CN108299329A

CN108299329A - 一种噁唑酮类衍生物及其在抗菌药物中的应用

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Publication number: CN108299329A
Application number: CN201810266129.5A
Authority: CN
Inventors: 许传森
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-03-28
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2018-07-20

Abstract

本发明提供了一种噁唑酮类衍生物，所述噁唑酮类衍生物的化学结构式为（Ⅰ）式所示，

Description

一种噁唑酮类衍生物及其在抗菌药物中的应用

所属技术领域

本发明涉及医疗抗菌药物领域，具体地说，本发明涉及一种噁唑酮类衍生物及其在抗菌药物中的应用。

背景技术

自然界存在多种多样病菌，如何将这些病菌加以鉴别、分类，并选择有效药物进行治疗这是很重要的问题。常见的革兰氏阳性菌有葡萄球菌（Staphylococcus）、链球菌(Streptococcus)、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。

革兰氏阳性菌能产生外毒素使人致病，而大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。许多与人类健康和生产相关的重要病原菌都属于革兰氏阴性细菌,如能引起肠道疾病的大肠埃希氏菌及其各类型致病株、传染病霍乱的病原体霍乱弧菌、诱发伤口感染的条件致病菌铜绿假单胞菌和鼠疫的病原体鼠疫杆菌,引发痢疾常见的志贺氏痢疾杆菌,水产养殖上引起病害的大部分病原菌,如副溶血弧菌、嗜水气单胞菌等,其中不少都是人-畜-鱼共患菌。

近年来，革兰氏阳性杆菌感染发病率有所升高，而青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素，它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，尽快开发出抗菌类药物。

发明内容

本发明噁唑酮类衍生物为细菌蛋白质合成抑制剂，对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用,对厌氧菌亦具抗菌活性；与其他药物不同,本发明噁唑酮类衍生物不影响肽基转移酶活性。

为实现上述目的，本发明提供了一种噁唑酮类衍生物及其在抗菌药物中的应用，所述噁唑酮类衍生物的化学结构式为（Ⅰ）所示，

,

其中R₁为、或，

其中R₂为或，

其中X为、、或；

进一步地，式（Ⅰ）中R₁相邻的C原子与R₁中*相邻的C原子成键，

进一步地，式（Ⅰ）中R₂相邻的C原子与R₂中*相邻的N原子成键，

进一步地，式（Ⅰ）中X相邻的C原子与X中*相邻的F、Cl、Br、I原子成键。

具体结构及编号如下表：

进一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂化合物。

本发明的另一个目的在于提供一种噁唑酮类衍生物式（Ⅰ）的合成路线：

。

合成过程中用到了酰氯和胺的缩合反应。本发明合成的化合物多具有很好的化学活性，使得这些化合物具有很好的可拓展性，也为它们的药理活性提供了很好的活性基团。

在缩合反应过程中所用溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、石油醚、乙醚、甲苯等惰性的极性或者非极性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度从0-5℃皆可。本发明从经济效益出发，对反应条件和反应路线进行了优化，无论是溶剂的用量、反应物的种类及用量、还是反应温度的选择都进行了条件优化，所得的反应路线和条件是我们挑选的路线中具有原子经济性和环保性的路线。

本发明的另一个目的在于提供一种噁唑酮类衍生物式（Ⅰ）在抗菌药物中的应用。

本发明的另一个目的在于提供一种抗菌药物组合物，包括式（Ⅰ）和药学上可接受的载体。

进一步地，所述的抗菌药物组合物，所述式（Ⅰ）作为唯一活性成分。

进一步地，所述的抗菌药物组合物，还包括一种或多种其它活性成分，如二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、矿物质、维生素、凝血药中的一种或多种组合。

进一步地，所述矿物质、维生素或凝血药选自钙、镁、维生素C、维生素A、维生素K、维生素D、维生素B₁、维生素B_2、维生素B₆或其它维生素样化合物或上述物质的组合。

本发明没有对式（Ⅰ）或包含式（Ⅰ）的药物组合物的施用方式进行特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、静脉注射、局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，式（Ⅰ）与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a）填料或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如甘油；（d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠；（e）缓溶剂，例如石蜡；（f）吸收加速剂，例如季胺化合物；（g）润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如高岭土；（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其它药物联合给药。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1、本发明噁唑酮类衍生物为细菌蛋白质合成抑制剂，对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用,对厌氧菌亦具抗菌活性；与其他药物不同,本发明噁唑酮类衍生物不影响肽基转移酶活性。

2、本发明噁唑酮类衍生物的作用部位和方式独特,因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中,都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。

实施例1

(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的合成。

结构式：

。

合成路线为：

。

合成步骤为：

将(S)-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-甲基氨基]噁唑烷（5g，1.2mol）与乙酰氯（6.5g，1.5mol）混合，加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺（50ml）与缚酸剂三乙胺（20ml），充分搅拌并保持至在2℃下，发生反应，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（9.8g）。

实施例2

(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺的合成。

结构式：

。

合成路线为：

。

合成步骤为：

将(S)-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-甲基氨基]噁唑烷（5g，1.2mol）与丙酰氯（6.8g，1.5mol）混合，加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺（55ml）与缚酸剂三乙胺（20ml），充分搅拌并保持至在3℃下，发生反应，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺（9.84g）。

实施例3

(S)-N-[[3-(3-氟-4-（2-甲基-4-基）吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的合成。

结构式：

。

合成路线为：

。

合成步骤为：

将(S)-[[3-(3-氟-4-（2-甲基-4-基）吗啉基苯基)-2-氧代-5-甲基氨基]噁唑烷（5g，1.2mol）与乙酰氯（7g，1.52mol）混合，加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺（55ml）与缚酸剂三乙胺（20ml），充分搅拌并保持至在2℃下，发生反应，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-（2-甲基-4-基）吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（9.85g）。

实施例4

(S)-N-[[3-(3-氟-4-（2-甲基-4-基）吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺的合成。

结构式：

。

合成路线为：

。

合成步骤为：

将(S)-[[3-(3-氟-4-（2-甲基-4-基）吗啉基苯基)-2-氧代-5-甲基氨基]噁唑烷（5g，1.2mol）与丙酰氯（7g，1.52mol）混合，加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺（55ml）与缚酸剂三乙胺（20ml），充分搅拌并保持至在2℃下，发生反应，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-（2-甲基-4-基）吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺（9.89g）。

抑菌实验

下面对本发明药物进行抑菌实验：

1、实验菌种：

挑选实验室具有代表性的菌种，肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌。

2、菌种培养基：

营养琼脂培养基和营养肉汤培养基。

3、实验分类：

抑菌实验分实验组和对照组，实验组选用本发明噁唑酮类衍生物，对照组选用他克莫司。

4、具体实验步骤：

（1）菌液的制备：将上述菌种分别接种于两个琼脂培养基上，在37℃下培养24小时，分别从上述营养琼脂培养基中挑取典型菌落分别接种于新鲜的营养肉汤培养基中，同温度下，培养24小时，备用；

（2）取本发明噁唑酮类衍生物和他克莫司各2g，分别置于稀释容器中，对其分别进行溶解并稀释20倍，将上述两种稀释液溶液分别分置容器内，置于无菌条件下，备用；

（3）将上述步骤（1）经营养肉汤培养24小时的实验菌种用无菌的营养肉汤分别稀释50倍，每种菌种分装于两个培养皿中，分别标记对照组和实验组；

（4）将上述步骤（2）所得的本发明噁唑酮类衍生物的稀释溶液分别滴入实验组培养皿，他克莫司稀释溶液分别滴入对照组培养皿。

5、试验观察测量

对上述实验进行观察，观察两组菌种并测量菌种残留面积具体结果。

实验组与对照组菌落残留面积如下表。

6、观测测量完毕后，将上述培养皿均置于无菌条件下静置两天，待液体完全挥发后，跟踪观察发现，对照组菌落继续繁殖，而实验组菌落无变化。

7、实验结果：

实验组本发明噁唑酮类衍生物的杀菌能力远大于对照组他克莫司的杀菌能力，并且

能够抑制各类菌种继续繁殖。

临床试验

1、皮肤软组织感染

口服本发明噁唑酮类衍生物400mg或克拉霉素250mg，q12h，治疗主要由金黄色葡萄球菌引起的非复杂性皮肤软组织感染，两组的有效率分别为88%和85%。一项治疗复杂性皮肤软组织感染的多中心双盲随机试验显示，治疗组245例给本发明噁唑酮类衍生物600mg，po，q12h，对照组242例给甲氧西林2g，iv，q6h，开始均采用静脉给药再转换为口服，怀疑合并阴性细菌感染时给予氨曲南。在临床可评估病例中，两组治愈率分别为88.6%和67.7%，病原清除率分别为88.1%和70.2%。

2、医院获得性肺炎

关于医院获得性肺炎，治疗组使用本发明药物600mg，iv，q12h，对照组使用万古霉素，1g，iv，q12h，两组均联合氨曲南1-2g，iv，q8h，若分离到氨曲南耐药阴性菌，改用氨基糖苷类治疗，疗程7-21d。两组的年龄、性别、疾病程度、耐氨曲南阴性菌检出率和可评估数比例均具有可比性。在临床治疗后12-28d进行临床和细菌学评估试验，临床治愈率治疗组和对照组分别为82.5%和65.9%。

3、耐药性

由于本发明结构和作用独特，一般不会发生自然耐药，仅偶有体外试验耐药的零星报告。5例治疗前根据E-test药敏试验对本发明药物敏感（MIC＜2mg L^-1）的VRE或MRSA感染病人经本发明噁唑酮类衍生物治疗21-40d后，重复培养仍未阳性，而且MIC上升为3-64mg L^-1。改用奎奴普丁-达福普丁治疗痊愈，因此在应用该药治疗时仍需进行药敏试验为妥。MRSA和VRE对本发明噁唑酮类衍生物产生获得性耐药的主要机制是23S核糖体基因编码位点突变，但目前这种情况极其罕见。

4、药物相互作用

本发明噁唑酮类衍生物为单胺氧化酶轻度抑制剂，作用可逆，虽然临床实验表明其影响不具有重要意义，但仍应注意避免同时应用肾上腺和血清素类药物，以及富含酪胺的饮料和食物，以免发生或加剧不良反应。

结论

本发明作为一种新型的噁唑酮类衍生物抗菌药，药物结构和作用独特，使用安全简便，与针对阳性细菌的新型抗菌类药物奎奴普丁-达福普丁比较，本发明噁唑酮类衍生物不良反应少，因此临床应用更广泛。

基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims

1.一种噁唑酮类衍生物，其特征在于：所述噁唑酮类衍生物的化学结构式为（Ⅰ）式所示，

,

其中R₁为、或，

其中R₂为或，

其中X为、、或。

2.根据权利要求1所述的一种噁唑酮类衍生物，其特征在于：所述式（Ⅰ）的合成路线为：

。

3.根据权利要求1所述的一种噁唑酮类衍生物，其特征在于：所述式（Ⅰ）在抗菌药物中的应用。

4.一种抗菌药物组合物，其特征在于：包括权利要求1所述的式（Ⅰ）和药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的一种抗菌药物组合物，其特征在于：所述式（Ⅰ）作为唯一活性成分。

6.根据权利要求4所述的一种抗菌药物组合物，其特征在于：还包括一种或多种其它活性成分，如二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、矿物质、维生素、

凝血药中的一种或多种组合。