CN103360294B - 具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，涉及具有抗结核活性的化合物，具体涉及式(I)结构的抑制结核杆菌生长的硫脲类化合物及其制备方法和应用。经体外结核杆菌的抑制试验证实，本发明制得的化合物不仅具有显著好的抗敏感结核杆菌活性MIC？0.09-1.5ug/ml，而且对耐药结核杆菌的抑制作用也非常明显MIC？0.37-1.5ug/ml。所述化合物显示出极高的成药价值，可进一步制备抑制结核杆菌并治疗由结核杆菌引起的结核病的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及具有抗结核活性的化合物。具体涉及抑制结核杆菌生长的硫脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
现有技术公开了结核杆菌是引起重大传染性疾病结核病的病原微生物，结核病是危害人类健康的主要杀手之一。据世界卫生组织报道，目前全球有近1/3人口已感染结核杆菌，而且结核病还会导致因病致贫、因病返贫。另外，结核病还是一种人畜共患传染病。所以，结核病不仅是一个公共卫生问题，也是一个社会经济问题。世界卫生组织于1993年宣布全球结核病紧急状态，确定每年3月24日为世界防治结核病日，并从1997年起，每年都会发布全球结核病控制报告。鉴于此，本领域技术人员公认，目前结核病的预防、诊治及控制工作任重道远。尽管BCG和抗结核药物的使用对预防和治疗结核病起到了一定作用，但是，目前尚缺乏有效快速诊断方法，加之现行的疫苗免疫力不足、大量耐药结核菌的出现等因素使得结核病在全球范围内的流行依然非常严重。
我国是全球22个结核病高负担国家和27个高耐药结核病国家之一，具卫生部2010年流行病调查显示，我国年新发病例约130万，占全球发病数的14.3％，耐多药率为6.8％，属于世界22个结核病高负担和27个耐药结核负担国家之一，研制开发有效的诊断方法和抗结核杆菌新型药物一直是我国的重大需求。
现阶段由于治疗时间长和化疗药物的毒副作用，导致结核病治愈困难，耐药菌株的出现以及与艾滋病的共感染问题，更进一步加大结核病治疗的难度。因此，结核病治疗的现状使得研发新型抗结核药物成为必然，主要目的有：其一，缩短治疗周期；其二，抵抗耐药菌株；其三，针对休眠性结核杆菌，其四，与治疗艾滋病药物没有拮抗作用。
目前国际上一些具有潜在抗结核活性的药物已经出现，简要介绍如下：
i利福霉素衍生物，利福美坦是新的半合成利福霉素，据Bruzzese等研究人员指出其抗菌谱及活性与利福平相近，处于三期临床试验阶段；CGP7040是哌啶类长效利福霉素，其体外抗结核杆菌的活性为利福平的4～8倍，具有较长的半衰期。
ii氟喹诺酮类，研究较多的药物有：氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、司帕沙星、格帕沙星等。这类药物具有良好的抗结核活性，并且与其它抗结核药物之间无交叉耐药性，因此这类药物用于治疗耐药结核杆菌感染患者。值得一提的是，莫西沙星为第四代氟喹诺酮类药物，与利福平和吡嗪酰胺组合使用的治疗效果要比异烟肼与它们组合使用治疗的效果好，而且莫西沙星加入药物组合中可以缩短治愈的时间。
iii唑烷酮类，具有广谱抗菌活性，通过与50S核糖体亚基相结合来抑制蛋白质合成。此类药物具有显著的抗结核活性，动物试验显示利奈唑胺及其系列衍生物有较好的抗结核活性，是非常有希望成为用于结核病治疗的候选药物。
iv新大环内酯类，是红霉素的衍生物，通过干扰细菌蛋白质的合成而发挥功效。此类药物有罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素，其中罗红霉素的抗结核活性最强，与异烟肼或利福平有协同作用，这类药物的共同特征是在酸性环境中稳定，口服吸收性好，组织渗透性强。
v硝基咪唑稠环类，此类药物被菌体内F420因子活化后，抑制细菌蛋白质和细胞壁脂质层的合成，且对处于对数生长期和处于休眠期的结核杆菌都有杀菌效果，试验结果显示CGI217341与其他抗结核药物无交叉耐药，衍生物PA2824在小鼠与豚鼠结核杆菌感染实验模型上进行短期与长期口服治疗试验中，获得了与异烟肼相当或更好的疗效，因此研究者希望此类药物能够缩短治疗时间。
viR207910，喹啉类化合物，由美国强生公司Koul等人研制的新型抗结核药物，该药能够有效地杀死结核杆菌，最突出的是能杀死潜伏的结核杆菌，进一步研究表明R207910与现有的抗结核药无交叉耐药性，与安慰剂相比的I期临床试验结果表明，该药没有明显的不良反应，这无疑为结核病的治疗提供新的非常有力的手段。
本发明申请人提供了具有全新结构的硫脲类化合物可以有效地抑制结核杆菌的生长，而且对临床耐药结核杆菌的生长也有明显的抑制效果。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗结核活性的化合物，尤其是对结核杆菌具有抑制剂作用的硫脲类化合物或者其药学可接受的无毒盐。
本发明的另一个目的是提供硫脲类化合物或者其药学可接受的无毒盐在制备抑制结核杆菌并治疗由结核杆菌引起的结核病的药物中的用途。
本发明的又一个目的是提供所述的硫脲类化合物的制备合成方法。
本发明提供了具有如下通式(I)结构的硫脲类化合物或者其药学上可接受的无毒盐：
其中：
R1选自苯基，苄基，苯氧基，苯胺基，5-7元脂杂环(含有1-3个选自氧、氮的杂原子)，羧基，氨酰基，C1-C6直链或支链烃基或C1-C3酰胺基；
R2选自C1-C6直链或支链烃基，苄基，5-7元芳(脂)杂环甲基或苯基(可被一个或多个卤素，或被C1-C4直链或支链烃基所取代)。
本发明提供了硫脲类化合物的制备合成方法，其包括步骤：
用四氢呋喃溶解化合物II，且加入到饱和碳酸氢钠溶液中。然后将溶解于四氢呋喃中的二氯化朱逐滴地加入，于室温搅拌2小时，TLC层析检测显示未出现起始成分。在0-10℃的条件下将化合物III加入到上述混合溶液中进行反应。当TLC层析检测显示反应完全后，用甲基叔丁醚萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤和脱水后，得到粗产品。将粗产品用甲基叔丁醚进行重结晶，即获得所需要的纯产物I。合成策略具体见图式Scheme1中。
本发明经体外结核杆菌的抑制试验证实，所述的化合物不仅具有显著好的抗敏感结核杆菌活性(MIC0.09-1.5ug/ml)，而且对耐药结核杆菌的抑制作用也非常明显(MIC0.37-1.5ug/ml)。因此所述化合物显示出极高的成药价值，可进一步制备抑制结核杆菌并治疗由结核杆菌引起的结核病的药物。
硫脲类化合物体外抑制结核杆菌生长测定：
1)结核杆菌的接种方法：取制备好的1mg/ml结核杆菌菌悬液5μl，含菌数量1-5×105，分别接种于每支含500μl7H9的液体培养基(7H9干粉4.7g/L，含2ml/L(v/v)甘油和10％ADC)中。
2)硫脲类化合物体外最小抑菌浓度(MIC)的测定：将硫脲类化合物稀释成不同浓度梯度，并于按上述方法接种完结核杆菌的培养管中添加各浓度梯度的化合物。接种完毕后，置37℃恒温孵箱内培养，3周观察结果，将能抑制培养基中细菌生长的最低浓度定为该化合物的最小抑菌浓度，结果显示，硫脲类化合物可有效抑制结核杆菌生长。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和具体实施方式对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
附图说明：
图1-8显示了部分对结核杆菌具有抑制剂作用的硫脲类化合物的物理光谱。
具体实施方式：
本发明中，核磁共振谱在BrukerAM-300上测定，用TMS作为内参。熔点在电热熔点管(WRS-1B)上测定。薄层层析(TLC)采用硅胶Merck60F254完成。柱层析采用Merck的40目-60目柱层析硅胶。
实施例1：制备1-丙烯基-3-(4-乙基苯基)硫脲
用四氢呋喃溶解4-乙基苯胺(5.0g，41.3mmol)，且加入到饱和碳酸氢钠溶液中。然后将溶解于四氢呋喃中的二氯化朱逐滴地加入，于室温搅拌2小时，TLC层析检测显示未出现起始成分。在0-10℃的条件下将丙烯胺加入到上述混合溶液中进行反应。当TLC层析检测显示反应完全后，用甲基叔丁醚萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤和脱水后，得到粗产品。将粗产品用甲基叔丁醚进行重结晶，即获得所需要的纯目标产物。目标产物产量83.5％，为白色固体，熔点为72.15-72.60℃。1HNMR(DMSO)：1.17(t，J＝7.8Hz，3H)，2.49-2.58(m，2H)，4.12(s，2H)，5.07-5.20(m，2H)，5.83-5.93(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(br，1H)，9.45(br，1H).
实施例2：制备1-丙烯基-3-[4-(异丙基)苯基]硫脲
将4-乙基苯胺(5.0g，41.3mmol)替换成4-(异丙基)苯胺(5.0g，37.0mmol)，其余所需试剂及制备方法同实施例1得到目标产物。目标产物产量81.7％，白色固体，熔点为72.4-72.8℃。1HNMR(CDCl3)：1.21(d，J＝6.9Hz，6H)，2.88(t，J＝6.9Hz，1H)，4.24-4.28(m，2H)，5.09-5.15(m，2H)，5.77-5.90(m，1H)，5.95(br，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(br，1H).
实施例3：制备1-丙烯基-3-(4-丁基苯基)硫脲
将4-乙基苯胺(5.0g，41.3mmol)替换成4-丁基苯胺(5.0g，33.6mmol)，其余所需试剂及制备方法同实施例1得到目标产物。目标产物产量为82.8％，白色固体。熔点为56.85-57.6℃。1HNMR(DMSO)：0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26-1.34(m，2H)，1.51-1.56(m，2H)，2.49-2.56(m，2H)，4.12(s，2H)，5.07-5.20(m，2H)，5.83-5.93(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(br，1H)，9.45(br，1H).
实施例4：制备1-丙烯基-3-(4-苄基苯基)硫脲
将4-乙基苯胺(5.0g，41.3mmol)替换成4-苄基苯胺(2.0g，13.6mmol)，其余所需试剂及制备方法同实施例1得到目标产物。目标产物产量74.5％，白色固体。熔点为118.45-118.95℃.。1HNMR(DMSO)：3.90(s，2H)，4.11(s，2H)，5.07-5.19(m，2H)，5.83-5.88(m，1H)，7.16-7.30(m，9H)，7.76(br，1H)，9.46(br，1H).
实施例5：制备1-丙烯基-3-(4-苯氧基苯基)硫脲
将4-乙基苯胺(5.0g，41.3mmol)替换成4-苯氧基苯胺(4.0g，21.5mmol)，其余所需试剂及制备方法同实施例1得到目标产物。目标产物产量80.3％，白色固体。熔点为95.6-96.85℃。1HNMR(DMSO)：4.13(s，2H)，5.08-5.20(m，2H)，5.84-5.93(m，2H)，6.96-7.01(m，4H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.41(m，4H)，7.78(br，1H)，9.50(br，1H).
实施例6：制备1-丙烯基-3-(4-吗啉基苯基)硫脲
将4-乙基苯胺(5.0g，41.3mmol)替换成4-吗啉基苯胺(4.0g，22.4mmol)，其余所需试剂及制备方法同实施例1得到目标产物。目标产量为79.5％，白色固体。熔点163.15-163.65℃。1HNMR(DMSO)：3.07(t，J＝4.8Hz，4H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，4.10(s，2H)，5.05-5.17(m，2H)，5.82-5.91(m，1H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.54(br，1H)，9.30(br，1H).
实施例7：制备1-(4-联苯基)-3-丙基硫脲
用四氢呋喃溶解联苯胺(3.0g，17.8mmol)，且加入到饱和碳酸氢钠溶液中。然后将溶解于四氢呋喃中的二氯化朱逐滴地加入，于室温搅拌2小时，TLC层析检测显示未出现起始成分。在0-10℃的条件下将丙胺加入到上述混合溶液中进行反应。当TLC层析检测显示反应完全后，用甲基叔丁醚萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤和脱水后，得到粗产品。将粗产品用甲基叔丁醚进行重结晶，即获得所需要的纯目标产物。目标产物产量为70.6％，白色固体。熔点为126.65-127.55℃。1HNMR(DMSO)：4.72(d，J＝5.4Hz，2H)，7.23(d，J＝4.2Hz，1H)，7.30-7.33(m，5H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58-7.63(m，4H)，8.20(br，1H)，9.66(br，1H).
实施例8：制备1-(4-联苯基)-3-(2-呋喃基甲基)硫脲
用四氢呋喃溶解联苯胺(3.0g，17.8mmol)，且加入到饱和碳酸氢钠溶液中。然后将溶解于四氢呋喃中的二氯化朱逐滴地加入，于室温搅拌2小时，TLC层析检测显示未出现起始成分。在0-10℃的条件下将1-(2-呋喃基)甲胺加入到上述混合溶液中进行反应。当TLC层析检测显示反应完全后，用甲基叔丁醚萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤和脱水后，得到粗产品。将粗产品用甲基叔丁醚进行重结晶，即获得所需要的纯目标产物。目标产物产量63.8％，白色固体。熔点为154.75-155.5℃。1HNMR(CDCl3)：4.88(d，J＝5.1Hz，2H)，6.32(d，J＝2.1Hz，3H)，7.27(d，J＝6.9Hz，2H)，7.35-7.47(m，4H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(br，1H).
下面结合具体实施例对本发明的硫脲类化合物的活性作进一步阐述。下述实施例中，所用的试验材料及其来源包括：
H37Ra菌株标准株为市购并由本实验室保存菌种，所有有毒株和耐药菌株由上海市肺科医院检验科惠赠；7H9干粉和7H10干粉购自DIFCO公司；其他涉及的化学试剂均为分析纯，并从化学试剂公司购得。
实施例9：硫脲类化合物体外抑制结核杆菌H37Ra株生长测定
1)结核杆菌的接种方法：取制备好的1mg/ml结核杆菌H37Ra株菌悬液5ul，含菌数量1-5×105，分别接种于每支含500μl7H9的液体培养基(7H9干粉4.7g/L，含2ml/L(v/v)甘油和10％ADC)中。
2)硫脲类化合物体外最小抑菌浓度(MIC)的测定：将硫脲类化合物进行倍比梯度稀释(100μg/ml，75μg/ml，50μg/ml，37.5μg/ml，25μg/ml，18.25μg/ml，12.5μg/ml，6.25μg/ml，3μg/ml，1.5μg/ml，0.75μg/ml，0.37μg/ml，0.18μg/ml)，并于按上述方法接种完结核杆菌的培养管中添加各浓度梯度的化合物。接种完毕后，置37℃恒温孵箱内培养，3周观察结果。将能抑制培养基中细菌生长的最低浓度定为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
通式硫脲类化合物(I)的体外对H37Ra株结核杆菌的抑菌活性的最小抑菌浓度MIC为0.09-1.5ug/ml
实施例10：硫脲类化合物体外抑制结核杆菌H37Rv株生长测定
1)结核杆菌的接种方法：取制备好的1mg/ml结核杆菌H37Rv株菌悬液5ul，含菌数量1-5×105，分别接种于每支含500μl7H9的液体培养基(7H9干粉4.7g/L，含2ml/L(v/v)甘油和10％ADC)中。
2)硫脲类化合物体外最小抑菌浓度(MIC)的测定：将硫脲类化合物进行倍比梯度稀释(100μg/ml，75μg/ml，50μg/ml，37.5μg/ml，25μg/ml，18.25μg/ml，12.5μg/ml，6.25μg/ml，3μg/ml，1.5μg/ml，0.75μg/ml，0.37μg/ml，0.18μg/ml，0.09μg/ml，0.045μg/ml)，并于按上述方法接种完结核杆菌的培养管中添加各浓度梯度的化合物。接种完毕后，置37℃恒温孵箱内培养，3周观察结果。将能抑制培养基中细菌生长的最低浓度定为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
通式硫脲类化合物(I)的体外对H37Rv株结核杆菌的抑菌活性的最小抑菌浓度MIC为0.09-1.5ug/ml
实施例11：硫脲类化合物体外抑制结核杆菌临床耐药菌株生长测定
1)临床耐药菌株：为上海市肺科医院临床耐药菌株，所有菌株均是至少耐异烟肼和利福平的多重耐药菌株.
2)结核杆菌的接种方法：取制备好的1mg/ml结核杆菌临床耐药菌株菌悬液5ul，含菌数量1-5×105，分别接种于每支含500μl7H9的液体培养基(7H9干粉4.7g/L，含2ml/L(v/v)甘油和10％ADC)中。
2)硫脲类化合物体外最小抑菌浓度(MIC)的测定：将硫脲类化合物进行倍比梯度稀释(100μg/ml，75μg/ml，50μg/ml，37.5μg/ml，25μg/ml，18.25μg/ml，12.5μg/ml，6.25μg/ml，3μg/ml，1.5μg/ml，0.75μg/ml，0.37μg/ml，0.18μg/ml，0.09μg/ml，0.045μg/ml)，并于按上述方法接种完结核杆菌的培养管中添加各浓度梯度的化合物。接种完毕后，置37℃恒温孵箱内培养，3周观察结果。将能抑制培养基中细菌生长的最低浓度定为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
通式硫脲类化合物(I)的体外对所测定临床耐多药结核杆菌的抑菌活性的最小抑菌浓度MIC为0.37-1.5ug/ml。
Claims (3)
1.硫脲类化合物或者其药学上可接受的无毒盐，其中，所述的化合物为：化合物：1-丙烯基-3-[4-(异丙基)苯基]硫脲
化合物：1-丙烯基-3-(4-丁基苯基)硫脲
化合物：1-丙烯基-3-(4-苄基苯基)硫脲
化合物：1-丙烯基-3-(4-苯氧基苯基)硫脲；或，
化合物：1-丙烯基-3-(4-吗啉基苯基)硫脲
化合物：1-(4-联苯基)-3-丙基硫脲
化合物：1-(4-联苯基)-3-(2-呋喃基甲基)硫脲
2.权利要求1的硫脲类化合物或其药学可接受的无毒盐在制备结核杆菌抑制剂中的用途。
3.权利要求1的硫脲类化合物或其药学可接受的无毒盐在制备由结核杆菌引起的结核病的药物中的用途。
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