ES2242280T3 - Agentes antibacterianos de oxazolidinona que contienen funcionalidad tiocarbonilo. - Google Patents

Agentes antibacterianos de oxazolidinona que contienen funcionalidad tiocarbonilo.

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ES2242280T3
ES2242280T3 ES98922303T ES98922303T ES2242280T3 ES 2242280 T3 ES2242280 T3 ES 2242280T3 ES 98922303 T ES98922303 T ES 98922303T ES 98922303 T ES98922303 T ES 98922303T ES 2242280 T3 ES2242280 T3 ES 2242280T3
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Salvatore Charles Perricone
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Abstract

La invención suministra compuestos de la **fórmula** o sus sales farmacológicamente aceptables en donde A, G y R1 son según se ha definido en las reivindicaciones. Los compuestos son agentes antibacterianos.

Description

Agentes antibacterianos de oxazolidinona que tienen funcionalidad tiocarbonilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de oxazolidinona que tienen funcionalidad tiocarbonilo y a su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Los documentos EP-A-0127902, EP-A-0184170, EP-A-0359418, WO-A-95/07271, WO-A-97/14690, EP-A-
0789025, WO-A-98/07708 y DE-A-19601264 describen derivados de oxazolidinonas que pueden ser útiles como agentes antimicrobianos.
Resumen de la invención
Un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1.
Un segundo aspecto de la presente invención es un compuesto según la reivindicación 2.
Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la presente invención para uso terapéutico.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección microbiana.
Mediante la comparación con las oxazolidinonas correspondientes que tienen un grupo carbonilo, los compuestos de tiocarbonilo de la presente invención han mejorado inesperadamente las propiedades antimicrobianas de los compuestos. Los compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces frente a varios patógenos humanos y veterinarios, que incluyen bacterias aeróbicas Gram-positivas tales como estafilococos y estreptococos multi-resistentes, organismos Gram-negativos tales como H. influenzae y M. catarrahlis así como organismos anaerobios tales como bacteroides y especies de clostridia y organismos ácido-resistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Los compuestos son especialmente útiles porque son eficaces frente a los organismos mencionados anteriormente en último lugar, los cuales se sabe que son los responsables de infección en personas con
SIDA.
Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden preparar usando compuestos conocidos y compuestos intermedios de oxazolidinonas, isoxazolinas y butirolactonas como compuestos intermedios y procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. Las tioamidas de la presente invención se pueden preparar típicamente mediante la reacción de la amida correspondiente con el reactivo de Lawesson.
Los compuestos descritos en las siguientes publicaciones son compuestos intermedios adecuados para la preparación de los compuestos de la presente invención y por la presente se incorporan a modo de referencia para su descripción de compuestos adecuados que se pueden convertir en los derivados de tiocarbonilo del presente tema.
Patentes de EE.UU. 5.225.565, 5.182.403, 5.164.510, 5.247.090, 5.231.188, 5.565.571, 5.547.950 y 5.523.403.
Solicitudes PCT y publicaciones PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/
02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US
96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/
15130 y PCT/US96/00718, WO96/23788.
Las técnicas de conversión química para convertir distintos compuestos intermedios que tienen CH_{2}NH_{2} en el anillo de la oxazolidinona a CH_{2}NH-C(S)-CH_{3} se describen en Hartke, K., Barrmeyer, S., J. prakt. Chem. 1996, 338, 251-6. De forma similar, la conversión de CH_{2}NHC(=O)CH_{3} a CH_{2}NHC(S)NHCH_{3} se describe en Cava, M.P.; Levinson, M.I., Thionation Reactions of Lawesson's Reagents, Tetrahedron 1985, 41, 5061-87.
Para el objeto de la presente invención, el contenido de carbono de diferentes hidrocarburos que contienen radicales se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el radical, es decir, el prefijo C_{i-j} define el número de átomos de carbono presentes entre el número entero "i" y el número entero "j" ambos incluidos. Así, alquilo C_{1-4} se refiere a alquilo de 1-4 átomos de carbono, ambos incluidos, o a metilo, etilo, propilo, butilo y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "alquilo C_{1-2}", "alquilo C_{1-3}", "alquilo C_{1-4}", "alquilo C_{1-5}", "alquilo C_{1-6}", "alquilo C_{1-8}" y "alquilo C_{1-16}" se refieren a un grupo alquilo que tiene entre uno y dos, entre uno y tres, entre uno y cuatro, entre uno y cinco, entre uno y seis, entre uno y ocho o entre uno y dieciséis átomos de carbono respectivamente, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "alquenilo C_{2-4}", "alquenilo C_{2-5}", "alquenilo C_{2-8}", "alquenilo C_{2-14}" y "alquenilo C_{2-16}", se refieren a al menos un grupo alquenilo con doble enlace que tiene entre dos y cuatro, entre dos y cinco, entre dos y ocho, entre dos y catorce o entre dos y dieciséis átomos de carbono, respectivamente, tales como, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, heptadienilo, octenilo, octadienilo, octatrienilo, nonenilo, nonedienilo, nonatrienilo, undecenilo, undecedienilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "alquinilo C_{2-5}", "alquinilo C_{2-8}" y "alquinilo C_{2-10}", se refieren a al menos un grupo alquinilo con triple enlace que tiene entre dos y cinco, entre dos y ocho o entre dos y diez átomos de carbono respectivamente, tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, pentadiinilo, hexinilo, hexadiinilo, heptinilo, heptadiinilo, octinilo, octadiinilo, octatriinilo, noninilo, nonediinilo, nonatriinilo y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "cicloalquilo C_{3-4}", "cicloalquilo C_{3-6}", "cicloalquilo C_{5-6}" y "cicloalquilo C_{3-8}", se refieren a un cicloalquilo que tiene entre tres y cuatro, entre tres y seis, entre cinco y seis o entre tres y ocho átomos de carbono respectivamente, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "alcoxi C_{1-4}", "alcoxi C_{1-6}" y "alcoxi C_{1-8}", se refieren a un grupo alquilo que tiene entre uno y cuatro, entre uno y seis o entre uno y ocho átomos de carbono, respectivamente, unidos a un átomo de oxígeno tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi u octiloxi y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "alquilamino C_{1-6}" y "alquilamino C_{1-8}", se refieren a un grupo alquilo que tiene entre uno y seis o entre uno y ocho átomos de carbono, respectivamente, unidos a un radical amino tal como, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, heptilamino u octilamino y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "dialquilamino C_{1-6}" y "dialquilamino C_{1-8}", se refieren a dos grupos alquilo que tienen entre uno y seis o entre uno y ocho átomos de carbono, respectivamente, unidos a un radical amino tal como, por ejemplo, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, metilhexilamino, diheptilamino o dioctilamino y a las formas isoméricas de los mismos.
Los términos "acilo C_{1-3}", "acilo C_{1-4}", "acilo C_{1-5}", "acilo C_{1-6}", "acilo C_{1-8}" y "acilo C_{2-8}", se refieren a un grupo carbonilo que tiene un grupo alquilo de entre uno y tres, entre uno y cuatro, entre uno y cinco, entre uno y seis, entre uno y ocho o entre dos y ocho átomos de carbono.
Los términos "alcoxicarbonilo C_{1-4}", "alcoxicarbonilo C_{1-6}" y "alcoxicarbonilo C_{1-8}", se refieren a un grupo éster que tiene un grupo alquilo de entre uno y cuatro, entre uno y seis o entre uno y ocho átomos de carbono.
El término "alquilC_{1-8} fenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene entre uno y ocho átomos de carbono y a las formas isoméricas del mismo que está sustituido con al menos un radical fenilo.
El término "alquenilo C_{2-8} fenilo" se refiere a un grupo alquenilo con un doble enlace que tiene entre uno y ocho átomos de carbono y a las formas isoméricas del mismo que está sustituido con al menos un radical fenilo.
El término "alquilC_{1-8} piridilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene entre uno y ocho átomos de carbono y a las formas isoméricas del mismo que está sustituido con al menos un radical piridilo.
El término "hidroxilo C_{1-8}" se refiere a un grupo alquilo que tiene entre uno y ocho átomos de carbono y a las formas isoméricas del mismo, unido a un grupo hidroxi.
El término "alquilsulfonilo C_{1-8}" se refiere a un grupo alquilo que tiene entre uno y ocho átomos de carbono y a las formas isoméricas del mismo, unido a un radical SO_{2}.
El término "alquiltio C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que tiene entre uno y seis átomos de carbono y a las formas isoméricas del mismo, unidos a un átomo de azufre.
El término "Het" se refiere a anillos heterocíclicos saturados, insaturados o aromáticos de entre 5 y 10 miembros que contienen uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre formando grupos tales como, por ejemplo, piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 4-oxo-2-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4,5,-dihidrooxazol, 1,2,3-oxatiol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-indolilo, 3-indolilo, 3-indazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, benzoisotiazol, benzoisoxazol, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1,2,3,-oxatiazol-1-óxido, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-1,2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-tetrazolilo, 1-indolilo, 1-indazolilo, 2-isoindolilo, 7-oxo-2-isoindolilo, 1-purinilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo, 1,3,4-isodiazol, 4-oxo-2-tiazolinilo o 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, tiazolodiona, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2,4-ditiazolona. Cada uno de estos radicales puede estar sustituido según convenga.
El término halo se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir en sus sales, cuando sea pertinente, de acuerdo con procedimientos convencionales.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido útiles para la administración de los compuestos de la presente invención e incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietil sulfonato, fumarato y similares. Estas sales pueden estar en la forma hidratada.
Cuando Q es la estructura de
1
la línea de puntos en el anillo heterocíclico significa que este enlace puede ser sencillo o doble. En el caso de que la línea de puntos sea un doble enlace, el grupo R_{39} no estará presente.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención contienen un centro quiral en el C5 del anillo de isoxazolina y como tal, existen dos enantiómeros o una mezcla racémica de ambos. La presente invención se refiere a ambos enantiómeros así como a mezclas que contienen a ambos isómeros. Además, dependiendo de los sustituyentes, pueden estar presentes centros quirales adicionales y otras formas isoméricas en cualquiera de los grupos A o R_{1} y la presente invención abarca todos los estereoisómeros y todas las formas posibles en estos grupos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en humanos y en otros animales de sangre caliente, tanto bajo administración por vía parenteral como bajo administración por vía oral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante la combinación de los compuestos de la presente invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, de forma opcional, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que también pueda actuar como diluyente, potenciador del sabor, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, disgregante para comprimidos y agente de encapsulación. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, ceras con bajo punto de fusión, mantequilla de coco y similares. Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar disoluciones de los compuestos de la presente invención disueltos en agua y en sistemas de agua-propilenglicol y agua-polietilenglicol, que contengan de forma opcional agentes colorantes, potenciadores del sabor, estabilizantes y espesantes convencionales adecuados.
Preferentemente, la composición farmacéutica se proporciona mediante el uso de técnicas convencionales en una unidad de forma farmacéutica que contenga cantidades eficaces o apropiadas del compuesto activo, es decir, del compuesto de acuerdo con la presente invención.
La cantidad de componente activo, es decir, del compuesto de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y en la unidad de forma farmacéutica de la misma se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la aplicación en particular, de la potencia del compuesto en particular y de la concentración deseada. En general, la cantidad de componente activo variará entre el 0,5% y el 90% en peso de la composición.
En el uso terapéutico para el tratamiento de, o para la lucha contra, infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o las composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán por vía oral y/o parenteral en una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad o un nivel en sangre del componente activo en el animal que recibe el tratamiento, que será eficaz de forma antibacteriana. En general, dicha cantidad eficaz de forma antibacteriana de dosis del componente activo estará en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100, más preferentemente entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se ha de entender que las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, de la gravedad de la infección bacteriana que se esté tratando y del compuesto en particular que se esté usando. También se ha de entender que la dosis inicial administrada se puede aumentar por encima del anterior nivel superior a fin de lograr rápidamente el nivel en sangre deseado o que la dosis inicial puede ser más baja que la dosis óptima y que la dosis diaria se puede aumentar de forma progresiva durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación en particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en múltiples dosis para su administración, por ejemplo, 2-4 veces al día.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención se administran por vía parenteral, es decir, mediante inyección, se pueden administrar por ejemplo, mediante inyección intravenosa o mediante otras vías de administración por vía parenteral. Las composiciones farmacéuticas para administración por vía parenteral en general contendrán una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto o de una sal soluble (sal de adición de ácido o sal de base) disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua para inyección y un tampón para proporcionar una disolución isotónica tamponada de forma adecuada, por ejemplo, que tiene un pH de aproximadamente 3,5-6. Los tampones adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina para nombrar sólo unos pocos tampones representativos. En general, el compuesto de la presente invención se disolverá en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 400 mg/ml de disolución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará de manera que se obtenga la cantidad de dosis antibacteriana eficaz anteriormente mencionada. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se administran de forma ventajosa por vía oral en formas de dosificación sólidas y líquidas.
Procedimiento de ensayo de la CIM
Las CIM in vitro de los compuestos de ensayo se determinaron mediante el procedimiento estándar de dilución de agar. Se prepara una disolución madre de fármaco de cada análogo en el disolvente preferido, normalmente DMSO:H_{2}O (1:3). Se hacen diluciones en serie dos veces de cada muestra usando alícuotas de 1,0 ml de agua destilada esterilizada. A cada alícuota de fármaco de 1,0 ml se le añaden 9 ml de medio de agar Mueller Hinton en estado líquido. El agar suplementado con fármaco se mezcla, se vierte en placas de Petri de 15 x 100 mm y se permite que solidifique y que seque antes de la inoculación.
Los viales de cada uno de los organismos de ensayo se mantienen congelados en la fase de vapor de un congelador de nitrógeno líquido. Los cultivos de ensayo se cultivan durante la noche a 35ºC en el medio apropiado para el organismo. Las colonias recogen con un hisopo estéril y se preparan suspensiones de células en caldo de Tripticasa-Soja (TSB) para igualar la turbidez de un patrón McFarland 0,5. Se hace una dilución 1:20 de cada suspensión en TSB. Las placas que contienen el agar suplementado con el fármaco se inoculan con una gota de 0,001 ml de la suspensión de células usando un replicador de Steers, produciendo aproximadamente 10^{4}-10^{5} células por mancha. Las placas se incuban durante la noche a 35ºC.
Después de la incubación, se lee y se registra la concentración inhibitoria mínima (CIM \mug/ml), que es la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento visible del organismo. Los datos se muestran en las Tablas I y II.
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Tal y como se muestra en el esquema 1, los compuestos intermedios II para los compuestos de la presente invención también son compuestos intermedios descritos en las patentes y en las solicitudes publicadas de la oxazolidinona incorporadas a modo de referencia anteriormente. Los compuestos intermedios IV para la presente invención son los productos finales (ejemplos) de las patentes de oxazolidinona y de las solicitudes publicadas de oxazolidinona incorporadas a modo de referencia anteriormente.
Tal como se muestra en el esquema 1, etapa 1 y tal como se ilustra en el ejemplo 3, los isotiocianatos III se pueden preparar de forma conveniente permitiendo reaccionar a los compuestos intermedios de amina (II) con 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona en disolventes tales como cloruro de metileno a entre 0 y 25ºC. Las tioureas (Ia, R' = H, alquilo_{1-4}) se pueden preparar a continuación tal como se muestra en la etapa 2 mediante la reacción de III con amoníaco o con las aminas primarias apropiadas en disolventes tales como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a 0-50ºC. De forma alternativa, tal como se ilustra en el ejemplo 4 y se muestra en la etapa 3, las tioureas se pueden preparar permitiendo reaccionar a II con un isotiocianato apropiado (R' - N = C = S) en disolventes tales como tetrahidrofurano a 0-50ºC. Las tioamidas (Ib, R''= H, alquilo_{1-4}) se preparan permitiendo reaccionar a II con un ditioéster apropiado (R''' S-C(=S)-R'', etapa 4 tal como se ilustra en el ejemplo 2). Esta reacción se lleva a cabo en disolventes acuosos-alcohólicos a 0-50ºC en presencia de un equivalente de un hidróxido de metal alcalino. Esta reacción, especialmente cuando R''' es metilo o etilo, se puede catalizar por un fluoruro de metal alcalino.
La reacción de II con R'''-S-C(S)-R''' (R'''=CH_{3}, C_{2}H_{5}) para proporcionar Ib (etapa 4) también se puede llevar a cabo en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, en disolventes tales como THF, dioxano o cloruro de metileno a 10-50ºC durante 3-48 h.
Cuando las condiciones de reacción son toleradas por los sustituyentes situados en R (véase, por ejemplo, el ejemplo 1), las tioamidas (Ib, R'' - H, alquilo_{1-4}) también se pueden preparar de forma conveniente (etapa 5) permitiendo reaccionar a los compuestos intermedios de amida apropiados (IV) con reactivos tales como 2,4-bis(p-metoxifenil)-1,3-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) en 1,4-dioxano, benceno, tolueno o tetrahidrofurano a 60-110ºC; decasulfuro de fósforo y carbonato de sodio en tetrahidrofurano a 20-50ºC [Brillon, D., Synthetic Communications, 20, 3085 (1990)] o decasulfuro de fósforo y fluoruro de sodio en 1,2-dimetoxietano a 20-50ºC [Hartke, K., Gerber, H.-D., J. Prakt. Chem., 338, 763 (1996)].
Los compuestos Ic se preparan (etapa 6) permitiendo a II reaccionar primero con disulfuro de carbono y con una amina terciaria tal como trietilamina en mezclas de disolventes que contienen agua y metanol, etanol o isopropanol a 10-50ºC durante 5-24 h. El compuesto intermedio resultante se trata con un agente alquilante (R'''' X, en la que X representa bromo, yodo, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi) a 0-30ºC para proporcionar los compuestos Ic. En la etapa 7, se permite que reaccionen los compuestos Ic con un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio o etóxido de potasio en el alcanol correspondiente como disolvente. Esta reacción se lleva a cabo de forma conveniente a la temperatura de reflujo del alcanol durante 1-24 h.
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A fin de ilustrar de forma más completa la naturaleza de la presente invención y la forma de practicar la misma, se presentan los siguientes ejemplos experimentales.
Ejemplo 1
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida (I)
7
Una mezcla agitada de II (PCT/US94/08904, 3,37 g, 10,0 mmol) en dioxano seco (100 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con reactivo de Lawesson (4,04 g, 10,0 mmol), se calentó a reflujo durante 1 h y se sometió a reflujo durante 1,5 h. La reacción se terminó tal y como indicó su seguimiento mediante CCF sobre gel de sílice con 10% de MeOH-CHCl_{3}. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de acetona-cloruro de metileno que contenían el 10-15% de acetona proporcionó el producto que se cristalizó en acetona-hexano para proporcionar el compuesto 1: punto de fusión 157,5-158,5ºC, HRMS teórico para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{3}S (M^{+}): 353,1209; encontrado: 353,1212. Calc. anal. para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{3}S : C, 54,38; H, 5,38; N, 11,89; S, 9,07. Encontrado: C, 54,21; H, 5,58; N, 11,78; S, 8,93.
Ejemplo 2
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida (4)
8
Se añadió una disolución del compuesto 41 (148 mg, 0,500 mmol) y KOH 0,97 M (0,515 ml) en EtOH absoluto (5 ml) a una disolución de ditioacetato de etilo (57 \muL, 0,50 mmol) y de fluoruro de sodio (20 mg, 0,47 mmol) en EtOH absoluto (5 ml) y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y 40 min. Se añadió ditioacetato de etilo adicional (5 \muL) después de 1 h y 55 min y se añadieron a la mezcla KOH 0,97 M (40 ml) y fluoruro de sodio (6 mg) después de 3 h y 5 min. La reacción se siguió mediante CCF sobre gel de sílice con 10% de MeOH-CHCl_{3} y 30% de acetona- CH_{2}Cl_{2}. El producto principal tenía un R_{f} en CCF que era igual que el del compuesto 4.
Ejemplo 3
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea (5)
Etapa A
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Durante 30 min, se añadió gota a gota una disolución del compuesto 51 (PCT/US94/08904, 2,07 g, 7,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, en atmósfera de nitrógeno, a una disolución agitada, enfriada en hielo de, 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (1,95 g, 8,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo durante 18 h. A continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con disolución acuosa de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía del residuo sobre gel de sílice sobre el 10% de acetonitrilo-CH_{2}Cl_{2} proporcionó 1,60 g del isotiocianato: HRMS teórico para C_{15}H_{16}FN_{3}O_{3}S (M^{+}): 337,0896; encontrado 337,0888.
Etapa B
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Se burbujeó amoníaco anhidro durante 7 min a través de una disolución agitada del producto de la etapa I (1,00 g, 2,96 mmol) en THF (10 ml) y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y 25 min y se concentró a vacío. La cristalización del residuo en acetona-hexano proporcionó 0,861 g del compuesto 5: punto de fusión 199-199,5ºC; EM m/z 354 (M+). Calc. anal. para C_{15}H_{19}FN_{4}O_{3}S: C, 50,84; H, 5,40; N, 15,81. Encontrado: C,50,87; H, 5,39; N, 15,72.
Ejemplo 4
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-N'-metiltiourea (6)
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Se trató una disolución agitada de isotiocianato de metilo (93 mg, 1,27 mmol) en THF con el compuesto 61 (295 mg, 1,00 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en AcOEt-hexano para proporcionar 246 mg del compuesto 6: punto de fusión 158-160ºC; EM m/z 368 (M^{+}). Calc. anal. para C_{16}H_{21}FN_{4}O_{3}S: C, 52,16; H, 5,74; N, 15,21. Encontrado: C, 52,20; H, 5,85; N,15,17.
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Ejemplo 5
(S)-cis-N-[[3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida 
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Etapa 1
Una mezcla de (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida S-óxido (4,50 g, se puede obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en la publicación internacional Nº WO 97/09328) y de óxido de platino (697 mg) en metanol (164 ml) se agita en el aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a 275,79 kPa (40 psi) durante 18 horas. A continuación se retira el catalizador mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (230 - 400 mallas, 350 g), eluyendo con un gradiente de metanol/cloruro de metileno (3/97 - 7/93). El agrupamiento y la concentración de aquellas fracciones con un R_{f} = 0,44 mediante CCF (metanol/cloroformo, 10/90) proporciona (S)cis-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, punto de fusión 203 - 204ºC.
Etapa 2
Se agita una mezcla del compuesto preparado en la etapa 1 (2,50 g) y clorhidrato de hidroxilamina (2,36 g) en piridina (30,6 ml) y etanol (3,4 ml) en un vial con tapón con paso de rosca a 100ºC durante 22 h y a temperatura ambiente durante 16 h, durante las cuales se añaden clorhidrato de hidroxilamina (944 mg) y piridina (4 ml) adicionales. A continuación la mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) con solución salina (50 ml), se ajusta a pH 11 con carbonato de sodio sólido y se extrae con metanol/cloruro de metileno (10/90, 5 x 100 ml). La fase orgánica combinada se concentra a presión reducida y el producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (230 - 400 mallas, 150 g) eluyendo con un gradiente de metanol/cloruro de metileno (6/94 - 10/90). El agrupamiento y la concentración de aquellas fracciones con un R_{f} = 0,14 mediante CCF (metanol/cloroformo, 10/90) proporciona (S)-cis-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, punto de fusión 159 -161ºC.
Etapa 3
Se trató una disolución de ditioacetato de etilo (105 ml, 0,919 mmol) y fluoruro de sodio (39 mg, 0,919 mmol) en etanol (9,2 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, con una mezcla de (S)-cis-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, tal como se preparó en la etapa 2, (300 mg, 0,919 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de potasio (1 M, 0,92 ml) en etanol (46 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (150 ml) y se lavó con agua (50 ml), disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio (1 M, 50 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío y el producto bruto se trituró con cloruro de metileno/dietil éter y se filtró para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión 176 - 177ºC (desc.).
Ejemplo 6
(S)-cis-[[3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea
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Etapa 1
Una disolución de 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (235 mg, 1,01 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con una disolución de (S)-cis-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, tal como se preparó en el ejemplo 5, etapa 2, (275 mg, 0,843 mmol) en cloruro de metileno anhidro (34 ml) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (40 ml), se lavó con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (70 - 230 mallas, 20 g), eluyendo con acetonitrilo/cloruro de metileno (40/60) y aquellas fracciones con un R_{f} = 0,07 mediante CCF (acetonitrilo/cloruro de metileno, 30/70) se juntaron y se concentraron para proporcionar (S)-cis-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-isotiocianatometil-2-oxazolidinona, punto de fusión 187- 190ºC (desc.).
Etapa 2
Se trató una disolución de (S)-cis-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-isotiocianatometil-2-oxazolidinona (etapa 1, 290 mg, 0,787 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (39 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno (burbujeado) con una corriente de gas de amoníaco durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. A continuación, se retiró el exceso de amoniaco bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto. La recristalización en metanol/cloruro de metileno/dietil éter proporcionó el compuesto del título, punto de fusión 206 - 208ºC (desc.).
Ejemplo 7
(S)-trans-N-[[3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida
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Etapa 1
La (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida S-óxido
(descrita en la publicación internacional Nº WO 97/09328) se puede reducir a los correspondientes sulfóxidos cis- y trans- mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador y de un disolvente. De forma alternativa, el subproducto de sulfuro de esta reacción de reducción se puede oxidar con un agente de oxidación tal como NaIO_{4} o como ácido meta-cloroperoxibenzóico en un disolvente para proporcionar los sulfóxidos cis- y trans-. La mezcla isomérica se puede separar a continuación mediante su purificación por cromatografía para aislar el sulfóxido trans-, punto de fusión 211 - 212ºC (desc.). Se agita una mezcla del sulfóxido trans-, (S)-trans-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (0,90 g) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,85 g) en piridina (11,0 ml) y etanol (1,2 ml) en un vial con tapón con paso de rosca a 100ºC durante 23 h y a temperatura ambiente durante 19 h, durante las cuales se añaden clorhidrato de hidroxilamina (340 mg) y piridina (1 ml) adicionales. A continuación la mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml) y solución salina (50 ml) y se extrae con metanol/cloruro de metileno (10/90, 6 x 100 ml). La fase orgánica combinada se concentra a presión reducida y el producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (230 - 400 mallas, 45 g) eluyendo con un gradiente de metanol/cloruro de metileno (7,5/92,5 - 10/90). El agrupamiento y la concentración de aquellas fracciones con un R_{f} = 0,14 mediante CCF (metanol/cloroformo, 10/90) proporciona (S)-trans-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, punto de fusión 138 -140ºC.
Etapa 2
Se trató una disolución de ditioacetato de etilo (105 ml, 0,919 mmol) y fluoruro de sodio (39 mg, 0,919 mmol) en etanol (9,2 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, con una mezcla de (S)-trans-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, tal como se preparó en la etapa 1, (300 mg, 0,919 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de potasio (1 M, 0,92 ml) en etanol (46 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (230 - 400 mallas, 35 g), eluyendo con metanol/cloruro de metileno (3/97) y aquellas fracciones con un R_{f} = 0,56 mediante CCF (metanol/cloroformo, 10/90) se agruparon y se concentraron y el residuo se recristalizó en cloruro de metileno/dietil éter para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión 193 - 194ºC (desc.).
Ejemplo 8
(S)-trans-[[3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea
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Etapa 1
Se trató una disolución de 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (192 mg, 0,827 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8,3 ml) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, con una disolución de (S)-trans-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, tal como se preparó en el ejemplo 7, etapa 1, (225 mg, 0,689 mmol) en cloruro de metileno anhidro (28 ml) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 40 minutos y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con agua (15 ml) y con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (32 - 63 mm, 40 g), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/cloruro de metileno (30/70 - 60/40) bajo una presión de N_{2} de 103,42 kPa (15 psi) y aquellas fracciones con un R_{f} = 0,12 mediante CCF (acetonitrilo/cloruro de metileno, 30/70) se agruparon y se concentraron para proporcionar (S)-trans-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-isotiocianatometil-2-oxazolidinona, punto de fusión 165 - 167ºC.
Etapa 2
Una disolución de (S)-trans-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-isotiocianatometil-2-oxazolidinona (etapa 1, 230 mg, 0,624 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (31,2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató (se burbujeó) con una corriente de gas de amoníaco durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. A continuación se eliminó el exceso de amoníaco bajo una corriente de nitrógeno y se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar el producto bruto. La trituración con metanol/cloruro de metileno/dietil éter proporcionó el compuesto del título, punto de fusión 209 - 210ºC (desc.).
Ejemplo 9
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida
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Etapa 1
Partiendo de (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida tal como se preparó en el ejemplo 7, etapa 1 y siguiendo el procedimiento general de la etapa 2 y sin hacer variaciones críticas mediante la sustitución de (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida S,S-dióxido (descrito en la publicación internacional Nº WO 97/09328) por (S)-cis-(-)-
N-[[3-[3-fluoro-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, se obtiene el producto (S)-(-)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, punto de fusión 194ºC (desc.).
Etapa 2
Se trató una disolución de ditioacetato de etilo (100 ml, 0,876 mmol) y fluoruro de sodio (37 mg, 0,876 mmol) en etanol (8,8 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, con una mezcla de (S)-(-)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, tal como se preparó en la etapa 1, (300 mg, 0,876 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de potasio (1 M, 0,88 ml) en etanol (43,8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas, durante las que se añadieron ditioacetato de etilo (50 ml, 0,438 mmol), fluoruro de sodio (19 mg, 0,438 mmol), disolución acuosa de hidróxido de potasio (1 M, 0,44 ml) y etanol (3,0 ml) adicionales y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con agua (50 ml), disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio (1 M, 50 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se recristalizó en cloruro de metileno/dietil éter para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión 186 - 187ºC (desc.).
Ejemplo 10
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea
17
Etapa 1
Se trató una disolución de 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (304 mg, 1,31 mmol) en cloruro de metileno anhidro (13 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con una disolución de (S)-(-)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-aminometil-2-oxazolidinona, tal como se preparó en el ejemplo 9, etapa 1, (375 mg, 1,09 mmol) en cloruro de metileno anhidro (88 ml) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (40 ml), se lavó con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (230 - 400 mallas, 45 g), eluyendo con acetonitrilo/cloruro de metileno (7,5/92,5) y aquellas fracciones con un R_{f} = 0,64 mediante CCF (acetonitrilo/cloruro de metileno, 20/80) se agruparon y se concentraron para proporcionar (S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-isotiocianatometil-2-oxazolidinona, punto de fusión 158 -162ºC (desc.).
Etapa 2
Una disolución de (S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-isotiocianatometil-2-oxazolidinona (etapa 1, 380 mg, 0,988 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (49 ml) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató (se burbujeó) con una corriente de gas de amoníaco durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. A continuación se eliminó el exceso de amoníaco bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto. La recristalización en metanol/cloruro de metileno/dietil éter proporcionó el compuesto del título, punto de fusión 196 -198ºC (desc.).
Ejemplo 11
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-tioformamida (7)
1.
18
Una mezcla agitada de anhídrido acético (0,23 ml, 0,0024 mol) y ácido fórmico al 95-97% (0,10 ml, 0,0027 mol) se calentó, en atmósfera de nitrógeno, a 50-55ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se trató, por partes durante 2 min, con el compuesto 39^{8} (0,45 g, 0,0015 mol). La suspensión se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y la disolución resultante se trató con Et_{2}O (1 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O adicional (10 ml) y el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó para proporcionar 0,38 g del compuesto 6^{9}: EM (ES) m/z 324 (M+H^{+}), 346 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 mHz, CDCl_{3}) d 3,08 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (d, d, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,04 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,45 (d, d, 1H), 8,27 (s, 1H).
2.
19
Una mezcla agitada del compuesto 6 (0,38 g, 0,00118 mol) en dioxano (20 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con el compuesto 4 (0,51 g, 0,00126 mol), se calentó a reflujo durante 30 min y se mantuvo a esta temperatura durante 90 min. A continuación se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 1,25% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} y el producto ligeramente impuro se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice con 25% de AcOEt-CH_{2}Cl_{2}. El producto resultante se cristalizó en AcOEt-éter terc-butilmetílico para proporcionar 0,114 g del compuesto 7: punto de fusión 150-155ºC (desc.); IR (DRIFT) 3322, 1752 cm^{-1}; EM (ES) m/z 340 (M+H^{+}), 362 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,77 (d, d, 1H), 3,94 (t, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 9,33 (d, 1H), 10,59 (s, 1H). Calc. anal. para C_{15}H_{18}FN_{3}O_{3}S: C, 53,08; H, 5,35; N, 12,38. Encontrado: C, 53,02; H, 5,44; N, 12,36.
Ejemplo 12
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiopropion-amida (9)
1.
20
Una disolución agitada, enfriada en hielo, del compuesto 39^{8} (0,395 g, 0,00134 mol) y trietilamina (0,186 ml, 0,0027 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató, gota a gota, durante 2 min con una disolución de cloruro de propionilo (0,128 ml, 0,00147 mol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 20 min y a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo (8)^{9} se usó sin purificación adicional en la reacción siguiente.
2.
21
Una mezcla agitada del producto (8) de la reacción anterior y dioxano (20 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató, por partes, durante 1 min con reactivo de Lawesson (0,58 g, 0,0014 mol) y se mantuvo a reflujo durante 2 h; a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 2% de MeOH-CHCl_{3} y el producto se cristalizó en éter terc-butilmetílico para proporcionar 0,259 g del compuesto 9: punto de fusión 138-139ºC; EM (ES) m/z 368 (M+H^{+}), 390 (M+Na^{+}); IR (DRIFT) 3284, 3266, 1748, 1744 cm^{-1}; [\alpha]^{24}_{D} +20º (MeOH); RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 1,12 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 10,30 (s ancho, 1H). Calc. anal. para C_{17}H_{22}FN_{3}O_{3}S: C, 55,57; H, 6,03; N, 11,44. Encontrado: C, 55,68; H, 6,21; N, 11,37.
Ejemplo 13
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2-clorotioacetamida (11)
1.
22
Una disolución agitada del compuesto 39 (1,54 g, 5,2 mmol) y trietilamina (750 mg, 7,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató, gota a gota, durante 15 min con una disolución de cloruro de cloroacetilo (465 ml, 5,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20-30% de acetona-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 1,49 g del compuesto 10^{9}, que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
2.
23
Una mezcla agitada del compuesto 10 (0,371 g, 1,0 mmol) y reactivo de Lawesson (0,420 mg, 1,04 mmol) en dioxano (10 ml) se mantuvo a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 3-10% de acetona-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0,143 g del compuesto 11: EM (IQ) m/z 388 (M+H^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,07 (m, 4H), 3,77 (d, d, 1H), 3,88 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,08 (d, d, 1H), 7,44 (d, d, 1H), 8,69 (s, 1H). Calc. anal. para C_{16}H_{19}FN_{3}O_{3}S: C, 49,55; H, 4,94; N, 10,83. Encontrado: C, 49,38; H, 5,20; N, 10,27.
Ejemplo 14
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotioacetamida (13)
1.
24
Una disolución agitada enfriada en hielo del compuesto 39 (0,590 g, 2,0 mmol) y trietilamina (640 ml, 4,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con anhídrido trifluoroacético (325 ml, 2,3 mmol) y se mantuvo en el baño de hielo durante 10 min y a continuación a temperatura ambiente. La reacción se siguió mediante CCF sobre gel de sílice con 30% de acetona-CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron anhídrido trifluoroacético y trietilamina adicionales después de 3 d (64 ml / 125 ml), después de 4 d (100 ml / 220 ml) y después de 6 d (325 ml / 1,0 ml). La reacción se terminó 1 h después de la última adición; se mezcló con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo sólido se recristalizó en acetona-heptano para proporcionar 0,566 g del compuesto 12: punto de fusión 161-164ºC (desc.); EM (IE) m/z 391 (M^{+}). Calc. anal. para C_{16}H_{17}F_{4}N_{3}O_{4}: C, 49,11; H, 4,38; N, 10,74. Encontrado: C, 48,99; H, 4,56; N, 10,73.
2.
25
Una mezcla agitada del compuesto 12 (0,391 g, 1,0 mmol) y reactivo de Lawesson (0,422 g, 1,1 mmol) en dioxano (10 ml) se mantuvo a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, durante 2 h, se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-15% de acetona-CH_{2}Cl_{2} y el producto se cristalizó en acetona-heptano para proporcionar 0,249 g del compuesto 13: punto de fusión 151-152ºC; EM (IE) m/z 407 (M^{+}), 363, 209, 151, 95; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (d, d, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,14 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, d, 1H), 7,38 (d, d, 1H), 9,03 (s, 1H). Calc. anal. para C_{16}H_{17}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 47,17; H, 4,21; N, 10,31. Encontrado: C, 47,09; H, 4,35; N, 10,27.
Ejemplo 15
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha-fluorotioacetamida (15)
1.
26
Una disolución agitada, enfriada en hielo, del compuesto 39 (0,590 g, 2,0 mmol) y trietilamina (611 ml, 4,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató, gota a gota, con una disolución de cloruro de fluoroacetilo (220 ml, 2,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se mantuvo en el baño de hielo durante 10 min y a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 10-30% de acetona-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0,180 g del compuesto 14: EM (ES) m/z 356 (M+H^{+}), 378 (M+Na^{+}).
2.
27
Una disolución del compuesto 14 (0,180 g, 0,507 mmol) en dioxano, en atmósfera de nitrógeno, se trató con reactivo de Lawesson (0,206 g, 0,51 mmol), se calentó a 90-100ºC durante 1 h y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 15% de acetona-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0,161 g del compuesto 15: EM (IE) m/z 371 (M^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,05 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,87 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,42 (d, d, 1H), 8,42 (s, 1H). Calc. anal. para C_{16}H_{19}F_{2}N_{3}O_{3}S: C, 51,74; H, 5,16; N, 11,31. Encontrado: C, 51,79; H, 5,31; N, 11,02.
Ejemplo 16
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha,\alpha-difluorotioacetamida (17)
1.
28
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 39 (0,590 g, 2,0 mmol), ácido difluoroacético (190 ml, 2,0 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,297 g, 2,2 mmol) en DMF (5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,843 g, 4,4 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo sólido se cristalizó en AcOEt-heptano para proporcionar 0,617 g del compuesto 16: punto de fusión 149-150ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,05 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,93 (t, J= 53,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,39 (d, d, 1H); EM (IE) m/z 373 (M^{+}). Calc. anal. para C_{16}H_{18}F_{3}N_{3}O_{4}: C, 51,48; H, 4,86; N, 11,26. Encontrado: C, 51,59; H, 4,91;N, 11,29.
2.
29
Una disolución agitada del compuesto 16 (0,373 g, 1,00 mmol) en dioxano (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con reactivo de Lawesson (0,404 g, 1,00 mmol), se calentó a aproximadamente 95ºC durante 1 h y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 10% de acetona-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en AcOEt-heptano proporcionó 0,276 g del compuesto 17: punto de fusión 125-127ºC; EM (IE) m/z 389 (M^{+}), 345, 305, 247, 209, 195, 151, 138, 123, 109, 95; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,05 (m, 4H), 3,76 (d, d, 1H), 3,86 (m, 4H), 4,01 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,20 (t, J= 55,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (d, d, 1H), 7,38 (d, d, 1H), 8,78 (s ancho,1H). Calc. anal. para C_{16}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 49,35; H, 4,66; N, 10,79. Encontrado: C, 49,37; H, 4,71; N, 10,83.
Ejemplo 17
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha-cianotioacetamida (19)
1.
30
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 39 (0,646 g, 2,19 mmol), ácido cianoacético (0,179 g, 2,1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,351 g, 2,6 mmol) en DMF (5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,997 g, 5,2 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo sólido se cristalizó en AcOEt-heptano para proporcionar 0,546 g del compuesto 18: punto de fusión 172-174ºC: IR (DRIFT) 3316, 2256, 1754, 1684 cm^{-1}, EM (IE) m/z 362 (M^{+}). Calc. anal. para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{4}: C, 56,35; H, 5,28; N, 15,46. Encontrado: C, 56,33; H, 5,30; N, 15,36.
2.
31
Una disolución agitada del compuesto 18 (0,453 mg, 1,25 mmol) en dioxano (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con reactivo de Lawesson (0,505 g, 1,25 mmol) y se calentó a aproximadamente 100ºC. Cuando finalizó la reacción (CCF con 30% de acetona CH_{2}Cl_{2}) la mezcla se enfrió y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 10-20% de acetona-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en AcOEt-heptano proporcionó 0,110 g del compuesto 19: punto de fusión 186-187ºC (desc.); EM (ES) m/z 379 (M+H^{+}), 401 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,05 (m, 4H), 3,81 (d, d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 4,14 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, d, 1H), 7,34 (d, d, 1H), 9,15 (s, 1H); IR (DRIFT) 3244, 2260, 1754 cm^{-1}. Calc. anal. para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{3}S: C, 53,96; H, 5,06; N, 14,81. Encontrado: C, 53,88; H, 5,39; N, 14,61.
Ejemplo 18
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha,\alpha-diclorotioacetamida (21)
1.
32
Una disolución agitada, enfriada en hielo, del compuesto 39 (0,885 g, 3,00 mmol) y trietilamina (975 ml, 7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató, gota a gota, con una disolución de anhídrido dicloroacético (555 ml, 3,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se mantuvo en el baño de hielo durante 15 min y a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, con disolución saturada de NaHCO_{3} y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 10% de acetona-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en acetona-heptano proporcionó 0,463 g del compuesto 20: punto de fusión 197-198ºC (desc.); EM (ES) m/z 406 (M+H^{+}), 428 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 4,07 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,41 (d, d, 1H).
2.
33
Una disolución agitada del compuesto 20 (0,305 g, 0,75 mmol) en dioxano (5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con reactivo de Lawesson (0,202 g, 0,5 mmol), se calentó a aproximadamente 90ºC durante 1 h, se enfrió y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice primero con 30% de acetona-heptano y a continuación con 10% de acetona-cloruro de metileno y la cristalización del producto en cloruro de metileno-heptano, proporcionó 0,203 g del compuesto 21: punto de fusión 143-144ºC; HR17S (IE) calculado para C_{16}H_{18}Cl_{2}FN_{3}O_{3}S(M) 421,0431. Calc. anal. para C_{16}H_{18}Cl_{2}FN_{3}O_{3}S: C, 45,51; H, 4,30; N, 9,95. Encontrado: C, 45,47; H, 4,24; N, 9,88.
Ejemplo 19
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha-(metoxicarbonil)tioacetamida (23)
1.
34
Una disolución agitada del compuesto 39 (0,955 g, 3,2 mmol) y trietilamina (650 ml, 4,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató, gota a gota, durante 15-20 min con una disolución de cloruro de metil malonilo (475 ml, 4,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 15-30% de acetona- CH_{2}Cl_{2} y el producto se cristalizó en acetona-hexano para proporcionar 0,873 g del compuesto 22: punto de fusión 150-151ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,03 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,76 (d, d, 1H), 3,85 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,06 (d, d, 1H), 7,41 (d, d, 1H), 7,57 (t, 1H); EM (ES) m/z 396 (M+H^{+}), 418 (M+Na^{+}); HRMS (FAB) calculado para C_{18}H_{23}FN_{3}O_{6} (M+H^{+}) 396,1571, encontrado 396,1579. Calc. anal. para C_{18}H_{22}FN_{3}O_{6}: C, 54,68; H, 5,61; N, 10,63. Encontrado: C, 54,69; H, 5,68; N, 10,58.
2.
35
Una disolución agitada del compuesto 22 (0,395 g, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con reactivo de Lawesson (0,202 g, 0,5 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y 10 min y a 80-90ºC durante 1,5 h. La reacción se siguió mediante CCF sobre gel de sílice con 10% de MeOH-CHCl_{3}. En este momento había comenzado a formarse un nuevo producto, menos polar. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y a 80ºC durante 2 h; se añadió reactivo de Lawesson adicional (40 mg, 0,099 mmol) y se continuó el calentamiento a 80ºC durante 2 h; aún permaneció algo del material de partida. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 15% de acetona-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0,348 g del compuesto 23: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,05 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (d, d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,07 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d, d, 1H), 7,42 (d, d, 1H), 9,52 (s, 1H); IR (DRIFT) 3269, 1743 cm^{-1}; EM (IE) m/z 411 (M^{+}). Calc. anal. para C_{18}H_{22}FN_{3}O_{5}S: C, 52,54; H, 5,39; N, 10,21. Encontrado: C, 52,58; H, 5,43; N, 10,14.
Ejemplo 20
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida (25)
36
Una mezcla agitada del compuesto 24^{10,11} (0,150 g, 0,470 mmol) y dioxano (12,5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con reactivo de Lawesson (0,20 g, 0,50 mmol), se sometió a reflujo durante 1,5 h, se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5% de MeOH-CHCl_{3} proporcionó el producto, que se cristalizó en MeOH para proporcionar 0,100 g (63,4%) del compuesto 25: punto de fusión 161-163ºC; RMN ^{1}H [300 MHz,(CD_{3})_{2}SO] d 2,43 (s, 3H), 3,87 (m, 3H), 4,22 (t, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,35 (s ancho, 1H); IR (suspensión) 3259, 3226, 3044, 1752 cm^{-1}; EM (ES) m/z 336 (M+H^{+}), 358 (M+Na^{+}). Calc. anal. para C_{14}H_{14}FN_{5}O_{2}S: C, 50,14; H, 4,21; N, 20,88. Encontrado: C, 50,18; H, 4,26; N, 20,94.
Ejemplo 21
(S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida (25) 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del compuesto 26^{10,12} (0,26 g, 0,938 mmol), ditioacetato de etilo (0,12 g, 0,998 mmol), fluoruro de sodio (0,040 g, 0,953 mmol) y EtOH absoluto (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató durante 5 min con una disolución de KOH 0,97 M (1,03 ml) en EtOH y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml), se lavó con agua, KHSO_{4} 1 M, agua y salmuera y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5% de MeOH-CHCl_{3} y el producto se cristalizó en metanol para proporcionar 0,118 g, punto de fusión 164-165ºC (desc.) y 0,026 g, punto de fusión 162-163ºC (desc.) del compuesto 25.
Ejemplo 22
(S)-N-[[3-[1-(Hidroxiacetil)-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida (28)
1.
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada, enfriada en hielo, del compuesto 52^{13,14} (8,80 g, 0,0240 mol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se trató durante 20 min con una disolución de ácido trifluoroacético (25 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y 15 min y se concentró a presión reducida. Una disolución del residuo en CH_{2}Cl_{2} se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional. Una muestra de este material (53) tenía: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,00 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,85 (s ancho, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,66 (s ancho, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 5H); EM m/z 269 (M+H^{+}).
\newpage
2.
39
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 53 (producto bruto de la reacción anterior), acetona (200 ml), disolución saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y agua (30 ml) se trató gota a gota, durante 20 min, con una disolución de cloruro de benciloxiacetilo (4,70 ml, 0,030 mol) en acetona (55 ml), se calentó lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo durante 18 h. Se añadió gota a gota cloruro de benciloxiacetilo adicional (1,0 ml) en acetona (35 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h adicionales y se diluyó con AcOEt y agua. Se recogió un sólido mediante filtración y se secó para proporcionar 4,00 g de producto bruto. La disolución de AcOEt se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar 5,36 g adicionales de producto bruto. La cristalización del producto en AcOEt proporcionó un total de 6,35 g del compuesto 54^{14}, punto de fusión 157-159,5ºC. La muestra analítica tenía: punto de fusión 158-159,5ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,16 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (m, 10H), 7,50 (s ancho, 1H), 8,15 (d, 1H); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 416 (M^{+}, 9), 310 (8), 202 (10), 133 (8), 92 (8), 91 (99), 79 (7), 77 (9), 65 (12), 51 (6); IR (suspensión) 2381, 1722, 1659, 1608, 1558 cm^{-1}. Calc. anal. para C_{25}H_{24}N_{2}O_{4}: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Encontrado: C, 72,05; H, 5,86; N, 6,68.
3.
40
Una suspensión agitada del compuesto 54 (1,16 g, 2,78 mmol) en THF (42 ml) se enfrió, en atmósfera de nitrógeno, a -78ºC y se trató, gota a gota, durante 5 min con n-BuLi 1,6 M en hexano (1,83 ml). Se mantuvo a -78ºC durante 50 min, se trató gota a gota durante 5 min con una disolución de (R)-(-)-glicidil butirato (0,500 g, 3,47 mmol) en THF (2 ml), se permitió que calentase a temperatura ambiente durante 3 h y se mantuvo durante 18 h. A continuación se diluyó con AcOEt, se lavó con disolución saturada de NH_{4}Cl, con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 3% de MeOH-0,2% NH_{4}OH-CHCl_{3} proporcionó 0,60 g (56%) del compuesto 55^{14}: RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 3,14 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,79 (d, d, 1H), 4,03 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (d, 1H); EM (ES) m/z 383 (M+H^{+}), 405 (M+Na^{+}).
4.
41
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 55 (0,60 g, 1,57 mmol), trietilamina (2,2 ml), y CH_{2}Cl_{2} (12 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,44 g, 1,99 mmol) y se mantuvo en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 60 min. A continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 15% de CH_{3}CN-CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,70 g del compuesto 56: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,19 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 3,88 (d, d, 1H), 4,04 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); EM (ES) m/z 568 (M+H^{+}), 590 (M+Na^{+}).
5.
42
Una mezcla agitada del compuesto 56 (producto bruto de 0,00314 moles del compuesto 55), acetonitrilo (70 ml), isopropanol (70 ml) e hidróxido de amonio al 29% (70 ml) se calentó a 40-44ºC durante 7 h y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró a vacío hasta obtener un residuo acuoso que se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 8% de MeOH-0,5% de NH_{4}OH-CHCl_{3} proporcionó 1,05 g del compuesto 57: RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,78 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,82 (d, d, 1H), 4,01 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,54 (s ancho, 1H), 8,03 (d, 1H); EM (ES) m/z 382 (M+H^{+}), 404 (M+Na^{+}).
6.
43
Una mezcla del compuesto 57 (0,46 g, 1,21 mmol), MeOH (150 ml), HCl 1 M (1,2 ml) y catalizador de 5% de paladio soportado sobre carbono (250 mg) se hidrogenó a una presión inicial de 337,84 kPa (49 psi) durante 5 h. Se añadieron HCl 1 M (0,5 ml) y catalizador (100 mg) adicionales y se mantuvo la hidrogenación durante 18 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 0,34 g del compuesto 27: RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 3,15 (t, 2H), 3,22 (s ancho, 2H), 3,84 (d, d, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,15 (m,1H), 4,92 (m, 1H), 7,24 (q, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,37 (s ancho, 3H); EM (ES) m/z 2,92 (M+H^{+}).
7.
44
Una suspensión del compuesto 27 (0,10 g, 0,34 mmol) en una mezcla de EtOH (15 ml) y KOH 0,97 M (0,7 ml) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, a una mezcla agitada de ditioacetato de etilo (0,0412 g, 0,343 mmol) y fluoruro de sodio (0,0137 g, 0,326 mmol) en EtOH (5 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h y 15 min. Se añadieron KOH 0,97 M (0,2 ml), yoduro de sodio (6 mg) y ditioacetato de etilo (20 mg) adicionales y la mezcla se agitó durante 2 h, se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se lavó con agua, con KHSO_{4} 1 M y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se cristalizó en acetona para proporcionar 0,0404 g del compuesto 28: punto de fusión 175-176ºC (desc.); EM (FAB) m/z 350 (M+H^{+}), 349 (M^{+}), 331, 316, 205, 73; HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{20}N_{3}O_{4}S (M+H^{+}) 350,1174, encontrado 350,1183; RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,42 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,79 (d, d, 1H), 3,89 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,12 (m, 3H), 4,83 (t, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,35 (s, 1H); IR (DRIFT) 3255, 3223, 3068, 1747, 1639, 1614 cm^{-1}.
Ejemplo 23
S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-(hidroxacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida (30)
1.
45
Una mezcla del compuesto 58^{15} (3,00 g, 7,00 mmol), THF (60 ml), MeOH absoluto (100 ml) y catalizador de 10% de paladio soportado sobre carbono (415 mg) se hidrogenó a una presión inicial de 399,90 kPa (58 psi) durante 2 h y 50 min. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 2,67 g del compuesto 59, que se usó sin purificación adicional en la reacción siguiente: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 2,16 (s ancho), 3,02 (m, 8H), 3,73 (d, d, J= 3,9, 12,6 Hz, 1H), 3,96 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 6,92 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 7,11 (m,1H), 7,43 (d, d, J= 2,6, 14,3 Hz, 1H); EM (ES) m/z 296 (M+H^{+}).
2.
46
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 59 (2,67 g de la reacción anterior), acetona (190 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (70 ml), se trató gota a gota durante 2-3 min con una disolución de cloruro de benciloxiacetilo (1,34 ml, 8,61 mmol) en acetona (25 ml), se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y se diluyó con AcOEt. La capa acuosa se extrajo con AcOEt y la disolución orgánica combinada se lavó con disolución diluida de NaCl, se secó y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 30% de acetona-CH_{2}Cl_{2} proporcionó 2,64 g del compuesto 60: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 2,28 (s ancho, 1H), 3,00 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,88 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 7,12 (m,1H), 7,35 (s, 5H), 7,46 (d, d, J= 2,6, 14,2 Hz, 1H); IR (suspensión) 3406, 1748, 1647 cm^{-1}; HRMS (IE) calculado para C_{23}H_{26}FN_{3}O_{5} (M^{+}) 443,1856, encontrado 443,1842.
3.
47
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 60 (2,64 g, 6,00 mmol) y trietilamina (1,14 ml, 8,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (1,78 g, 8,04 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 5 h y 20 min. Se añadieron cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (180 mg) y trietilamina (0,20 ml) adicionales y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 40-60% de acetona-hexano proporcionó 3,36 g del compuesto 77: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,02 (s ancho, 4H), 3,66 (s ancho, 2H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,87 (d, d, J= 5,9, 9,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,88 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,82 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); EM (ES) m/z 629 (M+H^{+}).
4.
48
Una disolución del compuesto 77 (3,36 g, 5,34 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (90 ml), isopropanol (90 ml) e hidróxido de amonio concentrado (90 ml) se calentó a 40-45ºC durante 18 h, se trató con hidróxido de amonio adicional (30 ml), se calentó a 40-45ºC durante 8 h, se trató con hidróxido de amonio adicional (25 ml) y se calentó a 45ºC durante 18 h. A continuación se mezcló con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 5% de MeOH-0,5% de NH_{4}OH-CHCl_{3} proporcionó 2,44 g del compuesto 61: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,50 (s ancho), 3,04 (m, 6H), 3,65 (s ancho, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,99 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,47 (d, d, 1H); EM (ES) m/z 443 (M+H^{+}).
5.
49
Una disolución del compuesto 61 (1,45 g, 3,3 mmol) y HCl 1,0 N (3,65 ml) en EtOH al 95% (150 ml), se trató con catalizador de 5% de paladio soportado sobre carbono (500 mg) y se hidrogenó a una presión inicial de 372,32 kPa (54 psi) durante 20 h y 15 min. Se añadieron HCl 1,0 N (0,5 ml) y catalizador (100 mg) adicionales y se mantuvo la hidrogenación durante 20 h y 30 min a una presión inicial de 413,69 kPa (60 psi). Mediante CCF se comprobó que se había completado la reacción; se neutralizó con disolución concentrada de NH_{4}OH, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 1,18 g del compuesto 29: RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,94 (s ancho, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,48 (s ancho, 2H), 3,60 (s ancho, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 4,66 (s ancho, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,48 (d, d, 1H), 8,04 (s ancho); IR (suspensión) 3420, 3099, 3040, 3008, 1755, 1641 cm^{-1}; EM (ES) m/z 353 (M+H^{+}). Calc. anal. para C_{16}H_{22}ClFN_{4}O_{4}: C, 49,42; H, 5,70; Cl, 9,12; N, 14,41. Encontrado: C, 48,16; H, 5,82; Cl, 10,00; N, 14,28.
6.
50
Una mezcla agitada de ditioacetato de etilo (180 ml, 1,56 mmol), fluoruro de sodio (72 mg, 1,7 mmol), compuesto 29 (500 mg, 1,29 mmol) y EtOH (70 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con KOH 0,97 M (1,46 ml, 1,42 mmol) y la disolución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y 35 min, se diluyó con CHCl_{3}, se lavó con agua y con disolución diluida de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 5% de MeOH-0,5% de NH_{4}OH-CHCl_{3} y la cristalización del producto resultante en EtOH absoluto proporcionó 0,238 mg (44,9%) del compuesto 30: punto de fusión 163-165ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 2,60 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,45 (d, d, 1H), 7,91 (s ancho, 1H); EM (FAB) m/z (intensidad relativa) 411 (M+H^{+}, 100), 410 (M^{+}, 66,5), 266 (3,1); IR 3292, 1733, 1653 cm^{-1}. Calc. anal. para C_{18}H_{23}FN_{4}O_{4}S: C, 52,67; H, 5,65; N, 13,65. Encontrado: C, 52,76; H, 5,58; N, 13,64.
Ejemplo 24
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tio-acetamida (32)
51
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 31 (0,38 g, 0,0012 mol) y trietilamina (0,38 ml, 0,0027 mol) en THF (12 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con ditioacetato de etilo (0,16 ml, 0,0014 mol) y a continuación se mantuvo a temperatura ambiente durante 24,5 h y se concentró a vacío. Una disolución del residuo en CH_{2}Cl_{2} se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en AcOEt-hexano proporcionó 0,355 g del compuesto 32: punto de fusión 155-156ºC; EM (ES) m/z 370 (M+H^{+}), 392 (M+Na^{+}); IR (DRIFT) 3206, 3042, 1759, 1738 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 2,60 (s, 3H), 2,95 (s, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,82 (d, d, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,03 (s ancho, 1H). Calc. anal. para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{2}S_{2}: C, 52,01; H, 5,46; N, 11,37. Encontrado: C, 51,86; H, 5,43; N, 11,20.
Ejemplo 25
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tio-acetamida, S-óxido de tiomorfolina (34)
1.
52
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, de metaperyodato de sodio (1,08 g, 5,05 mmol) y agua (12 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con el compuesto 62^{16} (1,5 g, 4,8 mmol) y MeOH (17 ml) y se mantuvo a 6ºC durante 18 h y a 4ºC durante 3 h. A continuación se trató con metaperyodato de sodio adicional (0,1 g), se mantuvo a 4ºC durante 3 h y se extrajo con CHCl_{3}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 1,4 g del compuesto 63: RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,84 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (d, d, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 1H); EM (ES) m/z 329 (M+H^{+}), 351 (M+Na^{+}).
2.
53
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 63 (1,27 g, 3,87 mmol) y trietilamina (0,732 ml, 5,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (130 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con cloruro de m-nitrobencenosulfonilo (1,15 g, 5,19 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 h. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto 78, que se usó en la reacción siguiente sin purificación.
3.
54
Una mezcla agitada del producto (78) de la reacción anterior, acetonitrilo (70 ml) e isopropanol (70 ml) se trató con una disolución concentrada de hidróxido de amonio (70 ml, 29,9% de NH_{3}) y se mantuvo a 40ºC durante 2 h, a temperatura ambiente durante 18 h y a 40-45ºC durante 4 h; se concentró hasta aproximadamente 50 ml, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 5% de MeOH-CHCl_{3} proporcionó 0,58 g del compuesto 33: EM (ES) m/z 328 (M+H^{+}), 350 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,81 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,30 (s ancho), 3,49 (m, 2H), 3,80 (d, d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (m, 1H).
4.
55
Una suspensión agitada del compuesto 33 (3,7 g, 0,011 mol) y trietilamina (3,5 ml, 0,025 mol) en THF (120 ml) se enfrió en un baño de hielo, en atmósfera de nitrógeno, se trató gota a gota, durante 2 min, con una disolución de ditioacetato de etilo (1,47 ml, 0,0128 mol) en THF (2 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. La disolución resultante se concentró y el residuo se cristalizó en acetonitrilo para proporcionar 3,61 g del compuesto 34: punto de fusión 176-177ºC; RMN ^{1}H [300 MHz,(CD_{3})_{2}SO] d 2,42 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,78 (d, d, 1H), 3,89 (s ancho, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 10,33 (s, 1H); IR (DRIFT) 3186, 3102, 1741 cm^{-1}; EM (ES) m/z 386 (M+H^{+}), 408 (M+Na^{+}). Calc. anal. para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{3}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 48,71; H, 5,37; N, 10,65; S, 16,26; H_{2}O 2,38. Encontrado: C, 48,75; H, 5,17; N, 10,72; S, 16,07; H_{2}O 1,72.
Ejemplo 26
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tio-acetamida, S,S-dióxido de tiomorfolina (36)
1.
56
Una mezcla agitada del compuesto 62^{16} (0,399 g, 0,00128 mol) en 25% de agua/acetona (12 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con N-óxido de N-metilmorfolina, (0,45 g, 0,00384 mol) y con 0,1 ml de una disolución al 2,5% en peso de tetróxido de osmio en terc-butanol. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se mezcló con disolución saturada de NaHSO_{3} (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con disolución saturada de NaHSO_{3} y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se mezcló con 3,5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} y se filtró; el sólido se disolvió en 15% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} y se concentró para proporcionar 0,29 g del compuesto 64. El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 3,5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0,1 g adicionales del compuesto 64: EM (ES) m/z 345 (M+H^{+}), 367 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H [300 MHz,(CD_{3})_{2}SO] d 3,26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (d, d, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (d, 1H).
2.
57
Una mezcla agitada del compuesto 64 (0,39 g, 0,00113 mol) y trietilamina (0,214 ml, 0,00154 mol) en CH_{2}Cl_{2} (37 ml) se enfrió, en atmósfera de nitrógeno, en un baño de hielo y se trató, por partes durante 5 minutos, con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,335 g, 0,00151 mol). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 20 min y a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró a vacío. Una disolución agitada del residuo en 2-propanol (25 ml) y acetonitrilo (25 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con 30% de NH_{4}OH (25 ml), se calentó a 50-55ºC durante 6 h y se mantuvo a temperatura ambiente durante 48 h. Se concentró para eliminar los disolventes orgánicos, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 6% de MeOH-0,4% de NH_{4}OH-CHCl_{3} proporcionó 0,29 g del compuesto 35: RMN ^{1}H [300 MHz,(CD_{3})_{2}SO] d 1,59 (s ancho, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,81 (d, d, 1H),4,01 (t, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (m, 1H); EM (ES) m/z 344 (M+H^{+}), 366 (M+Na^{+}).
3.
58
Una suspensión agitada, enfriada en hielo, del compuesto 35 (0,28 g, 0,85 mmol) en una mezcla de Et_{3}N (0,26 ml, 1,9 mmol) y THF (10 ml) se trató con ditioacetato de etilo (0,11 ml, aproximadamente 6 gotas) y se mantuvo en el baño de hielo durante 20 min y a continuación se mantuvo a temperatura ambiente; la reacción se siguió mediante CCF. Después de 20 h aún había una suspensión y sólo una reacción parcial; se añadieron THF (10 ml) y ditioacetato de etilo (3 gotas) adicionales. Después de 48 h adicionales, la reacción aún era incompleta; la suspensión se trató con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se mantuvo durante 72 h. En este momento se había obtenido la casi completa disolución y la casi completa conversión a producto. Se añadió una gota adicional de ditioacetato de etilo y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 d y se concentró a vacío. El residuo se mezcló con AcOEt, se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en MeOH-AcOEt proporcionó 0,209 g del compuesto 36: punto de fusión 197-198ºC; RMN ^{1}H [300 MHz,(CD_{3})_{2}SO] d 2,42 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 10,37 (s ancho, 1H); IR (suspensión) 3300, 3267, 1743 cm^{-1}; EM (ES) m/z 424 (M+Na^{+}). Calc. anal. para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{4}S_{2}: C, 47,87; H, 5,02; N, 10,47. Encontrado: C, 47,84; H, 5,23; N, 10,28.
Ejemplo 27
(S)-N-[[3-[3,5-Difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida (38)
1.
\vskip1.000000\baselineskip
59
Una mezcla agitada del compuesto 65^{17,18} (1,8 g, 0,00396 mol), piridina (30 ml) y EtOH absoluto (3 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con clorhidrato de hidroxilamina (1,44 g, 0,0207 mol), se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h, se mantuvo a reflujo durante 3,5 h, se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y a reflujo durante 4 h. Se concentró a vacío y el residuo se mezcló con agua, se ajustó el pH a 11 con disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 5% de MeOH-0,35% de NH_{4}OH- CHCl_{3} proporcionó 0,75 g del compuesto 65 recuperados y 0,72 g del compuesto 66: RMN ^{1}H [300 MHz,(CD_{3})_{2}SO] d 1,40 (s, 9H), 1,72 (s ancho, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,80 (d, d, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,27 (d, 2H); EM (ES) m/z 413 (M+H^{+}), 435 (M+Na^{+}).
2.
60
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 66 (0,75 g, 0,0018 mol) y trietilamina (0,315 ml, 0,00225 mol) en THF (12 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató gota a gota con cloroformiato de bencilo (0,29 ml, 0,0020 mol), se mantuvo en el baño de hielo durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a vacío. El residuo se mezcló con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Este residuo se mezcló con Et_{2}O y se filtró para proporcionar 0,939 g del compuesto 67: punto de fusión 116-118ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,48 (s, 9H), 3,08 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,31 (s, 5H); EM (ES) m/z 547 (M+H^{+}), 569 (M+Na^{+}).
3.
61
El compuesto 67 (0,805 g, 0,00147 mol) se añadió con agitación, por partes durante 5 min, en atmósfera de nitrógeno, a ácido trifluoroacético (9 ml) enfriado en hielo. La disolución resultante se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a continuación se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcló con hielo y con disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}; el extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar 0,63 g de producto. La capa acuosa combinada se extrajo de nuevo con AcOEt; los extractos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar producto adicional. El producto combinado ascendía a 0,68 g del compuesto 68, que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
4.
62
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 68 (0,68 g, 0,00152 mol), disolución saturada de NaHCO_{3} (15,2 ml) y acetona (40 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató gota a gota durante 15 minutos con una disolución de cloruro de benciloxiacetilo (0,29 ml, 0,0019 mol) en acetona (5 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 h, se diluyó con AcOEt y se lavó con agua y con salmuera. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar 0,72 g del compuesto 69: EM (ES) m/z 395 (M+H^{+}), 617 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 3,12 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,74 (m, 3H), 3,96 (t, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,75 (s ancho, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,33 (m, 10H).
5.
63
Una mezcla del compuesto 69 (0,72 g, 0,0012 mol), MeOH y catalizador de 5% de paladio soportado sobre carbono (0,4 g) se hidrogenó a una presión inicial de 310,26 kPa (45 psi) durante 4 h. Mediante CCF (8% de MeOH-0,5% de NH_{4}OH-CHCl_{3}) se detectó que el material de partida se había reducido y que se habían formado dos productos. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,34 ml) y se mantuvo la hidrogenación a una presión de 275,79 kPa (40 psi) durante 21 h. Mediante CCF, sólo permaneció el producto más polar. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 0,40 g del compuesto 37: EM (ES) m/z 371 (M+H^{+}), 393 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H [300 MHz,(CD_{3})_{2}SO] d 3,02 (s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,84 (s ancho), 4,10 (s, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,96 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,41 (s ancho, 3H).
6.
64
Una suspensión agitada del compuesto 37 (0,38 g) en una disolución de Et_{3}N (0,31 ml) y THF (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con ditioacetato de etilo (0,13 ml, aproximadamente 7 gotas) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 7 d; la reacción se siguió mediante CCF (8% de MeOH-0,5% de NH_{4}OH-CHCl_{3}). Se añadió ditioacetato de etilo adicional (2 gotas) después de 24 h; después de 30 h se añadieron CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y ditioacetato de etilo (3 gotas); después de 48 h se añadió trietilamina (0,3 ml) adicional. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se mezcló con hielo y con disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 2,5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} y el producto se cristalizó en MeOH para proporcionar 0,182 g del compuesto 38: punto de fusión 110-111ºC (desc.); EM (ES) m/z 429 (M+H^{+}), 451 (M+Na^{+}); HRMS (FAB) calculado para C_{18}H_{23}F_{2}N_{4}O_{4}S (M+H^{+}) 429,1408, encontrado 429,1415; IR (DRIFT) 1760, 1652, 1639 cm^{-1}; \alpha^{24}_{D} 8º (MeOH).
Ejemplo 28
(S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea (44)
1.
65
Durante 20 min, se añadió gota a gota una disolución del compuesto 26 (0,190 g, 0,685 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), en atmósfera de nitrógeno, a una disolución agitada enfriada en hielo de 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (0,193 g, 0,831 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 20 min y a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 10-15% de CH_{3}CN-CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,11 g del compuesto 79, que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional. EM (ES) m/z 320 (M+H^{+}), 342 (M+Na^{+}).
2.
66
Una disolución agitada, enfriada en hielo, del compuesto 79 (0,10 g, 0,31 mmol) en THF (15 ml) se trató con exceso de amoníaco anhidro y se mantuvo en el baño de hielo durante 90 min. A continuación se evaporó bajo una corriente de nitrógeno hasta un volumen de aproximadamente 5 ml para proporcionar un sólido que se recogió mediante filtración y que se lavó con THF frío para proporcionar 0,105 g del compuesto 44: punto de fusión 214-215ºC; RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 3,82 (m, 3H), 4,18 (t, 1H), 4,89 (s ancho, 1H), 7,20 (s ancho, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); EM (ES) m/z 337 (M+H^{+}), 359 (M+Na^{+}). Calc. anal. para C_{13}H_{13}FN_{6}O_{2}S: C, 46,42; H, 3,90; N, 24,99. Encontrado: C, 46,22; H, 3,98; N, 24,55.
Ejemplo 29
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]tiourea (45)
1.
67
Una disolución agitada, enfriada en hielo, de 1,1'-tiocarbonil-2(1H)-dipiridona (0,123 g, 0,530 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con una suspensión del compuesto 29 (0,17 g, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y a continuación durante 10 min con una disolución de trietilamina (0,111 ml, 0,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 30 min, a temperatura ambiente durante 2 h y a < 0ºC durante 18 h. A continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo (80) se usó sin purificación adicional en la reacción siguiente. Una muestra del compuesto 80 que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-20% de acetonitrilo-CH_{2}Cl_{2} tenía: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,60 (s ancho), 3,07 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,97 (d, d, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H); EM m/z 395 (M+H^{+}); 417 (M+Na^{+}).
2.
68
Se burbujeó un exceso de amoníaco anhidro en una disolución agitada, enfriada en hielo, del compuesto 80 (producto bruto de la reacción anterior) en THF (25 ml) y la mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 90 min y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 5% de MeOH-0,4% de NH_{4}OH-CHCl_{3} y el producto se cristalizó en acetonitrilo para proporcionar 0,0544 g del compuesto 45: punto de fusión 209-210ºC; RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,94 (s ancho, 4H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,60 (s ancho, 2H), 3,78 (s ancho, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,10 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,81 (s ancho, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,15 (s ancho, 2H), 7,49 (d, d, 1H), 7,91 (t, 1H); IR (suspensión) 3443, 3403, 3321, 3202, 3081, 1753, 1655, 1648 cm^{-1}; HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{23}FN_{5}O_{4}S (M+H^{+}) 412,1454, encontrado 412,1447. Calc. anal. para C_{17}H_{22}FN_{5}O_{4}S: C, 49,63; H, 5,39; N, 17,02. Encontrado: C, 49,63; H, 5,48; N, 16,99.
Ejemplo 30
(S)-N-[[3-[1-(Hidroxiacetil)-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea (46)
1.
69
Una disolución agitada, enfriada en hielo, de 1,1-tiocarbonildi-2(H)-piridona (0,096 g, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con una suspensión del compuesto 27 (0,10 g, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y a continuación con 0,05 ml (0,36 mmol) de trietilamina. Se mantuvo en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con 20-40% de CH_{3}CN-CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,04 g del compuesto 81.
2.
70
Se burbujeó un exceso de amoníaco anhidro en una disolución enfriada en hielo del compuesto 81 (0,04 g) en THF (30 ml) y la mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 80 min y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN para proporcionar 0,0151 g del compuesto 46: punto de fusión 214-215ºC (desc.); EM (FAB) m/z 351 (M+H^{+}), 350 (M^{+}), 319, 304, 147; HRMS (FAB) calculado para C_{15}H_{19}N_{4}O_{4}S (M+H^{+}) 351,1127, encontrado 351,1130; IR (DRIFT) 3329, 3296, 3196, 1746, 1655, 1626 cm^{-1}.
Ejemplo 31
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-oxazolidinil]metil]tiourea, S-óxido de tiomorfolina (47)
1.
71
Durante 20 min, se añadió una suspensión del compuesto 33 (0,30 g, 0,92 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) a una mezcla agitada, enfriada en hielo, de 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (0,258 g, 1,11 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 20 min y a temperatura ambiente durante 2 h, se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del producto por cromatografía sobre gel de sílice con 20-50% de CH_{3}CN-CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,27 g del compuesto 82 que se usó en la reacción siguiente: EM (ES) m/z 370 (M+H^{+}), 392 (M+Na^{+}).
2.
72
Una disolución agitada, enfriada en hielo, del compuesto 82 (0,27 g, 0,73 mmol) en THF (15 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con un exceso de amoníaco anhidro, se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y se concentró; la cristalización del residuo en MeOH proporcionó 0,175 g del compuesto 47; punto de fusión 212-213ºC; RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,78 (s ancho, 3H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (s ancho, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,17 (s ancho, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,90 (t, 1H); EM (ES) m/z 409 (M+Na^{+}); IR (suspensión) 3335, 3284, 3211, 3175, 3097, 1750, 1630 cm^{-1}. Calc. anal. para C_{15}H_{19}FN_{4}O_{3}S_{2}: C, 46,62; H, 4,95; N, 14,50. Encontrado: C, 46,50; H, 4,95; N, 14,40.
Ejemplo 32
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-S-metilditiocarbamato (48)
73
Una mezcla agitada, enfriada en hielo, del compuesto 39^{8} (0,59 g, 0,0020 mol), EtOH (1,5 ml), agua (2 gotas) y trietilamina (0,613 ml, 0,00440 mol), en atmósfera de nitrógeno, se trató con disulfuro de carbono (0,066 ml, 0,0011 mol) y se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 18 h. (Después de la adición de disulfuro de carbono se obtuvo una disolución; se empezó a formar un precipitado de color blanco en seguida después de que se calentó la mezcla a temperatura ambiente). La suspensión gruesa se trató, gota a gota durante 2 min, con una disolución de yoduro de metilo (0,137 ml, 0,00220 mol) en EtOH (2 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1,5 h y se concentró a vacío. Una disolución del residuo en AcOEt se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 1,8% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} y el producto se cristalizó en AcOEt para proporcionar 0,197 g del compuesto 48: punto de fusión 154-155ºC; IR (suspensión) 3354, 3346, 1726 cm^{-1}. Calc. anal. para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{3}S_{2}: C, 49,85; H, 5,23; N, 10,90. Encontrado: C, 49,73; H, 5,25; N, 10,82.
Ejemplo 33
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-oxazolidinil]metil]-O-metiltiocarbamato (50)
74
Una mezcla agitada del compuesto 48 (0,200 g, 0,518 mmol), metóxido de sodio (0,003 g, 0,06 mmol) y MeOH (5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se mantuvo a reflujo durante 4 h y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se encontró que el material de partida y el producto tenían movilidades similares en CCF. Por consiguiente, la reacción se siguió mediante EM (ES). El material de partida aún estaba presente. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 h, se añadió metóxido de sodio adicional (0,005 g) y se mantuvo el reflujo durante 2 h. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se mantuvo a reflujo durante 1 h, se mantuvo a temperatura ambiente 1,5 h y se concentró a vacío. El residuo se mezcló con hielo, el pH se ajustó a 9-10 con KHSO_{4} 1 M y con disolución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 5% de acetona-CH_{2}Cl_{2} y el producto se cristalizó en AcOEt-hexano para proporcionar 0,107 g del compuesto 50: punto de fusión 128-129ºC; EM (ES) m/z 370 (M+H^{+}), 392 (M+Na^{+}); IR (DRIFT) 3282, 3251, 1753, 1735 cm^{-1}; RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] d 2,94 (m, 4H), 3,47, 374 (m, m, 7H), 3,86, 3,91 (s, s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,73, 4,86 (m, m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 9,41, 9,50 (s, s, 1H). Calc. anal. para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{4}S: C, 52,02; H, 5,46; N, 11,38. Encontrado: C, 51,97; H, 5,49; N, 11,35.

Claims (5)

1. Un compuesto de la fórmula I
75
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
G es
76
R_{1} es
a)
H,
b)
NH_{2},
c)
NH-alquilo C_{1-4},
d)
alquilo C_{1-4},
e)
-O-alquilo C_{1-4},
f)
-S-alquilo C_{1-4},
g)
alquilo C_{1-4} sustituido con 1-3 F, 1-2 Cl, CN o -COO alquilo C_{1-4},
h)
cicloalquilo C_{3-6},
i)
N(alquilo C_{1-4})_{2} o
j)
N(CH_{2})_{2-5};
A es
77
en la que R_{23} y R_{24} son iguales o diferentes y son
a)
H,
b)
F,
c)
Cl,
d)
alquilo C_{1-2},
e)
CN,
f)
OH,
g)
alcoxi C_{1-2},
h)
nitro o
i)
amino;
Q es
78
O
780
Q y R_{24} tomados conjuntamente son
79
en la que Z^{2} es
a)
-O_{2}S-,
b)
-O-,
c)
-N(R^{107})-,
d)
-OS- o
e)
-S-;
en la que R^{102} es
a)
H-,
b)
CH_{3},
c)
fenil-CH_{2}- o
d)
CH_{3}C(O)-;
en la que R^{103} es
a)
alquilo (C_{1}-C_{3}) o
b)
fenilo;
en la que R^{106} es
a)
CH_{3}-C(O)-,
b)
H-C(O)-,
c)
Cl_{2}CH-C(O)-,
d)
HOCH_{2}-C(O)-,
e)
CH_{3}SO_{2}-,
f)
81
g)
F_{2}CHC(O)-,
h)
82
i)
H_{3}C-C(O)-O-CH_{2}-C(O)-,
j)
H-C(O)-O-CH_{2}-C(O)-,
k)
83
l)
HC\equivC-CH_{2}O-CH_{2}-C(O)- o
m)
fenilo-CH_{2}-O-CH_{2}-C(O);
en la que R^{107} es
a)
R^{102}O-C(R^{110})(R^{111})-C(O)-,
b)
R^{103}O-C(O)-,
c)
R^{108}-C(O)-,
d)
84
e)
85
f)
H_{3}C-C(O)-(CH_{2})_{2}-C(O)-,
g)
R^{109}-SO_{2}-,
h)
86
i)
HO-CH_{2}-C(O)-,
j)
R^{116}-(CH_{2})_{2}-,
k)
R^{113}-C(O)-O-CH_{2}-C(O)-,
l)
(CH_{3})_{2}N-CH_{2}-C(O)-NH-,
m)
NC-CH_{2}- o
n)
F_{2}-CH-CH_{2}-;
en la que R^{108} es
a)
H,
b)
alquilo (C_{1}-C_{4}),
c)
arilo-(CH_{2})_{p}-,
d)
ClH_{2}C-,
e)
Cl_{2}HC-,
f)
FH_{2}C-,
g)
F_{2}HC- o
h)
cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
en la que R^{109} es
a)
-CH_{3},
b)
-CH_{2}Cl,
c)
-CH_{2}CH=CH_{2},
d)
arilo o
e)
-CH_{2}CN;
en la que R^{110} y R^{111} son de forma independiente
a)
H- o
b)
CH_{3}-;
en la que R^{113} es
a)
CH_{3}-;
b)
HOCH_{2}-,
c)
(CH_{3})_{2}N-fenilo- o
d)
(CH_{3})_{2}N-CH_{2}-;
en la que R^{115} es
a)
H- o
b)
Cl-;
en la que R^{116} es
a)
HO-,
b)
CH_{3}O- o
c)
F;
en la que E es
a)
NR_{39},
b)
-S(=O)_{i} o
c)
O;
R_{38} es
a)
H,
b)
alquilo C_{1-6},
c)
-(CH_{2})_{q}-arilo o
d)
halo;
R_{39} es
a)
H,
b)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, halo o -CN,
c)
-(CH_{2})_{q}-arilo,
d)
CO_{2}R_{40},
e)
COR_{41},
f)
-C(=O)-(CH_{2})_{q}-C(=O)R_{40},
g)
-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6},
h)
-S(=O)_{2}-(CH_{2})_{q}-arilo o
i)
-C(=O)_{j}-Het;
R_{40} es
a)
H,
b)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, halo o -CN,
c)
-(CH_{2})_{q}-arilo o
d)
-(CH_{2})_{q}-OR_{42};
R_{41} es
a)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, halo o -CN,
b)
-(CH_{2})_{q}-arilo o
c)
-(CH_{2})_{q}-OR_{42};
R_{42} es
a)
H,
b)
alquilo C_{1-6},
c)
-(CH_{2})_{q}-arilo o
d)
-C(=O)-alquilo C_{1-6};
arilo es
a)
fenilo,
b)
piridilo o
c)
naftilo; a hasta c están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halo, -CN, OH, SH, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
i es 0, 1 ó 2;
j es 0 ó 1;
m es 4 ó 5;
n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; a condición de que n y p conjuntamente sean 1, 2, 3, 4 ó 5 y
q es 1, 2, 3 ó 4.
2. Un compuesto que es
a) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida;
b) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida;
c) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea;
d) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-N'-metiltiourea;
e) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-tioformamida;
f) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiopropion-amida;
g) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2-clorotioacetamida;
h) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotioacetamida;
i) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha-fluorotioacetamida;
j) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha,\alpha-difluorotioacetamida;
k) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha-cianotioacetamida;
l) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha,\alpha-diclorotioacetamida;
m) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-\alpha-(metoxicarbonil)tioacetamida;
n) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida;
o) (S)-N-[[3-[1-(Hidroxiacetil)-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida;
p) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida;
q) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tio-acetamida;
r) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tio-acetamida, S-óxido de tiomorfolina;
s) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tio-acetamida, S,S-dióxido de tiomorfolina;
t) (S)-N-[[3-[3,5-Difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida;
u) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea;
v) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]tiourea;
w) (S)-N-[[3-[1-(Hidroxiacetil)-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea;
x) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea, S-óxido de tiomorfolina o
y) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-S-metilditiocarbamato.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso terapéutico.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección microbiana.
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