SK156499A3 - Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality - Google Patents

Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality Download PDF

Info

Publication number
SK156499A3
SK156499A3 SK1564-99A SK156499A SK156499A3 SK 156499 A3 SK156499 A3 SK 156499A3 SK 156499 A SK156499 A SK 156499A SK 156499 A3 SK156499 A3 SK 156499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally substituted
methyl
oxo
Prior art date
Application number
SK1564-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jackson B Hester
Eldon George Nidy
Salvatore Charles Perricone
Toni-Jo Poel
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SK156499A3 publication Critical patent/SK156499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oxazolidinónové antibakteriálne látky obsahujúce tiokarbonylovú funkčnú skupinu
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových oxazolidinónových zlúčenín s výhodnými vlastnosťami a spôsobu ich prípravy a najmä oxazolidinónových zlúčenín, v ktorých je karbonylová funkčná skupina -NH-C(O)-R premenená na tiokarbonylovú funkčnú skupinu ako je tiomočovina -NH-C(S)-NH2, alkyltiomočovina -NH-C(S)-NH-(Ci.C4alkyl), tioamid -NHC(S)-(Ci.C4alkyl), alebo -NH-C(S)-H.
Nahradenie kyslíkového atómu atómom síry neočakávane zvýšilo antimikrobiálne vlastnosti zlúčenín. Zlúčeniny sú vhodné antimikrobiálne látky, efektívne proti mnohým ľudským a veterinárnym patogénom, vrátane Gram-pozitívnych aeróbnych baktérií ako sú mnohopočetné rezistentné stafylokoky a streptokoky, Gram-negatívnych organizmov ako je H. influenzae a M. catarrahlis rovnako ako anaeróbnych organizmov ako sú baktérioidy, klostrídia a acidofilné organizmy ako sú Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium. Zlúčeniny sú najmä účinné pri použití proti naposledy uvedeným organizmom, ktoré sú známe ako pôvodcovia infekcií osôb s AIDS.
Podstata vynálezu
Jedným z aspektov vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a w '''—N
H alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli, kde G je
\ o
o
-2a)
b)
c)
Rije
a) H,
b) NH2
c) NH-CbC 4 alkyl,
d) Ci.C 4 alkyl,
e) -OC1.C4 alkyl,
f) -S C1-C4 alkyl,
g) Ci-C 4 alkyl substituovaný s 1 až 3 F, 1 až 2 Cl, CN, alebo -COOC1-C4 alkyl,
h) C3-C 6 cykloalkyl,
i) N(Ci-C 4 alkyl)2 alebo,
j) N(CH2)2.5;
A je
d) 5-členný heteroaromatický zvyšok obsahujúci jeden až tri atómy zvolené zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, kde tento 5-členný heteroaromatický zvyšok je pripojený cez atóm uhlíka,
-3kde tento 5-členný heteroaromatický zvyšok môže byť navyše skondenzovaný s benzénovým, alebo naftylovým kruhom, kde tento heteroaromatický zvyšok je prípadne substituovaný jedným až tromi R48
e) 6-členný heteroaromatický zvyšok obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, kde tento heteroaromatický zvyšok je pripojený cez atóm uhlíka, kde tento 6-členný heteroaromatický zvyšok môže byť navyše skondenzovaný s benzénovým, alebo naftylovým kruhom, kde tento heteroaromatický zvyšok je prípadne substituovaný jedným až tromi R55,
f) P-karbolin-3-yl, alebo indolizinyl naviazaný cez 6-členný kruh, najmä substituovaný jedným až tromi R55,
g)
alebo kdeRzje
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) Ci-C 3 alkyl,
f) NO2, alebo
R2 a R3 dohromady sú -O-(CH2)h-O-; Raje
a) -S(=O)íR4,
b) -S(=O)2N=SOjR5R6,
c) -SC(=O)R7,
d) -C(=O)R«,
-4e) -C(=O)R9,
f) -C(=0)NRioRu,
g) -C(=NR12)Re,
h) -C(R8)(Rii)-OR13,
i) -C(R9)(Rn)-ORi3,
j) -C(R8)(Rii)-OC(=O)R13,
k) -C(R9)(R„)-OC(=O)Ri3,
l) -NRioRn,
m) -N(Rio)-C(=0)R7,
n) -N(R,0)-S(=O) R7,
o) -C(ORMXORi5)R8,
p) -C(R8)(Ri6)-NRioRn, alebo
q) Ci-C g alkyl substituovaný s jedným alebo viac =0 na inej než a pozícii, S(=O)íRi7, -NRioRn, C2.C 5 alkenyl, alebo C2.C 5 alkinyl;
R4je
a) Ci.C 4 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, OH, CN, NR10R11, alebo -CO2Ri3,
b) C2.C 4 alkenyl,
c) -NRieRie,
d) N3,
e) -NHC(=0)R7, ť) -NR20C(=O)R7,
g) -N(Rl9)2,
h) -NRieRi9, alebo
i) -NRi9R2o,
Rí a R$ sú rovnaké, pripadne i rozdielne a sú to
a) Ci.C2 alkyl prípadne substituovaný jedným,
b) alebo R5 a Ró sú dohromady -(CH2)k-;
R7 je C1-C4 alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi;
Reje
a) H, alebo
b) Ci.C s alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo C3 Cs cykloalkyl;
R9 je C1-C4 alkyl substituovaný jedným, alebo viac
a) -S(=0)R,7
b) -ORn
c) -OC(=O)Rn
d) NR10R11, alebo
e) C1-C5 alkenyl prípadne substituovaný CHO; Rio a Rn sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
a) H,
b) Ci-C 4 alkyl, alebo
c) C3.C e cykloalkyl;
Rnje
a) -NR10R11,
b) -OR10; alebo
c) -NHC(=O)Ri0;
Ruje
a) H, alebo
b) CbC4alkyl;
R14 a Ris sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
a) Ci.C 4 alkyl, alebo
b) Rh a Ru sú dohromady -(CH2)i-;
Rieje
a) H,
b) Ci-C 4 alkyl, alebo
c) C3-C s cykloalkyl;
Rnje
a) Ci-C 4 alkyl, alebo
b) C3-C 8 cykloalkyl;
Risje
a) H,
b) C,,C4 alkyl,
c) C2-C4 alkenyl,
d) C3-C4 cykloalkyl;
e) -OR13 alebo
f) -NR21R22;
Rnje
-6a) Cl,
b) Br, alebo
c) i;
R20 je fyziologicky prijateľný katión;
R21 a R22 sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
a) H,
b) Ci-C 4 alkyl, alebo
c) R21 a R22 sú dohromady -(CH2)m-;
kde R23 a R24 sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
a) H,
b) F, φ c)Cl,
d) C,.C2 alkyl,
e) CN,
f) OH,
g) Ci-C2 alkoxy,
h) nitro, alebo
i) amino;
Q je
a)
-9m) diazinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
n) triazinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
o) chinolinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
p) chinoxalinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
q) naftyridinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
- 11 Q a R.24 dohromady sú
R106
kde Z1 je
a) -CH2-,
b) -CH(R104)-CH2-,
d) -CH2CH2CH2-;
kde Z2 je
a) -O2S-,
b) -Oc) -N(R107)d) -OS-, alebo
e) -S-;
kde Z3 je
a) -O2S-,
b) -0c) -0S-, alebo
d) -S-;
kde Aj je
a) H-, alebo
b) CH3;
kde A2 je
a) H-,
b) H0-,
c) CH3-,
12d) CH3O-,
e) R102O-CH2-C(O)-NHf) R103O-C(O)-NHg) (Ci-C2)alkyl-O-C(O)-,
h) HO-CH2-,
i) CH3O-NHj) (C1-C3) alkyl-O2Ck) CH3-C(O)-,
l) CH3-C(O)-CH2-,
dohromady sú
b)
O= alebo
c) R114 \
-13kde R102 je
a) H-,
b) CH3-,
c) fenyl-CH2-, alebo
d) CH3C(O)-; kde R103 je
a) (Ci-C3)alkyl-, alebo
b) fenyl-; kde R104 je
a) H-, alebo
b) HO-; kde R103 je
a) H-,
b) (Ci-C3)alkyl-,
c) CH2=CH-CH2-, alebo
d) CH3-O-(CH2)2-, kde R106 je
a) CH3-C(O)-,
b) H-C(O)-,
c) C12CH-C(O)d) HOCH-C(O)e) CH3SO2-,
W N^N-C(O)w
g) F2CHC(O)-
i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-,
k) Λ-0(0)l) HOC-CH20- CH2-C(O), alebo
m) fenyl- CH2 -O- CH2 -C(O);
- 14kde R107 je
a) R’02O-C(R110)(Rin)-C(O)-,
b) R1MO-C(O)-,
c) R,08-C(O)-, o
e)
f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,
g) Rl09-SO2-,
i) HO-CH2-C(O)-,
j) R116-(CH2)2-,
k) R,I3-C(O)-O-CH2-C(O)-,
l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
m) NC-CH2-, alebo
n) F2-CH-CH2-; kde R108 je
a) H-,
b) (C,-C4)alkyl,
c) aryl-(CH2)p,
d) C1H2C-,
e) C12HC-,
f) FH2C-,
g) F2HC-, alebo
h) (C3-Ce)cykloalkyl; kde R109 je
a) -CH3,
- 15b) -CHzCl
c) -CH2CH=CH2,
d) aryl, alebo
e) -CH2CN;
kde R110 a R111 sú nezávisle na sebe
a) H-,
b) CH3; alebo kde R112 je
a) H-,
b) CH3O-CH2O-CH2-, alebo
c) HOCH2-; kde R113 je
a) CH3-,
b) HOCH2c) (CH3)2N-fenyl, alebo
d) (CH3)2N-CH2-; kde R114 je
a) HO-,
b) CH3O-,
c) H2N-,
d) CH3O-C(O)-O-,
e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
f) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
g) HO-(CH2)2-O-,
h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, alebo
i) CH3O-CH2-O-; kde R115 je
a) H-, alebo
b) Cl; kde R116 je
a) HOb) CH3O-, alebo
c) F;
B je nenasýtený 4-atóm spojovník obsahujúci jeden dusík a tri uhlíky:
- 16M je
a) Η,
b) C |.C g alkyl,
c) C3- C g cykloalkyl,
d) -(CH2)mORi3, alebo
e) -(CHi)h-NR2iR22;
Zje
a) O,
b) S, alebo
c) NM;
Wje φ a) CH,
b) N, alebo
c) S, alebo O, keď Z je NM; Yje
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) Ci-C 3 alkyl, alebo
f) NO2;
X je * a) H,
b) -CN,
c) OR27,
d) halogén,
e) NO2,
f) terazoyl,
g) -SH,
h) -S(=O)íR4,
i) -S(=O)2-N=S(O)jR5R«,
j) -SC(=O)R7,
k) -C(=O)R25,
l) -C(=O)NR27R28,
- 17m) -C(-NR.29)R-25,
n) -C(R.25)(R28)-ORl3,
o) -C(R25)(R28)-OC(=O)Rb,
p) -C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28,
q) -NR27R28,
r) -N(R27)C(=O)R7,
S) -N(R27)S(=O)jR7,
t) -C(ORi4)(OR15)R28,
u) -C(R25)(ORi6)-NR27R26, alebo
v) Ci.C s alkyl substituovaný jedným alebo viac halogénmi, OH, =0 na inej než alfa pozícii, -S(=0)iRi7, -NR27R28, C2-C 5 alkenyl, C2-C 5 alkinyl, alebo C3.C 8 cykloalkyl;
R4, Rs, Re, R7, R13, Rm, R15, Rie, a R17 sú také, ako boli definované vyššie;
Rzsje
a) H,
b) Ci.C 8 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými halogénmi, C3.C s cykloalkyl, Ci- C 4 alkyl substituovaný jedným, alebo viac -S(=0)jRi7, -OR13, alebo 0C(=0)Ri3, NR27R28, alebo
c) C2-C3 alkenyl prípadne substituovaný CHO, alebo CO2R13;
R26je
a) R28, alebo
b) NR27N28;
R27 a R28 sú v jednotlivých prípadoch rovnaké, alebo rozdielne a sú
a) H,
b) Ci.C8alkyl,
c) C3-C 8 cykloalkyl,
d) -(CH2)mORl3,
e) -(CH2)h-NR2iR22, alebo
f) R27 a R28 sú dohromady -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)hCH(COR7), alebo (CH2)2N(CH2)2(R7);
R29 je
a) -NR27R28,
b) -OR27, alebo
c) -MHC(=O)R28; kde R3oje
- 18a) H,Ci_C g alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými halogénmi, alebo
b) Ci_C 8 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac OH, alebo Ci. C e alkoxy; kde E je
a) NR39,
b) -S(=O)„ alebo
c) O;
R3gje
a) H,
b) Ci. C e alkyl,
c) -(CH2)q-aryl, alebo
d) halogén;
R39 je
a) H,
b) Ci_ C 6 alkyl pripadne substituovaný jedným, alebo viac OH, halogénmi, alebo CN,
c) -(CH2)q-aryl,
d) -CO2R40,
e) -COR41,
f) -C(=O)-(CH2)q-C(=O)R40,
g) -S(=O)2-C,.C6alkyl,
h) -S(=O)2-(CH2)q-aryl, alebo
i) -(C=O)rHet;
R4oje
a) H,
b) Ci.C 6 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac OH, halogénmi, alebo
-CN,
c) -(CH2)q-aryl,
d) -(CH2)q -OR42;
R41 je
a) Ci-C β alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac OH, halogénmi, alebo CN,
b) -(CH2)q-aryl,
c) -(CH2)q-OR42;
R42 je
- 19a) Η,
b) C,.C6 alkyl,
c) -(CH2)q-aryl,
d) -C(=O)-Ci-C 6 alkyl; aryl je
a) fenyl,
b) pyridyl, alebo
c) naftyl; a až c môže byť prípadne substituované jedným, alebo viac halogénmi, CN, OH, SH, Ci-Cô alkyl, Ci.Ce alkoxy, alebo Ci-Cô alkyltio;
kde R43 je
a) H,
b) Ci.C2alkyl,
c) F, alebo
d) OH;
R44 je
a) H
b) CF3
c) Ci-C 3 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými halogénmi,
d) fenyl pripadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi,
e) R44 a R45 dohromady sú 5-, 6-, alebo 7-, členný kruh vzorca,
alebo
f) R44 a R45 dohromady sú -(CH2)k-, kde R46 je elektróny odčerpávajúca skupina; R43 a R46 sú v jednotlivých výskytoch rovnaké, alebo rozdielne a sú
a) elektróny odčerpávajúca skupina
b) H,
c) CF3,
d) Ci. C3 alkyl prípadne substituovaný jedným halogénom,
e) fenyl, keď aspoň jeden z R45 a R46 je elektróny odčerpávajúca skupina, alebo
f) R45 a R46 dohromady sú 5-, 6-, 7-členný kruh vzorca
a) CH2
b) O
c) S, alebo
d) NR47;
Itnje
a) H, alebo
b) Ci.Cs alkyl; kde R4gje
a) karboxyl,
b) halogén
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl,
CF3
g) -NO2,
h) Ci.Cô alkoxy,
i) Ci.Ce alkoxykarbonyl,
j) C1.C6 alkyltio
k) Ci.Ce acyl,
l) -NR49R50,
m) Ci.C6 alkyl prípadne substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1-C5 acyl, alebo -NR49R50,
n) C2.C8 alkyl prípadne substituovaný jedným alebo dvoma R51,
o) fenyl prípadne substituovaný jedným R51,
p) 5- alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, prípadne substituovaný jedným R51, alebo
-21q)
R49 a R50 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) C,.C4 alkyl,
c) C5.Ce cykloalkyl, alebo
d) R49 a R30 dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci prípadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, a môže byť prípadne substituovaná, tiež na ďalšom dusíkovom atóme, C1.C3 alkylom, alebo C1.C3 acylom;
R51 je
a) karboxyl
b) halogén
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl, cf3,
g) -NO2,
h) Ci.Ce alkoxy,
i) Ci.Ce alkoxykarbonyl,
j) Ci.Ce alkyltio
k) Ci-Ce acyl,
l) Ci.Ce alkyl prípadne substituovaný OH, C1-C5 alkoxy, C1-C5 acyl, alebo -NR49R50,
m) fenyl
n) -C(=O)NR52R53,
o) -NR49R50,
p) N(R52)(-SO2R54),
q) -SO2-NR52R53, alebo
-22r) -S(-O)íR54;
Rs2 a Rs3 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) Ci-Ce alkyl, alebo
c) fenyl;
R54je
a) C1.C4 alkyl, alebo
b) fenyl prípadne substituovaný C1.C4 alkylom; kde R55 je
a) karboxyl
b) halogén
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl,
f) CF3,
g) -NO2,
h) Ci.Ce alkoxy,
i) Ci.Cô alkoxykarbonyl,
j) Ci.Ce alkyltio
k) Ci.Cô acyl,
l) -NR56R57,
m) Ci.Cô alkyl prípadne substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, alebo -NR56R57,
n) C2.Cg alkenylfenyl prípadne substituovaný jedným, alebo dvoma Rse,
o) fenyl prípadne substituovaný dvoma Rsg,
p) 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, pripadne substituovaný jedným Rsg, alebo
q)
-23R.56 a R57 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) formyl,
c) C1.C4 alkyl,
d) C1-C4 alcyl,
e) fenyl,
f) C3.Ce cykloalkyl, alebo
g) Rsó a R57 dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci prípadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, a môže byť prípadne substituovaná, tiež na ďalšom dusíkovom atóme fenylom, pyrimidylom, C1-C3 alkylom, alebo C1-C3 acylom;
R58
a) karboxyl
b) halogén
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl, cf3,
g) -no2,
h) Ci-Cô alkoxy,
i) C1-C6 alkoxykarbonyl,
j) C í.Ce alkyltio,
k) Ci-Ce acyl,
l) fenyl,
m) Ci.C6 alkyl prípadne substituovaný OH, azido, C1.C5 alkoxy, C1-C5 acyl, alebo NR65R66-SR67, -O-SO2R68, alebo r69—tJVnh-co-on) -C(-0)NR59R6o,
-24O) -NR56R57,
p) N(R59)(-SO2R54),
q) -SO2-NR59R60, alebo
r) -S(=O)íR54;
s) -CH=N-R6i, alebo
t) -CH(OH)-SO3R64;
R54 je rovnaké ako bolo definované vyššie
R59 a Róo v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) Ci-C6 alkyl,
c) fenyl, alebo
d) tolyl;
R«i je
a) OH,
b) benzyloxy,
c) -NH-C(=O)NH2,
d) -NH-C(=S)NH2,
e) -NH-C(=NH)NR62R63;
Ró2 a Ró3 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H, alebo
b) C1-C4 alkyl prípadne substituovaný fenylom, alebo pyridylom;
Rwje
a) H, alebo
b) sodný ión;
Res a Róó v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) formyl,
c) C1-C4 alkyl,
d) C1-C4 alcyl,
e) fenyl,
f) C3.Ce cykloalkyl, alebo
g) R56 a R57 dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci prípadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny
-25obsahujúcej S, N, a O, a môže byť prípadne substituovaná, tiež na ďalšom dusíkovom atóme fenylom, pyrimidylom, C1.C3 alkylom, alebo C4-C3 acylom,
h) -P(OXOR70)(OR7i), alebo
i) -SO2-R72;
Ró7 je
CHS CH3
R^gje C1-C3 alkyl;
R«9 je
a) Ci.Ce alkoxykarbonyl, alebo
b) karboxyl;
R7o a R7i v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H, alebo
b) C1.C3 alkyl;
R72 je
a) metyl,
b) fenyl, alebo
c) tolyl; pričom K je
a) O, alebo
b) S;
R73, R74, R75, R76 a R77 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú to
-26a) Η,
b) karboxyl
c) halogén
d) -CN,
e) merkapto,
f) formyl,
g) cf3,
h) -NO2,
i) Ci-Cealkoxy,
j) Ci-Cô alkoxykarbonyl,
k) Ci.Ce alkyltio
l) Ci.C6acyl,
m) -NR78R-79,
n) Ci.Ce alkyl prípadne substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, alebo -NR78R79, -N(fenyl)(CH2-CH2-OH), -O-CH(CH3)(OCH2CH3), alebo -O-fenyl-[paraNH(=O)CH3],
o) C2.Ce alkenylfenyl prípadne substituovaný R51,
p) fenyl prípadne substituovaný dvoma Rss,
q) 5-, alebo 6- členný (ne)nasýtený heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, prípadne substituovaný R51;
Rsi je také, ako je definované vyššie.
R78 a R79 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) C1.C4 alkyl,
c) fenyl, alebo
d) R78 a R79 dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci prípadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, a môže byť prípadne substituovaná, tiež na ďalšom dusíkovom atóme Ci-C3 alkylom, alebo Ci-C3 acylom;
pričom T je
a) O,
b) S, alebo
c) SO2;
R75, R76 a R77 je také, ako je definované vyššie;
Reoje
-ηa) Η,
b) formyl,
c) karboxyl
d) Ci-Cô alkoxykarbonyl,
e) Ci.Cg alkyl,
f) Cí-Cg alkenyl, kde substituenty (e) a (f) môžu byť prípadne substituované OH, halogénom, Ci.Ce alkoxy, Ci.Ce acylom, Ci.Ce alkyltio, alebo Ci.Ce alkoxykarbonylom, alebo fenylom prípadne substituovaným halogénom
g) aromatický zvyšok majúci 6 až 10 uhlíkových atómov prípadne substituovaný karboxylom, halogénom, -CN, formylom, CF3, -NO2, Ci.C β alkylom, Ci.Ce alkoxy, Ci.Ce acylom, Ci.Ce alkyltio, alebo Ci-C6 alkoxykarbonylom;
h) -NR81R82,
i) -OR90,
j) -S(=O)í-R9,,
k) -SO2-N(R92)(R93), alebo
l) zvyšok nasledujúcich vzorcov:
R«i a R82 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) C3.Ce cykloalkyl,
c) fenyl
d) Ci.Ce acyl,
e) Ci-Cg alkyl prípadne substituovaný OH, Ci.Ce alkoxy, ktorý môže byť substituovaný OH, 5-, alebo 6- členný (ne)nasýctný heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, fenyl prípadne substituovaný OH, CF3, halogénom, -NO2, C1.C4 alkoxy, -NRg3Rg4, alebo
f)
o.
, alebo
-28Vje
a) O,
b) CH2, alebo
c) NRg7;
R«3 a R«4 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H, alebo
b) C1.C4 alkyl;
Res je
a) OH,
b) CbC4 alkoxy, alebo
C) -NReeRw,
Reeje
a) H, alebo
b) C1-C7 alkyl pripadne substituovaný indolylom, OH, merkaptylom, imidazolylom, metyltio, amino, fenylom prípadne substituovaný OH, -C(=0)-NH2, -CO2H, alebo C(=NH)-NH2;
Rg7 je
a) H,
b) fenyl, alebo
c) Ci.Ce alkyl prípadne substituovaný OH;
Rgg a R89 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) Ci.Cj alkyl,
c) C3.Ce cykloalkyl, alebo
d) fenyl;
Rsoje
a) Ci.Cg alkyl prípadne substituovaný Ci.Ce alkoxy, alebo OH, 5- alebo 6- členný aromatický prípadne s benzénom kondenzovaný heterocyklický zvyšok majúce jeden až tri dusíkové atómy prípadne substituovaný jedným, alebo dvoma OH, CF3, halogénom, -NO2,
C1-C5 alkyl C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl; b)
N- (CHA-29c) fenyl, alebo
d) pyridyl;
R91 je
a) C1-C16 alkyl
b) C2-C16 alkenyl, kde substituenty (a) a (b) môžu byť prípadne Ci.Ce alkoxykarbonylom, alebo 5-, 6-, 7-členným aromatickým heterocyklickým zvyškom majúcim jeden až tri atómy zo skupiny obsahujúcej S, N, a O,
c) aromatický zvyšok majúci 6-10 uhlíkových atómov, alebo
d) 5-, 6-, 7-, členný aromatický heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N a O, kde substituenty (c) a (d) môžu byť prípadne substituované karboxylom, halogénom, -CN, formylom, CF3, -NO2, Ci.Ce alkyl, Ci.Ce alkoxy, Ci.Ce acylom, Ci.Ce alkyltio, alebo Ci.Ce alkoxykarbonylom;
R92 a R93 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) fenyl
c) Ci-Cô alkyl, alebo
d) benzyl;
R94 a R95 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
a) H,
b) -OH,
c) Ci.Ce alkyl, prípadne substituovaný -NR«R84, alebo
d) R94 a R95 dohromady môžu byť =0;
Rgeje
a) aromatický zvyšok mající 6-10 uhlíkových atómov,
b) 5-, alebo 6-, členný aromatický pripadne s benzénom kondenzovaný heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N a O, kde substituenty (a) a (b) môžu byť prípadne substituované jedným až tromi -NO2, CF3, halogénom, -CN, -OH, fenyl, C1-C5 alkyl, C1-C5 alkoxy, alebo C1.C5 acylom,
c) morfolinyl
d) OH
e) C|.Ce alkoxy
f) -NRg3Rg4,
g) -C(=O)-R97, alebo
Rs7je
a) morfolinyl,
b) OH, alebo
c) Ci.Cô alkoxy; h je 1, 2, alebo 3;
i je 0,1, alebo 2; j je 0, alebo 1; k je 3,4, alebo 5;
je 2, alebo 3; m je 4, alebo 5;
p je 0, 1,2,3,4, alebo 5; s výhradou, že n a p spoločne sú 1, 2, 3, 4, alebo 5;
q je 1, 2, 3, alebo 4;
r je 2, 3, alebo 4;
tO, 1,2,3,4, 5, alebo 6;
uje 1, alebo 2.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené zo známych zlúčenín a medziproduktov oxazolidinónov, iuooxazolidínov a butylacetónov ako medziproduktov a známych syntetických postupov. Tioamidy podľa vynálezu sa môžu zvyčajne pripraviť reakciou odpovedajúceho amidu s Lawessonovým činidlom.
Zlúčeniny zverejnené v nasledujúcich publikáciách sú vhodnými medziproduktmi na prípravu zlúčenín podľa vynálezu a sú tu preto uvedené odkazy, ktoré k nim vedú, uverejnené sú vhodné zlúčeniny, ktoré sa môžu previesť na tiokarbonylové deriváty.
USA patenty 5,225,565; 5,182,403; 5,164,510; 5,247,090; 5,231,188; 5,565,571; 5,547,950; a 5,523,403.
PCT prihlášky a publikácie PCT/US93/04850, W094/01110; PTZUS94/08904, WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT US95/10992, WO96/13502;
PCT/US96/05202, PCT/US96/12766; PCT US96/13726; PCT/US96/14135;
-31 PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130; a PCT/US96/00718, WO96/23788.
Spôsoby chemickej premeny na tvorbu rôznych medziproduktov majúcich na oxazolidínovom kruhu skupinu CH2NH2 na CH2NH-C(S)-CH3 sú uvedené v Hartke, K., Barrmeyer, S., J., Prakt. Chem. 1996, 338, 251-6. Podobne konverzia CH2NHC(=O)CH3 na CH2NHC(S)NHCH3 je opísaná_v Cava, M.P.; Levinson, M.I., Tionation Reactions of Lawesson's Reagents, Tetrahedron 1985,41, 5061-87.
Pre účely vynálezu, je počet uhlíkov v rôznych uhľovodíky obsahujúcich zvyškoch vyznačený indexom označujúcim minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov vo zvyšku, to jest index Ci-Cj definuje počet uhlíkových atómov od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ vrátane. Teda C1-C4 alkyl označuje alkyl o 1-4 uhlíkových atómoch, vrátane, alebo metyl, etyl, propyl, butyl a ich izoméry.
Termíny „Ci.C2 alkyl“, „C,.C3 alkyl“, „C,.C4 alkyl“, „Ci.C5 alkyl“, „C,.C6 alkyl“,
C8 alkyl“, a „C1.C16 alkyl“ označujú alkylovú skupinu majúcu jeden až dva, jeden až tri, jeden až štyri, jeden až päť, jeden až šesť, jeden až osem, respektíve jeden až šestnásť uhlíkových atómov ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, a ich izoméry.
Termíny „C2-C4 alkenyl“, „C2-C5 alkenyľ, „C2-C8 alkenyl“, „C2-C14 alkenyl“, a „C2-C16 alkenyl“ označujú alkenylovú skupinu s najmenej jednou dvojitou väzbou majúcou dva až štyri, dva až päť, dva až osem, dva až štrnásť, respektíve dva až šestnásť uhlíkových atómov ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl, hexadienyl, heptadienyl, oktenyl, oktadienyl, oktatrienyl, nonenyl, nonadienyl, nonatrienyl, undecenyl, undecadienyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl a ich izomerické formy.
Termíny „C2.Cs alkinyl“, „C2.Ce alkinyl“ a „C2-C10 alkinyl“ označujú alkinylový zvyšok s najmenej jednou trojitou väzbou majúcou dva až päť, dva až deväť, respektíve dva až desať uhlíkových atómov ako je napríklad etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, pentadiinyl, hexinyl, hexadiinyl a ich izomerické formy.
Termíny „C3.C4 cykloalkyl“, „C3.C6 cykloalkyl“, „Cs-Ce cykloalkyl“ a „C3.C8 cykloalkyl“ označujú cykloalkyl majúci tri až štyri, tri až šesť, päť až šesť, respektíve tri až osem uhlíkových atómov ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a ich izoméry.
Termíny „C1.C4 alkoxy“, „Ci.Ce alkoxy“ a „Ci.C8 alkoxy“ odpovedajú alkylovej skupine majúcej jeden až štyri, jeden až šesť, respektíve jeden až osem uhlíkových atómov
-32pripojených cez atóm kyslíka ako je napríklad metoxy, etoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy alebo oktyloxy a ich izomerické formy.
Termíny „Ci.Ce alkylamino“ a „Ci-Cg alkylamino“ označujú alkylovú skupinu majúcu jeden až šesť, alebo jeden až osem uhlíkových atómov pripojených cez amínovú skupinu ako je napríklad metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino, alebo oktylamino a ich izomerné formy.
Termíny „Ci-Ce dialkylamino“ a „Ci.Cg dialkylamino“ označujú dve alkylové skupiny majúce jeden až šesť, alebo jeden až osem uhlíkových atómov pripojených cez amínovú skupinu ako je napríklad dimetylamino, metyletylamino, dietylamino, dipropylamino, metylpropylamino, etylpropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, metylhexylamino, diheptylamino, alebo dioktylamino a ich izomérne formy.
Termíny „C1-C3 acyl“, „C1.C4 acyl“, „C1-C5 acyl“, „Ci.C6 acyl“, „Ci.Cg acyl“ a „C2.Cg acyl“ označujú karbonylovú skupinu majúcu alkylovú skupinu o jeden až tri, jeden až štyri, jeden až päť, jeden až šesť, jeden až osem, alebo dva až osem uhlíkových atómov.
Termín „C1-C4 alkoxykarbonyl“, „Ci.Ce alkoxykarbonyľ, a „Ci.Cg alkoxykarbonyl“ označuje esterovú skupinu majúcu alkylovú skupinu s jedným až štyrmi, jedným až šiestimi, jedným až ôsmymi uhlíkovými atómami.
Termín „Ci-Cg alkylfenyl“ označuje alkenylovú skupinu s najmenej jednou dvojitou väzbou majúcou jeden až osem uhlíkových atómov a ich izomérne formy, ktorá sa substituuje najmenej jedným fenylovým radikálom.
Termín „Ci.Cg alkenylfenyl“ označuje alkylovú skupinu majúcu jeden až osem uhlíkových atómov a ich izomérne formy, ktorá sa substituuje najmenej jedným fenylovým radikálom.
Termín „Ci-Cg alkylpyridyl“ označuje alkylovú skupinu majúcu jeden až osem uhlíkových atómov a ich izomérne formy, ktorá sa substituuje najmenej jedným pyridylovým radikálom.
Termín „Ci-Cg alkylhydroxyl“ označuje alkylovú skupinu majúcu jeden až osem uhlíkových atómov a ich izomérne formy, ktorá je pripojená k hydroxylovej skupine.
Termín „Ci-Cg alkylsulfonyl“ označuje alkylovú skupinu majúcu jeden až osem uhlíkových atómov a ich izomérne formy, ktorá je pripojená k SO2 skupine.
Termín „Ci.Cď alkyltio“ označuje alkylovú skupinu majúcu jeden až šesť uhlíkových atómov a ich izomérne formy, ktorá je pripojená k atómu síry.
Termín „Het“ označuje 5 až 10 členný nasýtený alebo nenasýtený aromatický heterocyklický kruh obsahujúci jeden, alebo viac kyslíkov, dusíkov, a síra tvoriaca takú
-33skupinu ako je napríklad pyridín, tiofen, íurán, pyrazolín, pyrimidín, 2-pyridyl, 3-pyrimidyl, pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 2chinolyl, 3-chinolyl, 1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinolyl, 2-chinazolinyl, 4chinazolinyl, 2-chinoxalinyl, 1-ftalazinyl, 4-oxo-2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo2-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4,5-dihydrooxazol, 1,2,3-oxatiol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-tiazolyl. 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 3-izotiazol, 4-izotiazol, 5izotiazol, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzotiazolyl,
2- benzimidazolyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, benzoizotiazol, benzizoxazol, 2-fúranyl,
3- furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 3-isopyrolyl, 4-isopyrolyl, 5-izopyrolyl, 1,2,3-oxatiazol-l-oxid, l,2,4-oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, l,2,4-tiadiazol-5-yl, l,2,4-triazol-3-yI, l,2,4-triazoI-5-yl, 1,2,3,4tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 1-pyrolyl, 1-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, , 1,2,4-triazol-l-yl, 1tetrazolyl, 1-indolyl, 1-indazolyl, 2-izoindolyl, 7-oxo-2-izoindolyl, 1-purinyl, 3-izotiazolyl, 4izotiazolyl a 5-izotiazolyl, 1,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinyl, alebo 5-metyl-l,3,4-tiadiazol2-yl, tiazoldion, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2,4-ditiazolon. Každá z týchto skupín sa môže prípadne substituovať.
Termín halogén označuje, fluór, chlór, bróm, alebo jód.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu prípadne previesť na svoje soli, pomocou bežných metód.
Termín „farmaceutický prijateľné soli“ označuje soli kyselín vhodných na podávanie zlúčenín podľa vynálezu a zahrňuje hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, acetát, propionát, laktát, mesylát, maleínan, jablčňan, jantaran, vínan, kyselinu citrónovú, 2hydroxyetyl sulfónan, fúmaran a podobne. Tieto soli môžu byť v hydratovanej forme.
V štruktúre Q (CH2)n (CH2)p .R
znamená bodkovaná čiara v heterocyklickom kruhu väzbu, ktorá môže byť jednoduchá, alebo dvojitá. V prípade, že bodkovaná znamená dvojitú väzbu, skupina R39 nie je prítomná.
Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu obsahujú chirálne centrum na C5 izooxazolinového kruhu a existujú teda dva enantioméry, alebo ich racemická zmes. Navyše môžu byť v závislosti od substituentov prítomné ďalšie chirálne centrá a ďalšie izomerické formy môžu
-34vznikať v závislosti od substituentov A, alebo Ri. Vynález v sebe zahŕňa všetky možné stereoizoméry a geometrické izoméry tvorené týmito skupinami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné na liečbu mikrobiálnych infekcií u ľudí iných teplokrvných živočíchov a to ako pri parenterálnom, tak orálnom podávaní.
Farmaceutické zmesi podľa vynálezu sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s pevným, alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom a prípadne s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami avehikulami pomocou štandardných a konvenčných techník. Pevné zmesi zahŕňajú prášky, tablety, sypké granule, kapsule, tobolky a čapíky. Pevný nosič môže byť tvorený najmenej jednou látkou, ktorá môže mať tiež funkciu riedidla, chuťové látky, mazadla, suspendujúceho prostriedku, nosič, prostriedok na dezintegráciu tabliet a zapuzdrovací prostriedok. Inertné pevné nosiče zahŕňajú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrin, škrob, želatína, celulózové materiály, nízko tavný vosk, kakaové maslo, a podobne. Tekuté zmesi zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Napríklad sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu rozpúšťať vo vode, voda/propylénglykol a vode/polyetylénglykol systémoch, prípadne obsahujúcich vhodné konvenčné farbiace činidlá, chuťové látky, stabilizátory a zahusťovacie prostriedky.
Výhodne sa farmaceutická zmes získa pomocou konvenčných techník v jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej efektívne, alebo primerané množstvo aktívnej látky, ktorou je zlúčenina podľa vynálezu.
Druh aktívnej látky, ktorou je zlúčenina podľa vynálezu, vo farmaceutickej zmesi a jednotková dávková forma môže teda závisieť a široko sa meniť podľa konkrétnej aplikácie, účinnosti konkrétnej zlúčeniny, žiadanej koncentrácie. Všeobecne je množstvo aktívnej látky v intervale medzi 0,5% do 90% podľa váhy zmesi.
Pri terapeutickom použití na liečbu, alebo boj s bakteriálnou infekciou u teplokrvných živočíchov sa zlúčeniny, alebo ich farmaceutické zmesi podávajú orálne a/alebo parenterálne v takých dávkach, aby sa dosiahla a udržala koncentrácia, množstvo, alebo hladina v krvi aktívnej látky v živočíchovi, ktoiý podstupuje liečbu, a ktorá je antibakteriálne efektívna. Všeobecne bude dávkovanie antibakteriálne efektívnej látky v intervale od asi 0,1 do asi 100, s výhodou od asi 3,0 do asi 50 mg/kg telesnej váhy a deň. Je pochopiteľné, že sa dávkovanie môže líšiť podľa potrieb pacienta, závažnosti liečenej bakteriálnej infekcie a konkrétnej použitej zlúčeniny. Rovnako je pochopiteľné, že počiatočné podávané dávky môžu byť zvýšené nad vyššie uvedenú hornú hranicu aj je potreba rýchle dosiahnuť žiadúcu hladinu látky v krvi, alebo môže byť pôvodne dávkovanie menšie než je optimum a denná dávka sa môže progresívne zvyšovať v priebehu liečby v závislosti od konkrétnej situácie. Ak je to
-35žiadúce môže sa denná dávka rovnako rozdeliť do viacej dávok na podávanie napr. 2-4 krát denne.
Ak sú zlúčeniny podľa vynálezu podávané parenterálne to jest injekčné, napríklad, intravenóznou injekciou, alebo inou cestou parenterálneho podania. Farmaceutické zmesi pre parenterálne podanie budú všeobecne obsahovať farmaceutický prijateľné množstvo zlúčenín, alebo ich rozpustných sotí (solí vzniknutých pridaním kyseliny, alebo zásady) rozpustených vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči ako je napríklad injekčná voda a pufer zaisťujúci vhodné pufrovanie izotonického roztoku, napríklad pH asi 3,5 až 6. Vhodnými pufrovacími činidlami sú napríklad fosforečnan sodný, uhličitan sodný, citran sodný, Nmetylglutamín, L(+)-lyzín a L(+)-arginín čo je len niekoľko príkladov pufŕovacích činidiel. Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecne budú rozpustené v nosiči v množstve vhodnom na zaistenie farmaceutický prijateľnej injekčnej koncentrácie v rozmedzí od asi 1 mgZml do asi 400 mg/ml. Výsledná kvapalná farmaceutická zmes sa bude podávať tak, aby sa dosiahlo vyššie spomenuté antibakteriálne efektívne množstvo dávky. Zlúčeniny podľa vynálezu sú s výhodou podávané orálne v pevných, alebo kvapalných dávkových formách.
Testovacia metóda na stanovenie MIC
MIC zlúčenín v in vitro podmienkach boli stanovené štandardnou agarovou zried’ovacou metódou. Zásobný roztok každej z látok je pripravený vo vhodnom rozpúšťadle, obvykle DMSO:H2O-(1:3). Pripravila sa séria riedenia, vždy dvojnásobným zriedením, pomocou 1,0 ml podielov sterilnej destilovanej vody. Ku každému 1,0 ml podielu látky sa pridá 9 ml roztaveného Mueller Hilton agarového média. Zlúčeninou doplnený agar sa naleje na 15x100 mm Petriho misky a ponechá stuhnúť a vysušiť pred inokuláciou.
Liekovky testovaného organizmu sa skladujú zmrazené v tekutom dusíku. Kultúry testovaných organizmov sa kultivujú cez noc pri 35 °C na médiu vhodnom pre dané organizmy. Kolónie sa získajú sterilnou stierkou a pripraví sa suspenzia buniek v trypsínovom lyzáte sójovej bielkoviny (TSB) turbidity 0,5 podľa McFarlandovho štandardu. Pripravené je riedenie 1:20 v TBS pre každú suspenziu. Misky s agarom obohateným zlúčeninami sa inokulujú 0,001 ml bunkovej suspenzie pomocou Steersovho replikátora a výsledná koncentrácia je asi 104 až 105 buniek na misku. Misky sa inkubujú cez noc pri 35 °C.
Po inkubácii sa stanoví a zaznamená minimálna inhibičná koncentrácia danej zlúčeniny, ktorá pozorovateľne inhibuje (MIC pg/ml) rast organizmu. Údaje sú uvedené v tabuľkách I a
II.
-36TABUĽKA
Oxazolidinón MIC hodnoty 1 (Gram*) | S M A Ό «M m W4 IO •
«CO Z ** CO 05 o • .26
EFAE 9217 00 CO
SEPI 12084 w
ga <0 c
Štruktúra H Porovnanie* H ° Taa , ii o H Príklad 3 YAjl Xúx '-kA/H II 8
«zlúčenina, ktorá nie je predmetom vynálezu
-37TABUĽKA 1 (pokrač.)
' Oxazolidinón MIC hodnoty 1 (Gram-*·) | 2 tn *4 .13 .25 «Η
SPNE 9912 ie • .18 S «4 • v ΙΟ
EFAE 9217 e* io • IO • Μ
M e*® *4 .25 1 1 IO M «
§2 gs M Μ
Štruktúra i? t o=o\ zx i ! φ. 0 Príklad 1 i f »so \ Ιφ. 0 Príklad 6 iť^p P. H
♦zlúčenina, ktorá nie je predmetom vynálezu
TABUĽKA 1 (pokrač.)
Oxazolidinón MIC hodnoty 1 (Gram*) | 2 N CO 10 es
SPNE 9912 .13 M
EFAE 9217
SEPI 12084 .26 e«
SAUR 9213 10 00
Štruktúra Porovnanie* ÄA L-Ci-·-»· í z »=o Ϊ 0 h U. 0 . zX 1 OJ u
S .S 3 5« s £ í | S h§h o Sr'fi. o. s; 60 09 W CO OJ o cu 3 z > < m &. c. a« CO CO Ed 9} CO ♦zlúčenina, ktorá nie je predmetom vynálezu
TABUĽKA II
EFAB 9217 MIC Ó CM «n d CM «Λ O 10.25 I m CM d m d CM CM en © CM CM Λ oo d v> d
MCAT 30610 MIC © A M· CM 00 CM V> d «Λ © 00 2 CM en 2 M- S © CM CM CM CM
HINF 30063 MIC 00 © A © © M· CM CM CM © A 00 $ M- M· © CM r> s © M- CM 2
SPYO 132 MIC | <0.123 © V» d «Ο CM O V» CM O «n CM © | <0.125 m CM V» CM O «Λ CM i •n d 00 00 CM © » 3 © 3 d •n CM i *> d
SPNB 9912 MIC J | <0.123 CM m CM d <0.123 <n O S i m CM i | <0.125 s i m CM i | <0.123 m d 3 d MT CM •n $ © CM m CM S 3 w» CM i 3 d
EFAB 12712 MIC «n d 00 d CM «n d «n O S e* «Λ d s d •n CM © CM CM Λ « * CM CM Λ W «Ο d m d
SEPI ! 30393 MIC CM Ô ’T d CM «n CM d v» CM © w-l CM e m d «Ο d © 00 CM 2 M· V» d *» CM d m CM d «n d
SAUR 9213 MIC oo CM *» d CM «n d CM 3 d •M CM Λ 00 CM CM (M en r* d V) d
Príklad č. - CM m m 00 © O - CM m M· •n © r- 30 © 3 m CM CM CM 3 <S n
TABUĽKA II (pokrač.)
EFAE 9217 MIC 0.5 | m d O w· w ·< Cl
MCAT 30610 MIC n o.s d «Μ Cl d d
HJNF 30063 MIC d d 00 OO >16 Ό
SPYO 132 MIC 0.23 «n d e <0.123 0.25 0.25 «n CO d jq o m ó
y BI 5 z 2 flu d ä m n i 0.23 «n d 3 m d i <0.123 0.23 «Λ Cl d 0.5 3 d
EFAE 12712 MIC 0.3 0.3 0.23 0.3 Cl Cl
SEPI 30393 MIC 0.S 0.23 0.25 d d *» d
SAUR 9213 MIC 0.3 0.5 0.25 * d « d
Príklad č.' r- d 90 (S o* d o Λ r-i CM r·. n rt m <*3
s-š H š 8>§
§. § CZ) CZ5 U OÍ CZ) íl β V*
.. m d .. <n λ O* — d .. φ — «Ο r- — d ©
S S 01 £ *» © os n — di m
S$ — a tu O u. 5 ft· < 2 >· 2 < ω x o. a. » co co m co co X >u *3
MC AT 30610: Moraxella catarrha/is
EFAE 9217: Enterococcus faccatis
-41 Ako je vidieť na schéme 1, sú medzi medziproduktmi II zlúčenín podľa vynálezu tiež medziprodukty uvedené v patentoch týkajúcich sa oxazolidinónov a publikovaných v prihláškach, ktorých odkazy sú tu uvedené. Intermediáty IV podľa vynálezu sú konečnými produktmi (Príklady) podľa patentov týkajúcich sa oxazolidinónov a publikovaných v prihláškach, ktorých odkazy sú tu uvedené.
Ako je vidieť na schéme 1, krok 1, opísanom v príklade 5, môžu sa izotiokyanáty ΠΙ jednoducho pripraviť s využitím reakcie amínových medziproduktov (II) s 1,1 '-tiokarbonyldi2(lH)-pyrolidónom v rozpúšťadlách ako je dichlórmetán pri 0 až 25 °C. Tiomočoviny (la, R =H, alkyl m) sa môžu potom pripraviť ako je ukázané v kroku 2 reakciou ΠΙ s amoniakom, alebo príslušnými primárnymi amínmi v rozpúšťadlách ako je 1,4-dioxan, alebo tetrahydrofurán pri 0-50°C. Prípadne sa môžu, ako je ukázané v príklade 6, krok 3, tiomočoviny pripraviť pomocou reakcie II s príslušným izotiokyanátom (R'-N=C=S) v rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán pri 0-50 °C. Tioamidy (Ib, R =H, alkyl 1-4) sa pripravia reakciou II s príslušným ditioesterom (R'S-C(=S)-R) krok 4 opísaný v príklade 4. Táto reakcia sa uskutočňuje vo vodno-alkoholických rozpúšťadlách pri 0 až 50 °C v prítomnosti ekvivalentného množstva hydroxidu alkalického kovu. Reakcia, najmä ak R' je metyl, alebo etyl, sa môže katalyzovať fluoridom alkalického kovu.
Reakcia II s R'-S-C(S)-R' (R =CH3, C2H5) poskytujúca Ib (krok 4) sa môže rovnako uskutočňovať v prítomnosti terciárnych amónnych báz ako je trietylamín v rozpúšťadlách ako je THF, dioxán, alebo dichlórmetán pri 10 až 50 °C počas 3 až 48 hodín.
Ak sa reakčné podmienky tolerujú substituenty na R (pozri príklady 1-3) môžu byť tioamidy (Ib, R-H, alkyl 1-4) výhodne pripravené tiež (krok 5) reakciou príslušných amidových medziproduktov (IV) s reakčnými činidlami ako je 2,4-bis(p-metoxyfenyl)-l,3ditiadifosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 1,4-dioxane, benzéne, toluéne, alebo tetrahydrofuráne pri 60-110°C; s dekasulfidom fosforečným a uhličitanom sodným v tetrahydrofuráne pri 20 až 50°C (Brillon, D., Synthetic Communications, 20 , 3085 (1990)), alebo dekasulfide fosforečnom a fluoride sodnom v 1,2-dimetoxyetáne pri 20 až 50°C (Hartke, K., Gerber, H.-D., J. Prakt. Chem., 338, 163 (1996)).
Zlúčeniny Ic sa pripravia (krok 6) reakciou Π najprv so sírouhlíkom a tercíárnou amónnou bázou ako trietylamín v rozpúšťadlových zmesiach obsahujúcich vodu a metanol, etanol, alebo izopropanol pri 10 až 50 °C počas 5 až 24 hodín. Výsledný medziprodukt potom reaguje s alkylačným činidlom (R X, kde X je bróm, jód, alkylsulfonyloxy, alebo arylsulfonyloxy) pri 0 až 30 °C za vzniku Ic. V kroku 7 reagujú zlúčeniny Ic s alkoxidom
-42alkalického kovu ako je metoxid sodný, alebo etoxid draselný v odpovedajúcom alkanolovom rozpúšťadle. Táto reakcia sa môže jednoducho uskutočniť za teploty varu rozpúšťadla počas 1 až 24 hodín.
SCHÉMA 1
R—NH2
STEPI
KROKl
R—N=C=S Itl
R'—NH2
STEP 2
S
R—NH—C—NH—R' (R* - H, alkyl, la „KROK,2 - N=c=s
STEP 3
KROK 3 9
II R*—S-C-R KROK 4
O
II
R—NH—C—R
IV
II 1) CS2/Et3N
2)R· X KROK 6 la (R* = H. alkyl, J
S r-NH-C—R (R” = H, alkyl, ,b (R - CH3, c2h5. hooc—ch2) _ lb (R = H. alkyl,
KROK 5
S
II (R'« C,_« alkyl, X=Br, l,
RNH-C-SR' OSO2 alkyl. OSO2 aryl)
Ic
MOR
HOR” KROK 7
S
II
RNH-C-OR*'
Id (M=Li,+ Na,+K+)
-43Príkladv uskutočnenia vynálezu
Na lepšiu ilustráciu povahy vynálezu a spôsobov jeho praktického uskutočnenia uvádzame nasledujúce experimentálne príklady.
Príklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tioacetamid (I)
Miešaná zmes látky Π (PCT/US 94/08904, 3,37 g, 10,0 mmol) v suchom dioxáne (100 ml), v dusíkovej atmosfére reagovala s Lawesonovým činidlom (4,04 g, 10,0 mmol), tak že zmes sa zahriala na teplotu varu rozpúšťadla počas 1 hodiny a ponechala za varu 1,5 hodiny. Úplnosť uskutočnenia reakcie sa overila TCL na silikagéli s 10 % MeOH-CHCb. Produkt sa ponechal 18 hodín za izbovej teploty a potom zahustil za zníženého tlaku. Chromatografia zvyšku po zahusťovaní na silikagéli v zmesi acetón-dichlórmetán obsahujúcej 10 až 15 % acetónu poskytla produkt, ktorý sa kryštalizoval z acetón-hexánu za získania 1: teplota topenia 157,5-158,5°C; HRMS teoretická pre C16H20FN3O3S (M*): 353.1209; nájdené: 353,1212. Výpočet pre C16H20FN3O3S: C, 54,38; H, 5,38; N, 11,89; S, 9,07. Nájdené: C, 54,21; H, 5,58; N, 11,78; S, 8,93.
Príklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] metyl] tioacetamid (2)
N-N
S
II
NHAc
NH-O-Wj ·· ····
Podobne ako v príklade 1 na prípravu 1, sa uskutočnila reakcia 21 (PCT/US 97/01970) s Lawessonovým činidlom vo vriacom dioxáne za získania 2: teplota topenia 222-223°C; HRMS teoretická pre C16H24FN6O2S2 (M+): 451,1386; nájdené 451,1381.
Príklad 3:
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[2',5'-dioxospiro[piperidín-4,4'-imidazolidin]-l-yl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] metyl] tioacetamid (3).
Krok A: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[2',5'-dioxospiro[piperidín-4,4'-imidazolidín]-l-yl]
fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] acetamid (32).
O O 0
uvVo - KCN hnaZ ÁfA- o H
V-NHAc (1^0¾ \_Í~H h '-NHAc
31 32
K miešanej suspenzii látky 31 (vec 4780.P CP, 0,349 g, 1,00 mmol) v 1:1 EtOH:H2O (5 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridal kyanid draselný (0,130 g, 2,00 mmol) a uhličitan amónny (0,701 g, 7,30 mmol), zmes sa ohriala na 55 až 60 °C držala pri tejto teplote 5 h 15 minút a potom udržiavala pri izbovej teplote 17 h 15 minút. Zmes sa potom delila pomocou chromatografie na silikagéli zmesou MeOH-NHjOH-CHCh obsahujúcou 5-20 % MeOH a 0,5 % NH4OH za získania 0,280 g 32: HRMS výpočet pre C19H22FN5O5 (M+): 419,1605; nájdené: 419,1613. Výpočet pre C19H22FN5O5: C, 52,17; H, 5,53; N, 16,01; Nájdené: C, 52,44; H, 5,30; N, 16,11.
Krok B: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[2',5'-dioxospiro[piperidín-4,4'-imidazolidín]-l-yl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tioacetamid (3).
s
^«HjsFNsO.S
-45 Miešaná zmes látky 32 (0,210 g, 0,500 mmol) v suchom dioxáne (5 ml), v dusíkovej atmosfére reagovala s Lawesonovým činidlom (0,202 g, 0,500 mmol), tak že zmes sa nechala počas varu 4 hodiny. Potom sa zahustila za zníženého tlaku. Chromatografia zvyšku po zahusťovaní na silikagéli v zmesi MeOH-NH^OH-CHClj obsahujúcej 1-10 % MeOH a 0,ΙΟ,5 % NH4OH výsledný produkt sa rekryštalizoval zo zmesi MeOH -CHCb-EtOAc za získania 0,0491 g látky 3: teplota topenia 218,5 °C ; HR FAB MS teoretická pre Ci9H22FN5O4S (MJ: 435,1376; nájdené: 435,1370. Výpočet pre Ci9H22FN5O4S . H2O: C, 51,34; H, 5,21; N, 15,76; S, 9,07. Nájdené: C, 51,69; H, 5,00; N, 15,25.
Príklad 4:
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tioacetamid (I)
Roztok 41 (148 mg, 0,500 mmol) a 0,97 M KOH (0,515 ml) v absolútnom EtOH (5 ml) sa pridal do roztoku etyl ditioacetátu (57 μΐ, 0,50 mmol) a fluoridu sodného (20 mg, 0,47 mmol) v absolútnom EtOH (5 ml) a zmes sa udržiavala pri izbovej teplote 3 h 40 minút. Ďalší etyl ditioacetát (5 μΐ) sa pridal po 1 h 55 min a ďalej sa do zmesi po 3 h 5 min pridal 0,97 M KOH (40 ml) a fluorid sodný (6 mg). Priebeh reakcie sa sledoval pomocou TCL na silikagéli s 10 % MeOH -CHCb a 30 % acetón-CH2Cl2. Rf hlavného produktu na TCL bol rovnaký ako pre 4.
Príklad 5:
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tiomočovina (4)
Krok A:
-46Roztok látky 51 (PCT/US 94/08904, 2,07 g. 7,00 mmol) v CH2CI2 sa po kvapkách počas 30 min, v dusíkovej atmosfére pridal do ľadovo studeného, miešaného roztoku 1,1tiokarbonyldi-2(lH)-pyridónu (1,95 g, 8,40 mmol) v CH2CI2 (70 ml). Zmes sa pomaly zahriala na izbovú teplotu a pri tejto teplote držala 18 hodín. Potom sa zriedila CH2CI2, premyla vodou a vodným roztokom NaCI, vysušila (Na2SC>4) a zahustila. Chromatografia zvyšku po zahustení na silikagéli s 10 % acetonitril-CH2Cl2 poskytla 1,60 g izotiokyanátu: HRMS teoretická pre C15H16FN3O3S (M+): 337,0896; nájdené: 337,0888.
Krok B:
O
O
C,5H,9FN403S
Bezvodý amoniak sa prebublával 7 minút cez miešaný roztok produktu kroku I (1,00 g,
2,96 mmol) v THF (10 ml) a zmes sa ponechala 3 h 25 minút pri izbovej teplote a zahustila za zníženého tlaku. Kryštalizácia zvyšku z acetónu poskytla 0.861 g látky 5: MS m/z 354 (M+) Výpočet pre Ci5Hi9FN4O3S: C, 50,84; H, 5,40; N, 15,81. Nájdené: C, 50,87; H, 5,39; N, 15,72.
Príklad 6:
(5) -N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] N'-metyltiomočovina (6) •1 o
*0 '-í*
NH,
CHjNCS
N—N v_z ·>=/ >
O
A, '“H «
V. NH— CNH-C-NHCH,
K miešanému roztoku metyl izotiokyanátu (93 mg, 1,27 mmol) v THF sa pridala látka 61 (295 mg, 1,00 mmol) a zmes sa ponechala 18 hodín pri izbovej teplote a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok po zahustení sa rekryštalizoval z EtOAc-hexán za získania 246 mg 6:
-47teplota topenia 158-160 °C; MS m/z 368 (M*) Výpočet pre C16H21FN4O3S: C, 52,16; H, 5,74; N, 15,21. Nájdené: C, 52,20; H, 5,85; N, 15,17.
Príklad 7:
(S)-cis-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljetántioamid (6)
Krok 1: Zmes (S)-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-(3,6-dihydro-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid S-oxid (4,50 g, sa môže získať na základe postupu opísanom v International Publication č. WO 97/09328) a oxidu platiny (697 mg) v metanole (164 ml) sa trepala v Parrovej aparatúre pod vodíkovou atmosférou 276 kPa 18 hodín. Katalyzátor sa potom odstránil filtráciou cez Celit, a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (92-160 ok.cm'1 (230-400 mesh), 350 g) eluoval gradientom metanol/dichlórmetán(3/97-7/93). Zahustenie frakciou odpovedajúcich Rf 0,44 na TCL (metanol/chloroform, 10/90) poskytlo (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2Htiopyrán-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] acetamid, teplota topenia 203-204 °C.
Krok 2: Zmes zlúčeniny pripravenej v kroku 1 (2,50 g) a hydrochloridu hydroxylamínu (2,36 g) v pyridíne (30,6 ml) a etanole (3,4 ml) sa miešala v ampulke so závitovým viečkom pri 100°C 22 hodín a potom 16 hodín pri izbovej teplote pričom sa pridával ďalší hydroxylamín hydrochlorid (944 mg) a pyridín (4 ml). Reakčná zmes sa potom zahustila za zníženého tlaku, zriedila nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml) a soľným roztokom (50 ml), pH sa upravilo na 11 pevným uhličitanom sodným a sa uskutočnila extrakcia so zmesou metanol/dichlórmetán(10/90, 5x100 ml). Spojené organické fázy sa zahustili za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (92-160 ok.cm'1 (230-400 mesh), 150 g) eluoval gradientom metanol/dichlórmetán(6/94-10/90). Zahustením frakcií odpovedajúcich Rf 0,14 na TCL (metanol/chloroform, 10/90) sa získal (S)cis-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-1 -oxido-2H-tiopyrán-4-yl) fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinón, teplota topenia 159-161°C.
-48Krok 3. Roztok etyl ditioacetátu (105 ml, 0,919 mmol) a fluoridu sodného (39 mg, 0,919 mmol) v etanole (9,2 ml) pod dusíkovou atmosférou reagoval so zmesou (S)-cis-3-[3fluór-4-(tetradihydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinónu, pripraveného v kroku 2, (300 mg, 0,919 mmol) a vodného roztoku hydroxidu draselného (IM, 0,92 ml) v etanole (46 ml). Výsledný roztok sa miešal za izbovej teploty 4 hodiny a potom zriedil metylénchloridom (150 ml) a premyl vodou (50 ml), vodným roztokom hydrogénsíranu draselného (IM, 50 ml) a nasýteným soľným roztokom (25 ml). Organická fáza sa vysušila bezvodým síranom sodným a zahustila za zníženého tlaku a surový produkt sa rozotrel s metylénchloridom/dietyletérom a sfiltroval za získania v názve uvedenej zlúčeniny, teplota topenia 176-177°C (dec.).
Príklad 8:
(S)-cis-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidiny 1] metyljtiomočovina (6)
Krok 1: Do roztoku l,l'-tiokarbonyldi-2(lH)-pyridónu (235 mg, 1,01 mmol) v bezvodom metylénchloride (10 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére sa počas 30 minút pridal roztok (S)cis-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl) fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinóne, pripraveného podľa príkladu 7, krok 2, (275 mg, 0,843 mmol) v bezvodom metylénchloride (34 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút za izbovej teploty 1 hodinu a potom zriedila metylén chloridom (40 ml) premyla vodou (25 ml) a soľným roztokom (25 ml), vysušila sa bezvodým síranom sodným a zahustila za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (28-64 ok.cm1 (70-230 mesh), 20 g), eluoval zmesou acetonitril/dichlórmetán (40/60), frakcie odpovedajúce Rf 0,07 na TCL (acetonitríl/dichlórmetán(30/70)) sa spojili a zahustili za získania (S)-cis-3-[3-fluór-4(tetrahydro-1 -oxido-2H-tiopyrán-4-yl)feny 1]-5-izotiokyanáto-metyl -2-oxazolidinónu, teplota topenia 187-190 °C (dec.).
-49Krok 2: Roztok (S)-cis-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl) fenyl]-5izotiokyanátometyl-2-oxazolidinónu (krok 1, 290 mg, 0,787 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (39 ml) pri 0 °C v dusíkovej atmosfére sa prebublával prúdom plynného amoniaku počas 5 minút. Reakčná nádobka sa potom utesnila, a výsledná zmes sa miešala pri 0°C počas 1 hodiny. Nadbytok amoniaku sa odstránil prúdom dusíku a reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku za získania surového produktu. Rekryštalizácia zo zmesi metanol/metylénchlorid/dietyletér poskytla v názve príkladu uvedenú zlúčeninu, teplota topenia 206-208 °C (dec.).
Príklad 9 (S)-trans-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] etántioamid
Krok 1: (S)-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-(3,6 dihydro-2H-tiopyrán-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamid S-oxid (opísaný v International Publication č. WO 97/09328) sa môže zredukovať na odpovedajúce cis- a trans-sulfoxidy katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora a vhodného rozpúšťadla. Alternatívne sa môžu sulfidové produkty tejto redukčnej reakcie oxidovať oxidačným činidlom ako je NaJO4, alebo metachlórperoxybenzoová kyselina v rozpúšťadle za poskytnutia cis- a trans-sulfoxidov. Zmes izomérov sa môže potom rozdeliť pomocou chromatografie za izolácie trans-sulfoxidu, teplota topenia 211-212 °C (dec.). Zmes trans-sulfoxidu, (S)-trans-(-)-N-[[3-[3-fluór-4(tetrahydro-l-dioxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid, (0,90 g) a hydroxylamín hydrochloridu (0,85 g) v pyridíne (11,0 ml) a etanole (1,2 ml) sa miešala v ampulke so závitovou zátkou pri 100 °C počas 23 hodín a ďalej 19 hodín pri izbovej teplote, počas čoho sa pridával ďalší hydroxylamín hydrochlorid (340 mg) a pyridín (1 ml). Reakčná zmes sa potom zahustila za zníženého tlaku, zriedila nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (50 ml) a soľného roztoku (50 ml) a extrahovala metanolom/metylénchloridom
-50(10/90,6x100 ml). Spojené organické fázy sa zahustili za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (92-160 ok.cm'1 (230-400 mesh), 45 g), eluoval gradientom metanol/dichlórmetán(7,5/92,5-10/90). Spojenie a zahustenie frakcií odpovedajúcich Rf 0,14 na TCL (metanol/chloroform, 10/90) poskytlo (S)-trans-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-dioxido2H-tiopyrán-4-yl) fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinón, teplota topenia 138-140 °C.
Krok 2: Roztok etyl ditioacetátu (105 ml, 0,919 mmol) a fluoridu sodného (39 mg, 0,919 mmol) v etanole (9,2 ml) v dusíkovej atmosfére reagoval so zmesou (S)-trans-3-[3fluór-4-(tetrahydro-1 -dioxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinónu, pripraveného v kroku 1, (300 mg, 0,919 mmol) a vodného roztoku hydroxidu draselného (IM, 0,92 ml) v etanole (46 ml). Výsledný roztok sa miešal za izbovej teploty 17 hodín a potom sa zriedil metylénchloridom (150 ml), premyl vodou (2x50 ml) a soľným roztokom (25 ml), vysušil sa bezvodým síranom sodným a zahustil za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (92-160 ok.cm'1 (230-400 mesh), 35 g), eluoval metanol/metylénchloridom (3/97). Spojenie a zahustenie frakcií odpovedajúcich Rf 0,56 na TCL (metanol/chloroform, 10/90) a rekryštalizoval z dichlórmetánu/dietyletéru poskytlo látku uvedenú v názve príkladu, teplota topenia 193-194 °C (dec.).
Príklad 10 (S)-trans-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljtiomočovina
H
Krok 1: Do roztoku l,ľ-tiokarbonyldi-2(lH)-pyridónu (192 mg, 0,827 mmol) v bezvodom metylénchloride (8,3 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére sa počas 30 minút pridal roztok (S)trans-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinónu, pripraveného podľa príkladu 9, krok 1, (225 mg, 0,689 mmol) v bezvodom metylénchloride (28 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút za izbovej teploty 40 minút a potom sa zriedila metylénchloridom (20 ml) premyla vodou (15 ml) a soľným roztokom (15 ml), vysušila sa bezvodým síranom sodným a zahustila za zníženého tlaku.
-51 Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (28-92 ôk.cm'1 (70-230 mesh), 20 g), eluoval gradientom acetonitril/dichlórmetán(30/70-40/60), pri 103 kPa N2, a tieto frakcie s Rr 0,12 na TCL (acetonitril/dichlórmetán(30/70)) sa spojili a zahustili za získania (S)-trans-3-[3fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5-izotiokyanátometyl-2-oxazolidinónu, teplota topenia 165-167 °C (dec.).
Krok 2: Roztok (S)-trans-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5izotiokyanátometyl-2-oxazolidinónu (krok 1, 230 mg, 0,624 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (31,2 ml) pri 0 °C v dusíkovej atmosfére sa prebublával prúdom plynného amoniaku počas 5 minút. Reakčná nádobka sa potom utesnila, a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C počas 1 hodiny. Nadbytok amoniaku sa odstránil prúdom dusíku a reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku za získania surového produktu. Rekryštalizácia zo zmesi metanol/metylénchlorid/dietyletér poskytla v názve príkladu uvedenú zlúčeninu, teplota topenia 209-210 °C (dec.).
Príklad 11 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l,l-dioxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljetanolamid
Krok 1: Vychádza sa z (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]etántioamidu pripraveného v príklade 7, krok 1 a ďalej v podstate sa sleduje procedúra opísaná v kroku 2, len s nepodstatnými zmenami ako nahradenie (S)-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu S,S-dioxidu (opísanom v medzinárodnej publikácii č. WO 97/09328) (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidi-52nyl]metyl]acetamidom. Tak získame produkt (S)-(-)-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l,l-dioxido-2Htiopyrán-4-yl) fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinón, teplota topenia 194 °C (dec.).
Krok 2: Do roztoku etyl ditioacetátu (100 ml, 0,876 mmol) fluoridu sodného (37 mg, 0,876 mmol) v etanole (8,8 ml) v dusíkovej atmosfére sa pridala zmes (S)-(-)-3-[3-fluór-4(tetrahydro-1,1 -dioxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2-oxazolidinónu, pripraveného v príklade 1, (300 mg, 0,876 mmol) a vodný roztok hydroxidu draselného (IM, 0,88 ml) v etanole (43,8 ml). Výsledná zmes sa miešala za izbovej teploty 26 hodín, počas ktorých sa pridal ďalší etylditioacetát (50 ml, 0,438 mmol), fluorid sodný (19 mg, 0,438 mmol), vodný roztok hydroxidu draselného (IM, 0,44 ml) a etanol (3,0 ml) a potom sa zmes zriedila metylénchloridom (150 ml), premyla vodou (50 ml), vodný roztok síranu draselného (IM, 50 ml) a solným roztokom (25 ml), vysušila sa bezvodým síranom sodným a zahustila za zníženého tlaku. Surový produkt sa rekryštalizoval z metylénchloridu/dietyletéru za získania látky uvedenej v názve, teplota topenia 186-187 °C (dec.).
Príklad 12 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l,l-dioxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljtiomočovina
Krok 1: Do roztoku l,ľ-tiokarbonyldi-2(lH)-pyridónu (304 mg, 1,31 mmol) v bezvodom metylénchloride (13 ml) pri 0 °C v dusíkovej atmosfére sa počas 30 minút pridal roztok (S)-(-)-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5-aminometyl-2oxazolidinónu, pripraveného podľa príkladu 11, krok 1, (375 mg, 1,09 mmol) v bezvodom metylénchloride (88 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút za izbovej teploty 30 minút a potom sa zriedila metylénchloridom (40 ml) premyla vodou (25 ml) a soľným roztokom (25 ml), vysušila sa bezvodým síranom sodným a zahustila za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (92-160 ôk.cm1 (230-400 mesh), 45 g), eluoval zmesou acetonitril/dichlórmetán(7,5/92,5), frakcie odpovedajúce Rf 0,64 na TCL (acetonitril/dichlórmetán(20/80)) sa spojili a zahustili za získania (S)-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-53l,l-dioxido-2H-tiopyrán-4-yl)fenyl]-5-izotiokyanáto- metyl-2-oxazolidinónu, teplota topenia 158-162°C (dec).
Krok 2: Roztok (S)-3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l,l-dioxido-2H-tiopyrán-4-yl) fenyl]-5izotiokyanátometyl-2-oxazolidinónu (krok 1, 380 mg, 0,988 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (49 ml) pri 0 °C v dusíkovej atmosfére sa prebublával prúdom plynného amoniaku počas 5 minút. Reakčná nádobka sa potom utesnila, a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C počas 1 hodiny. Nadbytok amoniaku sa odstránil prúdom dusíka a reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku za získania surového produktu. Rekryštalizácia zo zmesi metanol/metylén chlorid/dietyletér poskytla v názve príkladu uvedenú zlúčeninu, teplota topenia 196-198°C (dec.).
Príklad 13 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioformamid (7).
1.
O
HCOOH
AcaO
Zo
V—6«h
NHCHO
Miešaná zmes anhydridu kyseliny octovej (0,23 ml, 0,0024 mol) a 95-97% kyseliny mravčej (0,10 ml, 0,0027 ml) sa zahrievala v dusíkovej atmosfére pri 50-55 °C 2 hodiny, ochladila na izbovú teplotu, po častiach počas 2 minút sa pridávala látka 398 (0,45 g, 0,0015 mol). Suspenzia sa udržiavala pri izbovej teplote 4 hodiny a do výslednej zmesi sa pridal Et2O (1 ml) zmes sa udržiavala pri izbovej teplote 18 hodín. Potom sa zmes zriedila ďalším Et2O (10 ml) a pevná látka sa oddelila pomocou filtrácie, premyla Et2O a vysušila za získania 0,38 g 69: MS (ES) m/z 324 (M+H*), 346 (M+Na+); ‘H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,08 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (d,d, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,04 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,45 (d,d, 1 H), 8,27 (s, 1H).
-542.
Ο cG 7Λ-Λ >=/ v-(Η F Vk, cŕ'n-^A-n v_/ >=/ \ o
A,
NKCHO e:xane '-v *—NHNH-CHS
Do miešanej zmesi látky 6 (0,38 g, 0,00118 mol) v dioxáne (20 ml) v dusíkovej atmosfére sa pridala 4 (0,51 g, 0,00126 mol), zmes sa zahriala k varu počas 30 minút a udržovala pri tejto teplote 90 minút. Potom sa odparila v prúde dusíka. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 1,25 % MeOH/CH2Cl2 a ľahko znečistený produkt sa rechromatografoval na silikagéli s 25 % EtOAc/CH2Cl2. Výsledný produkt sa kryštalizoval z EtOAc/metyl-terc.butyletér za získania 0,114 g látky 7: teplota topenia 150-155 °C (dec); IR (DRIFT) 3322, 1752 cm'1; MS (ES) m/z 340 (M+H*), 362 (M+Na+); ’H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) d 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,77 (d,d, 1H), 3,94 (t, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,47 (d,d, 1H), 9,33 (d, 1H), 10,59 (s, 1H). Výpočet pre CisHigFNjOjS: C, 53,08; H, 5,35; N, 12,38; Nájdené: C, 53,02; H, 5,44; N, 12,36.
Príklad 14 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiopropiónamid (8).
1.
Zo
CH^CHaCOC1
EtjN
-M-A >=/ \—(..+4 o F V ·· '—NH-C-CH2CH3
K ľadovo studenému miešanému roztoku 398 (0,395 g, 0,00134 mol) a trietylamínu (0,186 ml, 0,0027 mol) v CH2C12 (20 ml), v dusíkovej atmosfére sa po kvapkách pridával počas dvoch minút roztok propionylchloridu (0,128 ml, 0,00147 mol) v CH2C12 (3 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 20 minút a potom za izbovej teploty 1 hodinu. Potom sa zriedila CH2C12, premyla nasýteným NaHCCh, vodou a soľným roztokom, vysušila (MgSO4) a zahustila. Zvyšok (8)9 sa použil bez ďalšej purifikácie na ďalšiu reakciu.
r~y O ν/Λ-Λ
N+C-OfcCHj
K miešanej zmesi produktu (8) z predchádzajúcej reakcie a dioxánu (20 ml), pod dusíkovou atmosférou sa po častiach počas 1 minúty pridával Lawessonov reagens (0,58 g, 0,0014 mol) a zmes sa 2 hodiny udržovala za varu a potom zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 2 % MeOH-CHCh a produkt sa kryštalizoval z metyl tercbutyletéru za získania 0,259 g 9: teplota topenia 138-139 °C; IR (DRIFT) 3284, 3266, 1748, • 1744 cm’1; [<x]24D+20° (MeOH); [vij’H NMR (300 MHz, (CDj^SO) d 1,12 (t, 3H), 2,56 (q,
2H), 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,78 (d,d, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,47 (d,d, 1H), 10,30 (široký s, 1H). Výpočet pre Ci7H22FN3O3S: C, 55,57; H, 6,03; N, 11,44; Nájdené: C, 55,68; H, 6,21; N, 11,37.
Príklad 15 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-2-chlortioacetamid (11).
K miešanému roztoku 39 (1,54 g, 5,2 mmol) a trietylamínu (750 ml, 7,5 mmol) v CH2C12 (50 ml), v dusíkovej atmosfére sa po kvapkách pridával počas 15 minút roztok chloroacetylchloridu (465 ml, 5,8 mol) v CH2C12 (30 ml). Zmes sa miešala za izbovej teploty 18 hodín. Potom sa premyla nasýteným NaHCO3, zriedila roztokom NaCl, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 20-30 % acetón/CH2Cl2 za získania 1,49 g 109 , ktorá sa použila bez ďalšej purifikácie na nasledujúcu reakciu.
-562.
ν_Ζ
M+C-O^Q o njy/o )=7 Μη θ F V ^N+C-CHP
Miešaná zmes 10 (0,371 g, 1,0 mmol) a Lawessonovho reagens_(0,420 mg, 1,04 mmol) v dioxáne (10 ml), pod dusíkovou atmosférou sa 2 hodiny udržovala za varu a potom zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 3-10 % acetón/CH2Cl2 za získania 0,143 g 11: MS (CI) m/z 388 (M+H+); ^‘Η NMR (300 MHz, (CDCh) d 3,07 (m, 4H), 3,77 (d,d, 1H), 3,88 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,08 (d,d, 1H), 7,44 (d,d, 1H), 8,69 (s, 1H). Výpočet pre CieHwCl FN3O3S: C, 49,55; H, 4,94; N, 10,83; Nájdené: C, 49,38; H, 5,20; N, 10,27.
Príklad 16 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]a,a,a-trifluórtioacetamid (13).
K ľadovo studenému miešanému roztoku 39 (0,590 g, 2,0 mmol) a trietylamínu (640 ml, 4,6 mmol) v CH2C12 (10 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridával trifluóracetanhydrid (325 ml, 2,3 mmol). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 10 minút a potom za izbovej teploty. Priebeh reakcie sa sledoval pomocou TCL na silikagéli s 30 % acetón/ CH2C12. Ďalší trifluóracetanhydrid a trietylamín sa pridal po troch dňoch (64 ml / 125 ml), a štyroch dňoch (100 ml / 220 ml) a šiestich dňoch (325 ml / 1,0 ml). Reakcia sa ukončila 1 hodinu po
-57poslednom prídavku; zmiešala CH2CI2, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (Na2SC>4) a zahustila. Pevný zvyšok sa rekryštalizoval z acetón/heptán za získania 0,566 g látky 12: teplota topenia 161-164°C (dec); MS (El) m/z 391 (M*); [vjj Výpočet pre Ci6H17F4N3O4: C, 49,11; H, 4,38; N, 10,74; Nájdené: C, 48,99; H, 4,56; N, 10,73.
Miešaná zmes 12 (0,391 g, 1,0 mmol) a Lawessonovho reagens (0,422 mg, 1,1 mmol) v dioxáne (10 ml), pod dusíkovou atmosférou sa 2 hodiny udržovala za varu, pomaly schladila na izbovú teplotu a potom zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 5-15 % acetón/CH2Cl2 a produkt sa kryštalizoval z acetón/heptánu za získania 0,249 g 13: teplota topenia 151-152 °C; MS (El) m/z 408 (M*), 363, 209, 151, 95; [v4]'H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (d,d, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,14 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d,d, 1H), 7,38 (d,d, 1H), 9,03 (s, 1H). Výpočet pre CieH^NjOsS: C, 47,17; H, 4,21; N, 10,31; Nájdené: C, 47,09; H, 4,35; N, 10,27.
Príklad 17 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]a-fluórtioacetamid,
K ľadovo studenému miešanému roztoku 39 (0,590 g, 2,0 mmol) a trietylamínu (611 ml, 4,4 mmol) v CH2C12 (10 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridával fluóracetanhydríd (220 ml, 2,2 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 10 minút a potom 2 hodiny za izbovej teploty. Priebeh reakcie sa sledoval pomocou TCL na silikagéli s 30 %
-58acetón/ CH2C12. Zmes sa zriedila CH2CI2, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 10-30 % acetón/CH2Cl2 a produkt sa kryštalizoval z acetón/heptánu za získania 0,180 g 14: MS (ES) m/z 356 (M+H+), 387 (M+Na+).
K roztoku 14 (0,180 g, 0,507 mmol) v dioxáne, pod dusíkovou atmosférou sa pridalo Lawessonove činidlo (0,206 mg, 0,51 mmol) a zmes sa zahriala na 1 hodinu na 90 až 100 °C a potom zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 15 % acetón/CH2Cl2 za získania 0,161 g 15: MS (EI) m/z 371 (M+); [vs/H NMR (300 MHz, (CDCI3) d 3,05 (m, 4H), 3,78 (d,d, 1H), 3,87 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,08 (d,d, 1H), 7,42 (d,d, 1H), 8,42 (s, 1H). Výpočet pre CieH^F^OsS: C, 51,74; H, 5,16; N, 11,31; Nájdené: C, 51,79; H, 5,31; N, 11,02.
Príklad 18 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]a,a-difluórtioacetamid (17).
K ľadovo studenému miešanému roztoku 39 (0,590 g, 2,0 mmol), difluóroctovej kyseliny (190 ml, 2,0 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol v DMF (5 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridával l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkabodiimid hydrochlorid (0,843 g, 4,4 mmol) a udržoval 18 hodín za izbovej teploty. Zmes sa zriedila CH2C12, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Zvyšok sa kryštalizoval z EtOAc/heptánu za získania 0,617 g 16: teplota topenia 149-150°C; (v6]*H NMR (300 MHz, (CDCI3) d 3,05 (m,
-594Η), 3,66 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,93 (t, J=53,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,39 (d,d, 1H); MS (EI) m/z 373 (M+); Výpočet pre Ci6HigF3N3O4: C, 51,48; H, 4,86; N, 11,26; Nájdené: C, 51,59; H, 4,91; N, 11,29.
2.
K miešanému roztoku 16 (0,373 g, 1,00 mmol) v dioxáne (10 ml), pod dusíkovou atmosférou sa pridal Lawessonov reagens (0,404 mg, 1,00 mmol) a zmes sa zahriala na 1 hodinu asi na 95°C a potom zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 10 % acetón/CHžCb a rekryštalizoval z EtAc-heptán za získania 0,276 g 17: teplota topenia 125-127 °C MS (EI) m/z 345, 305, 247, 209, 195, 151, 138, 123, 109, 95; [ντ^Η NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,76 (d,d, 1H), 3,86 (m, 4H), 4,01 (m, 1H),
4,12 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,20 (t, J=55,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (d,d, 1H), 7,42 (d,d, 1H), 7,38 (d,d, 1H), 8,78 (široký s, 1H). Výpočet pre Ci6Hi8F3N3O3S: C, 49,35; H, 4,66; N, 10,79; Nájdené: C, 49,37; H, 4,71; N, 10,83.
Príklad 19 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] a-kyanotioacetamid (17).
1.
SCCHgCOOH
EDC-HCI
HOBT
N-/A-N >=/ \
1·
O
A, *-NH—C—
NH—C—CHjCN
K ľadovo studenému miešanému roztoku 39 (0,646 g, 2,19 mmol), kyanooctovej kyseliny (0,179 g, 2,1 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (0,351 g, 2,6 mmol) v DMF (5 ml), v
-60dusíkovej atmosfére sa pridal l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkabodiimid hydrochlorid (0,997 g, 5,2 mmol) a udržoval 24 hodín za izbovej teploty. Zmes sa zriedila CH2CI2, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (Na2SC>4) a zahustila. Pevný zvyšok sa kryštalizoval z EtOAc/heptánu za získania 0,546 g 18: teplota topenia 172-174 °C; IR (DRIFT) 3316, 2256, 1754, 1684 cm1 ;[v«]MS (EI) m/z 362 (M'); Výpočet pre C17H19FN4O4: C, 56,35; H, 5,28; N, 15,46; Nájdené: C, 56,33; H, 5,30; N, 15,36.
2.
S o
H-C-CHjCN
K miešanému roztoku 18 (0,453 g, 1,25 mmol) v dioxáne (10 ml), pod dusíkovou atmosférou sa pridal Lawessonov reagens (0,505 mg, 1,25 mmol) a zmes sa zahriala na 1 hodinu asi na 100°C, reakcia sa uskutočnila (TCL s 30 % acetón/CH2Cl2) tak sa zmes schladila a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 10-20 % acetón/CH2Cl2 a rekryštalizoval z EtAc-heptán za získania 0,110 g 19: teplota topenia 186187 °C (dec); MS (ES) m/z 379 (M+H+), 401 (M+Na+); NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,81 (d,d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 4,14 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d,d, 1H), 7,34 (d,d, 1H), 9,15 (s, 1H); IR (DRIFT) 3244, 2260 cm1. Výpočet pre CnH^F^OsS: C, 53,96; H, 5,06; N, 14,81; Nájdené: C, 53,88; H, 5,39; N, 14,61.
'“‘t’* u '^'NH-C-CHjCN
Príklad 20 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]a,a-dichlórtioacetamid (17).
1.
(CfeCHGOfeO
EtjN o
A, 'tľ « '“NH-C-CHClj
-61K ľadovo studenému miešanému roztoku 39 (0,885 g, 3,0 mmol) a trietylamínu (975 ml, 7 mmol) v CH2CI2 (15 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridával dichlóracetanhydrid (555 ml, 3,5 mmol) v CH2C12 (5 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 15 minút a potom 18 hodín za izbovej teploty. Zmes sa zriedila CH2CI2, premyla vodou, nasýteným roztokom NaHCCb a zriedeným soľným roztokom, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 10 % acetón/CH^CU a produkt sa kryštalizoval z acetón/heptánu za získania 0,463 g 20: teplota topenia 197-198 °C (dec); MS (ES) m/z 406 (M+H*), 428 (M+Na+); [vioi’H NMR (300 MHz, (CDCb) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 4,07 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,41 (d,d, 1H).
2.
\—t >=/ \ (H O V H
NH-C-CHClj
K miešanému roztoku 20 (0,305 g, 0,75 mmol) v dioxáne (5 ml), pod dusíkovou atmosférou sa pridal Lawessonov reagens (0,202 mg, 0,5 mmol) a zmes sa zahriala na 1 hodinu na 90 °C, schladila a potom zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 30 % acetón/heptán a potom 10 % acetón/CH2Cl2 produkt sa potom kryštalizoval zo zmesi metylénchlorid/heptán za získania 0,203 g 21: teplota topenia 143-144 °C; HR17S (EI) výpočet pre C.eHigCbFNjOjS: C, 45,51; H, 4,30; N, 9,95; Nájdené: C, 45,47; H, 4,24; N, 9,88.
Príklad 21 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-a-(metoxykarbonyl)tioacetamid (17).
1. o
CH3OCOCH2COCI
Eí-.N
O
C-CHjCOOCH3
-62K miešanému roztoku 39 (0,955 g, 3,2 mmol) a trietylaminu (650 ml, 4,5 mmol) v CH2CI2 (50 ml), v dusíkovej atmosfére sa po kvapkách počas 15-20 minút pridával roztok metylmalonylchloridu (475 ml, 4,3 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Zmes sa ponechala tri dni za izbovej teploty. Zmes sa premyla vodou a zriedila soľným roztokom, vysušila a zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 15-30 % acetón/CH2Cl2 a produkt sa kryštalizoval z acetón/hexánu za získania 0,873 g 22: teplota topenia 150-151 °C; [vi i]’H NMR (300 MHz, (CDCI3) d 3,05 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,76 (d,d, 1H), 3,85 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,06 (d,d, 1H), 7,41 (d,d, 1H), 7,57 (t, 1H). MS (ES) m/z 396 (M+tT), 418 (M+Na+); HRMS (FAB) výpočet pre C18H23FN3O6 (M+lt) 396,1571, nájdené 396,1579; Analytický výpočet pre C18H23FN3O6 :C, 54,68; H, 5,61; N, 10,63; Nájdené: C, 54,69; H, 5,68; N, 10,58.
K miešanému roztoku 22 (0,395 g, 1,0 mmol) v dioxáne (10 ml), pod dusíkovou atmosférou sa pridalo Lawessonovo činidlo (0,202 mg, 0,5 mmol) a zmes sa udržiavala za izbovej teploty 4 hodiny a 10 minút a potom zahriala na 1,5 hodiny na 80 až 90°C. Reakcia sa sledovala pomocou TCL na silikagéli s 10 % MeOH/CHCb. Počas tejto doby sa začína tvoriť nový menej polárny produkt. Zmes sa ďalej udržovala za izbovej teploty 18 hodín a pri 80 °C 2 hodiny, pridal sa ďalší Lavessonov reagens (40 mg, 0,099 mmol) zmes sa zahriala na 80 °C na ďalšie 2 hodiny, časť východiskového materiálu v zmesi stále ostala. Zmes sa zahustila a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 15 % acetón/CHžCU za získania 0,348 g 23: [vn/H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (d,d, 1H), 3,86 (m, 4H), 4,07 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d,d, 1H), 7,42 (d,d, 1H), 9,52 (s, 1H). IR (DRIFT) 3269,1743 cm*; MS (EI) m/z 411 (M+); Výpočet pre Cis^FNsOsS: C, 52,54; H, 5,39; N, 10,21; Nájdené: C, 52,58; H, 5,43; N, 10,14.
-63Príklad 22 (S)-N-[[3-[4-[ 1 -[ 1,2,4]triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyljtioacetamid (25).
SHCOCH,
K miešanému roztoku 2410’11 (0,150 g, 0,470 mmol) v dioxáne (12,5 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridal Lawessonov reagens (0,20 g, 0,50 mmol) a zmes sa udržiavala za varu 1,5 hodiny a potom za izbovej teploty 18 hodín a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 5 % MeOH/CHCh a produkt sa kryštalizoval z MeOH za získania 0,100 g (63,4%) 25: teplota topenia 161-163 °C; [νΐ3]Ή NMR (300 MHz, ((CD3)2SO ) d 2,43 (s, 3H), 3,87 (m, 3H), 4,22 (t, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,35 (široký s, 1H);IR (mull) 3259, 3226, 3044, 1752 cm1; MS (ES) m/z 336 (M+H4), 358 (M+Na4); analytický výpočet pre ChHhFNjOjSO, 50,14; H, 4,21; N, 20,88; Nájdené: C, 50,18; H, 4,26; N, 20,94.
Príklad 23 (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4] triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid (25).
K miešanému roztoku 2610,12 (0,26 g, 0,938 mmol), etyltioacetátu (0,12 g, 0,998 mmol) fluoridu sodného (0,040 g, 0,953 mmol) a absolútneho EtOH (10 ml) v dusíkovej atmosfére sa pridal počas 5 minút roztok 0,97 M (1,03 ml) KOH v EtOH a zmes sa udržiavala za izbovej teploty 2 hodiny. Potom sa zriedila CH2CI2 (75 ml), premyla vodou, IM KHSO4, vodou, soľným roztokom a odparila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 5 % MeOH/CHCU
-64a produkt sa kryštalizoval z MeOH za získania 0,118 g, teplota topenia 164-165 °C (dec) a 0,026 g, teplota topenia 162-163 °C (dec) látky 25.
Príklad 24 (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tioacetamid (25). 1.
Boe
1. TFA
NHCbz
CH2CI2 2. NaHCO3
NHCbz
K miešanému ľadovo studenému roztoku látky 2513,14 (8,80 g, 0,0240 mol) v CH2CI2 (25 ml) sal počas 20 minút pridal roztok trifluóroctovej kyseliny (25 ml) v CH2CI2 (10 ml). Zmes sa na 2 hodiny 15 min umiestnila do ľadovo studeného kúpeľa a zahustila za zníženého tlaku. Roztok zvyšku v CH2CI2 sa premyl nasýteným NaHCCb a zriedil NaCl, vysušil (Na2SC>4) a zahustil. Zvyšok sa použil na ďalšiu reakciu bez ďalšej purifikácie. Vzorka tohoto materiálu (53) sa analyzovala: *H NMR (300 MHz, (CDCb ) d 3,00 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,85 (široký s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,66 (široký s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 5H); MS (ES) m/z 269 (M+FT).
2.
BzO-CH2-C=O
BzOCHgCOCI
NaHCOs (CH^gCO/HzO <Xk
NHCbz
268.22 ^ΐ6Η16^2θ2
416.48
C25H24N2O4
-65K miešanej ľadovo studenej zmesi látky 53 (surový produkt predchádzajúcej reakcie), acetón (200 ml), nasýteného NaHCCh (200 ml) a vody (30 ml) sa po kvapkách počas 20 minút pridával roztok benzyloxyacetyl chloridu (4,70 ml, 0,030 mol) v acetóne (55 ml), zmes sa pomaly zahriala na izbovú teplotu tak držala počas 18 hodín. Potom sa po kvapkách pridal ďalší benzyloxychlorid (1,0 ml) v acetóne (35 ml) a zmes sa ponechala ďalšie 3 hodiny za izbovej teploty a potom zriedila EtOAc a vodou. Pevná látka sa oddelila filtráciou a vysušila za získania 4,00 g surového produktu. EtOAc roztok sa vysušil (NaSO4) a zahustil za získania ďalších 5,36 g surového produktu. Kryštalizácia produktu z EtOAC poskytla celkom 6,35 g látky 5414. Teplota topenia 158-159,5 °C; NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,16 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), • 7,50 (široký s, 1H), 8,15 (d, 1H); MS (EI) m/z (relatívna intenzita) 416 (Μζ 9 ), 310 (8), 202 (10), 133 (8), 92 (8), 91 (99), 79 (7), 77 (9), 65 (12), 51 (6); IR (susp.) 2381, 1722, 1659, 1608, 1558 cm'1; analytický výpočet pre C25H24N5O4: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73; Nájdené: C, 72,05; H, 5,86; N, 6,68.
BzO-CHz-CsO
BzO-CHyC=O
l.nBuLi
3.
416.48
O
2. tt
-H oaÁ
382.42 C21H22N2P5 55
K miešanej suspenzii látky 54 (1,16 g, 2,78 mmol)v acetóne (42 ml) ochladenej na -78 °C v dusíkovej atmosfére sa po kvapkách počas 5 minút pridával roztok 1,6 M n-BuLi v hexáne (1,83 ml). Zmes sa udržiavala 50 minút pri -78 °C a po kvapkách počas 5 minút sa pridával roztok (R)-(-)-glycidyl butyrátu (0,500 g, 3,47 mmol) v THF (2 ml), ponechala sa ohriať na izbovú teplotu počas 3 hodín a udržovala tak ďalších 18 hodín. Potom sa zriedila EtOAc, premyla nasýteným NH4CI, vodou soľným roztokom, vysušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 3 % MeOH/0,2 % NH4OH/CHCI3 poskytla 0,60 g (56
-66%) látky 5514: (visj’H NMR (300 MHz, ((CDa^SO) d 3,14 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,79 (d,d, 1H), 4,03 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (d, 1H) ; MS (ES) m/z 383 (M+H+), 405 (M+Na+).
4.
K ľadovo studenej miešanej zmesi látky 55 (0,60 g, 1,57 mmol), trietylamínu (2,2 ml) a CH2CI2 (12 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal 3-nitrobenzénsulfonylchlorid (0,44 g, 1,99 mmol) a zmes sa ponechala 30 minút v ľadovom kúpeli a ďalej 60 minút za izbovej teploty. Potom sa zriedila s CH2CI2, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (Na2S(l·,) a zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 15% CH3CN-CH2CI2 za získania 0,70 g látky 56: lH NMR (300 MHz, (CDCI3) d 3,19 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,88 (d,d, 1H), 4,04 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); MS (ES) m/z 568 (M+H+), 590 (M+Na+).
5.
Miešaná zmes látky 56 (surový produkt predchádzajúcej reakcie 0,00314 mmol), acetónitridu (70 ml), izopropanolu (70 ml) a 2 9% hydroxidu amónneho (70 ml) sa zahriala na 40-44 °C na 7 hodín a potom ponechala 18 hodín za izbovej teploty. Potom sa zahustila za zníženého tlaku a vodný zvyšok sa extrahoval CH2CI2. Extrakt sa premyl vodou a soľným roztokom, vysušil (Na2SC>4) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 8 % MeOH/0,5 % NH4OH/CHCI3 poskytla 1,05 g látky 57. [viei'H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) d 2,78 (m,
-672Η), 3,13 (t, 2H), 3,82 (d,d, 1H), 4,01 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,54 (široký s, 1H), 8,03 (d, 1H); MS (ES) m/z 382 (M+H*), 404 (M+Na4).
6.
H0CHyC=0
Zmes látky 57 (0,46 g, 1,21 mmol), MeOH (150 ml), IM HC1 (1,2 ml) a 5 % katalyzátora paládia na aktívnom uhlí (250 mg) sa hydrogenovala za počiatočného tlaku 338 v
kPa 5 hodín. Ďalší IM HC1 (0,5 ml) a katalyzátor 100 mg sa pridali a hydrogenácia pokračovala ďalších 18 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zahustil za získania 0,34 g látky 27: 'H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 3,15 (t, 2H), 3,22 (široký s, 2H), 3,84 (d,d, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,24 (q, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,37 (široký s, 3H); MS (ES) m/z 292 (M+H4).
7.
hoch2-c=o N
Ha
O
A
-e
S
CH3-C-SB NaF, KOH
HOCH2-C=O N oa
NHj;
Mr* n
V-NH-CNH-C—CHj
Suspenzia látky 27 (0,10 g, 0,34 mmol) v zmesi EtOH (15 ml) a 0,97 M KOH (0,7 ml) sa pridala, pod dusíkovou atmosférou, do miešaného roztoku etylditioacetátu (0,0412 g, 0,343 mmol) a fluoridu sodného (0,0137 g, 0,326 mmol) v EtOH (5 ml) a zmes sa nechala 2 hodiny 15 min pri izbovej teplote. Pridal sa ďalší 0,97 M KOH (0,2 ml), jodid sodný (6 mg) a etylditioacetát (20 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny, potom sa primiešal CH2C12 (150 ml) a zmes sa premyla vodou, 1 M KHSO4 a soľným roztokom, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Zvyšok sa kryštalizoval z acetónu za získania 0,0404 g látky 28: teplota topenia 175-176 °C (dec); MS (FAB) m/z 350 (M+H4), 349 (M4), 331, 316, 205, 73; HRMS (FAB) teoretická pre
-68C,6H2oN304S (M+lf): 350,1174; nájdené: 350,1183. ’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,42 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,79 (d,d, 1H), 3,89 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,12 (m, 3H), 4,83 (t, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,35 (s, 1H); IR (DRIFT) 3255, 3223, 3068, 1747, 1639, 1617 cm'1.
Príklad 25 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl]tioacetamid (30).
1.
O
Cbz-N N
H
-OH
Hz/Pd
EtOH/THF
O
Zmes látky 5815 (3,00 g, 7,00 mmol), THF (60 ml), absolútneho EtOH (100 ml) a 10 % katalyzátora paládia na aktívnom uhlí (415 mg) sa hydrogenovala za počiatočného tlaku 400 kPa 2 hodiny 50 minút. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku a získalo sa 2,67 g látky 59, ktorá sa použila bez ďalšej purifikácie v nasledujúcom reakčnom kroku: *H NMR (300 MHz, (CDC13) δ 2,16 (široký s), 3,02 (m, 8H), 3,73 (d,d, J=3,9, 12,6 Hz, 1H), 3,96 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 6,92 (t, J=9,2 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,43 (d,d, J=2,6,14,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 296 (M+H+ ).
2.
O
PtiCHjOCHjCOCl
NaHCOs (CH^CO/H/)
O
II
BzOCHg-C-N «0
K miešanej ľadovo studenej zmesi látky 59 (2,67 g, produkt predchádzajúcej reakcie), acetón (190 ml) a nasýteného NaHCO3 (70 ml) sa po kvapkách počas 2-3 minút pridával roztok benzyloxyacetyl chloridu (1,34 ml, 8,61 mmol) v acetóne (25 ml), zmes sa držala 1 hodinu v ľadovom kúpeli a potom zriedila EtOAc. Vodná fáza sa extrahovala EtOAc a
-69spojené organické fázy sa premyli zriedeným roztokom NaCl, vysušili a zahustili. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 30 % acetón/CH2Cl2 poskytla 2,64 g látky 60: *H NMR (300 MHz, (CDCb) δ 2,28 (široký s, 1H), 3,00 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,88 (t, J=9,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,46 (d,d, J=2,6, 14,2 Hz, 1H); IR (mull) 3406, 1748, 1647 cm’1 (ES) m/z 296 (M+H+ ). HRMS (EI) teoretická pre CmHmFNjOs (M+): 443,1856; nájdené: 443,1842.
3.
o
II ΓΛ Bí0CH2-C-N
N-XVn '“x ' o
A, MS
OH
S ry
BzOCH2-C-n^
„.ry A
X^
K ľadovo studenej miešanej zmesi látky 60 (2,64 g, 6,00 mmol) a trietylamínu (1,14 ml) v CH2C12 (200 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal 3-nitrobenzénsulfonylchlorid (1,78 g, 8,04 mmol) a zmes sa zahriala na izbovú teplotu a ponechala 5 hodín a 20 min. Ďalší 3nitrobenzénsulfonylchlorid (180 mg) a trietylamín (0,20 ml) sa pridal a zmes sa ponechala 18 hodín za izbovej teploty, zriedila CH2C12 a premyla vodou a zriedeným roztokom NaCl, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 40-60 % acetón/hexán za získania 3,36 g látky 77: 'H NMR (300 MHz, (CDCb) δ 3,02 (široký s, 4H),
3,66 (široký s, 2H), 3,78 (široký s, 2H), 3,87 (d,d, J=5,9, 9,1 Hz 1H) 4,09 (t, J=9,2 Hz, 1H) 4,22 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,88 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (s, 6H), 7,82 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,53 (m, 1H) 8,73 (m, 1H); MS (ES) m/z 629(M+H+).
BiOCTa-C-íCjl-^y-K
O
A,
NH4OH
BzOCHj-C-N
O
Λ,
ONos
NHj •1
-70Roztok látky 77 (3,36 g, 5,34 mmol) v zmesi s acetonitrilom (90 ml), izopropanolom (90 ml) a koncentrovaným hydroxidom amónnym (90 ml) sa zahrial na 40 až 45 °C na 18 hodín a potom sa pridal ďalší hydroxid amónny (30 ml), zahriala sa na 40 až 45 °C na 8 hodín a potom sa pridal ďalší hydroxid amónny (25 ml), zahriala sa na 40-45°C na 18 hodín. Potom sa zmes zmiešala s vodu a extrahovala CH2C12. Extrakt sa premyl zriedeným soľným roztokom, vysušil (Na2SO4) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5 % MeOH/0,5 % NH4OH/CHCI3 poskytla 2,44 g látky 61. [νΐη’Η NMR (300 MHz, (CDC13) δ 1,50 (široký
s), 3,04 (m, 6H) 3,65 (široký s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,99 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,61 (s, 2H),
4,66 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,47 (d,d, 1H); MS (ES) m/z 443 (M+H*).
5.
Hj. 5* Pd/C
EtOH
HCI
Zmes látky 61 (1,45 g, 3,3 mmol) a 1,0 N HCI (3,65 ml) v EtOH (150 ml), a 5% katalyzátora paládia na aktívnom uhlí (500 mg) sa hydrogenovala za počiatočného tlaku 372 kPa 20 hodín 15 min. Ďalší 1,0 M HCI (0,5 ml) a katalyzátor 100 mg sa pridali a hydrogenácia pokračovala ďalších 20 hodín 30 min za počiatočného tlaku 414 kPa. Dokončenie reakcie sa sledovalo pomocou TCL; zmes sa zneutralizovala koncentrovaným NH4OH a filtrát sa zahustil za získania 1,18 g látky 29: ’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,94 (široký s, 4H), 3,19 (m, 2H) 3,48 (široký s, 2H), 3,60 (široký s, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 4,66 (široký s, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,48 (d,d, 1H), 8,04 (široký s, 1H); IR (mull) 3420, 3099, 3040, 3008, 1755, 1641 cm'1; MS (ES) m/z 353 (M+H* ). Výpočet pre C16H22CIFN4O4. C, 49,42; H, 5,70; Cl, 9,12; N, 14,41; Nájdené: C, 48,16; H, 5,82; Cl, 10,00; N, 14,28.
r~\
HOCHj-C-N
O-Qč
HCI
NHj
S
II
CHj-C-SEt
KOKNaF
M ΓΛ HOCHrC-N^
Ao \-i
S II
NH-C-CHj
6.
-1¾
-71Do miešanej suspenzie etylditioacetátu (180 ml, 1,56 mmol), fluoridu sodného (72 g, 1,7 mmol), látky 29 (500 g, 1,29 mmol) a EtOH (70 ml) a 0,97 M KOH (0,7 ml), pod dusíkovou atmosférou, sa pridal 0,97 M KOH (1,46 ml, 1,42 mmol), a výsledná zmes sa ponechala 3 hodiny 35 min za izbovej teploty, zriedila CHC13 (150 ml), premyla vodou a zriedeným soľným roztokom, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 5 % MeOH/5 % NH4OH/CHCI3 a kryštalizácia výsledného produktu z absolútneho EtOH poskytla 0,238 mg (44,9 %) látky 30: teplota topenia: 163-165 °C; *H NMR (300 MHz, (CDC13) δ 2,60 (s, 3H), 3,06 (m, 4H) 3,45 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,45 (d,d, 1H),
7,91 (široký s, 1H); MS (FAB) m/z (relatívna intenzita) 411 (M+lT, 100), 410 (M*, 66,5), 266 (3,1); IR 3292, 1733, 1653 cm1. Výpočet pre Ci8H23FN4O4S: C, 52,67; H, 5,65; N, 13,65; Nájdené: C, 52,76; H, 5,58; N, 13,64.
Príklad 26 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(tiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tioacetamid (30).
K ľadovo studenej miešanej zmesi látky 31 (0,38 g, 0,0012 mol) a trietylamínu (0,38 ml, 0,0027 mol) v THF (12 ml), pod dusíkovou atmosférou, sa pridal etylditioacetát (0,16 ml, 0,0014 mol) zmes sa udržiavala za izbovej teploty 24,5 hodín a zahustila za zníženého tlaku. Roztok zvyšku v CH2C12 sa premyl nasýteným NaHCO3, vodou, a soľným roztokom, vysušil (MgSCb) a zahustil. Kryštalizácia zvyšku z EtOAc/hexánu za získania 0,355 g látky 32: teplota topenia 155-156 °C; MS (ES) m/z 370 (M+H+), 392 (M+H+); IR (DRIFT) 3206, 3042,
-721759, 1738 cm1; *H NMR (300 MHz, (CDClj) δ 2,60 (s, 3H), 2,95 (s, 4H) 3,43 (m, 4H),
3,82 (d,d, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,33 (široký s, 1H),
7,51 d, 1H), 8,03 (široký s, 1H); Výpočet pre Ci6H20FN3O2S2: C, 52,01; H, 5,46; N, 11,37; Nájdené: C, 51,86; H, 5,43; N, 11,20.
Príklad 27 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-tiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tioacetamid, tiomorfolín S-oxid (30).
1.
K ľadovo studenej miešanej zmesi jodistanu sodného (1,08 g, 5,05 mmol) a vody (12 ml), pod dusíkovou atmosférou, sa pridala látka 6216 (1,5 g, 4,8 mmol) a MeOH (17 ml) a zmes sa uchovala pri 6°C 18 hodín a 4°C počas 3 hodín. Potom sa pridal ďalší jodistan (0,1 g), a zmes sa držala 3 hodiny pri 4°C a potom extrahovala CHC13. Extrakt sa vysušil (MgSCh) a zahustil za získania 1,4 g látky 63: 'H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,84 (m, 2H), 3,01 (m, 2H) 3,16 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (d,d, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 7,16 m, 2H), 7,52 (m, 1H); MS (ES) m/z 329 (M+íT), 351 (M+Na+).
2.
O
SO2CI
-►
Et3N
CH2CI2
K ľadovo studenej miešanej zmesi látky 63 (1,27 g, 3,87 mmol) a trietylamínu (0,732 ml, 5,25 mmol) v CH2C12 (130 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal m-73nitrobenzénsulfonylchlorid (1,15 g, 5,19 mmol) a zmes sa ponechala za izbovej teploty asi 24 hodín. Zmes sa zriedila CH2CI2 a premyla vodou a roztokom NaCl, vysušila (Na2SO4) a zahustila za získania látky 78, ktorá sa použila v ďalšej reakcii bez ďalšej purífikácie.
NH4OH
CHjCN (CHabCHOH
K miešanej zmesi produktu predchádzajúcej reakcie (78), acetonitrilu (70 ml) a izopropanolu (70 ml) sa pridal koncentrovaný hydroxid amónny (70 ml, 29,9% NH3) zahriala sa na 40 až 45 °C na 18 hodín a potom sa pridal ďalší hydroxid amónny (30 ml), zahriala sa na 40 až 45 °C na 2 hodiny, potom 18 hodín sa uchovávala pri izbovej teplote a potom 4 hodiny pri 40 až 45 °C; zahustila sa na asi 50 ml, zriedila vodou a extrahovala CH2CI2. Extrakt sa premyl vodou a soľným roztokom, vysušil (MgSCh) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5 % MeOH/CHCb poskytla 0,58 g látky 33: MS (ES) m/z 328 (M+H*j, 350 (M+Na+); [vi^H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,81 (m, 4H), 3,01 (m, 2H) 3,16 (m, 2H), 3,30 (široký s), 3,49 (m, 2H), 3,80 (d,d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,19 (m, 2H),
7,51 (m, 1H).
K ľadovo studenej miešanej suspenzii látky 33 (3,7 g, 0,011 mol) a trietylamínu (3,5 ml, 0,025 mol) v THF (120 ml), chladenej v ľadovom kúpeli, pod dusíkovou atmosférou, sa po kvapkách pridal počas 2 minút roztok etylditioacetátu (1,47 ml, 0,0128 mol) v THF (2 ml) zmes sa udržiavala za izbovej teploty 22 hodín. Výsledný roztok sa zahustil a zvyšok kryštalizoval z acetonitrilu za získania 3,61 g látky 34: teplota topenia 176-177 °C; *H NMR
-74(300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,42 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (m, 2H) 3,18 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,78 (d,d, 1H), 3,89 (široký s, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 10,33 (s, 1H); IR (DR1FT) 3186, 3102, 1741 cm'1; MS (ES) m/z 386 (M+H*), 408 (M+Na*); Výpočet pre C16H20FN3O3S2 . 0,5 H20: C, 48,71; H, 5,37; N, 10,65, S, 16,26, H20, 2,38; Nájdené: C, 48,75; H, 5,17; N, 10,72, S, 16,07, H20, 1,72.
Príklad 28 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-tiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolín S,S-dioxid (30).
1.
OH
OsO<
ŇMÔ * (CHa)2CO/H2O o2=s
O
K miešanej zmesi 6216 (0,399 g, 0,00128 mol) v 25 % zmesi voda/acetón (12 ml), pod dusíkovou atmosférou sa pridal N-metylmorfolín, N-oxid (0,45 g, 0,00384 mol) a 0,1 ml 2,5 % (podľa hmotnosti) roztoku oxidu osmičelého v terc-butanole. Zmes sa držala 18 hodín pri izbovej teplote, zmiešala s nasýteným NaHSO3 (50 ml) a extrahovala CH2C12. Extrakt sa premyl nasýteným NaHSCh a soľným roztokom, vysušil (Na2SC>4) a zahustil. Zvyšok sa zmiešal s 3,5 % MeOH/C^Ck a sfiltroval; tuhá látka sa rozpustila v 15 % MeOH/CH2Cl2 a roztok sa zahustil za získania 0,29 g 64. Filtrát sa chromatografoval na silikagéli s 3,5 % MeOH/CH2Cl2 za získania 0,1 ďalšieho množstva látky 64: MS (ES) m/z 345 (M+H*), 367 (M+Na*); (v19i’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 3,26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H) 3,60 (m, 2H), 3,80 (d,d, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (d, 1H).
-752.
O2=S o
Λ, ν_#Λ-νΧο
OgN
Q-so2c, o \=/ V-X····» F
EtgN
0>=S o
\ Λ..-Η
0« 2. NH4OH
NH2
K miešanej zmesi látky 64 (0,39 g, 0,00113 mmol) a trietylamínu (0,214 ml, 0,00154 mmol) v CH2CI2 (37 ml) chladenej v ľadovom kúpeli pod dusíkovou atmosférou sa po častiach počas 5 minút pridal 3-nitrobenzénsulfonylchlorid (0,335 g, 0,00151 mol) a zmes sa 20 minút ponechala v ľadovom kúpeli a potom za izbovej teploty asi 18 hodín a zahustila za zníženého tlaku. K roztoku zvyšku v 2-propanole (25 ml) a acetonitrile (25 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal 30 % NH4OH (25 ml), zmes sa zahrievala 6 na 50-55 °C a ponechala pri izbovej teplote 48 hodín Potom sa zmes zahustila, aby sa odstránilo organické rozpúšťadlo, zriedila vodou a extrahovala CH2C12. Extrakt sa premyl vodou a roztokom NaCl, vysušil (MgSCU) a zahustil. Rýchla chromatografia zvyšku na silikagéli s 6 % MeOH/0,4% NH4OH/CH3CI3 za získania 0,29 g látky 35: [vaoilH NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 1,59 (široký s, 2H), 2,78 (m, 2H) 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,81 (d,d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (m, 1H); MS (ES) m/z 344 (M+H+), 366 (M+Na+).
3.
Oj=s o
A, s
II
CHj-C-SEt
V_y >=/ \-4--H F >-NH2
OjsS
V-Z >=SZ \
O
A.
Mr** n >-NH—C-CH,
K ľadovo studenej miešanej suspenzii látky 35 (0,28 g, 0,85 mmol) a trietylamínu (0,26 ml, 1,9 mmol) v THF (10 ml) sa pridal roztok etylditioacetátu (0,11 ml, asi 6 kvapiek) a zmes sa udržiavala 20 minút v ľadovom kúpeli a potom za izbovej teploty. Priebeh reakcie sa sledoval pomocou TCL. Po 20 hodinách, kedy zmes mala stále charakter suspenzie a reakcia sa uskutočnila len čiastočne sa pridal ďalší THF (10 ml) a etylditioacetát (3 kvapky). Po ďalších 48 hodinách reakcia stále nie je kompletná; k suspenzii sa pridal CH2CI2 (10 ml) a ponechala 72 hodín. Po tomto čase sa dosiahla skoro kompletná premena suspenzie na roztok a skoro úplná konverzia na produkt. Pridala sa ďalšia kvapka etylditioacetátu a zmes sa ponechala 5 dní za izbovej teploty a potom zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmiešal s
-76EtOAc, premyl nasýteným NaHCCh, vodou, soľným roztokom, vysušil (MgSO4) a zahustil. Kryštalizácia zvyšku z MeOH/EtOAc poskytla 0,209 g látky 36: teplota topenia 197-198 °C; 'H NMR (300 MHz, ((CDj^SO) Ô 2,42 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H) 3,78 (d,d, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 10,37 (široký s, 1H); IR (mull) 3300, 3267, 1743 cm1; MS (ES) m/z 424 (M+Na+); Výpočet pre C16H20FN3O4S2: C, 47,87; H, 5,02; N, 10,47; Nájdené: C, 47,84; H, 5,23; N, 10,28.
Príklad 29 (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyl] tioacetamid (38).
1.
r O
Boc-N^Ai-^^-N^O h
F *—NHAc
NH2OH HCI ——- ·
Py/EtOH /—< Boc-N N
O
..H
NH,
K miešanej zmesi látky 6517’18 (1,8 g, 0,00396), pyridín (30 ml) a absolútnej EtOH (3 ml), v dusíkovej atmosfére, sa pridal hydroxylamín hydrochlorid (1,44 g, 0,0207 mol), zmes sa zahriala k varu počas 2 hodín a udržovala za varu ďalšie 3,5 hodiny, potom udržovala za izbovej teploty 18 hodín a za varu 4 hodiny. Zahustila sa za zníženého tlaku a zvyšok sa zmiešal s vodou, pH bolo upravené na 11 nasýteným NaHCCb a zmes sa extrahovala Et2O. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5 % MeOH/0,35 % NH4OH/CHCI3 poskytla 0,75 g znovu získané látky 65 a 0,72 látky 66: [v2i]’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 1,40 (s, 9H), 1,72 (široký s, 2H) 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,80 (d,d, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,27 (d, 2H); MS (ES) m/z 413 (M+H+), 435 (M+Na+).
-772.
Boc-N
O
A,
PhCHjOCOCI >
EtgN/THF
BOC-N
A
NHs
NHCbz
K ľadovo studenej miešanej zmesi látky 66 (0,75 g, 0,0018 mol) a trietylaminu (0,315 ml, 0,00225 mol) v THF (12 ml), pod dusíkovou atmosférou, sa pridal po kvapkách benzyl chlórformiát (0,29 ml, 0,0020 mol), zmes sa ponechala v ľadovom kúpeli 15 minút, 2 hodiny za izbovej teploty zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmiešal s CH2C12 premyl nasýteným NaHCOj, vodou a soľným roztokom, vysušil (Na2SO4) a zahustil. Tento zvyšok sa zmiešal s Et2O a prefiltroval za získania 0,939 g látky 67: teplota topenia 116-118 °C; lH NMR (300 MHz, (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 3,08 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,31 (s, 5H); MS (ES) m/z 547 (M+H*), 569 (M+Na+).
3.
Látka 67 (0,805 g, 0,00147 mol) sa pridala za miešania, po častiach, počas 5 minút, v dusíkovej atmosfére do ľadovo studenej trifluóroctovej kyseliny (9 ml). Výsledný roztok sa 1 hodinu udržoval v ľadovo studenom kúpeli v prúde dusíka. Zvyšok sa zmiešal s ľadovo studeným nasýteným NaHCCfo a extrahoval CH2C12; extrakt sa premyl vodou a soľným roztokom, vysušil (Na2SO4) a zahustil za získania 0,63 g produktu. Spojené vodné vrstvy sa znovu extrahovali EtOAc; extrakty sa premyli vodou a soľným roztokom, vysušili (Na2SC>4) a zahustili za získania ďalšieho produktu. Spojené produkty dali dohromady 0,68 g látky 68, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
-784.
PhCHjOCH^COCI
NaHCOj (CHjfcCO/HjO
BzOCH,—C—N
F
V {.--H >-NHCta
K ľadovo studenej zmesi látky 68 (0,68 g, 0,00152 mol), nasýteného NaHCO3 (15,2 ml) a acetónu (40 ml), pod dusíkovou atmosférou sa pridal po kvapkách počas 15 minút roztok benzyloxyacetyl chloridu (0,29 ml, 0,0019 mol) v acetóne (5 ml). Zmes sa ponechala 6 hodín za izbovej teploty, zriedila EtOAc a premyla vodou a soľným roztokom. Extrakt sa vysušil (MgSO4) a zahustil za zníženého tlaku 0,72 g látky 69: MS (ES) m/z 396 (M+H+), 617 (M+Na+); ’H NMR (300 MHz, (CDC13) 3,12 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,74 (m, 3H), 3,96 (t, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,75 (široký s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,33 (m, 10H).
5.
o II
BzOCHj-C-N
Hj/ra
HCI/MaOH
O
II
HOCHj—C
F 0
-O-O-’G
NHCta
NH,
Zmes látky 69 (0,72 g, 0,0012 mmol), MeOH a 5 % katalyzátora paládia na aktívnom uhlí (0,4 g) sa hydrogenovala za počiatočného tlaku 310 kPa 4 hodiny. Pomocou TCL (8 % MeOH-0,5 % NH4OH/CHCI3) sa sledovalo, ako sa zmenšuje množstvo východiskovej látky za tvorby dvoch produktov. Pridala sa IM chlorovodíková kyselina (1,34 ml) hydrogenácia pokračovala ďalších 21 hodín za tlaku 276 kPa. Dokončenie reakcie sa sledovalo pomocou TCL, kde ostal len polárnej ší z produktov. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zahustil za získania 0,40 g látky 37: MS (ES) m/z 371 (M+tT), 393 (M+Na+); *H NMR (300 MHz, ((CD3)aSO) 3,02 (s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,84 (široký s), 4,10 (s, 2H), 4,14 (t, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,41 (široký s, 3H).
-796.
S
CH)-C»SEtf
EtjN
O
II
C-CHj
K miešanej suspenzii látky 37 (0,38 g) v roztoku Et3N (0,31 ml) a THF (10 ml), pod dusíkovou atmosférou sa pridal etyl ditioacetát (0,13 ml, asi 7 kvapiek) a zmes sa ponechala 7 dní pri izbovej teplote; priebeh reakcie sa sledoval pomocou TCL (8 % MeOH/ 0,5 % NH4OH /CHCI3) Ďalší etyl ditioacetát (2 kvapky) sa pridal po 24 hodinách, po 30 hodinách sa pridal CH2CI2 (10 ml) a etyl ditioacetát (3 kvapky); po 48 hodinách sa pridal ďalší trietylamín (0,3 ml). Zmes sa zahustila za zníženého tlaku a zvyšok sa zmiešal s ľadom a nasýteným NaHCOs a extrahovala CH2CI2. Extrakt sa premyl vodou, soľným roztokom, vysušil (MgSO4) a zahustil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 2,5 % MeOHOfcCh a produkt sa kryštalizoval z MeOH za získania 0,182 g látky 38: teplota topenia 110-111 °C (dec); MS (ES) m/z 429 (M+íT), 451 (M+Na+); HRMS (FAB) výpočet pre Ci8H23F2N4O4S (M+íT) 429,1408, nájdené 429,1415; ER. (DRIFT) 1760, 1652, 1639, cm1; [[v22]a]24D 8° (MeOH).
Príklad 30 (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4]triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiomočovina(44).
1.
Roztok látky 26 (0,190 g, 0,685 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridal, po kvapkách, počas 20 minút, pod dusíkovou atmosférou, do ľadovo studeného roztoku l,lc-tiokarbonyldi 2 (lH)-pyridónu (0,193 g, 0,831 mmol) v CH2CI2 (7 ml). Zmes sa ponechala v 20 minút v ľadovom kúpeli a potom 2 hodiny za izbovej teploty, zriedila CH2CI2, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 10 až 15 % CH3CN/CH2CI2 poskytla 0,11 g látky 79, ktorá sa použila v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie: MS (ES) m/z 320 (M+H+), 342 (M+Na+).
-802.
K miešanému ľadovo studenému roztoku látky 79 (0,10 g, 0,31 mmol) v THF (15 ml) sa pridal nadbytok bezvodého amoniaku a roztok sa ponechal 90 minút v ľadovom kúpeli. Potom sa odparil v prúde dusíka na objem asi 5 ml za získania tuhej látky, ktorá sa oddelila filtráciou a premyla studeným THF za získania 0,105 g látky 44: teplota topenia 214-215 °C (dec); ’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO ) 3,82 (m, 3H), 4,18 (t, 1H), 4,89 (široký s, 1H), 7,20 (široký s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); MS (ES) m/z 337 (M+FT), 359 (M+Na+); výpočet pre Ci8H,3FN6O2S: C, 46,42; H, 3,90; N, 24,99. Nájdené C, 46,22; H, 3,98; N, 24,55.
Príklad 31 (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4]triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiomočovina(44).
K ľadovo studenému miešanému roztoku l,lc-tiokarbonyl-2(lH)-dipyridónu (0,123 g, 0,530 mmol) v CH2C12 (5 ml), pod dusíkovou atmosférou, sa pridala suspenzia látky 29 (0,17 g, 0,4 mmol) v CH2C12 (20 ml) a potom sa počas 10 minút pridal roztok trietylamínu (0,111 ml, 0,8 mmol) v CH2C12 (10 ml). Reakčná zmes sa ponechala 30 minút v ľadovom kúpeli a potom 2 hodiny pri izbovej teplote a pri teplote <0°C 18 hodín. Potom sa zriedila CH2C12, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (MgSO4) a zahustila. Zvyšok (80) sa použil bez ďalšej purifikácie v ďalšej reakcii. Vzorka látky 80 sa chromatograficky purifikovala na silikagéli s 10-20 % acetonitril/CH2Cl2: *H NMR (300 MHz, (CDC13) d 1,60 (široký s), 3,07
-81(m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,97 (d,d, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d,d, 1H), 7,47 (d,d, 1H); MS (ES) m/z 395 (M+H+), 417 (M+Na+);
HOCHg o
hV '-c.
N«C=S
NHj
Nadbytok bezvodého amoniaku sa prebublával cez miešaný, ľadovo studený roztok látky 80 (surový produkt z predchádzajúcej reakcie) v THF (25 ml) a zmes sa nechala 90 minút v ľadovom kúpeli a potom zahustila za zníženého tlaku v prúde dusíka. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 5 % MeOH/ 0,4 % NH4OH/CHCI3 a produkt sa kryštalizoval z acetonitrilu za získania 0,0544 g látky 45: teplota topenia 209-210 °C; *H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO ) d 2,94 (široký s, 4H), 3,47 (široký s, 2H), 3,60 (široký s, 2H), 3,78 (široký s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,10 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,81 (široký s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,15 (široký s, 2H), 7,49 (d,d, 1H), 7,91 (t, 1H); IR (mull) 3443, 3403, 3321, 3202, 3081, 1753, 1655, 1648 cm1; HRMS (FAB) výpočet pre Cn^FNjO^ (M+H*) 412,1454, nájdené 412,1447. Výpočet pre Ci7H23FN5O4S: C, 49,63; H, 5,39; N, 17,02. Nájdené C, 49,63; H, 5,48; N, 16,99.
Príklad 32 (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] tiomočovina (46).
1.
K ľadovo studenému miešanému roztoku l,lc-tiokarbonyl-2(lH)-dipyridónu (0,096 g, 0,41 mmol) v CH2CI2 (5 ml), sa pridala suspenzia látky 27 (0,10 g, 0,34 mmol) v CH2CI2 (15 ml) a potom sa pridal trietylamín (0,05 ml, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa nechala 30 minút v
-82ľadovom kúpeli a potom 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa zriedila CH2C12, premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (MgSCL) a zahustila. Chromatografia na silikagéli s 2040 % CHjCN /CH2C12 poskytla 0,04 g látky 81.
2.
HOCHí-C^O
N=C=S
Nadbytok bezvodého amoniaku sa prebublával cez miešaný, ľadovo studený roztok látky 81 (0,04 g) v THF (30 ml) a zmes sa nechala 80 minút v ľadovom kúpeli a potom zahustila za zníženého tlaku v prúde dusíka. Zvyšok sa kryštalizoval z CH3CN za získania 0,0151 g látky 46: teplota topenia 214-215 °C (dec); MS (FAB) m/z 351 (M+H4), 350 (M4), 319, 304, 147; HRMS (FAB) výpočet pre Ci5H,9N4O4S (M+H4) 351,1127, nájdené 351,1130; IR (DRIFT) 3329, 3296, 3196, 1746, 1655, 1626 cm'1.
Príklad 33 (S)-N-[[3-[3-fluór-4(4-tiomorfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiomočovina, tiomorfolín S-oxid (46).
K ľadovo studenému miešanému roztoku l,lc-tiokarbonyl-2(lH)-dipyridónu (0.258 g, 1,11 mmol) v CH2CI2 (20 ml), sa počas 20 minút pridala suspenzia látky 33 (0,30 g, 0,92 mmol) v CH2CI2 (7 ml). Reakčná zmes sa ponechala 20 minút v ľadovom kúpeli a potom 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa zriedila CH2CI2 (50 ml), premyla vodou a soľným roztokom, vysušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografia na silikagéli s 20-50 % CH3CN
-83/CH2CI2 poskytla 0,27 g látky 82, ktorá sa použila v ďalšej reakcii: MS (ES) m/z 370 (M+H*), 392 (M+Na+).
2.
NH3
THF
Nadbytok bezvodého amoniaku sa prebublával cez miešaný, ľadovo studený roztok látky 82 (0,27 g, 0,73 mmol) v THF (15 ml) a zmes sa ponechala 1 hodinu v ľadovom kúpeli a potom zahustila. Zvyšok sa kryštalizoval z MeOH za získania 0,175 g látky 47: teplota topenia 212-213°C; *H NMR (300 MHz, ((CDjfcSO) d 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,78 (široký s, 3H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (široký s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,17 (široký s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,90 (t, 1H); MS (ES) m/z 409 (M+Na+), IR (susp.) 3335, 3284, 3211, 3175, 3097, 1750, 1630 cm’1 ; Výpočet pre C15H19FN4O3S2 : C, 46,62; H, 4,95; N, 14,50. Nájdené C, 46,50; H, 4,95; N, 14,40.
Príklad 34 (S)-N-[3-[3-fluór-4(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl-S-metylditiokarbamát (48).
O
O
1. CSz/E^H
2. Mel nN-TV-N \_/ /=/ '
NH-C-SCH3
K ľadovo studenej, miešanej zmesi látky 398 (0,59 g, 0,0020 mol), EtOH (1,5 ml), vody (2 kvapky) a trietylamínu (0,613 ml, 0,00440 mol), v dusíkovej atmosfére s pridal sírouhlík (0,066 ml, 0,0011 mol) a zmes sa nechala v ľadovom kúpeli 2 hodiny a 18 hodín pri izbovej teplote. (Po pridaní sírouhlíka vznikol homogénny roztok; biela zrazenina sa začala tvoriť krátko po zahriatí zmesi na izbovú teplotu). K hustej suspenzii sa po kvapkách, počas 2 minút
-84pridával roztok metyl jodidu (0,137 ml, 0,00220 mol) v EtOH (2 ml) a zmes sa ponechala 1,5 hodiny za izbovej teploty a potom zahustila za zníženého tlaku. Roztok zvyšku v EtOAc bol nasýtený NaHCO3, vodou a soľným roztokom, vysušený (MgSCh) a zahustený. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 1,8 % MeOH/CH2Cl2 a produkt sa kryštalizoval z EtOAc za získania 0,197 g látky 48: teplota topenia 154-155 °C; IR (susp.) 3354, 3346, 1726 cm'1. Výpočet pre Ci6H20FN3O3S2 : C, 49,85; H, 5,23; N, 10,90. Nájdené C, 49,73; H, 5,25; N, 10,82.
Príklad 35 (S)-N-[3-[3-fluór-4(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl-O-metyltiokarbamát (50).
Miešaná zmes látky 48 (0,200 g, 0,518 mmol), metanolátu sodného (0,003 g, 0,06 mmol) a MeOH (5 ml), v dusíkovej atmosfére sa udržovala 4 hodiny za varu a potom nechala 18 hodín pri izbovej teplote. Zistilo sa, že východiskové látky a produkt majú na TCL rovnaké mobility. Priebeh reakcie sa preto sledoval pomocou MS(ES). Východisková látka bola stále prítomná. Zmes sa potom varila ďalšie 3 hodiny, pridal sa ďalší metanolát sodný (0,005 g) a var sa udržoval ďalšie 2 hodiny. Zmes sa potom ponechala 18 hodín pri izbovej teplote, 1 hodinu varila, 1,5 hodiny ponechala za izbovej teploty a potom zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmiešal s ľadom, pH sa upravilo na 9-10 pomocou IM KHSO4 a nasýteného NaHCO3 a zmes sa extrahovala CH2C12. Extrakt sa premyl vodou a soľným roztokom, vysušil (MgSO^ a zahustil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 5 % acetón/CH2Cl2 a produkt sa kryštalizoval z EtAc/hexán za získania 0,107 g látky 50: teplota topenia 128-129 °C; MS (ES) m/z 370 (M+H+),392 (M+Na+); IR (DRIFT) 3282, 3251, 1753, 1735 cm'1; *H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) d 2,94 (m, 4H), 3,47, 3,74 (m,m, 2H), 3,86, 3,91 (s,s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,73, 4,86 (m,m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,47 (d,d, 1H), 9,41, 9,50 (s,s,
-851Η). Výpočet pre C16H2oFN304S : C, 52,02; H, 5,46; N, 11,38. Nájdené C, 51,97; H, 5,49; N, 11,35.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    I
    A U >3 C-R,
    N
    H alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli, kde G je o
    o
    Ri je
    a) H,
    b) NH2
    c) NH-C1-C4 alkyl,
    d) C1.C4 alkyl,
    e) -OC1-C4 alkyl,
    f) -S C1.C4 alkyl,
    g) C1-C4 alkyl substituovaný s 1 až 3 F, 1 až 2 Cl, CN, alebo -COOC1.C4 alkyl,
    h) C3.Ce cykloalkyl,
    i) N(Ci-C4 alkyl)2 alebo,
    j) N(CH2)2.s;
    A je
    d) 5-členný heteroaromatický zvyšok obsahujúci jeden až tri atómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z S, N, a O, kde 5-členný heteroaromatický zvyšok je pripojený cez atóm uhlíka, kde 5-členný heteroaromatický zvyšok sa môže navyše kondenzovať s benzénovým, alebo naftylovým kruhom, kde heteroaromatický zvyšok sa pripadne substituuje jedným až tromi R48
    e) 6-členný heteroaromatický zvyšok obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, kde tento heteroaromatický zvyšok je pripojený cez atóm uhlíka, kde 6-členný heteroaromatický zvyšok sa môže navyše kondenzovať s benzénovým, alebo naftylovým kruhom, kde heteroaromatický zvyšok sa prípadne substituuje jedným až tromi R55,
    f) P-karbolin-3-yl, alebo indolizinyl naviazaný cez 6-členný kruh, obnajmä susbstituuje jedným až tromi R55,
    88g) alebo kde R2 je
    a) H,
    b) F,
    c) Cl,
    d) Br,
    e) C1-C3 alkyl,
    f) N02, alebo
    g) R2 a R3 dohromady sú -O-(CH2)h-O-;
    R3je
    a) -S(=O)íR4,
    b) -S(=O)2N=SOjR5R6,
    c) -SC(=O)R7,
    d) -C(=O)Rg,
    e) -C(=O)R9,
    f) -C(=O)NR] 0R11,
    g) -C(=NRi2)Rg,
    h) -C(R8)(R„)-OR,3,
    i) -C(R9)(Rii)-OR,3,
    j) -C(R8)(Rn)-OC(=O)R,3,
    k) -C(R9)(Rn)-OC(=O)Ri3,
    l) -NR10R11,
    m) -N(RI0)-C(=O)R7,
    n) -N(R,o)-S(=0)R7,
    o) -C(OR,4)(OR,3)R8,
    -89p) -C(Rg)(Ri6)-NRioRn, alebo
    q) Ci-Cg alkyl substituovaný s jedným alebo viac =0 na inej než a polohe, -S(=0)iRi7, -NRioRn, C2-C5 alkenyl, alebo C2-C5 alkinyl;
    R4je
    a) C1.C4 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, OH, CN, NR10R11, alebo -CO2R13,
    b) C2.C4 alkenyl,
    c) -NRieRie,
    d) -N3,
    e) -NHC(=0)R7,
    ť) -NR2oC(=0)R7,
    g) -N(R19)2,
    h) -NRieRij, alebo
    i) -NR19R20,
    Rs a Ró sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
    a) C1.C2 alkyl alebo
    b) R5 a Re sú dohromady -(CH2)k-;
    R7 je C1.C4 alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viac halogénmi;
    Reje
    a) H, alebo
    b) Ci.Cg alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viac halogénmi, alebo C3.Cs cykloalkyl;
    R9 je C1-C4 alkyl substituovaný jedným, alebo viac
    a) -S(=0)Ri7
    b) -OR13
    c) -0C(=0)Ri3
    d) NR10R11, alebo
    e) C1-C5 alkenyl prípadne substituovaný CHO;
    Rio a Rn sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
    a) H,
    b) C1-C4 alkyl, alebo
    c) C3-Cg cykloalkyl;
    Rizje
    a) -NR10R11,
    b) -OR10; alebo
    -90c) -NHC(=O)R,„;
    Ruje
    a) H, alebo
    b) C1.C4 alkyl;
    R14 a Ru sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
    a) C1-C4 alkyl, alebo
    b) R14 a Ru sú dohromady -(CH2)i-;
    Rieje
    a) H,
    b) C1-C4 alkyl, alebo
    c) C3.Ce cykloalkyl;
    Rnje
    a) C1-C4 alkyl, alebo
    b) C3.Cs cykloalkyl;
    Ruje
    a) H,
    b) C1.C4 alkyl,
    c) C2-C4 alkenyl,
    d) C3.C4 cykloalkyl;
    e) -ORn alebo
    f) -NR21R22;
    Ruje
    a) Cl,
    b) Br, alebo
    c) i;
    R20 je fyziologicky prijateľný katión;
    R21 a R22 sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
    a) H,
    b) C1.C4 alkyl, alebo
    c) R21 a R22 sú dohromady -(CH2)m-;
    kde R23 a R24 sú rovnaké, prípadne i rozdielne a sú to
    a) H,
    b) F,
    C) Cl,
    d) Ci.C2alkyl,
    e) CN,
    f) OH,
    g) C i-C2 alkoxy,
    h) nitro, alebo
    i) amino;
    Q je
    -93m) diazinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
    n) triazinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
    o) chinolinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
    p) chinoxalinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
    q) naftyridinylová skupina prípadne substituovaná X a Y,
    -95Q a R24 dohromady sú
    R106
    Kde Z1 je
    a) -CH2-,
    b) -CH(R104)-CH2-,
    c) -C(O)-, alebo
    d) -CH2CH2CH2-;
    kde Z2je
    a) -O2S-,
    b) -Oc) -N(R107)d) -OS-, alebo
    e) -S-; kde Z3 je
    a) -O2S-,
    b) -Oc) -OS-, alebo
    d) -S-; kde Ai je
    a) H-, alebo
    b) CH3; kde A2 je
    a) H-,
    b) HO-,
    c) CH3-,
    d) CH3O-,
    e) R102O-CH2-C(O)-NHf) R,03O-C(O)-NH96g) (Ci-C2)alkyl-O-C(O)-,
    h) HO-CH2-,
    i) CH3O-NHj) (C1-C3) alkyl-O2Ck) CH3-C(O)-,
    l) CH3-C(O)-CH2-,
    X v_/ alebo dohromady sú
    0= alebo *
    C) RH« \
    N =
    R,02je
    a) H-,
    b) CH3-,
    c) fenyl-CH2-, alebo
    d) CHjC(O)-;
    kde R103 je
    a) (Ci-C3)alkyl-, alebo
    b) fenyl-;
    kde R104 je
    a) H-, alebo
    b) HO-;
    kde R105 je
    a) H-,
    b) (Ci-C3)alkyl-,
    c) CH2=CH-CH2-, alebo
    d) CH3-O-(CH2)2-; kde R106 je
    a) CH3-C(O)-,
    b) H-C(O)-,
    c) C12CH-C(O)d) HOCH-C(O)e) CH3SO2-, w Nľ^N-CXO)w
    g) F2CHC(O)-
    i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    k)
    l) HChC-CH2O-CH2-C(O), alebo
    m) fenyl-CH2-O-CH2-C(0);
    kde R107 je
    d) R102O-C(R1,0)(Rn,)-C(O)-,
    -98e) R103O-C(O)-,
    f) R108-C(O)-,
    d)
    e)
    f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,
    g) R,09-SO2-5
    h)
    i) HO-CH2-C(O)-,
    j) Rn6-(CH2)2-,
    k) R113-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
    m) NC-CH2-, alebo
    n) F2-CH-CH2~; kde R108 je
    a) H-,
    b) (Ci-C4)alkyl,
    c) aryl-(CH2)p,
    d) CIH2C-,
    e) C12HC-,
    f) FH2C-,
    g) F2HC-, alebo
    h) (C3-Cô)cykloalkyl; kde R109 je
    a) -CH3,
    b) -CH2C1
    c) -CH2CH=CH2,
    -99d) aryl, alebo
    e) -CH2CN;
    kde R110 a R111 sú nezávisle na sebe
    a) H-,
    b) CH3; alebo kde R112 je
    a) H-,
    b) CH3O-CH2O-CH2-, alebo
    c) HOCH2-;
    kde R113 je
    a) CH3-,
    b) HOCH2c) (CH3)2N-fenyl, alebo
    d) (CH3)2N-CH2-;
    kde R114 je
    a) HO-,
    b) CH3O-,
    c) H2N-,
    d) CH30-C(0)-0-,
    e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
    f) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
    g) HO-(CH2)2-O-,
    h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, alebo
    i) CH3O-CH2-O-;
    kde R115 je
    a) H-, alebo
    b) Cl;
    kde R116 je
    a) HOb) CH3O-, alebo
    c) F;
    B je nenasýtený 4-atómový spojovník obsahujúci jeden dusík a tri uhlíky: M je
    a) H,
    - 100 b) Ci.Cg alkyl,
    c) C3.Cs cykloalkyl,
    d) -(CH2)mORi3, alebo
    e) -(CH2)h-NR2iR22;
    Zje
    a) O,
    b) S, alebo
    c) NM;
    Wje
    a) CH,
    b) N, alebo
    c) S, alebo O, halogén Z je NM; Yje
    a) H,
    b) F,
    c) Cl,
    d) Br,
    e) C1-C3 alkyl, alebo
    f) NO2;
    Xje
    a) H,
    b) -CN,
    c) OR27,
    d) halogén,
    e) NO2,
    f) terazoyl,
    g) -SH,
    h) -S(=O)íR4,
    i) -S(=O)2-N=S(O)jR5R6,
    j) -SC(=O)R7,
    k) -C(=O)R25,
    l) -C(=O)NR27R28,
    m) -C(=NR29)R25,
    n) -C(R25)(R28)-ORi3,
    -101o) -C(R25)(R28)-OC(=O)R,3,
    p) -C(R28)(ORij)-(CH2)h-NR27R28,
    q) -NR27R28,
    r) -N(R27)C(=O)R7,
    s) -N(R27)S(=O)íR7,
    t) -C(ORi4) (ORi 5) R28,
    u) -C(R2s)(ORi6)-NR27R26, alebo
    v) Ci.Cs alkyl substituovaný jedným alebo viac halogénmi, OH, =0 na inej než alfa pozícii, -S(=0)jRi7, -NR27R28, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkinyl, alebo C3.Ce cykloalkyl;
    R4, Rs, Re, R7, Rn, Ri4, Ríš, Ri6, a R17 sú také, ako boli definované vyššie;
    R25je
    a) H,
    b) Ci.Cs alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, C3.Cs cykloalkyl, C1-C4 alkyl substituovaný jedným, alebo viac -S(=0)jRi7, -OR13, alebo -0C(=0)Ri3, NR27R28, alebo
    c) C2.Cs alkenyl prípadne substituovaný CHO, alebo CO2R13;
    R2eje
    a) R28, alebo
    b) NR27N28;
    R27 a R28 sú v jednotlivých prípadoch rovnaké, alebo rozdielne a sú
    a) H,
    b) Ci.C8 alkyl,
    c) C3-C8 cykloalkyl,
    d) -(CH2)mOR,3,
    e) -(CH2)h-NR2iR22, alebo
    f) R27 a R28 sú dohromady -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)hCH(COR7)-, alebo (CH2)2N(CH2)2(R7);
    R25>je
    a) -NR27R28,
    b) -OR27, alebo
    c) -MHC(=O)R28; kde R30 je
    a) H,
    b) CpCs alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, alebo
    - 102 c) Ci-Cg alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac OH, alebo Ci_C6 alkoxy; kde E je
    a) NR39,
    b) -S(=O)i, alebo
    c) O;
    R3gje
    a) H,
    b) C,.Cď alkyl,
    c) -(CH2)q-aryl, alebo
    d) halogén;
    R39 je
    a) H,
    b) Ci-Cô alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac OH, halogénmi, alebo -CN,
    c) -(CH2)q-aryl,
    d) -C02R4o,
    e) -CORh,
    f) -C(=0)-(CH2)q-C(=0)R4o,
    g) -S(=O)2-C,.C6alkyl,
    h) -S(=O)2-(CH2)q-aryl, alebo
    i) -(C=O)j-Het;
    Rtoje
    a) H,
    b) Ci-Cô alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac OH, halogénmi, alebo -CN,
    c) -(CH2)q-aryl,
    d) -(CH2)q-OR42;
    R41 je
    a) Ci.Ce alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac OH, halogénmi, alebo -CN,
    b) -(CH2)q-aryl,
    c) -(CH2)q-OR42;
    R42 je
    a) H,
    b) CiC6 alkyl,
    c) -(CH2)q-aryl,
    d) -C(=O)-C,.C6 alkyl;
    - 103 arylje
    a) fenyl,
    b) pyridyl, alebo
    c) naftyl; a až c sa môže prípadne substituovať jedným, alebo viac halogénmi, -CN, OH, SH, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy, alebo Ci.Ce alkyltio;
    kde R43 je
    a) H,
    b) C1.C2 alkyl,
    c) F, alebo
    d) OH;
    ILwje
    a) H
    b) CF3
    c) C1.C3 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi,
    d) fenyl prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi,
    e) R44 a R45 dohromady sú 5-, 6-, alebo 7-, členný kruh vzorca, alebo
    f) R44 a R45 dohromady sú -(CH2)k-, kde R46 je elektróny odčerpávajúca skupina;
    R45 a R46 sú v jednotlivých výskytoch rovnaké, alebo rozdielne a sú
    a) elektróny odčerpávajúca skupina
    b) H,
    c) CF3,
    d) C1-C3 alkyl prípadne substituovaný jedným halogénom,
    e) fenyl, halogén aspoň jeden z R45 a R46 je elektróny odčerpávajúca skupina, alebo
    f) R45 a R46 dohromady sú 5-, 6-, 7-členný kruh vzorca
    - 104 -
    Uje
    a) CH2
    b) O
    c) S, alebo
    d) NR47;
    R47 je
    a) H, alebo
    b) C1.C5 alkyl;
    kde R48 je
    a) karboxyl,
    b) halogén
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    f) CF3
    g) -no2,
    h) Ci-Có alkoxy,
    i) Ci.Ce alkoxykarbonyl,
    j) Ci.Ce alkyltio
    k) Ci.Ceacyl,
    l) -NR49R50,
    m) Ci.Cô alkyl prípadne substituovaný OH, C1-C5 alkoxy, C1-C5 acyl, alebo -NR49R50,
    n) C2.Cg alkyl prípadne substituovaný jedným alebo dvoma R51,
    o) fenyl prípadne substituovaný jedným R51,
    p) 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, prípadne substituovaný jedným R51, alebo
    - 105q)
    R49 a Rso v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) C1-C4 alkyl,
    c) C5.Ce cykloalkyl, alebo
    d) R49 a Rso dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci prípadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, a môže byť prípadne substituovaná, tiež na ďalšom dusíkovom atóme, C1.C3 alkylom, alebo C1.C3 acylom;
    Rsije
    a) karboxyl
    b) halogén
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    0 cf3,
    g) -NO2,
    h) Ci.Ce alkoxy,
    i) Ci.Ce alkoxykarbonyl,
    j) Ci.Ce alkyltio
    k) Ci.Ceacyl,
    l) Ci.Ce alkyl prípadne substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1-C5 acyl, alebo -NR49R50,
    m) fenyl
    n) -C(=O)NR52R53,
    O) -NR49R50,
    p) N(R52)(-SO2Rs4),
    q) -SO2-NR52R53, alebo
    r) -S(=O),R54,
    - 106 Rs2 a R53 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) Ci.Cô alkyl, alebo
    c) fenyl;
    R54je
    a) C1-C4 alkyl, alebo
    b) fenyl prípadne substituovaný C1.C4 alkylom;
    kde R55 je
    a) karboxyl
    b) halogén
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    0 cf3,
    g) -NO2,
    h) Ci.Ce alkoxy,
    i) Ci-Ce alkoxykarbonyl,
    j) Ci.Ce alkyltio
    k) Ci.Ce acyl,
    l) -NR56R57,
    m) Ci.Ce alkyl pripadne substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1-C5 acyl, alebo -NR56R57,
    n) C2.C8 alkenylfenyl prípadne substituovaný jedným, alebo dvoma Rsg,
    o) fenyl prípadne substituovaný dvoma Rss,
    p) 5-, alebo 6- členná nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, prípadne substituovaný jedným R58, alebo
    q)
    - 107 Rs6 a R57 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) formyl,
    c) C1-C4 alkyl,
    d) C1.C4 alcyl,
    e) fenyl,
    f) C3.Ce cykloalkyl, alebo
    g) Rse a R37 dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci prípadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, a môže sa prípadne substituovať, tiež na ďalšom dusíkovom atóme fenylom, pyrimidylom, C1.C3 alkylom, alebo C1.C3 acylom;
    Rse
    a) karboxyl
    b) halogén
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    0 cf3,
    g) -NO2,
    h) Ci.Ce alkoxy,
    i) Ci-Cô alkoxykarbonyl,
    j) Ci.Cô alkyltio,
    k) Ci.C«acyl,
    l) fenyl,
    m) Ci.Cň alkyl pripadne substituovaný OH, azido, C1-C5 alkoxy, C1.C5 acyl, alebo NRe5R66-SRe7, -O-SOíReg, alebo
    NH-CO-O- 108 n) -C(-O)NR59R«),
    θ) -NR56R57,
    p) N(R59)(-SO2R54),
    q) -SO2-NR59R60, alebo
    r) -S(=O)jR54;
    s) -CH=N-R6i, alebo
    t) -CHĺOtO-SOjR^;
    R54 je rovnaké ako bolo definované vyššie
    R59 a Róo v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) C,.C6 alkyl,
    c) fenyl, alebo
    d) tolyl;
    Rei je
    a) OH,
    b) benzyloxy,
    c) -NH-C(=O)NH2,
    d) -NH-C(=S)NH2,
    e) -NH-C(=NH)NR«2R63;
    R62 a Ró3 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H, alebo
    b) Ci-C4 alkyl prípadne substituovaný fenylom, alebo pyridylom; R/^je
    a) H, alebo
    b) sodný ión;
    R05 a Ró6 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) formyl,
    c) Ci-C4 alkyl,
    d) Ci.C4acyl,
    e) fenyl,
    f) C3.Ce cykloalkyl, alebo
    - 109g) R56 a R57 dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci pripadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, a môže sa pripadne substituovať, tiež na ďalšom dusíkovom atóme fenylom, pyrimidylom, C1.C3 alkylom, alebo C1.C3 acylom;
    h) -P(O)(OR70)(OR7i), alebo
    i) -SO2-R-72, Re7je
    N -N
    N-N
    I
    CH,
    CHj CH3
    Res je C1-C3 alkyl;
    R«9 je
    a) Ci.Ce alkoxykarbonyl, alebo
    b) karboxyl;
    R7o a R71 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H, alebo
    b) C1.C3 alkyl;
    R72 je
    a) metyl,
    b) fenyl, alebo
    c) tolyl;
    pričemž K je
    a) O, alebo
    b) S;
    R73, R74, R75, R76 a R77 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú to
    a) H,
    b) karboxyl
    - 110 c) halogén
    d) -CN,
    e) merkapto,
    f) formyl,
    g) cf3,
    h) -NO2,
    i) Ci-Ce alkoxy,
    j) Ci.Có alkoxykarbonyl,
    k) Ci-Ce alkyltio
    l) Ci.Ce acyl,
    m) -NR78R79,
    n) Ci.Ce alkyl pripadne substituovaný OH, C1.C3 alkoxy, C1-C5 acyl, alebo -NR78R79, N(fenyl)(CH2-CH2-OH), -O-CH(CH3)(OCH2CH3), alebo -O-fenyl[paraNH(=O)CH3],
    o) C2.C8 alkenylfenyl prípadne substituovaný R51,
    p) fenyl prípadne substituovaný dvoma Rjg,
    q) 5-, alebo 6- členný (ne)nasýtený heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, prípadne substituovaný R51;
    Rsi je také, jak je definované vyššie.
    R78 a R79 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) C1.C4 alkyl,
    c) fenyl, alebo
    d) R78 a R79 dohromady spolu s dusíkovým atómom tvoria 5-, alebo 6- členný nenasýtený heterocyklický zvyšok majúci prípadne ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, a môže sa pripadne substituovať, tiež na ďalšom dusíkovom atóme Ci.C3 alkylom, alebo Ci.C3 acylom;
    pričom T je
    a) O,
    b) S, alebo
    c) SO2;
    R75, R76 a R77 je také, ako je definované vyššie;
    Rgoje
    a) H,
    - 111 b) formyl,
    c) karboxyl
    d) Ci.Ce alkoxykarbonyl,
    e) Ci.Cg alkyl,
    f) C2.Cs alkenyl, kde substituenty (e) a (f) sa môžu prípadne substituovať OH, halogénom, Ci.Ce alkoxy, Ci.Có acylom, C1.C6 alkyltio, alebo C].Ce alkoxykarbonylom, alebo fenylom prípadne substituovaným halogénom
    g) aromatický zvyšok majúci 6 až 10 uhlíkových atómov prípadne substituovaný karboxylom, halogénom, -CN, formylom, CF3, -NO2, Ci.Ce alkylom, Ci.Ce alkoxy, Ci.Ce acylom, Ci.Ce alkyltio, alebo Ci.Ce alkoxykarbonylom;
    h) -NRs,Rs2,
    i) -OR90,
    j) -S(=O)í-R9,,
    k) -SO2-N(R92)(R93), alebo
    l) zvyšok nasledujúcich vzorcov:
    Rgi a Rg2 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) C3.Ce cykloalkyl,
    c) fenyl
    d) Cl-C6acyζ
    e) Ci.Cs alkyl prípadne substituovaný OH, Ci.Ce alkoxy, ktorý sa môže substituovať OH, 5-, alebo 6- členný heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N, a O, fenyl prípadne substituovaný OH, CF3, halogénom, -NO2, C1.C4 alkoxy, -NR83R84, alebo
    - 112 -
    f) *?”*» .°r «-ÍhJ ~
    V je
    a) O,
    b) CH2, alebo
    c) NRe7i
    Rg3 a Rg4 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H, alebo
    b) Ci.C4 alkyl;
    Res je
    a) OH,
    b) C1-C4 alkoxy, alebo
    c) -NR8gRg9.
    Rgeje
    a) H, alebo
    b) C1C7 alkyl prípadne substituovaný indolylom, OH, merkaptylom, imidazolylom, metyltio, amino, fenylom prípadne substituovaný OH, -C(=O)-NH2, -CO2H, alebo C(=NH)-NH2;
    Reľje
    a) H,
    b) fenyl, alebo
    c) Ci.Cô alkyl prípadne substituovaný OH;
    Rgg a Rg9 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) C,_C5 alkyl,
    c) C3-C6 cykloalkyl, alebo
    - 113d) fenyl;
    R90 je
    a) Ci-Ce alkyl prípadne substituovaný Ci.Có alkoxy, alebo OH, 5- alebo 6- členný aromatický pripadne s benzénom kondenzovaný heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri dusíkové atómy prípadne substituovaný jedným, alebo dvoma OH, CF3, halogénom, -NO2, C1-C5 alkyl C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl;
    b) y N“(CH2)t—
    c) fenyl, alebo
    d) pyridyl;
    R91 je
    a) Ci-Cie alkyl
    b) C2-C16 alkenyl, kde substituenty (a) a (b) môžu byť pripadne Ci-Ce alkoxykarbonylom, alebo 5-, 6-, 7-členným aromatickým heterocyklickým zvyškom majúcim jeden až tri atómy zo skupiny obsahujúcej S, N, a O,
    c) aromatický zvyšok majúci 6-10 uhlíkových atómov, alebo
    d) 5-, 6-, 7-, členný aromatický heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N a O, kde substituenty (c) a (d) sa môžu prípadne substituovať karboxylom, halogénom, -CN, formylom, CF3, -NO2, Ci.Cô alkyl, Ci.Ce alkoxy, Ci.Ce acylom, Ci-Cô alkyltio, alebo C1-C6 alkoxykarbonylom;
    R92 a R93 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) fenyl
    c) Ci.Ce alkyl, alebo
    d) benzyl;
    R94 a R95 v jednotlivých prípadoch môžu byť rovnaké, alebo rôzne a sú
    a) H,
    b) -OH,
    c) Ci_C6 alkyl, prípadne substituovaný -NRS3R84, alebo
    d) R94 a R93 dohromady môžu byť =0;
    -114R9óje
    a) aromatický zvyšok majúci 6-10 uhlíkových atómov,
    b) 5-, alebo 6-, členný aromatický prípadne s benzénom kondenzovaný heterocyklický zvyšok majúci jeden až tri atómy vybrané zo skupiny obsahujúcej S, N a O, kde substituenty (a) a (b) sa môžu prípadne substituovať jedným až tromi -NO2, CF3, halogénom, -CN, -OH, fenyl, C1.C5 alkyl, C1-C5 alkoxy, alebo C1.C5 acylom,
    c) morfolinyl
    d) OH
    e) Ci-Ce alkoxy
    f) -NRe3R84,
    g) -C(=O)-R97, alebo
    h)
    R97je
    a) morfolinyl,
    b) OH, alebo
    c) Ci.Ce alkoxy; h je 1,2, alebo 3;
    i je 0,1, alebo 2;
    j je 0, alebo 1;
    k je 3,4, alebo 5;
    1 je 2, alebo 3;
    m je 4, alebo 5;
    p je 0, 1,2,3,4, alebo 5; s výhradou, že n a p spoločne sú 1, 2, 3,4, alebo 5; q je 1,2,3, alebo 4; r je 2, 3, alebo 4; tO, 1,2, 3,4, 5, alebo 6; u je 1, alebo 2 alebo ich farmaceutické soli.
    - 1152. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú
    a) (S) -N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfblinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    b) (S)-N-[(3-[3-fluór-4-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    c) (S) -N-[[3-[3-fluór-4-[2',5 '-dioxospiro[piperidín-4,4'-imidazolidin]-l-yl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    d) (S) -N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    e) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiomočovina
    f) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-N'metyltiomočovina
    g) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiofonnamid
    h) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] tiopropionamid
    i) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] -2-chlórtioacetamid
    j) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-a,a,<xtrifluórtioacetamid
    k) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-a-fluórtioacetamid
    l) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-a,adifluórtioacetamid
    m) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-akyanotioacetamid
    n) (S)-N-[[3-[3-ťluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl]-a,adichlórtioacetamid
    o) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-a(metoxykarbonyl)tioacetamid
    p) (S)-N-[[3-[4-[ 1-(1,2,4] triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    q) (S)-N-[[3-[4-[ 1-(1,2,4] tríazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    r) (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    s) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] tioacetamid
    t) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(tiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid
    u) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-tiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolín S-oxid
    -116v) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-tiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid, tiomorfolín S,S-dioxid
    w) (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyljtioacetamid
    x) (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4]triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiomočovina
    y) (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiomočovina
    z) (S)-N-[[3-[3-fluór-4(4-tiomorfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tiomočovina, tiomorfolín S-oxid aa)(S)-N-[3-[3-fluór-4(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl-S-metylditiokarbamát bb)(S)-N-[3-[3-fluór-4(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl-O-metyltiokarbamát
SK1564-99A 1997-05-30 1998-05-18 Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality SK156499A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4834297P 1997-05-30 1997-05-30
PCT/US1998/009889 WO1998054161A1 (en) 1997-05-30 1998-05-18 Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK156499A3 true SK156499A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=21954059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1564-99A SK156499A3 (en) 1997-05-30 1998-05-18 Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6218413B1 (sk)
EP (1) EP0984947B8 (sk)
JP (1) JP2002501530A (sk)
KR (1) KR20010013192A (sk)
CN (1) CN1138765C (sk)
AT (1) ATE293609T1 (sk)
AU (1) AU737995B2 (sk)
BR (1) BR9815518A (sk)
CA (1) CA2288750A1 (sk)
DE (1) DE69829846T2 (sk)
ES (1) ES2242280T3 (sk)
FI (1) FI19992555A (sk)
HK (1) HK1027569A1 (sk)
HU (1) HUP0001393A3 (sk)
NO (1) NO315798B1 (sk)
NZ (1) NZ501412A (sk)
PL (1) PL337329A1 (sk)
RU (1) RU2208613C2 (sk)
SK (1) SK156499A3 (sk)
WO (1) WO1998054161A1 (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100463772B1 (ko) * 1995-09-01 2005-11-09 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 4내지8원헤테로사이클릭환에탄소-탄소결합을갖는페닐옥사졸리디논
CA2315735A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Michael R. Barbachyn Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
WO1999043671A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminomethyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
JP2000204084A (ja) * 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
WO2000029396A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate
AU1045300A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives
CA2351062A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
MXPA02000985A (es) * 1999-07-28 2002-07-30 Upjohn Co Oxazolidinonas y su uso como antiinfecciosos.
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6297242B1 (en) * 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
MY120189A (en) 1999-11-04 2005-09-30 Upjohn Co Sultam and sultone derived oxazolidinones
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
PE20010851A1 (es) * 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
CN1221548C (zh) * 1999-12-21 2005-10-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6642238B2 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Pharmacia And Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
NZ520696A (en) * 2000-02-10 2004-03-26 Upjohn Co Piperazine amide substituted oxazolidinone thioamides useful for treating bacteria infections
AU2001253113B2 (en) * 2000-04-20 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6562820B2 (en) 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
PL363960A1 (en) * 2000-07-17 2004-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
PE20020689A1 (es) * 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
CN1250544C (zh) 2001-02-07 2006-04-12 奥索-麦克尼尔药品公司 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
DE60212959T2 (de) * 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
MXPA05001199A (es) * 2002-07-29 2005-05-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de oxazolidinona como antimicrobianos.
US7094900B2 (en) 2002-08-12 2006-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-Aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
US7105547B2 (en) 2002-10-10 2006-09-12 Pharmacia And Upjohn Company Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds
EP1565186B1 (en) 2002-11-21 2006-11-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents
GB0229521D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
JP2006522791A (ja) 2003-04-09 2006-10-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP2492264A3 (en) 2003-06-03 2012-12-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl Heterocyclic Compounds And Methods Of Making And Using The Same
EP1660488A1 (en) * 2003-08-25 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
TW200526649A (en) * 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
WO2006109156A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP5534497B2 (ja) 2005-06-08 2014-07-02 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール類の合成方法
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
CA2823159C (en) 2005-10-04 2014-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Polymorphic form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
CA2692255A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Orchid Research Laboratories Limited Novel compounds and their use
EP2208729A4 (en) 2007-10-02 2011-04-27 Res Found Itsuu Lab OXAZOLIDINONE DERIVATIVE WITH 7-CHAIN HETEROCYCLE
CA2822357A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
WO2013054275A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
CN103360294B (zh) * 2012-03-28 2015-11-25 复旦大学 具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用
CN103044341B (zh) * 2012-12-20 2015-07-01 郑州大学 1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、其制备方法及其应用
WO2015031036A1 (en) * 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
CN108299329A (zh) * 2018-03-28 2018-07-20 许传森 一种噁唑酮类衍生物及其在抗菌药物中的应用
CN115466253B (zh) * 2021-06-16 2024-08-20 沈阳药科大学 含二硫代氨基甲酸酯结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ATE201870T1 (de) * 1988-09-15 2001-06-15 Upjohn Co 3-(stickstoff substituierte)phenyl-5-beta- amidomethyloxazoliden-2-one
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
GB9521508D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
ES2186916T3 (es) 1996-08-21 2003-05-16 Upjohn Co Derivados de isoxazolina como agentes antimicrobianos.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1257486A (zh) 2000-06-21
WO1998054161A1 (en) 1998-12-03
US6218413B1 (en) 2001-04-17
NZ501412A (en) 2001-11-30
KR20010013192A (ko) 2001-02-26
JP2002501530A (ja) 2002-01-15
HUP0001393A3 (en) 2001-07-30
NO315798B1 (no) 2003-10-27
ES2242280T3 (es) 2005-11-01
NO995846L (no) 2000-01-28
BR9815518A (pt) 2000-11-21
AU737995B2 (en) 2001-09-06
EP0984947B8 (en) 2005-06-15
HK1027569A1 (en) 2001-01-19
PL337329A1 (en) 2000-08-14
NO995846D0 (no) 1999-11-29
AU7488398A (en) 1998-12-30
EP0984947B1 (en) 2005-04-20
EP0984947A1 (en) 2000-03-15
FI19992555A (fi) 1999-11-30
WO1998054161A9 (en) 1999-04-08
CA2288750A1 (en) 1998-12-03
CN1138765C (zh) 2004-02-18
DE69829846T2 (de) 2006-02-23
DE69829846D1 (de) 2005-05-25
HUP0001393A2 (hu) 2001-06-28
RU2208613C2 (ru) 2003-07-20
ATE293609T1 (de) 2005-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK156499A3 (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US10738046B2 (en) Substituted pyrido[3,4-b]pyrazines as GPR6 modulators
US6255304B1 (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
AU646871B2 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
DK3256476T3 (en) CONDENSED DIHYDRO-4H-PYRAZOLO [5,1-C] [1,4] OXAZINYL COMPOUNDS AND ANALOGS FOR TREATMENT OF CNS DISORDERS
AU764980B2 (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
JP4155029B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
EP2914594A1 (de) Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
WO2006104280A1 (ja) 糖尿病の予防・治療剤
JP2000204084A (ja) チオカルバミド酸誘導体
WO2008072077A2 (en) Combination of 1-aryl-4-cyclopropylpyrazoles with anthelmintic agent for parasitic infestation
US20080146643A1 (en) Combination
CZ418799A3 (cs) Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu
MXPA01005287A (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality