NO315798B1 - Oksazolidinon-antibakterielle midler med en tiokarbonylfunksjonalitet - Google Patents
Oksazolidinon-antibakterielle midler med en tiokarbonylfunksjonalitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO315798B1 NO315798B1 NO19995846A NO995846A NO315798B1 NO 315798 B1 NO315798 B1 NO 315798B1 NO 19995846 A NO19995846 A NO 19995846A NO 995846 A NO995846 A NO 995846A NO 315798 B1 NO315798 B1 NO 315798B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- oxazolidinyl
- oxo
- fluoro
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- BWTWZIALANOYCK-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCC1 BWTWZIALANOYCK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 11
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JTPOXGAVQGGEJA-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C1=CC=C(N2N=CN=C2)C=C1 JTPOXGAVQGGEJA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- QIEJDAIIANDOPK-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]propanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)CC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 QIEJDAIIANDOPK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- VYQGQLBCIZHAPY-HNNXBMFYSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2SC(C)=NN=2)CC1 VYQGQLBCIZHAPY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 7
- LFXOOQHDEJOJIE-LBPRGKRZSA-N 1-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-3-methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)NC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 LFXOOQHDEJOJIE-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- SVSMPRQOCTYPAX-LBPRGKRZSA-N 2-chloro-n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CNC(=S)CCl)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 SVSMPRQOCTYPAX-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- HHOYOSZHKNOVOI-ZDUSSCGKSA-N methyl 3-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylamino]-3-sulfanylidenepropanoate Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)CC(=O)OC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 HHOYOSZHKNOVOI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- ARKKSPJWSZIEQK-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 ARKKSPJWSZIEQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- DBPLFXMXFJMCQM-LBPRGKRZSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]methanethioamide Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CNC=S)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 DBPLFXMXFJMCQM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- VFCHLSMEQXDJQO-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[1-(2-hydroxyacetyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C1=CC=C(N(CC2)C(=O)CO)C2=C1 VFCHLSMEQXDJQO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RNYUINWPIBQLJH-LBPRGKRZSA-N 2-fluoro-n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)CF)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 RNYUINWPIBQLJH-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- INLSMIZFVBPRNN-NSHDSACASA-N [(5s)-2-oxo-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)N)CN1C1=CC=C(N2N=CN=C2)C=C1 INLSMIZFVBPRNN-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- AIVMWDLYXWCKMI-NSHDSACASA-N [(5s)-3-[1-(2-hydroxyacetyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)N)CN1C1=CC=C(N(CC2)C(=O)CO)C2=C1 AIVMWDLYXWCKMI-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- HHAMYGJCRUADNI-LBPRGKRZSA-N [(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)N)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 HHAMYGJCRUADNI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- SYUFGFAMGWERAW-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 SYUFGFAMGWERAW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JQYWSYVDCGKSQE-ZDUSSCGKSA-N 2-cyano-n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CNC(=S)CC#N)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 JQYWSYVDCGKSQE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- YRMHGBXDYQTEMM-NSHDSACASA-N [(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)N)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 YRMHGBXDYQTEMM-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- AYDMNAXXMUXEOZ-NSHDSACASA-N [(5s)-3-(3-fluoro-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)N)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCC1 AYDMNAXXMUXEOZ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- KFDTTXDYSBEMES-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[3,5-difluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC(F)=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 KFDTTXDYSBEMES-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- ZHGKXIUPTQZKAK-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[4-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC2(C(NC(=O)N2)=O)CC1 ZHGKXIUPTQZKAK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 50
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanedithioate Chemical compound CCSC(C)=S KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N CHCl3 Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 10
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFAALWLLNPXKGV-LBPRGKRZSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-[4-(1,1-dioxothian-4-yl)-3-fluorophenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C(C=C1F)=CC=C1C1CCS(=O)(=O)CC1 UFAALWLLNPXKGV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxopyridine-1-carbothioyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C(=S)N1C(=O)C=CC=C1 KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 3
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWGHMAGNGMEGC-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[4-(3,6-dihydro-2h-thiopyran-4-yl)-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1C1=CCSCC1 UWWGHMAGNGMEGC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQBOEKQELFKLBL-CYBMUJFWSA-N (5s)-3-[4-(1,1-dioxothian-4-yl)-3-fluorophenyl]-5-(isothiocyanatomethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@H](CN=C=S)C2)=O)=CC=C1C1CCS(=O)(=O)CC1 HQBOEKQELFKLBL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STABAPSYCQFWOK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 STABAPSYCQFWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OXTPTXFMDKIQLD-LBPRGKRZSA-N [(5s)-3-[4-(1,1-dioxothian-4-yl)-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)N)CN1C(C=C1F)=CC=C1C1CCS(=O)(=O)CC1 OXTPTXFMDKIQLD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N fluoroacetyl chloride Chemical compound FCC(Cl)=O ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye og anvendbare oksazolidinonforbindelser, og i særdeleshet oksazolidinonforbindelser hvori karbonylfunksjonaliteten av -NH-C(0)-R er omdannet til en tiokarbonylfunksjonalitet, slik som en tiourea -NH-C(S)-NH2, en alkyltiourea -NH-C (S) -NH- (Ci.4-alkyl) , tioamid
-NH-C(S) - (Ci-4-alkyl) eller -NH-C{S)-H.
Erstatning av oksygenatomet med et svovelatom har uventet forbedret de antimikrobielle egenskaper av forbindelsene. Forbindelsene er anvendbare antimikrobielle midler som er effektive overfor et utall humane og dyrepatogener, innbe-fattende grampositive, aerobe bakterier slik som flerresis-tente stafylokokker og streptokokker, gramnegative organismer slik som H. influenzae og Af. catarrahlis så vel som anaerobe organismer slik som bakteroider og clostridiaarter, og syre-faste organismer slik som Mycobacterium tuJberculosis og Mycobacterium avium. Forbindelsene er særlig anvendbare fordi de er effektive mot de sistnevnte organismer som er kjent for å være ansvarlige for infeksjon i personer med AIDS.
Sammendrag av oppfinnelsen
I ett aspekt omfatter oppfinnelsen en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I
I
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori-: G er
Ri er
a) H,
b) NH2, c) NH-Ci-4-alkyl, d) d-4-alkyl, e) -OCi.4-alkyl, f) -SCi.4-alkyl( g) Ci-4-alkyl, substituert med 1-3 F, 1-2 Cl, CN
eller -COOCi_4-alkyl,
A er
eller
hvor R75 er hydroksy-Ci-6-alkanoyl,
hvori R23 og R24 ved hver forekomst er like eller forskjellige og er
a) H,
b) F,
c) Cl,
Q er
i = 0-2, m = 2, 3,
hvori Z<2> er
a) -02S-, b) -0-, c) -N(R107) -, d) -OS-, eller e) -S-;
hvori R<107> er
b) H0-CH2-C(0)-.
Foretrukne forbindelser er
a) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; b) (S)-N- [ [3-[3-fluor-4-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; c) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2<1>,5'-dioksospiro[piperidin-4,4'-imidazolidin]-1-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-tioacetamid; d) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; e) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea; f) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-N'-metyltiourea; g) (S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioformamid; h) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiopropionamid; i) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-2-klortioacetamid; j) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a,a-trifluortioacetamid; k) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-ct-f luortioacetamid; 1) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a-difluortioacetamid;
m) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a-cyantioacetamid;
n) (S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a-diklortioacetamid;
o) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a-(metoksykarbonyl)tioacetamid;
p) CS)-N-[[3-[4-[1- [1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid;
q) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid;
r) (S)-N-[[3-[1-(hydroksyacetyl)-5-indolinyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid;
s) (S) -N- [[3- [3-fluor-4- [4- (hydroksyacetyl) -'1-pipera-zinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid;
t) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid;
u) (S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolin-S-oksid;
v) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolin S, S-dioksid;
w) (S)-N-[[3-[3,5-difluor-4-[4-(hydroksyacetyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid;
x) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea;
y) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroksyacetyl)-1-pipera-zinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea;
z) (S)-N-[[3-[1-(hydroksyacetyl)-5-indolinyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea;
aa) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea, tiomorfolin-S-oksid;
bb) (S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-2-metylditiokarbamat.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av kjente forbindelser og mellomprodukter for oksazolidinoner, isoksazoliner og butyolaktoner som mellomprodukter og syntesemetoder kjent innen faget. Tioamider ifølge oppfinnelsen kan typisk fremstilles ved omsetning av det tilsvarende amid med Lawessons reagens.
Forbindelser beskrevet i de etterfølgende publikasjoner, er egnede mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og er herved inkorporert ved referanse med hensyn til deres beskrivelse av egnede forbindelser som kan omdannes til foreliggende tiokarbonylderivater.
US patentskrifter 5 225 565, 5 182 403, 5 164 510, 5 247 090, 5 231 188, 5 565 571, 5 547 950 og 5 523 403.
PCT-søknad og publikasjoner PCT/US 93/04850, WO94/01110, PCT/US94/08904, WO95/07271, PCT/US95/02972, WO95/25106, PCT/US95/10992, WO96/13502, PCT/US96/05202, W09635691, PCT/US96/12766, PCT/US96/13726, PCT/US96/14135, PCT/US96/17120, PCT/US96/10146, PCT/US97/01970, PCT/US95/12751, WO96/15130 og PCT/US96/00718, W096/23788.
Kjemiske omdannelsesteknikker for omdannelse av forskjellige mellomprodukter med en CH2NH3 på oksazolidinonringen til CH2NH-C(S)-CH3 er beskrevet at Hartke, K. , Barrmeyer, S., J. prakt. Chem. 1996, 338, 251-6. På lignende måte er omdannelse av CH2NHC (=0) CH3 til CH2NHC (S)NHCH3 beskrevet av Cava, M.P.; Levinson, M.I., Thionation Reactions of Lawesson<1>s Rea-gents, Tetrahedron 1985, 41, 5061-87.
For oppfinnelsens formål er karboninnholdet av forskjellige hydrokarbonholdige grupper indikert med et indeks som angår minimums- og maksimumsantallet av karbonatomer i gruppen, f.eks. definerer indekset Ci-j antall karbonatomer som er til stede fra det hele tallet "i" til det hele tallet "j". Således angir Ci-4-alkyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, eller metyl, etyl, propyl, butyl og isomere former derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til deres salter hvor dette er hensiktsmessig, i henhold til konvensjonelle metoder.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" angir syreaddisjonssalter som er anvendbare for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og innbefatter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, mesylat, maleat, malat, succinat, tartrat, sitronsyre, 2-hydroksyetylsulfonat, fumarat og lignende. Disse salter kan foreligge i hydratisert form.
Forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen inne-holder et kiralt senter ved C5 av isoksazolinringen, og som sådan eksisterer det to enantiomerer eller en racemisk blanding av begge. Foreliggende oppfinnelse angår begge enantio-merene, så vel som blandinger inneholdende begge isomerene. Avhengig av substituentene, kan i tillegg ytterligere kirale sentre og andre isomere former være til stede i enhver av A-eller Ri-gruppene, og foreliggende oppfinnelse omfatter alle mulige stereoisomerer og geometriske former i disse grupper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved behandling av mikrobielle infeksjoner i mennesker og andre varmblodige dyr, både under parenteral og oral administrering.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved kombinering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med en fast eller væskeformig farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt med farmasøytisk akseptable adjuvanser og eksipienser under anvendelse av konvensjonelle og standard-teknikker. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tab-letter, dispergerbare granuler, kapsler, pulverkapsler og stikkpiller. Den faste bærer kan være minst én substans som også virker som et fortynningsmiddel, smaksgivende middel, oppløseliggjørende middel, smøringsmiddel, suspenderings-middel, bindemiddel, tablettoppbrytende middel og innkaps-lingsmiddel. Inerte, faste bærere innbefatter magnesiumkar-bonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulosematerialer, lavtsmelt-ende voks, kakaosmør og lignende. Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempelvis kan det tilveiebringes løsninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløst i vann og vann-propylenglykol og vann-polyetylenglykolsystemer, eventuelt inneholdende egnede konvensjonelle fargestoffer, smaksgivende midler, stabiliser-ingsmidler og fortykningsmidler.
Fortrinnsvis tilveiebringes det farmasøytiske preparat under anvendelse av konvensjonelle teknikker i enhets-doseringsform inneholdende effektive eller egnede mengder av den aktive komponent, dvs. forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Mengden av aktiv komponent, dvs. forbindelsen ifølge oppfinnelsen, i det farmasøytiske preparatet og enhetsdoser-ingsform derav kan varieres eller justeres vidt avhengig av den bestemte anvendelse, styrken av den bestemte forbindelse og den ønskede konsentrasjon. Generelt vil mengden av aktiv komponent variere mellom 0,5% til 90 vekt% av preparatet.
Ved terapeutisk bruk for behandling eller bekjempelse av bakterieinfeksjoner i varmblodige dyr vil forbindelsene eller de farmasøytiske preparater derav bli administrert oralt og/eller parenteralt ved en dose for å oppnå og opprettholde en konsentrasjon, dvs. en mengde eller et blodnivå av den aktive komponent i det dyr som gjennomgår behandling som vil være antibakterielt effektiv. Generelt vil en slik antibakterielt effektiv mengde eller dose av den aktive komponent være i området på ca. 0,1 til ca. 100, fortrinnsvis ca. 3,0 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt/dag. Det skal forstås at dosene kan variere avhengig av pasientens krav, strengheten av den bakterieinfeksjon som behandles og den bestemte forbindelse som anvendes. Det skal også forstås at den administrerte begynnelsesdose kan forøkes utover det øvre nivå for hurtig å oppnå det ønskede blodnivå, eller begynnelsesdosen kan være mindre enn den optimale, og den daglige dose kan økes progres-sivt under behandlingsforløpet avhengig av den bestemte situa-sjon. Om ønsket, kan den daglige dose oppdeles i multiple doser for administrering, f.eks. 2-4 ganger pr. dag.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres parenteralt, dvs. ved injeksjon, f.eks. ved intravenøs injeksjon eller ved andre parenterale administreringsruter, vil de farmasøytiske preparater for parenteral administrering generelt inneholde en farmasøytisk akseptabel mengde av forbindelsen eller et løselig salt (syreaddisjonssalt eller basesalt) oppløst i en farmasøytisk akseptabel væskebærer slik som f.eks. vann for injeksjon og en buffer for å tilveiebringe en egnet bufret, isotonisk løsning, f.eks. som har en pH på 3,5-6. Egnede buffermidler innbefatter f.eks. trinatriumortofos-fat, natriumbikarbonat, natriumsitrat, N-metylglukamin, L{+)-lysin og L(+)-arginin for å nevne noen få, men representative buffermidler. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil generelt bli oppløst i bæreren i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe en farmasøytisk akseptabel injiserbar konsentrasjon i området på ca. 1 mg/ml til ca. 400 mg/ml løsning. Det resulterende væskeformige, farmasøytiske preparat vil bli administrert for å oppnå den ovenfor nevnte antibakterielt effektive mengde av dosen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres fordelaktig oralt i faste og væskeformige doserings-former.
MIC- testmetode
In vitro MIC-verdiene for testforbindelsene ble bestemt ved en standard agarfortynningsmetode. En lager-legemiddelløsning av hver analog ble fremstilt i det foretrukne løsningsmiddel, vanligvis DMSO:H20 (1:3). Serievise 2-doble fortynninger av hver prøve ble foretatt under anvendelse av 1,0 ml aliquoter av sterilt destillert vann. Til hver 1,0 ml aliquot legemiddel ble det tilsatt 9 ml smeltet Mueller Hinton-agarmedium. Den legemiddelsupplerte agar ble blandet, helt over i 15 x 100 mm petriskåler og fikk stivne og tørke før inokulering.
Ampuller av hver av testorganismene ble opprettholdt fryst i dampfasen av en flytende nitrogenfryser. Testkulturer ble dyrket over natten ved 35 °C på det medium som var egnet for organismen. Kolonier ble høstet med en steril svamp, og cellesuspensjoner ble fremstilt i tryptikase-soyakraft (TSB) til lik turbiditeten av en 0,5 McFarland-standard. En 1:20 fortynning av hver suspensjon ble foretatt i TSB. Platene inneholdende den legemiddelsupplerte agar, ble inokulert med 0,001 ml dråpe av cellesuspensjonen under anvendelse av en Steers replikator som ga ca. IO<4> til IO<5> celler pr. flekk. Platene ble inkubert over natten ved 3 5 °C.
Etter inkubering ble den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC ug/ml), den laveste konsentrasjon av legemiddel som inhiberer synlig vekst av organismen, avlest og regis-trert. Dataene er vist i tabell I og II.
Som vist i reaksjonsskjema 1, er mellomproduktene II for forbindelsene ifølge oppfinnelsen også mellomprodukter beskrevet i oksazolidinonpatentene og de publiserte søknader angitt tidligere og inkorporert ved referanse. Mellomproduktene IV for foreliggende oppfinnelse er sluttprodukter (eksempler) fra oksazolidinonpatentene og de publiserte søknader angitt ovenfor og inkorporert ved referanse.
Som vist i reaksjonsskjema 1, trinn 1, og illustrert i eksempel 5, kan isotiocyanatene III hensiktsmessig fremstilles ved at aminmellomproduktene (II) får reagere med 1,1'-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon i løsningsmidler slik som metylenklorid ved 0-25 °C. Tioureaene (Ia, R' = H, alkyl^) kan deretter fremstilles som vist i trinn 2 ved omsetning av III med ammoniakk eller de egnede primære aminer i løsningsmidler slik som 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran ved 0-50 °C. Alternativt, som illustrert i eksempel 6 og vist i trinn 3, kan tioureaene fremstilles ved at II får reagere med et egnet isotiocyanat (R<1> -N=C=S) i løsningsmidler slik som tetrahydrofuran ved 0-50 °C. Tioamider (Ib, R" = H, alkyl^J fremstilles ved at II får reagere med en egnet ditioester (R11'S-C(=S)-R"), trinn 4 som illustrert i eksempel 4. Denne reaksjon utføres i vandige-alkoholiske løsningsmidler ved 0-50 °C i nærvær av en ekvivalent av et alkalimetallhydroksid. Denne reaksjon, spesielt når R<1>'<1> er metyl eller etyl, kan katalyseres med et alkalimetallfluorid.
Omsetningen av II med R<1>'<*->S-C(S)-R<11>' (R1'' =CH3, CjHs) for å gi Ib (trinn 4) kan også utføres i nærvær av en tertiær aminbase slik som trietylamin i løsningsmidler slik som THF, dioksan eller metylenklorid ved 10-50 °C i 3-
48 timer.
Når reaksjonsbetingelsene tolereres av substituentene på R (se f.eks. eksempel 1-3), kan tioamidene (lb, R"
-H, alkyl^) også hensiktsmessig fremstilles (trinn 5) ved at de egnede amidmellomprodukter (IV) får reagere med reagenser slik som 2,4-bis(p-metoksyfenyl)-1,3-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawessons reagens) i 1,4-dioksan, benzen, toluen eller tetrahydrofuran ved 60-110 °C; fosfordekasulfid og natriumkarbonat i tetrahydrofuran ved 20-50 °C [Brillon, d., Synthetic Communications, 20, 3085 (1990)] eller fosfor-
dekasulfid og natriumfluorid i 1,2-dimetoksyetan ved 20-50 °C [Hartke, K., Gerber, H.-D., J. Prakt. Chem., 338, 763 (1996)].
Forbindelser le fremstilles (trinn 6) ved at II får først reagere med karbondisulfid og en tertiær aminbase slik som trietylamin i løsningsmiddelblandinger inneholdende vann og metanol, etanol eller isopropanol ved 10-50 °C i 5-
24 timer. Det resulterende mellomprodukt behandles med et alkyleringsmiddel (R""X hvor X betegner brom, jod, alkylsul-fonyloksy eller arylsulfonyloksy) ved 0-30 °C for å gi forbindelser Ic. I trinn 7 tillates forbindelser Ic å reagere med alkalimetallalkoksid slik som natriummetoksid eller kalium-etoksid i den tilsvarende alkanol som løsningsmiddel. Denne reaksjon utføres hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen for alkanolen i 1-24 timer.
For ytterligere mer fullt ut å illustrere arten av oppfinnelsen og måten for utøvelse av denne er de etterfølg-ende eksperimentelle eksempler angitt.
Eksempel 1: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid (I)
En omrørt blanding av II {PCT/US94/08904, 3,37 g, 10,0 mmol) i 100 ml tørt dioksan under nitrogen ble behandlet med Lawessons reagens (4,04 g, 10,0 mmol), ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i løpet av 1 time og kokt under tilbake-løpskjøling i 1,5 timer. Reaksjonen ble fullført ved TLC på silikagel med 10% MeOH-CHCl3. Reaksjonsblandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer og ble konsentrert i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel med blandinger av aceton-metylenklorid inneholdende 10-15% aceton, ga produktet som ble krystallisert fra aceton-heksan under dannelse av 1: smp. 157,5-158,5 °C; HRMS teoretisk for C16H20FN3O3S (M*) : 353,1209; funnet: 353,1212. Anal. beregn, for C16H20FN3O,S: C 54,38; H 5,38; N 11,89; S 9,07. Funnet: C 54,21; H 5,58; N 11,78; S 8,93.
Eksempel 2: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-{5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-1-piperazinylJfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-tioacetamid (2)
I henhold til eksempel 1 for fremstilling av 1, fikk 21 (PCT/US97/01970) reagere med Lawessons reagens i tilbake-løpskokende dioksan for å gi 2: smp. 222-223 °C; HRMS teoretisk for C19H24FN602S2 (M+IT) : 451,1386; funnet 451,1381.
Eksempel 3: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2<1>,5<1->dioksospiro[piperidin-4,4'-imidazolidin]-1-yl]fenyl]-2-okso-5-okBazolidinyl]metyl]-acetamid (3)
Trinn A: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2<«>,5•-dioksospiro[piperidin-4,4'-imidazolidin]-1-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid (32)
En omrørt suspensjon av 31 (Case 4780.P CP, 0,349 g, 1,00 mmol) i 5 ml 1:1 EtOH:H20 under nitrogen, ble behandlet med kaliumcyanid (0,130 g, 2,00 mmol) og ammoniumkarbonat (0,701 g, 7,30 mmol), ble oppvarmet til 55-60 °C i 5 timer og 15 minutter og ble holdt ved omgivende temperatur i 17 timer og 15 minutter. Den ble deretter kromatografert på silikagel med blandinger av MeOH-NH4OH-CHCl3 inneholdende 5-20% MeOH og 0,5% NH4OH under dannelse av 0,280 g 32: HRMS beregn, for C19H22FNsOs: 419,1605 (M<*>); funnet 419,1613; anal. beregn, for C19H22FNS05-1 hjO: C 52,17; H 5,53; N 16,01. Funnet: C 52,44; H 5,30; N 16,11. Trinn B: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2',5•-dioksospiro[piperidin-4,4'-imidazolidin]-1-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-tioacetamid (3)
En omrørt suspensjon av 32 (0,210 g, 0,500 mmol) i 5,0 ml dioksan under nitrogen ble behandlet med Lawessons reagens (0,202 g, 0,500 mmol), ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 4 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med blandinger av MeOH-NH4OH-CHCl3 inneholdende 1-10% MeOH og 0,1t0,5% NH40H, og det resulterende produkt ble krystallisert fra MeOH-CHCl3-EtOAc under dannelse av 0,0491 g av 3: smp. 218,5 °C: HR FAB MS teoretisk for C19H22FNs04S (M") : 435,1376; funnet 435,1370. Anal. beregn, for C19H22FN504s'0< 5 H20: C 51,34; H 5,21; N 15,76. Funnet: C 51,69; H 5,00; N 15,25.
Eksempel 4: (S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl1tioacetamid (4)
En løsning av 41 (148 mg, 0,500 mmol) og 0,515 ml 0,97 M KOH i 5 ml absolutt EtOH ble tilsatt til en løsning av etylditioacetat (57 ul, 0,50 mmol) og natriumfluorid (20 mg, 0,47 mmol) i 5 ml absolutt EtOH, og blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 3 timer og 40 minutter. Ytterligere 5 ul etylditioacetat ble tilsatt etter 1 time og 55 minutter, og ytterligere 40 ml 0,97 M KOH og 6 mg natriumfluorid ble tilsatt til blandingen etter 3 timer og 5 minutter. Reaksjonen ble fylt ved TLC på silikagel med 10% MeOH-CHCl3 og 30% aceton-CH2C12. Hovedproduktet hadde en Rf på TLC som var den samme som den til 4.
Eksempel 5: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-S-oksazolidinyl]metyl]tiourea (5)
Trinn A:
En løsning av 51 (PCT/US94/08904, 2,07 g, 7,00 mmol) i CH2C12 ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 0 minutter under nitrogen til en iskald, omrørt løsning av 1,l'-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon (1,95 g, 8,40 mmol) i 70 ml CH2C12. Blandingen ble oppvarmet langsomt til omgivende temperatur og ble holdt ved denne i 18 timer. Den ble deretter fortynnet med CH2C12, vasket med vann og vandig NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 10% acetonitril-CH2Cl2 ga 1,60 g av isotiocyanatet: HRMS teoretisk for C15H16FN303S (M+) : 337,0896: funnet 337,0888.
Trinn B:
Vannfri ammoniakk ble boblet i 7 minutter gjennom en omrørt løsning av produktet fra trinn I (1,00 g, 2,96 mmol) i
10 ml THP, og blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 3 timer og 25 minutter og konsentrert i vakuum. Krystallisering av residuet fra aceton-heksan ga 0,861 g av 5: smp. 199-199,5 °C; MS m/z 354 (M*) . Anal. beregn, for C15H19FN403S: C 50,84; H 5,40; N 15,81. Funnet: C 50,87; H 5,39; N 15,72. Eksempel 6: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-N'-metyltiourea (6)
En omrørt løsning av metylisotiocyanat (93 mg,
1,27 mmol) i THF ble behandlet med 61 (295 mg, 1,00 mmol), ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra EtOAc-heksan under dannelse av 246 mg av 6: smp. 158-160 °C: MS m/z 368 (M+) . Anal. beregn, for C16H21FN403S: C 52,16; H 5,74; N 15,21. Funnet: C 52,20; H 5,85; N 15,17.
Eksempel 7: (S)-cis-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]etantioamid
Trinn 1: En blanding av (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid (4,50 g, kan erholdes i henhold til prosedyrene beskrevet i internasjonal publikasjon nr. WO 97/09328), og 697 mg platinaoksid i 164 ml metanol ble ristet på en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære på 2,8 kg/cm<2> i 18 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silikagel {230-400 mesh,
350 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (3/97-7/93). Samling og konsentrering av de fraksjoner som hadde en R£ = 0,44 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), ga (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, smp. 203-204 °C.
Trinn 2: En blanding av forbindelsen fremstilt i trinn l (2,50 g) og 2,36 g hydroksylaminhydroklorid i 3 0,6 ml pyridin og 3,4 ml etanol ble omrørt i en skrukorkampulle til 100 °C i 22 timer og ved omgivende temperatur i 16 timer under hvilket tidsrom ytterligere 944 mg hydroksylaminhydroklorid og 4 ml pyridin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk, ble fortynnet med 100 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 50 ml saltvann, ble justert til pH 11 med fast natriumkarbonat og ekstrahert med metanol/metylenklorid (10/90, 5 x 100 ml). Den kombinerte, organiske fase ble konsentrert under redusert trykk, og det urene produkt ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 150 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (6/94-10/90). Samling og konsentrering av de fraksjoner som hadde en Rf = 0,14 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), ga (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl] - 5-aminometyl-2-oksazolidinon, smp. 159-161 °C.
Trinn 3: En løsning av etylditioacetat (105 ml, 0,919 mmol) og natriumfluorid (39 mg, 0,919 mmol) i 9,2 ml etanol under en nitrogenatmosfære ble behandlet med en blanding av (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon som fremstilt i trinn 2 (300 mg, 0,919 mmol) og vandig kaliumhydroksid (1 M, 0,92 ml) i 46 ml etanol. Den resulterende løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer og ble deretter fortynnet med 150 ml metylenklorid og ble vasket med 50 ml vann, vandig kalium-hydrogensulfat (IM, 50 ml) og 25 ml saltvann. Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og det urene produkt ble triturert med metylenklorid/dietyleter og filtrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 176-177 °C (dek.).
Eksempel 8: (S)-cis-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea
Trinn 1: En løsning av 1,1•-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon
(235 mg, 1,01 mmol) i 10 ml vannfritt metylenklorid ved 0 °C under en nitrogenatmosfære ble behandlet med en løsning av (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon som fremstilt i eksempel 7, trinn 2, (275 mg, 0,843 mmol) i 34 ml vannfritt metylenklorid i løpet av 30 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og ved omgivende temperatur i 1 time og ble deretter fortynnet med 40 ml metylenklorid, ble vasket med 25 ml vann og 25 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 20 g) og ble eluert med acetonitril/metylenklorid (40/60), og de fraksjoner med en R£ = 0,07 ved TLC (acetonitril/metylenklorid, 30/70) ble samlet og konsentrert under dannelse av (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-isotiocyanatometyl-2-oksazolidinon, smp. 187-190 °C (dek.).
Trinn 2: En løsning av (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-isotiocyanatometyl-2-oksazolidinon (trinn 1, 290 mg, 0,787 mmol) i 39 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0 °C under en nitrogenatmosfære ble behandlet (boblet) med en strøm av ammoniakkgass i 5 minutter. Reaksjonskaret ble forseglet, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Overskuddet av ammoniakk ble deretter fjernet under en strøm av nitrogen, og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av det urene produkt. Omkrystallisering fra metanol/metylenklorid/di-etyleter ga tittelforbindelsen, smp. 206-208 °C (dek.).
Eksempel 9: (S)-trans-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]etan-tioamid
Trinn 1: (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid (beskrevet i internasjonal publikasjon nr. WO 97/09328) kan reduseres til de tilsvarende cis- og trans-sulfoksider ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en katalysator og løs-ningsmiddel. Alternativt kan sulfidbiproduktet ved denne reduksjonsreaksjon oksideres med et oksidasjonsmiddel slik som NaI04 eller meta-klorperoksybenzosyre i løsningsmiddel for å gi cis- og trans-sulfoksidene. Den isomere blanding kan deretter separeres ved kromatografi for å isolere trans-sulfoksidet, smp. 211-212 °C (dek.). En blanding av 0,90 g trans-sulfoksid, (S)-trans-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid, 0,85 g hydroksylaminhydroklorid i 11,0 ml pyridin og 1,2 ml etanol ble omrørt i en skrukorkampulle til 100 °C i 23 timer og ved omgivende temperatur i 19 timer under hvilket tidsrom ytterligere 34 0 mg hydroksylaminhydroklorid og 1 ml pyridin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk, ble fortynnet med 50 ml mettet, vandig natriumkarbonat og 50 ml saltvann og ble ekstrahert med metanol/metylenklorid (10/90, 6 x 100 ml). Den kombinerte, organiske fase ble konsentrert under redusert trykk, og det urene produkt ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 45 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (7,5/92,5-10/90). Samling og konsentrering av de fraksjoner som hadde en Rf = 0,14 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), ga (S)-trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon, smp. 138-140 °C.
Trinn 2: En løsning av etylditioacetat (105 ml, 0,919 mmol) og natriumfluorid (39 mg, 0,919 mmol) i 9,2 ml etanol under en nitrogenatmosfære ble behandlet med en blanding av (S)-trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon, som fremstilt i trinn 1 (300 mg, 0,919 mmol) og vandig kaliumhydroksid (1 M, 0,92 ml) i 46 ml etanol. Den resulterende løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 17 timer og ble deretter fortynnet med 150 ml metylenklorid, ble vasket med 2 x 50 ml vann og 25 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 35 g), ble eluert med metanol/metylenklorid (3/97), og de fraksjoner som hadde en RE = 0,56 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), ble samlet og konsentrert, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 193-194 °C (dek.).
Eksempel 10: (S)-trans-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea
Trinn 1: En løsning av 1,1<1->tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon
(192 mg, 0,827 mmol) i 8,3 ml vannfritt metylenklorid ved 0 °C under en nitrogenatmosfære ble behandlet med en løsning av (S)-trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon som fremstilt i eksempel 9, trinn 1 (225 mg, 0,689 mmol) i 28 ml vannfritt metylenklorid i løpet av 30 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og ved omgivende temperatur i 40 minutter og ble deretter fortynnet med 20 ml metylenklorid, ble vasket med 15 ml vann og 15 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel (32-63 mm, 40 g), ble eluert med en gradient av acetonitril/- metylenklorid (30/70-60/40) under 1,05 kg/cm<2> N2, og de fraksjoner med en Rf = 0,12 ved TLC (acetonitril/metylenklorid, 30/70) ble samlet og konsentrert under dannelse av (S)-trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-isotiocyanatometyl-2-oksazolidinon, smp. 165-
167 °C.
Trinn 2: En løsning av (S)-trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-isotiocyanatometyl-2-oksazolidinon (trinn 1, 230 mg, 0,624 mmol) i 31,2 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0 °C under en nitrogenatmosfære ble behandlet (boblet) med en strøm av ammoniakkgass i 5 minutter. Reaksjonskaret ble forseglet, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Overskudd av ammoniakk ble deretter fjernet under en strøm av nitrogen, og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av det urene produkt. Tri-turering med metanol/metylenklorid/dietyleter ga tittelforbindelsen, smp. 209-210 °C (dek.).
Eksempel 11: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1,l-dioksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]etantioamld
Trinn 1: Ved å starte med (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetra-hydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidin-yl]metyl]acetamid som fremstilt i eksempel 7, trinn 1, og følge den generelle prosedyre ifølge trinn 2, og foreta ikke-kritiske variasjoner ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid-S,S-dioksid (beskrevet i internasjonal publikasjon nr. WO 97/09328) i stedet for (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, ble produktet (S)-(-)-3- [3-fluor-4-(tetrahydro-1,l-dioksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon erholdt, smp. 194 °C (dek.).
Trinn 2: En løsning av etylditioacetat (100 ml, 0,876 mmol) og natriumfluorid (37 mg, 0,876 mmol) i 8,8 ml etanol under en nitrogenatmosfære ble behandlet med en blanding av (S)-(-)-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1,l-dioksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon, som fremstilt i trinn 1 (300 mg, 0,876 mmol) og vandig kaliumhydroksid (1 M, 0,88 ml) i 43,8 ml etanol. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 26 timer under hvilket tidsrom ytterligere etylditioacetat (50 ml, 0,438 mmol), natriumfluorid (19 mg,
0,438 mmol), vandig kaliumhydroksid (l M, 0,44 ml) og 3,0 ml etanol ble tilsatt, og ble deretter fortynnet med 150 ml metylenklorid, ble vasket med 50 ml vann, vandig kaliumhydro-gensulfat (1 M, 50 ml) og 25 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene
produkt ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 186-187 °C (dek.).
Eksempel 12: (S)-N-[[3 -[3-fluor-4-(tetrahydro-1,l-dioksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea
Trinn 1: En løsning av l,l'-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon
(304 mg, 1,31 mmol) i 13 ml vannfritt metylenklorid ved 0 °C under en nitrogenatmosfære ble behandlet med en løsning av (S) -(-)-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oksazolidinon, som fremstilt i eksempel 11, trinn 1 (375 mg, 1,09 mmol) i 88 ml vannfritt metylenklorid i løpet av 3 0 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og ved omgivende temperatur i 30 minutter og ble deretter fortynnet med 40 ml metylenklorid, ble vasket med 25 ml vann og 25 ml saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel (230-
400 mesh, 45 g), ble eluert med acetonitril/metylenklorid (7,5/92,5), og de fraksjoner med en Rf = 0,64 ved TLC (acetonitril/metylenklorid, 20/80) ble samlet og konsentrert under dannelse av (S)-3 -[3-fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-isotiocyanatometyl-2-oksazolidinon, smp. 158-162 °C (dek.).
Trinn 2: En løsning av <S)-3 -[3-fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioksido-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-isotiocyanatometyl-2-oksazolidinon (trinn 1, 380 mg, 0,988 mmol) i 49 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0 °C under en nitrogenatmosfære ble behandlet (boblet) med en strøm av ammoniakkgass i 5 minutter. UpaVfii nnflkarpt- hit» f nrnpol Al- . orr Hpn v-acnil t-ov-onrle Vil anH-i ner bilt» omrørt ved 0 °C i 1 time. Overskudd av ammoniakk ble deretter fjernet under en strøm av nitrogen, og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av det urene produkt. Omkrystallisering fra metanol/metylenklorid/dietyleter ga tittelforbindelsen, smp. 196-198 °C (dek.).
Eksempel 13: (S) -N- [ [3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl}fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioformamid (7)
En omrørt blanding av eddiksyreanhydrid (0,23 ml, 0,0024 mol) og 95-97% maursyre (0,10 ml, 0,0027 ml) ble oppvarmet under nitrogen til 50-55 °C i 2 timer, ble avkjølt til omgivende temperatur og ble porsjonsvis behandlet i løpet av 2 minutter med 39 (0,45 g, 0,0015 mol). Suspensjonen ble holdt ved omgivende temperatur i 4 timer, og den resulterende løs-ning ble behandlet med 1 ml Et20 og holdt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med ytterligere 10 ml EtjO, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med Et20 og tørket under dannelse av 0,38 g 6: MS (ES) m/z 324 (M+H+) , 346 (M+Na+) ; <X>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (d, d, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,04 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,45 (d, d, 1H) , 8,27 (S, 1H) .
En omrørt blanding av 6 (0,38 g, 0,00118 mol) i Of\ ml HinTrcan unHsr n H t" y~/~\ ne* n hl o ViohanHl ot- moH A f fl Cl er 0,00126 mol), ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i løpet av 3 0 minutter og ble holdt ved denne temperatur i 90 minutter. Den ble deretter fordampet under en strøm av nitrogen. Residuet ble kromatografert på silikagel med 1,25% MeOH-CH2Cl2, og det svakt urene produkt ble rekromatografert på silikagel med 25% EtOAc-CH2Cl2. Det resulterende produkt ble krystallisert fra EtOAc-metyl-tert.-butyleter under dannelse av 0,114 g 7: smp. 150-155 °C (dek.); IR (DRIFT) 3322, 1752 cm'<1>,- KS ( ES) m/z 340 (M+H+) , 362 (M+Na+) ; 'H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,77 (d, d, 1H), 3,94 (t, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 9,33 {d, 1H), 10,59 (s, 1H). Anal. beregn, for C1SH1BFN303S: C 53, 08; H 5,35; N 12,38. Funnet: C 53,02; H 5,44; N 12,36.
Eksempel 14: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiopropionamid (9)
En iskald, omrørt løsning av 39 (0,395 g,
0,00134 mol) og trietylamin (0,186 ml, 0,0027 mol) i 20 ml CHjCl2 under nitrogen ble dråpevis behandlet i løpet av
2 minutter med en løsning av propionylklorid (0,128 ml, 0,00147 mol) i 3 ml CHaCl2. Blandingen ble holdt i isbadet i 20 minutter og ved omgivende temperatur i 1 time. Den ble deretter fortynnet med CH2C12, vasket med mettet NaHC03, vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet (8) ble anvendt uten ytterligere rensing i neste reaksjon. En omrørt blanding av produktet (8) fra den foregående reaksjon og 20 ml dioksan under nitrogen ble behandlet porsjonsvis i løpet av 1 minutt med Lawessons reagens (0,58 g, 0,0014 mol) og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og ble deretter konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel med 2% MeOH-CHCl3, og produktet ble krystallisert fra metyl-tert.-butyleter under dannelse av 0,259 g 9: smp. 138-139 °C; MS(ES) m/z 368 (M+H+) , 390 (M+Na+) ; IR (DRIFT) 3284, 3266, 1748, 1744 cm<-1>; [a] 24D +20° (MeOH) ; 'H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 1,12 (t, 3H) , 2,56 (q, 2H) , 2,94 (m, 4H) , 3,72 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 10,30 (bred s, 1H) . Anal. beregn, for C17H22FN303S: C 55,57; H 6,03; N 11,44. Funnet: C 55,68; H 6,21; N 11,37. Eksempel 15: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-2-klortioacetamid (11)
En omrørt løsning av 39 (1,54, 5,2 mmol) og trietylamin (750 mg, 7,5 mmol) i 50 ml CH2C12 under nitrogen, ble dråpevis behandlet i løpet av 15 minutter med en løsning av kloracetylklorid (465 ml, 5,8 mmol) i 30 ml CH2C12 og ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer. Den ble deretter vasket med mettet NaHC03 og fortynnet NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert på silikagel med 20-30% aceton-CH2Cl2 under dannelse av 1,49 g 10 som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
En omrørt blanding av 10 (0,371 g, 1,0 mmol) og Lawessons reagens (0,420 mg, 1,04 mmol) i 10 ml dioksan ble kokt under tilbakeløpskjøling og under nitrogen i 2 timer og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromato-graf ert på silikagel med 3-10% aceton-CH2Cl2 under dannelse av 0,143 g 11: MS (CI) m/z 388 (M+H+) ; <X>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (m, 4H), 3,77 (d, d, 1H), 3,88 (m, 4H), 4,04 (m, 1H) , 4,12 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,08 (d, d, 1H), 7,44 (d, d, 1H), 8,69 (s, 1H). Anal. beregn, for C16H19C1FN303S: C 49,55; H 4,94; N 10,83. Funnet: C 4 9,38; H 5,20; N 10,27.
Eksempel 16: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-{4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a,a-trifluortioacetamid (13)
En iskald, omrørt løsning av 39 (0,590 g, 2,0 mmol)
og trietylamin (640 ml, 4,6 mmol) i 10 ml CH2C12 ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (325 ml, 2,3 mmol) og ble holdt i isbadet i 10 minutter og deretter ved omgivende temperatur. Reaksjonen ble fulgt ved TLC på silikagel med 30% aceton-
CHjjCIj. Ytterligere trifluoreddiksyreanhydrid og trietylamin ble tilsatt etter 3 dager {64 ml/125 ml), 4 dager (100 ml/220 ml) og 6 dager (325 ml/1,0 ml). Reaksjonen ble fullført 1 time etter siste tilsetning, og blandingen ble blandet med CH2C12, ble vasket med vann og fortynnet NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Det faste residuum ble omkrystallisert fra aceton-heptan under dannelse av 0,566 g 12: smp. 161-164 °C (dek.),- MS(EI) m/z 391 (M+) . Anal. beregn, for C16F17F4N304: C 49,11; H 4,38; N 10,74. Funnet: C 48,99; H 4,56; N 10,73.
En omrørt blanding av 12 (0,391 g, 1,0 mmol) og Lawessons reagens (0,422 g, 1,1 mmol) i 10 ml dioksan ble kokt under tilbakeløpskjøling og under nitrogen i 2 timer, ble av-kjølt langsomt til omgivende temperatur og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble flashkromatografert på silikagel med 5-15% aceton-CH2C12, og produktet ble krystallisert fra aceton-heptan under dannelse av 0,249 g 13: smp. 151-152 °C; MS(EI) m/z 407 (M+) , 363, 209, 151, 95; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (d, d, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,14 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, d, 1H) , 7,38 (d, d, 1H) , 9,03 (s, 1H) . Anal. beregn, for AsHnF4N303S: C 47,17; H 4,21; N 10,31. Funnet: C 47,09; H 4,35; N 10,27.
Eksempel 17: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a-fluortioacetamid (15)
En omrørt, iskald løsning av 39 {0,590 g, 2,0 mmol) og trietylamin (611 ml, 4,4 mmol) i 10 ml CH2C12 under nitrogen ble dråpevis behandlet med en løsning av fluoracetylklorid (220 ml, 2,2 mmol) i 5 ml CH2C12, ble holdt i isbadet i 10 minutter og ved omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med CH2C12, vasket med vann og fortynnet NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble kroma-tograf ert på silikagel med 10-3 0% aceton-CH2Cl2 under dannelse av 0,180 g 14: MS (ES) m/z 356 (M+H+) , 378 (M+Na+) .
En løsning av 14 (0,180 g, 0,507 mmol) i dioksan og under nitrogen ble behandlet med Lawessons reagens (0,206 g, 0,51 mmol), ble oppvarmet til 90-100 °C i 1 time og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med 15% aceton-CH2Cl2 under dannelse av 0,161 g 15: MS(EI) m/z 371 (M*) ; <X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) d 3,05 (m, 4H) , 3,78 (d, d, 1H), 3,87 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,07 (S, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,42 (d, d, 1H), 8,42 (s, 1H). Anal. beregn, for C16H19F2N303S: C 51,74; H 5,16; N 11,31. Funnet: C 51,79; H 5,31; N 11,02.
Eksempel 18: (S)-N-[ [3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a-difluortioacetamid (17)
En omrørt, iskald blanding av 39 (0,590 g,
2,0 mmol), difluoreddiksyre (190 ml, 2,0 mmol) og 1-hydroksy-benzotriazol (0,297 g, 2,2 mmol) i 5 ml DMF under nitrogen ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,843 g, 4,4 mmol) og holdt ved omgivende temperatur i 18 timer. Den ble fortynnet med CH2C12, ble vasket med vann og fortynnet NaCl, tørket (Na2SOj og konsentrert. Det faste residuum ble krystallisert fra EtOAc-heptan under dannelse av 0,617 g 16: smp. 149-150 °C; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,05 (m, 4H) , 3,66 (m, 2H) , 3,85 (m, 5H) , 4,08 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,93 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,39 (d, d, 1H); MS(EI) m/z 373 <M+) . Anal. beregn, for C16H18F3N304: C 51,48; H 4,86; N 11,26. Funnet: C 51,59; H 4,91; N 11,29.
En omrørt løsning av 16 (0,373 g, 1,00 mmol) i 10 ml dioksan under nitrogen ble behandlet med Lawessons reagens (0,404 g, 1,00 mmol), ble oppvarmet til. ca. 95 °C i 1 time og konsentrert i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel med 10% aceton-CH2Cl2 og krystallisering av produktet fra EtOAc-heptan ga 0,276 g 17: smp. 125-127 °C; MS (EI) m/z 389 (M<+>), 345, 305, 247, 209, 195, 151, 138, 123, 109, 95; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,05 (m, 4H) , 3,76 (d, d, 1H) , 3,86 (m, 4H), 4,01 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,20 (t, J = 55,9 HZ, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (d, d, 1H), 7,38 (d, d, 1H), 8,78 (bred s, 1H) . Anal. beregn, for C16H18F3N303S: C 49,35; H 4,66; N 10,79. Funnet: C 49,37; H 4,71; N 10,83.
Eksempel 19: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a-cyantioacetamid (19)
En iskald, omrørt blanding av 39 (0,646 g,
2,19 mmol), cyaneddiksyre (0,179 g, 2,1 mmol) og 1-hydroksy-benzotriazol (0,351 g, 2,6 mmol) i 5 ml DMF under nitrogen, ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,997 g, 5,2 mmol) og holdt ved omgivende temperatur i 24 timer. Den ble fortynnet med CH2C12, vasket med vann og fortynnet NaCl, ble tørket (Na2SO<) og konsentrert. Det faste residuum ble krystallisert fra EtOAc-heptan under dannelse av 0,546 g 18: smp. 172-174 °C: IR (DRIFT) 3316, 2256, 1754, 1684 cm"<1>; MS(EI) m/z 362 (M+) . Anal. beregn, for C^H^FN^: C 56,35; H 5,28; N 15,46. Funnet: C 56,33: H 5,30; N 15,36.
En omrørt løsning av 18 (0,453 mg, 1,25 mmol) i
10 ml dioksan under nitrogen ble behandlet med Lawessons reagens (0,505 g, 1,25 mmol) og ble oppvarmet til ca. 100 °C. Når reaksjonen var over (TLC med 30% aceton-CH2Cl2), ble blandingen avkjølt og konsentrert i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel med 10-20% aceton-CH2Cl2 og krystallisering av produktet fra EtOAc-heptan ga 0,110 g 19: smp. 186-187 °C (dek.); MS(ES) m/z 379 (M+H+) , 401 (M+Na+) ; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,05 (m, 4H) , 3,81 (d, d, 1H) , 3,86 (m, 4H) , 3,89 (s, 2H) , 4,09 (t, 1H), 4,14 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, d, 1H), 7,34 (d, d, 1H), 9,15 (s, 1H); IR (DRIFT) 3244, 2260, 1754 cm'<1>. Anal. beregn, for C17H19FN4OaS: C 53,96; H 5,06; N 14,81. Funnet: C 53,88; H 5,39; N 14,61. Eksempel 20: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a-diklortioacetamid (21) En omrørt, iskald løsning av 39 (0,885 g, 3,00 mmol) og trietylamin (975 ml, 7 mmol) i 15 ml CH2C12 under nitrogen ble dråpevis behandlet med en løsning av dikloreddiksyre (555 ml, 3,5 mmol) i 5 ml CH2C12 og ble holdt i isbadet i 15 minutter og ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2C12, ble vasket med vann, mettet NaHC03 og fortynnet NaCl, tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 10% aceton-CH2Cl2 og krystallisering av produktet fra aceton-heptan ga 0,463 g 20: smp. 197-198 °C (dek.); MS(ES) m/z 406 (M+H+) , 428 (M+Na+) ; <*>H NMR (300 MHz, CDClj) d 3,05 (m, 4H) , 3,75 (m, 3H) , 3,86 (m, 4H) , 4,07 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,41 (d, d, 1H).
En omrørt løsning av 20 (0,305 g, 0,75 mmol) i 5 ml dioksan under nitrogen ble behandlet med Lawessons reagens (0,202 g, 0,5 mmol), ble oppvarmet til ca. 90 °C i 1 time, ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel, først med 30% aceton-heptan og deretter med 10% aceton-metylenklorid, og krystallisering av produktet fra metylenklorid-heptan ga 0,203 g 21: smp. 14 3-144° C; HR17S (EI) beregnet for C16HiaCl2FN303S (M) 421,0431. Anal. beregn, for C16H1BC12FN303S, C 45,51; H 4,30; N 9,95. Funnet: C 45,47; H 4,24; H 9,88.
Eksempel 21: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a-(metoksykarbonyl)tioacetamid (23)
En omrørt løsning av 39 (0,955 g, 3,2 mmol) og trietylamin (650 ml, 4,5 mmol) i 50 ml CH2C12 under nitrogen, ble dråpevis behandlet i løpet av 15-20 minutter med en løs-ning av metylmalonylklorid (475 ml, 4,3 mmol) i 10 ml CH2C12 og ble holdt ved omgivende temperatur i 3 dager. Blandingen ble deretter vasket med vann og fortynnet NaCl, ble tørket og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert på silikagel med 15-30% aceton-CH2Cl2, og produktet ble krystallisert fra aceton-heksan under dannelse av 0,873 g 22: smp. 150-151 °C; <1>H NMR (300 MHZ, CDCl3) d 3,03 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,76 (d, d, 1H), 3,85 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,06 (d, d, 1H), 7,41 (d, d, 1H) , 7,57 (t, 1H) ; MS(ES) m/z 396 (M+H+) , 418 (M+Na+) ; HRMS (FAB) beregn, for C1BH23FN306 (M+H<+>) 396,1571, funnet 396,1579. Anal. beregn, for C18H22FN306: C 54,68; H 5,61; N 10,63. Funnet: C 54,69; H 5,68; N 10,58.
En omrørt løsning av 22 (0,395 g, 1,0 mmol) i 10 ml dioksan under nitrogen, ble behandlet med Lawessons reagens (0,202 g, 0,5 mmol) og holdt ved omgivende temperatur i 4 timer og 10 minutter og ved 80-90 °C i 1,5 timer. Reaksjonen ble fulgt ved TLC på silikagel med 10% MeOH-CHCl3. Ved dette tidspunkt hadde et nytt, mindre polart produkt begynt å dannes. Det ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer og ved 80 °C i 2 timer, ytterligere Lawessons reagens (4 0 mg, 0,099 mmol) ble tilsatt, og oppvarmingen til 80 °C ble fortsatt i 2 timer, og noe utgangsmateriale var fremdeles tilbake. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble kromatografert på silikagel med 15% aceton-CHaCla under dannelse av 0,348 g 23: <*>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (m, 4H) , 3,71 (S, 3H), 3,81 (d, d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,07 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d, d, 1H) , 7,42 (d, d, 1H) , 9,52 (s, 1H) ; IR (DRIFT) 3269, 1743 cm'<1>; MS(EI) m/z 411 (M*) . Anal. beregn, for CiaH22FN305S: C 52,54; H 5,39; N 10,21. Funnet: C 52,58; H 5,43; N 10,14.
Eksempel 22: (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid (25)
En omrørt blanding av 24 (0,150 g, 0,470 mmol) og 12,5 ml dioksan under nitrogen, ble behandlet med Lawessons reagens (0,20 g, 0,50 mmol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer, ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi av residuet på silikagel med 5% MeOH-CHCl3 ga produktet som ble krystallisert fra MeOH under dannelse av 1,00 g (63,4%) av 25: smp. 161-163 °C; LK NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,43 (s, 3H) , 3,87 (m, 3H) , 4,22 (t, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,35 (bred S, 1H); IR (mull) 3259, 3226, 3044, 1752 cm"<1>; MS(ES) m/z 336 (M+H+) , 358 (M+Na+) . Anal. beregn, for C14H14PNs02S: C 50,14; H 4,21; N 20,88. Funnet: C 50,18; H 4,26; N 20,94.
Eksempel 23: <S)-N-£[3-[4-[1-[1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid (25)
En omrørt blanding av 26 (0,26 g, 0,938 mmol), etylditioacetat (0,12 g, 0,998 mmol), natriumfluorid (0,040 g, 0,953 mmol) og 10 ml absolutt EtOH under nitrogen, ble behandlet i løpet av 5 minutter med en løsning av 0,97 M KOH (1,03 ml) i EtOH og ble holdt ved omgivende temperatur i 2 timer. Den ble deretter fortynnet med 75 ml CH2C12, ble vasket med vann, 1 M KHS04, vann og saltvann og ble fordampet. Residuet ble flashkromatografert på silikagel med 5% MeOH-CHC13, og produktet ble krystallisert fra MeOH under dannelse av 0,118 g, smp. 164-165 °C (dek.) og 0,026 g, smp. 162-163 °C (dek.) av 25.
Eksempel 24: (S)-N-[[3-[1-(hydroksyacetyl)-5-indolinyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid (28)
En omrørt, iskald løsning av 52 (8,80 g, 0,0240 mol) i 25 ml CH2C12 ble behandlet i løpet av 20 minutter med en løs-ning av 25 ml trifluoreddiksyre i 10 ml CH2C12. Blandingen ble holdt i isbadet i 2 timer og 15 minutter og ble konsentrert under redusert trykk. En løsning av residuet i CH2C12 ble vasket med mettet NaHCO, og fortynnet NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing. En prøve av dette materiale (53) hadde: <X>H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,00 (t, 2H) , 3,54 (t, 2H) , 3,85 (bred s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,66 (bred s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23 (S, 1H), 7,36 (m, 5H); MS m/z 269 (M+H+) .
En iskald, omrørt blanding av 53 (urent produkt fra foregående reaksjon), 200 ml aceton, 200 ml mettet NaHC03 og 30 ml vann ble dråpevis behandlet i løpet av 20 minutter med en løsning av benzyloksyacetylklorid (4,70 ml, 0,030 mol) i
55 ml aceton, ble oppvarmet langsomt til omgivende temperatur og ble holdt i 18 timer. Ytterligere 1,0 ml benzyloksyacetylklorid i 35 ml aceton ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i ytterligere 3 timer og ble fortynnet med EtOAc og vann. Et fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 4,00 g urent produkt. EtOAc-løsningen ble tørket (Na2S04) og konsentrert
under dannelse av 5,36 g ytterligere urent produkt. Krystallisering av produktet fra EtOAc ga totalt 6,35 g 54, smp. 157-159,5 °C. Den analytiske prøve hadde: smp. 158-159,5 °C; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,16 (t, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 4,69 (S, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (m, 10H), 7,50 (bred s, 1H), 8,15 (d, 1H); MS(EI) m/z (relativ
intensitet) 416 (M<+>, 9), 310 (8), 202 (10), 133 (8), 92 (8), 91 (99), 79 (7), 77 (9), 65 (12), 51 (6); IR (mull) 2381, 1722, 1659, 1608, 1558 cm"<1>. Anal. beregn, for C25H24N204: C 72,10; H 5,81; N 6,73. Funnet: C 72,05; H 5,86; N 6,68.
En omrørt suspensjon av 54 (1,16 g, 2,78 mmol) i
42 ml THF ble avkjølt under nitrogen til -78 °C og ble dråpevis behandlet i løpet av 5 minutter med 1,6 M n-BuLi i 1,83 ml heksan. Den ble holdt ved -78 °C i 50 minutter, ble dråpevis behandlet i løpet av 5 minutter med en løsning av (R)-(-)-glysidylbutyrat (0,500 g, 3,47 mmol) i 2 ml THF og fikk opp-varmes til omgivende temperatur i løpet av 3 timer og ble holdt ved denne temperatur i 18 timer. Den ble deretter fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NH4C1, vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 3% MeOH-0,2% NH40H-CHC13 ga 0,60 g (56%) 55: <*>H NMR [300 MHZ, (CD3)2SO] 8 3,14 (t, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,79 (d, d, 1H), 4,03 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (d, 1H); MS (ES) m/z 383 (M+H+) , 405 (M+Na+) .
En iskald, omrørt blanding av 55 (0,60 g,
1,57 mmol), 2,2 ml trietylamin og 12 ml CH2C12 under nitrogen, ble behandlet med 3-nitrobenzensulfonylklorid (0,44 g,
1,99 mmol) og ble holdt i isbadet i 30 minutter og ved omgivende temperatur i 60 minutter. Den ble deretter fortynnet med CH2CT2, vasket med vann og saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 15% CH3CN-CH2C12 ga 0,70 g 56: <X>H NMR (300 MHz, CDCT3) d 3,19 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,88 (d, d, 1H), 4,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); MS(ES) m/z 568 (M+H+) , 590 (M+Na+) .
En omrørt blanding av 56 (urent produkt fra
0,00314 mol av 55), 70 ml acetonitril, 70 ml isopropanol og 70 ml 29% ammoniumhydroksid ble oppvarmet til 40-44 °C i
7 timer og holdt ved omgivende temperatur i 18 timer. Den ble konsentrert i vakuum til et vandig residuum som ble ekstrahert med CH2C12. Ekstrakten ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (Na2S0«) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 8% MeOH-0,5% NH«0H-CHC13 ga 1,05 g 57: <X>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,78 (m, 2H) , 3,13 (t, 2H) , 3,82 (d, d, 1H), 4,01 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,54 (bred S, 1H), 8,03 (d, 1H); MS(ES) m/z 382 (M+H+) , 404 (M+Na+) .
En blanding av 57 (0,46 g, 1,21 mmol), 150 ml MeOH, 1,2 ml IM HC1 og 5% palladium-på-karbonkatalysator (250 mg) ble hydrogenert ved et begynnelsestrykk på 3,44 kg/cm<2> i 5 timer. Ytterligere 0,5 ml 1 M HC1 og 100 mg katalysator ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 0,34 g 27: ^ NMR [300 MHz, (CD3)2SO] 8 3,15 (t, 2H), 3,22 (bred S, 2H), 3,84 (d, d, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,15 (S, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,24 (q, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,37 (bred s, 3H); MS(ES) m/z 2,92
(M+H<+>) .
En suspensjon av 27 (0,10 g, 0,34 mmol) i en blanding av 15 ml EtOH og 0,7 ml 0,97 M KOH ble tilsatt under nitrogen til en omrørt blanding av etylditioacetat (0,0412 g, 0,343 mmol) og natriumfluorid (0,0137 g, 0,326 mmol) i 5 ml EtOH, og blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 2 timer og 15 minutter. Ytterligere 0,2 ml 0,97 M KOH, 6 mg natriumjodid og 20 mg etylditioacetat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer, ble blandet med 150 ml CH2C12, ble vasket med vann, 1 M KHS04 og saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra aceton under dannelse av 0,0404 g 28: smp. 175-176 °C (dek.); MS (PAB) m/z 350 (M+*T) , 349 (M+) , 331, 316, 205, 73; HRMS (FAB) beregn, for C16H20N3O4S (M+H") 350,1174, funnet 350,1183; <X>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,42 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,79 (d, d, 1H), 3,89 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,12 (m, 3H), 4,83 (t, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,35 (S, 1H) ; IR (DRIFT) 3255, 3223, 3068, 1747, 1639, 1614 cm"<1>. Eksempel 25: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroksyacetyl)-1-piperazinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid (30) En blanding av 58 (3,00 g, 7,00 mmol), 60 ml THF, 100 ml absolutt EtOH og 10% palladium-på-karbonkatalysator ble hydrogenert ved et begynneIsestrykk på 4,08 kg/cm<2> i 2 timer og 50 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 2,67 g 59 som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste reaksjon: <X>H NMR (300 MHz, CDC13) d 2,16 (bred s) , 3,02 (m, 8H) , 3,73 (d, d, J = 3,9, 12,6 Hz, 1H), 3,96 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 6,92 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,43 (d, d, J = 2,6, 14,3 Hz, 1H) ; MS (ES) m/z 296 (M+H+) .
En omrørt, iskald blanding av 59 (2,67 g fra den foregående reaksjon), 190 ml aceton og 70 ml mettet NaHC03 ble dråpevis behandlet i løpet av 2-3 minutter med en løsning av benzyloksyacetylklorid (1,34 ml, 8,61 mmol) i 25 ml aceton, ble holdt i isbad i 1 time og fortynnet med EtOAc. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og den kombinerte, organiske løsning ble vasket med fortynnet NaCl, ble tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 30% aceton-CH2C12 ga 2,64 g 60: <X>H NMR (3 00 MHz, CDC13) d 2,28 (bred s, 1H), 3,00 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,61 (S, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,88 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,46 (d, d, J = 2,6, 14,2 Hz, 1H) ; IR (mull) 3406, 1748, 1647 cm"<1>; HRMS (EI) beregn, for C3JH26FN3Os (M<+>) 443,1856, funnet 443,1842.
En omrørt, iskald blanding av 60 (2,64 g, 6,00 mmol) og trietylamin (1,14 ml, 8,16 mmol) i 200 ml CH2C12 under nitrogen, ble behandlet med 3-nitrobenzensulfonylklorid (1/78 g, 8,04 mmol), ble oppvarmet til omgivende temperatur og holdt i 5 timer og 20 minutter. Ytterligere 180 mg 3-nitro-benzensulf onylklorid og 0,20 ml trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer, ble fortynnet med CH2C12 og vasket med vann og fortynnet NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 40-60% aceton-heksan ga 3,36 g 77: <*>H NMR (300 MHZ, CDC13) d 3,02 (bred S, 4H) , 3,66 (bred S, 2H) , 3,78 (bred S, 2H), 3,87 (d, d, J = 5,9, 9,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,22 (s, 2H), .4,41 (m, 2H) , 4,61 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,88 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (rn, 1H) ; MS (ES) m/z 629 (M+H+) . En løsning av 77 {3,36 g, 5,34 mmol) i en blanding av 90 ml acetonitril, 90 ml isopropanol og 90 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble oppvarmet til 40-45 °C i 18 timer, ble behandlet med ytterligere 3 0 ml ammoniumhydroksid, ble oppvarmet til 4 0-45 °C i 8 timer, ble behandlet med ytterligere 25 ml ammoniumhydroksid i og oppvarmet til 45 °C i 18 timer. Den ble deretter blandet med vann og ekstrahert med CH2C12. Ekstrakten ble vasket med fortynnet NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 5% MeOH-0,5% NH4OH-CHCl3 ga 2,44 g 61: <X>H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,50 (bred s), 3,04 (m, 6H), 3,65 (bred s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,99 (t, 1H), 4,21 (S, 2H), 4,61 {s, 2H), 4,66 (m, 1H), 6,88 (t, 1H) , 7,12 (m, .lH) , 7,33.(10, 5H) , 7,47 (d, d, 1H) ; MS (ES) m/z 443 (M+H+) .
En løsning av 61 (1,45 g, 3,3 mmol) og 3,65 ml 1,0 N HC1 i 150 ml 95% EtOH ble behandlet med 500 mg 5% palladium-på-karbonkatalysator og ble hydrogenert ved et begynnelsestrykk på 3,8 kg/cm<2> i 20 timer og 15 minutter. Ytterligere 0,5 ml 1,0 N HCl og 100 mg katalysator ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i 20 timer og 30 minutter ved et begynnelsestrykk på 4,2 kg/cm<2>. Når reaksjonen var fullført som vist ved TLC, ble blandingen nøytralisert med konsentrert NH4OH, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,18 g 29: <X>H NMR [300 MHz, (CD3)aS0] d 2,94 (bred s, 4H) , 3,19 (m, 2H), 3,48 {bred s, 2H), 3,60 (bred s, 2H), 3,84 (m, 1H) , 4,14 (m, 3H) , 4,66 (bred s, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H) , 7,16 (d, d, 1H), 7,48 (d, d, 1H), 8,04 (bred s); IR (mull) 3420, 3099, 3040, 3008, 1755, 1641 cm"<1>; MS(ES) m/z 353 (M+H+) . Anal. beregn, for C16H22C1FN404: C 49,42; H 5,70; Cl 9,12; N 14,41. Funnet: C 48,16; H 5,82; Cl 10,00; N 14,28.
En omrørt blanding av etylditioacetat (180 ml,
1,56 mmol), natriumfluorid (72 mg, 1,7 mmol), 29 (500 mg,
1,29 mmol) og 70 ml EtOH under nitrogen ble behandlet med 0,97 M KOH (1,46 ml, 1,42 mmol), og den resulterende løsning ble holdt ved omgivende temperatur i 3 timer og 35 minutter, ble fortynnet med CHC13, ble vasket med vann og fortynnet NaCl, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 5% MeOH-0,5% NH4OH-CHCl3 og krystallisering av det resulterende produkt fra absolutt EtOH ga 0,238 mg (44,9%) 30: smp. 163-165 °C; <l>H NMR (300 MHz, CDC13) d 2,60 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,45 (d, d, 1H), 7,91 (breds, 1H); MS(FAB) m/z (relativ intensitet) 411 (M+H<+>, 100), 410 (M\ 66,5), 266 (3,1); IR 3292, 1733, 1653 cm<1.> Anal. beregn, for C1BH23FN404S: C 52,67; H 5,65; N 13,65. Funnet: C 52,76; H 5,58; N 13,64.
Eksempel 26: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid (32)
En iskald, omrørt blanding av 31 (0,38 g,
0,0012 mol) og trietylamin (0,38 ml, 0,0027 mol) i 12 ml THF under nitrogen, ble behandlet med etylditioacetat (0,16 ml, 0,0014 mol) og ble deretter holdt ved omgivende temperatur i 24,5 timer og ble konsentrert i vakuum. En løsning av residuet i CH2C12 ble vasket med mettet NaHC03, vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Krystallisering av residuet fra EtOAc-heksan ga 0,355 g 32: smp. 155-156 °C; MS (ES) m/z 370 (M+H+) , 392 (M+Na+) ; IR (DRIFT) 3206, 3042, 1759, 1738 cm"<1>;<X>H NMR (300 MHz, CDC13) d 2,60 (s, 3H) , 2,95 (s, 4H) , 3,43 (m, 4H), 3,82 (d, d, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,06 (rn, 1H), 7,33 (bred s, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,03 (bred s, 1H) . Anal. beregn, for C16H20fn3O2S2: C 52,01; H 5,46; N 11,37. Funnet: C 51,86; H 5,43; N 11,20.
Eksempel 27: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolin-S-oksid
(34)
En iskald, omrørt blanding av natriummetaperjodat (1,08 g, 5,05 mmol) og 12 ml vann under nitrogen, ble behandlet med 62 (1,5 g, 4,8 mmol) og 17 ml MeOH og ble holdt ved 6 °C i 18 timer og ved 4 °C i 3 timer. Den ble deretter behandlet med ytterligere 0,1 g natriummetaperjodat, ble holdt ved 4 °C i 3 timer og ekstrahert med CHC13. Ekstrakten ble tørket (MgS04) og konsentrert under dannelse av 1,4 g 63: <*>H NMR [300 MHZ, (CD3)2SO) d 2,84 (m, 2H) , 3,01 (rn, 2H) , 3,16 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (d, d, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 1H); MS (ES) m/z 329 (M+H+) , 351 (M+Na+) .
En iskald, omrørt blanding av 63 (1,27 g, 3,87 mmol) og trietylamin (0,732 ml, 5,25 mmol) i 130 ml CH2C12 under nitrogen, ble behandlet med m-nitrobenzensulfonylklorid (1,15 g, 5,19 mmol) og ble holdt ved omgivende temperatur i ca. 24 timer. Den ble fortynnet med CH2C12, ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert under dannelse av 78 som ble anvendt i neste reaksjon uten rensing.
En omrørt blanding av produktet (78) fra foregående reaksjon, 70 ml acetonitril og 70 ml isopropanol ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksid (70 ml, 29,9% NH3) og holdt ved 4 0 °C i 2 timer, ved omgivende temperatur i 18 timer og ved 40-45 °C i 4 timer; den ble konsentrert til ca. 50 ml, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 5% MeOH-CHCl3 ga 0,58 g 33: MS(ES) m/z 328 (M+H+) , 350 (M+Na+) ; <l>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,81 (m, 4H) , 3,01 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,30 (bred s), 3,49 (m, 2H), 3,80 (d, d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (m, 1H). En omrørt suspensjon av 33 (3,7 g, 0,011 mol) og trietylamin (3,5 ml, 0,025 mol) i 120 ml THF ble avkjølt i et isbad under nitrogen, ble dråpevis behandlet i løpet av 2 minutter med en løsning av etylditioacetat (1,47 ml, 0,0128 mol) i 2 ml THF og ble holdt ved omgivende temperatur i 22 timer. Den resulterende løsning ble konsentrert, og residuet ble krystallisert fra acetonitril under dannelse av 3,61 g 34: smp. 176-177 °C; <X>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,42 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (m, 3H), 3,50 (m, 2H) , 3,78 (d, d, 1H) , 3,89. (bred S, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 10,33 (s, 1H); IR (DRIFT) 3186, 3102, 1741 cm"<1>; MS(ES) m/z 386 (M+H+) , 408 (M+Na+) . Anal. beregn, for C16H20FN3O3S2-0,5 HaO: C 48,71; H 5,37; N 10,65; S 16,26; HaO 2,38. Funnet: C 48,75; H 5,17; N 10,72; S 16,07; H20 1,72. Eksempel 28: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolin S, S-dioksid (36)
En omrørt blanding av 62 (0,399 g, 0,00128 mol) i 12 ml 25% vann/aceton under nitrogen ble behandlet med N-metylmorfolin, N-oksid (0,45 g, 0,00384 mol) og 0,1 ml av en 2,5 vekt% løsning av osmiumtetroksid i tert.-butanol. Den ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer, ble blandet med 50 ml mettet NaHS03 og ekstrahert med CH2CT2. Ekstrakten ble vasket med mettet NaHS03 og saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble blandet med 3,5% MeOH-CH2Cl2 og filtrert, det faste materiale ble oppløst i 15% MeOH-CH2Cl2 og konsentrert under dannelse av 0,29 g 64. Filtratet ble kroma-tograf ert på silikagel med 3,5% MeOH-CH2Cl2 under dannelse av 0,1 g ytterligere 64: MS(ES) m/z 345 (M+H+) , 367 (M+Na+) ; <*>H NMR [300 MHZ, (CD3)2SO] d 3,26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (d, d, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (m, 2H) , 7,54 (d, 1H) .
En omrørt blanding av 64 (0,39 g, 0,00113 mol) og trietylamin (0,214 ml, 0,00154 mol) i 37 ml CH2C12 ble avkjølt under nitrogen, i et isbad og behandlet porsjonsvis i løpet av 5 minutter med 3-nitrobenzensulfonylklorid (0,335 g, 0,00151 mol). Blandingen ble holdt i isbadet i 20 minutter og ved omgivende temperatur i 18 timer og konsentrert i vakuum. En omrørt løsning av residuet i 25 ml 2-propanol og 25 ml acetonitril under nitrogen, ble behandlet med 25 ml 30% NH4OH, ble oppvarmet til 50-55 °C i 6 timer og holdt ved omgivende temperatur i 48 timer. Den ble konsentrert for å fjerne de organiske løsningsmidler, ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2Clj. Ekstrakten ble vasket méd vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Flashkromatografi av residuet på silikagel med 6% MeOH-0,4% NH40H-CHC13 ga 0,29 g 35: <*>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 1,59 (bred s, 2H) , 2,78 (rn, 2H) , 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,81 (d, d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,18 (rn, 2H), 7,52 (m, 1H); MS(ES) m/z 344 (M+H+) , 366 (M+Na<+>) .
En omrørt, iskald suspensjon av 35 (0,28 g,
0,85 mmol) i en blanding av Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol) og 10 ml THF ble behandlet med etylditioacetat (0,11 ml, ca. 6 dråper) og ble holdt i isbadet i 20 minutter og deretter ved omgivende temperatur, og reaksjonen ble fulgt fra TLC. Etter 20 timer var det fremdeles en suspensjon og bare en delvis reaksjon; ytterligere 10 ml THF og 3 dråper etylditioacetat ble tilsatt. Etter ytterligere 48 timer var reaksjonen fremdeles ufull-stendig, suspensjonen ble behandlet med 10 ml CH2C12 og holdt i 72 timer. Ved dette tidspunkt hadde praktisk talt fullstendig oppløsning og praktisk talt fullstendig omdannelse til produkt funnet sted. En ytterligere dråpe etylditioacetat ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 5 dager og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble blandet med EtOAc, ble vasket med mettet NaHC03, vann og saltvann, tørket (MgSOj og konsentrert. Krystallisering av residuet fra MeOH-EtOAc ga 0,209 g 36: smp. 197-198 °C; <J>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,42 (S, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 10,37 (bred S, 1H) ; IR (mull) 3300, 3267, 1743 cm"<1>; MS (ES) m/z 424 (M+Na+) . Anal. beregn, for C16H20FN3O4S2: C 47,87; H 5,02; N 10,47. Funnet: C 47,84; H 5,23; N 10,28.
Eksempel 29: (S)-N-[[3-[3,5-difluor-4-[4-(hydroksyacetyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-okso-S-oksazolldinyl]metyl]tioacetamid
(38)
En omrørt blanding av 65 (1,8 g, 0,00396 mol), 30 ml pyridin og 3 ml absolutt EtOH under nitrogen, ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (1,44 g, 0,0207 mol), ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i løpet av 2 timer, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer, ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer og ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Den ble konsentrert i vakuum, og residuet ble blandet med vann, ble justert til pH 11 med mettet NaHC03 og ekstrahert med EtaO. Ekstraktene ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 5% MeOH-0,35% NH40H-CHC13 ga 0,75 g gjenvunnet 65 og 0,72 g 66: *H NMR [300 MHz, (CD3)2S0] d 1,40 (s, 9H) , 1,72 (bred s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,80 (d, d, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,27 (d, 2H); MS(ES) m/z 413 (M+H+) , 435 (M+Na+) .
En iskald, omrørt blanding av 66 (0,75 g,
0,0018 mol) og trietylamin (0,315 ml, 0,00225 mol) i 12 ml THF under nitrogen, ble dråpevis behandlet med benzylklorformiat (0,29 ml, 0,0020 mol), ble holdt i isbadet i 15 minutter og ved omgivende temperatur i 2 timer og konsentrert i vakuum.
Residuet ble blandet med CH2C12 og vasket med mettet NaHC03, vann og saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Dette residuum ble blandet med Et20 og filtrert under dannelse av 0,939 g 67: smp. 116-118 °C; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,48 (s, 9H) , 3,08 (m, 4H) , 3,53 (m, 4H) , 3,60 (m, 2H), 3,73 (m, 1H) , 3,96 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,07 (d, 2H) , 7,31 (S, 5H) ; MS(ES) m/z 547 (M+H+) , 569 (M+Na+) .
Forbindelse 67 (0,805 g, 0,00147 mol) ble tilsatt under omrøring og porsjonsvis i løpet av 5 minutter under nitrogen til 9 ml iskald trifluoreddiksyre. Den resulterende løsning ble holdt i isbadet i 1 time og ble deretter konsentrert under en strøm av nitrogen. Residuet ble blandet med is og mettet NaHC03 og ekstrahert med CH2C13, ekstrakten ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert under dannelse av 0,63 g produkt. Det kombinerte, vandige lag ble reekstrahert med EtOAc, ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, ble tørket <Na2S04) og konsentrert under dannelse av ytterligere produkt. Det kombinerte produkt utgjorde 0,68 g av 68 som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
En iskald, omrørt blanding av 68 (0,68 g,
0,00152 mol), 15,2 ml mettet NaHC03 og 40 ml aceton under nitrogen ble dråpevis behandlet i løpet av 15 minutter med en løsning av benzyloksyacetylklorid (0,29 ml, 0,0019 mol) i 5 ml
aceton, ble holdt ved omgivende temperatur i 6 timer, ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltvann. Ekstrakten ble tørket (MgSOj og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,72 g 69: MS (ES) m/z 395 (M+H+) , 617 (M+Na<+>) ; <X>H NMR (300 MHz, CDClj) d 3,12 (m, 4H) , 3,59 (m, 4H) , 3,74 (m, 3H) , 3,96 (t, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,75 (breds, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,33 (m, 10H).
En blanding av 69 (0,72 g, 0,0012 mol), MeOH og
0,4 g 5% palladium-på-karbonkatalysator ble hydrogenert ved et begynne ls es trykk på 3,16 kg/cm<2> i 4 timer. Ved TLC (8% MeOH-0,5% NH40H-CHC13) ble det vist at utgangsmaterialet hadde blitt redusert og at to produkter var dannet. 1,34 ml l M saltsyre ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt ved et begynnelsestrykk på 2,8 kg/cm<2> i 21 timer. Ved TLC ble det vist at bare det mer polare produkt var tilbake. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 0,40 g 37: MS(ES) m/z 371 (M+H+) , 393 (M+Na+) ,* <X>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 3,02 (s, 4H) , 3,20 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H), 3,56 (S, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,84 (breds), 4,10 (S, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,96 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,41 (breds, 3H).
En omrørt suspensjon av 0,3 8 g av 37 i en løsning av 0,31 ml Et3N og 10 ml THF under nitrogen, ble behandlet med etylditioacetat (0,13 ml, ca. 7 dråper) og ble holdt ved omgivende temperatur i 7 dager idet reaksjonen ble fulgt ved TLC (8% MeOH-0,5% NH40H-CHC13) . Ytterligere 2 dråper etylditioacetat ble tilsatt etter 24 timer, etter 30 timer ble 10 ml CH2C12 og 3 dråper etylditioacetat tilsatt, og etter 4 8 timer ble ytterligere 0,3 ml trietylamin tilsatt. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble blandet med is og mettet NaHC03 og ble ekstrahert med CH2C12. Ekstrakten ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel med 2,5% MeOH-CH2Cl2, og produktet ble krystallisert fra MeOH under dannelse av 0,182 g 38: smp. 110-111 °C (dek.); MS{ES) m/z 429 (M+H+) , 451 (M+Na+) ; HRMS (FAB) beregn, for CiaH23F2N404S (M+H<+>) .429,1408, funnet 429,1415; IR (DRIFT) 1760, 1652, 1639 cm'<1>; [a] 24D 8° (MeOH).
Eksempel 30: (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea (44)
En løsning av 26 (0,190 g, 0,685 mmol) i 20 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter under nitrogen til en iskald, omrørt løsning av 1,lc-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon (0,193 g, 0,831 mmol) i 7 ml CH2C12. Blandingen ble holdt i isbad i 20 minutter og ved omgivende temperatur i 2 timer, ble fortynnet med CH2C12, ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (MgSOj og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 10-15% CH3CN-CH2C12 ga 0,11 g 79 som ble anvendt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing: MS(ES) m/z 320 (M+H+) , 342 (M+Na+) .
En omrørt, iskald løsning av 79 (0,10 g, 0,31 mmol) i 15 ml THF ble behandlet med overskudd av vannfri ammoniakk og ble holdt i isbadet i 90 minutter. Den ble deretter fordampet under en strøm av nitrogen til et volum på ca. 5 ml under dannelse av et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kaldt THF under dannelse av 0,105 g 44: smp. 214-215 °C; <*>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 3,82 (m, 3H) , 4,18 (t, 1H), 4,89 (bred s, 1H), 7,20 (bred s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); MS(ES) m/z 337 (M+H+) , 359 (M+Na+) . Anal. beregn, for C13HuFN602S: C 46,42; H 3,90; N 24,99. Funnet: C 46,22; H 3,98; N 24,55.
Eksempel 31: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroksyacetyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea (45)
En iskald, omrørt løsning av 1,lc-tiokarbonyl-2(1H)-dipyridon (0,123 g, 0,530 mmol) i 5 ml CH2C12 under nitrogen, ble behandlet med en suspensjon av 29 (0,17 g, 0,4 mmol) i 20 ml CH2C12 og deretter i løpet av 10 minutter med en løsning av trietylamin (0,111 ml, 0,8 mmol) i 10 ml CH2C12. Den ble holdt i isbadet i 30 minutter, ved omgivende temperatur i 2 timer og ved <0 °C i 18 timer. Den ble deretter fortynnet med CH2C12, ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet 80 ble anvendt uten ytterligere rensing i neste reaksjon. En prøve av 80 som ble renset ved flashkromatografi på silikagel med 10-20% acetonitril-CH2Cl2, hadde: <X>H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,60 (bred s) , 3,07 (m, 4H) , 3,45 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,97 (d, d, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H) ; MS m/z 395 (M+H+) ; 417 (M+Na+) .
Overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet inn i en omrørt, iskald løsning av 80 (urent produkt fra foregående reaksjon) i 25 ml THF, og blandingen ble holdt i isbadet i 90 minutter og ble konsentrert under en strøm av nitrogen. Residuet ble kromatografert på silikagel med 5% MeOH-0,4% NH40H-CHC13, og produktet ble krystallisert fra acetonitril under dannelse av 0,0544 g 45: smp. 209-210 °C; <*>H NMR [300 MHZ, (CD3)2S0J d 294 (bred S, 4H) , 3,47 (bred s, 2H) , 3, 6C (bred s, 2H), 3,78 (bred s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,10 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,81 (bred s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,15 (bred s, 2H),7,49 (d, d, 1H), 7,91 (t, 1H); IR (mull) 3443, 3403, 3321, 3202, 3081, 1753, 1655, 1648 cm<*1>; HRMS (FAB) beregn, for C17H23FN504S (M+H<+>) 412,1454, funnet 412,1447. Anal. beregn, for C17H22FNs04S: C 49,63; H 5,39; N 17,02. Funnet: C 49;63; H 5,48; N 16,99. Eksempel 32: (S)-N-[[3-[1-(hydroksyacetyl)-5-indolinyl]- 2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea (46)
En iskald, omrørt løsning av 1,lc-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon (0,096 g, 0,41 mmol) i 5 ml CH2C12 ble behandlet med en suspensjon av 27 (0,10 g, 0,34 mmol) i 15 ml CH2C12 og deretter med 0,05 ml (0,36 mmol) trietylamin. Den ble holdt i isbadet i 30 minutter og ved omgivende temperatur i 2 timer, ble fortynnet med CH2C12, vasket med vann og saltvann, tørket (MgSOj og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel med 20-40% CH3CN-CH2C12 ga 0,04 g 81.
Overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet inn i en iskald løsning av 81 (0,04 g) i 30 ml THF, og blandingen ble holdt i isbadet i 80 minutter og ble konsentrert under en strøm av nitrogen. Residuet ble krystallisert fra CH3CN under dannelse av 0,0151 g 46: smp. 214-215 °C (dek.); MS (FAB) m/z 351 (M+H+) , 350 (M*) , 319, 304, 147; HRMS (FAB) beregn, for C15H19N„04S (M+H<+>) 351,1127, funnet 351,1130; IR (DRIFT) 3329, 3296, 3196, 1746, 1655, 1626 era"1.
Eksempel 33: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2 - okso-S-oksazolidinyllmetyl]tiourea, tiomorfolin-S-oksid (47)
En suspensjon av 33 (0,30 g, 0,92 mmol) i 7 ml CH2C12 ble tilsatt i løpet av 20 minutter til en iskald, omrørt blanding av 1,lc-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon (0,258 g, 1,11 mmol) og 20 ml CH2C12. Blandingen ble holdt i isbadet i 20 minutter og ved omgivende temperatur i 2 timer, ble blandet med 50 ml CH2C12, vasket med vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi av produktet på silikagel med 20-50% CH3CN-CH2C12 ga 0,27 g 82 som ble anvendt i den neste reaksjon: MS(ES) m/z 370 (M+H+) , 392 (M+Na+) .
En omrørt, iskald løsning av 82 (0,27 g, 0,73 mmol)
i 15 ml THF under nitrogen, ble behandlet med overskudd av vannfri ammoniakk, ble holdt i isbadet i 1 time og ble konsentrert, og krystallisering av residuet fra MeOH ga 0,175 g 47; smp. 212-213 °C; <l>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,83 (m, 2H) , 3,01 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,78 (bred s, 3H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (bred s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,17 (bred s, 2H) , 7,50 (d, 1H) , 7,90 (t, 1H) ; MS(ES) m/z 409 (M+Na+) ; IR (mull) 3335, 3284, 3211, 3175, 3097, 1750, 1630 cm"<1>. Anal.
beregn, for C15H19FN403S2: C 46,62; H 4,95; N 14,50. Funnet: C 46,50; H 4,95; N 14,40.
Eksempel 34: (SJ- N- [[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-S-metyldltiokarbamat (48)
En iskald, omrørt blanding av 39 (0,59 g,
0,0020 mol), 1,5 ml EtOH, 2 dråper vann og trietylamin (0,613 ml, 0,00440 mol) under nitrogen, ble behandlet med karbondisulfid (0,066 ml, 0,0011 mol) og ble holdt i isbadet i 2 timer og ved omgivende temperatur i 18 timer. (En løsning ble erholdt etter tilsetning av karbondisulfid, en hvit ut-felling begynte å dannes straks etter at blandingen var oppvarmet til omgivende temperatur). Den tykke suspensjon ble dråpevis behandlet i løpet av 2 minutter med en løsning av metyljodid (0,137 ml, 0,00220 mol) i 2 ml EtOH, og blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 1,5 timer og konsentrert i vakuum. En løsning av residuet i EtOAc ble vasket med mettet NaHC03, vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel med 1,8% MeOH-CH2Cl2, og produktet ble krystallisert fra EtOAc under dannelse av 0,197 g 48: smp. 154-155 °C; IR (mull) 3354, 3346, 1726 cm"<1>. Anal. beregn, for C16H20FN3O3Sa: C 4 9,85; H 5,23; N 10,90. Funnet: C 49,73; H 5,25; N 10,82.
Eksempel 35: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-O-metyltiokarbamat (50)
En omrørt blanding av 48 (0,200 g, 0,518 mmol), natriummetoksid (0,003 g, 0,06 mmol) og 5 ml MeOH under nitrogen, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer. Det ble funnet at utgangsmaterialet og produktet hadde lignende mobiliteter ved TLC, og reaksjonen ble derfor fulgt ved MS(ES). Utgangsmateriale var fremdeles til stede. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, ytterligere 0,005 g natriummetoksid ble tilsatt, og tilbakeløpskokningen ble fortsatt i 2 timer. Blandingen ble holdt ved omgivende temperatur i
18 timer, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, ble holdt ved omgivende temperatur i 1,5 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble blandet med is, pH ble justert til 9-10 med 1 M KHS04 og mettet NaHC03, og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Ekstrakten ble vasket med vann og saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel med 5% aceton-CH2Cl2, og produktet ble krystallisert fra EtOAc-heksan under dannelse av 0,107 g 50: smp. 128-
129 °C; MS(ES) m/z 370 (M+H+) , 392 (M+Na+) ; IR (DRIFT) 3282, 3251, 1753, 1735 cm'<1>; <J>H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2,94 (rn, 4H) , 3,47, 3,74 (m, m, 7H) , 3,86, 3,91 (s, s, 3H) , 4,10 (m, 1H), 4,73, 4,86 (m, m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 9,41, 9,50 (s, s, 1H). Anal. beregn, for C16H20FN3O4S: C 52,02; H 5,46; N 11,38. Funnet: C 51,97; H 5,49; N 11,35.
Claims (2)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel I
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: G er Ri er a) H, b) NH2, c) NH-Ci-4-alkyl, d) Ci _4-al kyl, e) -OCi-4-alkyl,f) -SCi_4-alkyl, g) Ci-4-alkyl, substituert med 1-3 F, 1-2 Cl, CN
eller -COOCi^-alkyl, A er eller
hvor R75 er hydroksy-Ci-6-alkanoyl, hvori R23 og R24 ved hver forekomst er like eller forskjellige og er a) H, b) F, c) Cl, Q er hvori Z<2> er a) -02S-, b) -0-,c) -N(R107) -, d) -OS-, eller e) -S-; hvori R<107> er
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er: a) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5 -oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; b) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl] tioacetamid; c) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2',5'-dioksospiro[piperidin-4,4'-imidazolidin]-1-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl] metyl] - tioacetamid; d) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; e) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl] tiourea; f) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl] metyl] -N' -metyltiourea; g) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioformamid; h) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiopropionamid; i) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-2-klortioacetamid; j) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okao-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a,a-trifluortioacetamid; k) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl] metyl] -a-fluortioacetamid; 1) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-a,a-difluortioacetamid; m) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazol idinyl]metyl]-a-cyantioacetamid; n) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl] metyl]-a,a-diklortioacetamid; o) (S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl] metyl] -a- (metoksykarbonyl) tioacetamid; p) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; q) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; r) (S)-N-[[3-[l-(hydroksyacetyl)-5-indolinyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; s) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroksyacetyl)-1-pipera-zinyl]fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; t) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; u) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolin-S-oksid; v) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolin S, S-dioksid; w) (S)-N-[[3-[3,5-difluor-4-[4-(hydroksyacetyl)-1-piperazinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tioacetamid; x) (S) -N- [ [3- [4- [1- [1,2, 4] triazolyl] fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]t iourea; y) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[ 4-(hydroksyacetyl)-1-pipera-zinyl]fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea; z) (S)-N-[[3-[1-(hydroksyacetyl)-5-indolinyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea;
aa) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-tiomorfolinyl)fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]tiourea, t iomorfolin-S-oksid;
bb) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-2-metylditiokarbamat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4834297P | 1997-05-30 | 1997-05-30 | |
PCT/US1998/009889 WO1998054161A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-05-18 | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995846D0 NO995846D0 (no) | 1999-11-29 |
NO995846L NO995846L (no) | 2000-01-28 |
NO315798B1 true NO315798B1 (no) | 2003-10-27 |
Family
ID=21954059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19995846A NO315798B1 (no) | 1997-05-30 | 1999-11-29 | Oksazolidinon-antibakterielle midler med en tiokarbonylfunksjonalitet |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6218413B1 (no) |
EP (1) | EP0984947B8 (no) |
JP (1) | JP2002501530A (no) |
KR (1) | KR20010013192A (no) |
CN (1) | CN1138765C (no) |
AT (1) | ATE293609T1 (no) |
AU (1) | AU737995B2 (no) |
BR (1) | BR9815518A (no) |
CA (1) | CA2288750A1 (no) |
DE (1) | DE69829846T2 (no) |
ES (1) | ES2242280T3 (no) |
FI (1) | FI19992555A (no) |
HK (1) | HK1027569A1 (no) |
HU (1) | HUP0001393A3 (no) |
NO (1) | NO315798B1 (no) |
NZ (1) | NZ501412A (no) |
PL (1) | PL337329A1 (no) |
RU (1) | RU2208613C2 (no) |
SK (1) | SK156499A3 (no) |
WO (1) | WO1998054161A1 (no) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100463772B1 (ko) * | 1995-09-01 | 2005-11-09 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 4내지8원헤테로사이클릭환에탄소-탄소결합을갖는페닐옥사졸리디논 |
NZ506292A (en) * | 1998-02-13 | 2003-05-30 | Upjohn Co | Substituted aminophenyl isoxazoline methylamide derivatives useful as antimicrobials |
JP2002504550A (ja) * | 1998-02-25 | 2002-02-12 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗微生物剤として有用な置換アミノメチルイソオキサゾリン誘導体 |
IL140084A0 (en) | 1998-06-05 | 2002-02-10 | Astra Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP2000204084A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-07-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | チオカルバミド酸誘導体 |
AU1379900A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel substituted phenyloxazolidone derivatives |
AU1045300A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives |
EP1133493A1 (en) * | 1998-11-27 | 2001-09-19 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
IL147503A0 (en) * | 1999-07-28 | 2002-08-14 | Upjohn Co | Oxazolidinone compounds and methods of preparation and use thereof |
US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
US6297242B1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
MY120189A (en) * | 1999-11-04 | 2005-09-30 | Upjohn Co | Sultam and sultone derived oxazolidinones |
GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
PE20010851A1 (es) * | 1999-12-14 | 2001-08-17 | Upjohn Co | Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina |
US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
EP1242417A1 (en) * | 1999-12-21 | 2002-09-25 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
US6642238B2 (en) * | 2000-02-10 | 2003-11-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents |
NZ520696A (en) * | 2000-02-10 | 2004-03-26 | Upjohn Co | Piperazine amide substituted oxazolidinone thioamides useful for treating bacteria infections |
AU5311301A (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Upjohn Co | Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis |
GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US6562820B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for treatment and prevention of mastitis |
US6734307B2 (en) * | 2000-07-17 | 2004-05-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
PE20020689A1 (es) * | 2000-11-17 | 2002-08-03 | Upjohn Co | Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno |
JP2004518724A (ja) | 2001-02-07 | 2004-06-24 | オーソーマクニール ファーマシューティカル, インコーポレイテッド | ピリドアリールフェニル・オキサゾリジノン抗菌剤、および関連の組成物および方法 |
DE60212959T2 (de) * | 2001-04-07 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
AR038536A1 (es) | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
US7141588B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
AU2002319848A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
EP1539745B1 (en) | 2002-08-12 | 2006-03-29 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives |
US6875784B2 (en) | 2002-10-09 | 2005-04-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives |
BR0315206A (pt) * | 2002-10-10 | 2005-08-16 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compostos antimicrobianos de 1-aril-diidropiridona |
US7141570B2 (en) | 2002-11-21 | 2006-11-28 | Pharmacia & Upjohn Company | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
GB0229521D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
JP2006522791A (ja) | 2003-04-09 | 2006-10-05 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗微生物性[3.1.0]ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体 |
US8324398B2 (en) | 2003-06-03 | 2012-12-04 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones |
PL1656370T3 (pl) | 2003-06-03 | 2013-03-29 | Melinta Subsidiary Corp | Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania |
BRPI0413838A (pt) * | 2003-08-25 | 2006-10-24 | Warner Lambert Co | compostos de ariloxazolidinona antimicrobianos |
US7687627B2 (en) * | 2003-09-08 | 2010-03-30 | Wockhardt Limited | Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy |
US7304050B2 (en) | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
TW200526649A (en) | 2003-12-17 | 2005-08-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
WO2005082900A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
EP1874782A1 (en) | 2005-04-15 | 2008-01-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
US8399660B2 (en) | 2005-06-08 | 2013-03-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of triazoles |
DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
SG166126A1 (en) | 2005-10-04 | 2010-11-29 | Bayer Schering Pharma Ag | Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
KR20080110877A (ko) | 2006-03-31 | 2008-12-19 | 재단법인 이쯔우 연구소 | 헤테로환을 갖는 신규 화합물 |
EP2170874A4 (en) * | 2007-06-22 | 2011-08-31 | Orchid Res Lab Ltd | NEW COMPOUNDS AND THEIR USE |
CN101883768A (zh) * | 2007-10-02 | 2010-11-10 | 财团法人乙卯研究所 | 具有7元杂环的噁唑烷酮衍生物 |
EP2655362A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-10-30 | Abbvie Inc. | Hepatitis c inhibitors and uses thereof |
US9233989B2 (en) * | 2011-10-11 | 2016-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof |
CN103360294B (zh) * | 2012-03-28 | 2015-11-25 | 复旦大学 | 具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用 |
CN103044341B (zh) * | 2012-12-20 | 2015-07-01 | 郑州大学 | 1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、其制备方法及其应用 |
CN105612152A (zh) * | 2013-08-26 | 2016-05-25 | 普渡制药公司 | 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途 |
CN108299329A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-07-20 | 许传森 | 一种噁唑酮类衍生物及其在抗菌药物中的应用 |
CN115466253A (zh) * | 2021-06-16 | 2022-12-13 | 沈阳药科大学 | 含二硫代氨基甲酸酯结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES533097A0 (es) | 1983-06-07 | 1985-08-01 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno. |
CA1260948A (en) | 1984-12-05 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
EP0609905B1 (en) * | 1988-09-15 | 2001-06-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones |
MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
DE4425612A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
GB9521508D0 (en) * | 1995-10-20 | 1995-12-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19601264A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
EP0920421B1 (en) * | 1996-08-21 | 2002-11-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
-
1998
- 1998-05-18 SK SK1564-99A patent/SK156499A3/sk unknown
- 1998-05-18 BR BR9815518-0A patent/BR9815518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 NZ NZ501412A patent/NZ501412A/en unknown
- 1998-05-18 US US09/080,751 patent/US6218413B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 KR KR19997011178A patent/KR20010013192A/ko active IP Right Grant
- 1998-05-18 JP JP50072299A patent/JP2002501530A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-18 HU HU0001393A patent/HUP0001393A3/hu unknown
- 1998-05-18 CA CA002288750A patent/CA2288750A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-18 WO PCT/US1998/009889 patent/WO1998054161A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 AT AT98922303T patent/ATE293609T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 RU RU99128083/04A patent/RU2208613C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 ES ES98922303T patent/ES2242280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 AU AU74883/98A patent/AU737995B2/en not_active Ceased
- 1998-05-18 DE DE69829846T patent/DE69829846T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 EP EP98922303A patent/EP0984947B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 PL PL98337329A patent/PL337329A1/xx unknown
- 1998-05-18 CN CNB98805423XA patent/CN1138765C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-29 NO NO19995846A patent/NO315798B1/no unknown
- 1999-11-30 FI FI992555A patent/FI19992555A/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-23 HK HK00106696A patent/HK1027569A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE293609T1 (de) | 2005-05-15 |
NZ501412A (en) | 2001-11-30 |
NO995846D0 (no) | 1999-11-29 |
KR20010013192A (ko) | 2001-02-26 |
RU2208613C2 (ru) | 2003-07-20 |
BR9815518A (pt) | 2000-11-21 |
WO1998054161A1 (en) | 1998-12-03 |
CN1138765C (zh) | 2004-02-18 |
HK1027569A1 (en) | 2001-01-19 |
JP2002501530A (ja) | 2002-01-15 |
EP0984947B8 (en) | 2005-06-15 |
FI19992555A (fi) | 1999-11-30 |
NO995846L (no) | 2000-01-28 |
DE69829846D1 (de) | 2005-05-25 |
AU7488398A (en) | 1998-12-30 |
EP0984947B1 (en) | 2005-04-20 |
HUP0001393A2 (hu) | 2001-06-28 |
PL337329A1 (en) | 2000-08-14 |
CA2288750A1 (en) | 1998-12-03 |
HUP0001393A3 (en) | 2001-07-30 |
US6218413B1 (en) | 2001-04-17 |
SK156499A3 (en) | 2000-06-12 |
ES2242280T3 (es) | 2005-11-01 |
CN1257486A (zh) | 2000-06-21 |
AU737995B2 (en) | 2001-09-06 |
DE69829846T2 (de) | 2006-02-23 |
WO1998054161A9 (en) | 1999-04-08 |
EP0984947A1 (en) | 2000-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO315798B1 (no) | Oksazolidinon-antibakterielle midler med en tiokarbonylfunksjonalitet | |
US4461773A (en) | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents | |
EP0724570B1 (en) | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors | |
AU764980B2 (en) | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality | |
US5668286A (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0874852B1 (en) | Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents | |
US6362189B1 (en) | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality | |
RU2215740C2 (ru) | Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе | |
PL186524B1 (pl) | Nowe pochodne fenylooksazolidonu i ich zastosowanie | |
EP1036074B1 (en) | S-oxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones | |
JP4917432B2 (ja) | インビボ効力が改良された抗菌活性を有する置換ピペリジノフェニルオキサゾリジノン化合物 | |
AU1805801A (en) | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent | |
MXPA99011069A (en) | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality | |
CZ20001687A3 (cs) | Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice | |
MXPA00004528A (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
MXPA01005287A (en) | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality | |
NZ511963A (en) | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |