CN1257486A

CN1257486A - 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂

Info

Publication number: CN1257486A
Application number: CN98805423A
Authority: CN
Inventors: J·B·小赫斯特; E·G·尼迪; S·C·普瑞科恩; T－J·波尔
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2000-06-21
Anticipated expiration: 2018-05-18
Also published as: SK156499A3; WO1998054161A1; US6218413B1; NZ501412A; KR20010013192A; JP2002501530A; HUP0001393A3; NO315798B1; ES2242280T3; NO995846L; BR9815518A; AU737995B2; EP0984947B8; HK1027569A1; PL337329A1; NO995846D0; AU7488398A; EP0984947B1; EP0984947A1; FI19992555A

Abstract

本发明提供式Ⅰ化合物或其可药用盐,其中A、G和R₁如权利要求所定义,该化合物是抗菌剂。

Description

带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂

发明背景

本发明涉及新的噁唑烷酮化合物及其制备方法，更具体地讲，本发明涉及如下的噁唑烷酮化合物，其中，-NH-C(O)-R的羰基功能基被转变成了硫代羰基功能基，例如硫脲-NH-C(S)-NH₂、烷基硫脲-NH-C(S)-NH-(C_1-4烷基)、硫酰胺-NH-C(S)-(C_1-4烷基)或-NH-C(S)-H。

用硫原子代替氧原子出人意料地改善了化合物的抗微生物活性。该化合物可用作抗微生物剂，对多种人和动物病原体有效，包括革兰氏阳性的需氧菌如多重耐药的葡萄球菌和链球菌，革兰氏阴性的微生物如流感噬血菌(H.influenzae)和粘膜炎微球菌(M.catarrahlis)，以及厌氧微生物如类杆菌属和梭状芽孢杆菌属，耐酸微生物如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和贪食分枝杆菌(Mycobacterium avium)。这些化合物特别有用，因为它们对已知与受滋病患者感染有关的微生物有效。

发明概述

一方面，本发明涉及式I的化合物或其可药用盐，

其中：G是

R₁是a) H，b) NH₂，c) NH-C_1-4烷基，d) C_1-4烷基，e) -OC_1-4烷基，f) -SC_1-4烷基，g) 被1-3 F、1-2 Cl、CN或-COOC_1-4烷基取代的C_1-4烷基，h) C_3-6环烷基，i) N(C_1-4烷基)₂或A是

d) 含有1-3个选自S、N和O的原子的5元杂芳基部分，

其中的5元杂芳基部分通过碳原子连接，

其中的5元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，

其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R₄₈取代，

e) 含有至少一个氮原子的6元杂芳基部分，

其中的杂芳基部分通过碳原子连接，

其中的6元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，

其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R₅₅取代，

f) β-咔啉-3-基或通过6元环连接的中氮茚基，其选择性地

被1-3个R₅₅取代，或

其中R₂是

a) H，

b) F，

c) Cl，

d) Br，

e) C_1-3烷基，

f) NO₂，或

g) R₂和R₃合在一起是-O-(CH₂)_h-O-；R₃是

a) -S(＝O)_iR₄，

b) -S(＝O)₂-N＝S(O)_jR₅R₆，

c) -SC(＝O)R₇，

d) -C(＝O)R₈，

e) -C(＝O)R₉，

f) -C(＝O)NR₁₀R₁₁，

g) -C(＝NR₁₂)R₈，

h) -C(R₈)(R₁₁)-OR₁₃，

i) -C(R₉)(R₁₁)-OR₁₃，

j) -C(R₈)(R₁₁)-OC(＝O)R₁₃，

k) -C(R₉)(R₁₁)-OC(＝O)R₁₃，

l) -NR₁₀R₁₁，

m) -N(R₁₀)-C(＝O)R₇，

n) -N(R₁₀)-S(＝O)_iR₇，

o) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₈，

p) -C(R₈)(R₁₆)-NR₁₀R₁₁，或

q) 被一个或多个＝O在α位以外、-S(＝O)₁R₁₇、-NR₁₀R₁₁、C_2-5

链烯基或C_2-5链炔基取代的C_1-8烷基；R₄是

a) 被一个或多个卤素、OH、CN、NR₁₀R₁₁或-CO₂R₁₃选择性取代

的C_1-4烷基，

b) C_2-4链烯基，

c) -NR₁₆R₁₈，

d) -N₃，

e) -NHC(＝O)R₇，

f) -NR₂₀C(＝O)R₇，

g) -N(R₁₉)₂，

h) -NR₁₆R₁₉或

i) -NR₁₉R₂₀，R₅和R₆相同或不同，是

a) C_1-2烷基，或

b) R₅和R₆合在一起是-(CH₂)_k-；R₇是被一个或多个卤原子选择性取代的C_1-4烷基；R₈是

a) H，或

b) 被一个或多个卤原子或C_3-8环烷基选择性取代的C_1-8烷基；R₉是被一个或多个如下基团取代的C_1-4烷基

a) -S(＝O)R₁₇，

b) -OR₁₃，

c) -OC(＝O)R₁₃，

d) -NR₁₀R₁₁，或

e) 被CHO选择性取代的C_1-5链烯基；R₁₀和R₁₁相同或不同，是

a) H，

b) C_1-4烷基，或

c) C_3-8环烷基；R₁₂是

a) -NR₁₀R₁₁，

b) -OR₁₀；或

c) -NHC(＝O)R₁₀；R₁₃是

a) H，或

b) C_1-4烷基；R₁₄和R₁₅相同或不同，是

a) C_1-4烷基，或

b) R₁₄和R₁₅合在一起是-(CH₂)_t-；R₁₆是

a) H，

b) C_1-4烷基，或

c) C_3-8环烷基；R₁₇是

a) C_1-4烷基，或

b) C_3-8环烷基；R₁₈是

a) H，

b) C_1-4烷基，

c) C_2-4链烯基，

d) C_3-8环烷基；

e) -OR₁₃或

f) -NR₂₁R₂₂；R₁₉是

a) Cl，

b) Br，或

c) I；R₂₀是生理可接受的阳离子；R₂₁和R₂₂相同或不同，是

a) H，

b) C_1-4烷基，或

c) -NR₂₁R₂₂合在一起是-(CH₂)_m-；其中R₂₃和R₂₄相同或不同，是

a) H，

b) F，

c) Cl，

d) C_1-2烷基，

e) CN，

f) OH，

g) C_1-2烷氧基，

h) 硝基，或

i) 氨基；Q是

m) 被X和Y选择性取代的二嗪基，n) 被X和Y选择性取代的三嗪基，o) 被X和Y选择性取代的喹啉基，p) 被X和Y选择性取代的喹喔啉基，q) 被X和Y选择性取代的1，5-二氮杂萘基，

或，Q和R₂₄合在一起是

其中Z¹是

a) -CH₂-，

b) -CH(R¹⁰⁴)-CH₂-，

c) -C(O)-，或

d) -CH₂CH₂CH₂-；其中Z²是

a) -O₂S-，

b) -O-，

c) -N(R¹⁰⁷)-，

d) -OS-，或

e) -S-；其中Z³是

a) -O₂S-，

b) -O-，

c) -OS-，或

d) -S-；其中A¹是

a) H，或

b) CH₃；其中A²是

a) H-，

b) HO-，

c) CH₃-，

d) CH₃O-，

e) R¹⁰²O-CH₂-C(O)-NH-

f) R¹⁰³O-C(O)-NH-，

g) (C₁-C₂)烷基-O-C(O)-，

h) HO-CH₂-，

i) CH₃O-NH-，

j) (C₁-C₃)烷基-O₂C-

k) CH₃-C(O)-，

l) CH₃-C(O)-CH₂-，

，或A¹和A²合在一起是b) o＝，或

其中R¹⁰²是

a) H-，

b) CH₃，

c) 苯基-CH₂-，或

d) CH₃C(O)-；其中R¹⁰³是

a) (C₁-C₃)烷基-，或

b) 苯基-；其中R¹⁰⁴是

a) H-，或

b) HO-；其中R¹⁰⁵是

a) H-，或

b) (C₁-C₃)烷基-，

c) CH₂＝CH-CH₂-，或

d) CH₃-O-(CH₂)₂-；其中R¹⁰⁶是

a) CH₃-C(O)-，

b) H-C(O)-，

c) Cl₂CH-C(O)-，

d) HOCH₂-C(O)-，

e) CH₃SO₂-，

g) F₂CHC(O)-，

i) H₃C-C(O)-O-CH₂-C(O)-，

j) H-C(O)-O-CH₂-C(O)-，

l) HC≡C-CH₂O-CH₂-C(O)-，或

m) 苯基-CH₂-O-CH₂-C(O)-；其中R¹⁰⁷是

a) R¹⁰²O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(O)-，

b) R¹⁰³O-C(O)-，

c) R¹⁰⁸-C(O)-，

f) H₃C-C(O)-(CH₂)₂-C(O)-，

g) R¹⁰⁹-SO₂-，

i) HO-CH₂-C(O)-，

j) R¹¹⁶-(CH₂)₂-，

k) R¹¹³-C(O)-O-CH₂-C(O)-，

l) (CH₃)₂N-CH₂-C(O)-NH-，

m) NC-CH₂-，或

n) F₂-CH-CH₂-；其中R¹⁰⁸是

a) H-，

b) (C₁-C₄)烷基，

c) aryl-(CH₂)_p，

d) ClH₂C-，

e) Cl₂HC-，

f) FH₂C-，

g) F₂HC-，或

b) (C₃-C₆)环烷基；其中R¹⁰⁹是

a) -CH₃，

b) -CH₂Cl

c) -CH₂CH＝CH₂，

d) 芳基；或

e) -CH₂CN；其中R¹¹⁰和R¹¹¹彼此独立地是

a) H-，

b) CH₃-；或其中R¹¹²是

a) H-，

b) CH₃O-CH₂O-CH₂-，或

c) HOCH₂-；其中R¹¹³是

a) CH₃-，

b) HOCH₂-，

c) (CH₃)₂N-苯基，或

d) (CH₃)₂N-CH₂-；其中R¹¹⁴是

a) HO-，

b) CH₃O-，

c) H₂N-，

d) CH₃O-C(O)-O-，

e) CH₃-C(O)-O-CH₂-C(O)-O-，

f) 苯基-CH₂-O-CH₂-C(O)-O-，

g) HO-(CH₂)₂-O-，

h) CH₃O-CH₂-O-(CH₂)₂-O-，or

i) CH₃O-CH₂-O-；其中R¹¹³是

a) CH₃-，

b) HOCH₂-，

c) (CH₃)₂N-苯基，或

d) (CH₃)₂N-CH₂-；其中R¹¹⁵是

a) H-，或

b) Cl-；其中R¹¹⁶是

a) OH-，

b) CH₃O-，或

c) F；B是含有一个氮原子和3个碳原子的不饱和4原子连接基团；M是

a) H，

b) C_1-8烷基，

c) C_3-8环烷基，

d) -(CH₂)_mOR₁₃，或

e) -(CH₂)_h-NR₂₁R₂₂；Z是

a) O，

b) S，或

c) NM；W是

a) CH，

b) N，或

c) S或当Z是NM时是0；Y是

a) H，

b) F，

c) Cl，

d) Br，

e) C_1-3烷基，或

f) NO₂；X是

a) H，

b) -CN，

c) OR₂₇，

d) 卤素，

e) NO₂，

f) 四唑基，

g) -SH，

h) -S(＝O)_iR₄，

i) -S(＝O)₂-N＝S(O)_jR₅R₆，

j) -SC(＝O)R₇，

k) -C(＝O)R₂₅，

l) -C(＝O)NR₂₇R₂₈，

m) -C(＝NR₂₉)R₂₅，

n) -C(R₂₅)(R₂₈)-OR₁₃，

o) -C(R₂₅)(R₂₈)-OC(＝O)R₁₃，

p) -C(R₂₈)(OR₁₃)-(CH₂)_h-NR₂₇R₂₈，

q) -NR₂₇R₂₈，

r) -N(R₂₇)C(＝O)R₇，

s) -N(R₂₇)-S(＝O)_iR₇，

t) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₂₈，

u) -C(R₂₅)(R₁₆)-NR₂₇R₂₆，或

v) 被一个或多个卤原子、OH、不在α位的＝O、-S(＝O)_iR₇、

-NR₂₇R₂₈、C_2-5链烯基、C_2-5链炔基或C_3-8环烷基取代的C_1-8烷

基；R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇同上所定义；R₂₅是

a) H，

b) 被一个或多个卤原子、C_3-8环烷基、被一个或多个

-S(＝O)_iR₁₇、-OR₁₃或OC(＝O)R₁₃取代的C_1-4烷基、NR₂₇R₂₈取代

的C_1-8烷基；或

c) 被CHO或CO₂R₁₃选择性取代的C_2-5链烯基；R₂₆是

a) R₂₈，或

b) NR₂₇R₂₈；R₂₇和R₂₈相同或不同，是

a) H，

b) C_1-8烷基，

c) C_3-8环烷基，

d) -(CH₂)_mOR₁₃，

e) -(CH₂)_h-NR₂₁R₂₂，或

f) R₂₇和R₂₈合在一起是-(CH₂)₂O(CH₂)₂-，-(CH₂)_hCH(COR₇)-或

-(CH₂)₂N(CH₂)₂(R₇)；R₂₉是

a) NR₂₇R₂₈；

b) -OR₂₇，或

c) -NHC(＝O)R₂₈；其中R₃₀是

a) H，

b) 被一个或多个卤素选择性取代的C_1-8烷基，或

c) 被一个或多个OH或C_1-6烷氧基选择性取代的C_1-8烷基；其中E是

a) NR₃₉，

b) -S(＝O)_i，或

c) O；R₃₈是

a) H，

b) C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，或

d) 卤素；R₃₉是

a) H，

b) 被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，

d) -CO₂R₄₀，

e) -COR₄₁，

f) -C(＝O)-(CH₂)_q-C(＝O)R₄₀，

g) -S(＝O)₂-C_1-6烷基，

h) -S(＝O)₂-(CH₂)_q-芳基，或

i) -C(＝O)_j-Het；R₄₀是

a) H，

b) 被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，或

d) (CH₂)_q-OR₄₂；R₄₁是

a) 被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C_1-6烷基，

b) -(CH₂)_q-芳基，或

c) (CH₂)_q-OR₄₂；R₄₂是

a) H，

b) C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，或

d) -C(＝O)-C_1-6烷基；芳基是

a) 苯基，

b) 吡啶基，或

c) 萘基；a至c可以被一个或多个卤素、-CN、OH、SH、C_1-6

烷基、C_1-6烷氧基或或C_1-6烷硫基选择性取代；其中R₄₃是

a) H，

b) C_1-2烷基，

c) F，或

d) OH；R₄₄是

a) H，

b) CF₃，

c) 被一个或多个卤素选择性取代的C_1-3烷基，

d) 被一个或多个卤素选择性取代的苯基，

e) R₄₄和R₄₅合在一起是下式的5元、6元或7元环，

或

f) 当R₄₆是吸电子基团时，R₄₄和R₄₅合在一起是-(CH₂)_k-；R₄₅和R₄₆相同或不同，是a) 吸电子基团，b) H，c) CF₃，d) 被一个卤素选择性取代的C_1-3烷基，e) 苯基，条件是R₄₅或R₄₆中至少有一个是吸电子基团，或f) R₄₅和R₄₆合在一起是下式的5元、6元或7元环，

U是

a) CH₂，

b) O，

c) S，或

d) NR₄₇；R₄₇是

a) H，或

b) C_1-5烷基；其中R₄₈是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，

i) C_1-6烷氧基羰基，

j) C_1-6烷硫基，k) C_1-6酰基，l) -NR₄₉R₅₀，m) 被OH、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基或-NR₄₉R₅₀选择性取代的C_1-6烷

基，n) 被一个或两个R₅₁选择性取代的C_2-8链烯基苯基，o) 被一个或两个R₅₁选择性取代的苯基，p) 被一个或两个R₅₁选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O

的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或q)

R₄₉和R₅₀相同或不同，是

a) H，

b) C_1-4烷基，

c) C_5-6环烷基，或

d) R₄₉和R₅₀与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，包括在额外的

氮原子上；R₅₁是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，

i) C_1-6烷氧基羰基，

j) C_1-6烷硫基，

k) C_1-6酰基，

l) 被OH、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基或-NR₄₉R₅₀选择性取代的C_1-6烷

基，

m) 苯基

n) -C(＝O)NR₅₂R₅₃，

o) -NR₄₉R₅₀，

p) -N(R₅₂)(-SO₂R₅₄)，

q) -SO₂-NR₅₂R₅₃，或

r) -S(＝O)_iR₅₄；R₅₂和R₅₃相同或不同，是

a) H，

b) C_1-6烷基，或

c) 苯基；R₅₄是

a) C_1-4烷基，或

b) 被C_1-4烷基选择性取代的苯基；其中R₅₅是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，

i) C_1-6烷氧基羰基，

j) C_1-6烷硫基，k) C_1-6酰基，l) -NR₅₆R₅₇，m) 被OH、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基或-NR₅₆R₅₇选择性取代的C_1-6烷

基，n) 被一个或两个R₅₈选择性取代的C_2-8链烯基苯基，o) 被一个或两个R₅₈选择性取代的苯基，p) 被一个或两个R₅₈选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O

的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或q)R₅₆和R₅₇相同或不同，是

a) H，

b) 甲酰基，

c) C_1-4烷基，

d) C_1-4酰基，

e) 苯基，

f) C_3-6环烷基，或

g) R₅₆和R₅₇与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被苯基、嘧啶基、C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，

包括在额外的氮原子上；R₅₈是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，

i) C_1-6烷氧基羰基，

j) C_1-6烷硫基，

k) C_1-6酰基，

l) 苯基，

m) 被OH、叠氮基、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基、-NR₆₆R₆₆、-SR₆₇、

-O-SO₂R₆₈或

选择性取代的C_1-6烷基，

n) -C(＝O)NR₅₉R₆₀，

o) -NR₅₆R₅₇，

p) -N(R₅₉)(-SO₂R₅₄)，

q) -SO₂-NR₅₉R₆₀，

r) -S(＝O)_iR₅₄，

s) -CH＝N-R₆₁，或

t) -CH(OH)-SO₃R₆₄；R₅₄同上所定义；R₅₉和R₆₀相同或不同，是

a) H，

b) C_1-6烷基，

c) 苯基，或

d) 甲苯基；R₆₁是

a) OH，

b) 苄氧基，

c) -NH-C(＝O)-NH₂，

d) -NH-C(＝S)-NH₂，或；

e) -NH-C(＝NH)-NR₆₂R₆₃；R₆₂和R₆₃相同或不同，是

a) H，或

b) 被苯基或吡啶基选择性取代的C_1-4烷基；R₆₄是

a) H，或

b) 钠离子；R₆₅和R₆₆相同或不同，是

a) H，

b) 甲酰基，

c) C_1-4烷基，

d) C_1-4酰基，

e) 苯基，

f) C_3-6环烷基，或

g) R₆₅和R₆₆与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被苯基、嘧啶基、C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，

包括在氮原子上选择性取代；

h) -P(O)(OR₇₀)(OR₇₁)，或

i) -SO₂-R₇₂；R₆₇是

或

R₆₈是C_1-3烷基；R₆₉是

a) C_1-6烷氧羰基，或

b) 羧基；R₇₀和R₇₁相同或不同，是

a) H，或

b) C_1-3烷基；R₇₂是

a) 甲基，

b) 苯基，或

c) 甲苯基；其中K是

a) O，或

b) S；R₇₃、R₇₄、R₇₅、R₇₆和R₇₇相同或不同，是

a) H，

b) 羧基，

c) 卤素，

d) -CN，

e) 巯基，

f) 甲酰基，

g) CF₃，

h) -NO₂，

i) C_1-6烷氧基，

j) C_1-6烷氧基羰基，

k) C_1-6烷硫基，

l) C_1-6酰基，

m) -NR₇₈R₇₉，

n) 被OH、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基、-NR₇₈R₇₉、-N(苯基)(CH₂-

CH₂-OH)、-O-CH(CH₃)(OCH₂CH₃)或-O-苯基-[对

-NHC(＝O)CH₃]选择性取代的C_1-6烷基，

o) 被R₅₁选择性取代的C_2-8链烯基苯基，

p) 被R₅₁选择性取代的苯基，

q) 被R₅₁选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5

或6元(不)饱和杂环基团；R₅₁同上所定义；R₇₈和R₇₉相同或不同，是

a) H，

b) C_1-4烷基，

c) 苯基，或

d) R₇₈和R₇₉与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，包括在额外的

氮原子上；其中T是

a) O，

b) S，或

c) SO₂；R₇₅、R₇₆和R₇₇同上所定义；R₈₀是

a) H，

b) 甲酰基，

c) 羧基，

d) C_1-6烷氧羰基，

e) C_1-8烷基，

f) C_2-8链烯基，

其中的取代基(e)和(f)可以被OH、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6

酰基、C_1-6烷硫基或C_1-6烷氧羰基或被卤素选择性取代的苯

基选择性取代，

g) 含有6-10个碳原子的芳族基团，该基团可以选择性地被羧

基、卤素、-CN、甲酰基、CF₃、-NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧

基、C_1-6酰基、C_1-6烷硫基或C_1-6烷氧羰基选择性取代，

h) -NR₈₁R₈₂，

i) -OR₉₀，

j) -S(＝O)_i-R₉₁，

k) -SO₂-N(R₉₂)(R₉₃)，或

l) 下式的基团：R₈₁和R₈₂相同或不同，是

a) H，

b) C_3-6环烷基，

c) 苯基，

d) C_1-6酰基，

e) 被OH、可被OH取代的C_1-6烷氧基、含有1-3个选自S、N

和O的原子的5或6元芳族杂环基团、被OH、CF₃、卤素、

-NO₂、C_1-4烷氧基、-NR₈₃N₈₄选择性取代的苯基或

选择性取代的C_1-8烷基，或

V是

a) O，

b) CH₂，或

c) NR₈₇；R₈₃和R₈₄相同或不同，是

a) H，或

b) C_1-4烷基；R₈₅是

a) OH，

b) C_1-4烷氧基，或

c) -NR₈₈R₈₉；R₈₆是

a) H，或

b) 被吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、被OH选择

性取代的苯基、-C(＝O)-NH₂、-CO₂H或-C(＝NH)-NH₂选择性

取代的C_1-7烷基；R₈₇是

a) H，

b) 苯基，或

c) 被OH选择性取代的C_1-6烷基；R₈₈和R₈₉相同或不同，是

a) H，

b) C_1-5烷基，

c) C_3-6环烷基，或

d) 苯基；R₉₀是a) 被C_1-6烷氧基或C_1-6羟基、C_3-6环烷基、选择性与苯环稠合

的含有1-3个氮原子的6元芳族杂环基团选择性取代的C_1-8

烷基，所述芳族杂环基团又可以被一个或两个-NO₂、CF₃、

卤素、-CN、OH、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或C_1-5酰基取代；b)

c) 苯基，或

d) 吡啶基；R₉₁是

a) C_1-16烷基，

b) C_2-16链烯基，

其中的取代基(a)和(b)可以被C_1-6烷氧羰基或含有1-3个

选自S、N和O的原子的5、6或7元芳族杂环基团选择性

取代，

c)含有6-10个碳原子的芳族基团，或

d)含有1-3个选自S、N和O的原子的5、6、7元芳族杂环基

团，

其中的取代基(c)和(d)可以被羧基、卤素、-CN、甲酰基、

CF₃、-NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰基、C_1-6烷硫基或

C_1-6烷氧羰基选择性取代；R₉₂和R₉₃相同或不同，是

a) H，

b) 苯基，

c) C_1-6烷基，或

d) 苄基；R₉₄和R₉₅相同或不同，是

a) H，

b) OH，

c) -NR₈₃R₈₄选择性取代的C_1-6烷基，或

d) R₉₄和R₉₅合在一起是＝O；R₉₆是

a) 含有6-10个碳原子的芳族基团，

b) 选择性与苯环稠合的含有1-3个选自S、N和O的原子的5

或6元芳族杂环基团，

其中的取代基(a)和(b)可以被一个或三个-NO₂、CF₃、卤

素、-CN、OH、苯基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或C_1-5酰基取代；

c) 吗啉基，

d) OH，

e) C_1-6烷氧基，

f) -NR₈₃R₈₄，

g) -C(＝O)-R₉₇，或R₉₇是

a) 吗啉基，

b) OH，或

c) C_1-6烷氧基，h是1、2或3；i是0、1或2；j是0或1；k是3、4或5；l是2或3；m是4或5；n是0、1、2、3、4或5；p是0、1、2、3、4或5；条件是n和p的总和是1、2、3、4或5；q是1、2、3或4；r是2、3或4；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2。发明详述

本发明的新化合物可以通过本领域已知的的合成方法，用已知化合物和噁唑烷酮、异噁唑啉和丁内酯的中间体制备。本发明的硫酰胺可以通过将相应的酰胺与Lawesson’s试剂反应制备。

以下出版物中公开的化合物是制备本发明化合物的适宜中间体，在此将这些化合物引入本文作为可以转变成目的硫代羰基衍生物的适宜化合物的参考。

美国专利5,225,565；5,182,403；5,164,510；5,247,090；5,231,188；5,565,571；5,547,950和5,523,403。

PCT申请和公开号PCT/US93/04850，WO94/01110；PCT/US94/08904，WO95/07271；PCT/US95/02972，WO95/25106；PCT/US95/10992，WO96/13502；PCT/US96/05202，WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751，WO96/15130；和PCT/US96/00718，WO96/23788。

将噁唑烷酮环上带有CH₂NH₂的各种中间体转变成CH₂NH-C(S)-CH₃的化学转变方法参见Hartke，K.，Barrmeyer，S.，J.prakt.Chem.1996，338，251-6。同样，将CH₂NHC(＝O)CH₃转变成CH₂NHC(S)NHCH₃参见Cava，M.P.；Levinson，M.I.，Lawesson’s试剂的硫化反应，四面体1985，41，5061-87。

对于本发明，各种含烃基团的碳含量用表明该基团中碳原子的最小和最大数量的前缀表示，也就是说，前缀C_i-j表示碳原子数从整数“i”到整数“j”，包括端值。因此，C_1-4烷基是指1-4个碳原子的烷基(包括端值)，或甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体形式。

术语“C_1-2烷基”、“C_1-3烷基”、“C_1-4烷基”、“C_1-5烷基”、“C_1-6烷基”、“C_1-8烷基”和“C_1-16烷基”分别是指含有1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、1-6个、1-8个或1-16个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基及其异构体形式。

术语“C_2-4链烯基”、“C_2-5链烯基”、“C_2-8链烯基”、“C_2-14链烯基”和“C_2-16链烯基”分别是指含有2-4个、2-5个、2-8个、2-14个或2-16个碳原子的带有至少一个双键的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、壬烯基、壬二烯基、壬三烯基、十一碳烯基、十一碳二烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基及其异构体形式。

术语“C_2-5链炔基”、“C_2-8链炔基”和“C_2-10链炔基”分别是指含有2-5个、2-8个或2-10个碳原子的带有至少一个叁键的链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基、辛三炔基、壬炔基、壬二炔基、壬三炔基及其异构体形式。

术语“C_3-4环烷基”、“C_3-6环烷基”、“C_5-6环烷基”和“C_3-8环烷基”分别是指含有3-4个、3-6个、5-6个或3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及其异构体形式。

术语“C_1-4烷氧基”、“C_1-6烷氧基”和“C_1-8烷氧基”分别是指含有1-4个、1-6个或1-8个碳原子并且连接在氧原子上的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基及其异构体形式。

术语“C_1-6烷基氨基”和“C_1-8烷基氨基”分别是指含有1-6个或1-8个碳原子并且连接在氨基部分上的烷基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基或辛氨基及其异构体形式。

术语“C_1-6二烷基氨基”和“C_1-8二烷基氨基”分别是指各含有1-6个或1-8个碳原子并且连接在一个氨基上的两个烷基，例如二甲氨基、甲乙氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、甲基庚基氨基、二庚氨基或二辛氨基及其异构体形式。

术语“C_1-3酰基”、“C_1-4酰基”、“C_1-5酰基”、“C_1-6酰基”、“C_1-8酰基”和“C_2-8酰基”分别是指带有1-3个、1-4、1-5个、1-6个、1-8个或2-8个碳原子的烷基的羰基。

术语“C_1-4烷氧羰基”、“C_1-6烷氧羰基”和“C_1-8烷氧羰基”分别是指带有1-4个、1-6个或1-8个碳原子的烷基的酯基。

术语“C_1-8烷基苯基”是指被至少一个苯基取代的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。

术语“C_2-8链烯基苯基”是指被至少一个苯基取代的、带有至少一个双键的1-8个碳原子的链烯基及其异构体形式。

术语“C_1-8烷基吡啶基”是指被至少一个吡啶基取代的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。

术语“C_1-8羟基”是指连接在羟基上的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。

术语“C_1-8烷基磺酰基”是指连接在SO₂部分上的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。

术语“C_1-6烷硫基”是指连接在硫原子上的含有1-6个碳原子的烷基及其异构体形式。

术语“Het”是指含有一个或多个氧、氮和硫的5-10元饱和、不饱和或芳香的杂环基团，例如吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1-二氮杂萘基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、4，5-二氢噁唑、1，2，3-噁噻茂(oxathiole)、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-氧杂噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-异吲哚基、7-氧代-2-异吲哚基、1-嘌呤基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-硫杂三唑、1，2，4-二噻唑酮。如果适当的话，这些基团均可被取代。

术语卤素指氟、氯、溴或碘。

如果适当的话，本发明的化合物可以根据常规方法转变成盐。

术语“可药用盐”是指可用于将本发明的化合物进行给药的酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、富马酸盐等。这些盐可以是水合形式的。

当Q是下式的结构时

杂环中的虚线表示该键可以是单键或是双键。当虚线表示双键时，R₃₉基团不存在。

本发明的式I化合物在异噁唑啉环的C5位含有手性中心，因此存在两种对映体或两种对映体的外消旋混合物。本发明涉及两种对映体以及含有两种对映体的混合物。此外，根据所含的取代基，在A或R₁基团中也可以存在另外的手性中心和其它异构形式，本发明包括这些基团的所有可能的立体异构体和几何异构体形式。

本发明的化合物可用于治疗人类和其它温血动物的微生物感染，胃肠外和口服给药均可。

本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与固体或液体可药用载体以及任选地与可药用辅剂和赋形剂按照常规技术混合进行制备。固体形式的组合物包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是能够起到稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封剂功能的至少一种物质。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点的蜡、可可脂等。液体形式的组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可以提供本发明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇体系的溶液，所述体系中可以选择性地含有适宜的常规着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。

优选采用常规技术制备含有有效量或适宜量活性成分、即本发明化合物的单位剂量形式的药物组合物。

药物组合物及其单位剂量形式中的活性成分、即本发明化合物的量可以根据具体应用、具体化合物的效力、所需的浓度而在宽的范围内改变。通常，活性成分的量可以在组合物重量的0.5％-90％的范围内改变。

在治疗或对抗温血动物细菌感染的应用中，可将化合物或其药物组合物以能够达到并保持一定浓度(即在进行治疗的动物中可以有效抗菌的活性成分的量或血液浓度)的剂量口服和/或胃肠外给药。通常，活性成分的所述抗菌有效量可以在约0.1-约100、更优选约3.0-约50mg/kg体重/天的范围内改变。应当理解，该剂量随患者的需要、所治疗的细菌感染的严重程度以及所用的具体化合物而改变。此外，还应理解，初始给药剂量可以高于上限以便迅速达到所需的血液浓度，或者使初始剂量小于最佳剂量并在治疗过程中根据具体情况逐渐增加每日剂量。如需要，还可将每日剂量分成多个剂量进行给药，例如每天2-4次。

当将本发明化合物进行胃肠外给药、即通过注射给药时，可以通过例如静脉内注射或通过其它胃肠外给药途径进行给药。用于胃肠外给药的药物组合物通常含有溶于可药用液体载体的可药用量的化合物或可溶性盐(酸加成盐或碱盐)，所述液体载体是，例如注射用水和可以提供适当缓冲的等渗溶液(例如pH约3.5-6的溶液)的缓冲液。适宜的代表性缓冲剂包括，例如磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。本发明的化合物通常在载体中具有足够的溶解度，足以提供在约1mg/ml-约400mg/ml溶液范围内的药学可接受的可注射浓度。得到的液体药物组合物可以进行给药以达到上述的抗菌有效剂量。优选将本发明的化合物以固体和液体剂量形式口服给药。MIC试验方法

试验化合物的体外MIC通过常规的琼脂稀释方法测定。在优选的溶剂、通常是DMSO∶H₂O(1∶3)中制备各类似物的药物储备液。用1.0ml无菌蒸馏水制备各样品的2倍稀释液。向1.0ml药物等份液中加入9毫升熔融的Mueller Hinton琼脂培养基。将添加了药物的琼脂混合，倒入15×100mm陪替氏培养皿中，固化并在保温前进行干燥。

将各试验微生物的小瓶在液氮冷冻库的气相中保持冷冻。将试验培养物在适于微生物的培养基中于35℃生长过夜。用无菌药签收集菌落，在胰酶解大豆酪蛋白肉汤(TSB)中制备细胞悬浮液达到0.5McFarland标准的浊度。在TSB中制备各悬浮液的1∶20稀释液。将含有含药物琼脂的培养皿用Steers replicator接种0.001ml细胞悬浮液，使每个点含有约10⁴-10⁵个细胞。将培养皿于35℃保温过夜。

保温后，读取并记录最低抑制浓度(MICμg/ml)，即抑制可见的微生物生长的最低药物浓度。

数据如表I和II所示。表I ^*不是本发明的化合物表I(续) ^*不是本发明的化合物表I(续)

SAUR：金黄色葡萄球菌SEPI：表皮葡萄球菌EFAE：粪肠球菌SPNE：肺炎链球菌SPYO：酿脓链球菌^*不是本发明的化合物表II

实施例号	SAUR9213 MIC	SEPI30593 MIC	EFAE12712 MIC	SPNE9912 MIC	SPYO152 MIC	HINF30063 MIC	MCAT30610 MIC	EFAE9217 MIC
实施例号	SAUR9213 MIC	SEPI30593 MIC	EFAE12712 MIC	SPNE9912 MIC	SPYO152 MIC	HINF30063 MIC	MCAT30610 MIC	EFAE9217 MIC	1	1	0.25	0.5	＜0.125	＜0.125	8	1	0.5
2	8	4	8	2	4	＞16	＞16	4	1	1	0.25	0.5	＜0.125	＜0.125	8	1	0.5
2	8	4	8	2	4	＞16	＞16	4	3	4	1	1	0.25	0.5	16	4	2
5	1	0.5	0.5	＜0.125	0.25	4	2	0.5	3	4	1	1	0.25	0.5	16	4	2
5	1	0.5	0.5	＜0.125	0.25	4	2	0.5	6	2	2	2	0.5	1	16	8	2
7	0.5	0.25	0.5	＜0.125	0.25	4	1	0.5	6	2	2	2	0.5	1	16	8	2
7	0.5	0.25	0.5	＜0.125	0.25	4	1	0.5	8	2	1	0.5	＜0.125	0.25	4	2	1
9	0.5	0.25	0.25	＜0.125	＜0.125	2	0.5	0.25	8	2	1	0.5	＜0.125	0.25	4	2	1
9	0.5	0.25	0.25	＜0.125	＜0.125	2	0.5	0.25	10	2	1	0.5	＜0.125	0.25	2	1	1
11	0.25	0.25	0.25	＜0.125	0.25	2	1	0.25	10	2	1	0.5	＜0.125	0.25	2	1	1
11	0.25	0.25	0.25	＜0.125	0.25	2	1	0.25	12	1	0.5	0.25	＜0.125	＜0.125	1	0.5	0.5
13	1	1	2	0.5	1	＞16	8	2	12	1	0.5	0.25	＜0.125	＜0.125	1	0.5	0.5
13	1	1	2	0.5	1	＞16	8	2	14	1	0.5	1	0.25	0.5	8	1	1
15	32	16	32	4	8	＞64	64	32	14	1	0.5	1	0.25	0.5	8	1	1
15	32	16	32	4	8	＞64	64	32	16	8	8	16	2	8	＞64	32	16
17	2	2	4	1	2	64	16	4	16	8	8	16	2	8	＞64	32	16
17	2	2	4	1	2	64	16	4	18	2	1	2	＜0.5	1	32	4	2
19	32	16	32	16	16	64	32	32	18	2	1	2	＜0.5	1	32	4	2
19	32	16	32	16	16	64	32	32	21	4	4	8	2	4	64	16	8
22，23	0.5	0.5	1	＜0.125	0.25	4	2	1	21	4	4	8	2	4	64	16	8
22，23	0.5	0.5	1	＜0.125	0.25	4	2	1	24	1	0.25	0.5	＜0.125	0.25	4	2	0.5
25	0.5	0.25	0.5	＜0.125	＜0.125	2	2	0.5	24	1	0.25	0.5	＜0.125	0.25	4	2	0.5
25	0.5	0.25	0.5	＜0.125	＜0.125	2	2	0.5	26	1	0.5	1	0.25	0.5	16	2	1

表II(续)

实施例号	SAUR9213 MIC	SEPI30593 MIC	EFAE12712 MIC	SPNE9912 MIC	SPYO152 MIC	HINF30063 MIC	MCAT30610 MIC	EFAE9217 MIC
实施例号	SAUR9213 MIC	SEPI30593 MIC	EFAE12712 MIC	SPNE9912 MIC	SPYO152 MIC	HINF30063 MIC	MCAT30610 MIC	EFAE9217 MIC	27	0.5	0.5	0.5	＜0.125	0.25	4	2	1
28	0.5	0.25	0.5	0.25	0.25	2	1	0.5	27	0.5	0.5	0.5	＜0.125	0.25	4	2	1
28	0.5	0.25	0.5	0.25	0.25	2	1	0.5	29	0.25	0.25	0.25	＜0.125	＜0.125	2	0.5	0.25
30	4	1	0.5	＜0.125	0.25	8	2	1	29	0.25	0.25	0.25	＜0.125	＜0.125	2	0.5	0.25
30	4	1	0.5	＜0.125	0.25	8	2	1	31	2	1	1	＜0.125	0.25	4	1	1
32	16	2	2	0.25	0.25	8	2	4	31	2	1	1	＜0.125	0.25	4	1	1
32	16	2	2	0.25	0.25	8	2	4	33	4	2	1	0.25	0.25	4	2	4
34	2	1	2	0.5	1	＞16	4	2	33	4	2	1	0.25	0.25	4	2	4
34	2	1	2	0.5	1	＞16	4	2	3.5	1	0.5	1	0.25	0.5	16	2	1

Key：SAUR 9213：金黄色葡萄球菌

SEPI 30593：表皮葡萄球菌

EFAE 12712：屎肠球菌

SPNE 9912：肺炎链球菌

SPYO 152：酿脓链球菌

HINF 30063：流感嗜血杆菌

MCAT 30610：粘膜炎莫拉氏菌

EFAE 9217：粪肠球菌

如反应路线1所示，本发明化合物的中间体II也是以上引入本文作为参考的噁唑烷酮专利和公开的专利申请中所公开的中间体。本发明的中间体IV是以上引入本文作为参考的噁唑烷酮专利和公开的专利申请中的最终产物(实施例)。

如反应路线1，步骤1所示并在实施例5中所描述的，异硫氰酸酯III可以方便地通过将胺中间体(II)与1，1’-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮在溶剂如二氯甲烷中于0-25℃下反应制得。然后可以按照步骤2所示通过将III与氨或适宜的伯胺在溶剂如1，4-二氧六环或四氢呋喃中于0-50℃下反应制备硫脲(Ia，R’＝H，烷基_1-4)。或者，按照实施例6的描述和步骤3所示，可以通过将II与适宜的异硫氰酸酯(R’-N＝C＝S)在溶剂如四氢呋喃中于0-50℃下反应制备硫脲。硫酰胺(Ib，R″＝H，烷基_1-4)通过将II与适宜的二硫酯(R′″S-C(＝S)-R″)按照步骤4所示及实施例4的描述反应进行制备。该反应在水-醇性溶剂中、在等当量碱金属氢氧化物的存在下于0-50℃下进行。该反应可以用碱金属氟化物催化，特别是当R′″是甲基或乙基时。

II与R″′-S-C(S)-R″′(R″′＝CH₃，C₂H₅)生成Ib(步骤4)的反应还可以在叔胺碱如三乙胺的存在下、在溶剂如THF、二氧六环或二氯甲烷中于10-50℃下进行，反应时间为3-48小时。

当R上的取代基可以耐受反应条件时(参见，例如实施例1-3)，硫酰胺(Ib，R″＝H，烷基_1-4)还可以通过将适宜的酰胺中间体(IV)与试剂如2，4-二(对甲氧基苯基)-1，3-二硫杂二磷杂丁环-2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)在1，4-二氧六环、苯、甲苯或四氢呋喃中于60-110℃下反应；与十硫化磷和碳酸钠在四氢呋喃中于20-50℃下反应[Brillon，D.，合成通讯，20，3085(1990)]或与十硫化磷和氟化钠在1，2-二甲氧基乙烷中于20-50℃下反应[Hartke，K.，Gerber，H.-D.，J.Prakt.Chem.，338.763(1996)]方便地制得(步骤5)。

化合物Ic通过将II首先与二硫化碳和叔胺碱如三乙胺在含有水和甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂混合物中于10-50℃反应5-24℃进行制备(步骤6)。将形成的中间体与烷基化试剂(R″″X其中X表示溴、碘、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)于0-30℃下反应得到化合物Ic。在步骤7中，将化合物Ic与碱金属烷氧化物如甲醇钠或乙醇钾在相应的醇溶剂中反应。该反应在醇的回流温度下进行1-24小时。

反应路线1

为了更完整地说明本发明的性质和实施本发明的方式，提供如下实验实施例。实施例1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(I)

氮气下，将搅拌中的II(PCT/US94/08904，3.37g，10.0mmol)在无水二氧六环(100mL)中的混合物用Lawesson’s试剂(4.04g，10.0mml)处理，在1小时内加热至回流并回流1.5小时。通过硅胶TLC用10％MeOH-CHCl₃监测反应的结束。将其在室温保持18小时，然后真空浓缩。将残余物进行层析分离，用含有10-15％丙酮的丙酮-二氯甲烷混合物洗脱得到产物，将其用丙酮-己烷结晶得到1：mp 157.5-158.5℃；HRMS C₁₆H₂OFN₃O₃S(M⁺)的理论值：353.1209；实测值：353.1212。元素分析C₁₆H₂OFN₃O₃S的计算值：C，54.38；H，5.38；N，11.89；S，9.07.。实测值：C，54.21；H，5.58；N，11.78；S，8.93。实施例2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(2)

根据制备1的实施例1，将21(PCT/US97/01970)与Lawesson’s试剂在回流的二氧六环中反应得到2：mp 222-223℃；HRMS：C₁₉H₂₄FN₆O₂S₂(M+H⁺)的理论值：451.1386；实测值451.1381。实施例3：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-味唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)步骤A：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(32)。

氮气氛下，将搅拌的31(Case 4780.P CP，0.349g，1.00mmol)在1∶1 EtOH∶H₂O(5mL)中的悬浮液用氰化钾(0.130g，2.00mmol)和碳酸铵(0.701g，7.30mmol)处理，于55-60℃加热5小时15分钟，然后于室温保持17小时15分钟。然后将其进行硅胶层析，用含5-20％MeOH和0.5％NH₄OH的MeOH-NH₄OH-CHCl₃混合物洗脱得到0.280g 32：HRMS计算值C₁₉H₂₂FN₅O₅：419.1605(M⁺)；实测值419.1613；元素分析计算值C₁₉H₂₂FN₅O₅·1H₂O：C，52.17；H，5.53；N，16.01。实测值：C，52.44；H，5.30；N，16.11。步骤B：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)。

氮气氛下，将搅拌中的32(0.210g，0.500mmol)的二氧六环(5.0mL)悬浮液用Lawesson’s试剂(0.202g，0.500mmol)处理，回流4小时并真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用含1-10％MeOH和0.1-0.5％NH₄OH的MeOH-NH₄OH-CHCl₃混合物洗脱，将得到的产物用MeOH-CHCl₃-EtOAc结晶得到0.0491g 3：mp 218.5℃；HR FAB MS理论值C₁₉H₂₂FN₅O₄S(M⁺)：435.1376；实测值435.1370。元素分析计算值C₁₉H₂₂FN₅O₄S·0.5H₂O：C，51.34；H，5.21；N，15.76。实测值：C，51.69；H，5.00；N，15.25。实施例4：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(4)。

将41(148mg，0.500mmol)和0.97M KOH(0.515mL)在无水乙醇(5mL)中的溶液加入到二硫代乙酸乙酯(57μL，0.50mmol)和氟化钠(20mg，0.47mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液中，并将该混合物室温放置3小时40分钟。1小时55分钟后，补加二硫代乙酸乙酯(5μL)并在3小时55分钟后向混合物中补加0.97 M KOH(40mL)和氟化钠(6mg)。用硅胶TLC监测反应，用10％MeOH-CHCl₃和30％丙酮-CH₂Cl₂展开。主要产物在TLC中的R_f与4的相同。实施例5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(5)步骤A：

氮气氛下，将51(PCT/US94/08904，2.07g，7.00mmol)的CH₂Cl₂溶液于30分钟内滴加到冰冷的、搅拌中的1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(1.95g，8.40mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液中。将混合物缓慢升温至室温并保持18小时。然后，将其用CH₂Cl₂稀释，用水和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10％乙腈-CH₂Cl₂洗脱得到1.60g异硫氰酸酯：HRMS理论值C₁₅H₁₆FN₃O₃S(M⁺)：337.0896；实测值337.0888。步骤B：

向搅拌中的步骤I产物(1.00g，2.96mmol)的THF(10mL)溶液中通入无水氨气气泡7分钟，将该混合物室温放置3小时25分钟然后真空浓缩。将残余物用丙酮-己烷结晶得到0.861g 5：mp 199-199.5℃；MS m/z 354(M⁺)。元素分析计算值C₁₅H₁₉FN₄O₃S：C，50.84；H，5.40；N，15.81。实测值：C，50.87；H，5.39；N，15.72。实施例6：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N’-甲基硫脲(6)。

将搅拌中的异硫氰酸甲酯(93mg，1.27mmol)的THF溶液用61(295mg，1.00mmol)处理，室温放置18小时，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷重结晶得到246mg 6：mp 158-160℃：MS m/z368(M⁺)。元素分析计算值C₁₆H₂₁FN₄O₃S：C，52.16：H，5.74：N.15.21。实测值：C.52.20；H.5.85；N，15，17。实施例7：(S)-顺-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙硫酰胺

步骤1：在40磅/平方英寸氢气氛下，将(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(4.50g，可以按照国际公开号WO 97/09328中公开的方法制得)和氧化铂(697mg)的混合物在甲醇(164mL)中于Parr装置上振荡18小时。然后用硅藻土滤除催化剂，将滤液减压浓缩并将残余物进行硅胶层析(230-400目，350g)，用甲醇/二氯甲烷(3/97-7/93)梯度洗脱。收集TLC中R_f＝0.44(甲醇/氯仿，10/90)的馏份并浓缩得到(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺，mp 203-204℃。步骤2：将步骤1制得的化合物(2.50g)和盐酸羟胺(2.36g)的混合物在吡啶(30.6mL)和乙醇(3.4mL)中、在带螺旋盖的小瓶中于100℃搅拌22小时，然后室温搅拌16小时，在此期间内补加盐酸羟胺(944mg)和吡啶(4mL)。然后将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)稀释，用碳酸钠固体调至pH 11并用甲醇/二氯甲烷(10/90，5×100mL)萃取。将合并的有机相减压浓缩，将粗产物进行硅胶层析(230-400目，150g)，用甲醇/二氯甲烷(6/94-10/90)梯度洗脱。收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.14的馏份得到(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 159-161℃。步骤3：氮气氛下，将二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化钠(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液用步骤2制得的(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.919mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.92mL)的混合物在乙醇(46mL)中的溶液处理。将形成的溶液室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷(150mL)稀释并用水(50mL)、硫酸氢钾水溶液(1M，50mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，粗产物用二氯甲烷/乙醚研制并过滤得到标题化合物，mp 176-177℃(分解)。实施例8：(S)-顺-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

步骤1：0℃及氮气氛下，将1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(235mg，1.01mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液用实施例7，步骤2制得的(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(275mg，0.843mmol)的无水二氯甲烷(34mL)溶液于30分钟内处理。将形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物进行硅胶层析(70-230目，20g)，用乙腈/二氯甲烷(40/60)洗脱，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)中Rf＝0.07的馏份并浓缩得到(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异氰硫基甲基-2-噁唑烷酮，mp 187-190℃(分解)。

步骤2：0℃及氮气氛下，将(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异氰硫基甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，290mg，0.787mmol)的无水四氢呋喃(39mL)溶液用氨气流(通入气泡)处理5分钟。将反应容器密封，将形成的混合物于0℃搅拌1小时。于氮气流下除去过量的氨，将反应混合物真空浓缩得到粗产物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 206-208℃(分解)。实施例9：(S)-反-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺步骤1：可通过催化氢化在催化剂和溶剂的存在下将(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(公开于国际公开号WO 97/09328)还原成相应的顺-和反-亚砜。或者，可将该反应的硫化物副产物用氧化剂如NaIO₄或间-氯过氧苯甲酸在溶剂中氧化得到顺-和反-亚砜。异构体混合物可以通过层析方法分离出反-亚砜，mp 211-212℃(分解)。将反-亚砜(S)-反-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺(0.90g)和盐酸羟胺(0.85g)的混合物在吡啶(11.0mL)和乙醇(1.2mL)中、在螺旋盖的小瓶中于100℃搅拌23小时，然后室温搅拌19小时，在此过程中补加盐酸羟胺(340mg)和吡啶(1mL)。然后将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)稀释并用甲醇/二氯甲烷(10/90，6×100mL)萃取。将合并的有机相减压浓缩，粗产物进行硅胶层析(230-400目，45g)，用甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5-10/90)梯度洗脱。收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.14的馏份并浓缩得到(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 138-140℃。

步骤2：氮气氛下，将二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化钠(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液用步骤1制得的(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.919mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.92mL)

在乙醇(46mL)中的混合物处理。将形成的溶液室温搅拌17小时，然后用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物进行硅胶层析(230-400目，35g)，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脱，收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.56的馏份并浓缩，残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 193-194℃(分解)。实施例10：(S)-反-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

步骤1：0℃及氮气氛下，将1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(192mg，0.827mmol)的无水二氯甲烷(8.3mL)溶液用实施例9，步骤1制得的(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(225mg，0.689mmol)的无水二氯甲烷(28mL)溶液于30分钟内处理。将形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌40分钟，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物进行硅胶层析(32-63mm，40g)，用乙腈/二氯甲烷(30/70-60/40)在15磅/平方英寸氮气下梯度洗脱，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)中R_f＝0.12的馏份并浓缩得到(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮，mp 165-167℃。

步骤2：0℃及氮气氛下，将(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，230mg，0.624mmol)的无水四氢呋喃(31.2mL)溶液用氨气流(通入气泡)处理5分钟。将反应容器密封，将形成的混合物于0℃搅拌1小时。于氮气流下除去过量的氨，将反应混合物真空浓缩得到粗产物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚研制得到标题化合物，mp 209-210℃(分解)。实施例11：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺

步骤1：从实施例7，步骤1制得的(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺开始，按照步骤2的一般方法，用(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S，S-二氧化物(公开于国际公开号WO 97/09328)代替(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，制得产物(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp194℃(分解)。

步骤2：氮气氛下，将二硫代乙酸乙酯(100mL，0.876mmol)和氟化钠(37mg，0.876mmol)的乙醇(8.8mL)溶液用步骤1制得的(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.876mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.88mL)在乙醇(43.8mL)中的混合物处理。将形成的混合物室温搅拌26小时，在此过程中补加二硫代乙酸乙酯(50mL，0.438mmol)、氟化钠(19mg，0.438mmol)、氢氧化钾水溶液(1M，0.44mL)和乙醇(3.0mL)，然后用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(50mL)、硫酸氢钾水溶液(1M，50mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 186-187℃(分解)。实施例12：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

步骤1：0℃及氮气氛下，将1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(304mg，1.31mmol)的无水二氯甲烷(13mL)溶液用实施例11，步骤1制得的(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(375mg，1.09mmol)的无水二氯甲烷(88mL)溶液于30分钟内处理。将形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物进行硅胶层析(230-400目，45g)，用乙腈/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脱，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，20/80)中R_f＝0.64的馏份并浓缩得到(S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮，mp 158-162℃(分解)。

步骤2：0℃及氮气氛下，将(S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，380mg，0.988mmol)的无水四氢呋喃(49mL)溶液用氨气流(通入气泡)处理5分钟。将反应容器密封，将形成的混合物于0℃搅拌1小时。于氮气流下除去过量的氨，将反应混合物真空浓缩得到粗产物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 196-198℃(分解)。实施例13：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代甲酰胺(7)。

氮气氛下，将搅拌中的乙酸酐(0.23mL，0.0024mol)和95-97％甲酸(0.10mL，0.0027mol)的混合物于50-55℃加热2小时，冷却至室温，于2分钟内分批加入39⁸(0.45g，0.0015mol)。将该悬浮液室温放置4小时，然后将得到的溶液用乙醚(1mL)处理并室温放置18小时。将混合物用乙醚(10mL)稀释，过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥得到0.38g 6⁹：MS(ES)m/z 324(M+H⁺)，346(M+Na⁺)；¹HNMR(300mHz，CDCl₃)d 3.08(m，4H)，3.72(m，2H)，3.77(d，d，1H)，3.89(m，4H)，4.04(t，1H)，4.80(m，1H)，6.33(s，1H)，7.05(m，2H)，7.45(d，d，1H)，8.27(s，1H)。

氮气氛下，将搅拌中的6(0.38g，0.00118mol)的二氧六环(20mL)溶液用4(0.51g，0.00126mol)处理，在30分钟内加热至回流并于该温度保持90分钟。然后将其在氮气流下蒸发。将残余物进行硅胶层析，用1.25％MeOH-CH₂Cl₂洗脱，将略微不纯的产物重新进行硅胶层析，用25％EtOAc-CH₂Cl₂洗脱。将得到的产物用EtOAc-甲基叔丁基醚结晶得到0.114g 7：mp 150-155℃(分解)；IR(DRIFT)3322，1752cm^-1；MS(ES)m/z 340(M+H⁺)，362(M+Na⁺)；^1HNMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.94(t，2H)，4.12(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.33(d，1H)，10.59(s，1H)。元素分析计算值C₁₅H₁₈FN₃O₃S：C，53.08；H，5.35；N，12.38。实测值：C，53.02；H，5.44；N，12.36。实施例14：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺(9)。

氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的398(0.395g，0.00134mol)和三乙胺(0.186mL，0.0027mol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中于2分钟内滴加丙酰氯(0.128mL，0.00147mol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液。将该混合物在冰浴中放置20分钟，然后室温放置1小时。然后将其用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物(8)⁹不经进一步纯化直接用于随后的反应。

氮气氛下，向前一步反应中得到的产物(8)和二氧六环(20mL)的混合物中于1分钟内分批加入Lawesson’s试剂(0.58g，0.0014mol)并回流2小时，然后将其浓缩。将残余物进行硅胶层析，用2％MeOH-CHCl₃洗脱并将产物用甲基叔丁基醚结晶得到0.259g 9：mp138-139℃；MS(ES)m/z 368(M+H⁺)，390(M+Na⁺)；IR(DRIFT)3284，3266，1748，1744cm^-1；[a]²⁴ _D+20°(MeOH)；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 1.12(t，3H)，2.56(q，2H)，2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.90(t，2H)，4.11(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，10.30(宽s，1H)。元素分析计算值C₁₇H₂₂FN₃O₃S：C，55.57；H，6.03；N，11.44。实测值：C，55.68；H，6.21；N，11.37。实施例15：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯硫代乙酰胺(11)。氮气氛下，向搅拌中的39(1.54g，5.2mmol)和三乙胺(750mg，7.5mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液中于15分钟内滴加氯代乙酰氯(465mL，5.8mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液并保持在室温18小时。然后将其用饱和NaHCO₃和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用20-30％丙酮-GH₂Cl₂洗脱得到1.49g 10⁹，该产物不经进一步纯化直接用于随后的反应。

氮气氛下，将搅拌中的10(0.371g，1.0mmol)和Lawesson’s试剂(0.420mg，1.04mmol)的混合物在二氧六环(10mL)中回流2小时，然后减压浓缩。将残余物进行硅胶层析，用3-10％丙酮-CH₂Cl₂洗脱得到0.143g 11：MS(CI)m/z 388(M+H⁺)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.07(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.88(m，4H)，4.04(m，1H)，4.12(t，1H)，4.35(m，1H)，4.61(s，2H)，4.98(m，1H)，6.96(t，1H)，7.08(d，d，1H)，7.44(d，d，1H)，8.69(s，1H)。元素分析计算值C₁₆H₁₉ClFN₃O₃S：C，49.55；H，4.94；N，10.83。实测值：C，49.38；H，5.20；N，10.27。实施例16：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α，α-三氟硫代乙酰胺(13)。将冰冷的、搅拌中的39(0.590g，2.0mmol)和三乙胺(640mL，4.6mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液用三氟乙酸酐(325mL，2.3mmol)处理并在冰浴中保持10分钟，然后升温至室温。用硅胶TLC监测反应，用30％丙酮-CH₂Cl₂展开。3天(64mL/125mL)、4天(100mL/220mL)和6天(325mL/1.0mL)后补加三氟乙酸酐和三乙胺。最后一次加料1小时后反应结束，将其与CH₂Cl₂混合，用水和稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将固体残余物用丙酮-庚烷重结晶得到0.566g 12：mp 161-164℃(分解)；MS(EI)m/z 391(M⁺).元素分析计算值C₁₆H₁₇F₄N₃O₄：C，49.11；H，4.38；N，10.74。实测值：C，48.99；H，4.56；N，10.73。

氮气氛下，将搅拌中的12(0.391g，1.0mmol)和Lawesson’s试剂(0.422g，1.1mmol)的混合物在二氧六环(10mL)中回流2小时，缓慢冷却至室温并真空浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用5-15％丙酮-CH₂Cl₂洗脱并将产物用丙酮-庚烷结晶得到0.249g 13：mp151-152℃；MS(EI)m/z 407(M⁺)，363，209，151，95；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.05(m，4H)，3.75(d，d，1H)，3.87(m，4H)，3.95(m，1H)，4.14(t，1H)，4.32(m，1H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，9.03(s，1H)。元素分析计算值C₁₆H₁₇F₄N₃O₃S：C，47.17；H，4.21；N，10.31。实测值：C，47.09；H，4.35；N，10.27。实施例17：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氟硫代乙酰胺(15)。

氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的39(0.590g，2.0mmol)和三乙胺(611mL，4.4mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中滴加氟代乙酰氯(220mL，2.2mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液，并在冰浴中保持10分钟，然后保持在室温2小时。然后将其用二氯甲烷稀释，用水和稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10-30％丙酮-CH₂Cl₂洗脱得到0.180g 14：MS(ES)m/z356(M+H⁺)，378(M+Na⁺).

氮气氛下，将14(0.180g，0.507mmol)的二氧六环溶液用Lawesson’s试剂(0.206g，0.51mmol)处理，于90-100℃加热1小时然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用15％丙酮-CH₂Cl₂洗脱得到0.161g 15：MS(EI)m/z371(M⁺)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d3.05(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.87(m，4H)，4.03(m，1H)，4.11(t，1H)，4.38(m，1H)，4.98(m，1H)，5.07(s，1H)，5.23(s，1H)，6.93(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.42(d，d，1H)，8.42(s，1H)。元素分析计算值C₁₆H₁₉F₂N₃O₃S：C，51.74；H，5.16；N，11.31。实测值：C，51.79；H，5.31；N，11.02。实施例18：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氟硫代乙酰胺(17)。

氮气氛下，将搅拌中的、冰冷的39(0.590g，2.0mmol)、二氟乙酸(190mL，2.0mmol)和1-羟基苯并三唑(0.297g，2.2mmol)的混合物的DMF(5mL)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.843g，4.4mmol)处理并于室温保持18小时。将其用二氯甲烷稀释，用水洗涤并用稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将固体残余物用EtOAc-庚烷结晶得到0.617g 16：mp 149-150℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.05(m，4H)，3.66(m，2H)，3.85(m，5H)，4.08(t，1H)，4.80(m，1H)，5.93(t，J＝53.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.39(d，d，1H)；MS(EI)m/z373(M⁺)。元素分析计算值C₁₆H₁₈F₃N₃O₄：C，51.48；H，4.86；N，11.26。实测值：C，51.59；H，4.91；N，11.29。

氮气氛下，将搅拌的16(0.373g，1.00mmol)的二氧六环(10mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.404g，1.00mmol)处理，于95℃加热约1小时然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10％丙酮-CH₂Cl₂洗脱并将产物用EtOAc-庚烷结晶得到0.276g 17：mp 125-127℃；MS(EI)m/z 389(M⁺)，345，305，247，209，195，151，138，123，109，95；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.05(m，4H)，3.76(d，d，1H)，3.86(m，4H)，4.01(m，1H)，4.12(t，1H)，4.30(m，1H)，4.99(m，1H)，6.20(t，J＝55.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，8.78(宽s，1H)。元素分析计算值C₁₆H₁₈F₃N₃O₃S：C，49.35；H，4.66；N，10.79。实测值：C，49.37；H.4.71：N，10.83。实施例19：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氰基硫代乙酰胺(19)。

氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的39(0.646g，2.19mmol)、氰基乙酸(0.179g，2.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.351g，2.6mmol)的混合物在DMF(5mL)中用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.997g，5.2mmol)处理并在室温保持24小时。将其用CH₂Cl₂稀释，用水和稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将固体残余物用EtOAc-庚烷结晶得到0.546g 18：mp 172-174℃：IR(DRIFT)3316，2256，1754，1684cm^-1；MS(EI)m/z362(M⁺).元素分析计算值C₁₇H₁₉FN₄O₄：C，56.35；H，5.28；N，15.46。实测值：C，56.33；H，5.30；N，15.36。

氮气氛下，将搅拌中的18(0.453mg，1.25mmol)的二氧六环(10mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.505g，1.25mmol)处理并于约100℃下加热。反应结束后(TLC，30％丙酮-CH₂Cl₂)，将混合物冷却并真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10-20％丙酮-CH₂Cl₂洗脱并将产物用EtOAc-庚烷结晶得到0.110g 19：mp 186-187℃(分解)；MS(ES)m/z 379(M+H⁺)，401(M+Na⁺)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d3.05(m，4H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.89(s，2H)，4.09(t，1H)，4.14(m，2H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.34(d，d，1H)，9.15(5，1H)；IR(DRIFT)3244，2260，1754cm^-1.元素分析计算值C₁₇H₁₉FN₄O₃S：C，53.96；H，5.06；N，14.81。实测值：C，53.88；H，5.39；N，14.61。实施例20：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氯硫代乙酰胺(21)。

氮气氛下，向搅拌中的、冰冷的39(0.885g，3.00mmol)和三乙胺(975mL，7mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液中滴加二氯代乙酸酐(555mL，3.5mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液并在冰浴中保持15分钟，然后在室温放置18小时。将其用CH₂Cl₂稀释，用水、饱和NaHCO₃和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10％丙酮-CH₂Cl₂洗脱，将产物用丙酮-庚烷结晶得到0.463g 20：mp197-198℃(分解)；MS(ES)m/z 406(M+H⁺)，428(M+Na⁺)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.05(m，4H)，3.75(m，3H)，3.86(m，4H)，4.07(t，1H)，4.83(m，1H)，5.94(s，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.41(d，d，1H)。

氮气氛下，将搅拌中的20(0.305g，0.75mmol)的二氧六环(5mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.202g，0.5mmol)处理，于约90℃加热1小时，冷却并真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，首先用30％丙酮-庚烷洗脱，然后用10％丙酮-二氯甲烷洗脱，将产物用二氯甲烷-庚烷结晶得到0.203g 21：mp143-144℃；HR17S(EI)C₁₆H₁₈Cl₂FN₃O₃S(M)的计算值：421.0431。元素分析计算值C₁₆H₁₈Cl₂FN₃O₃S，C，45.51；H，4.30；N，9.95。实测值：C，45.47；H，4.24；H，9.88。实施例21：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-(甲氧羰基)硫代乙酰胺(23)。

氮气氛下，向搅拌中的39(0.955g，3.2mmol)和三乙胺(650mL，4.5mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液中于15-20分钟内滴加丙二酰氯甲酯(475mL，4.3mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液并在室温下保持3天。然后，将其用水和稀NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用15-30％丙酮-CH₂Cl₂洗脱并将产物用丙酮-己烷结晶得到0.873g 22：mp 150-151℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.03(m，4H)，3.34(s，2H)，3.67(s，3H)，3.69(m，2H)，3.76(d，d，1H)，3.85(m，4H)，4.00(t，1H)，4.78(m，1H)，6.90(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.41(d，d，1H)，7.57(t，1H)；MS(ES)m/z 396(M+H⁺)，418(M+Na⁺)；HRMS(FAB)计算值C₁₈H₂₃FN₃O₆(M+H⁺)396.1571，实测值396.1579。元素分析计算值C₁₈H₂₂FN₃O₆：C，54.68；H，5.61；N，10.63。实测值：C，54.69；H，5.68；N，10.58。

氮气氛下，将搅拌中的22(0.395g，1.0mmol)的二氧六环(10mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.202g，0.5mmol)处理并在室温保持4小时10分钟，然后于80-90℃加热1.5小时。用硅胶TLC监测反应(10％MeOH-CHCl₃)。此刻，有新的、低极性的产物开始形成。将其在室温放置18小时，然后于80℃加热2小时；补加Laewsson’s试剂(40mg，0.099mmol)并于80℃继续加热2小时。仍存在一些原料。将混合物浓缩并将残余物进行硅胶层析，用15％丙酮-CH₂Cl₂洗脱得到0.348g 23：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.05(m，4H)，3.71(s，3H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.88(s，2H)，4.07(t，1H)，4.19(m，2H)，4.99(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(d，d，1H)，7.42(d，d，1H)，9.52(s，1H)；IR(DRIFT)3269，1743cm^-1；MS(EI)m/z 411(M⁺)。元素分析计算值C₁₈H₂₂FN₃O₅S：C.52.54：H，5.39；N，10.21。实测值：C，52.58；H，5.43；N，10.14。实施例22：(S)-N-[[3-[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)。

氮气氛下，将搅拌中的24^10，11(0.150g，0.470mmol)和二氧六环(12.5mL)的混合物用Lawesson’s试剂(0.20g，0.50mmol)处理，回流1.5小时，在室温保持18小时，然后真空浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用5％MeOH-CHCl₃洗脱得到产物，将产物用甲醇结晶得到0.100g(63.4％)25：mp 161-163℃；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 2.43(s，3H)，3.87(m，3H)，4.22(t，1H)，4.99(m，1H)，7.51(d，1H)，7.77(m，2H)，8.26(s，1H)，8.97(d，1H)，10.35(宽s，1H)；IR(mull)3259，3226，3044，1752cm^-1；MS(ES)m/z336(M+H⁺)，358(M+Na⁺)。元素分析计算值C₁₄H₁₄FN₅O₂S：C，50.14；H，4.21；N，20.88。实测值：C，50.18；H，4.26；N，20.94实施例23：(S)-N-[[3-[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)。

氮气氛下，向搅拌中的26^10，12(0.26g，0.938mmol)、二硫代乙酸乙酯(0.12g，0.998mmol)、氟化钠(0.040g，0.953mmol)和无水乙醇(10mL)的混合物中于5分钟内加入0.97 M KOH(1.03mL)的EtOH溶液并在室温保持2小时。然后将其用CH₂Cl₂(75mL)稀释，用水、1M KHSO₄、水和盐水洗涤并蒸发。将残余物进行快速硅胶层析，用5％MeOH-CHCl₃洗脱并将产物用MeOH结晶得到0.118g，mp 164-165℃(分解)和0.026g，mp 162-163℃(分解)25。实施例24：(S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(28)

将搅拌中的、冰冷的52^13，14(8.80g，0.0240mol)的CH₂Cl₂(25mL)溶液在20分钟内用三氟乙酸(25mL)的CH₂Cl₂(10mL)溶液处理。将混合物在冰浴中保持2小时15分钟，然后减压浓缩。将残余物的CH₂Cl₂溶液用饱和NaHCO₃和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。该残余物不经进一步的纯化直接用于随后的反应。该物质(53)的样品具有：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.00(t，2H)，3.54(t，2H)，3.85(宽s，1H)，5.17(s，2H)，6.59(d，1H)，6.66(宽s，1H)，6.91(d，1H)，7.23(s，1H)，7.36(m，5H)；MS m/z 269(M+H⁺)。

向冰冷的、搅拌中的53(上一步反应的粗产物)、丙酮(200mL)、饱和NaHCO₃(200mL)和水(30mL)的混合物中于20分钟内滴加苄氧基乙酰氯(4.70mL，0.030mol)的丙酮(55mL)溶液，缓慢升温至室温并保持18小时。补充滴加苄氧基乙酰氯(1.0mL)的丙酮(35mL)溶液并将该混合物继续在室温下保持3小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。过滤收集固体并干燥得到4.00g粗产物。将乙酸乙酯溶液干燥(硫酸钠)并浓缩另外得到5.36g粗产物。将产物用乙酸乙酯结晶得到6.35g 54¹⁴，mp 157-159.5℃。分析样品：mp 158-159.5℃；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)(3，16(t，2H)，4.01(t，2H)，4.21(s，2H)，4.69(s，2H)，5.19(s，2H)，6.67(s，1H)，6.97(d，1H)，7.36(m，10H)，7.50(宽s，1H)，8.15(d，1H)；MS(EI)m/z(相对强度)416(M⁺，9)，310(8)，202(10)，133(8)，92(8)，91(99)，79(7)，77(9)，65(12)，51(6)；IR(mull)2381，1722，1659，1608，1558cm^-1.元素分析计算值C₂₅H₂₄N₂O₄：C，72.10；H，5.81；N，6.73。实测值：C，72.05；H，5.86；N，6.68。

氮气氛下，将搅拌中的54(1.16g，2.78mmol)的THF(42mL)悬浮液冷却至-78℃并于5分钟内向其中滴加1.6Mn-BuLi的己烷(1.83mL)溶液。将其在-78℃保持50分钟，在5分钟内滴加(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(0.500g，3.47mmol)的THF(2mL)溶液，使其在3小时内升温至室温并保持18小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，用饱和NH₄Cl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用3％MeOH-0.2％NH₄OH-CHCl₃洗脱得到0.60g(56％)of 55¹⁴：¹HNMR[300MHz，(CD₃)₂SO]δ3.14(t，2H)，3.59(m，2H)，3.79(d，d，1H)，4.03(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.65(m，1H)，5.20(t，1H)，7.31(m，6H)，7.55(s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 383(M+H⁺)，405(M+Na⁺)。

氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的55(0.60g，1.57mmol)、三乙胺(2.2mL)和CH₂Cl₂(12mL)的混合物用3-硝基苯磺酰氯(0.44g，1.99mmol)处理并在冰浴中放置30分钟，然后室温放置60分钟。将其用CH₂Cl₂稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用15％CH₃CN-CH₂Cl₂洗脱得到0.70g 56：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)d 3.19(t，J＝8.3Hz，2H)，3.88(d，d，1H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，4.14(t，1H)，4.23(s，2H)，4.42(m，2H)，4.70(s，2H)，4.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.34(m，5H)，7.58(s，1H)，7.81(t，1H)，8.22(m，2H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 568(M+H⁺)，590(M+Na⁺)。

将搅拌中的56(从0.00314mol 55制得的粗产物)、乙腈(70mL)、异丙醇(70mL)和29％氢氧化铵(70mL)的混合物于40-44℃加热7小时，然后室温放置18小时。将其真空浓缩成含水残余物并用CH₂Cl₂萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用8％MeOH-0.5％NH₄OH-CHCl₃洗脱得到1.05g 57：¹H NMR[300 MHz，(CD₃)₂SO]d 2.78(m，2H)，3.13(t，2H)，3.82(d，d，1H)，4.01(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.58(m，1H)，7.31(m，6H)，7.54(宽s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 382(M+H⁺)，404(M+Na⁺)。

将57(0.46g，1.21mmol)、MeOH(150mL)、1M HCl(1.2mL)和5％钯炭催化剂(250mg)的混合物在49磅/平方英寸的起始压力下氢化5小时。补加1M HCl(0.5mL)和催化剂(100mg)并继续氢化18小时。滤除催化剂并将滤液浓缩得到0.34g 27：¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]δ3.15(t，2H)，3.22(宽s，2H)，3.84(d，d，1H)，4.00(t，2H)，4.15(s，2H)，4.15(m，1H)，4.92(m，1H)，7.24(q，1H)，7.50(d，1H)，8.03(d，1H)，8.37(宽s，3H)；MS(ES)m/z2.92(M+H⁺)。

氮气氛下，将27(0.10g，0.34mmol)在EtOH(15mL)和0.97MKOH(0.7mL)混合物中的悬浮液加入到搅拌中的二硫代乙酸乙酯(0.0412g，0.343mmol)和氟化钠(0.0137g，0.326mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中并将该混合物保持在室温2小时15分钟。补加0.97M KOH(0.2mL)、碘化钠(6mg)和二硫代乙酸乙酯(20mg)并将混合物搅拌2小时，与CH₂Cl₂(150mL)混合、用水、1M KHSO₄和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物用丙酮结晶得到0.0404g 28：mp 175-176℃(分解)；MS(FAB)m/z 350(M+H⁺)，349(M⁺)，331，316，205，73；HR MS(FAB)计算值C₁₆H₂₀N₃O₄S(M+H⁺)350.1174，实测值350.1183；¹H NMR[300 MHz，(CD₃)₂SO]d 2.42(s，3H)，3.14(t，2H)，3.79(d，d，1H)，3.89(t，2H)，4.00(t，2H)，4.12(m，3H)，4.83(t，1H)，4.90(m，1H)，7.25(d，1H)，7.50(s，1H)，8.03(d，1H)，10.35(s，1H)；IR(DRIFT)3255，3223，3068，1747，1639，1614cm^-1。实施例25：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(30)。

将58¹⁵(3.00g，7.00mmol)、THF(60mL)、无水乙醇(100mL)和10％钯炭催化剂(415mg)的混合物在58磅/平方英寸的起始压力下氢化2小时50分钟。过滤催化剂并将滤液真空浓缩得到2.67g 59，该产物不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d2.16(宽s)，3.02(m，8H)，3.73(d，d，J＝3.9，12.6Hz，1H)，3.96(m，3H)，4.72(m，1H)，6.92(t，J＝9.2Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.43(d，d，J＝2.6，14.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 296(M+H⁺)。

向搅拌中的、冰冷的59(2.67g，来自上一步反应)、丙酮(190mL)和饱和NaHCO₃(70mL)的混合物中于2-3分钟内滴加苄氧基乙酰氯(1.34mL，8.61mmol)的丙酮(25mL)溶液，在冰浴中放置1小时，然后用乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机溶液用稀NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用30％丙酮-CH₂Cl₂洗脱得到2.64g 60：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 2.28(宽s，1H)，3.00(m，4H)，3.66(m，2H)，3.77(m，3H)，3.96(m，3H)，4.22(s，2H)，4.61(s，2H)，4.74(m，1H)，6.88(t，J＝9.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.35(s，5H)，7.46(d，d，J＝2.6，14.2Hz，1H)；IR(mull)3406，1748，1647cm^-1；HRMS(EI)计算值C₂₃H₂₆FN₃O₅(M⁺)443.1856，实测值443.1842。

氮气氛下，将搅拌中的冰冷的60(2.64g，6.00mmol)和三乙胺(1.14mL，8.16mmol)在CH₂Cl₂(200mL)中的混合物用3-硝基苯磺酰氯(1.78g，8.04mmol)处理，升温至室温并保持5小时20分钟。补加3-硝基苯磺酰氯(180mg)和三乙胺(0.20mL)并将该混合物室温放置18小时，用CH₂Cl₂稀释并用水和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用40-60％丙酮-己烷洗脱得到3.36g 77：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.02(宽s，4H)，3.66(宽s，2H)，3.78(宽s，2H)，3.87(d，d，J＝5.9，9.1Hz，1H)，4.09(t，J＝9.2Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.41(m，2H)，4.61(s，2H)，4.84(m，1H)，6.88(t，J＝9.1Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.35(m，6H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 629(M+H⁺)。

将77(3.36g，5.34mmol)在乙腈(90mL)、异丙醇(90mL)和浓氨水(90mL)的混合物中的溶液于40-45℃加热18小时，补加浓氨水(30mL)，于40-45℃加热8小时，再补加浓氨水(25mL)并于45℃加热18小时。然后将其与水混合并用CH₂Cl₂萃取。将萃取液用稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.50％NH₄OH-CHCl₃洗脱得到2.44g 61：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 1.50(宽s)，3.04(m，6H)，3.65(宽s，2H)，3.81(m，3H)，3.99(t，1H)，4.21(s，2H)，4.61(s，2H)，4.66(m，1H)，6.88(t，1H)，7.12(m，1H)，7.33(m，5H)，7.47(d，d，1H)；MS(ES)m/z443(M+H⁺)。

将61(1.45g，3.3mmol)和1.0 N HCl(3.65mL)的95％EtOH(150mL)溶液用5％钯炭催化剂(500mg)处理并在54磅/平方英寸的起始压力下氢化20小时15分钟。补加1.0N HCl(0.5mL)和催化剂(100mg)并在60磅/平方英寸起始压力下继续氢化20小时30分钟。通过TLC监测反应，将反应液用浓氨水中和，过滤并真空浓缩得到1.18g 29：¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 2.94(宽s，4H)，3.19(m，2H)，3.48(宽s，2H)，3.60(宽s，2H)，3.84(m，1H)，4.14(m，3H)，4.66(宽s，1H)，4.93(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.48(d，d，1H)，8.04(宽s)；IR(mull)3420，3099，3040，3008，1755，1641 cm^-1；MS(ES)m/z 353(M+H⁺)。元素分析计算值C₁₆H₂₂ClFN₄O₄：C，49.42；H，5.70；Cl，9.12；N，14.41。实测值：C，48.16；H，5.82；Cl，10.00；N，14.28。

氮气氛下，将搅拌中的二硫代乙酸乙酯(180mL，1.56mmol)、氟化钠(72mg，1.7mmol)、29(500mg，1.29mmol)和EtOH(70mL)的混合物用0.97M KOH(1.46mL，1.42mmol)处理并将形成的溶液于室温放置3小时35分钟。用CHCl₃稀释，用水和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.5％NH₄OH-CHCl₃洗脱并将得到的产物用无水乙醇结晶得到0.238mg(44.9％)30：mp 163-165℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d2.60(s，3H)，3.06(m，4H)，3.45(m，2H)，3.61(m，1H)，3.82(m，3H)，4.07(m，2H)，4.25(m，3H)，4.97(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(m，1H)，7.45(d，d，1H)，7.91(宽s，1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)411(M+H⁺，100)，410(M⁺，66.5)，266(3.1)；IR 3292，1733，1653cm^-1.元素分析计算值C₁₈H₂₃FN₄O₄S：C，52.67；H，5.65；N，13.65。实测值：C，52.76；H，5.58；N，13.64。实施例26：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(32)。

氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的31(0.38g，0.0012mol)和三乙胺(0.38mL，0.0027mol)在THF(12mL)中的混合物用二硫代乙酸乙酯(0.16mL，0.0014mol)处理，然后室温放置24.5小时并真空浓缩。将残余物的CH₂Cl₂溶液用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶得到0.355g 32：mp155-156℃；MS(ES)m/z370(M+H⁺)，392(M+Na⁺)；IR(DRIFT)3206，3042，1759，1738cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 2.60(s，3H)，2.95(s，4H)，3.43(m，4H)，3.82(d，d，1H)，4.08(m，2H)，4.27(m，1H)，4.98(m，1H)，7.06(m，1H)，7.33(宽s，1H)，7.51(d，1H)，8.03(宽s，1H)。元素分析计算值C₁₆H₂₀FN₃O₂S₂：C，52.01；H，5.46；N，11.37。实测值：C，51.86；H，5.43；N，11.20。实施例27：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S-氧化物(34)。

氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的偏高碘酸钠(1.08g，5.05mmol)和水(12mL)的混合物用62¹⁶(1.5g，4.8mmol)和MeOH(17mL)处理并于6℃保持18小时，然后于4℃保持3小时。将其再用偏高碘酸钠(0.1g)处理，于4℃保持3小时，然后用CHCl₃萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)并浓缩得到1.4g 63：¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 2.84(m，2H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.50(m，3H)，3.65(m，1H)，3.77(d，d，1H)，4.03(t，1H)，4.66(m，1H)，5.18(t，1H)，7.16(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z329(M+H⁺)，351(M+Na⁺)。

氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的63(1.27g，3.87mmol)和三乙胺(0.732mL，5.25mmol)在CH₂Cl₂(130mL)中的混合物用间-硝基苯磺酰氯(1.15g，5.19mmol)处理并于室温保持约24小时。将其用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到78，该产物不经纯化直接用于下一步反应。

将搅拌中的上一步反应的产物(78)、乙腈(70mL)和异丙醇(70mL)的混合物用浓氨水(70mL，29.9％ NH₃)处理并于40℃保持2小时、室温保持18小时、40-45℃保持4小时；将其浓缩至约50mL，用水稀释并用CH₂Cl₂萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-CHCl₃洗脱得到0.58g 33：MS(ES)m/z 328(M+H⁺)，350(M+Na⁺)；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 2.81(m，4H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.30(宽s)，3.49(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.58(m，1H)，7.19(m，2H)，7.51(m，1H)。

氮气氛下，将搅拌中的33(3.7g，0.011mol)和三乙胺(3.5mL，0.025mol)的混合物的THF(120mL)悬浮液在冰浴中冷却，在2分钟内向其中滴加二硫代乙酸乙酯(1.47mL，0.0128mol)的THF(2mL)溶液并在室温下保持22小时。将形成的溶液浓缩并将残余物用乙腈结晶得到3.61g 34：mp 176-177℃；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO ]d 2.42(s，3H)，2.85(m，2H)，3.01(m，2H)，3.18(m，3H)，3.50(m，2H)，3.78(d，d，1H)，3.89(宽s，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.49(m，1H)，10.33(s，1H)；1R(DRIFT)3186，3102，1741cm^-1；MS(ES)m/z 386(M+H⁺)，408(M+Na⁺)。元素分析计算值C₁₆H₂₀FN₃O₃S₂·0.5H₂O：C，48.71；H，5.37；N，10.65；S，16.26；H₂O，2.38。实测值：C.48.75；H，5.17；N，10.72；S，16.07；H₂O，1.72。实施例28：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物(36)。

氮气氛下，将搅拌中的62¹⁶(0.399g，0.00128mol)在25％水/丙酮(12mL)中的混合物用N-甲基吗啉，N-氧化物(0.45g，0.00384mol)和0.1mL 2.5wt％四氧化锇的叔丁醇溶液处理。将其于室温放置18小时，与饱和NaHSO₃(50mL)混合并用CH₂Cl₂萃取。将萃取液用饱和NaHSO₃和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物与3.5％MeOH-CH₂Cl₂混合并过滤；将固体溶于15％MeOH-CH₂Cl₂并浓缩得到0.29g 64。将滤液进行硅胶层析，用3.5％MeOH-CH₂Cl₂洗脱另外得到0.1g 64：MS(ES)m/z345(M+H⁺)，367(M+Na⁺)；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 3.26(m，4H)，3.44(m，4H)，3.60(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.05(t，1H)，4.69(m，1H)，7.22(m，2H)，7.54(d，1H)。

氮气氛下，将搅拌中的64(0.39g，0.00113mol)和三乙胺(0.214mL，0.00154mol)在CH₂Cl₂(37mL)中的混合物在冰浴中冷却，于5分钟内向其中分批加入3-硝基苯磺酰氯(0.335g，0.00151mol)。将混合物在冰浴中保持20分钟，然后室温放置18小时并真空浓缩。氮气氛下，将搅拌中的残余物的2-丙醇(25mL)和乙腈(25mL)的溶液用30％ NH₄OH(25mL)处理，于50-55℃加热6小时，然后室温放置48小时。将其真空浓缩除去有机溶剂，用水稀释并用CH₂Cl₂萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用6％MeOH-0.4％NH₄OH-CHCl₃洗脱得到0.29g 35：¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 1.59(宽s，2H)，2.78(m，2H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.81(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.57(m，1H)，7.18(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z 344(M+H⁺)，366(M+Na⁺)。

将搅拌中的、冰冷的35(0.28g，0.85mmol)在Et₃N(0.26mL，1.9mmmol)和THF(10mL)混合物中的悬浮液用二硫代乙酸乙酯(0.11mL，约6滴)处理并在冰浴中保持20分钟，然后升温至室温；通过TLC监测反应。20小时后仍为悬浮液并且仅有部分反应；补加THF(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)。48小时后，反应仍未完成；将悬浮液用CH₂Cl₂(10mL)处理并放置72小时。此刻，几乎完全形成溶液并且向产物的转化几乎完全。补加1滴二硫代乙酸乙酯并将混合物室温放置5天，然后真空浓缩。将残余物与EtOAc混合，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物用MeOH-EtOAc结晶得到0.209g 36：mp 197-198℃；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d2.42(s，3H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.88(m，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.50(m，1H)，10.37(宽s，1H)；IR(mull)3300，3267，1743cm^-1；MS(ES)m/z424(M+Na⁺)。元素分析计算值C₁₆H₂₀FN₃O₄S₂：C，47.87；H，5.02；N，10.47。实测值：C，47.84；H，5.23；N，10.28。实施例29：(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(38)

氮气氛下，将搅拌中的65^17，18(1.8g，0.00396mol)、吡啶(30mL)和无水乙醇(3mL)的混合物用盐酸羟胺(1.44g，0.0207mol)处理，在2小时内加热至回流温度，回流3.5小时，室温放置18小时，然后回流4小时。将残余物与水混合，用饱和NaHCO₃调至pH11并用乙醚萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.35％NH₄OH-CHCl₃得到0.75g回收的65和0.72g 66：¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 1.40(s，9H)，1.72(宽s，2H)，2.78(m，2H)，2.97(m，4H)，3.40(m，104H)，3.80(d，d，1H)，4.00(t，1H)，4.59(m，1H)，7.27(d，2H)；MS(ES)m/z413(M+H⁺)，435(M+Na⁺)。

氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的66(0.75g，0.0018mol)和三乙胺(0.315mL，0.00225mol)在THF(12mL)中的混合物中滴加氯甲酸苄酯(0.29mL，0.0020mol)，在冰浴中保持15分钟，室温放置2小时，然后真空浓缩。将残余物与CH₂Cl₂混合并用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物与乙醚混合，过滤得到0.939g 67：mp 116-118℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 1.48(s，9H)，3.08(m，4H)，3.53(m，254H)，3.60(m，2H)，3.73(m，1H)，3.96(t，1H)，4.76(m，1H)，5.10(s，2H)，5.21(m，1H)，7.07(d，2H)，7.31(s，5H)；MS(ES)m/z 547(M+H⁺)，569(M+Na⁺)。

氮气氛下，将化合物67(0.805g，0.00147mol)在搅拌下于5分钟内分批加入到冰冷的三氟乙酸(9mL)中。将得到的溶液在冰浴中放置1小时，然后在氮气流下浓缩。将残余物与冰和饱和NaHCO₃混合并用CH₂Cl₂萃取；将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到0.63g产物。将合并的水层再次用EtOAc萃取，将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩再次得到产物。合并的产物为0.68g 68，该产物不经纯化直接用于下一步反应。

氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的68(0.68g，0.00152mol)、饱和NaHCO₃(15.2mL)和丙酮(40mL)的混合物中于15分钟内滴加苄氧基乙酰氯(0.29mL，0.0019mol)的丙酮(5mL)溶液，室温放置6小时，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到0.72g 69：MS(ES)m/z 395(M+H⁺)，617(M+Na⁺)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)d 3.12(m，4H)，3.59(m，4H)，3.74(m，3H)，3.96(t，1H)，4.22(s，2H)，4.62(s，2H)，4.75(宽s，1H)，5.10(5，2H)，5.22(m，1H)，7.08(d，2H)，7.33(m，10H)。

将69(0.72g，0.0012mol)、MeOH和5％钯炭催化剂(0.4g)的混合物在45磅/平方英寸的起始压力下氢化4小时。TLC(8％MeOH-0.5％NH₄OH-CHCl₃)表明原料减少并且有两种产物形成。加入1M盐酸(1.34mL)并在40磅/平方英寸的起始压力下继续氢化21小时。TLC表明仅剩余有极性较大的产物。滤除催化剂并将滤液浓缩得到0.40g37：MS(ES)m/z 371(M+H⁺)，393(M+Na⁺)；¹H NMR[300MHz.(CD₃)₂SO]d 3.02(s.4H)，3.20(m，2H)，3.43(s，2H)，3.56(s，2H)，3.84(m，1H)，3.84(宽s)，4.10(s，2H)，4.14(t，1H)，4.96(m，1H)，7.26(d，2H)，8.41(宽s，3H)。

氮气氛下，将搅拌中的37(0.38g)在Et₃N(0.31mL)和THF(10mL)溶液中的悬浮液用二硫代乙酸乙酯(0.13mL，约7滴)处理并在室温放置7天；通过TLC(8％MeOH-0.5％NH₄OH-CHCl₃)监测反应。24小时后补加二硫代乙酸乙酯(2滴)：30小时后补加CH₂Cl₂(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)；48小时后补加三乙胺(0.3mL)。将混合物真空浓缩并将残余物与冰和饱和NaHCO₃混合，然后用CH₂Cl₂萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用2.5％MeOH-CH₂Cl₂洗脱，将产物用MeOH结晶得到0.182g 38：mp 110-111℃(分解)；MS(ES)m/z 429(M+H⁺)，451(M+Na⁺)；HRMS(FAB)计算值C₁₈H₂₃F₂N₄O₄S(M+H⁺)429.1408，实测值429.1415；IR(DRIFT)1760，1652，1639cm^-1；[a]²⁴ _D8°(MeOH)。实施例30：(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(44)。

氮气氛下，将26(0.190g，0.685mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液在20分钟内滴加到冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.193g，0.831mmol)的CH₂Cl₂(7mL)溶液中。将混合物在冰浴中放置20分钟，然后室温放置2小时，用CH₂Cl₂稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10-15％CH₃CN-CH₂Cl₂洗脱得到0.11g 79，该产物不经纯化直接用于下一步反应：MS(ES)m/z 320(M+H⁺)，342(M+Na⁺)。

将搅拌中的、冰冷的79(0.10g，0.31mmol)的THF(15mL)溶液用过量的无水氨气处理并在冰浴中放置90分钟。然后将其在氮气流下蒸发至体积约为5mL得到固体，过滤收集固体并用冷的THF洗涤得到0.105g 44：mp 214-215℃；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d3.82(m，3H)，4.18(t，1H)，4.89(宽s，1H)，7.20(宽s，2H)，7.50(d，1H)，7.79(m，2H)，7.93(t，1H)，8.26(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ES)m/z 337(M+H⁺)，359(M+Na⁺)。元素分析计算值C₁₃H₁₃FN₆O₂S：C，46.42；H，3.90；N，24.99。实测值：C，46.22；H，3.98；N，24.55。实施例31：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(45)

氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基-2(1H)-二吡啶酮(0.123g，0.530mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液用29(0.17g，0.4mmol)的CH₂Cl₂(20mL)悬浮液处理，然后在10分钟内用三乙胺(0.111mL，0.8mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液处理。将其在冰浴中放置30分钟，室温放置2小时，然后在＜0℃下放置18小时。将其用CH₂Cl₂稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物(80)不经纯化直接用于下一步反应。通过快速硅胶层析纯化，用10-20％乙腈-CH₂Cl₂洗脱得到80的样品：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 1.60(宽s)，3.07(m，4H)，3.45(m，2H)，3.85(m，4H)，3.97(d，d，1H)，4.16(t，1H)，4.21(s，2H)，4.82(m，1H)，6.95(t，1H)，7.13(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)；MS m/z 395(M+H⁺)；417(M+Na⁺)。

向搅拌中的、冰冷的80(上一步反应的粗产物)的THF(25mL)溶液中通入过量的无水氨气，将混合物在冰浴中放置90min然后在氮气流下浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.4％NH₄OH-CHCl₃洗脱，将产物用乙腈结晶得到得到0.0544g 45：mp 209-210℃；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 294(宽s，4H)，3.47(宽s，2H)，3.60(宽s，2H)，3.78(宽s，3H)，4.07(t，1H)，4.10(d，J＝5.5Hz，2H)，4.63(t，J＝5.5Hz，1H)，4.81(宽s，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.15(宽s，2H)，7.49(d，d，1H)，7.91(t，1H)；IR(mull)3443，3403，3321，3202，3081，1753，1655，1648cm^-1；HRMS(FAB)计算值C₁₇H₂₃FN₅O₄S(M+H⁺)412.1454，实测值412.1447。元素分析计算值C₁₇H₂₂FN₅O₄S：C，49.63；H，5.39；N，17.02。实测值：C，49.63；H，5.48；N，16.99。实施例32：(S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(46)。

将冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.096g，0.41mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液用27(0.10g，0.34mmol)的CH₂Cl₂(15mL)悬浮液处理，然后用0.05mL(0.36mmol)三乙胺处理。将其在冰浴中保持30分钟，然后在室温保持2小时，用CH₂Cl₂稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用20-40％CH₃CN-CH₂Cl₂洗脱得到0.04g 81。

向冰冷的81(0.04g)的THF(30mL)溶液中通入过量的无水氨气并将该混合物在冰浴中保持80分钟，然后在氮气流下浓缩。将残余物用CH₃CN结晶得到0.0151g 46：mp 214-215℃(分解)；MS(FAB)m/z 351(M+H⁺)，350(M⁺)，319，304，147；HRMS(FAB)计算值C₁₅H₁₉N₄O₄S(M+H⁺)351.1127，实测值351.1130；IR(DRIFT)3329，3296，3196，1746，1655，1626cm^-1。实施例33：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫代吗啉S-氧化物(47)。

将33(0.30g，0.92mmol)的CH₂Cl₂(7mL)悬浮液在20分钟内加入到冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.258g，1.11mmol)和CH₂Cl₂(20mL)的混合物中。将混合物在冰浴中保持20分钟，然后室温放置2小时，与CH₂Cl₂(50mL)混合，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将产物进行硅胶层析，用20-50％CH₃CN-CH₂Cl₂洗脱得到0.27g 82并将其用于下一步反应：MS(ES)m/z370(M+H⁺)，392(M+Na⁺)。

氮气氛下，将搅拌中的、冰冷的82(0.27g，0.73mmol)的THF(15mL)溶液用过量的无水氨气处理，在冰浴中保持1小时并浓缩；将残余物用MeOH结晶得到0.175g 47；mp 212-213℃；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 2.83(m，2H)，3.01(m，2H)，3.17(m，2H)，3.50(t，2H)，3.78(宽s，3H)，4.08(t，1H)，4.80(宽s，1H)，7.17(m，2H)，7.17(宽s，2H)，7.50(d，1H)，7.90(t，1H)；MS(ES)m/z 409(M+Na⁺)；IR(mull)3335，3284，3211，3175，3097，1750，1630cm^-1.元素分析计算值C₁₅H₁₉FN₄O₃S₂：C，46.62；H，4.95；N，14.50。实测值：C，46.50；H，4.95；N，14.40。实施例34：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-S-甲基二硫代氨基甲酸酯(48)

氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的39⁸(0.59g，0.0020mol)、EtOH(1.5mL)、水(2滴)和三乙胺(0.613mL，0.00440mol)的混合物用二硫化碳(0.066mL，0.0011mol)处理并在冰浴中保持2小时，然后室温放置18小时。(加入二硫化碳后形成溶液；混合物加热至室温后不久开始形成白色沉淀)。向该粘稠的悬浮液中于2分钟内滴加碘甲烷(0.137mL，0.00220mol)的EtOH(2mL)溶液并将该混合物室温放置1.5小时，然后真空浓缩。将残余物的乙酸乙酯溶液用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用1.8％MeOH-CH₂Cl₂洗脱，将产物用EtOAc结晶得到0.197g 48：mp 154-155℃；IR(mull)3354，3346，1726cm^-1。元素分析计算值C₁₆H₂₀FN₃O₃S₂：C，49.85：H，5.23；N.10.90。实测值：C，49.73；H，5.25；N，10.82。实施例35：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-O-甲基硫代氨基甲酸酯(50).

氮气氛下，将搅拌的48(0.200g，0.518mmol)、甲醇钠(0.003g，0.06mmol)和MeOH(5mL)的混合物回流4小时，然后室温放置18小时。发现原料和产物在TLC上有相似的迁移率。因此用MS(ES)监测反应。仍存在原料。将混合物回流3小时，补加甲醇钠(0.005g)并继续回流2小时。将其室温放置18小时，回流1小时，室温放置1.5小时，然后真空浓缩。将残余物与冰混合，用1M KHSO₄和饱和NaHCO₃将pH调至9-10，然后将混合物用CH₂Cl₂萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％丙酮-CH₂Cl₂洗脱并将产物用EtOAc-己烷结晶得到0.107g 50：mp128-129℃；MS(ES)m/z 370(M+H⁺)，392(M+Na⁺)；IR(DRIFT)3282，3251，1753，1735cm^-1；¹H NMR[300MHz，(CD₃)₂SO]d 2.94(m，4H)，3.47，3.74(m，m，7H)，3.86，3.91(s，s，3H)，4.10(m，1H)，4.73，4.86(m，m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.41，9.50(s，s，1H)。元素分析计算值C₁₆H₂₀FN₃O₄S：C，52.02；H，5.46；N，11.38。实测值：C，51.97；H，5.49；N，11.35。

Claims

1.式I化合物或其可药用盐，

其中：G是R₁是

a) H，

b) NH₂，

c) NH-C_1-4烷基，

d) C_1-4烷基，

e) -OC_1-4烷基，

f) -SC_1-4烷基，

g) 被1-3 F、1-2 Cl、CN或-COOC_1-4烷基取代的C_1-4烷基，

h) C_3-6环烷基，

i) N(C_1-4烷基)₂或

A是

d) 含有1-3个选自S、N和O的原子的5元杂芳基部分，

其中的5元杂芳基部分通过碳原子连接，

其中的5元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，

其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R₄₈取代，

e)含有至少一个氮原子的6元杂芳基部分，

其中的杂芳基部分通过碳原子连接，

其中的6元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，

其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R₅₅取代，

f)β-咔啉-3-基或通过6元环连接的中氮茚基，其选择性地

被1-3个R₅₅取代，

，或

其中R₂是

a) H，

b) F，

c) Cl，

d) Br，

e) C_1-3烷基，

f) NO₂，或

g) R₂和R₃合在一起是-O-(CH₂)_h-O-；R₃是

a) -S(＝O)_iR₄，

b) -S(＝O)₂-N＝S(O)_jR₅R₆，

c) -SC(＝O)R₇，

d) -C(＝O)R₈，

e) -C(＝O)R₉，

f) -C(＝O)NR₁₀R₁₁，

g) -C(＝NR₁₂)R₈，

h) -C(R₈)(R₁₁)-OR₁₃，

i) -C(R₉)(R₁₁)-OR₁₃，

j) -C(R₈)(R₁₁)-OC(＝O)R₁₃，

k) -C(R₉)(R₁₁)-OC(＝O)R₁₃，

1) -NR₁₀R₁₁，

m) -N(R₁₀)-C(＝O)R₇，

n) -N(R₁₀)-S(＝O)_iR₇，

o) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₈，

p) -C(R₈)(R₁₆)-NR₁₀R₁₁，或

q) 被一个或多个＝O在α位以外、-S(＝O)_iR₁₇、-NR₁₀R₁₁、C_2-5链

烯基或C_2-5链炔基取代的C_1-8烷基；R₄是

a)被一个或多个卤素、OH、CN、NR₁₀R₁₁或-CO₂R₁₃选择性取代

的C_1-4烷基，

b) C_2-4链烯基，

c) -NR₁₆R₁₈，

d) -N₃，

e) -NHC(＝O)R₇，

f) -NR₂₀C(＝O)R₇，

g) -N(R₁₉)₂，

h) -NR₁₆R₁₉，或

i) -NR₁₉R₂₀，R₅和R₆相同或不同，是a) C_1-2烷基，或b) R₅和R₆合在一起是-(CH₂)_k-；R₇是被一个或多个卤原子选择性取代的C_1-4烷基；R₈是

a) H，或

a) -S(＝O)R₁₇，

b) -OR₁₃，

c) -OC(＝O)R₁₃，

d) -NR₁₀R₁₁，或

a) H，

b) C_1-4烷基，或

c) C_3-8环烷基；R₁₂是

a) -NR₁₀R₁₁，

b) -OR₁₀；或(p85-3)

c) -NHC(＝O)R₁₀；R₁₃是

a) H，或

b) C_1-4烷基；R₁₄和R₁₅相同或不同，是

a) C_1-4烷基，或

b) R₁₄和R₁₅合在一起是-(CH₂)-；R₁₆是

a) H，

b) C_1-4烷基，或

c) C_3-8环烷基；R₁₇是

a) C_1-4烷基，或

b) C_3-8环烷基；R₁₈是

a) H，

b) C_1-4烷基，

c) C_2-4链烯基，

d) C_3-8环烷基；

e) -OR₁₃或

f) -NR₂₁R₂₂；R₁₉是

a) Cl，

b) Br，或

a) H，

b) C_1-4烷基，或

a) H，

b) F，

c) Cl，

d) C_1-2烷基，

e) CN，

f) OH，

g) C_1-2烷氧基，

h) 硝基，或

i) 氨基；Q是

或Q和R₂₄合在一起是

其中Z¹是

a) -CH₂-，

b) -CH(R¹⁰⁴)-CH₂-，

c) -C(O)-，或

d) -CH₂CH₂CH₂-；其中Z²是

a) -O₂S-，

b) -O-，

c) -N(R¹⁰⁷)-，

d) -OS-，或

e) -S-；其中Z³是

a) -O₂S-，

b) -O-，

c) -OS-，或

d) -S-；其中A¹是

a) H，或

b) CH₃；其中A²是

a) H，

b) HO-；

c) CH₃-，

d) CH₃O-，

e) R¹⁰²O-CH₂-C(O)-NH-

f) R¹⁰³O-C(O)-NH-，

g) (C₁-C₂)烷基-O-C(O)-，

h) HO-CH₂-，

i) CH₃O-NH-，

j) (C₁-C₃烷基-O₂C-

k) -CH₃-C(O)-，

l) CH₃-C(O)-CH₂-，

，或

A¹和A²合在一起是

b) o＝，或

其中R¹⁰²是

a) H-，

b) CH₃，

c) 苯基-CH₂-，或

d) CH₃C(O)-；其中R¹⁰³是

a) (C₁-C₃)烷基-，或

b) 苯基-；其中R¹⁰⁴是

a) H-，或

b) HO-；其中R¹⁰⁵是

a) H-，或

b) (C₁-C₃)烷基-，

c) CH₂＝CH-CH₂-，或

d) CH₃-O-(CH₂)₂-；其中R¹⁰⁶是

a) CH₃-C(O)-，

b) H-C(O)-，

c) Cl₂CH-C(O)-，

d) HOCH₂-C(O)-，

e) CH₃SO₂-，

g) F₂CHC(O)-，

i) H₃C-C(O)-O-CH₂-C(O)-，

j) H-C(O)-O-CH₂-C-(O)-，

l) HC≡C-CH₂O-CH₂-C(O)-，或

m) 苯基-CH₂-O-CH₂-C(O)-；其中R¹⁰⁷是

a) R¹⁰²O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(O)-，

b) R¹⁰³O-C(O)-，

c) R¹⁰⁸-C(O)-，

f) H₃C-C(O)-(CH₂)₂-C(O)-，

g) R¹⁰⁹-SO₂-，

i) HO-CH₂-C(O)-，

j) R¹¹⁶-(CH₂)₂-，

k) R¹¹³-C(O)-O-CH₂-C(O)-，

l) (CH₃)₂N-CH₂-C(O)-NH-，

m) NC-CH₂-，或

n) F₂-CH-CH₂-；其中R¹⁰⁸是

a) H-，

b) (C₁-C₄)烷基，

c) 芳基-(CH₂)_p，

d) ClH₂C-，

e) Cl₂HC-，

f) FH₂C-，

g) F₂HC-，或

h) (C₃-C₆)环烷基；其中R¹⁰⁹是

a) -CH₃，

b) -CH₂Cl

c) -CH₂CH＝CH₂，

d) 芳基，或

e) -CH₂CN；其中R¹¹⁰和R¹¹¹彼此独立地是

a) H-，

b) CH₃-；或其中R¹¹²是

a) H-，

b) CH₃O-CH₂O-CH₂-，或

c) HOCH₂-；其中R¹¹³是

a) CH₃-，

b) HOCH₂-，

c) (CH₃)₂N-苯基，或

d) (CH₃)₂N-CH₂-；其中R¹¹⁴是

a) HO-，

b) CH₃O-，

c) H₂N-，

d) CH₃O-C(O)-O-，

e) CH₃-C(O)-O-CH₂-C(O)-O-，

f) 苯基-CH₂-O-CH₂-C(O)-O-，

g) HO-(CH₂)₂-O-，

h) CH₃O-CH₂-O-(CH₂)₂-O-，or

i) CH₃O-CH₂-O-；其中R¹¹³是

a) CH₃-，

b) HOCH₂-，

c) (CH₃)₂N-苯基，或

d) (CH₃)₂N-CH₂-；其中R¹¹⁵是

a) H-，或

b) Cl-；其中R¹¹⁶是

a) OH-，

b) CH₃O-，或

a) H，

b) C_1-8烷基，

c) C_3-8环烷基，

d) -(CH₂)_mOR₁₃，或

e) -(CH₂)_h-NR₂₁R₂₂；Z是

a) O，

b) S，或

c) NM；W是

a) CH，

b) N，或

c) S或当Z是NM时是0；Y是

a) H，

b) -F，

c) Cl，

d) Br，

e) C_1-3烷基，或

f) NO₂；X是

a) H，

b) -CN，

c) OR₂₇，

d) 卤素，

e) NO₂，

f) 四唑基，

g) -SH，

h) -S(＝O)_iR₄，

i) -S(＝O)₂-N＝S(O)_jR₅R₆，

j) -SC(＝O)R₇，

k) -C(＝O)R₂₅，

l) -C(＝O)NR₂₇R₂₈，

m) -C(＝NR₂₉)R₂₅，

n) -C(R₂₅)(R₂₈)-OR₁₃，

o) -C(R₂₅)(R₂₈)-OC(＝O)R₁₃，

p) -C(R₂₈)(OR₁₃)-(CH₂)_h-NR₂₇R₂₈

q) -NR₂₇R₂₈，

r) -N(R₂₇)C(＝O)R₇，

s) -N(R₂₇)-S(＝O)_iR₇，

t) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₂₈，

u) -C(R₂₅)(R₁₆)-NR₂₇R₂₆，或

v) 被一个或多个卤原子、OH、不在α位的＝O、-S(＝O)_iR₁₇、

a) H，

b) 被一个或多个卤原子、C_3-8环烷基、被一个或多个-

S(＝O)_iR₁₇、-OR₁₃或OC(＝O)R₁₃取代的C_1-4烷基、NR₂₇R₂₈取代

的C_1-8烷基；或

c) 被CHO或CO₂R₁₃选择性取代的C_2-5链烯基；R₂₆是

a) R₂₈，或

b) NR₂₇R₂₈；R₂₇和R₂₈相同或不同，是

a) H，

b) C_1-8烷基，

c) C_3-8环烷基，

d) -(CH₂)_mOR₁₃，

e) -(CH₂)_h-NR₂₁R₂₂，或

-(CH₂)₂N(CH₂)₂(R₇)；R₂₉是

a) NR₂₇R₂₈；

b) -OR₂₇，或

c) -NHC(＝O)R₂₈；其中R₃₀是

a) H，

b) 被一个或多个卤素选择性取代的C_1-8烷基，或

a) NR₃₉，

b) -S(＝O)_i，或

c) O；R₃₈是

a) H，

b) C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，或

d) 卤素；R₃₉是

a) H，

b) 被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，

d) -CO₂R₄₀，

e) -COR₄₁，

f) -C(＝O)-(CH₂)_q-C(＝O)R₄₀，

g) -S(＝O)₂-C_1-6烷基，

h) -S(＝O)₂-(CH₂)_q-芳基，或

i) -C(＝O)_j-Het；R₄₀是

a) H，

b) 被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，或

d) (CH₂)_q-OR₄₂；R₄₁是

a) 被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C_1-6烷基，

b) -(CH₂)_q-芳基，或

c) (CH₂)_q-OR₄₂；R₄₂是

a) H，

b) C_1-6烷基，

c) -(CH₂)_q-芳基，或

d) -C(＝O)-C_1-6烷基；芳基是

a) 苯基，

b) 吡啶基，或

c) 萘基；a至c可以被一个或多个卤素、-CN、OH、SH、C_1-6

烷基、C_1-6烷氧基或或C_1-6烷硫基选择性取代；其中R₄₃是

a) H，

b) C_1-2烷基，

c) F，或

d) OH；R₄₄是

a) H，

b) CF₃，

c) 被一个或多个卤素选择性取代的C_1-3烷基，

d) 被一个或多个卤素选择性取代的苯基，

e) R₄₄和R₄₅合在一起是下式的5元、6元或7元环，

或

f) 当R₄₆是吸电子基团时，R₄₄和R₄₅合在一起是-(CH₂)_k-；R₄₅和R₄₆相同或不同，是

a) 吸电子基团，

b) H，

c) CF₃，d) 被一个卤素选择性取代的C_1-3烷基，e) 苯基，条件是R₄₅或R₄₆中至少有一个是吸电子基团，或f) R₄₅和R₄₆合在一起是下式的5元、6元或7元环，

U是

a) CH₂，

b) O，

c) S，或

d) NR₄₇；R₄₇是

a) H，或

b) C_1-5烷基；其中R₄₈是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，

i) C_1-6烷氧基羰基，

j) C_1-6烷硫基，

k) C_1-6酰基，

l) -NR₄₉R₅₀，

m) 被OH、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基或-NR₄₉R₅₀选择性取代的C_1-6烷

的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或q)

R₄₉和R₅₀相同或不同，是

a) H，

b) C_1-4烷基，

c) C_5-6环烷基，或

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，包括在额外的

氮原子上；R₅₁是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，

i) C_1-6烷氧基羰基，

j) C_1-6烷硫基，

k) C_1-6酰基，

基，

m) 苯基

n) -C(＝O)NR₅₂R₅₃，

o) -NR₄₉R₅₀，

p) -N(R₅₂)(-SO₂R₅₄)，

q) -SO₂-NR₅₂R₅₃，或

r) -S(＝O)_iR₅₄；R₅₂和R₅₃相同或不同，是

a) H，

b) C_1-6烷基，或

c) 苯基；R₅₄是

a) C_1-4烷基，或

b) 被C_1-4烷基选择性取代的苯基；其中R₅₅是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，

i) C_1-6烷氧基羰基，

j) C_1-6烷硫基，

k) C_1-6酰基，

l) -NR₅₆R₅₇，

m) 被OH、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基或-NR₅₆R₅₇选择性取代的C_1-6烷

的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或q)

R₅₆和R₅₇相同或不同，是

a) H，

b) 甲酰基，

c) C_1-4烷基，

d) C_1-4酰基，

e) 苯基，

f) C_3-6环烷基，或

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被苯基、嘧啶基、C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，

包括在额外的氮原子上；R₅₈是

a) 羧基，

b) 卤素，

c) -CN，

d) 巯基，

e) 甲酰基，

f) CF₃，

g) -NO₂，

h) C_1-6烷氧基，i) C_1-6烷氧基羰基，j) C_1-6烷硫基，k) C_1-6酰基，l) 苯基，m) 被OH、叠氮基、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基、-NR₆₆R₆₆、-SR₆₇、

-O-SO₂R₆₈或

选择性取代的C_1-6烷基，

n) -C(＝O)NR₅₉R₆₀，

o) -NR₅₆R₅₇，

p) -N(R₅₉)(-SO₂R₅₄)，

q) -SO₂-NR₅₉R₆₀，

r) -S(＝O)_iR₅₄，

s) -CH＝N-R₆₁，或

a) H，

b) C_1-6烷基，

c) 苯基，或

d) 甲苯基；R₆₁是

a) OH，

b) 苄氧基，

c) -NH-C(＝O)-NH₂，

d) -NH-C(＝S)-NH₂，或；

e) -NH-C(＝NH)-NR₆₂R₆₃；R₆₂和R₆₃相同或不同，是

a) H，或

b) 被苯基或吡啶基选择性取代的C_1-4烷基；R₆₄是

a) H，或

b) 钠离子；R₆₅和R₆₆相同或不同，是

a) H，

b) 甲酰基，

c) C_1-4烷基，

d) C_1-4酰基，

e) 苯基，

f) C_3-6环烷基，或

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被苯基、嘧啶基、C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，

包括在氮原子上选择性取代；

h) -P(O)(OR₇₀)(OR₇₁)，或

i) -SO₂-R₇₂；R₆₇是

或

R₆₈是C_1-3烷基；R₆₉是

a) C_1-6烷氧羰基，或

b) 羧基；R₇₀和R₇₁相同或不同，是

a) H，或

b) C_1-3烷基；R₇₂是

a) 甲基，

b) 苯基，或

c) 甲苯基；其中K是

a) O，或

b) S；R₇₃、R₇₄、R₇₅、R₇₆和R₇₇相同或不同，是

a) H，

b) 羧基，

c) 卤素，

d) -CN，

e) 巯基，

f) 甲酰基，

g) CF₃，

h) -NO₂，

i) C_1-6烷氧基，

j) C_1-6烷氧基羰基，

k) C_1-6烷硫基，

l) C_1-6酰基，

m) -NR₇₈R₇₉，

n) 被OH、C_1-5烷氧基、C_1-5酰基、-NR₇₈R₇₉、-N(苯基)(CH₂-

CH₂-OH)、-O-CH(CH₃)(OCH₂CH₃)或-O-苯基-[对

-NHC(＝O)CH₃]选择性取代的C_1-6烷基，

o) 被R₅₁选择性取代的C_2-8链烯基苯基，

p) 被R₅₁选择性取代的苯基，

q) 被R₅₁选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5

a) H，

b) C_1-4烷基，

c) 苯基，或

杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，

并且可以被C_1-3烷基或C_1-3酰基选择性取代，包括在额外的

氮原子上；其中T是

a) O，

b) S，或

c) SO₂；R₇₅、R₇₆和R₇₇同上所定义；R₈₀是

a) H，

b) 甲酰基，

c) 羧基，

d) C_1-6烷氧羰基，

e) C_1-8烷基，

f) C_2-8链烯基，

其中的取代基(e)和(f)可以被OH、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6

酰基、C_1-6烷硫基或C_1-6烷氧羰基或被卤素选择性取代的苯

基选择性取代，

g) 含有6-10个碳原子的芳族基团，该基团可以选择性地被羧

基、卤素、-CN、甲酰基、CF₃、-NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧

基、C_1-6酰基、C_1-6烷硫基或C_1-6烷氧羰基选择性取代，

h) -NR₈₁R₈₂，

i) -OR₉₀，

j) -S(＝O)_i-R₉₁，

k) -SO₂-N(R₉₂)(R₉₃)，或

l) 下式的基团：R₈₁和R₈₂相同或不同，是

a) H，

b) C_3-6环烷基，

c) 苯基，

d) C_1-6酰基，

e) 被OH、可被OH取代的C_1-6烷氧基、含有1-3个选自S、N

和O的原子的5或6元芳族杂环基团、被OH、CF₃、卤素、

-NO₂、C_1-4烷氧基、-NR₈₃N₈₄选择性取代的苯基或

选择性取代的C_1-8烷基，，或

V是

a) O，

b) CH₂，或

c) NR₈₇；R₈₃和R₈₄相同或不同，是

a) H，或

b) C_1-4烷基；R₈₅是

a) OH，

b) C_1-4烷氧基，或

c) -NR₈₈R₈₉；R₈₆是

a) H，或

b) 被吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、被OH选择

性取代的苯基、-C(＝O)-NH₂、-CO₂H或-C(＝NH)-NH₂选择性

取代的C_1-7烷基；R₈₇是

a) H，

b) 苯基，或

c) 被OH选择性取代的C_1-6烷基；R₈₈和R₈₉相同或不同，是

a) H，

b) C_1-5烷基，

c) C_3-6环烷基，或

d) 苯基；R₉₀是

a) 被C_1-6烷氧基或C_1-6羟基、C_3-6环烷基、选择性与苯环稠合

的含有1-3个氮原子的6元芳族杂环基团选择性取代的C_1-8

烷基，所述芳族杂环基团又可以被一个或两个-NO₂、CF₃、

卤素、-CN、OH、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或C_1-5酰基取代；b)

c) 苯基，或

d) 吡啶基；R₉₁是

a) C_1-16烷基，

b) C_2-16链烯基，

其中的取代基(a)和(b)可以被C_1-6烷氧羰基或含有1-3个

选自S、N和O的原子的5、6或7元芳族杂环基团选择性

取代，

c) 含有6-10个碳原子的芳族基团，或

d) 含有1-3个选自S、N和O的原子的5、6、7元芳族杂环基

团，

其中的取代基(c)和(d)可以被羧基、卤素、-CN、甲酰基、

CF₃、-NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰基、C_1-6烷硫基或

C_1-6烷氧羰基选择性取代；R₉₂和R₉₃相同或不同，是

a) H，

b) 苯基，

c) C_1-6烷基，或

d) 苄基；R₉₄和R₉₅相同或不同，是

a) H，

b) OH，

c) -NR₈₃R₈₄选择性取代的C_1-6烷基，或

d) R₉₄和R₉₅合在一起是＝O；R₉₆是a) 含有6-10个碳原子的芳族基团，b) 选择性与苯环稠合的含有1-3个选自S、N和O的原子的5

或6元芳族杂环基团，

其中的取代基(a)和(b)可以被一个或三个-NO₂、CF₃、卤

素、-CN、OH、苯基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或C_1-5酰基取代；c) 吗啉基，d) OH，e) C_1-6烷氧基，f) -NR₈₃R₈₄，g) -C(＝O)-R₉₇，或

R₉₇是

a) 吗啉基，

b) OH，或

c) C_1-6烷氧基，h是1、2或3；i是0、1或2；j是0或1；k是3、4或5；l是2或3；m是4或5；n是0、1、2、3、4或5；p是0、1、2、3、4或5；条件是n和p的总和是1、2、3、4或5；q是1、2、3或4；r是2、3或4；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2。

2.权利要求1的化合物，所述化合物是：

a) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

b) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

c) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

d) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

e) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；

f) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N’-甲基硫脲；

g) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代甲酰胺；

h) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺；

i) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯硫代乙酰胺；

j) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α，α-三氟硫代乙酰胺；

k) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氟硫代乙酰胺；

l) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氟硫代乙酰胺；

m) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氰基硫代乙酰胺；

n) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氯硫代乙酰胺；

o) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-(甲氧羰基)硫代乙酰胺；

p) (S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

q) (S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

r) (S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

s) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

t) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

u) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S-氧化物；

v) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物；

w) (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；

x) (S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；

y) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；

z) (S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；

aa) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫脲，硫代吗啉S-氧化物；

bb) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-S-甲基二硫代氨基甲酸酯。

3.在患者中治疗微生物感染的方法，该方法包括向需此治疗的患者施用有效量的式I化合物。