MXPA05001199A - Derivados de oxazolidinona como antimicrobianos. - Google Patents

Derivados de oxazolidinona como antimicrobianos.

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Abstract

La presente invencion se relaciona a ciertas fenil oxazolidinonas sustituidas y a procesos para la sintesis de las mismas. Esta invencion tambien se relaciona a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la presente invencion como antimicrobianos. Los compuestos son agentes antimicrobianos utiles, efectivos contra un numero de patogenos humanos y veterinarios incluyendo bacterias aerobicas gram-positivas tales como estafilococos, estreptococos y enterococos de resistencia multiple asi como organismos anaerobicos tales como especies de Bacterloides spp. y Clostridia spp. y organismos no tolerantes a acido como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium spp.

Description

DERIVADOS DE OXAZOLIDINONA COMO AN IMICROBIANOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a ciertas fenil oxazolidinonas sustituidas y a procesos para las síntesis de las mismas. Esta invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención como antimicrobianos. Los compuestos son agentes antimicrobianos útiles, efectivos contra un número de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas gram-positivas tales como estafilococos, estreptococos y enterococos de resistencia múltiple así como organismos anaeróbicos tales como las especies Bacterioides spp. y Clostridia spp., y organismos no tolerantes a ácido tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium spp. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La resistencia antibacteriana incrementada en bacterias Gram positivas ha presentado un problema de tratamiento formidable. Los enterococos, aunque tradicionalmente patógenos no virulentos, se han mostrado, cuando son asociados con la resistencia a la Vancomicina, que tienen una mortalidad atribuible de aproximadamente 40%. Staphylococcus aureus, el patógeno tradicional de las heridas post-operativas, ha sido resistente a la penicilina debido a la producción de penicilinasas . Esta resistencia fue superada por el desarrollo de varias ß lactamas estables a la penicilinasa. Pero el patógeno respondió al sintetizar una penicilina objetivo modificada que enlaza la protexna-2' que conduce a menos afinidad para los antibióticos de ß lactama y un fenotipo conocido como S. aureus Resistente a la Meticilina (MRSA) . Estas cepas, todavía recientemente fueron susceptibles a la Vancomicina, que a pesar de sus varias desventajas, ha llegado a ser el fármaco de elección para infecciones de MRSA. Streptococcus penumoniae es un patógeno mayor que causa neumonía, sinusitis y meningitis. Hasta muy recientemente fue altamente susceptible a la penicilina. Recientemente sin embargo, diferentes cepas PBP 2' con susceptibilidad diferente a la penicilina se han reportado a través del orbe. Las oxazolidinonas son una nueva clase de agentes antimicrobianos sintéticos que matan patógenos gram positivos al inhibir una etapa muy temprana de la síntesis de proteína. Las oxazolidinonas inhiben la formación del complejo de iniciación ribosomico que implica las ribosomas 3OS y 50S que conducen a la prevención de la formación de complejo de iniciación. Debido a su mecanismo novedoso de acción, estos compuestos son activos contra patógenos resistentes a otros antibióticos clínicamente útiles. La solicitud WO 02/06278 describe derivados de feniloxazolidinona como antimicrobianos .
La solicitud WO , 93/23384 describe feniloxazolidinonas que contienen una porción de diazina sustituida y sus usos como antimicrobianos. La solicitud WO 93/09103 describe aril sustituido y heteroaril-, fenil-oxazolidinonas útiles como agentes antibacterianos. La solicitud WO 90/02744 describe 5-???????1-5ß-amidometiloxazolidinonas, 3- (anillo fusionado sustituido) -fenil-5 -amidometiloxazolidinonas que son útiles como agentes antibacterianos . La publicación de patente europea 352,781 describe fenil y piridil fenil sustituido oxazolidinonas . La solicitud de patente europea 312, 000 describe fenilmetil y piridinilmetil fenil sustituido oxazolidinonas. La patente norteamericana No. 5,254,577 describe anillos heteroaromáticos de nitrógeno unidos a feniloxazolidinona . Las patentes norteamericanas Nos. 5,547,950 y 5,700,799 también describen las fenil piperazinil oxazolidinonas. J. Med. Chem. 1998; 42:3727-3735; describe anillos de piridina, diazeno, triazeno, heteroaromáticos directamente unidos al núcleo de piperazinil oxazolidinona . WO 98/01446 describe el anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, unido al núcleo de piperazinil oxazolidinilo. WO 98/01447 describe el anillo de piridilo (opcionalmente sustituido) unido al núcleo de piperazinil oxazolidinilo . La patente norteamericana No. 5,719,154 describe anillos sustituidos o no sustituidos de 2-piridimidinil, 4-pirimidinil o 3-piridazinil directamente unidos al núcleo de piperazinil oxazolidinilo. WO 00/32599 describe fenil oxazolidinilo como antimicrobianos . La patente norteamericana No. 5,736,545 describe azolil piperazinil fenil oxazolidinonas que contienen anillo de azolilo como un anillo heterocíclico de cinco miembros en donde en todos los casos el átomo de nitrógeno de piperazina está unido al átomo de carbono del doble enlace de carbono y nitrógeno del anillo heterocíclico de cinco miembros. El anillo heterociclo contiene más de un heteroátomo. El anillo heterociclo de cinco miembros (anillo azolilo) es de la fórmula general : en donde A, B y C son independientemente oxígeno (O), nitrógeno (N) , azufre (S) o carbono (C) .
Otras referencias que describen varias feniloxazolidinonas incluyen las patentes norteamericanas Nos. 4,801,600 y 4,921,869; Gregory W.A. y colaboradores, J. Med. Chem., 1989; 32:1673-81; Gregory W.a., y colaboradores, J. Med. Chem., 1990; 33:2569-78; Wang C, y colaboradores, Tetrahedron, 1989; 45:1323-26; Brittelli y colaboradores, J. Med. Chem., 1992; 35:1156; Annual xeports in Medicinal Chemistry, Vol . 35, pp. 135-144; Bio-organic and Medicinal Chemistry etters, 1999; 9:2679-84; Antibacterial & Antifungal Drug Discovery & Developmént Summit, Strategic Research Institute, Junio 28-29, 2001, Amsterdam, The Netherlands; Carteles Nos. 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828, 1829, 1830, 1831, 1832, 1833 y 1834, 40a Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 17-20, (2000), Toronto, Canadá; y Carteles Nos. 1023, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050 y 1051, 41a Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 22-25 (2001), Chicago, USA.. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El objetivo de esta invención es sintetizar, identificar y perfilar moléculas de oxazolidinona que tienen buena actividad contra patógenos gram positivos múltiplemente resistentes similares a MRSA, VRE y PRSP. Algunas de estas moléculas tienen actividad contra las cepas MDR-TB y MAI, mientras que otras tienen actividad -significante contra bacterias anaeróbicas importantes. Los compuestos de la presente invención están relacionados por su estructura de anillo de feniloxazolidinona sustituido en los compuestos descritos en las publicaciones descritas en lo anterior, excepto que los compuestos presentes tienen una porción de diazina unida a la feniloxazolidinona que es además sustituida por el anillo heterociclico, arilo, arilo sustituido, heteroaromático, por lo tanto los compuestos son únicos y tienen actividad activa antibacteriana superior. Otro objeto de la presente invención es proporcionar procesos para los derivados de feniloxazolidinona novedosos que exhiben actividad antibacteriana significativamente más grande, que la disponible con los presentes compuestos contra patógenos gram positivos múltiplemente resistentes similares a MRSA, VKE y PRSP contra las cepas MDR-TB y ??.?, con el fin de proporcionar el tratamiento seguro y efectivo de infecciones bacterianas . Con el fin de obtener los objetivos mencionados en lo anterior y de acuerdo con el propósito de la invención como es englobada y ampliamente descrita en la presente, se proporciona un proceso para la síntesis .de derivados de feniloxazolidinona novedosos representados por la Fórmula I FORMULAI donde T es un anillo heterocíclico (no) sustituido de cinco miembros con exclusivamente un heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre; arilo, arilo sustituido, enlazado al anillo C. Las formas preferidas de T se seleccionan de arilo y heteroarilo de cinco miembros que son además sustituidos por un grupo representado por R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de H, CHO, alquilo de Ci-6, F, Cl, Br, I, -CN, COR5, COOR5, N(R6,R7), NHCOC(R8, R9) , NHCOOR10, CON (R6,R7), CH2N02, N02 , CH(Oac)2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio, -C=CH-R5, 0R5, SR5, -C (Rg ) =C (Rg) N02 , alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R4 , SR4, en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12. cicloalquilo de C3-12, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; Rg y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_i2, alcoxi de Ci_6; Rs y Rg son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-e, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR5, SR5, N(R6,R7); Rio=H, alquilo de Ci_ 12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de Ci_s, alquilo de C1-6, arilo, heteroarilo; n es un número entero en el intervalo de 0 a 3; X es C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRu, CHCH2NRu, CCH2NRn, en donde Rn es hidrógeno, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12/ alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci_6, alquilcarbonilo de Ci-6, alquilcarboxi de Ci-6, arilo, heteroarilo; Y y Z son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-12 y grupos de puente de C0-3/ U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alqulo de C1-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de C1-.12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, de preferencia U y V son hidrógeno o fluoro; Ri es seleccionado del grupo que consiste de -NHC(=0)R2, N(R3, R4), -NR2C(=S)R3, -NR2C(=S)SR3, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-12, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de Ci-6, alquilo de C3.-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH; R3, son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-12, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I tienen Ri como acetamida, tioacetamida o acetamida sustituida ' con halógeno y los compuestos mucho más preferidos en esta serie serian preparados como los enantiomeros ópticamente puros que tienen la configuración (S) de acuerdo con la anotación de Cahn-Ingold-Prelog en C5 del anillo de oxazolidinona. El enantiómero (S) de esta serie de compuestos es preferido puesto que este tiene dos veces más actividad antibacteriana que el compuesto racémico correspondiente. El alcance de los isómeros individuales y la mezcla de enantiomeros de la Fórmula I estructural también son protegidos en esta invención. Aun compuestos más preferidos de la Fórmula I que contiene anillo D como sistemas de anillo de furanilo, tiofeno y pirrolilo y además sustituido por las sustituciones G, J y L son representados por la Fórmula II en donde Fórmula? Ri es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R2; (2) -N(R3, R4); (3) -NR2C(=S)R3; (4) -NR2C(=S)SR3 en donde R2/ 3, R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_i2, cicloalquilo de C3_i2, alcoxi de Ci-6/ alquilo de Ci-ß sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; de preferencia Ri es de la fórmula -NH(C=0)R2 en donde R2 es CH3/ CH2F, CHF2, CF3, CH2C1, CHC12, CC13 o CHCICH3; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de x-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; de preferencia U y V son hidrógeno y fluoro; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci_s, (3) cicloalquilo de C3-12 (4) grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRn, CHCH2NRu, CCH2NR1X; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_i2, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci_6, alquilcarbonilo de Ci-e, alquilcarboxi de Ci_6, arilo, heteroarilo; Qi es seleccionado de O, S, NR , en donde Ru es como se define en lo anterior; G, J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de CX-6, F, Cl, Br, I, -CN, CHO, COR5, COOR5, CH(OAc)2, N(R6, R7), NHCOC(R8, R9, R10) , CON (R6, R7) , NHCOORio, CH2N02, N02, CH2R8, CHR9, -CH = N-OR10, --C=CH-R5, OR5, SR5, -C (R9)=C (R9)N02, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4, SR4; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo de Ci-i2, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ci-e , alquilo de C%-e sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de Ci-g ; Re y R9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_s , F, Cl, Br, I , alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I , OR5, SR5, N (R6 / R7) Rio=H , alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 03-12, alcoxi de Ci~6 , alquilo de C1-6, arilo, heteroarilo. En los compuestos más preferidos representados por la Fórmula I I el anillo C puede ser de 6- 8 miembros en tamaño y los anillos más grandes pueden tener ya sea dos o tres carbonos entre cada átomo de nitrógeno, por ejemplo: El anillo C puede ser formado en puente para formar un sistema biciclico como se muestra enseguida: Cuando el anillo C está opcionalmente sustituido en las posiciones Y y Z con grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupo fluoro, ésteres carboxilicos y correspondientes, amidas, alquilos sustituidos, grupos alquilo en puente son como se muestran enseguida: Cuando el anillo C es de 6 miembros en tamaño y X es -CH- (NHRn) , o >CCH2NHRn-, los siguientes anillos son preferidos en donde Ru es el mismo como se define en lo anterior .
Además de lo anterior, el anillo C también incluye las siguientes estructuras: Todavía compuestos más preferidos de la Fórmula II cuando = NR11 , es representado por la Fórmula III FORMULA?? en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R2; (2) -N(R3, R4) ; (3) -NR2C(=S)R3; (4) -NR2C(S)SR3 en donde R2, R3/ R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-12 , cicloalquilo de C3-12, alcoxi de C1-6, alquilo de Cx sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; de preferencia Ri es de la fórmula -NH(C=0)R2 en donde R2 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2C1, CHC12, CC13; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; de preferencia U y V son hidrógeno y fluoro; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-6 , (3) cicloalquilo de C3-.12 (4) grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRn, CHCH2NRn, CCH2NRii ; en donde ¾i es hidrógeno, alquilo de Ci-i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 / alcoxi de Cx-ß, alquilo de x-e, alquilcarbonilo de Ci_6, alquilcarboxi de Ci-S , arilo, heteroarilo; G, J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, I, -CN, COR5, COOR5, N( R6 , R7 ) , NHCOC(R8 , Rg, Rio ) CON (R6 R7 ) , NHCOOR10 , CH2N02, N02, CH2R8 , CHRg, -CH=N-ORio, -C=CH-R5 , OR5, SR5 , -C (Rg) =C (Rg) N02, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4, SR4; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo de C1-12 , cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci-6 , alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_i2 , alcoxi de Ci-6 ; Re y 9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-6, F, Cl, Br, I, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R5, SR5, N ( R5 , R7 ) } Rio=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-.12, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci-e , arilo, heteroarilo. n es un número entero en el intervalo de 0 a 3. Las sustituciones G, J y L más preferidas son nitro, aldehidos y haluros . Todavía compuestos más preferidos de la Fórmula II son representados por la Fórmula IV Fórmula IV en donde en la Fórmula II, y Ri es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R2; (2) -N(R3, R ); (3) -NR2C(=S)R3; (4) -NR2C(=S)SR3 en donde R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_i2, cicloalquilo de C3-127 alcoxi de C1-6 alquilo de C1-6 sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; de preferencia i es de la fórmula -NH(C=0)R2 en donde R2 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2C1, CHCI2, CC13; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-e opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de Cx~12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; de preferencia U y V son hidrógeno y fluoro; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-6, (3) cicloalquilo de C3-12 (4) un grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNR1X, CHCH2NRii, CCH2NR ; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i2, alcoxx de C1-6, alquilo de Ci-e, alquilcarbonilo de C1-6, alquilcarboxy de Ci_6 , arilo, heteroarilo; G , J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_6 , F, Cl, Br, I , -CN, COR5, COOR5, N(R6/ R7), NHCOC(R8/ R9, Rio ) , NHCOOR10, CON(R6, R7) , CH2N02, N02, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio , -C=CH-R5, 0R5, SR5, C (R9) =C (R9) N02, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R4, SR4 ; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo de C1-12 , cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci-e, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; Rs y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci_6 ; s y R9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-6, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R5, SR5, N(R6, R7) ; alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3.-12 , alcoxi de Ci-e , alquilo de Ci-e , arilo, heteroarilo. n es un número entero en el intervalo de 0 a 3. Las sustituciones G, J y L más preferidas son nitro, aldehidos y haluros . Los compuestos preferidos de la Fórmula IV son como sigue : (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-furanil) -1-piperazinil] fenil] 2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida Todavía compuestos más preferidos de la Fórmula II son representados por la Fórmula V FORMULAV Con Qi = azufre en la Fórmula II, en donde Ra es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R2; (2) -N(R3, R ) ; (3) -NR2C(=S)R3; (4) -NR2C(=S)SR3 en donde R2, R3, son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-i2, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de C1-6, alquilo de 0±-6 sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; de preferencia Ri es de la fórmula -NH(C=0)R2 en donde R2 es CH3, C¾F, CHF2, CF3, CH2C1, CHClz, CC13; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Cj.-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; de preferencia U y V son hidrógeno y fluoro; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci_6, (3) cicloalquilo de C3_i2 (4) un grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRn, CHCH2NRii, CCH2NRii; en donde Rn es hidrógeno, alquilo de Ci-i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-ß, alquilcarbonilo de Ci-e, alquilcarboxi de Ci-ß, arilo, heteroarilo; G, J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, I, -CN, COR5/ COOR5 , N(R6, R7) , NHCOC(R8, Rg , Rio ) / NHCOORio, CON (R6/ R7 ) , CH2N02, N02, C¾R8, CHR9 , -CH=N-ORi0 / -C=CH-R5, 0R5, SR5 , -C (R9) =C (Rg ) N02/ alquilo de Ci-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4/ SR4 ; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo de C1-12 , cicloalquilo de C3-12, alcoxi de Ci_6 / alquilo de x-e sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I o OH, arilo, heteroarilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 alcoxi de Ci~6 ; Rs y R9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6, F, Cl, Br, I, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R5, SR5, N(R6/ R7) ; Rio=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_i2 , alcoxi de C1-6, alquilo de Ci-6^ arilo, heteroarilo. n es un número entero en el intervalo de 0 a 3. Las sustituciones G, J y L más preferidas son nitro, aldehidos y haluros. Los compuestos preferidos de la Fórmula V son como sigue: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] acetamida (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-formil-2-tienil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antimicrobianos, efectivos contra un número de patógenos humanos y veterinarios, particularmente bacterias Gram-positivas aeróbicas, incluyendo estafilococos y estreptococos, múltiplemente resistentes a antibióticos, asi como organismos anaeróbicos tal como Mycobacterium tuberculosis y otras especies de mycobacterium. Para -preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos para esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables,- inertes pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos .dispersables, cápsulas, saquitos, supositorios y ungüentos. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también" pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes de desintegración de tabletas; éste también puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con el compuesto activo finamente dividido. Para la preparación de tabletas, el compuesto activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y las tabletas de preferencia contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se propone para incluir la formulación del compuesto activo con el material ' encapsulado como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) es circundado por el portador, que de esta manera está en asociación con éste. De manera similar, las cápsulas pueden ser usadas como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Las preparaciones de forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar las soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral. Tales soluciones se preparan para ser sistemas biológicos aceptables (isotonicidad, pH, etc.). Las preparaciones liquidas también se pueden formular en solución en una solución de polietilenglicol acuosa. Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y al adicionar colorantes adecuados, saborizantes, agentes estabilizantes y de espesamiento, como sea deseado. La suspensión acuosa adecuada para el uso oral se puede hacer al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, es decir, gomas naturales o sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones de ungüento pueden contienen sales de metal pesado de un compuesto de la Fórmula I con un portador fisiológicamente aceptable. El portador es deseablemente un portador hidrofílico dispersable en agua o de aceite en agua, particularmente una .emulsión semiblanda o similar a crema dispersable en agua o soluble en agua, o de aceite en agua con una superficie impregnada con un mínimo de incomodidad. Las composiciones adecuadas se pueden preparar al incorporar simplemente o el mezclar homogéneamente los compuestos finamente divididos con el portador hidrofílico o la base o ungüento. De preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo . La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete que contiene cápsulas discretas, polvos en frasquitos o ampolletas, y ungüentos, cápsulas, saquitos, tabletas, geles o la crema misma o éste puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empacadas . La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada de menos de 1 mg a varios gramos de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del ingrediente activo. En el uso terapéutico como agentes para tratar infecciones bacterianas los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administra en la dosificación inicial de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 40 mg por kilogramo al día. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente y el compuesto que es empleado. La determinación de . la dosificación apropiada para una situación particular' está dentro de las dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima. Incrementos pequeños hasta el efecto óptimo bajo la dosificación diaria pueden ser divididos y administrados en porciones durante el dia si es deseado. Con el fin de obtener los objetos mencionados en lo anterior de acuerdo con el propósito de la invención como es englobada y ampliamente descrita en la presente, se proporciona un proceso para la síntesis de compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV y V. Las sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención de las Fórmulas I, II, III, IV y V se pueden formar con ácidos inorgánicos u orgánicos, por métodos bien conocidos en la técnica .
La presente invención también incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV y V. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de estos compuestos que fácilmente se obtienen convertidos en compuestos definidos in vivo. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados son conocidos. La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos, polimorfos, diastereómeros, N-óxidos, metabolitos en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y excipiente opcionalmente incluido. Otros objetos y ventajas- de la invención serán expuestos en la descripción que sigue, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o se pueden aprender con la práctica de la invención. Los objetos y las ventajas de la invención se pueden liberar y obtener por medio del mecanismo y combinación indicado en las reivindicaciones adjuntas . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante las siguientes secuencias de reacción como es representado en los esquemas definidos a continuación. Principalmente ocho aminas diferentes de la Fórmula VI FórmidaVI dentificadas como diez núcleos diferentes, específicamente - (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo~5- oxazolidinil]metil] acetamida (núcleo I) ; - (S) -N- [ [3- [4- (N-piperazinil) fenil) -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (núcleo II); - (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] -2-cloropropionamida (núcleo III); - (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] difluoroacetamida (núcleo IV); - ( S ) -N- [ [3-Fluoro- [4- (3-metil-l-piperazinil) -fenil] -2- ???-5-oxazolidinil] dicloroacetamida (núcleo V); - (S) -N- [ [3-Fluoro- [4- (3-metil-l-piperazinil) -fenil] -2- ???-5-oxazolidinil] acetamida (núcleo VI); - (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] fluoroacetamida (núcleo VII); - (S) -N- [ [3- [3-Fluoro- [4- [3- (la, 5a, 6a) - [6-N- metil) aminometil] -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano] fenil] -2- ???-5-oxazolidinil] metil] acetamida (núcleo VIII); - (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-homopiperazenil) fenil] -2-oxo- 5-oxazolidinil] Metil] acetamida (núcleo IX); - (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperidinil) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (Núcleo X) ; se usaron para propósitos de analogía. Las aminas intermediarias claves de la Fórmula VI para la preparación análoga se prepararon de reactivos comercialmente disponibles en donde las aminas de la Fórmula VI se definen como: Mi es NH, NHR, CHNHR, -CHCH2NHR, -CCH2NHR en donde R es H, etilo, metilo, isopropilo, acetilo, ciclopropilo, alcoxi o acetilo y U, V, Y , Z, n y i son como se definen para la Fórmula II. Algunas aminas de la Fórmula VI son ya sea conocidas en la literatura y se dan por referencia y si ellas se han hecho por primera vez o por un procedimiento diferente o variación de procedimiento conocido, ellas se describen en detalle en la sección experimental. Las aminas ópticamente puras de las aminas de la Fórmula VI podrían ser obtenidas ya sea por un número de síntesis asimétricas o alternativamente mediante la resolución de una mezcla racémica mediante la cristalización selectiva de una sal preparada, con un ácido ópticamente activo apropiado tal como tartrato de dibenzoilo o ácido 10-canforsulfónico seguido por el tratamiento con base para dar la amina ópticamente pura. Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula I general se pueden preparar mediante el método de reacción en el Esquema I . ESQUEMA-I FORMULAVI En el Esquema I, el grupo heteroaromático con la anexión correspondiente puede ser introducido en el átomo de nitrógeno del anillo C de compuestos de la Fórmula VI mediante uno de los métodos descritos enseguida para dar la Fórmula I, en donde R12 es un grupo saliente adecuado bien conocido para un experto ordinario en la técnica tal como fluoro, cloro, bromo, yodo, SCH3, -S02CH3, -S02CF3, Tos u OC5H5, etc., y R, T, ??, X, Rl7 U, V, Y y Z son como se define en lo anterior. La amina de la estructura de la Fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto aromático de la Fórmula R-T-R12 en donde R, T y R12 son los mismos como se define en lo anterior. De preferencia, la reacción de la Fórmula VI con R-T-R12 se lleva a cabo en un solvente adecuado en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, N-etildiisopropil amina o hidrógeno fosfato de dipotasio. La preparación de los compuestos de la Fórmula II (donde el heterociclo es un anillo de 5 miembros de la Fórmula VII en donde R12 es un grupo saliente adecuado y G, J, L/- Qi son los mismos como s definen anteriormente) se realiza como es ejemplificado enseguida en el Esquema II: ESQUEMA II Formula VI Formula Vil FORMULA-II La amina de la Fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto heteroaromático de la Fórmula VII para dar un compuesto de la Fórmula II. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o etilenglicol a una temperatura adecuada en la gama de -70 °C a 180°C para dar compuestos de la Fórmula II. La presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidrogenofosfato de dipotasio es útil en algunos casos para mejorar el rendimiento de la reacción. Alternativamente, para la preparación de compuestos de la Fórmula I, el compuesto heteroaromático de la fórmula VII, tal como 2-bromotiofeno se hace reaccionar con la amina intermediaria de la Fórmula VI en la presencia de ligandos tales como Paladio dibencilideno acetona [Pd2(dba)3] o Pd(OAc)2 con 2, 2' -Bis- (difenilfosfino) -1, 1' -binafilo (BINAP) y bases tales como carbonato de cesio o t-butóxido de sodio (Ref : J. Org. Chem. 1999, 64, 6019-6022 y J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157) . Otros ligandos tales como etilendiamina o TMEDA junto con bases tales como carbonato de cesio o fosfato de potasio también pueden ser utilizados (Synlett, 2002, 3, 427-430) . Las transformaciones efectuadas se describen en la sección experimental. En los métodos sintéticos anteriores donde ácidos específicos, bases, solventes, catalizadores, agentes oxidantes, agentes reductores, etc. son mencionados, se va a entender que otros ácidos, bases, solventes, catalizadores, agentes oxidantes, agentes reductores, etc., pueden ser utilizados. De manera similar, la temperatura de reacción y la duración de la reacción se pueden ajustar de acuerdo con la necesidad. Una lista ilustrativa de compuestos particulares de acuerdo con la invención y capaces de ser producidos por el esquema mencionado en lo anterior incluye: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo~5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 1) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-formil-2-tienil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 2) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-formil-2-furil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 3) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-furil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 4) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- { 3-tienil (2-nitro) -5- acetiloxi }metilacetato] -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] acetamida (Compuesto No. (S) -N- [ [3- [4 [N-l- (5-nitro-2-tienil) piperazinil] fenil] -2-oxa-5-oxazolidinil]metil] -acetamida (Compuesto No. 6) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l-{4~ (5-nitro-2-tienil) piperazinil} ] -fenil-2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] -2-cloro-propionamida (Compuesto No.7) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] difluoroacetamida (Compuesto No. 8) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l- (5-nitro-2-tienil) -piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] dicloroacetamida (Compuesto No. 9) (S) -N- [ [3- [-3-Fluoro-4- [ (5-nitro-2-tienil) -3-metil-l-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 10) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] fluoroacetamida (Compuesto No. 11) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (la, 5a, 6a) - [6-{N- (5-nitro-2-tienil) -N-metil}aminometil] -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 12) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-homopiperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 13) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-furil) -1- omopiperazinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinillmetil] acetamida (Compuesto No. 14) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4-{3-tienil (2-nitro) 5-formil] ~1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] acetamida (Compuesto No. 15) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l- [4- {N-metil-N- (5-nitro-2- furil}amino] -1-piperadinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 16) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (la, 5a, 6a) - [6- {N- (5-nitro-2- furil) -N-metil Jaminometil] -3- azabiciclo [3.1.0] hexano] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 17) Prueba Farmacológica Los compuestos de la invención exhiben actividad antibacteriana cuando son probados mediante el método de incorporación en agar. Las siguientes concentraciones inhibidoras mínimas []ig/ml) se obtuvieron para compuestos representativos de la invención que se dan enseguida en las siguientes tablas. - GUIAS PARA ABREVIACIONES DE LA TABLA: 1) S. aureus ATCC 25923 -Staphylococus aureus ATCC 25923 2) MRSA 15187 - Staphylococcus aureus Resistente a la Meticilina 3) Ent. faecalis ATCC 29212 -Enterccoccus faecalis ATCC 29212 4) Ent. faecium 6A —Enterococcus faecium 6A Varz®, Cipro® 5) Strep. Pne. ATCC 6303 -Streptococcus pneumoníae ATCC 6303 6) Strep. Pyog. ATCC 19615 -Streptococcus pyogenes 7) S. epidermidis - Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Tabla-Í7 IC DE LOS COMPUESTOS CONTRA eo CULTIVOS BACTERIANOS TABLA-2 MIC CONTRA CEPAS DE Haemophüus (j!gftnJ) m Organismoa Oom . Cowp . Conqt . Coap . Comp , Coin . ffp . Comp . Augmen Telitro- Ceftria- Levo Nal No.2 No.6 G ¦ OOl No a micina xona Floxa- lite- .8 No tin .9 No.19 clna aolid 1 & mfluen?ae 35056 8 16 4 >16 16- — >16 >16 >16 2 2 0?6- -O015 8 2 K ínfí enaa AlCC 8 .. 16 4 >16 16 >16 >16 >16 >16 4 2 0.125 0u015 8 49247 3 H. tuQaenzae ¡Hat S 16 4 >16 8 >16 >16 >16 >Í6 1 2 0.0C2 0.008 8 4 TLIottMuuR 8 >I6 8 16 16 >M¡ >16 >16 >16 2 2 O004 0.015 16 ? ? ?ß??ae 3 16 >16 8 >I6 16 >16 >Í6 >16 >16 1 2 0.004 0.01S 16 6 K irtfluenzae 49766 8 >16 8 >16 16 - >16 >16 >16 >16 1 2 O008 0.03 16 7 H. inftuenzae 1381 8 8 8 >16 16 >16 >16 >16 >16 >1d 2 0.008 0.015 16 8 JET. ¿n/7uwi2ae 51 16 lé 8 >K 16 >16 >15 >16 >16 2 2 0.008 0.015 16 9 K mfl enzac 1745 16 >Í6 8 16 16 >16 16 >16 >1« 2 1 0.004 O.03 16 16 >I6 8 >16 16 >16 >16 >16 >I6 2 1 0.015 0.03 16 ? j5T. influenzas A74 16 16 4 >Í6 16 >16 >16 >16 >W 2 2 0.004 0.015 16 TABLA -3 VALOR DE MIC DEL COMPUESTO NO. 1 Y FARMACOS ESTANDARES CONTRA 'LAS CEPAS DE M. TUBERCULOSIS METODO; DILUCION EN AGAR Temp. DE INCUBACION: 37°C MEDIO! MIDDLE BROO 7H10+OADC PERIODO DE INCUBACION: 14-21 DIAS TABLA-4 VALOR DE MIC DEL COMPUESTO NO.l Y FARMACOS ESTANDARES CONTRA LAS CEPAS MAC METODO: DILUCION EN AGAR Temp. DE INCUBACION: 37°C MEDIO: MIDDLE BROOK 7H10+OADC PERIODO DE INCUBACION: 14-21 DIAS La actividad antibacteriana in vitro de los compuestos se demostraron mediante el método de incorporación en agar (documentos NCCLS M7 y M 100-S8) . Brevemente, los compuestos se disolvieron en DMSO y con dilución doble de los compuestos se incorporaron en agar Meer Milton antes de la solidificación. El inoculo se preparó al suspender 4 a 5 colonias en 5 mi de solución salina normal y al ajustar a 0.5 la turbiedad de las tablas estándares de turbiedad Macfarland (1.5 x 108 CFU/ml) después de diluciones apropiadas, 104 CFU/mancha se transfirieron en la superficie de la placa seca y se incubaron durante 18 horas (24 horas para los estudios MRSN) . La concentración que no muestra crecimiento del cultivo inoculado se registró como la MIC. Las cepas estándares de ATCC apropiadas se probaron simultáneamente y el resultado se registró solamente cuando las MIC s contra los antibióticos estándares estuvieron dentro de la gama aceptable . Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula I general se pueden preparar mediante el método de reacción en el Esquema I . Las aminas intermediarias claves de la Fórmula VI para la preparación análoga se prepararon mediante los procedimientos sintéticos descritos enseguida o a partir de reactivos comercialmente disponibles . Las aminas ya conocidas en la literatura se dan por referencia o si ellas se han hecho por un procedimiento diferente ellas se describen en detalle. Principalmente ocho aminas diferentes de la Fórmula VI se identificaron como ocho diferentes núcleos específicamente . (S) - - [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (núcleo 1), (S) -N- [ [3- [4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (núcleo II), (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil-1] ~2-oxo-5- oxazolidinil]metil] -2-cloropropionamida (núcleo III), (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil-1] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] -difluoroacetamida (núcleo IV), (S) -N- [ [3-Fluoro- [4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] -dicloroacetamida (núcleo V), (S) -N- [ [3-Fluoro- [4- (3-metil-l-piperazinil) -fenil] -2- ???-5-oxazolidinil] -acetamida (núcleo VI), (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] -metil] fluoroacetamida (núcleo VII), (S) -N- [ [3- [3-Fluoro- [4- [3- (la, 5a, 6a) - [6- (N- metil) aminometil] -3-azabiciclo- [3.1.0] exano] fenil] -2- ???-5-oxazolidinil]metil] acetamida (núcleo VIII), (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-homopiperazinil-l) fenil] -2-oxo- 5-oxazolidinil]Metil] acetamida (núcleo IX), (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperidinil) fenil) -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (núcleo X), se muestran en los ejemplos dados enseguida La mayoría de los compuestos se caracterizaron usando N R, IR y se purificaron mediante cromatografía. Los productos crudos se sometieron a la purificación cromatografica en columna usando gel de sílice (malla 100-200 o 60-120) como la fase estacionaria. Los ejemplos mencionados enseguida demuestran el procedimiento sintético general así como la preparación especifica para la preparación para el compuesto preferido. Los ejemplos se dan para ilustrar los detalles de la invención y no se deben considerar para limitar el alcance de la presente invención. EJEMPLO 1 Análogos de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinll]metil]acetamida (núcleo I) El grupo heteroaromático con la anexión correspondiente se puede introducir en el átomo de nitrógeno del anillo C de los compuestos de la Fórmula I mediante los métodos descritos enseguida: Procedimiento general : La amina de la Fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto heteroaromático de la Fórmula VII que tiene R12 como un grupo saliente adecuado tal como fluoro, cloro, bromo, yodo, SCH3, -S02CH3, -SO2CF3. Tos u OC6H5 etc. como es definido anteriormente para el Esquema I. Qi, G, J y L son como se definen para la Fórmula II. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o etilenglicol a una temperatura adecuada en la gama de -70°C a 180°C para dar los compuestos de la Fórmula II. La presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidrógeno fosfato de dipotasio es útil en algunos casos para mejorar el rendimiento de la reacción. Los siguientes compuestos se' hicieron siguiendo este método : Compuesto No. 1: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida Al trifluoroacetato de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida preparado mediante el método dado en la patente norteamericana No. 5,700,799 (4.58 mmol) en acetonitrilo (40 mL) , se adicionaron N-etil-diisopropilamina (5.9 g, 0.045 mol) y 5-brómo-2-nitro-tiofeno (0.86 g, 5.27 mmol) y se calentaron a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna usando DCM-500 mL, 1% MeOH/DCM - 200 mi, 2% MeOH/DCM - 200 mL, 3% MeOH/DC -500 mL. El producto se eluyó en 3% MeOH/DCM. El producto se sónico en éter dietílico durante 10 min, se filtró y se secó en aire para obtener 0.493 g del compuesto del título, p.f. 171-174°C lHNMR (CDC13): 6ppm 7.8 (d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6. -7 (t3 1H), 6.02 (m, 2H), 4.77(wf 1H), 4.01 (t, 1H), 3.85-3.5 (m, 7H), 3.23 (m, 4H), 2.03 (s, 3H) M+Í = 464, M+Na = 486, + = 502, M-NOj = 418 Compuesto No. 2: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-formil-2-tienil) -1-piperazinil] enil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -acetamida Al trifluoroacetato de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (2.28 mmol) en acetonitrilo (2-0 mL) , se adicionaron N-etil-diisopropilamina (3 g, 22.8 mmol) y 5-bromo-2-tiofencarboxaldehído (0.64 g, 3.4 mmol) y se calentaron a 80°C durante 30 hrs. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna usando DCM-200 mL, 1% MeOH/DCM - 200 mL, 2% MeOH/DCM - 400 mL, 3% MeOH/DCM -800 mL. El producto se eluyó en 3% MeOH/DCM. El producto se digirió con hexano, se filtró y se secó en aire para obtener 0.06 g del compuesto del título. P.f. 180°C (desc), 207°C. 1HNMR (C CI3): 8ppm 9.58 (s3 IB), 7.51 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (t, ÍH), 6.16 (d, 1H), 5.98 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.00 (t5 1H), 3.8-3.45 (m, 713), 3.2 (m, 4H>, 2.03 (s, 3H). M+l * 447, M+Na = 469, M+ = 485 Compuesto No. 3: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-formil-2-furil) -1-piperazinil] enil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida A la (S)-N-[ [3-[3-Fluoro-4~(l-piperazinil-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (1.14 mmol) en acetonltrilo (10 mL) , se adicionaron N-etil-diisopropilamina (0.29 g, 2.29 mmol) y 5-bromo-2-furaldehído (0.3 g, 1.72 mmol) y se calentaron a 80 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en diclorometano (DCM) y se lavó con agua y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna DCM-300 mL, 1% MeOH/DCM - 200 mL, 2% MeOH/DCM - 800 mL, 3% MeOH/DCM - 800 mL . El producto se eluyó con éter dletílico, se filtró y se secó en aire para obtener 0.17 g del compuesto del título, p.f. 176°C. 1HNMR (CDC½): Sppm 9.11 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, H), 6.96 (t, IH), 6.00 (t, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.85-3.55 ( , 7?3), 3.1 (m, 4H), 2.04 (s, 3H) M+l = 431, M+Na= 453, M+ = 469 Compuesto No. 4: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-furil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida Al clorhidrato de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (1.14 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) , se adicionó carbonato de potasio (1.57 g, 11.4 mmol) y se agitó durante 15 min. Se adicionó 5-bromo-2-nitrofurano (0.19 g, 1.31 mmol) a la mezcla de reacción y ésta se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs, cuando no tomó lugar la reacción. Luego se adicionó hidróxido de sodio (0.07 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se tomó en diclorometano (DCM) y se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna usando DCM-200 mL, 1% MeOH/DCM - 200 mL, 2% MeOH/DCM - 1 L. El producto se eluyó en 2% MeOH/DCM. El producto se digirió con éter dietílico, se filtró y se secó en aire para obtener 0.32 g del compuesto del título, p.f. 191-204 °C. 1HNMR(Ca3Cl3): 6ppm7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.93 (t, 1H), 5.41 (d, 1H}, 4.77 (m, 1H), 4.03 (t, 1H),3.8-3.5 (m,7H), 3.17 (m,4H),2.02 (s,3H).
M+l =448,M+Na=470, M+ =486, M-N(¾=486.
Compuesto No. 15: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4-{3-tionil (2-ni ro) 5-formil] -1-piperazinil ] fenil ] -2-oxo-5-oxazolidinil ]me-til ] acetamida . (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l [4- [3-tiofen (2-nitro) - (5-acetil-oxi)metilacetato] piperazinil] fenil] 2-oxo-5-oxazolidinil] acetamida (0.16 gm, 0.0269 moles) se tomó en HCL 1N (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 hrs .
La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna al eluir con 2% de metanol en diclorometano . Rendimiento: 0.02 g H NMR (PMSO): 10.0(s,lH,CHO )8.18 (m,l¾ H), 7.8(d,lH5Ar-K),7.79(d,lH,Ar- H)J.ll-7.0^;2H^-H),4J6(m}lH,CI¾A0(t,lH,GET),3.8- 3.3(m,I lH) ( s,3¾COCH3).
Compuesto No. 5: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4-{3-tionil- (2-nitro) -5-acetiloxi}metilacetato] -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] acetamida (S) -N[ [3- [3-Fluoro-4- (N-l-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazo-lidinil] metil] acetamida (0.67 gm, 1.53 moles) se disolvió en acetonitrilo . A esto, se adicionaron N-Etil diisopropil amina (0.397, 3.07 moles) y 5-nitro-4-bromo-tiofen-2-acetiloxi metilacetato (0.594 gm, 2.3 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6-8 hrs. La mezcla de reacción se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna eluyendo con 2% de Metanol en diclorometano. 1HNMR(CDC13): Sppm 7.76 (s, lH, Ar-H), 7.53 (d,lH, Ar-H),7.12 (d, IH, Ar-H),6.97 (m, 1H, ArH), 6.91 (sf 1¾ CH), 6.1 (m, 1H, NH), 4.8 (m, 1H. C33), 4.0 (¾n, 1¾ CH), 3.78 (m, 7H> CH2), 3.28 (m, 4H, CH2), 2.2 (s, 6H , 2.0 (s, 3H, CH3)- EJEMPLO 2 Análogos de (S) -N- [ [3- [4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (núcleo II) Compuesto No. 6: Preparación de (S) -N- [ [3- [4- [N-l- (5-nitro-2-tienil)piperazinil] -fenil] -2-oxa-5-oxazolidinil] -metil] -acetamida Trifluoroacetato de (S) -N- [ [3- [4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -acetamida (1.076 mmol) se agitó con acetona y K2CO3 (200 mg) durante 5 minutos, luego se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y se agitó a temperatura ambiente. A esto, se adicionó una solución de K2C03 (224 mg, 1.61 mmol) y 2-bromo-5-nitro-tiofeno (246 mg, 1.18 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó como Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna. (Gel de sílice-malla 100-200) eluyente: 1-2% MeOH en DCM para producir 75 mg del compuesto del título. ¾ NMR(QDCI3) d ppm; 7.84-7.83 (1H, s, -Ar), 7.49-7.46 (2H, d, -Ar), 7.01-6.98 (2¾ d, -Ar), 6.06-6.O4 (1H, s, -Ar), 5.98-5.96 (1H, m, -NH), 4.810-4.78 (1H, m,-CE), 4.10-4.04 (1H, t, -CH2), 3.83-3.74 (3H, m, -<¾), 3.66-3.55 (4H, s, -€¾), 3.36-3.33 (4¾ s, -CH2), 2.06 (3?,8, -?¾).
M+l= 446, M- O2 = 400 EJEMPLO 3 Análogos de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro- [4-.(1-piperazinil) -fenil] -2-???-5-oxazolidinil] -2-cloro-propionamida. (Núcleo III) Compuesto No. 7: Preparación de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l-{4- (5-nitro-2-tienil)piperazinil} ] -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] -2-cloro-propionamid . (S) -N- [ [3-Fluoro- [4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -2-cloro-propionamida (WO 00/32599) (0.22 gm, 0.454 moles) se tomó en acetonitrilo . ? esto, se adicionaron N-etildiisopropilamina (0.117 gm, 0.9 moles) y 5-nitro-2-bromo-tiofeno (0.13 gm, 0.681 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna fluyendo con 2% de MeOH en diclorometano . 1HNMR (CDC13): 6ppm 8.23 (m, 1H, NH), 7.8 (d, 1H, Ar-H), 7.47 (m, 1¾ Ar-H), 6.98 (m, 1H, .Ar-H), 6.95 (m, 1H, Ar-H), 6.06 (d, 1H, Ar-H), 4.79 (m, 1H, CH), 4.45 (m, 1H, CH), 4.0 (m, 1H, CH), 3.81 (m, 1H, CH), 3.5 (m, 6ft CH2), 3.22 (m, 4H, NCH2), 1.62 (d, 3¾ CH3).
EJEMPLO 4 Análogos de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-1-piperazinil) -fenil] -2-???-5-oxazolidinil]metil]difluoroacetamida (núcleo IV) Compuesto No. 8: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] difluoro-acetamida A la (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) -fenil] - 2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -difluoroacetamida (1.06 mmol, preparada como es descrito en WO 00/32599) en acetonitrilo (15 mL) , se adicionaron N-etil-diisopropilamina (0.27 g, 2.11 mol) y 5-bromo-2-nitro-tiofeno (0.2 g, 1.21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 5 hrs . La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna usando DCM-200 mL, 1% MeOH/DCM-100 mL, 2% MeOH/DCM-300 mL. El producto se eluyó en 2% MeOH/DCM. El producto se trituró con hexano, se filtró y se secó en aire para obtener 0.05 g del compuesto del titulo. 1HNMR (CDCI3): Sppm 7.82 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.12 (d, IH), 6.97 (t, IH), 6.8 ( t, IH), 6.2-5.65 (m, 2H), 4.8 (m, IH), 4.1 (t, IH), 3.8-3.4 (m,7H), 3.2 (m.4H).
M+H = 499, M+Na = 522, M+ = 538, M-NO2 = 454 EJEMPLO 5 Análogos de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil]dicloroacetamida (núcleo V) Compuesto No. 9: (S) -N- [ [3- [3-fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil ]dicloro-acetamida: (S) -N- [ [3-Fluoro- [4- (1-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -dicloroacetamida (0.996 minóles, WO 00/32599) se tomó en acetonitrilo . A esto, se adicionaron N-etildiisopropilamina (0.35 mi, 1.984 m.moles) y 5-nitro-2-bromo-tiofeno (309 mg, 1.48 m.moles) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6-8 hrs. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna eluyendo con 2% MeOH en dielorómetaño . El producto se trituró con éter, se filtró y secó en aire para obtener 0.15 g del compuesto del título . IHNnMR(CDCl3)5 PPM: 8.98-8.96 (b, ??,-??}, 7.833-7.81(^113), 7.77-7.49 (dd, 1H), 7.11-7.10 (dlH), 7.039:5.97Ct,lH), 6.27(s,lH), 6.18-6 ?6(?,1?), 4.85-4.84(d,lH), 4.13- 4.7(t9lH),3.83-3.78(t,lH), 3.€7-3.58(6H), 3.29-3.24(4- H), EJEMPLO 6 Análogos de (S) -N- [ [3-Fluoro-4- (3-metil-l-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (núcleo VI) Compuesto No. 10: (S) -N- [ [3- [-3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -3-metil-l-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -me il] cetamida (S) -N- [ [3-Fluoro- [4- (3-metil-l-piperazinil) -fenil] - 2-oxo-5-oxazolidinil] -acetamida (1.55 inmoles) se tomó en acetonitrilo. A esto, se adicionaron N-etildiisopropilamina (1.09 ral, 6.22 ra.moles) y 5-nitro-2-brorao-triofeno (485 mg, 2.33 m.moles) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna eluyendo con 2% MeOH en diclorometano . El producto se trituró con éter, se filtró y se secó en aire para obtener 0.07 g del compuesto del título. 1H MR (CDC13)5 PPM: 7.817-7.801(d,lH), 7.507-7.-460(d,lH)} 7.116-7.087(d,lH), 6.958-6.928(t,lH), 5.972-5.956(< H),4.787-4.796(t,l H), 4.02-3.99(2H), 3.79-3.29(8H), 3.06-3.01(2H), 2.04(s,3H), 1.05-1.48(d,3H).
EJEMPLO 7 Análogos de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (N-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil]fluoroacetamida (núcleo VII) Compuesto No. 11: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -fluoroacetamida A la (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) -fenil] - 2-oxo-5-oxazolidinil]metil] fluoroacetamida (0.88 mmol, preparada como es descrito en WO 00/32599) en acetonitrilo (15 mL) , se adicionaron N-etil-diisopropilamina (0.23 g, 1.75 mol) y 5-bromo-2-nitro-tiofeno (0.16 g, 1 mmol) se calentaron a 60 °C durante 17 hrs. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en diclorometano (DCM) y se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna usando DCM-400 mL, 1% MeOH/DCM-200 mL, 2% MeOH/DCM-600 mL . El producto se eluyó en 2% MeOH/DCM. El producto se trituró con hexano, se filtró y se secó en aire para obtener 0.08 g del compuesto del título. p.f.=145-150°C. IHNMR (CDC13): d????. 7.8 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.95-4.7 (m, 3H), 4.04 (t, 1E3), 3.85-3.4 (m, 7H), 3.21 (rn, 4H) M+H = 482, ÍVI+Na = 504 EJEMPLO 8 Análogos de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (la, 5a, 6a) -6- [ (N-metil) -aminometil] -3-azabiciclo- [3. 1 .0]hexano]fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil ] acetamida (Núcleo VIII) Compuesto No. 12 : (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (la, 5a, 6a) - [6-{N- (5-nitro-2-tienil) -N-metil}aminometil] -3-azabiciclo- [3 . 1 . 0 ] hexano] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] -acetamida (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (la, 5a, 6a) - [6- (N-metil) aminometil] -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano] fenil] -2-oxo-5-oxazolidi-nil] metil] -acetamida (0.84 mitiol, preparada como es descrito en WO 0206278) se tomó en acetonitrilo (20 mL) . A esto, se adicionaron N-etildiisopropilamina (0.43 g, 3.36 mmol) y 5-nitro-2-bromo-tiofeno (0.262 g, 1.26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 48 hrs. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó -con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna eluyendo con 2% de MeOH en diclorometano . El producto se trituró con éter, se filtró y se secó en aire para obtener 0.12 g del compuesto del título. 1HN R (CDC¼)6: 7.80-7.78 (d,lH), 7.36-730 (d,lH), 7.01-6.98 (d-JH), 6.64-6.58(t,lH), 6.26 (m,lH), 5.88-5.8(d, 1H), 4.75-4.73 (m,lH), 4.01-3.95 (t,lH), 3.^4-3.56 (5H), 3.36-3.34 (d,2B), 3.25-3.22 (d,2H), 3.16 (s,3H), 2.01(s,3H), 1.63 (s,2H), 1.34 (b, 1H).
Compuesto No. 17 (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (1a,5a, 6a) - [6-{N- (5-nitro-2-furil) -N-metil}aminometil] -3-aza iciclo [3.1. ]he-xano] enil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -acetamida El compuesto del título se preparó siguiendo el proceso descrito en el Ejemplo 1, Compuesto No. 4 al usar (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (la, 5a, 6a) -- [ 6- {N-metil} aminometil] -3-azabibiclo [3.1.0] hexano] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] -acetamida . Rendimiento 0.15 g H1 NMR (CDC13): 7.5 (d,lH, Ar-H), 7.35(d,l¾ Ai-H), 7.0 (d,lH Ar-H), 6.6(t, 1H, Ar- H)} 5.95(m,l¾ -NH), 5.33 (d,lH, Ar-H), 4.7 m,lH, CH), 3.98 G1HT. CH), 3.72-3.69 (m,5H), 3.41-3.38 (d^H,CH2), 3.23-3.20 (t HCKfe), 3.13 (s, 3H, -I fCHg), 2.00 (s,3¾ COCH3), 1.64 (m, 2H)5 1.27 (t,lH).
EJEMPLO 9 Análogos de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-homopiperazenil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]Metil]acetamida (Núcleo IX) Compuesto No. 13: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-homopiperazenil] -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil ] -acetamida El Compuesto del titulo se preparó siguiendo el proceso descrito en el Ejemplo 1 usando la (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-homopiperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] írtetil] acetamida correspondiente en lugar de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -acetamida Rendimiento: 0.22 g lH MR(CDCfe) : 7.78 <d,lH),7.41(d<UH)s7.02 (dd,lH)5.96 (?,1?¾5.86(4,1?) 4.76(m,lB)4.00 (t,ffl), 3.8-3.5 (m,9H),2.15 (m,2H)52.02(ss3H). M+H=478,M+Na=500wM+ =516,M-N02-432 Compuesto No. 14: (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-furil) -1-homopiperazinil] -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] -acetamida El Compuesto del titulo se preparó siguiendo el proceso descrito en el Ejemplo 1, Compuesto No. 4 al usar la (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-homopiperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida correspondiente en lugar de (S)-N- [ [3- [3-Fluoro-4- (1-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidi-niljmetil] acetamida Rendimiento: 0.24 g ¾NMR (CDCI3): 7.5(d,l¾Ar-H).7.38(d,lH:^Ar-H),6.86 @,1?,?G-?) 6.0 (8,1¾ ?),5.33(1?,?,?t-?), 4.76 (m,lH,CH). 4.00 (t,l.¾CH)53.76-3.69(ms7H5CH2),3_65 3.5(m32H,CH2), 2.1 l(m,2H,C¾), 2.02 (s,3H,COCH3).
EJEMPLO 10 (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [ 1-piperidinil) fenil] -2-oxo-5-oxazoli-dinil] -metil] -acetamida (Núcleo X) Compuesto No. 16 : (S) -N- [ [ 3- [3-Fluoro-4 - [N-l- [ 4-{N-metil-N-(5-nitro-2-furil }amino) -1-piperadinil] -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] -acetamida El Compuesto del titulo se preparó siguiendo el proceso descrito en el Ejemplo 1, Compuesto No. 4 al usar la (S)-N- t [3- [3-Fluoro-4- [N-l- [4- {N-metil-N-amino-l-piperadi-nil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida. Rendimiento: 0.21 g lH NMR (CDCI3): 7.5 (??^?,?G-?), 7.0 (in,2H,Ar-H), 6.0(l¾rn,NH), 4.7 (m,lH,CH), 4.1(t,lH,CB), 3.8-3. S(m,9H,),3.0-2.8 Mientras que la presente invención se ha descrito en términos de sus modalidades especificas, ciertas modificaciones equivalentes serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se proponen para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura Fórmula I
  2. FORMULAI y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, profármacos o metabolitos, caracterizado porque T es un anillo heterocíclico (no) sustituido de cinco miembros con exclusivamente un heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre; arilor arilo sustituido, enlazado al anillo C, incluyendo arilo y heteroarilo de cinco miembros que son además sustituidos por un grupo representado por R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de H, CHO, alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, I, -CN, COR5, C00R5, N(R6,R7), NHCOC(R8, R9) , NHCOORio, CON (R6,R7), CH2N02, N02, CH(Oac)2, CH2R8, CHRg, -CH=N-ORio, -C=CH-R5, OR5, SR5, -C (R9 ) =C (R9 ) N02, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4, SR4; en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-i2, cicloalquilo de C3-i2 , alcoxi de Ci_s, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; Rs y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12/ alcoxi de Ci-g; Rs y R9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR5, SR5, N(R6,R7) ; Rio=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci_6, alquilo de C1-6 , arilo, heteroarilo; n es un número entero en el intervalo de 0 a 3; X es C , CH, CH-S, CH-O, N, CHNRu, CHCH2NRn, CCH2NR1;L, en donde R11 es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 / alcoxi de Ci-6, alquilo de C1-6 , alquilcarbonilo de Ci_6, alquilcarboxi de Ci-6, arilo, heteroarilo; Y y Z son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-12 y grupos de puente de CO- U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alqulo de Ci-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, de preferencia U y V son hidrógeno o fluoro; Ri es seleccionado del grupo que consiste de -NHC(=0)R2, N(R3, R4) , -NR2C(=S)R3, -NR2C (=S) SR3, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de Ci_i2, cicloalquilo de C3_i2, alcoxi de Ci-e, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH; 3,R<i son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-i2/ cicloalquilo de C3-12, alcoxi de Ci-5/ alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH. 2. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula II:
  3. FORMULA- y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, profármacos o metabolitos, caracterizado porque Ri es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R2; (2) -N(R3, R4); (3) -NR2C(=S)R3; (4) -NR2C(=S)SR3 en donde R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-i2, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ca-6, alquilo de C1-6 sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de Cx-6r (3) cicloalquilo de C3-i2 (4) grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S, CH-O, N, CH Rn , CHCH2NRn, CCH2NRu ; en donde ¾i es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci_ 6, alquilo de Ci_6 , alquilcarbonilo de C1-6, alquilcarboxi de C1-6 arilo, heteroarilo; Qi es seleccionado de 0, S, Rn, en donde Ru es como se define en lo anterior; G, J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-6, F, Cl, Br, I, -CN, CHO, C0R5, C00R5, CH(0Ac)2, N(R6, R7) , NHC0C(R8, R9 , Rio) , CON (R6 , R7) , NHCOOR10 , CH2N02, N02, CH2R8, CHR9 , -CH = N-OR10 , -C=CH-R5, 0R5, SR5, -C (R9) =C (R9) N02, alquilo de 1-X2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4 , SR4; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo de C 1- .2, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de C1-6, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH , arilo, heteroarilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci-6 ; R8 y 9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R5, SR5, N(R5, R7) ; Rio=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 / alcoxi de QL-6, alquilo de Ci-e, arilo, heteroarilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque en la Fórmula II, el anillo C es de 6-8 miembros en tamaño o de tamaño más grande y los anillos más grandes tienen ya sea dos o tres carbonos entre cada átomo de nitrógeno, que comprenden de: y pueden ser formados en puente para formar un sistema biciclico como se muestra enseguida: el anillo C opcionalmente sustituido en las posiciones Y y Z con grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupo fluoro, ásteres carboxilicos y correspondientes, amidas, alquilos sustituidos, grupos alquilo en puente son como se muestran enseguida: o el anillo C es de 6 miembros en tamaño y X es -CH-(NHRn), o >CCH2NHRn_ que es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos en donde Rn es el mismo como se define en lo anterior, además de lo anterior, el anillo C incluye las siguientes estructuras : cuando 0 o S las estructuras son representadas por las Fórmulas III, IV y V, respectivamente,
  4. FORMOLAV en donde Ri, Ru, U, V, X, Y, Z, G, J, L y n en la Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V son los mismos como se definen anteriormente para la Fórmula II. 4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] acetamida (Compuesto No. 1) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-formil-2-tienil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 2) ( S ) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-formil-2-furil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 3) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-furil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metií] acetamida (Compuesto No. 4) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4-{3-tienil (2-nitro) -5- acetiloxi }metilacetato] -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] acetamida (Compuesto No. 5) (S) -N- [ [3- [4 [N-l- (5-nitro-2-tienil)piperazinil] fenil] -2- oxa-5-oxazolidinil] metil] -acetamida (Compuesto No. 6) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l-{4- (5-nitro-2- tienil) piperazinil} ] -fenil-2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] - 2-cloro-propionamida (Compuesto No.7) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] difluoroacetamida (Compuesto No. 8) .(S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l- (5-nltro-2-tienil) -piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidin.il]metil] dicloroacetaiuida (Compuesto No. 9) (S) -N- [ [3- [-3-Fluoro-4- [ (5-nitro-2-tienil) -3-metil-l-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] acetamida (Compuesto No. 10) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] fluoroacetamida (Compuesto No. 11) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (1a, 5a, 6a) - [6-{N- (5-nitro-2-tienil) -N-metil}aminometil] -3-azabiciclo- [3.1. Oj exano] fenil] ~2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 12) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-tienil) -1-homopiperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 13) (S ) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (5-nitro-2-furil) -1-homopiperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 14) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4-{3-tienil (2-nitro) 5-formil] -1-piperazinil] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] -metil] acetamida
  5. (Compuesto No. 15) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [N-l- [ 4- {N-metil-N- (5-nitro-2- furil}amino] -l-piperadinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 16) (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [3- (la, 5a, 6a) - [6-{N- (5-nitro-2- furil) -N-metil}aminometil] -3- azabiciclo [3.1.0] hexano] fen.il] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (Compuesto No. 17) . 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 y un portador farmacéutico aceptable. 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo con un portador farmacéutico aceptable para tratar infecciones microbianas. 7. Un método para tratar o prevenir infecciones microbianas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque las infecciones microbianas son causadas por bacterias gram-positivas o gram-negativas. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque las bacterias gram-positivas son seleccionadas del grupo que consiste de staphylococcus spp., streptococcus spp., bacillus spp., corynebacterum spp., clostridia spp., peptostreptococcus spp., listeria spp. y legionella spp. 10. Un método para tratar o prevenir infecciones bacterianas aeróbicas y anaeróbicas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I
  6. FORMULAI y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiomeros, diastereómeros, N-óxidos, profármacos o metabolitos, en donde T es un anillo heterocíclico (no) sustituido de cinco miembros con exclusivamente un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; arilo, arilo sustituido, enlazado al anillo C, incluyendo arilo y heteroarilo de cinco miembros que son además sustituidos por un grupo representado por R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de H, CHO, alquilo de ¾_6, F, Cl, Br, I, -CN, C0R5, COOR5, N(RS,R7), NHCOC(R8, R9) , NHCOORio, CON (R6,R7), CH2N02, N02, CH(0ac)2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio, -C=CH-R5, 0R5, SR5, -C (Rg) =C (R9) N02, alquilo de Ca_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R4, SR4; en donde R y R5 son independientemente seleccionados de
  7. H, alquilo de C1-.12, cicloalquilo de C3-12/ alcoxi de Ci_6, alquilo de ¾-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12/ alcoxi de Ci_6 Rs y 9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-6, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br,
  8. I, OR5, SR5, N(R6,R7); Rio=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12/ alcoxi de Ci-e, alquilo de Ci_6, arilo, heteroarilo; n es un número entero en el intervalo de 0 a 3; X es C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRn, CHCH2NRn, CCH2NR1:L, en donde Rn es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_i2/- alcoxi de ??_6, alquilo de Ci-e, alquilcarbonilo de Ci_6, alquilcarboxi de Ci_6, arilo, heteroarilo; Y y Z son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-12 Y grupos de puente de C0-3; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alqulo de Ci_6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, de preferencia U y V son hidrógeno o fluoro; Ri es seleccionado del grupo que consiste de -NHC(=0)R.2, N(R, R4), -NR2C(=S)R3, -NR2C (=S) SR3, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de Ci_i2 cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ci_6, alquilo de C1-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH; R3,R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-12/ cicloalquilo de C3_i2, alcoxi de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH. 11. Un método para tratar o prevenir infecciones bacterianas aeróbicas y anaeróbicas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula II:
  9. FORMULA-? y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, profármacos o metabolitos, en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R2; (2) -N(R3, R4) ; (3) -NR2C(=S)R3; (4) -NR2C(=S)SR3 en donde R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_i2, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci_6 sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de Ci-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de i-6r (3) cicloalquilo de C3-i2 (4) grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRn, CHCH2NRn, CCH2NR11 ; en donde Ru es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de Ci_ 6, alquilo de Ci-6 , alquilcarbonilo de Ci_6/ alquilcarboxi de C1-6, arilo, heteroarilo; Qi es seleccionado de O, S, NR1X, en donde Ru es como se define en lo anterior; G, J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6 , F, Cl, Br, I, -CN, CHO, COR5, COOR5 , CH(OAc)2, N(R5, R7) , NHCOC(R8, Rg, Rio), CON (R6, R7), NHCOOR10 , CH2N02, N02, CH2R8, CHR9, -CH = N-OR10 , -C=CH-R5, OR5, SR5", -C (R9) =C (R9) N02, alquilo de Ci-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4, SR4; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo de Ci_i2, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci-e , alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; 6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i2 alcoxi de Ci-e ; R8 y 9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, 0R5, SR5, N( 6, R7) ; R10=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6, arilo, eteroarilo . 12. El método para tratar o prevenir infecciones bacterianas aeróbicas y anaeróbicas de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el anillo C es de 6-8 miembros en tamaño o de tamaño más grande y los anillos más grandes tienen ya sea dos o tres carbonos entre cada átomo de nitrógeno, que comprenden de: y pueden ser formados en puente para formar un sistema biciclico como se muestra enseguida: el anillo C opcionalmente sustituido en las posiciones Y y Z con grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupo fluoro, ásteres carboxilicos y correspondientes, amidas, alquilos sustituidos, grupos alquilo en puente son como se muestran enseguida : o el anillo C es de 6 miembros en tamaño y X es -CH-(NHRii), o >CCH2 HRu_ que es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos en donde Ru es el mismo como se define en lo anterior, además de lo anterior, el anillo C incluye las siguientes estructuras : cuando O o S las estructuras son representadas por las Fórmulas III, IV y V, respectivamente,
  10. FORMOLAV en donde Ri, Ru, U, V, X, Y, Z, G, J, L y n en la Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V son los mismos como se definen anteriormente para la Fórmula II. 13. Un método para tratar o prevenir infecciones por catéter e infecciones por cuerpos extraños o prótesis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I
  11. FORMULAI y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, profármacos o metabolitos, en donde T es un anillo heterocíclico (no) sustituido de cinco miembros con exclusivamente un heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre; arilo, arilo sustituido, enlazado al anillo C, incluyendo arilo y heteroarilo de cinco miembros que son además sustituidos por un grupo representado por R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de H, CHO, alquilo de Ci-6, F, Cl, Br, I, -CN, COR5, COOR5, N(R6,R7), NHCOC(R8, R9) , NHCOOR10 , CON (R6,R7) , CH2N02, N02, CH(Oac)2, CH2R8, CHRg, -CH=N-ORio, -C=CH-R5, 0R5, SR5, -C (R9) =C (Rg) N02, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4, SR4; en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados de
  12. H, alquilo de Ca_12, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci_s , alquilo de C1-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; R6 y 7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Ci-6 ; Rs y R9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-e , F, Cl, Br, I, alquilo de Ci-i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br,
  13. I, 0R5, SR5, N(R6,R7) ; Rio=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de Cx-6, alquilo de Ci_6, arilo, heteroarilo; n es un número entero en el intervalo de 0 a 3 ; X es C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRu, CHCH2 Ru, CCH2NRu, en donde Rn es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de Ci_6, alquilcarboxi de Ci-6, arilo, heteroarilo; Y y Z son independientemente seleccionados de hidrógeno, ' alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-12 y grupos de puente de C0- 3; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alqulo de C1-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, de preferencia U y V son hidrógeno o fluoro; Ri es seleccionado del grupo que consiste de -NHC(=0)R2, N(R3, R4), -NR2C(=S)R3, -NR2C (=S) SR3, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de 0?-??, cicloalquilo de C3-i2f alcoxi de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH; 3,R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-i2, cicloalquilo de C3_i2, alcoxi de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH. 14. Un método para tratar o prevenir infecciones por catéter e infecciones por cuerpos extraños o prótesis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula II: FORMULA-? y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, profármacos o metabolitos, en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R2; (2) -N(R3/ FU); (3) -NR2C(=S)R3; (4) -NR2C{=S)SR3 en donde R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-12/ cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de Ci-i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci_6, (3) cicloalquilo de C3-12 (4) grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRn, CHCH2NRn, CCH2NR11; en donde Rn es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ci_ 6, alquilo de Ci~6, alquilcarbonilo de Ci_6, alquilcarboxi de Ci_6, arilo, heteroarilo; Qx es seleccionado de O, S, NR , en donde Ru es como se define en lo anterior; G, J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, I, -CN, CHO, COR5, COOR5, CH(OAc)2, N(R6, R7) , NHCOC(R8, R9 / Rio ) , CON (R6, R7), NHCOOR10, CH2N02, N02, CH2R8, CHRg , -CH = N-OR10 , -C=CH-R5 , OR5, SR5, -C (Rg ) =C (R9 ) N02, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR4, SR4; en donde R5 es seleccionado de H alquilo de Ci-i2 , cicloalquilo de C3-12/ alcoxi de Ci_5 , alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; Re y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-.i2 , alcoxi de Ci-e ; Rs y R9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6 , F, Cl, Br, I, alquilo de Ci_12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR5, SR5, N(R6, R7) ; Ri0=H, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12 , alcoxi de QL-6, alquilo de Ci_6, arilo, heteroarilo. 15. Un método para tratar o prevenir infecciones por catéter e infecciones por cuerpos extraños o prótesis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula II de conformidad con la reivindicación 14, en donde el anillo C es de 6-8 miembros en tamaño o de tamaño más grande y los anillos más grandes tienen ya sea dos o tres carbonos entre cada átomo de nitrógeno, que comprenden de: y pueden ser formados en puente para formar un sistema bicíclico como se muestra enseguida: el anillo C opcionalmente sustituido en las posiciones Y y Z con grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupo fluoro, ásteres carboxilicos y correspondientes, amidas, alquilos sustituidos, grupos alquilo en puente son como se muestran enseguida: o el anillo C es de 6 miembros en tamaño y X es -CH- (NHRX1) , o >CCH2NHRii_ que es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos en donde Ru es el mismo como se define en lo anterior, o además de lo anterior, el anillo C incluye las siguientes estructuras : cuando 0 o S las estructuras son representadas por
  14. Fórmulas III, IV y V, respectivamente,
  15. FORMULAY en donde Rx, Ru, U, V, X, ?, Z, G, J, L y n en la Fórmula I I I , Fórmula IV y Fórmula V son los mismos como se definen anteriormente para la Fórmula II . 16. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I
  16. FORMULAI y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, profármacos o metabolitos, en donde T es un anillo heterocíclico (no) sustituido de cinco miembros con exclusivamente un heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre; arilo, arilo sustituido, enlazado al anillo C, incluyendo arilo y heteroarilo de cinco miembros que son además sustituidos por un grupo representado por R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de H, CHO, alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, I , -CN, C0R5, C00R5, N (R6,R7 ) , NHCOC(R8, Rg ) , NHCOORio , CON (R6,R7), CH2N02, N02, CH(0ac)2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio , -OCH-R5, 0R5, SR5, -C (R9) =C ( R9 ) N02, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I , OR4, SR4; en donde R y R5 son independientemente seleccionados de H , alquilo de Ca-i2, cicloalquilo de C3-12 / alcoxi de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; R5 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_a2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de Ci_6; Re y 9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_s, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, OR5, SR5, N(R6,R7) ; Rio=H, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-.12, alcoxi de Ci-6, alquilo de C1-6, arilo, heteroarilo; n es un número entero en el intervalo de 0 a 3; X es C, CH, CH-S, CH-O, N, CHNRu, CHCH2NRu, CCH2NRu, en donde R11 es hidrógeno, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de Ci_6, alquilo de Ci_6, alquilcarbonilo de Ci-6, alquilcarboxi de C1-6, arilo, heteroarilo; Y y Z son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_i2 y grupos de puente de Co-3; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alqulo de Ci-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, de preferencia U y V son hidrógeno o fluoro; Ri es seleccionado del grupo que consiste de -NHC(=0)R2, N(R3, R4), -NR2C(=S)R3, -NR2C (=S) SR3, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de Ci_i2, cicloalquilo de C3-i2, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH; R3,F son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-i2 cicloalquilo de C3-12/ alcoxi de Ci-6 , alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH; caracterizado porque comprende hacer reaccionar una amina de la Fórmula VI
  17. FORMULA.VI con un compuesto heteroaromático de la Fórmula R-T-R12 en donde T, Ri , Y, Z, U, V y n son los mismos como se definen anteriormente y Mi se selecciona del grupo que consiste de _SfH, NHR, CHNHR, -CHCH2NHR, -CC¾NHR en donde R es H, etilo, metilo, isopropilo, acetilo, ciclopropilo, alcoxi o acetilo y R12 es un grupo saliente adecuado seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, yodo, SCH3, -S02C¾, -S02CF3, Tos y OC6H5. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la amina de la Fórmula VI reacciona con un compuesto heteroaromático de la Fórmula R-T-R12 en la presencia de una base seleccionada del grupo que consiste de carbonato de potasio, N-etildiisopropilamina e hidrógeno-fosfato de dipotasio. 18. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula II
  18. FORMULA—? y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, profármacos o metabolitos, en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste de (1) -NHC(=0)R.2; (2) -N ( R3 , R4); (3) -NR2C (=S ) R3 ; (4) -NR2C(=S) SR3 en donde R2 , R3 , ¾ son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-i2 , cicloalquilo de C3_i2 , alcoxi de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido por uno o más de F, Cl, Br, I, OH; U y V son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, F, Cl, Br, alquilo de QL-12 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I; Y y Z son independientemente seleccionados de (1) hidrógeno, (2) alquilo de ¾-6, (3) cicloalquilo de C3-i2 (4) grupo de puente de C0-3; X es seleccionado de C, CH, CH-S , CH-O , N, CHNR1X , CHCH2NR , CCH2NRX1 ; en donde RX1 es hidrógeno, alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C^-iz, alcoxi de Ci~ 6, alquilo de Ci-6 , alquilcarbonilo de Ci-6 /- alquilcarboxi de Ci-6, arilo, heteroarilo;
  19. Qi es seleccionado de 0, S , NRu, en donde Ru es como se define en lo anterior; G, J, L son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6 F, Cl, Br, I , -CN, CHO, C0R5, C00R5, CH(0Ac)2, N ( R6 R7) , NHC0C(R8, R9/ Rio ) , CON (R6, R7) , NHCOOR10 , CH2N02, N02/ CH2R8, CHR9/ -CH = N-OR10 , -C=CH-R5, 0R5, SR5, -C (R9) =C (R9) N02, alquilo de 1-X2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I , 0R, SR4 ; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo de C1-12 , cicloalquilo de C3-i2 r alcoxi de Ci-6 , alquilo de C1-6 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I u OH, arilo, heteroarilo; Rg y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i2 , alcoxi de Ci-e ; 8 y R9 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6 , F,' Cl, Br, I , alquilo de Ci_i2 sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I , 0R5, SR5, N(R6, R7) ; Ri0=H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-12, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci_6, arilo, heteroarilo; caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI con un compuesto heteroaromático de la Fórmula VI I FórmulaVH en donde Ri, Y, Z, U, V, G, J, L, Qi y n son los mismos como se definen anteriormente y Mi se selecciona del grupo que consiste de NH, NHR, CHNHR, -CHCH2NHR, -CCH2NHR en donde R es H, etilo, metilo, isopropilo, acetilo, ciclopropilo, alcoxi o acetilo y Ri2 es un grupo saliente adecuado seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, yodo, SC¾, -SO2CH3, -SO2CF3, Tos y 0C6H5. 19. El proceso para preparar un compuesto de la
  20. Fórmula II de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el anillo C en la Formula II es de 6-8 miembros en tamaño o de tamaño más grande y los anillos más grandes tienen- ya sea dos o tres carbonos entre cada átomo de nitrógeno, que comprende de: y pueden ser formados en puente para formar un sistema biciclico como se muestra enseguida: el anillo C opcionalmente sustituido en las posiciones Y y Z con grupos alquilo, grupos cicloalquilo, · grupo fluoro, ásteres carboxilicos y correspondientes, amidas, alquilos sustituidos, grupos alquilo en puente son como se muestran enseguida: o el anillo C es de 6 miembros en tamaño y X es -CH- (NHRn ) , o >CCH2NHRii_ que es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos en donde Ru es el mismo como se define en lo anterior, o además de lo anterior, el anillo C incluye las siguientes estructuras : cuando 0 o S las estructuras son representadas por las Fórmulas III, IV y V, respectivamente,
  21. FORMULAV en donde Ri, Rn, U, V, X, Y, Z, G, J, L y n en la Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V son los mismos como se definen anteriormente para la Fórmula II. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto heteroaromático de la Fórmula VII se hace reaccionar con la amina de la Fórmula VI en la presencia de ligandos seleccionados del grupo que consiste de Pd2(d a)3 y Pd(OAc)2. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto heteroaromático de la Fórmula VII es 2-bromotiofeno .
  22. 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la reacción del compuesto de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se lleva a cabo en la presencia de un solvente, en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de dimetilformamida, dimetilacetamida, acetanitrilo, dimetilsulfóxido y etilenglicol .
  23. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la reacción del compuesto de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se lleva a cabo en la presencia de una base adecuada, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrógeno fosfato de dipotasio.
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