CZ418799A3 - Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu - Google Patents

Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu Download PDF

Info

Publication number
CZ418799A3
CZ418799A3 CZ19994187A CZ418799A CZ418799A3 CZ 418799 A3 CZ418799 A3 CZ 418799A3 CZ 19994187 A CZ19994187 A CZ 19994187A CZ 418799 A CZ418799 A CZ 418799A CZ 418799 A3 CZ418799 A3 CZ 418799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally substituted
methyl
oxo
Prior art date
Application number
CZ19994187A
Other languages
English (en)
Inventor
Jackson B. Hester Jr.
Eldon George Nidy
Salvatore Charles Perricone
Toni-Jo Poel
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Priority to CZ19994187A priority Critical patent/CZ418799A3/cs
Publication of CZ418799A3 publication Critical patent/CZ418799A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení přináší sloučeniny obecného vzorce I nebojejich fannaceuticky přijatelné soli, kde Gje skupina vzorce a, b nebo c; Rj je 14, NH2, NH-CMalkyl, Cb4 alkyl, -O-C1_4 alkyl, ”S“Ci_4 alkyl, Cb4 alkyl substituovaný s 1 až 3F, 1 až 2 Cl, CN ; nebo -COOC|.4 alkyl; 0¼cykloalkyl, N(C].4 alkyly nebo N(CH2)2.5; aAmá specifický význam, přičemž tyto sloučeniny jsou antibakteriálními látkami.

Description

Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu
Oblast techniky
Vynález se týká nových oxazolidinových sloučenin majících výhodné vlastnosti a jejich přípravy a zvláště oxazolidinových sloučenin, ve kterých je karbonylová funkční skupina -NHC(O)-R přeměněna na thiokarbonylovou funkční skupinu jako je thiomočovina -NH-C(S)-NH2, alkylthiomočovina -NH-C(S)-NH-(C].C4alkyl), thioamid -NH-C(S)-(Ci.C4alkyl), nebo -ΝΉC(S)-H.
Nahrazení kyslíkového atomu atomem síry neočekávaně zvýšilo antimikrobiální vlastnosti sloučenin. Sloučeniny jsou vhodnými antimikrobiálními látkami, efektivními proti mnoha lidských a veterinárních patogenů, včetně Gram-pozitivních aerobních bakterií jako jsou mnohočetně resistentní stafylokoků a streptokoků, Gram-negativních organismů jako je H. influenzae a M. catarrahlis stejně jako anaerobních organismů jako jsou bakterioidy, klostridia a acidofilní organismy jako jsou Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium. Sloučeniny jsou zvláště účinné při použití proti posledně uvedeným organismům, které jsou známé jako původci infekcí osob s AIDS.
Podstata vynálezu
Jedním z aspektů vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
A tt
X C-R, \—N
H (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
Gje
Ri je
a) H,
b) NH2
c) NH-C,.C4 alkyl,
d) C,.C4 alkyl,
e) -OC1.C4 alkyl,
f) -S Ci_C4 alkyl,
g) Ci.C4 alkyl substituovaný s 1 až 3 F, 1 až 2 Cl, CN, nebo -COOCi.C4 alkyl,
h) C3.C 6 cykloalkyl,
i) N(Ci.C4alkyl)2nebo,
j) N(CH2)2.5;
d) 5-členný heteroaromatický zbytek obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny obsahující S, N, a O,
• » kde tento 5-členný heteroaromatický zbytek je připojen přes atom uhlíku, kde tento 5-členný heteroaromatický zbytek může být navíc skondenzován s benzenovým, nebo naftylovým kruhem, kde tento heteroaromatický zbytek je případně substituován jedním až třemi
e) 6-členný heteroaromatický zbytek obsahující nejméně jeden atom dusíku, kde tento heteroaromatický zbytek je připojen přes atom uhlíku, kde tento 6-členný heteroaromatický zbytek může být navíc skondenzován s benzenovým, nebo naftylovým kruhem, kde tento heteroaromatický zbytek je případně substituován jedním až třemi R55, í) p-karbolin-3-yl, nebo indolizinyl navázaný přes 6-členný kruh, obzvláště susbstituovaný jedním až třemi R55,
g)
kde R2 je
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) C1.C3 alkyl,
f) NO2, nebo
R2 a R3 dohromady jsou -O-(CH2)h-O-; R3je
a) -S(—O)íR4,
• ·
b) -S(=O)2N=SOjR5R6,
c) -SC(=O)R7,
d) -C(=0)R8,
e) -C(=O)R9,
f) -C(=0)NR,oRn,
g) -C(=NR12)R8,
h) -C(R8)(R11)-OR13,
i) -C(R9)(R„)-OR13,
j) -C(R8)(Rn)-OC(=O)Ri3,
k) -C(R9)(Rn)-OC(=O)R13,
l) -NR10R11,
m) -N(R10)-C(=O)R7,
n) -N(R10)-S(=O)R7,
o) -C(OR14)(OR15)R«,
p) -C(R8)(Ri6)-NRioRii, nebo
q) Ci.C g alkyl substituovaný s jedním nebo více =0 na jiné než a pozici, -S(=O)íRi7, NRioRn, C2.C5 alkenyl, nebo C2.C5 alkinyl;
Rtje
a) Ci.C 4 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny, OH, CN, NRioRi nebo -CO2Ri3,
b) C2.C 4 alkenyl,
C) -NR16R18,
d) N3,
e) -NHC(=O)R7,
f) -NR20C(=O)R7,
g) -N(Ri9)2,
h) -NR16Ri9, nebo
i) -NRi9R2o,
Rs a R« jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
a) Ci.C2 alkyl případně substituovaný jedním,
b) nebo R5 a Ró jsou dohromady -(CH2)k-;
R7 je Ci.C 4 alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
Reje ·· ·· ·· 9 99 99 • 999 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
a) H, nebo
b) Ci.C g alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo C3.C 8 cykloalkyl; Říje C1.C4 alkyl substituovaný jedním, nebo více
a) -S(=O)R17
b) -OR13
c) -OC(=O)Ri3
d) NRioRn,nebo
e) C1.C5 alkenyl případně substituovaný CHO;
R10 a Ri 1 jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
a) H,
b) Ci.C4 alkyl, nebo
c) C3-C 8 cykloalkyl;
R12 je
a) -NR10R11,
b) -OR10; nebo
c) -NHC(=O)R10;
R13 je
a) H, nebo
b) Ci.C 4 alkyl;
Ri4 a R15 jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
a) Cj.C4 alkyl, nebo
b) Ri4 a R15 jsou dohromady -(CH2)r;
Ri6 je
a) H,
b) Ci.C4 alkyl, nebo
c) C3.C s cykloalkyl;
R17 je
a) Ci.C4 alkyl, nebo
b) C3.C s cykloalkyl;
Ri8 je
a) H,
b) C!.C4 alkyl,
c) C2.C4 alkenyl, ·· ·· ·· · ·· ·· • · · · · ··· · ·· · • · * · · · ···< ·· ··· · · ·· ·· · ······ ···· ···· ·· ·· ··· ·· 99
d) C3-C4 cykloalkyl;
e) -OR13 nebo
f) -NR21R22;
R19 je
a) Cl,
b) Br, nebo
c) I;
R20 je fyziologicky přijatelný kationt;
R21 a R22 jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
a) H,
b) CiXLalkyl, nebo
c) R21 a R22 jsou dohromady -(CH2)m-;
kde R23 a R24 jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) C,.C2 alkyl,
e) CN,
f) OH,
g) C1.C2 alkoxy,
h) nitro, nebo
i) amino;
Qje
Y, ·· · · 9 9 9 ·· • ·· · · · · · · · · · ··· ·· · ···· • · ··· · 9 9 9 · 9 · · · ♦ · · 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
I
Μ
h)
i)
j)
1)
5fi (CHa}p9 9 9 · · 9 9 • · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 99
m) diazinylová skupina případně substituovaná X a Y,
n) triazinylová skupina případně substituovaná X a Y,
o) chinolinylová skupina případně substituovaná X a Y,
p) chinoxalinylová skupina případně substituovaná X a Y,
q) naftyridinylová skupina případně substituovaná X a Y,
u)
V) • · ·» φ · • · φ · φ φ • · · · ·
JÍL
I · · · · φ φ ♦ ··» φ · φ » φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
χ) ν'π* ψ
X
y)
Υ
X aa)
bb)
·· ··
Q a R24 dohromady jsou
R.06
kde Z1 je
a) -CH2-,
b) -CH(R104)-CH2-,
c) -C(O)-, nebo
d) -CH2CH2CH2-;
kde Z2 je
a) -O2S-,
b) -Oc) -N(R107)d) -OS-, nebo
e) -S-;
kde Z3 je
a) -O2S-,
b) -Oc) -OS-, nebo
d) -S-;
kde A) je
a) H-, nebo
b) CH3;
kde A2 je • · ·» • · · · • · ·
13» · * ···· ·· • ·
a) Η-,
b) ΗΟ-,
c) CH3-,
d) CH3O-,
e) R102O-CH2-C(O)-NHť) RI03O-C(O)-NHg) (Ci-C2)alkyl-O-C(O)-,
h) HO-CH2-,
i) CH3O-NHj) (C1-C3) alkyl-O2Ck) CH3-C(O)-,
l) CH3-C(O)-CH2-,
m)
n)
t 7
A a A dohromady jsou
a)
b)
O= nebo
c)
R1’4 \
kde R102 je
a) H-,
b) CH3-,
c) fenyl-CH2-, nebo
d) CH3C(O)-; kde R103 je
a) (Ci-C3)alkyl-, nebo
b) fenyl-; kde R104 je
a) H-, nebo
b) HO-; kde R105je
a) H-,
b) (Ci-C3)alkyl-,
c) CH2=CH-CH2-, nebo
d) CH3-O-(CH2)2-; kde R106 je
a) CH3-C(O)-,
b) H-C(O)-,
c) C12CH-C(O)d) HOCH-C(O)e) CH3SO2-,
h)
g) F2CHC(O)N^N-C(O)\=J
f)
C(O)i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-,
k)
1) HC>C-CH2O-CH2-C(O). nebo • ·· · ··
m) fenyl- CH2 -O- CH2 -C(O);
kde R107 je
a) R102O-C(R110)(Rlu)-C(O)-,
b) R103O-C(O)-,
c) R,08-C(O)-,
d)
e)
í) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-, g) R109-SO2-,
i) HO-CH2-C(O)-5
j) R116-(CH2)2-,
k) R113-C(O)-O-CH2-C(O)-,
l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
m) NC-CH2-, nebo
n) F2-CH-CH2-; kde R108 je
a) H-,
b) (C,-C4)alkyl,
c) aryl-(CH2)p,
d) C1H2C-,
e) C12HC-,
f) FH2C-,
g) F2HC-, nebo
h) (C3-Cé)cykloalkyl; kde R109 je ·· ·♦ • · · I ♦ · « i5.· : · • ·· · ··
a) -CH3,
b) -CH2C1
c) -CH2CH=CH2,
d) aryl, nebo
e) -CH2CN;
kde R110 a R111 jsou nezávisle na sobě
a) H-,
b) CH3; nebo kde R112 je
a) H-,
b) CH3O-CH2O-CH2-, nebo
c) HOCH2-; kde R113 je
a) CH3-,
b) HOCH2c) (CH3)2N-fenyl, nebo
d) (CH3)2N-CH2-; kde R114 je
a) HO-,
b) CH3O-,
c) H2N-,
d) CH3O-C(O)-O-,
e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
f) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
g) HO-(CH2)2-O-,
h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, nebo
i) CH3O-CH2-O-; kde R115 je
a) H-, nebo
b) Cl; kde R116je
a) HOb) CH3O-, nebo
16/
C) F;
B je nenasycený 4-atomový spojovník obsahující jeden dusík a tři uhlíky: Mje
a) H,
b) C,.C8 alkyl,
c) C3- C g cykloalkyl,
d) -(CH2)raOR13, nebo
e) -(CH2)h-NR2,R22;
Z je
a) O,
b) S, nebo
c) NM;
Wje
a) CH,
b) N, nebo
c) S, nebo O, když Z je NM;
Yje
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) Ci.C 3 alkyl, nebo
f) NO2;
Xje
a) H,
b) -CN,
c) OR27,
d) halogen,
e) NO2,
f) terazoyl,
g) -SH,
h) -S(=O)íR4,
i) -S(=O)2-N=S(O),R5R6,
j) -SC(=O)R7,
k) -C(=O)R25,
l) -C(=O)NR27R28,
m) -C(=NR29)R25,
n) -C(R25)(R2g)-ORi3,
o) -C(R25)(R28)-OC(=O)R13,
p) -C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28,
q) -NR27R28,
r) -N(R27)C(=O)R7,
s) -N(R27 )S(=O)í R7,
t) -C(ORu) (OR1S) R28,
u) -C(R25)(ORi6)-NR27R26, nebo
v) Ci.C8 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny, OH, =0 na jiné než alfa pozici, -S(=O)íRi7, -NR27R28, C2.Cs alkenyl, C2.C5 alkinyl, nebo C3.C8 cykloalkyl;
R4, R5, Ró, R7, R13, Rm, R15, Rió, a Ri? jsou takové, jak byly definovány výše;
Rzsje
a) H,
b) Ci-C g alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny, C3.C 8 cykloalkyl, CiC4 alkyl substituovaný jedním, nebo více -S(=O)jRi7, -ORi3, nebo -OC(=O)Ri3, NR27R28, nebo
c) C2.C 5 alkenyl případně substituovaný CHO, nebo CO2Ri3;
R26 je
a) R28, nebo
b) NR27N28;
R27 a R28 jsou v jednotlivých případechstejné, nebo rozdílné ajsou
a) H,
b) C,.C8 alkyl,
c) C3.C 8 cykloalkyl,
d) -(CH2)mOR13,
e) -(CH2)h-NR2iR22, nebo
í) R27 a r28 jsou dohromady -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)hCH(COR7), nebo (CH2)2N(CH2)2(R7);
R29 je
a) -NR27R28, φφ φφ ·· φ φφφφ φφ φ φ «φφ φ · φ φ φφφ Φ· φ φφφφ
b) -OR27, nebo
c) -MHC(=O)R28; kde R30 je
a) H,Ci.C g alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny, nebo
b) Ci.C s alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, nebo Ci. C 6 alkoxy; kde E je
a) NR39,
b) -S(=O)i, nebo
c) O;
R3«je
a) H,
b) Ci. C 6 alkyl,
c) -(CH2)q-aryl, nebo
d) halogen;
R39 je
a) H,
b) Ci. C6 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, halogeny, nebo -CN,
c) -(CH2)q-aryl,
d) -CO2R405
e) -COR41,
f) -C(=O)-(CH2)q-C(=O)R40,
g) -S(=O)2-C,.C6alkyl,
h) -S(=O)2-(CH2)q-aryl, nebo
i) -(C=O)j-Het;
R4oje
a) H,
b) C1.C6 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, halogeny, nebo -CN,
c) -(CH2)q-aryl,
d) (CH2)q-OR42;
R41 je
a) Ci.Cé alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, halogeny, nebo -CN,
b) -(CH2)q-aryl,
c) -(CH2)q-OR42;
• · · · · · · • · · · · ··· • 99 99 9
1$ · · · · · 999 9 9 9 99 99 9
99
R42 je
a) Η,
b) C,_C6 alkyl,
c) -(CH2)q-aryl,
d) -C(=O)-C,.C6 alkyl; aryl je
a) fenyl,
b) pyridyl, nebo
c) naftyl; a až c může být případně substiuováno jedním, nebo více halogeny, -CN, OH, SH, Ci.C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, nebo Ci-C6 alkylthio;
kde R43 je
a) H,
b) C1.C2alkyl,
c) F, nebo
d) OH; íUtje
a) H
b) CF3
c) C1.C3 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny,
d) fenyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny,
2'h
e) R44 a R45 dohromady jsou 5-, 6-, nebo 7-, členný kruh vzorce, nebo
f) R44 a R45 dohromady jsou -(CH2)k-, kde R46 je elektrony odčerpávající skupina; R45 a R46 jsou v jednotlivých výskytech stejné, nebo rozdílné a jsou
a) elektrony odčerpávající skupina
b) H,
c) CF3,
d) Či. C3 alkyl případně substituovaný jedním halogenem,
e) fenyl, když alespoň jeden z R45 a R46 je elektrony odčerpávající skupina, nebo
ť) R45 a R46 dohromady jsou 5-, 6-, 7-členný kruh vzorce
O
Uje
a) CH2
b) O
c) S, nebo
d) NR47;
R47 je
a) H, nebo
b) C,.C5 alkyl; kde R48 je
a) karboxyl,
b) halogen
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl,
f) cf3
g) -no2,
h) Ci.C 6 alkoxy,
i) Ci-Cé alkoxykarbonyl,
j) Ci.Có alkylthio
k) C,.C6 acyl,
l) -NR49R50, mjCi.Có alkyl případně substituovaný OH, C1-C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NR49R50,
n) C2.Cs alkyl případně substituovaný jedním nebo dvěma R51,
o) fenyl případně substituovaný jedním R51,
p) 5-, nebo 6- členná nenasycený heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, případně substituovaný jedním R51, nebo
q) ·· ·* «· · ·« ·· ··· · · *· ···· • · · · ♦ » ···«
2J ······ · · · ♦ ··· ·» ·« Φ· · ·· ··
R49 a R50 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) C,.C4 alkyl,
c) C5.C6 cykloalkyl, nebo
d) R49 a R50 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu, C1.C3 alkylem, nebo C1.C3 acylem;
Rsi je
a) karboxyl
b) halogen
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl,
f) cf3,
g) -no2,
h) Ci _C6 alkoxy,
i) Ci.Cé alkoxykarbonyl,
j) C1.C6 alkylthio
k) C,.C6 acyl,
l) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NR49R50,
m) fenyl
n) -C(=O)NR52R53,
o) -NR49R50,
p) N(R52)(-SO2R54),
q) -SO2-NR52R53, nebo
r) -S(=O)íR54;
R52 a R53 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a)H, • · · 9 ·· » 9 9
99 9 9 999 9 99 C ··· · · · · · · ♦
22.· : : ·: : :·::::
»··· ·* ·»9 99 99
b) Ci.C6 alkyl, nebo
c) fenyl;
R54 je
a) C1.C4 alkyl, nebo
b) fenyl případně substituovaný C1.C4 alkylem; kde R55 je
a) karboxyl
b) halogen
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl,
f) cf3,
g) -no2,
h) Ci.Ce alkoxy,
i) Ci.Ce alkoxykarbonyl,
j) Cj.Có alkylthio
k) Ci.C6 acyl,
l) -NR56R57,
m) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH, C1-C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NR56R57,
n) C2.C8 alkenylfenyl případně substituovaný jedním, nebo dvěma R58,
o) fenyl případně substituovaný dvěma R58,
p) 5-, nebo 6- členná nenasycený heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, případně substituovaný jedním Rs8, nebo
q).
R56 a R57 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) formyl,
c) C,.C4 alkyl,
d) Ci.C4 alcyl, • · • 9
e) fenyl,
f) C3.Ce cykloalkyl, nebo
g) R5ó a R57 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu fenylem, pyrimidylem, C1.C3 alkylem, nebo C1.C3 acylem;
R58
a) karboxyl
b) halogen
c) -CN,
d) merkapto,
e) formyl,
f) cf3,
g) -no2,
h) Ci.C6 alkoxy,
i) C].C6 alkoxykarbonyl,
j) Ci.C6 alkylthio,
k) C,.C6 acyl,
l) fenyl,
m) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH, azido, C1-C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo NR65ŘÍ6-SR67, -O-SO2R68, nebo
Rs9—^^-NH-CO-On) -C(=0)NR59Reo,
o) -NR56R57,
p) N(R59)(-SO2R54),
q) -S02-NR59Róo, nebo
r) -S(=O)íR54;
s) -CH=N-R6i, nebo
t) -CH(OH)-SO3Ré4;
R54 je stejné jak bylo definováno výše • · · • ·
R.59 a Róo v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) Cj.Ce alkyl,
c) fenyl, nebo
d) tolyl;
Rói je
a) OH,
b) benzyloxy,
c) -NH-C(=O)NH2,
d) -NH-C(=S)NH2,
e) -NH-C(=NH)NR62R<,3;
R«2 a R« v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H, nebo
b) C1.C4 alkyl případně substituovaný fenylem, nebo pyridylem;
Ró4 je
a) H, nebo
b) sodný iont;
R55 a Róó v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) formyl,
c) C1.C4 alkyl,
d) C1.C4 alcyl,
e) fenyl,
f) C3.C6 cykloalkyl, nebo
g) R56 a R57 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu fenylem, pyrimidylem, C1-C3 alkylem, nebo C1-C3 acylem;
h) -P(O)(OR70)(OR71), nebo
i) -SO2-R72;
Ν -Ν
Ν
I
CH3
25.
<ch3>3c
Ν -Ν
Pity ι
nebo
CN >Ν
I
CHj
Rógje C1.C3 alkyl;
R09 je
a) Cj.C6 alkoxykarbonyl, nebo
b) karboxyl;
R70 a R71 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H, nebo
b) C,.C3 alkyl;
R72 je
a) methyl,
b) fenyl, nebo
c) tolyl; přičemž Kje
a) O, nebo
b) S;
R73, R74, R75, R76 a R77 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou to
a) H,
b) karboxyl
c) halogen
d) -CN,
e) merkapto,
f) formyl,
g) cf3,
h) -NO2,
i) Ci.Cé alkoxy,
j) Ci.Cé alkoxykarbonyl,
k) Ci.Cé alkylthio
l) Ci.C6acyl,
m) -NR78R795
n) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NR7gR79, N(fenyl)(CH2-CH2-OH), -O-CH(CH3)(OCH2CH3), nebo -O-fenyl-[paraNH(=O)CH3],
o) C2.C8 alkenylfenyl případně substituovaný R51,
p) fenyl případně substituovaný dvěma R58,
q) 5-, nebo 6- členná (ne)nasycený heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, případně substituovaný RSi;
Rsi je takové, jak je definováno výše.
R?8 a R79 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) Ci.C4 alkyl,
c) fenyl, nebo
d) R78 a R79 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu C1.C3 alkylem, nebo C1.C3 acylem;
přičemž T je
a) O,
b) S, nebo
c) SO2;
R75, R76 a R77 je takové, jak je definováno výše;
Rso je
a) H,
b) formyl,
c) karboxyl
d) Ci.Có alkoxykarbonyl,
e) C,.C8 alkyl, » · · · · · · ·· · * • · · · · · ·· · · · ♦
f) C2.Cs alkenyl, kde substituenty (e) a (f) mohou být případně substituovány OH, halogenem, Ci.Ce alkoxy, Ci.C6 acylem, Ci-C6 alkylthio, nebo Ci.Ce alkoxykarbonylem, nebo fenylem případně substituovaným halogenem
g) aromatický zbytek mající 6 až 10 uhlíkových atomů případně substituovaný karboxylem, halogenem, -CN, formylem, CF3, -NO2, Ci.C 6 alkylem, Ci-Ce alkoxy, C].C6 acylem, Ci.Có alkylthio, nebo Ci.Ce alkoxykarbonylem;
h) -NRsiRs2,
i) -OR90,
j) -S(=O)í-R9i,
k) -SO2-N(R92)(R93), nebo
l) zbytek následujících vzorců:
R«i a R«2 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) C3-C6 cykloalkyl,
c) fenyl
d) Ci.Ce acyl,
e) Ci-Cs alkyl případně substituovaný OH, Ci-Cň alkoxy, který může být substituovaný OH, 5-, nebo 6- členná (ne)nasycený heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, fenyl případně substituovaný OH, CF3, halogenem, -NO2, Ci. C4 alkoxy, -NRs3R84, nebo
^86—CH—
8’ N— '_/ _ v je
a) O,
b) CH2, nebo
c) NRs7;
2¾
R«3 a R»4 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H, nebo
b) C,.C4 alkyl;
Res je
a) OH,
b) C1.C4 alkoxy, nebo
C) -NR88R89;
Rs« je
a) H, nebo
b) C1.C7 alkyl případně substituovaný indolylem, OH, merkaptylem, imidazolylem, methylthio, amino, fenylem případně substituovaný OH, -C(=O)-NH2, -CO2H, nebo -C(=NH)NH2;
Rs7 je
a) H,
b) fenyl, nebo
c) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH;
Rss a R459 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) C1.C5 alkyl,
c) C3-C6 cykloalkyl, nebo
d) fenyl;
R90 je
a) Ci.Cg alkyl případně substituovaný Ci.C6 alkoxy, nebo OH, 5- nebo 6- členný aromatický případně s benzenem kondenzovaný heterocyklický zbytek mající jeden až tři dusíkové atomy případně substituovaný jedním, nebo dvěma OH, CF3, halogenem, -NO2, C1.C5 alkyl C1-C5 alkoxy, C1-C5 acyl;
b) /~λ
V N-(CH2)tc) fenyl, nebo
d) pyridyl;
·· ·· ·· · ·· ·« • · 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ······ «··· ···· 99 99 999 99 99
R<u je
a) C,.C16 alkyl
b) C2.Ci6 alkenyl, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně Ci.C6 alkoxykarbonylem, nebo 5-, 6-, 7-členným aromatickým heterocyklickým zbytkem majícím jeden až tři atomy ze skupiny obsahující S, N, a O,
c) aromatický zbytek mající 6-10 uhlíkových atomů, nebo
d) 5-, 6-, 7-, členný aromatický heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N a O, kde substituenty (c) a (d) mohou být případně substituovány karboxylem, halogenem, -CN, formylem, CF3, -NO2, Ci.C6 alkyl, Ci.C6 alkoxy, Ci.C6 acylem, Ci-Có alkylthio, nebo Ci_C6 alkoxykarbonylem;
R?2 a R93 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) fenyl
c) Ci.Ce alkyl, nebo
d) benzyl;
R94 a R95 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
a) H,
b) -OH,
c) Ci.C6 alkyl, případně substituovaný -NR83R84, nebo
d) R94 a R95 dohromady mohou být =0;
R96 je
a) aromatický zbytek mající 6-10 uhlíkových atomů,
b) 5-, nebo 6-, členný aromatický případně s benzenem kondenzovaný heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N a O, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně substituovány jedním až třemi -NO2, CF3, halogenem, -CN, -OH, fenyl, C1.C5 alkyl, C1-C5 alkoxy, nebo C1.C5 acylem,
c) morfolinyl
d) OH
e) Ci.Có alkoxy
f) -NR«3Re4,
g) -C(=O)-R97, nebo
9· »· «9 9 99 99 ♦ 999 9999 9999
999 99 9 9999 • 9 999 9 9 99 99 9
99 99 9 9999
9999 99 99 999 99 99
h)
R97 je
a) morfolinyl,
b) OH, nebo
c) Ci.Có alkoxy; hje 1, 2, nebo 3;
i je 0,1, nebo 2; jje 0, nebo 1; k je 3, 4, nebo 5;
je 2, nebo 3; mje 4, nebo 5;
p je 0, 1,2, 3, 4, nebo 5; s výhradou, že n a p společně jsou 1, 2, 3, 4, nebo 5; q je 1, 2, 3, nebo 4; r je 2, 3, nebo 4; t 0,1,2, 3,4, 5, nebo 6; uje 1, nebo 2.
Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ze známých sloučenin a meziproduktů oxazolidinonů, isooxazolidinů a butylacetonů jako meziproduktů a známých syntetických postupů. Thioamidy podle vynálezu mohou být obvykle připraveny reakcí odpovídajícího amidu s Lawessonovým reagentem.
Sloučeniny zveřejněné v následujících publikacích jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu a jsou zde proto uvedeny odkazy, které k nim vedou, uveřejněny jsou vhodné sloučeniny, které mohou být převedeny na thiokarbonylové deriváty.
U.S. patenty 5,225,565; 5,182,403; 5,164,510; 5,247,090; 5,231,188; 5,565,571; 5,547,950; a 5,523,403.
PCT přihlášky a publikace PCT/US93/04850, W094/01110; PT/US94/08904,
WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT US95/10992, WO96/13502;
PCT/US96/05202, PCT/US96/12766; PCT US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130; a PCT/US96/00718, WO96/23788.
·«*» ·· · ···· • 99 · · »·· 9 9 9 · • · · · · · · · · · *· 9 · · · · · · · · · ······ 9···
9999 99 99 999 99 99
Způsoby chemické přeměny pro tvorbu různých meziproduktů majících na oxazolidinovém kruhu skupinu CH2NH2 na CH2NH-C(S)-CH3 jsou uvedeny v Hartke, K., Barrmeyer, S., J., Prakt. Chem. 1996, 338, 251-6. Podobně konverze CH2NHC(=O)CH3 na CH2NHC(S)NHCH3 je popsán v Cava, M.P.; Levinson, M.I., Thionation Reactions of Lawesson's Reagents, Tetrahedron 1985, 41, 5061-87.
Pro účely vynálezu, je počet uhlíků v různých uhlovodíky obsahujících zbytcích vyznačen indexem označujícím minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve zbytku, to jest index Cj.Cj definuje počet uhlíkových atomů od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ včetně. Tedy Ci.C4 alkyl označuje alkyl o 1-4 uhlíkových atomech, včetně, nebo též methyl, ethyl, propyl, butyl a jejich isomery.
Termíny „CbC2 alkyl“, „Ci_C3 alkyl“, „Ci.C4 alkyl“, „Ci.C5 alkyl“, „Ci.C6 alkyl“, „C,.C8 alkyl“, a „Ci.Cl6 alkyl“ označují alkylovou skupinu mající jeden až dva, jeden až tři, jeden až čtyři, jeden až pět, jeden až šest, jeden až osm, respektive jeden až šestnáct uhlíkových atomů jakou je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, a jejich isomery.
Termíny „C2.C4 alkenyl“, „C2.C5 alkenyl“, „C2.C8 alkenyl“, „C2.Ci4 alkenyl“, a „C2.Ci6 alkenyl“ označují alkenylovou skupinu s nejméně jednou dvojnou vazbou mající dva až čtyři, dva až pět, dva až osm, dva až čtrnáct, respektive dva až šestnáct uhlíkových atomů jako je například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl, hexadienyl, heptadienyl, oktenyl, oktadienyl, oktatrienyl, nonenyl, nonadienyl, nonatrienyl, undecenyl, undecadienyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl a jejich izomerické formy.
Termíny „C2-C5 alkinyl“, „C2.C8 alkinyl“ a „C2.Cio alkinyl“ označují alkinylový zbytek s nejméně jednou trojnou vazbou mající dva až pět, dva až devět, respektive dva až deset uhlíkových atomů jako je například etbinyl, propinyl, butinyl, pentínyl, pentadiinyl, hexínyl, hexadiinyl a jejich izomerické formy.
Termíny „C3.C4 cykloalkyl“, „C3.C6 cykloalkyl“, „C5.C6 cykloalkyl“ a „C3.C8 cykloalkyl“ označují cykloalkyl mající tři až čtyři, tři až šest, pět až šest, respektive tři až osm uhlíkových atomů jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a jejich isomery.
Termíny „Ct.C4 alkoxy“, „Cj.Có alkoxy“ a „Ci.C8 alkoxy“ odpovídají alkylové skupině mající jeden až čtyři, jeden až šest, respektive jeden až osm uhlíkových atomů připojené přes atom kyslíku jako je například methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy nebo oktyloxy a jejich isomerické formy.
ΦΦ φφ ·· φ ·· ·· • · · φ φ φφφ φ φφ · φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φ φ φφ φφ φ φφφφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
Termíny „Ci.Ce alkylamino“ a „Ci.Cs alkylamino“ označují alkylovou skupinu mající jeden až šest, nebo jeden až osm uhlíkových atomů připojenou přes aminovou skupinu jako je například methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino, nebo oktylamino a jejich izomemí formy.
Termíny „Ci.Có dialkylamino“ a „Ci.Cs dialkylamino“ označují dvě alkylové skupiny mající jeden až šest, nebo jeden až osm uhlíkových atomů připojené přes aminovou skupinu jako je například dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, dipropylamino, methylpropylamíno, ethylpropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, methylhexylamino, diheptylamino, nebo dioktylamino a jejich izomemí formy.
Termíny „C1.C3 acyl“, „C1.C4 acyl“, „C1.C5 acyl“, „C,.C6 acyl“, „Ci.Cg acyl“ a „C2-C8 acyl“ označují karbonylovou skupinu mající alkylovou skupinu o jeden až tři, jeden až čtyři, jeden až pět, jeden až šest, jeden až osm, nebo dva až osm uhlíkových atomů.
Termín „C1.C4 alkoxykarbonyl“, „Ci-C6 alkoxykarbonyl“, a „Ci.Cg alkoxykarbonyl“ označuje esterovou skupinu mající alkylovou skupinu o jeden až čtyřech, jeden až šesti, jeden až osmi uhlíkových atomech.
Termín „Ci.Cs alkylfenyl“ označuje alkenylovou skupinu s nejméně jednou dvojnou vazbou mající jeden až osm uhlíkových atomů a jejich izomemí formy, která je substituována nejméně jedním fenylovým radikálem.
Termín „Ci.Cg alkenylfenyl“ označuje alkylovou skupinu mající jeden až osm uhlíkových atomů a jejich izomemí formy, která je substituována nejméně jedním fenylovým radikálem.
Termín „Ci.Cg alkylpyridyl“ označuje alkylovou skupinu mající jeden až osm uhlíkových atomů a jejich izomemí formy, která je substituována nejméně jedním pyridylovým radikálem.
Termín „Cj.Cs aíkyíhydroxyl“ označuje alkylovou skupinu mající jeden až osm uhlíkových atomů a jejich izomemí formy, která je připojena k hydroxylové skupině.
Termín „Ci.Cg alkylsulfonyl“ označuje alkylovou skupinu mající jeden až osm uhlíkových atomů a jejich izomemí formy, která je připojena k SO2 skupině.
Termín „Ci.Ce alkylthio“ označuje alkylovou skupinu mající jeden až šest uhlíkových atomů a jejich izomemí formy, která je připojena k atomu síry.
Termín ,Jíet“ označuje 5 až 10 členný nasycený nebo nenasycený aromatický heterocyklický kruh obsahující jeden, nebo víc kyslíků, dusíků, a síra tvořící takovou skupinu jako je například pyridin, thiofen, furan, pyrazolin, pyrimidin, 2-pyridyl, 3-pyrimidyl, pyrimidinyl,
4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 1isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinolyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl, 2-chinoxalinyl, l-ftalazinyl, ·· 00 0 00 00 • · · * 0 0 0 0 0 00 0
000 00 0 0000
000 0 0 00 ·9 9
90 00 0 0000
0000 00 00 000 00 00
4-oxo-2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4,5-dihydrooxazol,
1.2.3- oxathiol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-thiazolyl. 4thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazol, 4-isothiazol, 5-isothiazol, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 2benzoxazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzofuranyl, 3benzofuranyl, benzoisothiazol, benzisoxazol, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isopyrrolyl, 4-isopyrrolyl, 5-isopyrrolyl, 1,2,3-oxathiazol-l-oxid, l,2,4-oxadiazol-3yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl,
1.2.4- triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, l,2,3,4-tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 1-pyrolyl, 1-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, , 1,2,4-triazol-l-yl, 1-tetrazolyl, 1-indolyl, 1-indazolyl, 2-isoindolyl, 7-oxo-2isoindolyl, 1-purinyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl a 5-isothiazolyl, 1,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2thiazolinyl, nebo 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, thiazoldion, 1,2,3,4-thiatriazol, 1,2,4-dithiazolon. Každá z těchto skupin může být případně substituována.
Termín halogen označuje, fluor, chlor, brom, nebo jod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být případně převedeny na své soli, pomocí běžných metod.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje soli kyselin vhodných pro podávání sloučenin podle vynálezu a zahrnuje hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, acetát, propionát, laktát, mesylát, maleinát, malát, sukcinát, vinan, citrónová kyselina, 2-hydroxyethyl sulfonát, fumarát a podobně. Tyto soli mohou být v hydratované formě.
Ve struktuře Q
Wn· (CH2)p ,R znamená tečkovaná čára v heterocyklickém kruhu vazbu, která může být jednoduchá, nebo dvojitá. V případě, že tečkovaná znamená dvojitou vazbu, skupina R39 není přítomna.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu obsahují chirální centrum na C5 isooxazolinového kruhu a existují tedy dva enantiomery, nebo jejich racemická směs. Navíc mohou být v závislosti na substituentech přítomna další chirální centra a další isomerické formy mohou vznikat v závislosti na substituentech A, nebo Ri . Vynález v sobě zahrnuje všechny možné stereoizomery a geometrické izomery tvořené těmito skupinami.
·· ·· ·* · ·· ·· • · · · · · ·· · · · · • · · 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné pro léčbu mikrobiálních infekcí u lidí a jiných teplokrevných živočichů a to jak při parenterálním, tak orálním podávám.
Farmaceutické směsi podle vynálezu mohou být připraveny smícháním sloučenin podle vynálezu s pevným, nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s farmaceuticky přijatelnými adjuvans a excipienty pomocí standardních a konvenčních technik. Pevné směsi zahrnují prášky, tablety, sypké granule, kapsule, tobolky a čípky. Pevný nosič může být tvořen nejméně jednou látkou, která může mýt také funkci zřeďovadla, chuťové látky, napomáhat rozpuštění, lubrikantu, suspendačního činidla, nosič, desintegrátor tablet a enkapsulační činidlo. Inertní pevné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, celulosové materiály, nízko tavný vosk, kakaové máslo, a podobně. Tekuté směsi zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu rozpuštěny ve vodě, voda/propylen glykolu a vodě/polyethylen glykolu systémech, případně obsahujících vhodné konvenční barvící činidla, chuťové látky, stabilizátory a zhušťovadla.
Výhodně je farmaceutická směs získána pomocí konvenčních technik v jednotkové dávkové formě obsahující efektivní, nebo přiměřené množství aktivní látky, kterou je sloučenina podle vynálezu.
Druh aktivní látky, kterou je sloučenina podle vynálezu, ve farmaceutické směsi a jednotková dávková forma se tedy může záviset a široce se měnit podle konkrétní aplikace, účinnosti konkrétní sloučeniny, žádané koncentrace. Obecně je množství aktivní látky v intervalu mezi 0,5% do 90% podle váhy směsi.
Při terapeutickém použití pro léčbu, nebo boj s bakteriální infekcí u teplokrevných živočichů jsou sloučeniny, nebo jejich farmaceutické směsi podávány orálně a/nebo parenterálně v takových dávkách, aby byla dosažena a byla udržena koncentrace, množství, nebo hladina v krvi aktivní látky v živočichovi, který podstupuje léčbu, a která je antibakteriálně efektivní. Obecně bude dávkování antibakteriálně efektivní látky v intervalu od asi 0,1 do asi 100, s výhodou od asi 3,0 do asi 50 mg/kg tělesné váhy a den. Je pochopitelné, že se dávkování může lišit podle potřeb pacienta, závažnosti léčené bakteriální infekce a konkrétní použité sloučeniny. Rovněž je pochopitelné, že počáteční podávané dávky mohou být zvýšeny nad výše uvedenou horní hranici je-li třeba rychle dosáhnout žádoucí hladinu látky v krvi, nebo může být původní dávkování menší než je optimum a denní dávka může být progresivně zvyšována v průběhu léčby v závislosti na konkrétní situaci. Je-li to žádoucí může být denní dávka rovněž rozdělena do více dávek pro podávání např. 2-4 krát denně.
Jsou-Ii sloučeniny podle vynálezu podávány parenterálně to jest injekčně, například, intravenózní injekcí, nebo jinou cestou pareterálního podání. Farmaceutické směsi pro parenterální podání budou obecně obsahovat farmaceuticky přijatelné množství sloučenin, nebo jejich rozpustných solí (solí vzniklých přidáním kyseliny, nebo zásady) rozpuštěných ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je například injekční voda a pufr zajišťující vhodné pufrování a isotoničnost roztoku, například pH asi 3,5-6. Vhodnými pufrovacími činidly jsou například fosforečnan sodný, uhličitan sodný, citrát sodný, N-methylglutamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin což je jen několik příkladů pufrovacích činidel. Sloučeniny podle vynálezu obecně budou rozpuštěny v nosiči v množství vhodném pro zajištění farmaceuticky přijatelné injekční koncentrace v rozmezí od asi 1 mg/ml do asi 400 mg/ml. Výsledná kapalná farmaceutická směs bude podávána tak, aby bylo dosaženo výše zmíněné antibakteriálně efektivní dávky. Sloučeniny podle vynálezu jsou z výhodou podávány orálně v pevných, nebo kapalných dávkových formách.
Testovací metoda pro stanovém MIC
MIC sloučenin v in vitro podmínkách byly stanoveny standardní agarovou zřeďovací metodou. Zásobní roztok každé z látek je připraven ve vhodném rozpouštědle, obvykle DMSO:H2O-(1:3). Byla připravena série ředění, vždy dvojnásobným zředěním, pomocí 1,0 ml podílů sterilní destilované vody. Ke každému 1,0 ml podílu látky je přidáno 9 ml roztaveného Mueller Hilton agarového média. Sloučeninou doplněný agar je nalit na 15x100 mm Petriho misky a ponechán ztuhnout a vysušen před inokulací.
Vialky testovaného organismu jsou skladovány zmražené v tekutém dusíku. Kultury testovaných organismů jsou kultivovány přes noc při 35 °C na médiu vhodném pro dané organismy. Kolonie jsou sklizeny sterilní stěrkou a je připravena suspenze buněk v trypsinovém lyzátu sójové bílkoviny (TSB) turbidity 0,5 podle McFarlandova standardu. Je připraveno ředění 1:20 v TBS pro každou suspenzi. Misky s agarem obohaceným sloučeninami jsou inokulovány 0,001 ml buněčné suspenze pomocí Steersova replikátoru a výsledná koncentrace je asi 104 až 105 buněk na misku. Misky jsou inkubovány přes noc při 35 °C.
Po inkubaci je stanovena a zaznamenána minimální inhibiční koncentrace dané sloučeniny, která pozorovatelně inhibuje (MIC pg/ml) růst organismu. Data jsou uvedena v tabulkách I a II.
Jak je vidět na schématu 1, jsou mezi meziprodukty II sloučenin podle vynálezu také meziprodukty uvedené v patentech týkajících se oxazolidinonů a publikovaných v přihláškách, jejichž odkazy jsou zde uvedeny. Intermediáty IV podle vynálezu jsou konečnými produkty (Příklady) podle patentů týkajících se oxazolidinonů a publikovaných v přihláškách, jejichž odkazy jsou zde uvedeny.
99 k · 9 1 »9 • 9 9 · • · 9 · *látka není součástí vynálezu
Tabulka 1 • · o • « 9 « • · · • « ·
I» · · «··· <·
·· • · « · · <· 99 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 *látka není součástí vynálezu
0 'vS 0 A ^0 0 ÝT >-tí 0 iV% Srovn CZ5 H φ
V T *-í< J~ Fr h—‘ v k—k> E v Pí cZ
Pí op P o
/> Cl Ci CL Ul A b-*'» o>— & a
/ ZZ ( zr
\ xz o;» \ O=C0 / í xz \ 0=0) xz 'o=O / Pí * >
z x-z / o 5
1 o ř
X
to I—» >—* to kO to H—k SAU
O
2
1—k 0,25 0,25 H—‘ 12084 SEPI IC ho
9·
ts
w o r—h
to o kj o k* to to P
Ul Ui H—* o
o Fd X
P Κ.Ί
CN
o A o O k» o <o Ό CZ5 o t—* · CL
Ul h—k to Ul h—k U) Ui to m onu
CZ3
o o -ϋ
ř—* ,25 1—k to 1—k 52 YO
Tabulka 1 (pokračování)
SAUR:S.aureus SEPI: S. epidermidis EFAE: E. faecium SPNE: S. pneumoniae SPYO:S. pyogenes
o Á2 CO 1 0 0 ? f g xz \ O=W Z $ o % n, .oi tí I r > w /-o * xz oxo z o X «Φ STRUKTURA
00 o Oi SAUR 9213 MIC hodnota oxazolidonu
to 0,25 SEPI 12084
4^ 1—* EFAE 9217
to o •J 1—* LQ SPNE 9912
4^ 0,25 SPYO 152
Tabulka 1 (pokračování) » · 9 9 • 9 9 9
9
9 9
9 ·
26 25 24 22, 23 M b—* t—b LO b—* 00 b—* <1 H-* OL b—* Ul >—» t—b LU >—b to >—b o o 00 xj <3\ Ui LU bJ b—b Příklad č.
b—4 0,5 H-» 0,5 -3- 32 bJ bJ 00 32 μ—* b—b - 0,25 bU 0,5 to 0,5 t-o - u 00 b—b SAUR 9213 MIC
o L» Ul 0,25 O bo o 0,5 -U 1—* OL b—* bJ 00 μ—» OL O Ul - 0,5 L 0,25 μ—k 0,25 b-* 0,25 (O 0,5 b—b u 0,25 SEPI 30593 MIC
b—* 0,5 0,5 b—‘ 00 32 bJ H-* o> 32 (—4 bJ 0,25 0,25 0,5 0,25 0,5 O Ul bU O Ui b—4 00 0,5 EFAE 12712 MIC
0,25 <0,125 <0,125 Λ O bS Ol bO μ—» cl <0,5 bJ •u 0,25 0,5 <0,125 A O μ—b K> Ui ί <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 0,5 I <0,125 0,25 bO <0,125 SPNE 9912 MIC
0,5 <0,125 0,25 0,25 -3> >—i OL b—b bJ 00 00 O Vl H—b <0,1251 0,25 0,25 <0,125 0,25 0,25 >—* 0,25 0,5 -3- <0,125 SPYO 152 MIC
>—b OL tu 64 64 LU 64 >64 >64 00 >16 ! 1—* tu bu tu -c- .u H-4 OL -u b—b OL >16 00 HINF 30063 MIC
K> bJ bJ b—» OL 32 -U μ—* Ol LU bJ 64 μ-* 00 0,5 μ—* - 0,5 bJ μ—b 00 bJ u >16 - MCAT 30610 MIC
- 0,5 0,5 b—i 00 Γ 32 bO •fa· 1—* OL 32 b—* bJ 0,5 0,25 1—4 0,25 )—4 0,5 bJ 0,5 bJ 0,5 EFAE 9217 MIC
Tabulka 2
CZ! tu CZ5 CZ5 W
3 £ & > K o tt w1-1 § ··
Ό ω w -‘'sOh—ujo tUOOUHXOtUOtU ~U i—> O\ ’· l-J - W
W a
ft o
o o
o g
ft o
ps
O UJ tU UJ £ ft
2.1 frj CZ2 (75 w CZ1 ζΛ *' M £ 3 & n C W w
Ό §
!
B.
§ sT-S
CL íí s
ft
4 4 4
4» 4 *44 · • · 4 4 4
4*44 14 4 4 4 4
4 4 4 * · * V
4 4 4
4 *4 4
4 4 4
4 44
1 35 lp -u LP LP 32 LP μα 1 30 1 tu <o 28 27 n Příklad č. -i
- tu 4l h—i C\ tu 4L 0,25 0,5 0,5 SAUR 9213 MIC
0,5 l>—i tu tu 1—A - L 0,25 0,25 0,5 SEPI 30593 MIC
- tu - tu - 1 0,5 I 0,25 0,5 0,5 EFAE 12712 MIC
0,25 0,5 0,25 0,25 <0,125 1 <0,125 i <0,125 ! 0,25 <0,125 SPNE 9912 MIC
0,5 1—μ 0,25 0,25 0,25 1 0,25 I <0,125 0,25 0,25 SPYO 152 MIC
O\ >16 -fL 00 4L 00 tu tu -fL HINF 30063 MIC
tU 4L tu tu t—l tu 0,5 !—k tu MCAT 30610 MIC
1—* tu 4L 4L - - 0,25 0,5 - EFAE 9217 MIC
Tabulka 2 (pokračování)
4Ϊ • ·
Jak je vidět na schématu 1, krok 1, popsaném v příkladu 5, mohou být isothiokyanáty III jednoduše připraveny s využitím reakce aminových meziproduktů (II) s 1,1 '-thiokarbonyldi2(lH)-pyrolidonem v rozpouštědlech jako je dichlormethanpři 0 až 25 °C. Thiomočoviny (Ia, R-H, alkyli-4) mohou být poté připraveny jak je ukázáno v kroku 2 reakcí III s amoniakem, nebo příslušnými primárními aminy v rozpouštědlech jako je 1,4-dioxan, nebo tetrahydrofuran při 050°C. Případně mohu být, jak je ukázáno v příkladu 6, krok 3, thiomočoviny připraveny pomocí reakce II s příslušným isothiokyanátem (R'-N=C=S) v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran při 0-50 °C. Thioamidy (Ib, R=H, alkyly) jsou připraveny reakcí II s příslušným dithioesterem (R'S-C(=S)-R) krok 4 popsaný v příkladu 4. Tato reakce je prováděna ve vodněalkoholických rozpouštědlech při 0-50 °C v přítomnosti ekvivalentního množství hydroxidu alkalického kovu. Reakce, zvláště je-li R' je methyl, nebo ethyl, může být katalýzo vána fluoridem alkalického kovu.
Reakce II s R'-S-C(S)-R' (R-CH3, C2H5) poskytující Ib (krok 4) může být rovněž prováděna v přítomnosti terciálních amonných baží jako je triethylamin v rozpouštědlech jako je THF, dioxan, nebo dichlormethanpři 10-50 °C po 3-48 hodin.
Jsou-li reakční podmínky tolerovány substituenty na R (viz. příklady 1-3) mohou být thioamidy (Ib, R-H, alkylu) výhodně připraveny také (krok 5) reakcí příslušných amidových meziproduktů (IV) s reagenty jako je 2,4-bis(p-methoxyfenyl)-l,3-dithiadifosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 1,4-dioxanu, benzenu, toluenu, nebo tetrahydrofuranu při 60-110°C; s dekasulfídem fosforečným a uhličitanem sodným v tetrahydrofuranu při 20-50°C (Brillon, D., Synthetic Communications, 20 , 3085 (1990)), nebo dekasulfidu fosforečném a fluoridu sodném v 1,2-dimethythoxyethanu při 20-50°C (Hartke, K., Gerber, H.-D., J. Prakt. Chem., 338, 163 (1996)).
Sloučeniny Ic jsou připraveny (krok 6) reakcí II nejprve s sirouhlíkem a terciální amonnou baží jako triethylamin v rozpouštědlových směsích obsahujících vodu a methanol, ethanol, nebo isopropanol při 10-50 °C po 5-24 hodin. Výsledný meziprodukt pak reaguje s alkylačním činidlem (R'X, kde X je brom, jod, alkylsulfonyloxy, nebo arylsulfonyloxy) při 0-30 °C za vzniku Ic. V kroku 7 reagují sloučeniny Ic s alkoxidem alkalického kovu jako je natrium methoxid, nebo kalium ethoxid v odpovídajícím alkanolovém rozpouštědle. Tato reakce může být jednoduše provedena za teploty varu rozpouštědla po 1-24 hodin.
• · · ·
SCHÉMA 1
R-NH2
II
KROK1
R—N=C=S ill
R'—NHKROK 2 STEP 2
S
II
R—NH—C—NH-R' (R‘ = H, alkyly) ia
R'—N=C=S la (R‘ = H, alkyly)
KROK 3
S li
II R’—S—C—R
KROK 4
S
II r-NH-C lb (R«H, alkyly) (R’ = CH3, c2h5, hooc—ch.
o
II
R-NH—C—R IV
KROK 5 lb (R = H, alkyl,.4)
II HCSa/EtgN
2)R X KROK 6
RNH-C-SR
Ic (RH = C,-4 alkyl, X=Br, I, OSO2 alkyl, OSO2 aryl)
Ic
MOR
HOR KROK 7
RNH-C-OR
Id (M=Li,+ Na,+K+) • v
9 · 9 «
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 4 « 9 9 9 · 9 9
Příklady provedení vynálezu
Pro lepší ilustraci povahy vynálezu a způsobů jeho praktického provedení uvádíme následující experimentální příklady.
Příklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (I)
9 9 · • 9 9 »
43* · : · • •99 9 9
o-O“n'5O-0CHs s
1.4-dioxane
Λ « n
NH-C-CH,
CteHaoFNaOjS l
Míchaná směs látky II (PCT/US 94/08904, 3,37 g, 10,0 mmol) v suchém dioxanu (100 ml), v dusíkové atmosféře reagovaly s Lawesonovým činidlem (4,04 g, 10,0 mmol), tak že směs byla zahřáta na teplotu varu rozpouštědla během 1 hodiny a ponechána za varu 1,5 hodiny. Úplnost proběhnutí reakce byla ověřena TCL na silikagelu s 10% MeOH-CHCl3. Produkt byl ponechán 18 hodin za pokojové teploty a poté zahuštěn za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku po zahušťování na silikagelu ve směsi aceton-dichlormethanobsahující 10-15% acetonu poskytla produkt, který byl krystalizován z aceton-hexanu za získání 1: teplota tání 157,5-158,5°C; HRMS teoretická pro Ci6H2oFN303S (M+): 353.1209; nalezeno: 353,1212. Výpočet pro Ci6H2oFN303S: C, 54,38; H, 5,38; N, 11,89; S, 9,07. Nalezeno: C, 54,21; H, 5,58; N, 11,78; S, 8,93.
Příklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (2)
Podobně jako v příkladu 1 pro přípravu 1, byla provedena reakce 21 (PCT/US 97/01970) s Lawessonovým činidlem ve vařícím dioxanu za získání 2: teplota tání 222-223°C; HRMS teoretická pro C16H24FN6O2S2 (M4): 451,1386; nalezeno 451,1381.
Příklad 3:
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2',5'-dioxospiro[piperidín-4,4'-imidazolidin]-l-yl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (3).
Krok A: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2',5'-dioxospiro[piperidm-4,4'-imidazolidin]-l-yl] fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid (32).
O r-\ 1 f-A-n^o ý-' WH r «-ΝΗΑ0
WYí
K míchané suspenzi látky 31 (věc 4780.P CP, 0,349 g, 1,00 mmol) v 1:1 EtOH:H2O (5 ml), v dusíkové atmosféře byl přidán kyanid draselný (0,130 g, 2,00 mmol) a uhličitan amonný (0,701 g, 7,30 mmol), směs byla ohřátá na 55-60 °C držena při této teplotě 5 h 15 minut a poté udržována při pokojové teplotě 17 h 15 minut. Směs byla poté dělena pomocí chromatografie na silikagelu směsí MeOH-NEUOH-CHCh obsahující 5-20% MeOH a 0,5% NH4OH za získání 0,280 g 32: HRMS výpočet pro Ci9H22FN5O5 (M+): 419,1605; nalezeno: 419,1613. Výpočet pro Ci9H22FN5O5: C, 52,17; H, 5,53; N, 16,01; Nalezeno: C, 52,44; H, 5,30; N, 16,11.
Krok B: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2',5'-dioxospiro[piperidin-4,4'-imidazolidin]-l-yl] fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (3).
s
Míchaná směs látky 32 ( 0,210 g, 0,500 mmol) v suchém dioxanu (5 ml), v dusíkové atmosféře reagovaly s Lawesonovým činidlem (0,202 g, 0,500 mmol), tak že směs ponechána za varu 4 hodiny. Poté byla zahuštěna za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku po zahušťování na silikagelu ve směsi MeOH-NFEOH-CHCh obsahující 1-10% MeOH a 0,1-0,5% NH4OH výsledný produkt byl rekrystalován ze směsi MeOH -CHCf-EtOAc za získání 0,0491 g látky 3: teplota tání 218,5 °C ; HR FAB MS teoretická pro Ci9H22FNsO4S (M‘): 435,1376; nalezeno: 435,1370.
• · · · • · · ϊβ · · ·«·« · · « v • I» • · · * · ti · » · · • · · · ·
Výpočet pro C19H22FN5O4S . H2O: C, 51,34; H, 5,21; N, 15,76; S, 9,07. Nalezeno: C, 51,69; H, 5,00; N, 15,25.
Příklad 4:
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (I)
C,eH20FN303S
Roztok 41 (148 mg, 0,500 mmol) a 0,97 Μ KOH (0,515 ml) v absolutním EtOH (5 ml) byl přidán do roztoku ethyl dithioacetátu (57 μΐ, 0,50 mmol) a fluoridu sodného (20 mg, 0,47 mmnl) v absolutním EtOH (5 ml) a směs byla udržována při pokojové teplotě 3 h 40 minut. Další ethyl dithioacetát (5 μΐ) byl přidán po 1 h 55 min a dále byl do směsi po 3 h 5 min přidán 0,97 M KOH (40 ml) a fluorid sodný (6 mg). Průběh reakce byl sledován pomocí TCL na silikagelu s 10% MeOH -CHCI3 a 30% aceton-CH2Cl2. Rf hlavního produktu na TCL byl stejný jako pro 4.
Příklad 5:
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina (4)
Krok A:
Roztok látky 51 (PCT/US 94/08904, 2,07 g. 7,00 mmol) v CH2C12 byl po kapkách během 30 min, v dusíkové atmosféře přidán do ledově studeného, míchaného roztoku 1,1'thiokarbonyldi-2(lH)-pyridonu (1,95 g, 8,40 mmol) v CH2C12 (70 ml). Směs byla pomalu zahřáta na pokojovou teplotu a při této teplotě držena 18 h. Poté byla zředěna CH2C12, promyta vodou a vodným roztokem NaCl, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Chromatografie zbytku po zahuštění na
« * isothiokyanátu: HRMS teoretická pro silikagelu s 10% acetonitril-CH2Cl2 poskytla 1,60 g C15H16FN3O3S (M): 337,0896; nalezeno; 337,0888.
Krok B:
O
O
C,sH,9FN4O3S
Bezvodý amoniak byl probubláván 7 minut přes míchaný roztok produktu kroku I (1,00 g, 2,96 mmol) v THF (10 ml) a směs byla ponechána 3 h 25 minut při pokojové teplotě a zahuštěna za sníženého tlaku. Krystalizace zbytku z acetonu poskytla 0.861 g látky 5: MS m/z 354 (M+) Výpočet pro C15H19FN4O3S: C, 50,84; H, 5,40; N, 15,81. Nalezeno: C, 50,87; H, 5,39; N, 15,72.
Příklad 6:
(5) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] N'-methylthiomočovina (6)
C,«H21FN403S
K míchanému roztoku methyl isothiokyanátu (93 mg, 1,27 mmol) v THF byla přidána látka 61 (295 mg, 1,00 mmol) a směs byla ponechána 18 h při pokojové teplotě a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek po zahuštění byl rekrystalován z EtOAc-hexan za získání 246 mg 6: teplota tání 158-160°C; MS m/z 368 (M4) Výpočet pro Ci6H2iFN4O3S·. C, 52,16; H, 5,74; N, 15,21. Nalezeno: C, 52,20; H, 5,85; N, 15,17.
Příklad 7:
(S)-cis-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] ethanthioamid (6)
0 · ♦ 0 0 · ·· • 0 0 * « 0 0 · · 00 ·0· 0 0 « 000
00 000 0*0
0000 «0 00 0 00 00
Krok 1: Směs (S)-(-)-N-[[3-[3-íluor-4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] methyl] acetamid S-oxid (4,50 g, může být získán na základě postupu popsaném v International Publication č. WO 97/09328) a oxidu platiny (697 mg) v methanolu (164 ml) byla třepána v Panově aparatuře pod vodíkovou atmosférou 276 kPa 18 hodin. Katalyzátor byl poté odstraněn filtraci přes Celit, a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován na silikagelu (92-160 ok.cm1 (230-400 mesh), 350 g) eluován gradientem methanol/dichlormethan(3/97-7/93). Zahuštění frakcí odpovídajících Rf 0,44 na TCL (methanol/chloroform, 10/90) poskytlo (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2Hthiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid, teplota tání 203-204 °C.
Krok 2: Směs sloučeniny připravené v kroku 1 (2,50 g) a hydrochloridu hydroxylaminu (2,36 g) v pyridinu (30,6 ml) a ethanolu (3,4 ml) byla míchána v ampulce se závitovým víčkem při 100°C 22 hodin a poté 16 hodin při pokojové teplotě při čemž byl přidáván další hydroxylamin hydrochlorid (944 mg) a pyridin (4 ml). Reakční směs byla poté zahuštěna za sníženého tlaku, zředěna nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml) a solným roztokem (50 ml), pH bylo upraveno na 11 pevným uhličitanem sodným a byla provedena extrakce se směsí methanol/dichlormethan( 10/90, 5x100 ml). Spojené organické fáze byly zahuštěny za sníženého tlaku a surový produkt byl chromatografován na silikagelu (92-160 ok.cm'1 (230-400 mesh), 150 g) eluován gradientem methanol/dichlormethan(6/94-10/90). Zahuštěním frakcí odpovídajících Rf 0,14 na TCL (methanol/chloroform, 10/90) byl získán (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, teplota tání 159-161°C.
Krok 3. Roztok ethyl dithioacetátu (105 ml, 0,919 mmol) a fluoridu sodného (39 mg, 0,919 mmol) v ethanolu (9,2 ml) pod dusíkovou atmosférou reagoval se směsí (S)-cis-3-[3-fluor-4(tetradihydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinonu, připraveného v kroku 2, (300 mg, 0,919 mmol) a vodného roztoku hydroxidu draselného (ÍM, 0,92 ml) v ethanolu (46 ml). Výsledný roztok byl míchán za pokojové teploty 4 hodiny a poté zředěn methylen chloridem (150 ml) a promyt vodou (50 ml), vodným roztokem hydrogensíranu draselného (ÍM, 50 ml) a nasyceným solným roztokem (25 ml). Organická fáze byla vysušena
0 ·* ·* · · · ·· «000 >00« 9 · 9 « ._»·· ·· « ·0·9 4? : : : : :·;:::
•000 09 99 000 00 «0 bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku a surový produkt byl rozetřen s methylen chloridem/diethyletherem a zfíltrován za získání v názvu uvedené sloučeniny, teplota tání 176-177°C (dec.).
Příklad 8:
(S)-cis-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyf|methyl] thiomočovina (6)
Krok 1: Do roztoku 1,1'-thiokarbonyldi-2(lH)-pyridonu (235 mg, 1,01 mmol) v bezvodém methylen chloridu (10 ml) při 0°C v dusíkové atmosféře byl během 30 minut přidán roztok (S)cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinonu, připraveného podle příkladu 7, krok 2, (275 mg, 0,843 mmol) v bezvodém methylen chloridu (34 ml). Výsledná směs byla míchána při 0 °C 30 minut za pokojové teploty 1 hodinu a poté zředěna methylen chloridem (40 ml) promyta vodou (25 ml) a solným roztokem (25 ml), vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (28-64 ok.cm'1 (70-230 mesh), 20 g), eluován směsí acetonitril/dichlormethan (40/60), frakce odpovídající Rf 0,07 na TCL (acetonitril/dichlormethan(30/70)) byly spojeny a zahuštěny za získání (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-5isothiokyanáto-methyl -2-oxazolidinonu, teplota tání 187-190 °C (dec.).
Krok 2: Roztok (S)-cis-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5isothiokyanátomethyl-2-oxazolidinonu (krok 1, 290 mg, 0,787 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (39 ml) při 0 °C v dusíkové atmosféře byl probubláván proudem plynného amoniaku po 5 minut. Reakční nádobka byla poté utěsněna, a výsledná směs byla míchána při 0°C po 1 hodinu. Nadbytek amoniaku byl odstraněn proudem dusíku a reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku za získání surového produktu. Rekrystalizace ze směsi methanol/methylen » ·· ·· * 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 chlorid/diethylether poskytla v názvu příkladu uvedenou sloučeninu, teplota tání 206-208 °C (dec.).
·9
9 9 9
9 9
Φ : :
9999 99
Příklad 9 (S)-trans-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] ethanthioamid
Step 1: (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,6 dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid S-oxid (popsaný v International Publication č. WO 97/09328) může být zredukován na odpovídající cis. a trans-sulfoxidy katalytickou hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru a vhodného rozpouštědla. Alternativně mohou být sulfidové produkty této redukční reakce oxidovány oxidačním činidlem jako je NaIO4, nebo meta-chlor-peroxybenzoová kyselina v rozpouštědlu poskytující cis- a trans-sulfoxidy. Směs isomerů může být poté rozdělena pomocí chromatografie za izolace trans-sulfoxidu, teplota tání 211-212 °C (dec.). Směs trans sulfoxidu, (S)-trans- (-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1 -dioxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] methyl] acetamid, (0,90 g) a hydroxylamin hydrochloridu (0,85 g) v pyridinu (11,0 ml) a ethanolu (1,2 ml) byla míchána v ampulce se závitovou zátkou při 100 °C po 23 hodin a dále 19 hodin při pokojové teplotě, během čehož byl přidáván další hydroxylamin hydrochlorid (340 mg) a pyridin (1 ml). Reakční směs byla poté zahuštěna za sníženého tlaku, zředěno nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a solného roztoku (50 ml) a extrahovány methanolem/methanol chloridem (10/90, 6x100 ml). Spojené organické fáze byly zahuštěny za sníženého tlaku a surový produkt byl chromatografován na silikagelu (92-160 ok.cm'1 (230-400 mesh), 45 g), eluován gradientem methanol/dichlormethan(7,5/92,5-10/90). Spojem a zahuštění frakcí odpovídajících Rf 0,14 na TCL (methanol/chloroform, 10/90) poskytlo (S)-trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-dioxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, teplota tání 138-140 °C.
Krok 2; Roztok ethyl dithioacetátu (105 ml, 0,919 mmol) a fluoridu sodného (39 mg, 0,919 mmol) v ethanolu (9,2 ml) v dusíkové atmosféře reagoval s směsí (S)-trans-3-[3-fluor-4«· (tetrahydro-l-dioxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinonu, připraveného v kroku 1, (300 mg, 0,919 mmol) a vodného roztoku hydroxidu draselného (IM, 0,92 ml) v ethanolu (46 ml). Výsledný roztok byl míchán za pokojové teploty 17 hodin a poté byl zředěn methylen chloridem (150 ml), promyt vodou (2x50 ml) a solným roztokem (25 ml), vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Surových produkt byl chromatografován na silikagelu (92-160 ok.cm'1 (230-400 mesh), 35 g), eluován methanol/methylen chloridem (3/97). Spojení a zahuštění frakcí odpovídajících Rf 0,56 na TCL (methanol/chloroform, 10/90) a rekrystalizován z dichlormethanu/diethyletheru poskytlo látku uvedenou v názvu příkladu, teplota tání 193-194 °C (dec.).
Příklad 10 (S)-trans-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomoěovina
Krok 1: Do roztoku l,l'-thiokarbonyldi-2(lH)-pyridonu (192 mg, 0,827 mmol) v bezvodém methylen chloridu (8,3 ml) při 0°C v dusíkové atmosféře byl během 30 minut přidán roztok (S)trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1 -oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinonu, připraveného podle příkladu 9, krok 1, (225 mg, 0,689 mmol) v bezvodém methylen chloridu (28 ml). Výsledná směs byla míchána při 0 °C 30 minut za pokojové teploty 40 minut a poté byla zředěna methylen chloridem (20 ml) promyta vodou (15 ml) a solným roztokem (15 ml), vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (28-92 ok.cm1 (70-230 mesh), 20 g), eluován gradientem acetonitril/dichlormethan(30/70-40/60), při 103 kPa N2 frakce odpovídající Rt· 0,12 na TCL (acetonitril/dichlormethan(30/70)) byly spojeny a zahuštěny za získání (S)-trans-3-[3-fluor-4(tetrahydro-1 -oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-isothiokyanátomethyl-2-oxazolidinonu, teplota tání 165-167 °C (dec.).
Krok 2: Roztok (S)-trans-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5isothiokyanátomethyl-2-oxazolidinonu (krok 1, 230 mg, 0,624 mmol) v bezvodém
AA A AA AA
A A AA AAAA
A A A AAAA
A A AAAAAA
A A A AAAA
AA AAA AA AA
A A ··
A A A A
A A fl
5j· ; :
AAAA A A tetrahydrofuranu (31,2 ml) při 0 °C v dusíkové atmosféře byl probubláván proudem plynného amoniaku po 5 minut. Reakční nádobka byla poté utěsněna, a výsledná směs byla míchána při 0 °C po 1 hodinu. Nadbytek amoniaku byl odstraněn proudem dusíku a reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku za získání surového produktu. Rekrystalizace ze směsi methanol/methylen chlorid/diethylether poskytla v názvu příkladu uvedenou sloučeninu, teplota tání 209-210 °C (dec.).
Příklad 11 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l,l-dioxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] ethanolamid
Krok 1: Vycházíme z (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] ethanthioamidu připraveného v příkladu 7, krok 1 a dále v podstatě sledujeme proceduru popsanou v kroku 2, pouze s nepodstatnými změnami jako nahrazení (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamidu S,S-dioxidu (popsaném v mezinárodní publikaci č. WO 97/09328) (S)-cis-(-)N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamidem. Tak získáme produkt (S)-(-)-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l,l-dioxido-2H-thiopyran-4yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, teplota tání 194 °C (dec.).
Krok 2: Do roztok ethyl dithioacetátu (100 ml, 0,876 mmol) fluoridu sodného (37 mg, 0,876 mmol) v ethanolu (8,8 ml) v dusíkové atmosféře byla přidána směs (S)-(-)-3-[3-fluor-4(tetrahydro-1,1 -dioxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinonu, připraveného v příkladu 1, (300 mg, 0,876 mmol) a vodný roztok hydroxidu draselného (1M, 0,88 ml) v ethanolu (43,8 ml). Výsledná směs byla míchána za pokojové teploty 26 hodin, během kterých byl
φφ φφ • φ přidán další ethyl dithioacetát (50 ml, 0,438 mmol), fluorid sodný (19 mg, 0,438 mmol), vodný roztok hydroxidu draselného (1M, 0,44 ml) a ethanol (3,0 ml) a poté byla směs zředěna methylen chloridem (150 ml), promyta vodou (50 ml), vodný roztok síranu draselného (1M, 50 ml) a solným roztokem (25 ml), vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl rekrystalován z methylen chloridu/diethyletheru za získání látky uvedené v názvu, teplota tání 186-187 °C (dec.).
Příklad 12 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1,1 -dioxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]
H
Krok 1: Do roztoku l,l'-thiokarbonyldi-2(lH)-pyridonu (304 mg, 1,31 mmol) v bezvodém methylen chloridu (13 ml) při 0°C v dusíkové atmosféře byl během 30 minut přidán roztok (S)-()-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-5-aminomethyl-2-oxazohdinonu, připraveného podle příkladu 11, krok 1, (375 mg, 1,09 mmol) v bezvodém methylen chloridu (88 ml). Výsledná směs byla míchána při 0 °C 30 minut za pokojové teploty 30 minut a poté byla zředěna methylen chloridem (40 ml) promyta vodou (25 ml) a solným roztokem (25 ml), vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (92-160 ok. cm'1 (230-400 mesh), 45 g), eluován směsí acetonitril/dichlormethan(7,5/92,5), frakce odpovídající Rf 0,64 na TCL (acetonitril/dichlormethan(20/80)) byly spojeny a zahuštěny za získání (S)-3-[3-fluor-4(tetrahydro-1,1 -dioxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-5-isothiokyanáto- methyl-2-oxazolidinonu, teplota tání 158-162°C (dec.).
Krok 2: Roztok (S)-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l,l-dioxido-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-5isothiokyanátomethyl-2-oxazolidinonu (krok 1, 380 mg, 0,988 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (49 ml) při 0 °C v dusíkové atmosféře byl probubláván proudem plynného amoniaku po 5 minut. Reakční nádobka byla poté utěsněna, a výsledná směs byla míchána při 0
9· 9 9 9 9 9 ·· 9 9
9 9 9 99 9« 999«
999 99 9 9999
O
V_/ >=/ (Ή F V,
HCOOH
ACgO
NH,
Míchaná směs anhydridu kyseliny octové (0,23 °C po 1 hodinu. Nadbytek amoniaku byl odstraněn proudem dusíku a reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku za získání surového produktu. Rekrystalizace ze směsi methanol/methylen chlorid/diethylether poskytla v názvu příkladu uvedenou sloučeninu, teplota táni 196-198°C (dec.).
Příklad 13 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioformamid (7).
1.
O w >=/ F ^ΝΗΟΗΟ ml, 0,0024 mol) a 95-97% kyseliny mravenci (0,10 ml, 0,0027 ml) byla zahřívána v dusíkové atmosféře při 50-55 °C 2 hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu, po částech byla během 2 minut přidávána látka 398 (0,45 g, 0,0015 mol). Suspenze byla udržována při pokojové teplotě 4 hodiny a do výsledné směsi byl přidán Et2O (1 ml) směs byla udržována při pokojové teplotě 18 hodin. Poté byla směs zředěna dalším Et2O (10 ml) a pevná látka byla oddělena pomocí filtrace, promyta Et2O a vysušena za získání 0,38 g 69: MS (ES) m/z 324 (M+íT), 346 (M+Na+); 'H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,08 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (d,d, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,04 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,45 (d,d, 1H), 8,27 (s, 1H).
2.
β
Do míchané směsi látky 6 (0,38 g, 0,00118 mol) v dioxanu (20 ml) v dusíkové atmosféře byla přidána 4 (0,51 g, 0,00126 mol), směs byla zahřáta k varu během 30 minut a udržována při této teplotě 90 minut. Poté byla odpařena v proudu dusíku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 1,25% MeOH/CH2Cl2 a lehce znečištěný produkt byl rechromatografován na ·· ·· * ·· 99
9 9 9 9999 9999 , · · · · · 9 9 9 9 9 silikagelu s 25% EtOAc/CH2Cl2. Výsledný produkt byl krystalizován z EtOAc/methyl-terc.butyl ether za získání 0,114 g látky 7: teplota tání 150-155 °C (dec); IR (DRIFT) 3322, 1752 cm1; MS (ES) m/z 340 (M+tf), 362 (M+Na+); Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) d 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,77 (d,d, IH), 3,94 (t, 2H), 4,12 (t, IH), 4,93 (m, IH), 7,05 (t, IH), 7,16 (d,d, IH), 7,47 (d,d, IH), 9,33 (d, IH), 10,59 (s, IH). Výpočet pro C15H18FN3O3S: C, 53,08; H, 5,35; N, 12,38; Nalezeno: C, 53,02; H, 5,44; N, 12,36.
Příklad 14 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiopropionamid (8).
1. o o^N^N^p
CH3CH2COC1
EUN r~\
NH, 0
V-7 >=/ O
F V II v~nh-c-ch2ch3
K ledově studenému míchanému roztoku 398 (0,395 g, 0,00134 mol) a triethylaminu (0,186 ml, 0,0027 mol) v CH2C12 (20 ml), v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidáván během dvou minut roztok propionyl chloridu (0,128 ml, 0,00147 mol) v CH2C12 (3 ml). Směs byla míchána v ledové lázni 20 minut a poté za pokojové teploty 1 hodinu. Poté byla zředěna CH2C12, promyta nasyceným NaHCCh, vodou a solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek (8)9 byl použit bez další purifikace pro další reakci.
K míchané směsi produktu (8) z předcházející reakce a dioxanu (20 ml), pod dusíkovou atmosférou byl po částech během 1 minuty přidáván Lawessonův reagent (0,58 g, 0,0014 mol) a směs byla 2 hodiny udržována za varu a poté zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 2% MeOH-CHCl3 a produkt byl krystalizován z methyl tert-butyl etheru za získám 0,259 g 9: teplota tání 138-139 °C; IR (DRIFT) 3284, 3266, 1748, 1744 cm1; [a]24D+20° (MeOH); *H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) d 1,12 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,78 (d,d, IH), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, IH), 4,93 (m, IH), 7,05 (t, IH), 7,16 (d,d, IH), 7,47 ·· ·· 99 9 99 ·· • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·· · 9 9 9 9 • · · · ·. · · 9 9 ·· 9
9 9 99 9 9999 ···· ·9 99 999 99 99 (d,d, IH), 10,30 (široký s, IH). Výpočet pro C17H22FN3O3S: C, 55,57; H, 6,03; N, 11,44; Nalezeno: C, 55,68; H, 6,21; Ν, 11,37.
Příklad 15 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] -2-chlorthioacetamid (11).
K míchanému roztoku 39 (1,54 g, 5,2 mmol) a triethylaminu (750 ml, 7,5 mmol) v CH2C12 (50 ml), v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidáván během 15 minut roztok chloracetylchloridu (465 ml, 5,8 mol) v CH2C12 (30 ml). Směs byla míchána za pokojové teploty 18 hodinu. Poté byla promyta nasyceným NaHCO3, zředěna roztokem NaCl, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 20-30% aceton/CH2Cl2 za získání 1,49 g 109, která byla použita bez další purifikace pro následující reakci.
2.
Míchaná směs 10 (0,371 g, 1,0 mmol) a Lawessonova reagentů (0,420 mg, 1,04 mmol) v dioxanu (10 ml), pod dusíkovou atmosférou byla 2 hodiny udržována za varu a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 3-10% aceton/CH2Cl2 za získání 0,143 g 11: MS (Cl) m/z 388 (M+H4); *H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,07 (m, 4H), 3,77 (d,d, IH), 3,88 (m, 4H), 4,04 (m, IH), 4,12 (t, IH), 4,35 (m, IH), 4,61 (s, 2H), 4,98 (m, IH), 6,96 (t, IH), 7,08 (d,d, IH), 7,44 (d,d, IH), 8,69 (s, IH). Výpočet pro Ci6H,9C1 FN3O3S: C, 49,55; H, 4,94; N, 10,83; Nalezeno: C, 49,38; H, 5,20; N, 10,27.
·· ·» ·» · »* ♦ · «·«· · · ♦ · · · 4 t
Příklad 16 · ·· ·» J J J J i ·*·· ·· ·» 4«
(S)-N-[ [3 - [3-fluor-4-(4-morfolinyl) trifluorthioacetamid (13). 1. fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] α,α,a
X-, (cf3c°)2o „η,τνΛ
>=/ V^.H O ^nh-c~cf3
K ledově studenému míchanému roztoku 39 (0,590 g, 2,0 mmol) a triethylaminu (640 ml, 4,6 mmol) v CH2CI2 (10 ml), v dusíkové atmosféře byl přidáván trifluoracetanhydrid (325 ml, 2,3 mmol). Směs byla míchána v ledové lázni 10 minut a poté za pokojové teploty. Průběh reakce byl sledován pomocí TCL na silikagelu s 30% aceton/ CH2C12. Další trifluoracetanhydrid a triethylamin byl přidán po třech dnech (64 ml /125 ml), a čtyřech dnech (100 ml / 220 ml) a šesti dnech (325 ml / 1,0 ml). Reakce byla ukončena 1 hodinu po posledním přídavku; smíchána CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Pevný zbytek byl rekrystalizován z aceton/heptan za získání 0,566 g látky 12: teplota tání 161-164°C (dec); MS (El) m/z 391 (M+); Výpočet pro C,6Hi7F4N3O4: C, 49,11; H, 4,38; N, 10,74; Nalezeno: C, 48,99; H, 4,56; N, 10,73.
Míchaná směs 12 (0,391 g, 1,0 mmol) a Lawessonova reagentu (0,422 mg, 1,1 mmol) v dioxanu (10 ml), pod dusíkovou atmosférou byla 2 hodiny udržována za varu, pomalu zchlazen na pokojovou teplotu a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 5-15% aceton/CH2Cl2 a produkt byl krystalizován z aceton/heptanu za získání 0,249 g 13: teplota tání 151-152 °C; MS (El) m/z 408 (Mj, 363, 209, 151, 95; *H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (d,d, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,14 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d,d, 1H), 7,38 (d,d, 1H), 9,03 (s, 1H). Výpočet pro C,6Hi7F4N3O3S: C, 47,17; H, 4,21; N, 10,31; Nalezeno: C, 47,09; H, 4,35; N, 10,27.
• *
Příklad 17 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] a-fluorthioacetamid (15).
K ledově studenému míchanému roztoku 39 (0,590 g, 2,0 mmol) a triethylaminu (611 ml, 4,4 mmol) v CH2C12 (10 ml), v dusíkové atmosféře byl přidáván fluoracetanhydrid (220 ml, 2,2 mmol) v CH2C12 (5 ml). Směs byla míchána v ledové lázni 10 minut a poté 2 hodiny za pokojové teploty. Průběh reakce byl sledován pomocí TCL na silikagelu s 30% aceton/ CH2C12. Směs byla zředěna CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 10-30% aceton/CH2Cl2 a produkt byl krystalizován z aceton/heptanu za získání 0,180 g 14: MS (ES) m/z 356 (M+FT), 387 (M+Na+).
K roztoku 14 (0,180 g, 0,507 mmol) v dioxanu , pod dusíkovou atmosférou byl přidán Lawessonův reagent (0,206 mg, 0,51 mmol) a směs byla zahřáta na 1 hodinu na 90-100 °C a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 15% aceton/CH2Cl2 za získání 0,161 g 15: MS (El) m/z 371 (Nf); *H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,78 (d,d, 1H), 3,87 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,08 (d,d, 1H), 7,42 (d,d, 1H), 8,42 (s, 1H). Výpočet pro CI6H19F2N3O3S: C, 51,74; H, 5,16; N, 11,31; Nalezeno: C, 51,79; H, 5,31; N, 11,02.
Příklad 18 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] α,α-difluorthioacetamid (17).
r~\ \_y \=z/
F
O + FjCHCOOH
NHj
EDCHCI
HOBT
K ledově studenému míchanému roztoku 39 (0,590 g, 2,0 mmol), difluoroctové kyseliny (190 ml, 2,0 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol v DMF (5 ml), v dusíkové atmosféře byl přidáván 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkabodiimid hydrochlorid (0,843 g, 4,4 mmol) a udržován 18 hodin za pokojové teploty. Směs byla zředěna CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl krystalizován z EtOAc/heptanu za získání 0,617 g 16: teplota tání 149-150°C; ’H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,93 (t, >53,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,39 (d,d, 1H); MS (El) m/z 373 (M+); Výpočet pro Ci6Hi8F3N3O4: C, 51,48; H, 4,86; N, 11,26; Nalezeno: C, 51,59; H, 4,91; N, 11,29.
2.
Λ, \—l.h o
NH-C~CHFZ
K míchanému roztoku 16 (0,373 g, 1,00 mmol) v dioxanu (10 ml) , pod dusíkovou atmosférou byl přidán Lawessonův reagent (0,404 mg, 1,00 mmol) a směs byla zahřáta na 1 hodinu asi na 95 °C a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 10% aceton/CH2Cl2 a rekrystalizován z EtAc-heptan za získání 0,276 g 17: teplota tání 125-127 °C MS (El) m/z 345, 305, 247, 209, 195, 151, 138, 123, 109, 95; *H NMR (300 MHz, (CDCb) d 3,05 (m, 4H), 3,76 (d,d, 1H), 3,86 (m, 4H), 4,01 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,20 (t, >55,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (d,d, 1H), 7,42 (d,d, 1H), 7,38 (d,d, 1H), 8,78 (široký s, 1H). Výpočet pro C16H18F3N3O3S: C, 49,35; H, 4,66; N, 10,79; Nalezeno: C, 49,37; H, 4,71; N, 10,83.
• ·· · · · 9 9 9 9
999 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9
Příklad 19 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] a-kyanothioacetamid (17)·
1.
o
Ao
NscCHaCOOH
EDC-HCi
HOBT
NHj
Ao
L 4~h o '^NH-C-CHjCN
C, 56,35; H, 5,28; N, 15,46;
K ledově studenému míchanému roztoku 39 (0,646 g, 2,19 mmol), kyanooctové kyseliny (0,179 g, 2,1 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (0,351 g, 2,6 mmol) v DMF (5 ml), v dusíkové atmosféře byl přidán l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkabodiimid hydrochlorid (0,997 g, 5,2 mmol) a udržován 24 hodin za pokojové teploty. Směs byla zředěna CH2CI2, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Pevný zbytek byl krystalizován z EtOAc/heptanu za získání 0,546 g 18: teplota tání 172-174 °C; IR (DRIFT) 3316, 2256, 1754, 1684 cm’1 ;MS (El) m/z 362 (M+); Výpočet pro CnHi9FN4O4:
Nalezeno: C, 56,33; H, 5,30; N, 15,36.
2.
s
J --- ' * ·« o ^NH-C-CHjCN
>=/ U7...H S
F t Li
K míchanému roztoku 18 (0,453 g, 1,25 mmol) v dioxanu (10 ml) , pod dusíkovou atmosférou byl přidán Lawessonův reagent (0,505 mg, 1,25 mmol) a směs byla zahřáta na 1 hodinu asi na 100°C, když reakce proběhla (TCL s 30% aceton/CIfyCh) tak byla směs zchlazena a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 10-20% aceton/CFFCh a rekrystalizován z EtAc-heptan za získání 0,110 g 19: teplota tání 186-187 °C (dec); MS (ES) m/z 379 (M+íT), 401 (M+Na+); lH NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,81 (d,d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 4,14 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d,d, 1H), 7,34 (d,d, 1H), 9,15 (s, 1H); IR (DRIFT) 3244, 2260 cm1. Výpočet pro Ci7Hi9FN4O3S: C, 53,96; H, 5,06; N, 14,81; Nalezeno: C, 53,88; H, 5,39; N, 14,61.
• 000 • · · 0 0 • · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
Příklad 20 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] α,α-dichlorthioacetamid (17).
1.
(ClgCHCO^O
EtaN
O
A
N O V—Z-H
O
NH-C-CHCI;,
K ledově studenému míchanému roztoku 39 (0,885 g, 3,0 mmol) a triethylaminu (975 ml, 7 mmol) v CH2CI2 (15 ml), v dusíkové atmosféře byl přidáván dichlorcetanhydrid (555 ml, 3,5 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Směs byla míchána v ledové lázni 15 minut a poté 18 hodin za pokojové teploty. Směs byla zředěna CH2C12, promyta vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a zředěným solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 10% aceton/CH2Cl2 a produkt byl krystalizován z aceton/heptanu za získání 0,463 g 20: teplota tání 197-198 °C (dec); MS (ES) m/z 406 (M+H*), 428 (M+Na+); ’H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4Η), 3,75 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 4,07 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,92 (t, 1H),
7,06 (m, 2H), 7,41 (d,d, 1H).
K míchanému roztoku 20 (0,305 g, 0,75 mmol) v dioxanu (5 ml) , pod dusíkovou atmosférou byl přidán Lawessonův reagent (0,202 mg, 0,5 mmol) a směs byla zahřáta na 1 hodinu na 90°C, zchlazena a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 30% aceton/heptan a poté 10% aceton/CH2Cl2 produkt byl poté krystalován ze směsi methylen chlorid/heptan za získání 0,203 g 21: teplota tání 143-144 °C; HR17S (El) výpočet pro C,6Hi8Cl2FN3O3S: C, 45,51; H, 4,30; N, 9,95; Nalezeno: C, 45,47; H, 4,24; N, 9,88.
Příklad 21 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] a-(methoxykarbonyl)thioacetamid (17).
«' « *« ·· • ·« * * · * • · · · · · · · « 9 ·♦ 9 9
1.
o
CH3OCOCH2COCI .—. II
--► O N-# Α-ΙΨΟ
Εί-.Ν λO
F V 11 ^\--C-CH;COOCH3
K míchanému roztoku 39 (0,955 g, 3,2 mmol) a triethylaminu (650 ml, 4,5 mmol) v CH2C12 (50 ml), v dusíkové atmosféře byl po kapkách během 15-20 minut přidáván roztok methylmalonylchloridu (475 ml, 4,3 mmol) v CH2C12 (10 ml). Směs uchována tři dny za pokojové teploty. Směs byla promyta vodou a zředěna solným roztokem, vysušena a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 15-30% aceton/CH2Cl2 a produkt byl krystalizován z aceton/hexanu za získání 0,873 g 22: teplota tání 150-151 °C; 'H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,76 (d,d, 1H), 3,85 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,06 (d,d, 1H), 7,41 (d,d, 1H), 7,57 (t, 1H). MS (ES) m/z 396 (M+H*), 418 (M+Na+); HRMS (FAB) výpočet pro Ci8H23FN3O6 (M+lT) 396,1571, nalezeno 396,1579; Analytický výpočet pro Ci8H23FN3O6 :C, 54,68; H, 5,61; N, 10,63; Nalezeno: C, 54,69; H, 5,68; N, 10,58.
A -:-íH o
NH-C-CH^COOCHj
K míchanému roztoku 22 (0,395 g, 1,0 mmol) v dioxanu (10 ml) , pod dusíkovou atmosférou byl přidán Lawessonův reagent (0,202 mg, 0,5 mmol) a směs byla udržována za pokojové teploty 4 hodiny a 10 minut a poté zahřáta na 1,5 hodiny na 80-90°C. Reakce byla sledována pomocí TCL na silikagelu s 10% MeOH/CHCl3. Během této doby se počíná tvoří nový méně polární produkt. Směs byla dále udržována za pokojové teploty 18 hodin a při 80°C 2 hodiny, byl přidán další Lavessonův reagent (40 mg, 0,099 mmol) směs byla zahřáta na 80°C na další 2 hodiny, část výchozího materiálu ve směsi stále zůstala. Směs byla zahuštěna a zbytek byl chromatografován na silikagelu s 15% aceton/CH2Cl2 za získám 0,348 g 23: *H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,05 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (d,d, 1H), 3,86 (m, 4H), 4,07 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d,d, 1H), 7,42 (d,d, 1H), 9,52 (s, 1H). IR (DRIFT) 3269,1743 cm’1; MS (El) m/z 411 (M*); Výpočet pro C18H22FN3O5S: C, 52,54; H, 5,39; N, 10,21; Nalezeno: C, 52,58; H, 5,43; N, 10,14.
V
S ii hH-C-CHjCOOCHj
0
9· · 0· 0 9 • 000 9 90 0
0 · 9 9 0 9
0 0 0 0 0 ··· 00 ·9
Příklad 22 (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4] triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (25).
)=^ '—(H
V.
«Oř s
OMe
SHCOCHj
K míchanému roztoku 2410,11 (0,150 g, 0,470 mmol) v dioxanu (12,5 ml), v dusíkové atmosféře byl přidán Lawessonův reagent (0,20 g, 0,50 mmol) a směs byla udržována za varu 1,5 hodiny a poté za pokojové teploty 18 hodin a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 5% MeOH/CHCl3 a produkt byl krystalizován z MeOH za získání 0,100 g (63,4%) 25: teplota tání 161-163 °C; ’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO ) d 2,43 (s, 3H), 3,87 (m, 3H), 4,22 (t, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,35 (široký s, 1H);IR (tnuli) 3259, 3226, 3044, 1752 cm1; MS (ES) m/z 336 (M+H*), 358 (M+Na+); analytický výpočet pro Ci4H14FN5O2S:C, 50,14; H, 4,21; N, 20,88; Nalezeno: C,
50,18; H, 4,26; N, 20,94.
Příklad 23 (S)-N-[[3-[4-[l-[1,2,4] triazolyl]fenyl]-2-Oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (25).
25
K míchanému roztoku 2610’12 (0,26 g, 0,938 mmol), ethylthioacetátu (0,12 g, 0,998 mmol). fluoridu sodného (0,040 g, 0,953 mmol) a absolutního EtOH (10 ml) v dusíkové atmosféře byl přidán během 5 minut roztok 0,97 M (1,03 ml) KOH v EtOH a směs byla udržována za pokojové teploty 2 hodiny. Poté byla zředěna CH2C12 (75 ml), promyta vodou, 1M KHSO4, vodou , solným roztokem a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 5% MeOH/CHCl3 a produkt byl krystalizován z MeOH za získání 0,118 g, teplota tání 164-165 °C (dec) a 0,026 g, teplota tání 162-163 °C (dec) látky 25.
·· · 9 · · 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 99 · 9 9 · • 9 · 9 9 9 · « · »
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
Příklad 24 (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (25).
1.
1. TFA
CH2Cl2 2. NaHCO3
NHCbz
K míchanému ledově chladnému roztoku látky 2513,14 (8,80 g, 0,0240 mol) v CH2C12 (25 ml) byl během 20 minut přidán roztok trifluoroctové kyseliny (25 ml) v CH2CI2 (10 ml). Směs byla na 2 h 15 min umístěna do ledově chladné lázně a zahuštěna za sníženého tlaku. Roztok zbytku v CH2C12 byl promyt nasyceným NaHCO3 a zředěn NaCl, vysušen (Na2SO4) a zahuštěn. Zbytek byl použit pro další reakci bez další purifikace. Vzorek tohoto materiálu (53) byl analyzován: *H NMR (300 MHz, (CDC13 ) d 3,00 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,85 (široký s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,66 (široký s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 5H); MS (ES) m/z 269 (M+H*).
2.
BzO-CH2-C=0
NHCbz
BzOCH2COCI
NaHCO3 (CH3)2CO/H2O
NHCbz
K míchanému ledově chladné směsi látky 53 (surový produkt předchozí reakce), aceton (200 ml), nasyceného NaHCO3 (200 ml) a vody (30 ml) byl po kapkách během 20 minut přidáván roztok benzyloxyacetyl chloridu (4,70 ml, 0,030 mol) v acetonu (55 ml), směs byla pomalu zahřáta na pokojovou teplotu tak držena po 18 hodin. Poté byl po kapkách přidán další benzyloxy chlorid (1,0 ml) v acetonu (35 ml) a směs byla ponechána další 3 hodiny za pokojové teploty a poté zředěna EtOAc a vodou. Pevná látka byla oddělena filtrací a vysušena za získám 4,00 g surového produktu. EtOAc roztok byl vysušen (NaSO4) a zahuštěn za získání dalších 5,36 g surového produktu. Krystalizace produktu z EtOAC poskytla celkem 6,35 g látky 5414. Teplota tání 158-159,5 °C; Ή NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,16 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (široký s, 1H), 8,15 (d, 1H); MS (El) m/z (relativní intenzita) 416 (Μζ 9), 310 (8), 202 (10), 133 (8), 92 (8), 91 (99), 79 (7), 77 (9), 65 (12), 51 (6); IR (mull) 2381, 1722, 1659, 1608, 1558 cm1; analytický výpočet pro C25H24N5O4: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73; Nalezeno: C, 72,05; H, 5,86; N, 6,68.
3.
BzO-CH2-C=O
416.48
K míchanému suspenzi látky 54 (1,16 g, 2,78 mmol)v acetonu (42 ml) ochlazené na -78 °C v dusíkové atmosféře byl po kapkách během 5 minut přidáván roztok 1,6 M n-BuLi v hexanu (1,83 ml). Směs byla udržována 50 minut při -78 °C a po kapkách během 5 minut byl přidáván roztok (R)-(-)-glycidyl butyrátu (0,500 g, 3,47 mmol) v THF (2 ml), ponechána se ohřát na pokojovou teplotu během 3 hodin a udržována tak dalších 18 hodin. Poté byla zředěna EtOAc, promyta nasyceným NH4CI, vodou solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Chromatografie zbytku na silikagelu s 3% MeOH/0,2% NH4OH/CHCI3 poskytla 0,60 g (56%) látky 5514: lH NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) d 3,14 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,79 (d,d, 1H), 4,03 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (d, 1H); MS (ES) m/z 383 (M+H), 405 (M+Na+).
φφ ΦΦ ·» φ ΦΦΦ· • ·· φ φ φφφ φ «φ φ φφφ φφ φ φφφφ φφ φ · · φ · φφ.φφ · ··· · φ · φ · · φ «··· ·· ·* ··· ·· φφ
4.
Κ ledově chladné míchané směsi látky 55 (0,60 g, 1,57 mmol), triethylaminu (2,2 ml) a CH2C12 (12 ml) pod dusíkovou atmosférou byl přidán 3-nitrobenzensulfonylchlorid (0,44 g, 1,99 mmol) a směs byla ponechána 30 minut v ledové lázni a dále 60 minut za pokojové teploty. Poté byla zředěna s CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 15% CH3CN-CH2C12 za získám 0,70 g látky 56: 'H NMR (300 MHz, (CDC13) d 3,19 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,88 (d,d, 1H), 4,04 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); MS (ES) m/z 568 (M+H), 590 (M+Na).
5.
BzO-CH2-C=O BzG-CH2-C=O
Míchaná směs látky 54 (surový produkt předchozí reakce 0,00314 mmol), acetonitridu (70 ml), isopropanolu (70 ml) a 29% hydroxidu amonného (70 ml) byla zahřáta na 40-44 °C na 7 hodin a poté ponechána 18 hodin za pokojové teploty. Poté byla zahuštěna za sníženého tlaku a vodný zbytek byl extrahován CH2C12. Extrakt byl promyt vodou a solným roztokem, vysušen (Na2SO4) a zahuštěna. Chromatografíe zbytku na silikagelu s 8% MeOH/0,5% NHtOH/CHCl3 poskytla 1,05 g látky 57. ’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) d 2,78 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,82 (d,d, 1H), 4,01 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,54 (široký s, 1H), 8,03 (d, 1H); MS (ES) m/z 382 (M+H+), 404 (M+Na+).
6.
• A AA » · * ♦ ► A A A • A A · A A
Směs látky 57 (0,46 g, 1,21 mmol), MeOH (150 ml), 1M HCI (1,2 ml) a 5% katalyzátoru paladia na aktivním uhlí (250 mg) byla hydrogenována za počátečního tlaku 338 kPa 5 hodin. Další 1M HCI (0,5 ml) a katalyzátor 100 mg byly přidány a hydrogenace pokračovala dalších 18 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn za získání 0,34 g látky 27: ’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 3,15 (t, 2H), 3,22 (široký s, 2H), 3,84 (d,d, IH), 4,00 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,15 (m, IH), 4,92 (m, IH), 7,24 (q, IH), 7,50 (d, IH), 8,03 (d, IH), 8,37 (široký s, 3H); MS (ES) m/z 292 (M+H*).
7.
HOCH,-C=0 I 0 HCI
Wo, \_ s
II
CH3-c-SEt NaF, KOH
HOCH,-C=O I
OČKA, \ Z.....H
NH, u
X— NH-nNH-C-CH3
Suspenze látky 27 (0,10 g, 0,34 mmol) ve směsi EtOH (15 ml) a 0,97 M KOH (0,7 ml) byla přidána, pod dusíkovou atmosférou, do míchaného roztoku ethyldithioacetátu (0,0412 g, 0,343 mmol) a fluoridu sodného (0,0137 g, 0,326 mmol) v EtOH (5 ml) a směs byla ponechána 2 hodiny 15 min za pokojové teploty. Byl přidán další 0,97 M KOH (0,2 ml), jodid sodný (6 mg) a ethyldithioacetát (20 mg) a směs byla míchána 2 h, poté byl přimíchán CH2CI2 (150 ml) a směs byla promyta vodou, 1 M KHSO4 a solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl krystalizován z acetonu za získání 0,0404 g látky 28: teplota tání 175-176 °C (dec); MS (FAB) m/z 350 (M+H*), 349 (M*), 331, 316, 205, 73; HRMS (FAB) teoretická pro C16H20N3O4S (M+H*): 350,1174; nalezeno: 350,1183. Ή NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,42 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,79 (d,d, IH), 3,89 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,12 (m, 3H), 4,83 (t, IH), 4,90 (m, IH), 7,25 (d, IH), 7,50 (s, IH), 8,03 (d, IH), 10,35 (s, IH); IR (DRIFT) 3255, 3223, 3068, 1747, 1639, 1617 cm
9 · * 9 9 · ·· · · • 9 · · 9 9 9 9 · 99 9
999 99 9 9999 • 9 9 99 9 9 99 99 9
99 99 9 9999
9999 99 99 9·9 99 99
Příklad 25 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]thioacetamid (30).
1.
Cbz o
A, n^n/A-nAo
H2/Pd
HN
....H
F
EtOH/THF
OH
OH
Směs látky 5815 (3,00 g, 7,00 mmol), THF (60 ml), absolutního EtOH (100 ml) a 10% katalyzátoru paladia na aktivním uhlí (415 mg) byla hydrogenována za počátečního tlaku 400 kPa 2 hodiny 50 minut. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a bylo získáno 2,67 g látky 59, která byla použita bez další purifikace v následujícím reakčním kroku: Ή NMR (300 MHz, (CDC13) δ 2,16 (široký s), 3,02 (m, 8H), 3,73 (d,d, >3,9, 12,6 Hz, IH), 3,96 (m, 3H), 4,72 (m, IH), 6,92 (t, >9,2 Hz, IH), 7,11 (m, IH), 7,43 (d,d, >2,6, 14,3 Hz, IH); MS (ES) m/z 296 (M+H4).
hn^Ν-/Α-Λ>
\_t \=J
F N_OH
PhCHjOCHjCOCI »
NaHCO3 (CH^CO/HgO
O
II
OH
K míchanému ledově chladné směsi látky 59 (2,67 g, produkt předchozí reakce), aceton (190 ml) a nasyceného NaHCO3 (70 ml) byl po kapkách během 2-3 minut přidáván roztok benzyloxyacetyl chloridu (1,34 ml, 8,61 mmol) v acetonu (25 ml), směs byla držena 1 hodinu v ledové lázni a poté zředěna EtOAc. Vodná fáze byla extrahována EtOAc a spojené organické fáze byly promyty zředěným roztokem NaCl, vysušeny a zahuštěny. Chromatografie zbytku na silikagelu s 30% aceton/CH2Cl2 poskytla 2,64 g látky 60: ‘H NMR (300 MHz, (CDC13) δ 2,28 (široký s, IH), 3,00 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,74 (m, IH), 6,88 (t, J=9,2 Hz, IH), 7,12 (m, IH), 7,35 (s, 5H), 7,46 (d,d, >2,6, 14,2 Hz, IH); IR (rnull) 3406, 1748, 1647 cm'1 (ES) m/z 296 (M+H4). ; HRMS (El) teoretická pro C23H26FN3OS (M4): 443,1856; nalezeno: 443,1842.
00 ·· 0 00 ··
0 0 0 0 0 0· 0 0 0 0 • 44 «0 0 0000
00 00 0 0000 0000 00 00 000 00 00
3.
o it r~\ BzOCH,-C-N N
SO2C1 EtjN ch2ci2
O
BzOCH2-C-
.Ή
ONCS
K ledově chladné míchané směsi látky 60 (2,64 g, 6,00 mmol) a triethylaminu (1,14 ml) v CH2C12 (200 ml) pod dusíkovou atmosférou byl přidán 3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,78 g, 8,04 mmol) a směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a ponechána 5 h a 20 min. Další 3nitrobenzensulfonylchlorid (180 mg) a triethylamin (0,20 ml) byl přidán a směs byla ponechána 18 h za pokojové teploty, zředěna CH2CI2 a promyta vodou a zředěným roztokem NaCl, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 40-60% aceton/hexan za získání 3,36 g látky 77: NMR (300 MHz, (CDCI3) δ 3,02 (široký s, 4H), 3,66 (široký s, 2H), 3,78 (široký s, 2H), 3,87 (d,d, >5,9, 9,1 Hz 1H) 4,09 (t, >9,2 Hz, 1H) 4,22 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,88 (t, >9,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (s, 6H), 7,82 (t, >8,0 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,53 (m, 1H) 8,73 (m, 1H); MS (ES) m/z 629 (M+H*).
o ti / BzOCH2-C-N o
A, ~H
ONos
NH4OH H /Ά .Λλ
-- BzOC^-C-N^N-Q-NJ^
NHj
Roztok látky 77 (3,36 g, 5,34 mmol) ve směsi s acetonitrilem (90 ml), isopropanolem (90 ml) a koncentrovaným hydroxidem amonným (90 ml) byla zahřáta na 40-45 °C na 18 hodin a poté byl přidán další hydroxid amonný (30 ml), byla zahřáta na <40-45 °C na 8 hodin a poté byl přidán další hydroxid amonný (25 ml), byla zahřáta na 40-45°C na 18 hodin. Poté byla směs smíšena s vodu a byla extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt zředěným solným roztokem, vysušen (Na2SO4) a zahuštěn. Chromatografie zbytku na silikagelu s 5% MeOH/0,5% NH4OH/CHCI3 poskytla 2,44 g látky 61. *H NMR (300 MHz, (CDC13) δ 1,50 (široký s), 3,04 (m, 6H) 3,65 ·· ·* » · · ·
5.
o
II
BzOCH.-C-N
NH,
H2. 5% Pd/C
EtOH
HCI n /~\ Λ
HOCHj—C—Ν Ν_γ_/~Ν 0 H HCI
Směs látky 61 (1,45 g, 3,3 mmol) a 1,0 N HCI (3,65 ml) v EtOH (150 ml), a 5% katalyzátoru paladia na aktivním uhlí (500 mg) byla hydrogenována za počátečního tlaku 372 kPa 20 hodin 15 min. Další 1,0 M HCI (0,5 ml) a katalyzátor 100 mg byly přidány a hydrogenace pokračovala dalších 20 hodin 30 min za počátečního tlaku 414 kPa. Dokončení reakce bylo sledováno pomocí TCL; směs byla zneutralizována koncentrovaným NH4OH a filtrát byl zahuštěn za získání 1,18 g látky 29; lH NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,94 (široký s, 4H), 3,19 (m, 2H) 3,48 (široký s, 2H), 3,60 (široký s, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 4,66 (široký s, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,48 (d,d, 1H), 8,04 (široký s, 1H); IR (mull) 3420, 3099, 3040, 3008,1755, 1641 cm’; MS (ES) m/z 353 (M+H*). Výpočet pro C^CIFN^: C, 49,42; H, 5,70; Cl, 9,12; N, 14,41; Nalezeno: C, 48,16; H, 5,82; Cl, 10,00; N, 14,28.
6.
S ΛΛ
HOCHfC-NJ-QN 0 r HCI
F >“-NH2
CH3-C-SEt KOH. NaF
II /“Λ
S
NH-C-CH3
Do míchané suspenze ethyldithioacetátu (180 ml, 1,56 mmol), fluoridu sodného (72 g, 1,7 mmol), látky 29 (500 g, 1,29 mmol) a EtOH (70 ml) a 0,97 M KOH (0,7 ml), pod dusíkovou atmosférou, byl přidán 0,97 M KOH (1,46 ml, 1,42 mmol), a výsledná směs byla ponechána 3 hodiny 35 min za pokojové teploty, zředěna CHCI3 (150 ml), promyta vodou a zředěným solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 5% MeOH/5% NH4OH/CHCI3 a krystalizace výsledného produktu z absolutního EtOH poskytla 0,238 mg (44,9%) látky 30: teplota tání: 163-165 °C; Ή NMR (300 MHz, (CDC13) δ 2,60 (s, 3H), 3,06 (m, 4H) 3,45 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,45 (d,d, 1H), 7,91 (široký s, 1H); MS (FAB) m/z (relativní intenzita) 411 (M+H* , 100), 410 (M*, 66,5), 266 (3,1); IR 3292, 1733, 1653 cm1. Výpočet pro CI8H23FN4O4S: C, 52,67; H, 5,65; N, 13,65; Nalezeno: C, 52,76; H, 5,58; N, 13,64.
» · 9 1 «9
Příklad 26 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(thiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid (30).
K ledově studené míchané směsi látky 31 (0,38 g, 0,0012 mol) a triethylaminu (0,38 ml, 0,0027 mol) v THF (12 ml), pod dusíkovou atmosférou, byl přidán ethyldithioacetát (0,16 ml, 0,0014 mol) směs byla udržována za pokojové teploty 24,5 hodin a zahuštěna za sníženého tlaku. Roztok zbytku v CH2C12 byl promyt nasyceným NaHCO3, vodou, a solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Krystalizace zbytku z EtOAc/hexanu za získání 0,355 g látky 32: teplota tání 155-156 °C; MS (ES) m/z 370 (M+lT), 392 (M+H*); IR (DRIFT) 3206, 3042, 1759, 1738 cm1; ‘H NMR (300 MHz, (CDC13) δ 2,60 (s, 3H), 2,95 (s, 4H) 3,43 (m, 4H), 3,82 (d,d, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,33 (široký s, 1H), 7,51 d, 1H), 8,03 (široký s, 1H); Výpočet pro Ci6H2oFN302S2: C, 52,01; H, 5,46; N, 11,37; Nalezeno: C, 51,86; H, 5,43; N, 11,20.
Příklad 27 (S)-N- [ [3 - [3 -fluor-4-(4-thiomorfonyl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid, thiomorfolin S-oxid (30).
1.
O
Λ
V-Z.····*4
V- c
NalO,
MeOH/H2O
OH
O
Me?
OH
K ledově chladné míchané směsi jodistanu sodného (1,08 g, 5,05 mmol) a vody (12 ml), pod dusíkovou atmosférou, byla přidána látka 6216 (1,5 g, 4,8 mmol) a MeOH (17 ml) a směs byla uchována při 6°C 18 hodin a 4°C po 3 hodiny. Poté byl přidán další jodistan (0,1 g), a směs byla držena 3 hodiny při 4°C a poté extrahována CHC13. Extrakt byl vysušen (MgSO4) a zahuštěn za získám 1,4 g látky 63: Ή NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,84 (m, 2H), 3,01 (m, 2H) 3,16 (m,
AA AA AA A Α· AA
AAAA A·»· AAAA
AAA AA A AAAA
AAA AAA AAAA
AAAA AA AA AAA AA AA
2H), 3,50 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (d,d, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 7,16 m, 2H), 7,52 (m, 1H); MS (ES) m/z 329 (M+If), 351 (M+Na+).
K ledově chladné míchané směsi látky 63 (1,27 g, 3,87 mmol) a triethylaminu (0,732 ml, 5,25 mmol) v CH2CI2 (130 ml) pod dusíkovou atmosférou byl přidán mnitrobenzensulfonylchlorid (1,15 g, 5,19 mmol) a směs byla ponechána za pokojové teploty asi 24 hodin. Směs byla zředěna CH2C12 a promyta vodou a roztokem NaCI, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna za získám látky 78, která byla použita v další reakci bez další purifikace.
3.
ONos
ΝΗ,ΟΗ
CH3CN (CK3)2CHOH
K míchané směsi produktu předchozí reakce (78), acetonitrilu (70 ml) a isopropanolu (70 ml) byl přidán koncentrovaným hydroxid amonný (70 ml, 29,9% NH3) byla zahřáta na 40-45°C na 18 hodin a poté byl přidán další hydroxid amonný (30 ml), byla zahřáta na 40-45°C na 2 hodiny, poté 18 hodin uchovávána při pokojové teplotě a poté 4 hodiny při 40-45°C; zahuštěna na asi 50 ml, .zředěna vodou a extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt vodou a solným roztokem, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Chromatografie zbytku na silikagelu s 5% MeOH/CHCl3 poskytla 0,58 g látky 33: MS (ES) m/z 328 (Μ+ΗΓ), 350 (M+Na+); *H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,81 (m, 4H), 3,01 (m, 2H) 3,16 (m, 2H), 3,30 (široký s), 3,49 (m, 2H), 3,80 (d,d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (m, 1H).
·· 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9
999 99 99
4.
/—
O=s N v_/
O
s
II
CHg-C-SEt
Et3N o=s \_y )=/ X—Z····44
F
S
II nh-c-ch3
K ledově studené míchané suspenze látky 33 (3,7 g, 0,011 mol) a triethylaminu (3,5 ml, 0,025 mol) v THF (120 ml), chlazené v ledové lázni, pod dusíkovou atmosférou, byl po kapkách přidán během 2 minut roztok ethyldithioacetátu (1,47 ml, 0,0128 mol) v THF (2 ml) směs byla udržována za pokojové teploty 22 hodin. Výsledný roztok byl zahuštěn a zbytek krystalizován z acetonitrilu za získání 3,61 g látky 34: teplota tání 176-177 °C; ’H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,42 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (m, 2H) 3,18 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,78 (d,d, 1H), 3,89 (široký s, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 10,33 (s, 1H); IR (DRIFT) 3186, 3102, 1741 cm1; MS (ES) m/z 386 (M+H*), 408 (M+Na+); Výpočet pro CiéH2oFN303S2.0,5 H2O: C, 48,71; H, 5,37; N, 10,65, S, 16,26, H2O, 2,38; Nalezeno: C, 48,75; H, 5,17; N, 10,72, S, 16,07, H2O, 1,72.
Příklad 28 (S)-N- [ [3 - [3 -fluor-4-(4-thiomorfonyl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidínyl] methyl] thioacetamid, thiomorfolin S,S-dioxid (30).
1.
O
A,
OsO4 o,=s.
F OH
NMO (CH3)2CO/H2O ···+ F
...H OH
K míchané směsi 6216 (0,399 g, 0,00128 mol) v 25% směsi voda/aceton (12 ml), pod dusíkovou atmosférou byl přidán N-methylmorfolin, N-oxid (0,45 g, 0,00384 mol) a 0,1 ml 2,5 % (podle hmotnosti) roztoku oxidu osmičelého v tert-butanolu. Směs byla držena 18 hodin při pokojové teplotě, smíchána s nasyceným NaHSO3 (50 ml) a extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt nasyceným NaHSO3 a solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek byl smíchán s 3,5% MeOH/CH2Cl2 a zfiltrována; pevná látka byla rozpuštěna v 15% MeOH/CH2Cl2 a roztok byl zahuštěn za získání 0,29 g 64. Filtrát byl chromatografován na silikagelu s 3,5% MeOH/CH2Cl2 za získání 0,1 dalšího množství látky 64: MS (ES) m/z 345 (M+fF), 367
44 44 4 44 44
444· 44·· ····
44 4 · · 4444 ···· ·· «4 444 ·· 4· (M+Na+); ’Η NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 3,26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H) 3,60 (m, 2H), 3,80 (d,d, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (d, 1H).
K míchané směsi látky 64 (0,39 g, 0,00113 mmol) a triethylaminu (0,214 ml, 0,00154 mmol) v CH2C12 (37 ml) chlazené v ledové lázni pod dusíkovou atmosférou byl po částech během 5 minut přidán 3-nitrobenzensulfonylchlorid (0,335 g, 0,00151 mol) a směs byla 20 minut ponechána v ledové lázni a poté za pokojové teploty asi 18 hodin a zahuštěna za sníženého tlaku. K roztoku zbytku v 2 propanolu (25 ml) a acetonitrilu (25 ml) pod dusíkovou atmosférou byl přidán 30% NH4OH (25 ml), směs byla zahřívána 6 na 50-55 °C a ponechána při pokojové teplotě 48 hodin Poté byla směs zahuštěna, aby bylo odstraněno organické rozpouštědlo, zředěna vodou a extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt vodou a roztokem NaCl, vysušen (MgSO4) a zahuštěna. Rychlá chromatografie zbytku na silikagelu s 6% MeOH/0,4% NH4OH/CH3C13 za získání 0,29 g látky 35: Ή NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 1,59 (široký s, 2H), 2,78 (m, 2H) 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,81 (d,d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (m, 1H); MS (ES) m/z 344 (M+H), 366 (M+Na+).
K ledově studené míchané suspenze látky 35 (0,28 g, 0,85 mmol) a triethylaminu (0,26 ml, 1,9 mmol) v THF (10 ml) byl přidán roztok ethyldithioacetátu (0,11 ml, asi 6 kapek) a směs byla udržována 20 minut v ledové lázni a poté za pokojové teploty. Průběh reakce byl sledován pomocí TCL. Po 20 hodinách, kdy směs měla stále charakter suspenze a reakce proběhla pouze částečně byl přidán další THF (10 ml) a ethyldithioacetát (3 kapky). Po dalších 48 hodinách reakce stále není kompletní; k suspenzi byl přidán CH2C12 (10 ml) a ponechána 72 hodin. Po tomto čase bylo dosaženo téměř kompletní přeměny suspenze v roztok a téměř úplné konverze na produkt. Byla přidána další kapka ethyldithioacetátu a směs byla ponechána 5 dní za pokojové ·· »· ·« « *· ·· • » « * · ♦ ·· «»·« «·»··· · * · · ···? *· 99 999 99 * * teploty a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s EtOAč, promyt nasyceným NaHCO3, vodou, solným roztokem, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Krystalizace zbytku z MeOH/EtOAc poskytla 0,209 g látky 36: teplota tání 197-198 °C; ’ll NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 2,42 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H) 3,78 (d,d, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 10,37 (široký s, 1H); IR (mull) 3300, 3267, 1743 cm1; MS (ES) m/z 424 (M+Na+); Výpočet pro Ci6H20FN3O4S2: C, 47,87; H, 5,02; N, 10,47; Nalezeno; C, 47,84; H, 5,23; N, 10,28.
Příklad 29 (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] thioacetamid (38).
1.
NH2OH MCI
Py / EtOM
K míchané směsi látky 6517’18 (1,8 g, 0,00396), pyridin (30 ml) a absolutní EtOH (3 ml), v dusíkové atmosféře, byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (1,44 g, 0,0207 mol), směs byla zahřáta k varu během 2 hodin a udržována za varu další 3,5 hodiny, poté udržována za pokojové teploty 18 hodin a za varu 4 hodiny. Byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek byl smíšen s vodou, pH bylo upraveno na 11 nasyceným NaHCO3 a směs byla extrahována Et2O. Chromatografie zbytku na silikagelu s 5% MeOH/0,35% NH4OH/CHC13 poskytla 0,75 g znovu získané látky 65 a 0,72 látky 66: !H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 1,40 (s, 9H), 1,72 (široký s, 2H) 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,80 (d,d, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,27 (d, 2H); MS (ES) m/z 413 (M+H4), 435 (M+Na+).
7.¾.
• · · · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ
2.
Boc..rvX-A v_y y=/ r O
PhCH^OOl ..VVAAl u —_______Z \_/ \=/
NH2
Et3N/THF
Y=/ YZ..-H F v—
NHCbz
K ledově studené míchané směsi látky 66 (0,75 g, 0,0018 mol) a triethylaminu (0,315 ml,
0,00225 mol) v THF (12 ml), pod dusíkovou atmosférou, byl přidán po kapkách benzyl chlorformiát (0,29 ml, 0,0020 mol), směs byla ponechána v ledové lázni 15 minut, 2 hodiny za pokojové teploty zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s CH2C12 promyt nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem, vysušen (Na2SO4) a zahuštěn. Tento zbytek byl smíchán s Et2O a zfíltrován za získám 0,939 g látky 67: teplota tání 116-118 °C; ’H NMR (300 MHz, (CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 3,08 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,31 (s, 5H); MS (ES) m/z 547 (M+H4), 569 (M+Na+). 3
3.
Látka 67 (0,805 g, 0,00147 mol) byla přidána za míchání, po částech, během 5 minut, v dusíkové atmosféře do ledově studené trifluoroctové kyseliny (9 ml). Výsledný roztok byl 1 hodinu udržován v ledově studené lázni v proudu dusíku. Zbytek byl smíchán s ledově chladným nasyceným NaHCCb a extrahován CH2C12; extrakt byl promyt vodou a solným roztokem, vysušen (Na2SO4) a zahuštěn za získám 0,63 g produktu. Spojené*vodné vrstvy byly znovu extrahovány EtOAc; extrakty byly promyty vodou a solným roztokem, vysušeny (Na2SO4) a zahuštěny za získání dalšího produktu. Spojené produkty daly dohromady 0,68 g látky 68, která byla použita v dalším kroku bez další purifikace.
76·.
4.
0
H /Λ-λΥ Λ \_y >=/ ν__ζ--Η
F V_NHCbz
PhCH2OCH2COCI
NaHCO3 (CH^CO/HjO
O
II
P 0
BzOCHo-C-N .
V-/ >=Λ UM.
F N— NHCbz
K ledově chladné směsi látky 68 (0,68 g, 0,00152 mol), nasyceného NaHCO3 (15,2 ml) a acetonu (40 ml), pod dusíkovou atmosférou byl přidán po kapkách během 15 minut roztok benzyloxyacetyl chloridu (0,29 ml, 0,0019 mol) v acetonu (5 ml). Směs byla ponechána 6 hodin za pokojové teploty, zředěna EtOAc a promyta vodou a solným roztokem. Extrakt byl vysušen (MgSO4) a zahuštěn za sníženého tlaku 0,72 g látky 69: MS (ES) m/z 396 (M+H+), 617 (M+Na+); ‘H NMR (300 MHz, (CDC13) 3,12 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,74 (m, 3H), 3,96 (t, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,75 (široký s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,33 (m, 10H).
5.
o
II
BzOCHj—C—N
O
A,
N O V (···»
NHCbz
Hj/W HO/MeOH
O \ o II Λ-ΩΧ X
F 'v—I
NH,
Směs látky 69 (0,72 g, 0,0012 mmol), MeOH a 5% katalyzátoru paladia na aktivním uhlí (0,4 g) byla hydrogenována za počátečního tlaku 310 kPa 4 hodiny. Pomocí TCL (8% MeOH0,5% NH4OH/CHCI3) bylo sledováno, jak se zmenšuje množství výchozí látky za tvorby dvou produktů. Byla přidána 1M chlorovodíková kyselina (1,34 ml) hydrogenace dalších 21 hodin za tlaku 276 kPa. Dokončení reakce bylo sledováno pomocí TCL, kde zůstal jen polárnější z produktů. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn za získání 0,40 g látky 37: MS (ES) m/z 371 (M+H*), 393 (M+Na+); Ή NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) 3,02 (s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,84 (široký s), 4,10 (s, 2H), 4,14 (t, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,41 (široký s, 3H).
77.
6.
o
II f—\
HOCH,—C-N N
s
CH3—C-SEt ΕΪ3Ν *
O
II 4 HOCH2—C-N
..X s
NH-C-CH, •xHCI 38
K míchané suspenzi látky 37 (0,38 g) v roztoku Et3N (0,31 ml) a THF (10 ml), pod dusíkovou atmosférou byl přidán ethyl dithioacetát (0,13 ml, asi 7 kapek) a směs byla ponechána 7 dnů při pokojové teplotě; průběh reakce byl sledován pomocí TCL (8% MeOH/ 0,5% NH4OH /CHCI3) Další ethyl dithioacetát (2 kapky) byl přidán po 24 hodinách, po 30 hodinách byl přidán CH2CI2 (10 ml) a ethyl dithioacetát (3 kapky); po 48 hodinách byl přidán další triethylamin (0,3 ml). Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek byl smíchán s ledem a nasycena NaHCO3 a extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt vodou, solným roztokem, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 2,5% MeOH/CH2Cl2 a produkt byl krystalizován z MeOH za získání 0,182 g látky 38: teplota tání 110-111 °C (dec); MS (ES) m/z 429 (M+H4), 451 (M+Na+); HRMS (FAB) výpočet pro Ci8H23F2N4O4S (M+H4) 429,1408, nalezeno 429,1415; IR (DRIFT) 1760, 1652, 1639, cm’1; [a]24D 8° (MeOH).
Příklad 30 (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4]triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina (44).
1.
Roztok látky 26 (0,190 g, 0,685 mmol) v CH2C12 (20 ml) byl přidán, po kapkách, během 20 minut, pod dusíkovou atmosférou, do ledově studeného roztoku l,lc-thiocarbonyldi 2 (1H)pyridonu (0,193 g, 0,831 mmol) v CH2C12 (7 ml). Směs byla ponechána v 20 minut v ledové lázni a poté 2 hodiny za pokojové teploty, zředěna CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Chromatografie zbytku na silikagelu s 10-15% CH3CN/CH2C12 poskytla 0,11 g látky 79, která byla použita v následující reakci bez další purifikace: MS (ES) m/z 320 (M+H4), 342 (M+Na4).
(I 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 » · 9 9 9
7?·· *»·* *·»· »·· ·· ·»
2.
O O
K míchanému ledově chladnému roztoku látky 79 (0,10 g, 0,31 mmol) v THF (15 ml) byl přidán nadbytek bezvodého amoniaku a roztok byl ponechán 90 minut v ledové lázni Poté byl odpařen v proudu dusíku na objem asi 5 ml za získám pevné látky, která byla oddělena filtrací a promyta studeným THF za získám 0,105 g látky 44: teplota tání 214-215 °C (dec); 'H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) 3,82 (m, 3H), 4,18 (t, 1H), 4,89 (široký s, 1H), 7,20 (široký s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); MS (ES) m/z 337 (M+H*), 359 (M+Na+); výpočet pro C]8HI3FN6O2S: C, 46,42; H, 3,90; N, 24,99. Nalezeno C, 46,22; H, 3,98; N, 24,55.
Příklad 31 (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4]triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomoěovina (44).
1.
HOCHj-C-N^N-0ή
Ao
MČ
QyO os o
HC1
NHj
EtjN/CHjOa
N=C=S
K ledově studenému míchanému roztoku l,lc-thiokarbonyl-2(lH)-dipyridonu (0.123 g, 0,530 mmol) v CH2C12 (5 ml), pod dusíkovou atmosférou, byla přidána suspenze látky 29 (0,17 g, 0,4 mmol) v CH2C12 (20 ml) a poté byl během 10 minut přidán roztok triethylaminu (0,111 ml, 0,8 mmol) v CH2C12 (10 ml). Reakční směs byla ponechána 30 minut v ledové lázni a poté 2 hodiny při pokojové teplotě a při teplotě <0°C 18 hodin. Poté byla zředěna CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek (80) byl použit bez další purifikace v další reakci. Vzorek látky 80 byl chromatograficky purifikován na silikagelu s 10-20% acetonitril/CH2Cl2: *H NMR (300 MHz, (CDC13) d 1,60 (široký s), 3,07 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,97 (d,d, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d,d, 1H), 7,47 (d,d, 1H); MS (ES) m/z 395 (M+H*), 417 (M+Na*);
»· 0· 0» 0 00 0 0
0» 0 0000 0000 000 00 0 0000 • 0 000 0 0 0» 00 0 • ·' · 00 0 000·
0000 00 00 000 00 00
2.
nh3
HOCH, \_/ pzJ \_7.····Η ||
F NH—C—h
-NH-C-NH2
Nadbytek bezvodého amoniaku byl probubláván přes míchaný, ledově chladný roztok látky 80 (surový produkt z předchozí reakce) v THF (25 ml) a směs byla ponechána 90 minut v ledové lázni a poté zahuštěna za sníženého tlaku v proudu dusíku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 5% MeOH/ 0,4% NH4OH/CHCI3 a produkt byl krystalizován z acetonitrilu za získání 0,0544 g látky 45: teplota tání 209-210°C; 'H NMR (300 MHz, ((CD3)2SO ) d 2,94 (široký s, 4H), 3,47 (široký s, 2H), 3,60 (široký s, 2H), 3,78 (široký s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,10 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,81 (široký s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,15 (široký s, 2H), 7,49 (d,d, 1H), 7,91 (t, 1H); IR (mull) 3443, 3403, 3321, 3202, 3081, 1753, 1655, 1648 cm 1; HRMS (FAB) výpočet pro Ci7H23FN5O4S (M+EF) 412,1454, nalezeno 412,1447. Výpočet pro Ci7H23FN5O4S: C, 49,63; H, 5,39; N, 17,02. Nalezeno C, 49,63; H, 5,48; N, 16,99.
Příklad 32 (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina (46). 1.
K ledově studenému míchanému roztoku l,lc-thiokarbonyl-2(lH)-dipyridonu (0.096 g, 0,41 mmol). v CH2C12 (5 ml), byla přidána suspenze látky 27 (0,10 g, 0,34 mmol) v CH2C12 (15 ml) a poté byl přidán triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol). Reakční směs byla ponechána 30 minut v ledové lázni a poté 2 hodiny při pokojové teplotě. Poté byla zředěna CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Chromatografie na silikagelu s 20-40% CH3CN /CH2C12 poskytla 0,04 g látky 81.
φφ φ ·» ·· φ ♦ · · · φφ ·
Φ Φ 4 « · φ Φ
ΦΦ ·Φ···Φ
Φ Φ · ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Příklad 32 (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina (46). 1.
HOCH2-C=O •HCf
H
hoch2-c=o \
N ta.
o
A,
..•H
NH2
N=C=S
K ledově studenému míchanému roztoku l,lc-thiokarbonyl-2(lH)-dipyridonu (0.096 g, 0,41 mmol) v CH2CI2 (5 ml), byla přidána suspenze látky 27 (0,10 g, 0,34 mmol) v CH2C12 (15 ml) a poté byl přidán triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol). Reakční směs byla ponechána 30 mimu v ledové lázni a poté 2 hodiny při pokojové teplotě. Poté byla zředěna CH2C12, promyta vodou a solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. CH3CN /CH2CI2 poskytla 0,04 g látky 81.
Chromatografíe na silikagelu s 20-40%
HOCKa-C^O
Nadbytek bezvodého amoniaku byl probubláván přes míchaný, ledově chladný roztok látky 81 (0,04 g) v THF (30 ml) a směs byla ponechána 80 minut v ledové lázni a poté zahuštěna za sníženého tlaku v proudu dusíku. Zbytek byl krystalizován z CH3CN za získání 0,0151 g látky 46: teplota tání 214-215 °C (dec); MS (FAB) m/z 351 (M+H*), 350 (M*), 319, 304, 147; HRMS (FAB) výpočet pro CI5H19N4O4S (M+H*) 351,1127, nalezeno 351,1130; IR (DRIFT) 3329, 3296, 3196,1746, 1655, 1626 cm1.
Příklad 33 (S)-N-[[3-[3-fluor-4(4-thiomorfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina, thiomorfolin S-oxid (46).
1.
K ledově studenému míchanému roztoku l,lc-thiokarbonyl-2(lH)-dipyridonu (0.258 g, 1,11 mmol) v CH2CI2 (20 ml), byla během 20 minut přidána suspenze látky 33 (0,30 g, 0,92 mmol) v CH2C12 (7 ml). Reakční směs byla ponechána 20 minut v ledové lázni a poté 2 hodiny při pokojové teplotě. Poté byla zředěna CH2C12 (50 ml), promyta vodou a solným roztokem, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Chromatografie na silikagelu s 20-50% CH3CN /CH2C12 poskytla 0,27 g látky 82, která byla použita v další reakci: MS (ES) m/z 370 (M+H*), 392 (M+Na+).
2.
o
A, .44
N=C=S
NH,
--*THF
O
Nadbytek bezvodého amoniaku byl probubláván přes míchaný, ledově chladný roztok látky 82 (0,27 g, 0,73 mmol) v THF (15 ml) a směs byla ponechána 1 hodinu v ledové lázni a poté zahuštěna. Zbytek byl krystalizován z MeOH za získání 0,175 g látky 47: teplota tání 212-213°C; Ή NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) d 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,78 (široký s, 3H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (široký s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,17 (široký s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,90 (t, 1H); MS (ES) m/z 409 (M+Na+), IR (mull) 3335, 3284, 3211, 3175, 3097, 1750, 1630 cm'1; Výpočet pro Ci5H19FN4O3S2: C, 46,62; H, 4,95; N, 14,50. Nalezeno C, 46,50; H, 4,95; N, 14,40.
Příklad 34 (S)-N-[3-[3-fluor-4(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl-S-methyldithiokarbamát (48).
• « 9 9 9 9
9 9 9 1
9 9 « <
• 9 9 9 9 4 • 9 9 9 « • 999 >9 9»
O
A, \_y y=/ _i’·’*4 fz V-nh2
1. CS2/Et3N
2. Mel \_Z \=/
FZ n_nh-c-sch3
K ledově studené , míchané směsi látky 398 (0,59 g, 0,0020 mol), EtOH (1,5 ml), vody (2 kapky) a triethylaminu (0,613 ml, 0,00440 mol), v dusíkové atmosféře byl přidán sirouhlík (0,066 ml, 0,0011 mol) a směs byla ponechána v ledové lázni 2 hodiny a 18 hodin při pokojové teplotě. (Po přídavku sirouhlíku vznikl homogenní roztok; bílá sraženina se začala tvořit krátce po zahřátí směsi na pokojovou teplotu). K husté suspenzi byl po kapkách, během 2 minut přidáván roztok methyl jodidu (0,137 ml, 0,00220 mol) v EtOH (2 ml) a směs byla ponechána 1,5 hodiny za pokojové teploty a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Roztok zbytku v EtOAc byl nasycen NaHCO3, vodou a solným roztokem, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 1,8% MeOH/CH2Cl2 a produkt byl krystalizován z EtOAc za získání 0,197 g látky 48: teplota tání 154-155 °C; IR (mull) 3354, 3346, 1726 cm'1. Výpočet pro Ci6H20FN3O3S2 : C, 49,85; H, 5,23; N, 10,90. Nalezeno C, 49,73; Η, 5,25; N, 10,82.
Příklad 35 (S)-N-[3-[3-fluor-4(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl-O-methylthiokarbamát (50).
Míchaná směs látky 48 (0,200 g, 0,518 mmol), natrium methanolátu (0,003 g, 0,06 mmol) a MeOH (5 ml), v dusíkové atmosféře byl udržován 4 hodiny za varu a poté ponechán 18 hodin při pokojové teplotě. Bylo zjištěno, že výchozí látky a produkt mají na TCL stejné mobility. Průběh reakce byl proto sledován pomocí MS(ES). Výchozí látka byla stále přítomna. Směs byla poté vařena další 3 hodiny, byl přidán další natrium methanolát (0,005 g) a var byl udržován další 2 hodiny. Směs byla poté ponechána 18 hodin při pokojové teplotě, 1 hodinu vařena, 1,5 hodiny ponechána za pokojové teploty a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s ledem,
OJ · A · · · · · A · · A A • A A AA A AAAA
AAAA AA AA ·ΑΑ AA A« pH bylo upraveno na 9-10 pomocí 1M KHSO4 a nasyceného NaHCO3 a směs byla extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt vodou a solným roztokem, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 5% aceton/CH2Cl2 a produkt byl krystalizován z EtAc/hexan za získám 0,107 g látky 50: teplota tání 128-129 °C; MS (ES) m/z 370 (M+H+),392 (M+Na+); IR (DRIFT) 3282, 3251, 1753, 1735 cm1; Ή NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) d 2,94 (m, 4H), 3,47, 3,74 (m,m, 2H), 3,86, 3,91 (s,s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,73, 4,86 (m,m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d,d, 1H), 7,47 (d,d, 1H), 9,41, 9,50 (s,s, 1H). Výpočet pro Ci6H20FN3O4S : C, 52,02; H, 5,46; N, 11,38. Nalezeno C, 51,97; H, 5,49; N, 11,35.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    Ri je
    a) H,
    b) NH2
    c) NH-C,.C4 alkyl,
    d) C,.C4 alkyl,
    e) -OCi.C4 alkyl,
    í) -S Ci.C4 alkyl,
    g) Ci.C4 alkyl substituovaný s 1 až 3 F, 1 až 2 Cl, CN, nebo -COOC1.C4 alkyl,
    h) C3.C6 cykloalkyl,
    i) N(C,.C4 alkyl)2 nebo,
    j) N(CH2)2.5;
    A je
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 ·
    9 9 9 9 9
    9 9 9 ·
    99 99 • ·
    d) 5-členný heteroaromatický zbytek obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny sestávající z S, N, a O, kde 5-členný heteroaromatický zbytek je připojen přes atom uhlíku, kde 5-členný heteroaromatický zbytek může být navíc kondenzován s benzenovým, nebo naftylovým kruhem, kde heteroaromatický zbytek je případně substituován jedním až třemi Rts
    e) 6-členný heteroaromatický zbytek obsahující nejméně jeden atom dusíku, kde tento heteroaromatický zbytek je připojen přes atom uhlíku, kde 6-členný heteroaromatický zbytek může být navíc kondenzován s benzenovým, nebo naftylovým kruhem, kde heteroaromatický zbytek je případně substituován jedním až třemi R55, ť) P-karbolin-3-yl, nebo indolizinyl navázaný přes 6-členný kruh, obzvláště susbstituován jedním až třemi R55, ·· ·« · ·» ··
    9 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    86 φ « 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 999 99 99
    g) kde R2 je
    a) H,
    b) F,
    c) Cl,
    d) Br,
    e) C,.C3 alkyl,
    f) NO2, nebo
    g) R.2 a R3 dohromady jsou -O-(CH2)h-O-;
    Rsje
    a) -S(=O)íR4,
    b) -S(=O)2N=SOjR5Rí,
    c) -SC(=O)R7,
    d) -C(=O)R8,
    e) -C(=O)R9,
    f) -C(=0)NR,oRn,
    g) -C(=:NRl2)R8,
    h) -CÍRgXRnj-ORu,
    i) -C(R9)(R„)-ORI3,
    j) -CCRsXŘnj-OC^OjRn,
    k) -C(R9)(R11)-OC(=O)R,3,
    l) -NR10R„,
    m) ~N(R10)-C(=O)R7,
    n) -N(R10)-S(=O)R7, • · ·· · ·· ·· » · » » · · ·· · · · « • · · · · · ····
    87 · · · ·· · · * · * ♦ ··· »· ·· ··· ·* 99
    ο) -C(OR14)(OR15)R«,
    ρ) -C(R8)(Ri6)-NRioRi i , nebo
    q) C,.C8 alkyl substituovaný s jedním nebo více =0 na jiné než a pozici, -S(=O);R17, -NR10Rn, C2-C5 alkenyl, nebo C2-C5 alkinyl;
    Rtje
    a) Ci.C4 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny, OH, CN, NRi0Rn, nebo CO2R13,
    b) C2.C4 alkenyl,
    c) -NRióRie,
    d) -N3,
    e) -NHC(=0)R7,
    f) -NR20C(=O)R7,
    g) -N(Ri9)2,
    h) -NRi6Ri9, nebo
    i) -NRi9R2o,
    R5 a Rs jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
    a) Ci.C2 alkyl nebo
    b) R5 a K> jsou dohromady -(CH2)k-;
    R7 je Ci.C4 alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    Reje
    a) H, nebo
    b) Ci.Cs alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo C3.C8 cykloalkyl;
    R9 je C1-C4 alkyl substituovaný jedním, nebo více
    a) -S(=O)R17
    b) -0R,3
    c) -0C(=0)RI3
    d) NRioRn.nebo
    e) C1.C5 alkenyl případně substituovaný CHO;
    R10 a Ru jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
    a) H,
    b) Ci.C4 alkyl, nebo
    c) C3.C8 cykloalkyl;
    R12 je ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    a) -NRioRn,
    b) -ORio; nebo
    c) -NHC(=O)R10;
    Rn je
    a) H, nebo
    b) C,.C4 alkyl;
    Ri4 a Rb jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
    a) Ci.C4 alkyl, nebo
    b) RJ4 a R(5 jsou dohromady -(CH2)i-;
    Rióje
    a) H,
    b) Ci.C4 alkyl, nebo
    c) C3.Cs cykloalkyl;
    R17je
    a) Ci„C4 alkyl, nebo
    b) C3.C8 cykloalkyl;
    Risje
    a) H,
    b) Ci.C4 alkyl,
    c) C2.C4 alkenyl,
    d) C3.C4 cykloalkyl;
    e) -OR,3 nebo
    f) -NR2iR22;
    R19 je
    a) Cl,
    b) Br, nebo
    c) I;
    R2o je fyziologicky přijatelný kationt;
    R21 a R22 jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
    a) H,
    b) Ci.C4 alkyl, nebo
    c) R2i a R22 jsou dohromady -(CH2)m-;
    • 0 00 • 0 · 4 • 0 0 4 kde R23 a R24 jsou stejné, případně i rozdílné a jsou to
    a) H,
    b) F,
    c) Cl,
    d) C,.C2 alkyl,
    e) CN,
    f) OH,
    g) Ci.C2 alkoxy,
    h) nitro, nebo
    i) amino;
    Qje
    e)
    9 9
    90 .· :
    ···9 99
    9 9 9 9 9 • 999 9 99 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9 9
    f)
    g)
    h)
    i)
    k)
    1)
    9 9
    m) diazinylová skupina případně substituovaná X a Y,
    n) triazinylová skupina případně substituovaná X a Y,
    o) chinolinylová skupina případně substituovaná X a Y,
    p) chinoxalinylová skupina případně substituovaná X a Y,
    q) naftyridinylová skupina případně substituovaná X a Y,
    u)
    44 · 44 44 • · · · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 • Φ «· • 9 9 9
    9 9 9
    92.· : :
    • ·· 4 4 4
    9 9 4 9 9 9 9
    99 999 99 99 • 9 99 *· · ·· ·· • 99· · 9 99 99·· • 99 99 · 9 9 9 9
    93·* · ·*· · ·*· 99 Ϊ *999 99 99 999 99 9·
    Q a R24 dohromady jsou r1°6 kde Z1 je
    a) -CH2-,
    b) -CH(R104)-CH2-,
    c) -C(O)-, nebo
    d) -CH2CH2CH2-; kde Z2 je
    a) -O2S-,
    b) -Οο) -N(R107)d) -OS-, nebo
    e) -S-; kde Z3 je
    a) -O2S-,
    b) -Οο) -OS-, nebo
    d) -S-;
    kde Ai je
    a) H-, nebo
    b) CH3;
    kde A2 je
    a) H-,
    b) HO-,
    c) CH3-,
    d) CH3O-,
    e) RI02O-CH2-C(O)-NHť) R103O-C(O)-NHg) (C,-C2)alkyl-O-C(O)-,
    h) HO-CH2-, • · ·· 0· • · 0 0
    0 0 0 0 0 •00 ·« 00
    i) ch3o-nhj) (C,-C3) alkyl-O2Ck) CH3-C(O)-,
    l) CH3-C(O)-CH2-,
    m) nebo
    n)
    A1 a A2 dohromady jsou
    a)
    b)
    O= nebo \ o1’4
    c) R kde R102 je
    a) H-,
    b) CH3-,
    c) fenyl-CH2-, nebo
    d) CH3C(O)-;
    kde R103 je
    a) (Ci-C3)alkyl-, nebo
    b) fenyl-; kde R104 je
    a) H-, nebo
    b) HO-;
    kde R105 je
    a) H-,
    b) (Ci-C3)alkyl-,
    c) CH2=CH-CH2-, nebo
    d) CH3-O-(CH2)2-; kde R106 je
    a) CH3-C(O)-,
    b) H-C(O)-,
    c) C12CH-C(O)d) HOCH-C(O)e) CH3SO2-,
    g) F2CHC(O)N^N-C(O)\=/
    i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    k)
    l) HC=C-CH2O- CH2 -C(O), nebo
    m) fenyl- CH2 -O- CH2 -C(O); kde R107 je
    a) R102O-C(R,10)(RH1)-C(O)-,
    b) R103O-C(O)-,
    c) RI08-C(O)-, *· • ·
    O
    O
    f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,
    h)
    i) HO-CH2-C(O)-,
    j) R116-(CH2)2-,
    k) R113-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
    m) NC-CH2-, nebo
    n) F2-CH-CH2-; kde R108 je
    a) H-,
    b) (Ci-C4)alkyl,
    c) aryl-(CH2)p,
    d) C1H2C-,
    e) C12HC-,
    f) FH2C-,
    g) F2HC-, nebo
    h) (C3-C6)cykloalkyl; kde R,09je
    a) -CH3,
    b) -CH2C1
    c) -CH2CH=CH2,
    d) aryl, nebo
    e) -CH2CN;
    kde R110 a R111 jsou nezávisle na sobě
    a) H-,
    b) CH3;nebo kde R112 je
    a) H-,
    b) CH3O-CH2O-CH2-, nebo
    c) HOCH2-; kde R*13 je
    a) CH3-,
    b) HOCH2c) (CH3)2N-fenyl, nebo
    d) (CH3)2N-CH2-; kde R114 je
    a) HO-,
    b) CH3O-,
    c) H2N-,
    d) CH3O-C(O)-O-,
    e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
    f) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
    g) HO-(CH2)2-O-,
    h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, nebo
    i) CH3O-CH2-O-;
    kde Rll5je
    a) H-, nebo
    b) Cl;
    kde R116je
    a) HOb) CH3O-, nebo
    c) F;
    B je nenasycený 4-atomový spojovník obsahující jeden dusík a tri uhlíky: Mje
    a) H,
    b) C,.C8 alkyl,
    c) C3.C8 cykloalkyl,
    d) -(CH2)mORi3, nebo
    e) -(CH2)h-NR2]R22;
    Z je
    a) O,
    b) S, nebo
    c) NM;
    Wje
    a) CH,
    b) N, nebo
    c) S, nebo O, když Z je NM; Yje
    a) H,
    b) F,
    c) Cl,
    d) Br,
    e) C1.C3 alkyl, nebo
    f) NO2;
    Xje
    a) H,
    b) -CN,
    c) OR27,
    d) halogen,
    e) NO2,
    f) terazoyl,
    g) -SH,
    h) -S(=O)íR4,
    i) -S(=O)2-N-S(O)jR5R6,
    j) -SC(=O)R7,
    k) -C(=O)R25,
    l) -C(=O)NR27R28,
    m) -C(=NR29)R25,
    n) -C(R25)(R28)-ORi3, «9 «9 99 9 99 9* • 99 9 9 999 9 99 9 «99 99 9 9 99« ¢ 9 999 9 9 99 99 9
    9 99 «9 9 99 9 9
    9999 99 ♦» 949 9* 4»
    ο) -C(R25)(R28)-OC(=O)R13,
    ρ) -C(R28)(ORl3)-(CH2)h-NR27R28,
    q) -NR27R28,
    r) -N(R27)C(=O)R7,
    s) -N(R27)S(=O)íR7,
    t) -C(OR,4)(OR15)R28,
    u) -C(R25)(ORi6)-NR27R26, nebo
    v) Ci.C8 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny, OH, =0 na jiné než alfa pozici, S(=O)íRi7, -NR27R28, C2.C5 alkenyl, C2.C5 alkinyl, nebo C3.C8 cykloalkyl;
    Rt, Rs, Ró, R7, Ri3, R14, Říš, Riď, a Ri7 jsou takové, jak byly definovány výše;
    R25 je
    a) H,
    b) Ci-C8 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny, C3.C8 cykloalkyl, C1.C4 alkyl substituovaný jednán, nebo více -S(=O)íRi7, -ORi3, nebo -OC(=O)Ri3, NR27R28, nebo
    c) C2-C5 alkenyl případně substituovaný CHO, nebo CO2Ri3;
    R26 je
    a) R28, nebo
    b) NR27N28;
    R27 a R28 jsou v jednotlivých případech stejné, nebo rozdílné a jsou
    a) H,
    b) Ci-C8 alkyl,
    c) C3.C8 cykloalkyl,
    d) -(CH2)mOR13,
    e) -(CH2)h-NR2iR22, nebo
    f) R27 a R28 jsou dohromady -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)hCH(COR7)-, nebo (CH2)2N(CH2)2(R7);
    R29 je
    a) -NR27R28,
    b) -OR27, nebo
    c) -MHC(=O)R28;
    kde R3o je
    a) H,
    100
    A A « A A A A • AA A « A A A
    AAA A A A
    A A A A · A A
    AAAA AA ·A AAA
    b) Ci.Ce alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny, nebo
    c) Ci-C8 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, nebo Ci.C6 alkoxy; kde E je
    a) NR39,
    b) -S(=O)„ nebo
    c) O;
    R.38 je
    a) H,
    b) Ci.C6 alkyl,
    c) -(CH2)q-aryl, nebo
    d) halogen;
    R39 je
    a) H,
    b) Ci.C6 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, halogeny, nebo -CN,
    c) -(CH2)q-aryl,
    d) -C02R4o,
    e) -COR41,
    f) -C(=0)-(CH2)q-C(=0)R4o,
    g) -S(=O)2-C,.C6alkyl,
    h) -S(=O)2-(CH2)q-aryl, nebo
    i) -(C=O)j-Het;
    Rtoje
    a) H,
    b) Ci-Cé alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, halogeny, nebo -CN,
    c) -(CH2)q-aiyl,
    d) -(CH2)q-OR,2;
    Rti je
    a) Ci.Có alkyl případně substituovaný jedním, nebo více OH, halogeny, nebo -CN,
    b) -(CH2)q-aryl,
    c) -(CH2)q-ORt2;
    R42 je
    a) H,
    b) Ci.C6 alkyl, «9 9 9 9
    9 9 · < »99
    9 9 9 9 9 9 • ·
    101
    9 9 9 9 *
    99 99 99 99
    c) -(CH2)q-aryl,
    d) -C(=O)-C,.C6 alkyl;
    aryl je
    a) fenyl,
    b) pyridyl, nebo
    c) naftyl; a až c může být případně substiuováno jedním, nebo více halogeny, -CN, OH SH, Ci.C6 alkyl, Q.Cs alkoxy, nebo Ci.C6 alkylthio;
    kde R43 je
    a) H,
    b) Ci.C2 alkyl,
    c) F, nebo
    d) OH;
    lUtje
    a) H
    b) CF3
    c) Ci.C3 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny,
    d) fenyl případně substituovaný jedním, nebo více halogeny,
    e) R44 a R45 dohromady jsou 5-, 6-, nebo 7-, členný kruh vzorce,
  2. 2 'h nebo
    f) R44 a R45 dohromady jsou -(CH2)k-, kde R46 je elektrony odčerpávající skupina; R45 a R46 jsou v jednotlivých výskytech stejné, nebo rozdílné a jsou
    a) elektrony odčerpávající skupina
    b) H,
    c) CF3,
    d) C1.C3 alkyl případně substituovaný jedním halogenem,
    e) fenyl, když alespoň jeden z R45 a R46 je elektrony odčerpávající skupina, nebo
    f) R45 a R46 dohromady jsou 5-, 6-, 7-členný kruh vzorce
    102 • · · · ·· « .. ..
    • : : ,··. ,··, • · ♦ ·· « 4 · 4 4
    44 44» » · , J φβ * • · · · · ...Ji 444 4 » a a ’
    O
    Uje
    a) CH2
    b) O
    c) S, nebo
    d) NR47;
    R47 je
    a) H, nebo
    b) C,.C5 alkyl;
    kde R48 je
    a) karboxyl,
    b) halogen
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    f) CF3
    g) -NO2,
    h) Ci.Ce alkoxy,
    i) Ci.Có alkoxykarbonyl,
    j) Ci.Ce alkylthio
    k) Ci.Có acyl,
    l) -NR49R50,
    m) Ci-Có alkyl případně substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NR49R50,
    n) C2.Cg alkyl případně substituovaný jedním nebo dvěma R51,
    o) fenyl případně substituovaný jedním R51,
    p) 5-, nebo 6- členná nenasycený heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, případně substituovaný jedním R5i, nebo ·· «· · · · * · *·
    9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 t ř ··· 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 9 9 9 ·* ·· · 99 9 9
    103
    q)
    R49 a R50 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) C1.C4 alkyl,
    c) C5.Ce cykloalkyl, nebo
    d) R49 a R50 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu, Ci.C3 alkylem, nebo Ci.C3 acylem;
    R51 je
    a) karboxyl
    b) halogen
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    f) cf3,
    g) -no2,
    h) Ci.C6 alkoxy,
    i) Ci.C6 alkoxykarbonyl,
    j) Ci.Có alkylthio
    k) Ci.C6acyl,
    l) Ci.Cé alkyl případně substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NR49R50,
    m) fenyl
    n) -C(=O)NR52R53,
    O) -NR49R50,
    p) N(R52)(-SO2R54),
    q) -SO2-NR52R53, nebo
    r) -S(=O)íR54;
    • 0 «· • 0 0 0 • · 0
    104
    0« • · 9 • · 9 • 0 0
    R52 a R53 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) Ci.C6 alkyl, nebo
    c) fenyl;
    R54 je
    a) C1.C4 alkyl, nebo
    b) fenyl případně substituovaný C1.C4 alkylem;
    kde R55 je
    a) karboxyl
    b) halogen
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    ť) CF3,
    g) -NO2,
    h) Ci.Ce alkoxy,
    i) Ci.Có alkoxykarbonyl,
    j) Ci.Ce alkylthio
    k) Ci.C6acyl,
    l) -NR56R57,
    m) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NR56R57,
    n) C2-Cg alkenylfenyl případně substituovaný jedním, nebo dvěma R58,
    o) fenyl případně substituovaný dvěma R58,
    p) 5-, nebo 6- členná nenasycený heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, případně substituovaný jedním R58, nebo
    q)
    O
    R56 a R57 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) formyl,
    105
    c) C1-C4 alkyl,
    d) Ci.C4 alcyl,
    e) fenyl,
    f) C3.Ce cykloalkyl, nebo
    g) R56 a R57 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu fenylem, pyrimidylem, C1.C3 alkylem, nebo C1-C3 acylem;
    a) karboxyl
    b) halogen
    c) -CN,
    d) merkapto,
    e) formyl,
    í) cf3,
    g) -no2,
    h) Ci.Ce alkoxy,
    i) Ci.Ce alkoxykarbonyl,
    j) Ci-Có alkylthio,
    k) Ci.C6acyl,
    l) fenyl,
    m) Ci.Cé alkyl případně substituovaný OH, azido, C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl, nebo -NResReeSRé?, -O-SO2R68, nebo
    NH-CO-On) -C(—0)NR59Reo,
    O) -NR56R57,
    p) N(R59)(-SO2R54),
    q) -S02-NR59Reo, nebo
    r) -S(=O)iR54;
    s) -CH=N-Rei, nebo • fl ·· « · · · • » · ·
    106 fl · · «
    t) -CH(OH)-so3R64;
    R54 je stejné jak bylo definováno výše
    R59 a Róo v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) C,.C6 alkyl,
    c) fenyl, nebo
    d) tolyl;
    R01 je
    a) OH,
    b) benzyloxy,
    c) -NH-C(=O)NH2,
    d) -NH-C(=S)NH2,
    e) -NH-C(=NH)NR62R63;
    R«2 a R03 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H, nebo
    b) Ci.C4 alkyl případně substituovaný fenylem, nebo pyridylem;
    R/>4je
    a) H, nebo
    b) sodný iont;
    R>5 a Ró6 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) formyl,
    c) Ci.C4 alkyl,
    d) Ci.C4 acyl,
    e) fenyl,
    f) C3-C6 cykloalkyl, nebo
    g) R56 a R57 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu fenylem, pyrimidylem, C1.C3 alkylem, nebo C1.C3 acylem;
    h) -P(0)(OR7o)(OR7i), nebo
    i) -SO2-R72;
    107
    N —N
    ΛΧ ·· ♦· * · * « • · ♦ • · · · · · fa • · ·· · » · φ • · · · » · · • · · ···· ·· * · · ·♦ · · ·
    Ró7 je
    Ν —N c v
    N I
    CH3 (CH3)3C
    N_
    N ch3 nebo r—N o>I
    CHj
    Régje C1.C3 alkyl;
    Ró9 je
    a) Ci.Ce alkoxykarbonyl, nebo
    b) karboxyl;
    R7o a R7i v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H, nebo
    b) C,.C3 alkyl;
    R72 je
    a) methyl,
    b) fenyl, nebo
    c) tolyl;
    přičemž K je
    a) O, nebo
    b) S;
    R73, R74, R75, R76 a R77 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou to
    a) H,
    b) karboxyl
    c) halogen
    d) -CN,
    e) merkapto,
    í) formyl,
    g) cf3,
    h) -NO2,
    i) Ci.Ce alkoxy,
    j) Ci.C6 alkoxykarbonyl, ·♦ *· 0« 0 ·0 0*
    9999 0000 000«
    0 0 0 00 0 0 000
    108 • ·· ·· 0 0000 9999 99 99 000 00 «0
    k) C,.C6 alkylthio
    l) Ci.C6 acyl,
    m) -NR78R79,
    n) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH, C1.C5 alkoxy, Ci.C5 acyl, nebo -NR78R79, N(fenyl)(CH2-CH2-OH), -O-CH(CH3)(OCH2CH3), nebo -O-fenyl-[paraNH(=O)CH3],
    o) C2.C8 alkenylfenyl případně substituovaný R51,
    p) fenyl případně substituovaný dvěma R58,
    q) 5-, nebo 6- členná (ne)nasycený heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, případně substituovaný R5i;
    R51 je takové, jak je definováno výše.
    R78 a R79 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé ajsou
    a) H,
    b) C1.C4 alkyl,
    c) fenyl, nebo
    d) R78 a R79 dohromady spolu s dusíkovým atomem tvoří 5-, nebo 6- členný nenasycený heterocyklický zbytek mající případně další heteroatom vybraný ze skupiny obsahující S, N, a O, a může být případně substituována, také na dalším dusíkovém atomu Ci.C3 alkylem, nebo Ci.C3 acylem;
    přičemž T je
    a) O,
    b) S, nebo
    c) SO2;
    R75, R76 a R77 je takové, jak je definováno výše;
    Rsoje
    a) H,
    b) formyl,
    c) karboxyl
    d) Ci-Cé alkoxykarbonyl,
    e) Ci.C8 alkyl,
    f) C2.C8 alkenyl, kde substituenty (e) a (í) mohou být případně substituovány OH, halogenem, Ci.C6 alkoxy, Ci.C6 acylem, Ci.Ce alkylthio, nebo Ci-C6 alkoxykarbonylem, nebo fenylem případně substituovaným halogenem ·· 00 0« 0 00 00
    0 00 0 0 000 0 0 0 0
    000 00 0 0000
    0· 000 0 0 00 00 0 • 0 0 0 0 0 0000 0000 00 00 000 00 00
    109
    g) aromatický zbytek mající 6 až 10 uhlíkových atomů případně substituovaný karboxylem, halogenem, -CN, formylem, CF3, -NO2, Ci.C6 alkylem, Ci.C6 alkoxy, C,.C6 acylem, C,. Ce alkylthio, nebo Ci-Ce alkoxykarbonylem;
    h) -NReiRs2,
    i) -OR90,
    j) -S(=O)i-R91,
    k) -SO2-N(R92)(R93), nebo
    l) zbytek následujících vzorců:
    Rs! a Rs2 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) C3.Có cykloalkyl,
    c) fenyl
    d) Ci.Có acyl,
    e) Ci.Cg alkyl případně substituovaný OH, Ci-C6 alkoxy, který může být substituovaný OH,
    5-, nebo 6- členná heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N, a O, fenyl případně substituovaný OH, CF3, halogenem, -NO2, C1.C4 alkoxy, -NRg3Rg4, nebo o
    o nebo
    f) i*»
    Ree—ch— n—(ct-y,— ; v je
    a) O,
    b) CH2, nebo
    c) NRs?;
    Rs3 a Rg4 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H, nebo
    b) C1.C4 alkyl;
    • 9 9
    9 9 9
    110 ·· ♦· ·* » • · * ♦ « « ·
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 · ·
    9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 999
    R«5 je
    a) OH,
    b) Ci.C4 alkoxy, nebo
    C) -NR88R«9;
    Rsó je
    a) H, nebo
    b) Ci.C7 alkyl případně substituovaný indolylem, OH, merkaptylem, imidazolylem, methylthio, amino, fenylem případně substituovaný OH, -C(=O)-NH2, -CO2H, nebo C(=NH)-NH2;
    Re? je
    a) H,
    b) fenyl, nebo
    c) Ci.C6 alkyl případně substituovaný OH;
    Rss a R«9 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) C1.C5 alkyl,
    c) C3.C6 cykloalkyl, nebo
    d) fenyl;
    R90 je
    a) Ci.Cg alkyl případně substituovaný Ci.C6 alkoxy, nebo OH, 5- nebo 6- členný aromatický případně s benzenem kondenzovaný heterocyklický zbytek mající jeden až tři dusíkové atomy případně substituovaný jedním, nebo dvěma OH, CF3, halogenem, NO2, C1.C5 alkyl C1.C5 alkoxy, C1.C5 acyl;
    b) y4—(CH2)t
    c) fenyl, nebo
    d) pyridyl;
    R91 je
    a) C1.C16 alkyl
    99 ·9 99 · 99 ·· *•99 ···· 9999
    9 9 9 9 9 · 9···
    99 999 9 9 · 9 99 9
    9 99 99 9 9999
    9999 99 9· 999 99 99
    111
    b) C2.Ci6 alkenyl, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně Ci.C6 alkoxykarbonylem, nebo 5-, 6-, 7-členným aromatickým heterocyklickým zbytkem majícím jeden až tři atomy ze skupiny obsahující S, N, a O,
    c) aromatický zbytek mající 6-10 uhlíkových atomů, nebo
    d) 5-, 6-, 7-, členný aromatický heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N a O, kde substituenty (c) a (d) mohou být případně substituovány karboxylem, halogenem, -CN, formylem, CF3, -NO2, Ci.C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-Ce acylem, Ci.C6 alkylthio, nebo Ci.Ce alkoxykarbonylem;
    R92 a R93 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) fenyl
    c) Ci.Ce alkyl, nebo
    d) benzyl;
    R94 a R95 v jednotlivých případech mohou být stejné, nebo různé a jsou
    a) H,
    b) -OH,
    c) Ci-Có alkyl, případně substituovaný -NI^Rm, nebo
    d) R94 a R95 dohromady mohou být =0;
    R96 je
    a) aromatický zbytek mající 6-10 uhlíkových atomů,
    b) 5-, nebo 6-, členný aromatický případně s benzenem kondenzovaný heterocyklický zbytek mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny obsahující S, N a O, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně substituovány jednán až třemi -NO2, CF3, halogenem, -CN, -OH, fenyl, C1.C5 alkyl, C1.C5 alkoxy, nebo C1-C5 acylem,
    c) morfolinyl
    d) OH
    e) C1.C6 alkoxy
    f) -NR83R54,
    g) -C(=O)-R97, nebo
    h)
    112
    i)
    R97 je
    a) morfolinyl,
    b) OH, nebo
    c) Ci.Có alkoxy; hje 1, 2, nebo 3;
    i je 0, 1, nebo 2; jjeO, nebol; k je 3, 4, nebo 5; lje 2, nebo 3; m je 4, nebo 5;
    p je 0,1, 2, 3,4, nebo 5; s výhradou, že n a p společně jsou 1, 2, 3, 4, nebo 5; qje 1, 2, 3, nebo 4; r je 2, 3, nebo 4; t 0, 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6; uje 1, nebo 2 nebo jejich farmaceutické soli.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou
    a) (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    b) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l-piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    c) (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[2',5'-dioxospiro[piperidin-4,4'-imidazolidin]-l-yl] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    d) (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    e) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina
    f) (S)-N-[[3-[3-fiuor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] N'methylthiomočovina
    g) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioformamid
    h) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiopropíonamid • φ • φ ·· · φφφφ φφφ φφφφ φφφφ • · · · · · φφφφ ♦ ·*«·» φφφ φφ φ
    11-2 · ·· Φ · · ΦΦΦΦ
    11J φφφφ ΦΦ φφ φφφ φφ ··
    i) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] -2-chlorthioacetamid
    j) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] α,α,αtrifluorthioacetamid
    k) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] a-fluorthioacetamid
    l) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] α,αdifluorthioacetamid
    m) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] a-kyanothioacetamid
    n) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] α,αdichlorthioacetamid
    o) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] a(methoxykarbonyl)thioacetamid
    p) (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4] triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    q) (S)-N-[[3-[4-[l-[1,2,4] triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    r) (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    s) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)- l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    t) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(thiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    u) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-thiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid, thiomorfolin S-oxid
    v) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-thiomorfonyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid, thiomorfolin S,S-dioxid
    w) (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thioacetamid
    x) (S)-N-[[3-[4-[l-[l,2,4]triazolyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina
    y) (S)-N-[[3-[l-(hydroxyacetyl)-5-indolyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina
    z) (S)-N-[[3-[3-fluor-4(4-thiomorfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] thiomočovina, thiomorfolin S-oxid aa) (S)-N-[3-[3-fluor-4(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl-S-methyldithiokarbamát bb)(S)-N-[3-[3-fluor-4(4-morfolinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl-O-methylthiokarbamát
  3. 3. Způsoby léčby mikrobiálních infekcí u pacientů, které zahrnují v případě potřeby podávání účinných množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi.
CZ19994187A 1998-05-18 1998-05-18 Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu CZ418799A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994187A CZ418799A3 (cs) 1998-05-18 1998-05-18 Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994187A CZ418799A3 (cs) 1998-05-18 1998-05-18 Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ418799A3 true CZ418799A3 (cs) 2000-04-12

Family

ID=5467793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994187A CZ418799A3 (cs) 1998-05-18 1998-05-18 Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ418799A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK156499A3 (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6255304B1 (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
AU764980B2 (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
DK3256476T3 (en) CONDENSED DIHYDRO-4H-PYRAZOLO [5,1-C] [1,4] OXAZINYL COMPOUNDS AND ANALOGS FOR TREATMENT OF CNS DISORDERS
US11420966B2 (en) Substituted pyrrolopyridines as JAK inhibitors
JP2000204084A (ja) チオカルバミド酸誘導体
CA3105534C (en) Thiadiazole irak4 inhibitors
JP5873487B2 (ja) １，４−オキサゼパン誘導体
CZ418799A3 (cs) Oxazolidinové antibakteriální látky obsahující thiokarbonylovou funkční skupinu
NZ511963A (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
MXPA01005287A (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
MXPA99011069A (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic