JP2002155084A - 3環性複素環化合物、その製造法およびその用途 - Google Patents
3環性複素環化合物、その製造法およびその用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する3
環性複素環化合物の提供。 【解決手段】 下記式(I)〔式中、R1はH、置換されて
いてもよいアルキル、アリール、アシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカル
バモイル又はアルキルスルホニルを、R2はH、ハロゲ
ン原子又はハロゲン化されていてもよいアルキルを、R
3はH又はアルキルを、RはH、ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいアルキル又はハロゲン化されてい
てもよいアルコキシを、mは0〜3の整数、nは1又は
2、pは0〜3の整数を示す。但し、R1及びR2がメチ
ル、R3がH、式(A)の基が式(B)の基であり、mが1の
とき、nは1を示す。〕で表される化合物、その塩又は
そのプロドラッグ。 【化1】
環性複素環化合物の提供。 【解決手段】 下記式(I)〔式中、R1はH、置換されて
いてもよいアルキル、アリール、アシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカル
バモイル又はアルキルスルホニルを、R2はH、ハロゲ
ン原子又はハロゲン化されていてもよいアルキルを、R
3はH又はアルキルを、RはH、ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいアルキル又はハロゲン化されてい
てもよいアルコキシを、mは0〜3の整数、nは1又は
2、pは0〜3の整数を示す。但し、R1及びR2がメチ
ル、R3がH、式(A)の基が式(B)の基であり、mが1の
とき、nは1を示す。〕で表される化合物、その塩又は
そのプロドラッグ。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有する新規な3環性複素環化合物、そ
の製造法およびその用途に関する。
受容体拮抗作用を有する新規な3環性複素環化合物、そ
の製造法およびその用途に関する。
【0002】
【従来の技術】特開平9−263585号公報(EP−
A−733632)には、式
A−733632)には、式
【0003】
【化29】
【0004】〔式中、M環は、部分構造
【0005】
【化30】
【0006】として、−N=C<、−CO−N<または
−CS−N<を有する複素環;RaおよびRbは共に結合
してA環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はM環における置換基;A環およびB環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環;C
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環;Z環は
置換されていてもよい含窒素複素環;およびnは1ない
し6の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはそ
の塩が、タキキニン受容体拮抗作用、サブスタンスP受
容体拮抗作用、ニューロキニンA受容体拮抗作用を有す
ることが記載されている。
−CS−N<を有する複素環;RaおよびRbは共に結合
してA環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はM環における置換基;A環およびB環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環;C
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環;Z環は
置換されていてもよい含窒素複素環;およびnは1ない
し6の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはそ
の塩が、タキキニン受容体拮抗作用、サブスタンスP受
容体拮抗作用、ニューロキニンA受容体拮抗作用を有す
ることが記載されている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、タキキニン
受容体拮抗作用等を有する従来の化合物よりもより強い
作用を有する3環性複素環化合物、その製造法および該
化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的と
する。
受容体拮抗作用等を有する従来の化合物よりもより強い
作用を有する3環性複素環化合物、その製造法および該
化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的と
する。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式
【0009】
【化31】
【0010】〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハ
ロゲン原子,シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,
C1-6アシル,C1-6アルキルスルホニル,カルボキシ
ル,C1-6アルコキシ−カルボニル,カルバモイル,モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイル,スルフ
ァモイル,モノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファ
モイル,C6-14アリールおよび5ないし14員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC
1-6アルキル基、(3)C6-14アリール基、(4)C1-6
アシル基、(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(6)カルバモイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6
アルキル−カルバモイル基または(8)C1-6アルキル
スルホニル基を、R2は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基を、R3は
水素原子またはC1-6アルキル基を、Rは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいC1-6アルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、
nは1または2を、pは0ないし3の整数を示す。ただ
し、R1がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、
式
ロゲン原子,シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,
C1-6アシル,C1-6アルキルスルホニル,カルボキシ
ル,C1-6アルコキシ−カルボニル,カルバモイル,モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイル,スルフ
ァモイル,モノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファ
モイル,C6-14アリールおよび5ないし14員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC
1-6アルキル基、(3)C6-14アリール基、(4)C1-6
アシル基、(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(6)カルバモイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6
アルキル−カルバモイル基または(8)C1-6アルキル
スルホニル基を、R2は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基を、R3は
水素原子またはC1-6アルキル基を、Rは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいC1-6アルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、
nは1または2を、pは0ないし3の整数を示す。ただ
し、R1がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、
式
【0011】
【化32】
【0012】で表される基が式
【0013】
【化33】
【0014】で表される基、mが1のとき、nは1を示
す。〕で表される3環性複素環化合物またはその塩が、
その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニ
ン受容体拮抗作用(特に、サブスタンスP受容体拮抗作
用)等を有し、医薬として十分に満足できるものである
ことを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成し
た。
す。〕で表される3環性複素環化合物またはその塩が、
その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニ
ン受容体拮抗作用(特に、サブスタンスP受容体拮抗作
用)等を有し、医薬として十分に満足できるものである
ことを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成し
た。
【0015】すなわち、本発明は、〔1〕式
【0016】
【化34】
【0017】〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハ
ロゲン原子,シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,
C1-6アシル,C1-6アルキルスルホニル,カルボキシ
ル,C1-6アルコキシ−カルボニル,カルバモイル,モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイル,スルフ
ァモイル,モノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファ
モイル,C6-14アリールおよび5ないし14員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC
1-6アルキル基、(3)C6-14アリール基、(4)C1-6
アシル基、(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(6)カルバモイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6
アルキル−カルバモイル基または(8)C1-6アルキル
スルホニル基を、R2は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基を、R3は
水素原子またはC1-6アルキル基を、Rは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいC1-6アルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、
nは1または2を、pは0ないし3の整数を示す。ただ
し、R1がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、
式
ロゲン原子,シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,
C1-6アシル,C1-6アルキルスルホニル,カルボキシ
ル,C1-6アルコキシ−カルボニル,カルバモイル,モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイル,スルフ
ァモイル,モノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファ
モイル,C6-14アリールおよび5ないし14員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC
1-6アルキル基、(3)C6-14アリール基、(4)C1-6
アシル基、(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(6)カルバモイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6
アルキル−カルバモイル基または(8)C1-6アルキル
スルホニル基を、R2は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基を、R3は
水素原子またはC1-6アルキル基を、Rは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいC1-6アルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、
nは1または2を、pは0ないし3の整数を示す。ただ
し、R1がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、
式
【0018】
【化35】
【0019】で表される基が式
【0020】
【化36】
【0021】で表される基、mが1のとき、nは1を示
す。〕で表される化合物(以下、化合物(I)ともい
う。)またはその塩、〔2〕R2が水素原子またはハロ
ゲン原子である第〔1〕項記載の化合物、〔3〕R3が
C1-6アルキル基である第〔1〕項記載の化合物、
〔4〕R3がβ配位である第〔1〕項記載の化合物、
〔5〕式
す。〕で表される化合物(以下、化合物(I)ともい
う。)またはその塩、〔2〕R2が水素原子またはハロ
ゲン原子である第〔1〕項記載の化合物、〔3〕R3が
C1-6アルキル基である第〔1〕項記載の化合物、
〔4〕R3がβ配位である第〔1〕項記載の化合物、
〔5〕式
【0022】
【化37】
【0023】で表される基が式
【0024】
【化38】
【0025】〔式中、R4およびR5は同一または異なっ
て水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキ
ル基またはC1-6アルコキシ基を示す。〕で表される基
を示す第〔1〕項記載の化合物、〔6〕式
て水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキ
ル基またはC1-6アルコキシ基を示す。〕で表される基
を示す第〔1〕項記載の化合物、〔6〕式
【0026】
【化39】
【0027】〔式中、R1'はC1-3アルキル基またはC
1-3アシル基を、R2'は水素原子またはハロゲン原子
を、R3'はC1-3アルキル基を、R4'およびR5'は同一
または異なってハロゲン化されていてもよいC1-3アル
キル基を、nは1または2を示す。〕で表される化合物
またはその塩である第〔1〕項記載の化合物、〔7〕R
1'がC1-3アシル基である第〔6〕項記載の化合物、
1-3アシル基を、R2'は水素原子またはハロゲン原子
を、R3'はC1-3アルキル基を、R4'およびR5'は同一
または異なってハロゲン化されていてもよいC1-3アル
キル基を、nは1または2を示す。〕で表される化合物
またはその塩である第〔1〕項記載の化合物、〔7〕R
1'がC1-3アシル基である第〔6〕項記載の化合物、
【0028】〔8〕(4S)−2−[3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジル]−12−(4−フルオロ
フェニル)−4,9−ジメチル−2,3,4,5,8,
9,10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオ
ン(実施例4)もしくはその塩、(4S)−9−アセチ
ル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−
2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ
[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,7−ジオン(実施例7)、(aR,4R)
−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジ
メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例1
2)もしくはその塩、(aR,4R)−10−アセチル
−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−
3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ
−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例15)、
(aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−10−プロピオニル−3,4,5,6,
9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,
4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,8−ジオン(実施例16)、(aR,4R)−2
−(3,5−ジメチルベンジル)−13−(4−フルオ
ロフェニル)−4,10−ジメチル−3,4,5,6,
9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,
4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,8−ジオン(実施例20)もしくはその塩、また
は(aR,4R)−10−アセチル−2−(3,5−ジ
メチルベンジル)−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−
オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例
25)である第〔1〕項記載の化合物、
リフルオロメチル)ベンジル]−12−(4−フルオロ
フェニル)−4,9−ジメチル−2,3,4,5,8,
9,10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオ
ン(実施例4)もしくはその塩、(4S)−9−アセチ
ル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−
2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ
[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,7−ジオン(実施例7)、(aR,4R)
−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジ
メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例1
2)もしくはその塩、(aR,4R)−10−アセチル
−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−
3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ
−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例15)、
(aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−10−プロピオニル−3,4,5,6,
9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,
4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,8−ジオン(実施例16)、(aR,4R)−2
−(3,5−ジメチルベンジル)−13−(4−フルオ
ロフェニル)−4,10−ジメチル−3,4,5,6,
9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,
4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,8−ジオン(実施例20)もしくはその塩、また
は(aR,4R)−10−アセチル−2−(3,5−ジ
メチルベンジル)−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−
オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例
25)である第〔1〕項記載の化合物、
【0029】
〔9〕第〔1〕項記載の化合物のプロドラ
ッグ、〔10〕(a)式
ッグ、〔10〕(a)式
【0030】
【化40】
【0031】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を還元反応に
付して、式
を示す。〕で表される化合物またはその塩を還元反応に
付して、式
【0032】
【化41】
【0033】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を得る工程、
または(b)式
を示す。〕で表される化合物またはその塩を得る工程、
または(b)式
【0034】
【化42】
【0035】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を式 R1a−L' (IV) 〔式中、L'は脱離基を、R1aは第〔1〕項記載のR1
と同意義を示す。但し、R1aは水素原子ではない。〕
で表される化合物またはその塩と反応させて、
を示す。〕で表される化合物またはその塩を式 R1a−L' (IV) 〔式中、L'は脱離基を、R1aは第〔1〕項記載のR1
と同意義を示す。但し、R1aは水素原子ではない。〕
で表される化合物またはその塩と反応させて、
【0036】
【化43】
【0037】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を得る工程、または
(c)式
で表される化合物またはその塩を得る工程、または
(c)式
【0038】
【化44】
【0039】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を、式 R1a−L' (IV) 〔式中、L'は脱離基を、R1aは第〔1〕項記載のR1
と同意義を示す。但し、R1aは水素原子ではない。〕
で表される化合物またはその塩と反応させて四級塩と
し、この四級塩を還元反応に付して、式
を示す。〕で表される化合物またはその塩を、式 R1a−L' (IV) 〔式中、L'は脱離基を、R1aは第〔1〕項記載のR1
と同意義を示す。但し、R1aは水素原子ではない。〕
で表される化合物またはその塩と反応させて四級塩と
し、この四級塩を還元反応に付して、式
【0040】
【化45】
【0041】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、式
で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、式
【0042】
【化46】
【0043】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、
を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、
【0044】〔11〕式
【0045】
【化47】
【0046】〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハ
ロゲン原子,シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,
C1-6アシル,C1-6アルキルスルホニル,カルボキシ
ル,C1-6アルコキシ−カルボニル,カルバモイル,モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイル,スルフ
ァモイル,モノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファ
モイル,C6-14アリールおよび5ないし14員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC
1-6アルキル基、(3)C6-14アリール基、(4)C1-6
アシル基、(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(6)カルバモイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6
アルキル−カルバモイル基または(8)C1-6アルキル
スルホニル基を、R2は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基を、R3は
水素原子またはC1-6アルキル基を、Rは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいC1-6アルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、
nは1または2を、pは0ないし3の整数を示す。ただ
し、R1がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、
式
ロゲン原子,シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,
C1-6アシル,C1-6アルキルスルホニル,カルボキシ
ル,C1-6アルコキシ−カルボニル,カルバモイル,モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイル,スルフ
ァモイル,モノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファ
モイル,C6-14アリールおよび5ないし14員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC
1-6アルキル基、(3)C6-14アリール基、(4)C1-6
アシル基、(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(6)カルバモイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6
アルキル−カルバモイル基または(8)C1-6アルキル
スルホニル基を、R2は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基を、R3は
水素原子またはC1-6アルキル基を、Rは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいC1-6アルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、
nは1または2を、pは0ないし3の整数を示す。ただ
し、R1がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、
式
【0047】
【化48】
【0048】で表される基が式
【0049】
【化49】
【0050】で表される基、mが1のとき、nは1を示
す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ
ドラッグ、および薬理学的に許容される担体を含有する
医薬組成物、
す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ
ドラッグ、および薬理学的に許容される担体を含有する
医薬組成物、
【0051】〔12〕タキキニン受容体拮抗剤である第
〔11〕項記載の組成物、〔13〕サブスタンスP受容
体拮抗剤である第〔11〕項記載の組成物、〔14〕排
尿異常改善剤である第〔11〕項記載の組成物、〔1
5〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤である第〔11〕項記
載の組成物、〔16〕喘息、リューマチ関節炎、変形関
節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、HIV感染症、
慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神
分裂病の予防・治療剤である第〔11〕項記載の組成
物、
〔11〕項記載の組成物、〔13〕サブスタンスP受容
体拮抗剤である第〔11〕項記載の組成物、〔14〕排
尿異常改善剤である第〔11〕項記載の組成物、〔1
5〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤である第〔11〕項記
載の組成物、〔16〕喘息、リューマチ関節炎、変形関
節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、HIV感染症、
慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神
分裂病の予防・治療剤である第〔11〕項記載の組成
物、
【0052】〔17〕哺乳動物に対して式
【0053】
【化50】
【0054】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを有効量投与することを特徴とする頻尿・
尿失禁の予防または治療方法、
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを有効量投与することを特徴とする頻尿・
尿失禁の予防または治療方法、
【0055】〔18〕哺乳動物に対して式
【0056】
【化51】
【0057】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、
リューマチ関節炎、変形関節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾
患、嘔吐、HIV感染症、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、
不安症、躁鬱病または精神分裂病の予防または治療方
法、
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、
リューマチ関節炎、変形関節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾
患、嘔吐、HIV感染症、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、
不安症、躁鬱病または精神分裂病の予防または治療方
法、
【0058】〔19〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤を製
造するための式
造するための式
【0059】
【化52】
【0060】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグの使用。
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグの使用。
【0061】〔20〕喘息、リューマチ関節炎、変形関
節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、HIV感染症、
慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神
分裂病の予防・治療剤を製造するための式
節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、HIV感染症、
慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神
分裂病の予防・治療剤を製造するための式
【0062】
【化53】
【0063】〔式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグの使用等を提供する。
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグの使用等を提供する。
【0064】
【発明の実施の形態】本発明の化合物(I)またはその
塩には、シス,トランス異性体などの立体異性体、ラセ
ミ体の他、R体及びS体などの光学活性体も含まれる。
また、環の大きさによっては、コンホメーションによる
異性体が生成する場合があるが、このような異性体も本
発明の化合物(I)またはその塩に含まれる。
塩には、シス,トランス異性体などの立体異性体、ラセ
ミ体の他、R体及びS体などの光学活性体も含まれる。
また、環の大きさによっては、コンホメーションによる
異性体が生成する場合があるが、このような異性体も本
発明の化合物(I)またはその塩に含まれる。
【0065】前記式中、R1、R2、R3およびRで示さ
れるC1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用い
られ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルなどのC1-3アルキル基が好ましく、特にメチルが好
適である。
れるC1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用い
られ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルなどのC1-3アルキル基が好ましく、特にメチルが好
適である。
【0066】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフッ素
原子が好ましい。
てもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフッ素
原子が好ましい。
【0067】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいC1-6アルコキシとしては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが用いられ、
特にメトキシ、エトキシなどのC1-3アルコキシなどが
好ましい。
てもよいC1-6アルコキシとしては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが用いられ、
特にメトキシ、エトキシなどのC1-3アルコキシなどが
好ましい。
【0068】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいC1-6アシルとしては、例えば、ホルミル、C
1-5アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニ
ルなど)が用いられ、なかでもホルミル、アセチル、プ
ロピオニルなどのC1-3アシルなどが好ましい。
てもよいC1-6アシルとしては、例えば、ホルミル、C
1-5アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニ
ルなど)が用いられ、なかでもホルミル、アセチル、プ
ロピオニルなどのC1-3アシルなどが好ましい。
【0069】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいC1-6アルキルスルホニルとしては、例えば、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニルなどが用いられ、なかでもメチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなどのC1-3アルキルスルホニルなどが好
ましい。
てもよいC1-6アルキルスルホニルとしては、例えば、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニルなどが用いられ、なかでもメチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなどのC1-3アルキルスルホニルなどが好
ましい。
【0070】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいC1-6アルコキシ−カルボニルとしては、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなどが用いられ、なかでもメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなどのC1-3アルコキシ−
カルボニルなどが好ましい。
てもよいC1-6アルコキシ−カルボニルとしては、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなどが用いられ、なかでもメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなどのC1-3アルコキシ−
カルボニルなどが好ましい。
【0071】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいモノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイ
ルとしては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイルな
どが用いられ、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど
のモノもしくはジ−C 1-3アルキル−カルバモイルなど
が好ましい。
てもよいモノもしくはジ−C1-6アルキル−カルバモイ
ルとしては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイルな
どが用いられ、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど
のモノもしくはジ−C 1-3アルキル−カルバモイルなど
が好ましい。
【0072】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいモノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファモ
イルとしては、例えば、メチルスルファモイル、エチル
スルファモイル、プロピルスルファモイル、ジメチルス
ルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルス
ルファモイルなどが用いられ、メチルスルファモイル、
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエ
チルスルファモイルなどのモノもしくはジ−C1-3アル
キル−スルファモイルなどが好ましい。
てもよいモノもしくはジ−C1-6アルキル−スルファモ
イルとしては、例えば、メチルスルファモイル、エチル
スルファモイル、プロピルスルファモイル、ジメチルス
ルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルス
ルファモイルなどが用いられ、メチルスルファモイル、
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエ
チルスルファモイルなどのモノもしくはジ−C1-3アル
キル−スルファモイルなどが好ましい。
【0073】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよいC6-14アリールとしては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが用いられる。
てもよいC6-14アリールとしては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが用いられる。
【0074】R1で示されるC1-6アルキル基が有してい
てもよい5ないし14員複素環基としては、例えば、炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選
ばれるヘテロ原子を1ないし4個、好ましくは1または
2個有する5ないし14員(好ましくは、5ないし9
員、特に好ましくは5または6員)複素環基が用いら
れ、なかでもチエニル(2−チエニル、3−チエニ
ル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、ピリジル
(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、キノ
リル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5
−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(1−イソ
キノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−
イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(2−ピリ
ミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(3−ピロリ
ル)、イミダゾリル(2−イミダゾリル)、ピリダジニ
ル(3−ピリダジニル)、イソチアゾリル(3−イソチ
アゾリル)、イソオキサゾリル(3−イソオキサゾリ
ル)、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、
3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ
[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベン
ゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等の芳香
族複素環基、例えばピロリジニル(1−ピロリジニル、
2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、イミダゾリニ
ル(2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピラ
ゾリジニル(2−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニ
ル、4−ピラゾリジニル)、ピペリジノ、ピペリジル
(2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジ
ル)、ピペラジニル(1−ピペラジニル、2−ピペラジ
ニル)、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素
環基などが用いられる。
てもよい5ないし14員複素環基としては、例えば、炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選
ばれるヘテロ原子を1ないし4個、好ましくは1または
2個有する5ないし14員(好ましくは、5ないし9
員、特に好ましくは5または6員)複素環基が用いら
れ、なかでもチエニル(2−チエニル、3−チエニ
ル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、ピリジル
(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、キノ
リル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5
−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(1−イソ
キノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−
イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(2−ピリ
ミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(3−ピロリ
ル)、イミダゾリル(2−イミダゾリル)、ピリダジニ
ル(3−ピリダジニル)、イソチアゾリル(3−イソチ
アゾリル)、イソオキサゾリル(3−イソオキサゾリ
ル)、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、
3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ
[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベン
ゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等の芳香
族複素環基、例えばピロリジニル(1−ピロリジニル、
2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、イミダゾリニ
ル(2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピラ
ゾリジニル(2−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニ
ル、4−ピラゾリジニル)、ピペリジノ、ピペリジル
(2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジ
ル)、ピペラジニル(1−ピペラジニル、2−ピペラジ
ニル)、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素
環基などが用いられる。
【0075】このうち、2−チエニル、3−チエニル、
2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリ
ル、3−フリル、ピラジニル、2−ピリミジニル、3−
ピロリル、3−ピリダジニル、3−イソチアゾリル、3
−イソオキサゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジ
ニル、3−ピロリジニル、2−イミダゾリニル、4−イ
ミダゾリニル、2−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニ
ル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジ
ル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニ
ル、2−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
ら選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5又は6員
の複素環基などが好ましい。
2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリ
ル、3−フリル、ピラジニル、2−ピリミジニル、3−
ピロリル、3−ピリダジニル、3−イソチアゾリル、3
−イソオキサゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジ
ニル、3−ピロリジニル、2−イミダゾリニル、4−イ
ミダゾリニル、2−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニ
ル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジ
ル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニ
ル、2−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
ら選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5又は6員
の複素環基などが好ましい。
【0076】R2およびRで示されるC1-6アルキル基が
有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
【0077】R2およびRで示されるハロゲン化されて
いてもよいC1-6アルキル基としては、1ないし3個の
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、
トリフルオロメチルなどの1ないし3個のフッ素原子で
置換されていてもよいC1-3アルキル基などが好まし
い。
いてもよいC1-6アルキル基としては、1ないし3個の
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、
トリフルオロメチルなどの1ないし3個のフッ素原子で
置換されていてもよいC1-3アルキル基などが好まし
い。
【0078】R1で示されるC6-14アリール基として
は、例えば、フェニル、ナフチルなどが用いられ、特に
フェニルなどのC6-10アリール基が好ましい。
は、例えば、フェニル、ナフチルなどが用いられ、特に
フェニルなどのC6-10アリール基が好ましい。
【0079】R1で示されるC1-6アシル基としては、例
えば、ホルミル基、C1-5アルキル−カルボニル基
(例、アセチル、プロピオニルなど)が用いられ、なか
でもホルミル、アセチル、プロピオニルなどのC1-3ア
シル基などが好ましい。
えば、ホルミル基、C1-5アルキル−カルボニル基
(例、アセチル、プロピオニルなど)が用いられ、なか
でもホルミル、アセチル、プロピオニルなどのC1-3ア
シル基などが好ましい。
【0080】R1で示されるC1-6アルコキシ−カルボニ
ル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルなどが用いられ、な
かでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの
C1-3アルコキシ−カルボニル基などが好ましい。
ル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルなどが用いられ、な
かでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの
C1-3アルコキシ−カルボニル基などが好ましい。
【0081】R1で示されるモノもしくはジ−C1-6アル
キル−カルバモイル基としては、例えば、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロ
ピルカルバモイルなどが用いられ、なかでもメチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなどのモノもしくはジ−C
1-3アルキル−カルバモイル基などが好ましい。
キル−カルバモイル基としては、例えば、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロ
ピルカルバモイルなどが用いられ、なかでもメチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなどのモノもしくはジ−C
1-3アルキル−カルバモイル基などが好ましい。
【0082】R1で示されるC1-6アルキルスルホニル基
としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニルなどが用いられ、なかでもメチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1-3アルキル
スルホニル基などが好ましい。
としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニルなどが用いられ、なかでもメチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1-3アルキル
スルホニル基などが好ましい。
【0083】R2およびRで示されるハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
用いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
用いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。
【0084】Rで示されるC1-6アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シなどが用いられ、なかでもメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなどのC1-3アルコキシ基などが好ましい。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シなどが用いられ、なかでもメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなどのC1-3アルコキシ基などが好ましい。
【0085】Rで示されるC1-6アルコキシ基が有して
いてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
いてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
【0086】R1としては、C1-3アルキル基(例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなど)、C6-14ア
リール基(例、フェニルなど)、C1-3アシル基(例、
ホルミル、アセチル、プロピオニルなど)、C1-3アル
コキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど)、モノもしくはジ−C1-3アルキ
ル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイルなど)、C1-3アルキルスルホニル基(例、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなど)、シアノC1-3
アルキル基(例、シアノメチルなど)などが好ましく、
なかでもC1-3アルキル基、ホルミル基、C1-2アルキル
−カルボニル基などが好ましく、特にメチル、アセチル
が好適である。
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなど)、C6-14ア
リール基(例、フェニルなど)、C1-3アシル基(例、
ホルミル、アセチル、プロピオニルなど)、C1-3アル
コキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど)、モノもしくはジ−C1-3アルキ
ル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイルなど)、C1-3アルキルスルホニル基(例、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなど)、シアノC1-3
アルキル基(例、シアノメチルなど)などが好ましく、
なかでもC1-3アルキル基、ホルミル基、C1-2アルキル
−カルボニル基などが好ましく、特にメチル、アセチル
が好適である。
【0087】R2としては、水素原子、フッ素原子など
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなどのC1-3アルキル基などが好ましく、なかでも
水素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチルが好
ましく、特にフッ素原子が好適である。
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなどのC1-3アルキル基などが好ましく、なかでも
水素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチルが好
ましく、特にフッ素原子が好適である。
【0088】R3としては、水素原子またはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなどのC1-3アルキル基
が好ましく、特にメチルなどのC1-3アルキル基が好ま
しい。
チル、プロピル、イソプロピルなどのC1-3アルキル基
が好ましく、特にメチルなどのC1-3アルキル基が好ま
しい。
【0089】また、R3がβ配位である場合が好まし
い。この場合、一般式(I)は、式
い。この場合、一般式(I)は、式
【0090】
【化54】
【0091】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される。
で表される。
【0092】Rとしては、水素原子、メチル、エチル、
プロピル、トリフルオロメチルなどの1ないし3個のハ
ロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよ
いC 1-3アルキル基などが好ましく、特にメチルまたは
トリフルオロメチルが好適である。
プロピル、トリフルオロメチルなどの1ないし3個のハ
ロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよ
いC 1-3アルキル基などが好ましく、特にメチルまたは
トリフルオロメチルが好適である。
【0093】pは0ないし3の整数を示し、フェニル基
にRが0ないし3個置換していてもよいことを示す。p
としては、2が好ましい。
にRが0ないし3個置換していてもよいことを示す。p
としては、2が好ましい。
【0094】pの置換の位置は特に限定されないが、例
えば、pが2のときは、フェニル基の3位および5位が
好ましい。
えば、pが2のときは、フェニル基の3位および5位が
好ましい。
【0095】より具体的には、式
【0096】
【化55】
【0097】で表される基としては、
【0098】
【化56】
【0099】〔式中、R4、R5およびR6は同一または
異なって水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはC1-6アルコキシ基を示す。〕で表さ
れる基が用いられ、なかでも式
異なって水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはC1-6アルコキシ基を示す。〕で表さ
れる基が用いられ、なかでも式
【0100】
【化57】
【0101】〔式中、R4およびR5は前記と同意義を示
す。〕で表される基が好ましく、特に式
す。〕で表される基が好ましく、特に式
【0102】
【化58】
【0103】〔式中、R4およびR5は前記と同意義を示
す。〕で表される基が好適である。
す。〕で表される基が好適である。
【0104】R4、R5およびR6で示されるC1-6アルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのC1-3アル
キル基が好ましく、特にメチルが好適である。
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのC1-3アル
キル基が好ましく、特にメチルが好適である。
【0105】R4、R5およびR6で示されるC1-6アルキ
ル基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
ル基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
【0106】R4、R5およびR6で示されるハロゲン化
されていてもよいC1-6アルキル基としては、1ないし
3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されてい
てもよいC1-6アルキル基が用いられ、具体的には、メ
チル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなどの1
ないし3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3
アルキル基などが好ましい。
されていてもよいC1-6アルキル基としては、1ないし
3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されてい
てもよいC1-6アルキル基が用いられ、具体的には、メ
チル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなどの1
ないし3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3
アルキル基などが好ましい。
【0107】R4、R5およびR6で示されるC1-6アルコ
キシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシなどが用いられ、なかでもメトキシ、エ
トキシ、プロポキシなどのC1-3アルコキシ基などが好
ましい。
キシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシなどが用いられ、なかでもメトキシ、エ
トキシ、プロポキシなどのC1-3アルコキシ基などが好
ましい。
【0108】R4、R5およびR6としては、水素原子、
1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換
されていてもよいC1-3アルキル基またはC1-3アルコキ
シ基などが好ましく、なかでも1ないし3個のハロゲン
原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3
アルキル基が好ましく、特にメチル、トリフルオロメチ
ルなどのフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アル
キル基が好ましい。
1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換
されていてもよいC1-3アルキル基またはC1-3アルコキ
シ基などが好ましく、なかでも1ないし3個のハロゲン
原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3
アルキル基が好ましく、特にメチル、トリフルオロメチ
ルなどのフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アル
キル基が好ましい。
【0109】mとしては、1または2が好ましく、特に
1が好適である。nとしては、2が好ましい。
1が好適である。nとしては、2が好ましい。
【0110】ただし、本発明の化合物(I)から、R1
がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式
がメチル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式
【0111】
【化59】
【0112】で表される基が式
【0113】
【化60】
【0114】で表される基、mが1、nが2である化合
物は除かれる。
物は除かれる。
【0115】本発明の化合物(I)としては、具体的に
は、式
は、式
【0116】
【化61】
【0117】〔式中、R1'はC1-3アルキル基またはC
1-3アシル基を、R2'は水素原子またはハロゲン原子
を、R3'はC1-3アルキル基を、R4'およびR5'は同一
または異なってハロゲン化されていてもよいC1-3アル
キル基を、nは1または2を示す。〕で表される化合物
などが好ましい。
1-3アシル基を、R2'は水素原子またはハロゲン原子
を、R3'はC1-3アルキル基を、R4'およびR5'は同一
または異なってハロゲン化されていてもよいC1-3アル
キル基を、nは1または2を示す。〕で表される化合物
などが好ましい。
【0118】前記式中、R1'、R3'、R4'およびR5'で
示されるC1-3アルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピルが用いられ、なかでも
メチルが好ましい。
示されるC1-3アルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピルが用いられ、なかでも
メチルが好ましい。
【0119】R4'およびR5'で示されるC1-3アルキル
基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
【0120】R4'およびR5'で示されるハロゲン化され
ていてもよいC1-3アルキル基としては、1ないし3個
のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル
基が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピ
ル、トリフルオロメチルなどの1ないし3個のフッ素原
子で置換されていてもよいC1-3アルキル基などが好ま
しい。
ていてもよいC1-3アルキル基としては、1ないし3個
のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル
基が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピ
ル、トリフルオロメチルなどの1ないし3個のフッ素原
子で置換されていてもよいC1-3アルキル基などが好ま
しい。
【0121】R1'で示されるC1-3アシル基としては、
ホルミル基またはC1-2アルキル−カルボニル基(例え
ば、アセチル、プロピオニル)が用いられ、なかでもア
セチルが好ましい。R2'で示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用
いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。R1'と
しては、メチルまたはアセチルが好ましい。R2'として
は、水素原子、フッ素原子などが好ましく、特にフッ素
原子が好ましい。R3'はβ配位である場合が好ましい。
この場合、一般式(I')は、式
ホルミル基またはC1-2アルキル−カルボニル基(例え
ば、アセチル、プロピオニル)が用いられ、なかでもア
セチルが好ましい。R2'で示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用
いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。R1'と
しては、メチルまたはアセチルが好ましい。R2'として
は、水素原子、フッ素原子などが好ましく、特にフッ素
原子が好ましい。R3'はβ配位である場合が好ましい。
この場合、一般式(I')は、式
【0122】
【化62】
【0123】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される。R3'としては、メチルが好ましい。R4'お
よびR5'としては、1ないし3個のハロゲン原子(例、
フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基
などが好ましく、特にトリフルオロメチルなどが好まし
い。
で表される。R3'としては、メチルが好ましい。R4'お
よびR5'としては、1ないし3個のハロゲン原子(例、
フッ素原子)で置換されていてもよいC1-3アルキル基
などが好ましく、特にトリフルオロメチルなどが好まし
い。
【0124】また、化合物(I')としては、R1'がC
1-2アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオ
ニル)である化合物、R4'およびR5'がC1-3アルキル
基(例、メチル)である化合物なども好ましい。
1-2アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオ
ニル)である化合物、R4'およびR5'がC1-3アルキル
基(例、メチル)である化合物なども好ましい。
【0125】具体的には、本発明の化合物(I)として
は、(4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−
4,9−ジメチル−2,3,4,5,8,9,10,1
1−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例4)
またはその塩、(4S)−9−アセチル−2−[3,5
−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−12−(4
−フルオロフェニル)−4−メチル−2,3,4,5,
8,9,10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジ
オン(実施例7)、(aR,4R)−2−[3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−(4−フ
ルオロフェニル)−4,10−ジメチル−3,4,5,
6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン(実施例12)またはその塩、
(aR,4R)−10−アセチル−2−[3,5−ビス
(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−(4−フル
オロフェニル)−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン(実施例15)、(aR,4R)−2−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−
(4−フルオロフェニル)−4−メチル−10−プロピ
オニル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例1
6)、(aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジ
ル)−13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジ
メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例2
0)またはその塩、(aR,4R)−10−アセチル−
2−(3,5−ジメチルベンジル)−13−(4−フル
オロフェニル)−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン(実施例25)などが好ましく、特に(4S)
−9−アセチル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−2,3,4,5,8,9,10,11−オ
クタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例7)、(a
R,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−13
−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジメチル−
3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ
−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例20)また
はその塩などが好適である。
は、(4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−
4,9−ジメチル−2,3,4,5,8,9,10,1
1−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例4)
またはその塩、(4S)−9−アセチル−2−[3,5
−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−12−(4
−フルオロフェニル)−4−メチル−2,3,4,5,
8,9,10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジ
オン(実施例7)、(aR,4R)−2−[3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−(4−フ
ルオロフェニル)−4,10−ジメチル−3,4,5,
6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン(実施例12)またはその塩、
(aR,4R)−10−アセチル−2−[3,5−ビス
(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−(4−フル
オロフェニル)−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン(実施例15)、(aR,4R)−2−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−
(4−フルオロフェニル)−4−メチル−10−プロピ
オニル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例1
6)、(aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジ
ル)−13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジ
メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例2
0)またはその塩、(aR,4R)−10−アセチル−
2−(3,5−ジメチルベンジル)−13−(4−フル
オロフェニル)−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン(実施例25)などが好ましく、特に(4S)
−9−アセチル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−2,3,4,5,8,9,10,11−オ
クタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例7)、(a
R,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−13
−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジメチル−
3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ
−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン(実施例20)また
はその塩などが好適である。
【0126】本発明の化合物(I)の塩としては、例え
ば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等
が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム
塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属
塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が
挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。
ば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等
が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム
塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属
塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が
挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。
【0127】このうち、薬学的に許容し得る塩が好まし
い。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはア
ルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、ア
ルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム
塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、ま
た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との
塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げら
れる。
い。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはア
ルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、ア
ルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム
塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、ま
た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との
塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げら
れる。
【0128】本発明の化合物(I)またはその塩(以
下、本発明の化合物(I)と略記する場合がある)のプ
ロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸
等による反応により本発明の化合物(I)に変換する化
合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こ
して本発明の化合物(I)に変化する化合物、胃酸等に
より加水分解等を起こして本発明の化合物(I)に変化
する化合物をいう。
下、本発明の化合物(I)と略記する場合がある)のプ
ロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸
等による反応により本発明の化合物(I)に変換する化
合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こ
して本発明の化合物(I)に変化する化合物、胃酸等に
より加水分解等を起こして本発明の化合物(I)に変化
する化合物をいう。
【0129】本発明の化合物(I)のプロドラッグとし
ては、本発明の化合物(I)のアミノ基がアシル化、ア
ルキル化、りん酸化された化合物(例えば、本発明の化
合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化され
た化合物等);本発明の化合物(I)の水酸基がアシル
化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例
えば、本発明の化合物(I)の水酸基がアセチル化、パ
ルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシ
ニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチ
ルカルボニル化された化合物等);本発明の化合物
(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物(例えば、本発明の化合物(I)のカルボキシル
基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキ
シメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の
方法によって本発明の化合物(I)から製造することが
できる。
ては、本発明の化合物(I)のアミノ基がアシル化、ア
ルキル化、りん酸化された化合物(例えば、本発明の化
合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化され
た化合物等);本発明の化合物(I)の水酸基がアシル
化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例
えば、本発明の化合物(I)の水酸基がアセチル化、パ
ルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシ
ニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチ
ルカルボニル化された化合物等);本発明の化合物
(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物(例えば、本発明の化合物(I)のカルボキシル
基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキ
シメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の
方法によって本発明の化合物(I)から製造することが
できる。
【0130】また、本発明の化合物(I)のプロドラッ
グは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分
子設計163頁から198頁に記載されているような生
理的条件で本発明の化合物(I)に変化するものであっ
てもよい。
グは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分
子設計163頁から198頁に記載されているような生
理的条件で本発明の化合物(I)に変化するものであっ
てもよい。
【0131】本発明の化合物(I)またはその塩は、自
体公知の方法、例えば、特開平9−263585号公報
(EP−A−733632)に記載の製造法に従って製
造することができる。例えば、本発明の化合物(I)ま
たはその塩は、式
体公知の方法、例えば、特開平9−263585号公報
(EP−A−733632)に記載の製造法に従って製
造することができる。例えば、本発明の化合物(I)ま
たはその塩は、式
【0132】
【化63】
【0133】〔式中、Lは脱離基、その他の記号は前記
と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を環
化反応に付し、閉環させることによって製造することが
できる。
と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を環
化反応に付し、閉環させることによって製造することが
できる。
【0134】Lで示される脱離基としては、例えば、ハ
ロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
など)または置換スルホニルオキシ基(例えば、メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのC
1-6アルキルスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニル
オキシなどのC6-14アリールスルホニルオキシ基;p−
トルエンスルホニルオキシなどのC7-16アルキルアリー
ルスルホニルオキシ基など)などが用いられる。
ロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
など)または置換スルホニルオキシ基(例えば、メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのC
1-6アルキルスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニル
オキシなどのC6-14アリールスルホニルオキシ基;p−
トルエンスルホニルオキシなどのC7-16アルキルアリー
ルスルホニルオキシ基など)などが用いられる。
【0135】化合物(II)は遊離の化合物として用いて
もよいが、その塩(例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウムなどのようなアルカリ金属塩など)の形態で反応に
供してもよい。
もよいが、その塩(例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウムなどのようなアルカリ金属塩など)の形態で反応に
供してもよい。
【0136】反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行
われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル
などのニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非
プロトン性極性溶媒が好ましく用いられる。
われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル
などのニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非
プロトン性極性溶媒が好ましく用いられる。
【0137】塩基を添加することによって反応を有利に
進めることができる。このような塩基としては、例え
ば、無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物;ナトリウムアミド;ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどのアルコキシドなど)、有機塩基
(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなどのアミン類;ピリジンなどの環状ア
ミンなど)が好適である。
進めることができる。このような塩基としては、例え
ば、無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物;ナトリウムアミド;ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどのアルコキシドなど)、有機塩基
(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなどのアミン類;ピリジンなどの環状ア
ミンなど)が好適である。
【0138】なお、前記環化反応では、塩基を使用する
代りに、化合物(II)を塩基との塩(例えば、前記アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩など)に変換して反応
させてもよい。塩基の量は、用いられる化合物(II)お
よび溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通
常、化合物(II)1モルに対して1〜10モル、好まし
くは1〜5モル程度である。
代りに、化合物(II)を塩基との塩(例えば、前記アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩など)に変換して反応
させてもよい。塩基の量は、用いられる化合物(II)お
よび溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通
常、化合物(II)1モルに対して1〜10モル、好まし
くは1〜5モル程度である。
【0139】反応温度は、例えば、約−50℃〜200
℃、好ましくは−20℃〜150℃程度の範囲であり、
反応時間は化合物(II)の種類またはその塩の種類、反
応温度などによって異なり、例えば、1〜72時間、好
ましくは1〜24時間程度である。
℃、好ましくは−20℃〜150℃程度の範囲であり、
反応時間は化合物(II)の種類またはその塩の種類、反
応温度などによって異なり、例えば、1〜72時間、好
ましくは1〜24時間程度である。
【0140】また、本発明の化合物(I)またはその塩
のうち、R1が水素原子である式
のうち、R1が水素原子である式
【0141】
【化64】
【0142】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩は、式
で表される化合物またはその塩は、式
【0143】
【化65】
【0144】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付すこと
により製造することもできる。
で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付すこと
により製造することもできる。
【0145】この還元反応は、種々の方法により行うこ
とができ、例えば、接触還元用金属触媒の存在下に還元
する方法が好ましい。接触還元法で使用される触媒とし
ては、例えば、白金黒、酸化白金、白金炭素などの白金
触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸
バリウム、パラジウム炭素などのパラジウム触媒、還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケ
ルなどのニッケル触媒などが挙げられる。触媒の使用量
は触媒の種類により異なり、通常、化合物(I)または
その塩に対して0.1〜10%(w/w)程度である。
とができ、例えば、接触還元用金属触媒の存在下に還元
する方法が好ましい。接触還元法で使用される触媒とし
ては、例えば、白金黒、酸化白金、白金炭素などの白金
触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸
バリウム、パラジウム炭素などのパラジウム触媒、還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケ
ルなどのニッケル触媒などが挙げられる。触媒の使用量
は触媒の種類により異なり、通常、化合物(I)または
その塩に対して0.1〜10%(w/w)程度である。
【0146】還元反応は、通常、溶媒中で行われる。溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチ
ルなどのエステル類などが挙げられる。反応温度は、例
えば、0℃〜200℃、好ましくは20℃〜110℃程
度であり、反応時間は、通常、0.5〜48時間、好ま
しくは1〜16時間程度である。反応は、通常、常圧下
で行う場合が多いが、必要により、加圧下(例えば、3
〜10気圧程度)で行なわれる。このような還元反応
は、他の芳香族複素環を非芳香族複素環に変換する方法
にも適用できる。
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチ
ルなどのエステル類などが挙げられる。反応温度は、例
えば、0℃〜200℃、好ましくは20℃〜110℃程
度であり、反応時間は、通常、0.5〜48時間、好ま
しくは1〜16時間程度である。反応は、通常、常圧下
で行う場合が多いが、必要により、加圧下(例えば、3
〜10気圧程度)で行なわれる。このような還元反応
は、他の芳香族複素環を非芳香族複素環に変換する方法
にも適用できる。
【0147】さらに、本発明の化合物(I)またはその
塩のうち、R1が水素原子以外の基である、式
塩のうち、R1が水素原子以外の基である、式
【0148】
【化66】 〔式中、R1aは前記R1と同意義を示す。但し、R1a
は水素原子ではない。その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩は、化合物(II
I)またはその塩を、R1a−OH〔式中、R1aは前記
と同意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩
の反応性誘導体と反応させて四級塩とし、次いで生成し
た四級塩を還元反応に付すことによっても製造できる。
R1a−OHで表わされる化合物またはその塩の反応性
誘導体としては、例えば、式R1a−L' (IV)〔式
中、L'は脱離基を、R1aは前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩などが用いられる。
は水素原子ではない。その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩は、化合物(II
I)またはその塩を、R1a−OH〔式中、R1aは前記
と同意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩
の反応性誘導体と反応させて四級塩とし、次いで生成し
た四級塩を還元反応に付すことによっても製造できる。
R1a−OHで表わされる化合物またはその塩の反応性
誘導体としては、例えば、式R1a−L' (IV)〔式
中、L'は脱離基を、R1aは前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩などが用いられる。
【0149】詳細には、化合物(III)またはその塩
を、化合物(IV)またはその塩と反応させて、式
を、化合物(IV)またはその塩と反応させて、式
【0150】
【化67】
【0151】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される四級塩とし、次いで生成した化合物(V)を
還元反応に付すことにより、化合物(I)-2またはその塩
を得る。L'で示される脱離基としては、前記Lで示さ
れる脱離基と同様のものが用いられる。
で表される四級塩とし、次いで生成した化合物(V)を
還元反応に付すことにより、化合物(I)-2またはその塩
を得る。L'で示される脱離基としては、前記Lで示さ
れる脱離基と同様のものが用いられる。
【0152】四級塩への変換に用いられるR1a−L'と
しては、具体的には、R1aのハライド(例えば、クロ
リド、ブロミド、ヨーダイドなど)、硫酸エステルまた
はスルホン酸エステル(例えば、メタンスルホネート、
p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートな
ど)などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用さ
れる。化合物(IV)またはその塩の使用量は、例えば、
基質1モルに対して1〜100当量、好ましくは1〜3
0当量程度である。
しては、具体的には、R1aのハライド(例えば、クロ
リド、ブロミド、ヨーダイドなど)、硫酸エステルまた
はスルホン酸エステル(例えば、メタンスルホネート、
p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートな
ど)などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用さ
れる。化合物(IV)またはその塩の使用量は、例えば、
基質1モルに対して1〜100当量、好ましくは1〜3
0当量程度である。
【0153】化合物(IV)またはその塩との反応は、通
常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
などのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類などが使用でき、化合物(IV)自体を溶媒と
して用いてもよい。反応温度は、例えば、10℃〜20
0℃、好ましくは20℃〜110℃程度であり、反応時
間は、通常、0.5〜24時間、好ましくは1〜16時
間程度である。
常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
などのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類などが使用でき、化合物(IV)自体を溶媒と
して用いてもよい。反応温度は、例えば、10℃〜20
0℃、好ましくは20℃〜110℃程度であり、反応時
間は、通常、0.5〜24時間、好ましくは1〜16時
間程度である。
【0154】生成した四級塩のテトラヒドロピリジン環
への還元反応は、不活性溶媒中、金属水素化物などの還
元剤の存在下で行うことができる。還元剤としての金属
水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属水
素化物には、水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。
還元剤の使用量は、例えば、四級塩に対して1〜10当
量、好ましくは1〜2当量程度である。反応溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノールなどのような低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類など
が例示でき、これらの溶媒は、単独でまたは混合して使
用できる。反応温度は、通常、約−100℃〜40℃、
好ましくは約−80℃〜25℃程度であり、反応時間
は、通常、5分間〜10時間、好ましくは10分間〜5
時間程度である。前記四級塩の還元反応において、化合
物の種類によってはジヒドロピリジン環を有する化合物
が生成する場合もある。このジヒドロピリジン環は、例
えば、前記接触還元法などにより、さらに還元されたテ
トラヒドロピリジン環へ変換できる。
への還元反応は、不活性溶媒中、金属水素化物などの還
元剤の存在下で行うことができる。還元剤としての金属
水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属水
素化物には、水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。
還元剤の使用量は、例えば、四級塩に対して1〜10当
量、好ましくは1〜2当量程度である。反応溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノールなどのような低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類など
が例示でき、これらの溶媒は、単独でまたは混合して使
用できる。反応温度は、通常、約−100℃〜40℃、
好ましくは約−80℃〜25℃程度であり、反応時間
は、通常、5分間〜10時間、好ましくは10分間〜5
時間程度である。前記四級塩の還元反応において、化合
物の種類によってはジヒドロピリジン環を有する化合物
が生成する場合もある。このジヒドロピリジン環は、例
えば、前記接触還元法などにより、さらに還元されたテ
トラヒドロピリジン環へ変換できる。
【0155】また、テトラヒドロピリジン環の窒素原子
が水素原子を有する場合、アルキル化あるいはアシル化
反応に供することにより、窒素原子にR1基を導入した
化合物を得ることができる。
が水素原子を有する場合、アルキル化あるいはアシル化
反応に供することにより、窒素原子にR1基を導入した
化合物を得ることができる。
【0156】詳細には、式
【0157】
【化68】
【0158】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を、アルキル化剤または
アシル化剤である、式 R1a−OH〔式中、R1aは前
記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の
反応性誘導体と反応させて、式
で表される化合物またはその塩を、アルキル化剤または
アシル化剤である、式 R1a−OH〔式中、R1aは前
記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の
反応性誘導体と反応させて、式
【0159】
【化69】
【0160】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を得る。
で表される化合物またはその塩を得る。
【0161】R1a−OHで表される化合物またはその
塩の反応性誘導体としては、例えば、R1a−L’〔式
中、L’は脱離基を、R1aは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩が用いられる。
塩の反応性誘導体としては、例えば、R1a−L’〔式
中、L’は脱離基を、R1aは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩が用いられる。
【0162】アルキル化反応は、溶媒中、塩基の存在
下、アルキル化剤を反応させることにより行うことが出
来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、
プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ア
セトンなどのケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド
などのアミド類などがあげられる。塩基には、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホ
リン、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン
などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれ
る。また、アルキル化剤には例えば、置換基を有してい
ても良いアルカンのハライド(例えば、クロリド、ブロ
ミド、ヨーダイドなど)、硫酸エステル、またはスルホ
ン酸エステル(例えば、メタンスルホネート、p−トル
エンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど)などが
用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。
下、アルキル化剤を反応させることにより行うことが出
来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、
プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ア
セトンなどのケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド
などのアミド類などがあげられる。塩基には、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホ
リン、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン
などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれ
る。また、アルキル化剤には例えば、置換基を有してい
ても良いアルカンのハライド(例えば、クロリド、ブロ
ミド、ヨーダイドなど)、硫酸エステル、またはスルホ
ン酸エステル(例えば、メタンスルホネート、p−トル
エンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど)などが
用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。
【0163】アルキル化剤の使用量は、例えば、基質1
モルに対して1〜5当量、好ましくは1〜3当量程度で
ある。反応温度は、通常、−10℃〜200℃、好まし
くは約0℃〜110℃程度であり、反応時間は、通常、
0.5時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜16時
間程度である。
モルに対して1〜5当量、好ましくは1〜3当量程度で
ある。反応温度は、通常、−10℃〜200℃、好まし
くは約0℃〜110℃程度であり、反応時間は、通常、
0.5時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜16時
間程度である。
【0164】アシル化反応は、所望のR1a−OH〔式
中、R1aはC1-6アシル基、C1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ−C1-6アル
キル−カルバモイル基またはC1-6アルキルスルホニル
基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩の反応性
誘導体を反応させることにより行われる。この反応はア
シル化剤の種類、基質の種類によっても異なるが、通
常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加
しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどの
エステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが例示
できる。また、塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなど
の酢酸塩、トリエチルアミンなどの3級アミン類、ピリ
ジンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。
中、R1aはC1-6アシル基、C1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ−C1-6アル
キル−カルバモイル基またはC1-6アルキルスルホニル
基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩の反応性
誘導体を反応させることにより行われる。この反応はア
シル化剤の種類、基質の種類によっても異なるが、通
常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加
しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどの
エステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが例示
できる。また、塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなど
の酢酸塩、トリエチルアミンなどの3級アミン類、ピリ
ジンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。
【0165】アシル化剤としてのR1a−OH〔式中、
R1aはC1-6アシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノもしくはジ−C1-6アルキル
−カルバモイル基またはC1-6アルキルスルホニル基を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩の反応性誘導
体としては、例えば、酸無水物、混合酸無水物、酸ハラ
イド(例えば、クロリド、ブロミド)などが使用でき
る。
R1aはC1-6アシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノもしくはジ−C1-6アルキル
−カルバモイル基またはC1-6アルキルスルホニル基を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩の反応性誘導
体としては、例えば、酸無水物、混合酸無水物、酸ハラ
イド(例えば、クロリド、ブロミド)などが使用でき
る。
【0166】これらアシル化剤の使用量は、通常、基質
1モルに対して1〜10モル当量、好ましくは1〜3モ
ル当量である。反応温度は、通常、−10℃〜150
℃、好ましくは約0℃〜100℃程度であり、反応時間
は、通常、15分間〜24時間、好ましくは30分間〜
16時間程度である。
1モルに対して1〜10モル当量、好ましくは1〜3モ
ル当量である。反応温度は、通常、−10℃〜150
℃、好ましくは約0℃〜100℃程度であり、反応時間
は、通常、15分間〜24時間、好ましくは30分間〜
16時間程度である。
【0167】また、化合物(I)またはその塩は、テト
ラヒドロピリジン環の窒素原子が水素原子を有する化合
物を金属水素化物などの還元剤の存在下でアルデヒドと
反応させることによっても製造することが出来る。還元
剤としての金属水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素
化アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属
水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質
1モルに対して1〜50当量、好ましくは1〜10当量
程度である。また、アルデヒドとしては、例えば、ホル
マリン、C1-5アルキル−アルデヒド(アセトアルデヒ
ドなど)が用いられ、使用量は、例えば基質1モルに対
して1〜100当量、好ましくは1〜20当量程度であ
る。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ルなどのような低級アルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類などが例示でき、これらの溶媒は、単独
でまたは混合して使用できる。反応温度は、通常、約−
80℃〜40℃、好ましくは約−50℃〜25℃程度で
あり、反応時間は、通常、5分間〜48時間、好ましく
は1時間〜24時間程度である。
ラヒドロピリジン環の窒素原子が水素原子を有する化合
物を金属水素化物などの還元剤の存在下でアルデヒドと
反応させることによっても製造することが出来る。還元
剤としての金属水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素
化アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属
水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質
1モルに対して1〜50当量、好ましくは1〜10当量
程度である。また、アルデヒドとしては、例えば、ホル
マリン、C1-5アルキル−アルデヒド(アセトアルデヒ
ドなど)が用いられ、使用量は、例えば基質1モルに対
して1〜100当量、好ましくは1〜20当量程度であ
る。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ルなどのような低級アルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類などが例示でき、これらの溶媒は、単独
でまたは混合して使用できる。反応温度は、通常、約−
80℃〜40℃、好ましくは約−50℃〜25℃程度で
あり、反応時間は、通常、5分間〜48時間、好ましく
は1時間〜24時間程度である。
【0168】さらに、化合物(I)またはその塩は、テ
トラヒドロピリジン環の窒素原子が水素原子を有する化
合物を金属塩の存在下、C6-10アリール金属試薬と反応
させることによっても製造することが出来る。反応は、
通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系炭化水素
類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく用い
られる。C6-10アリール金属試薬としてはトリアリール
ビスマスジアセテート、トリアリールビスマスジトリフ
ルオロアセテ−トなどが好ましく用いられ、金属塩とし
ては酢酸銅(II)、ピバル酸銅(II)などの銅塩が
好ましく用いられる。C6-10アリール金属試薬の使用量
は、例えば、基質1モルに対して1〜10当量、好まし
くは1〜5当量程度であり、金属塩の使用量は、例え
ば、基質1モルに対して0.01当量〜1当量、好まし
くは0.1〜0.5当量である。反応温度は、通常、約
−10℃〜150℃、好ましくは約0℃〜100℃程度
であり、反応時間は、通常、5分間〜48時間、好まし
くは30分間〜24時間程度である。
トラヒドロピリジン環の窒素原子が水素原子を有する化
合物を金属塩の存在下、C6-10アリール金属試薬と反応
させることによっても製造することが出来る。反応は、
通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系炭化水素
類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく用い
られる。C6-10アリール金属試薬としてはトリアリール
ビスマスジアセテート、トリアリールビスマスジトリフ
ルオロアセテ−トなどが好ましく用いられ、金属塩とし
ては酢酸銅(II)、ピバル酸銅(II)などの銅塩が
好ましく用いられる。C6-10アリール金属試薬の使用量
は、例えば、基質1モルに対して1〜10当量、好まし
くは1〜5当量程度であり、金属塩の使用量は、例え
ば、基質1モルに対して0.01当量〜1当量、好まし
くは0.1〜0.5当量である。反応温度は、通常、約
−10℃〜150℃、好ましくは約0℃〜100℃程度
であり、反応時間は、通常、5分間〜48時間、好まし
くは30分間〜24時間程度である。
【0169】上記の方法において化合物(I)が遊離化
合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機
酸(例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など)、有機酸
(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
酒石酸など)、無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウム
など)または有機塩基(例えば、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミンまたはN,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミンなど)などとの塩を生成させることもでき、
化合物(I)が塩の形態で得られる場合は、常法に従っ
て、遊離の化合物または他の塩に変換することもでき
る。
合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機
酸(例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など)、有機酸
(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
酒石酸など)、無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウム
など)または有機塩基(例えば、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミンまたはN,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミンなど)などとの塩を生成させることもでき、
化合物(I)が塩の形態で得られる場合は、常法に従っ
て、遊離の化合物または他の塩に変換することもでき
る。
【0170】これらの方法により生成した化合物(I)
またはその塩は、慣用の分離精製手段(例えば、濃縮、
溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)を
用いることにより分離精製することができる。化合物
(I)が光学活性体である場合、慣用の光学分割法によ
りd体とl体とに分離することができる。
またはその塩は、慣用の分離精製手段(例えば、濃縮、
溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)を
用いることにより分離精製することができる。化合物
(I)が光学活性体である場合、慣用の光学分割法によ
りd体とl体とに分離することができる。
【0171】また、目的化合物および原料合成の各反応
において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基
は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護
基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要
に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。
において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基
は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護
基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要
に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。
【0172】アミノ基の保護基としては、例えば、ホル
ミル基、C1-6アルキル−カルボニル基(例えば、アセ
チル、プロピオニル基など)、フェニルカルボニル基、
C1- 6アルキル−オキシカルボニル基(例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル基など)、アリール
オキシカルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基など)、C7-10アラルキル−カルボニル基(例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基など)、トリチル基、
フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基
を有していてもよい。これらの置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子)、C1-6アルキル−カルボニル基
(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル
基など)、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は1〜
3個程度である。
ミル基、C1-6アルキル−カルボニル基(例えば、アセ
チル、プロピオニル基など)、フェニルカルボニル基、
C1- 6アルキル−オキシカルボニル基(例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル基など)、アリール
オキシカルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基など)、C7-10アラルキル−カルボニル基(例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基など)、トリチル基、
フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基
を有していてもよい。これらの置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子)、C1-6アルキル−カルボニル基
(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル
基など)、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は1〜
3個程度である。
【0173】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、C1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基など)、
フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、こ
れらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置
換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、ホルミル基、C1-6
アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオ
ニル、ブチルカルボニル基など)、ニトロ基などが挙げ
られ、置換基の数は1〜3個程度である。
ば、C1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基など)、
フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、こ
れらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置
換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、ホルミル基、C1-6
アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオ
ニル、ブチルカルボニル基など)、ニトロ基などが挙げ
られ、置換基の数は1〜3個程度である。
【0174】ヒドロキシル基の保護基としては、例え
ば、C1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基など)、
フェニル基、C7-10アラルキル基(例えば、ベンジル基
など)、ホルミル基、C1-6アルキル−カルボニル基
(例えば、アセチル、プロピオニル基など)、アリール
オキシカルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基など)、C7-10アラルキル−カルボニル基(例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基など)、ピラニル基、
フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基
は置換基を有していてもよい。これらの置換基として
は、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子)、C1-6アルキル基、フェニル
基、C7-10アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置
換基の数は1〜4個程度である。
ば、C1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基など)、
フェニル基、C7-10アラルキル基(例えば、ベンジル基
など)、ホルミル基、C1-6アルキル−カルボニル基
(例えば、アセチル、プロピオニル基など)、アリール
オキシカルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基など)、C7-10アラルキル−カルボニル基(例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基など)、ピラニル基、
フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基
は置換基を有していてもよい。これらの置換基として
は、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子)、C1-6アルキル基、フェニル
基、C7-10アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置
換基の数は1〜4個程度である。
【0175】保護基の除去には、公知またはそれに準じ
る方法、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
る方法、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
【0176】このような方法により生成した本発明の化
合物(I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどの通常の分離手段により単離、精製することが
できる。また、このようにして得られる化合物(I)が
遊離体である場合には、公知の方法あるいはそれに準じ
る方法(例えば、中和など)により、塩に変換すること
ができ、逆に得られる化合物(I)が塩の形態で得られ
た場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によ
り、遊離体または他の塩に変換することができる。
合物(I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどの通常の分離手段により単離、精製することが
できる。また、このようにして得られる化合物(I)が
遊離体である場合には、公知の方法あるいはそれに準じ
る方法(例えば、中和など)により、塩に変換すること
ができ、逆に得られる化合物(I)が塩の形態で得られ
た場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によ
り、遊離体または他の塩に変換することができる。
【0177】本発明の化合物(I)またはその塩あるい
はプロドラッグ(以下、本発明の化合物と略記する場合
がある)は、カプサイシンにより誘発される気管の血管
透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮
抗作用、特にサブスタンスP受容体拮抗作用、ニューロ
キニンA受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、
毒性が低く、安全である。
はプロドラッグ(以下、本発明の化合物と略記する場合
がある)は、カプサイシンにより誘発される気管の血管
透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮
抗作用、特にサブスタンスP受容体拮抗作用、ニューロ
キニンA受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、
毒性が低く、安全である。
【0178】従って、優れたサブスタンスP受容体拮抗
作用、ニューロキニンA受容体拮抗作用等を有する本発
明の化合物は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒトなど)に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患
(例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、
気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節
炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など)、
疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、HIV感染症、慢性
閉塞性肺疾患、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神
分裂症、パーキンソン病、心身症、痴呆(例えば、アル
ツハイマー病など)など〕、消化器疾患[例えば、過敏
性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性
のラセン状グラム陰性菌(例えば、ヘリコバクター・ピ
ロリなど)に起因する異常(例えば、胃炎、胃潰瘍な
ど)など]、嘔吐、排尿異常(例えば、頻尿、尿失禁な
ど)、循環器疾患(例えば、狭心症、高血圧、心不全、
血栓症など)および免疫異常などの疾患に対して安全な
予防・治療薬として有用である。特に、本発明の化合物
は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの排尿
異常改善剤やこれらの排尿異常の治療薬として有用であ
る。さらに、本発明の化合物は、うつ病、不安症、躁鬱
病、精神分裂病などの疾患の予防・治療剤としても有用
である。
作用、ニューロキニンA受容体拮抗作用等を有する本発
明の化合物は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒトなど)に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患
(例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、
気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節
炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など)、
疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、HIV感染症、慢性
閉塞性肺疾患、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神
分裂症、パーキンソン病、心身症、痴呆(例えば、アル
ツハイマー病など)など〕、消化器疾患[例えば、過敏
性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性
のラセン状グラム陰性菌(例えば、ヘリコバクター・ピ
ロリなど)に起因する異常(例えば、胃炎、胃潰瘍な
ど)など]、嘔吐、排尿異常(例えば、頻尿、尿失禁な
ど)、循環器疾患(例えば、狭心症、高血圧、心不全、
血栓症など)および免疫異常などの疾患に対して安全な
予防・治療薬として有用である。特に、本発明の化合物
は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの排尿
異常改善剤やこれらの排尿異常の治療薬として有用であ
る。さらに、本発明の化合物は、うつ病、不安症、躁鬱
病、精神分裂病などの疾患の予防・治療剤としても有用
である。
【0179】本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロ
ップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであ
ってもよい。
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロ
ップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであ
ってもよい。
【0180】本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じ
て、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、
滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、
製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項
などを参照できる。
て、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、
滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、
製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項
などを参照できる。
【0181】本発明の医薬製剤において、本発明の化合
物塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通
常、製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ま
しくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.
5〜20重量%程度である。
物塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通
常、製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ま
しくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.
5〜20重量%程度である。
【0182】本発明の化合物を前記の医薬製剤として用
いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され
得る担体、例えば、賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、
白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合
剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ンなど)、滑沢剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクな
ど)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルクなど)、希釈剤(例えば、注射用水、
生理食塩水など)、必要に応じて添加剤(安定剤、保存
剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化
剤など)などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの
液剤の形態で経口的または非経口的に投与することがで
きる。
いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され
得る担体、例えば、賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、
白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合
剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ンなど)、滑沢剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクな
ど)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルクなど)、希釈剤(例えば、注射用水、
生理食塩水など)、必要に応じて添加剤(安定剤、保存
剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化
剤など)などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの
液剤の形態で経口的または非経口的に投与することがで
きる。
【0183】投与量は、本発明の化合物または薬学上許
容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令
などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者
に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり
本発明の化合物として約0.005〜50mg,好まし
くは約0.05〜10mg、さらに好ましくは約0.2
〜4mgを1〜3回に分割投与できる。
容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令
などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者
に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり
本発明の化合物として約0.005〜50mg,好まし
くは約0.05〜10mg、さらに好ましくは約0.2
〜4mgを1〜3回に分割投与できる。
【0184】本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成
分と適量配合して使用することもできる。このような活
性成分としては、例えば、以下のようなものが用いられ
る。 (1)糖尿病治療剤 インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された
動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子
工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜
鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメ
ントまたは誘導体(例、INS−1等)など〕、インス
リン感受性増強剤(例、塩酸ピオグリタゾン、トログリ
タゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、JT
T−501、MCC−555、YM−440、GI−2
62570、KRP−297、FK−614、CS−0
11等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボー
ス、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等)、スルホニルウレア剤(例、トル
ブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピ
ラミド、グリメピリド等)やその他のインスリン分泌促
進剤(例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド
またはそのカルシウム塩水和物、GLP−1、ナテグリ
ニド等)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、
NVP−DPP−278、PT−100、P32/98
等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR
−58611−A、UL−TG−307、AJ−967
7、AZ40140等)、アミリンアゴニスト(例、プ
ラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害
剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤(例、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファ
ターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLT(sodi
um-glucose cotransporter)阻害剤(例、T−109
5等)等。
分と適量配合して使用することもできる。このような活
性成分としては、例えば、以下のようなものが用いられ
る。 (1)糖尿病治療剤 インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された
動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子
工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜
鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメ
ントまたは誘導体(例、INS−1等)など〕、インス
リン感受性増強剤(例、塩酸ピオグリタゾン、トログリ
タゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、JT
T−501、MCC−555、YM−440、GI−2
62570、KRP−297、FK−614、CS−0
11等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボー
ス、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等)、スルホニルウレア剤(例、トル
ブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピ
ラミド、グリメピリド等)やその他のインスリン分泌促
進剤(例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド
またはそのカルシウム塩水和物、GLP−1、ナテグリ
ニド等)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、
NVP−DPP−278、PT−100、P32/98
等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR
−58611−A、UL−TG−307、AJ−967
7、AZ40140等)、アミリンアゴニスト(例、プ
ラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害
剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤(例、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファ
ターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLT(sodi
um-glucose cotransporter)阻害剤(例、T−109
5等)等。
【0185】(2)糖尿病性合併症治療剤 アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパ
ルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フ
ィダレスタット(SNK−860)、ミナルレスタット
(ARI−509)、CT−112等)、神経栄養因子
(例、NGF、NT−3等)、AGE阻害剤(例、AL
T−945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナ
シルチアゾリウムブロミド(ALT−766)、EXO
−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、
脳血管拡張剤(例、チオプリド等)等。
ルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フ
ィダレスタット(SNK−860)、ミナルレスタット
(ARI−509)、CT−112等)、神経栄養因子
(例、NGF、NT−3等)、AGE阻害剤(例、AL
T−945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナ
シルチアゾリウムブロミド(ALT−766)、EXO
−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、
脳血管拡張剤(例、チオプリド等)等。
【0186】(3)抗高脂血剤 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物
(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチ
ンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩等)等)、スク
アレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用
を有するフィブラート系化合物(例、ベザフィブラー
ト、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィ
ブラート等)等。
(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチ
ンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩等)等)、スク
アレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用
を有するフィブラート系化合物(例、ベザフィブラー
ト、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィ
ブラート等)等。
【0187】(4)降圧剤 アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、
エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮
抗剤(例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル
等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピ
ン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等)、
クロニジン等。
エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮
抗剤(例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル
等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピ
ン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等)、
クロニジン等。
【0188】(5)抗肥満剤 中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルアミン、フェン
フルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェ
プラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニ
ルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等)、膵リ
パーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、β3アゴニス
ト(例、CL−316243、SR−58611−A、
UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140
等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF
(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニ
スト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)
等。
フルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェ
プラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニ
ルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等)、膵リ
パーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、β3アゴニス
ト(例、CL−316243、SR−58611−A、
UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140
等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF
(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニ
スト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)
等。
【0189】(6)利尿剤 キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロ
ミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジ
ド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリ
クロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフル
メチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフル
チジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アル
ドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレ
ン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド
等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロ
ルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミ
ド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタ
ニド、フロセミド等。
ミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジ
ド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリ
クロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフル
メチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフル
チジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アル
ドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレ
ン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド
等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロ
ルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミ
ド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタ
ニド、フロセミド等。
【0190】(7)化学療法剤 アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォス
ファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5
−フルオロウラシル等)、抗癌性抗生物質(例、マイト
マイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤
(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、
シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なか
でも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンある
いはネオフルツロン等。
ファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5
−フルオロウラシル等)、抗癌性抗生物質(例、マイト
マイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤
(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、
シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なか
でも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンある
いはネオフルツロン等。
【0191】(8)免疫療法剤 微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導
体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類
(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺
伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インター
フェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺
激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチ
ン等)等、なかでもIL−1、IL−2、IL−12
等。
体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類
(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺
伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インター
フェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺
激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチ
ン等)等、なかでもIL−1、IL−2、IL−12
等。
【0192】(9)動物モデルや臨床で悪液質改善作用
が認められている薬剤 シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン等)
〔キャンサー・リサーチ(Cancer Reseach)、第49
巻、5935〜5939頁、1989年〕、プロゲステ
ロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャー
ナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of C
linical Oncology)、第12巻、213〜225頁、1
994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン
等)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビ
ノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝
改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ
・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of
Cancer)、第68巻、314〜318頁、1993
年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘
導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オン
コスタチンMに対する抗体等。
が認められている薬剤 シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン等)
〔キャンサー・リサーチ(Cancer Reseach)、第49
巻、5935〜5939頁、1989年〕、プロゲステ
ロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャー
ナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of C
linical Oncology)、第12巻、213〜225頁、1
994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン
等)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビ
ノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝
改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ
・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of
Cancer)、第68巻、314〜318頁、1993
年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘
導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オン
コスタチンMに対する抗体等。
【0193】(10)その他 糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-12
8、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬(例、デ
シプラミン、アミトリプチリン、イミプラミンなどの抗
うつ薬)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不整
脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガ
ンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、A
BT-627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマド
ル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬
(例、ギャバペンチン)、α2受容体作動薬(例、クロ
ニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、プロテイ
ンキナーゼC阻害剤(例、LY-333531)、抗不安薬(例、ベ
ンゾチアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、
シルデナフィル)、ドーパミン受容体作動薬(例、アポ
モルフィン)、抗コリン作動性薬物(例、オキシブチニ
ン)、α1受容体遮断薬(例、タムスロシン)、筋弛緩
薬(例、バクロフェンなど)、カリウムチャンネル開口
薬(例、ニコランジル)、カルシウムチャンネル遮断薬
(例、ニフェジピン)、アルツハイマー病予防・治療薬
(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)、
パーキンソン病治療薬(例、L−ドーパ)、抗血栓薬
(例、アスピリン、シロスタゾール)、HIV感染症治
療薬(サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピ
ン)、慢性閉塞性肺疾患治療薬(サルメテロール、チオ
トロピウムブロミド、シロミラスト)等。
8、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬(例、デ
シプラミン、アミトリプチリン、イミプラミンなどの抗
うつ薬)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不整
脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガ
ンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、A
BT-627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマド
ル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬
(例、ギャバペンチン)、α2受容体作動薬(例、クロ
ニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、プロテイ
ンキナーゼC阻害剤(例、LY-333531)、抗不安薬(例、ベ
ンゾチアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、
シルデナフィル)、ドーパミン受容体作動薬(例、アポ
モルフィン)、抗コリン作動性薬物(例、オキシブチニ
ン)、α1受容体遮断薬(例、タムスロシン)、筋弛緩
薬(例、バクロフェンなど)、カリウムチャンネル開口
薬(例、ニコランジル)、カルシウムチャンネル遮断薬
(例、ニフェジピン)、アルツハイマー病予防・治療薬
(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)、
パーキンソン病治療薬(例、L−ドーパ)、抗血栓薬
(例、アスピリン、シロスタゾール)、HIV感染症治
療薬(サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピ
ン)、慢性閉塞性肺疾患治療薬(サルメテロール、チオ
トロピウムブロミド、シロミラスト)等。
【0194】
【実施例】以下に、実施例および参考例に基づいて本発
明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定
されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。参考例、実施例のカラムクロマ
トグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、T
LC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラ
フィー)による観察下に行われた。TLC観察において
は、TLCプレートとしてメルク(Merck )社製の60
F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフ
ィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。また、
検出にはUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフ
ィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル
60(70−230メッシュ)を用いた。室温とあるの
は通常約10℃から35℃の温度を意味する。さらに、
抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウ
ムを用いた。
明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定
されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。参考例、実施例のカラムクロマ
トグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、T
LC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラ
フィー)による観察下に行われた。TLC観察において
は、TLCプレートとしてメルク(Merck )社製の60
F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフ
ィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。また、
検出にはUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフ
ィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル
60(70−230メッシュ)を用いた。室温とあるの
は通常約10℃から35℃の温度を意味する。さらに、
抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウ
ムを用いた。
【0195】実施例、参考例における略号の意味は以下
の通りである。 NMR:核磁気共鳴スペクトル DMF:N,N−ジメチルホルムアミド,THF:テト
ラヒドロフラン,DMSO:ジメチルスルホキシド,C
DCl3:クロロホルム,MgSO4:硫酸マグネシウ
ム,Hz :ヘルツ,J:カップリング定数,m:マルチ
プレット,q:クワルテット,t:トリプレット,d:
ダブレット,s:シングレット,br:ブロード,lik
e:近似。
の通りである。 NMR:核磁気共鳴スペクトル DMF:N,N−ジメチルホルムアミド,THF:テト
ラヒドロフラン,DMSO:ジメチルスルホキシド,C
DCl3:クロロホルム,MgSO4:硫酸マグネシウ
ム,Hz :ヘルツ,J:カップリング定数,m:マルチ
プレット,q:クワルテット,t:トリプレット,d:
ダブレット,s:シングレット,br:ブロード,lik
e:近似。
【0196】参考例1 2−(3,5−ジメトキシベンジル)−12−(4−フ
ルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,7−ジオン (工程1)ケミカル ファーマシューティカル ブルテ
ィン、1997年、第45巻、1642頁記載の方法に
より合成した4−(4−フルオロベンゾイル)ピリジン
−3−カルボン酸(10.0g)のTHF(80ml)
溶液にトリエチルアミン(4.27g)、ブロモマロン
酸ジエチルエステル(10.1g)を室温で加え、80
℃で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルと
THFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸、水で洗
浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて分離・精製する
ことにより、2−[[[4−[(4−フルオロフェニ
ル)カルボニル]−3−ピリジニル]カルボニル]オキ
シ]プロパンジカルボン酸ジエチルエステルが油状物
(12.3g,84%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 1.26(6H,t,J
=7.1Hz),4.24(2H,q,J=7.2H
z),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.5
8(1H,s),7.09−7.18(2H,m),
7.31−7.35(1H,d like),7.74
−7.81(2H,m),8.95(1H,d,J=
5.2Hz),9.45(1H,s)。
ルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,7−ジオン (工程1)ケミカル ファーマシューティカル ブルテ
ィン、1997年、第45巻、1642頁記載の方法に
より合成した4−(4−フルオロベンゾイル)ピリジン
−3−カルボン酸(10.0g)のTHF(80ml)
溶液にトリエチルアミン(4.27g)、ブロモマロン
酸ジエチルエステル(10.1g)を室温で加え、80
℃で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルと
THFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸、水で洗
浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて分離・精製する
ことにより、2−[[[4−[(4−フルオロフェニ
ル)カルボニル]−3−ピリジニル]カルボニル]オキ
シ]プロパンジカルボン酸ジエチルエステルが油状物
(12.3g,84%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 1.26(6H,t,J
=7.1Hz),4.24(2H,q,J=7.2H
z),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.5
8(1H,s),7.09−7.18(2H,m),
7.31−7.35(1H,d like),7.74
−7.81(2H,m),8.95(1H,d,J=
5.2Hz),9.45(1H,s)。
【0197】(工程2)工程1で得られた化合物(1
2.1g)のTHF(100ml)溶液に1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)
(2.04g)を−78℃で加え、1時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ1N塩酸で中性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:
2)にて分離・精製することにより、ジエチル 2−
[5−(4−フルオロフェニル)−7−オキソ−5,7
−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−
2−ヒドロキシマロネートが油状物(12.3g,84
%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 1.09(3H,t,J
=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.1H
z),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.1
0−4.30(2H,m),4.67(1H,s),
6.99−7.08(2H,m),7.73−7.81
(2H,m),8.01−8.04(1H,ddlik
e),8.88(1H,d,J=5.2Hz),9.1
4(1H,s)。
2.1g)のTHF(100ml)溶液に1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)
(2.04g)を−78℃で加え、1時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ1N塩酸で中性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:
2)にて分離・精製することにより、ジエチル 2−
[5−(4−フルオロフェニル)−7−オキソ−5,7
−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−
2−ヒドロキシマロネートが油状物(12.3g,84
%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 1.09(3H,t,J
=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.1H
z),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.1
0−4.30(2H,m),4.67(1H,s),
6.99−7.08(2H,m),7.73−7.81
(2H,m),8.01−8.04(1H,ddlik
e),8.88(1H,d,J=5.2Hz),9.1
4(1H,s)。
【0198】(工程3)工程2で得られた化合物(7.
01g)の酢酸(25ml)−塩酸(25ml)溶液を
115℃で4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した
後、残渣に水を加えた。析出した結晶をろ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄することにより4−(4−フル
オロフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,4−
c]ピリジン−3−カルボン酸が無色プリズム晶(3.
04g,63%)として得られた。融点:272−27
4℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結
晶)。
01g)の酢酸(25ml)−塩酸(25ml)溶液を
115℃で4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した
後、残渣に水を加えた。析出した結晶をろ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄することにより4−(4−フル
オロフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,4−
c]ピリジン−3−カルボン酸が無色プリズム晶(3.
04g,63%)として得られた。融点:272−27
4℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結
晶)。
【0199】(工程4)工程3で得られた化合物(1.
50g)のDMF(20ml)溶液に3,5−ジメトキ
シベンジルアミン(1.01g)、N−(3−ジメチル
アミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
(2.01g)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール一水和物(1.21g)を室温で加え、6時
間室温で攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTH
Fの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、10%クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥
(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。析出した
結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル
(10:1)で洗浄することにより、N−(3,5−ジ
メトキシベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−
1−オキソ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−3
−カルボキサミドが無色粉末(1.93g、84%)と
して得られた。融点:171−171℃。
50g)のDMF(20ml)溶液に3,5−ジメトキ
シベンジルアミン(1.01g)、N−(3−ジメチル
アミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
(2.01g)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール一水和物(1.21g)を室温で加え、6時
間室温で攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTH
Fの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、10%クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥
(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。析出した
結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル
(10:1)で洗浄することにより、N−(3,5−ジ
メトキシベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−
1−オキソ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−3
−カルボキサミドが無色粉末(1.93g、84%)と
して得られた。融点:171−171℃。
【0200】(工程5)工程4で得られた化合物(0.
57g)のTHF(15ml)−メタノ−ル(5ml)
混合溶液に、3−アミノ−1−プロパノ−ル(0.17
2g)を室温で加え、14時間室温で攪拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有
機層を10%クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥(M
gSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
のトルエン(30ml)−アセトニトリル(5ml)混
合溶液に、DBU(0.33g)を室温で加え、130
℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとT
HFの混合液で抽出した。有機層を10%クエン酸水溶
液および水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧
下に留去することによりN−(3,5−ジメトキシベン
ジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ヒ
ドロキシプロピル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ
[2,7]ナフチリジン−3−カルボキサミドが無色油
状物(0.64g、99%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 2.00−2.18(2
H,m),3.30−3.42(1H,br),3.5
6−3.68(2H,m),3.77(6H,s),
4.12−4.28(4H,m),6.09(2H,
d,J=2.2Hz),6.26−6.38(2H,
m),6.98−7.25(4H,m),7.24−
7.32(2H,m),8.63(1H,d,J=5.
6Hz),9.59(1H,s)。
57g)のTHF(15ml)−メタノ−ル(5ml)
混合溶液に、3−アミノ−1−プロパノ−ル(0.17
2g)を室温で加え、14時間室温で攪拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有
機層を10%クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥(M
gSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
のトルエン(30ml)−アセトニトリル(5ml)混
合溶液に、DBU(0.33g)を室温で加え、130
℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとT
HFの混合液で抽出した。有機層を10%クエン酸水溶
液および水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧
下に留去することによりN−(3,5−ジメトキシベン
ジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ヒ
ドロキシプロピル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ
[2,7]ナフチリジン−3−カルボキサミドが無色油
状物(0.64g、99%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 2.00−2.18(2
H,m),3.30−3.42(1H,br),3.5
6−3.68(2H,m),3.77(6H,s),
4.12−4.28(4H,m),6.09(2H,
d,J=2.2Hz),6.26−6.38(2H,
m),6.98−7.25(4H,m),7.24−
7.32(2H,m),8.63(1H,d,J=5.
6Hz),9.59(1H,s)。
【0201】(工程6)工程5で得られた化合物(0.
61g)のTHF(50ml)溶液に、トリエチルアミ
ン(1.70g)とメタンスルホニルクロリド(2.0
0g)を0℃で加え、0℃で3時間攪拌した。反応液に
水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で
1時間攪拌した後、酢酸エチルとTHFの混合液で抽出
した。有機層を10%クエン酸水溶液および水で洗浄、
乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のTHF(40ml)溶液に、水素化ナトリウ
ム(60%油性、0.10g)を0℃で加え、80℃で
1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHF
の混合液で抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液お
よび水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:
10:1)にて分離・精製することにより、標題化合物
が無色プリズム晶(0.39g、66%)として得られ
た。融点:186−188℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
61g)のTHF(50ml)溶液に、トリエチルアミ
ン(1.70g)とメタンスルホニルクロリド(2.0
0g)を0℃で加え、0℃で3時間攪拌した。反応液に
水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で
1時間攪拌した後、酢酸エチルとTHFの混合液で抽出
した。有機層を10%クエン酸水溶液および水で洗浄、
乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のTHF(40ml)溶液に、水素化ナトリウ
ム(60%油性、0.10g)を0℃で加え、80℃で
1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHF
の混合液で抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液お
よび水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:
10:1)にて分離・精製することにより、標題化合物
が無色プリズム晶(0.39g、66%)として得られ
た。融点:186−188℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
【0202】参考例2 (4S)−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−12
−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン (工程1)参考例1の工程4で得られた化合物(0.5
0g)と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロパ
ノ−ル(0.174g)を用い、参考例1の工程5と同
様に反応し、処理したところ、(R)−N−(3,5−
ジメトキシベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)
−2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−
オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3
−カルボキサミドが無色粉末(0.42g、72%)と
して得られた。融点:172−174℃。
−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン (工程1)参考例1の工程4で得られた化合物(0.5
0g)と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロパ
ノ−ル(0.174g)を用い、参考例1の工程5と同
様に反応し、処理したところ、(R)−N−(3,5−
ジメトキシベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)
−2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−
オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3
−カルボキサミドが無色粉末(0.42g、72%)と
して得られた。融点:172−174℃。
【0203】(工程2)工程1で得られた化合物(0.
50g)を用い、参考例1の工程6と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色粉末(0.30g、7
4%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.96(3H×2/
3,d,J=6.6Hz),1.16(3H×1/3,
d,J=6.6Hz),2.20−3.90(10H,
m)4.25−4.46,4.68−4.76 and
5.13−5.38(2H,m),6.24−6.4
6(2H,m),6.98−7.54(6H,m),
8.69(1H×1/3,d,J=5.6Hz),8.
70(1H×2/3,d,J=5.6Hz),9.69
(1H,s)。
50g)を用い、参考例1の工程6と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色粉末(0.30g、7
4%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.96(3H×2/
3,d,J=6.6Hz),1.16(3H×1/3,
d,J=6.6Hz),2.20−3.90(10H,
m)4.25−4.46,4.68−4.76 and
5.13−5.38(2H,m),6.24−6.4
6(2H,m),6.98−7.54(6H,m),
8.69(1H×1/3,d,J=5.6Hz),8.
70(1H×2/3,d,J=5.6Hz),9.69
(1H,s)。
【0204】参考例3 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼ
ピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−
ジオン (工程1)参考例1の工程3で得られた化合物(5.0
0g)と3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
アミン(4.90g)を用い、参考例1の工程4と同様
に反応し、処理したところ、N−[3,5−ビス(トリ
フルオロメチル)ベンジル]−4−(4−フルオロフェ
ニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリ
ジン−3−カルボキサミドが無色粉末(7.77g、8
7%)として得られた。融点:189−191℃。
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼ
ピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−
ジオン (工程1)参考例1の工程3で得られた化合物(5.0
0g)と3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
アミン(4.90g)を用い、参考例1の工程4と同様
に反応し、処理したところ、N−[3,5−ビス(トリ
フルオロメチル)ベンジル]−4−(4−フルオロフェ
ニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリ
ジン−3−カルボキサミドが無色粉末(7.77g、8
7%)として得られた。融点:189−191℃。
【0205】(工程2)工程1で得られた化合物(4.
00g)と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロ
パノ−ル(1.22g)を用い、参考例1の工程5と同
様に反応し、処理したところ、(R)−N−[3,5−
ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4−フ
ルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシ−2−メチル
プロピル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]
ナフチリジン−3−カルボキサミドが油状物(3.27
g、70%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.98(3H,d,J
=7.0Hz),2.20−2.40(1H,m),
3.30−3.43(1H,m),3.51−3.58
(1H,m),3.80−3.89(1H,m),4.
07−4.20(1H,m),4.36(2H,d,J
=5.8Hz),6.92−7.00(4H,m),
7.18−7.26(2H,m),7.56(2H,
s),7.84(1H,s),8.58(1H,d,J
=5.8Hz),9.49(1H,s)。
00g)と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロ
パノ−ル(1.22g)を用い、参考例1の工程5と同
様に反応し、処理したところ、(R)−N−[3,5−
ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4−フ
ルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシ−2−メチル
プロピル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]
ナフチリジン−3−カルボキサミドが油状物(3.27
g、70%)として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.98(3H,d,J
=7.0Hz),2.20−2.40(1H,m),
3.30−3.43(1H,m),3.51−3.58
(1H,m),3.80−3.89(1H,m),4.
07−4.20(1H,m),4.36(2H,d,J
=5.8Hz),6.92−7.00(4H,m),
7.18−7.26(2H,m),7.56(2H,
s),7.84(1H,s),8.58(1H,d,J
=5.8Hz),9.49(1H,s)。
【0206】(工程3)工程2で得られた化合物(1.
56g)を用い、参考例1の工程6と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色プリズム晶(0.86
g、65%)として得られた。融点:185−187℃
(塩化メチレン−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンよ
り再結晶)。
56g)を用い、参考例1の工程6と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色プリズム晶(0.86
g、65%)として得られた。融点:185−187℃
(塩化メチレン−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンよ
り再結晶)。
【0207】参考例4 (4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−12−
(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン (工程1)参考例1の工程3で得られた化合物(1.5
0g)と3,5−ジメチルベンジルアミン(0.82
g)を用い、参考例1の工程4と同様に反応し、処理し
たところ、N−(3,5−ジメチルベンジル)−4−
(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ
[3,4−c]ピリジン−3−カルボキサミドが無色粉
末(1.71g、80%)として得られた。融点:13
0−132℃。
(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン (工程1)参考例1の工程3で得られた化合物(1.5
0g)と3,5−ジメチルベンジルアミン(0.82
g)を用い、参考例1の工程4と同様に反応し、処理し
たところ、N−(3,5−ジメチルベンジル)−4−
(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ
[3,4−c]ピリジン−3−カルボキサミドが無色粉
末(1.71g、80%)として得られた。融点:13
0−132℃。
【0208】(工程2)工程1で得られた化合物(0.
80g)と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロ
パノ−ル(0.32g)を用い、参考例1の工程5と同
様に反応し、処理したところ、(R)−N−(3,5−
ジメチルベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−
2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−オ
キソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−
カルボキサミドが無色粉末(0.76g、80%)とし
て得られた。融点:186−188℃。
80g)と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロ
パノ−ル(0.32g)を用い、参考例1の工程5と同
様に反応し、処理したところ、(R)−N−(3,5−
ジメチルベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−
2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−オ
キソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−
カルボキサミドが無色粉末(0.76g、80%)とし
て得られた。融点:186−188℃。
【0209】(工程3)工程2で得られた化合物(0.
74g)を用い、参考例1の工程6と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色粉末(0.33g、4
6%)として得られた。融点:160−162℃。
74g)を用い、参考例1の工程6と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色粉末(0.33g、4
6%)として得られた。融点:160−162℃。
【0210】参考例5 2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]
−12−(4−メチルフェニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン (工程1)特開平9−263585号公報(EP−A−
733632)の記載の方法により合成したN−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4
−メチルフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,
4−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.30g)
と3−アミノ−1−プロパノ−ル(0.10g)を用い
て参考例1の工程5と同様に反応し、処理したところ、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(4−メチル
フェニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]
ナフチリジン−3−カルボキサミドが淡黄色油状物とし
て得られた。本化合物は精製することなく、工程2の反
応に使用した。
−12−(4−メチルフェニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン (工程1)特開平9−263585号公報(EP−A−
733632)の記載の方法により合成したN−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4
−メチルフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,
4−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.30g)
と3−アミノ−1−プロパノ−ル(0.10g)を用い
て参考例1の工程5と同様に反応し、処理したところ、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(4−メチル
フェニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]
ナフチリジン−3−カルボキサミドが淡黄色油状物とし
て得られた。本化合物は精製することなく、工程2の反
応に使用した。
【0211】(工程2)工程1で得られた化合物を参考
例1の工程6と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色結晶(0.095g、30%)として得られ
た。融点:108−110℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
例1の工程6と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色結晶(0.095g、30%)として得られ
た。融点:108−110℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
【0212】参考例6 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル]−4−メチル−12−(4−メチルフェニ
ル)−2,3,4,5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼ
ピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−
ジオン (工程1)特開平9−263585号公報(EP−A−
733632)に記載の方法により合成したN−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4
−メチルフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,
4−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.55g)
と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロパノ−ル
(0.30g)を用いて参考例1の工程5と同様に反応
し、処理したところ、(R)−N−[3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−ヒドロキシ
−2−メチルプロピル)−4−(4−メチルフェニル)
−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジ
ン−3−カルボキサミドが油状物として得られた。本化
合物は精製することなく、工程2の反応に使用した。
ベンジル]−4−メチル−12−(4−メチルフェニ
ル)−2,3,4,5−テトラヒドロ[1,4]ジアゼ
ピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−
ジオン (工程1)特開平9−263585号公報(EP−A−
733632)に記載の方法により合成したN−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4
−メチルフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,
4−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.55g)
と(R)−3−アミノ−2−メチル−1−プロパノ−ル
(0.30g)を用いて参考例1の工程5と同様に反応
し、処理したところ、(R)−N−[3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−ヒドロキシ
−2−メチルプロピル)−4−(4−メチルフェニル)
−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジ
ン−3−カルボキサミドが油状物として得られた。本化
合物は精製することなく、工程2の反応に使用した。
【0213】(工程2)工程1で得られた化合物を参考
例1の工程6と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物(0.25g、42%)が無色結晶として得られ
た。融点:183−185℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
例1の工程6と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物(0.25g、42%)が無色結晶として得られ
た。融点:183−185℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
【0214】参考例7 (aR,4R)−2−(3,5−ジメトキシベンジル)
−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジ
オン (工程1)参考例1の工程4で得られた化合物(0.8
0g)のTHF(15ml)−メタノ−ル(5ml)混
合溶液に、(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタ
ノール テトラヒドロピラニル(THP)エーテル
(0.52g)を室温で加え、14時間室温で攪拌し
た。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽
出した。有機層を10%クエン酸水溶液および水で洗
浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣のトルエン(30ml)−アセトニトリル
(5ml)混合溶液に、DBU(0.45g)を室温で
加え、2時間130℃で攪拌した。反応液を水に注ぎ酢
酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有機層を10%
クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥(MgSO4)
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のメタノー
ル(30ml)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物
(0.50g)を加え、室温で14時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
析出した結晶をろ取することにより(R)−N−(3,
5−ジメトキシベンジル)−4−(4−フルオロフェニ
ル)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1
−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−
3−カルボキサミドが無色粉末(0.89g、92%)
として得られた。融点:158−160℃。
−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジ
オン (工程1)参考例1の工程4で得られた化合物(0.8
0g)のTHF(15ml)−メタノ−ル(5ml)混
合溶液に、(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタ
ノール テトラヒドロピラニル(THP)エーテル
(0.52g)を室温で加え、14時間室温で攪拌し
た。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽
出した。有機層を10%クエン酸水溶液および水で洗
浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣のトルエン(30ml)−アセトニトリル
(5ml)混合溶液に、DBU(0.45g)を室温で
加え、2時間130℃で攪拌した。反応液を水に注ぎ酢
酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有機層を10%
クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥(MgSO4)
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のメタノー
ル(30ml)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物
(0.50g)を加え、室温で14時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
析出した結晶をろ取することにより(R)−N−(3,
5−ジメトキシベンジル)−4−(4−フルオロフェニ
ル)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1
−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−
3−カルボキサミドが無色粉末(0.89g、92%)
として得られた。融点:158−160℃。
【0215】(工程2)工程1で得られた化合物(0.
85g)を参考例1の工程6と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色粉末(0.68g、83%)
として得られた。融点:186−188℃。
85g)を参考例1の工程6と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色粉末(0.68g、83%)
として得られた。融点:186−188℃。
【0216】参考例8 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン (工程1)参考例3の工程1で得られた化合物(0.8
0g)と(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタノ
ール THPエーテル(0.44g)を用い、参考例7
の工程1と同様に反応し、処理したところ、(R)−N
−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−
4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシ
−3−メチルブチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ
[2,7]ナフチリジン−3−カルボキサミドが無色粉
末(0.85g、92%)として得られた。融点:16
0−162℃。
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン (工程1)参考例3の工程1で得られた化合物(0.8
0g)と(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタノ
ール THPエーテル(0.44g)を用い、参考例7
の工程1と同様に反応し、処理したところ、(R)−N
−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−
4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシ
−3−メチルブチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ
[2,7]ナフチリジン−3−カルボキサミドが無色粉
末(0.85g、92%)として得られた。融点:16
0−162℃。
【0217】(工程2)工程1で得られた化合物(0.
81g)を参考例1の工程6と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色粉末(0.43g、54%)
として得られた。融点:193−195℃。
81g)を参考例1の工程6と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色粉末(0.43g、54%)
として得られた。融点:193−195℃。
【0218】参考例9 (aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−
13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジ
オン (工程1)参考例4の工程1で得られた化合物(0.8
0g)と(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタノ
ール THPエーテル(0.65g)を用い、参考例7
の工程1と同様に反応し、処理することにより、(R)
−N−(3,5−ジメチルベンジル)−4−(4−フル
オロフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルブ
チル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフ
チリジン−3−カルボキサミドが無色粉末(0.92
g、90%)として得られた。融点:162−164
℃。
13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジ
オン (工程1)参考例4の工程1で得られた化合物(0.8
0g)と(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタノ
ール THPエーテル(0.65g)を用い、参考例7
の工程1と同様に反応し、処理することにより、(R)
−N−(3,5−ジメチルベンジル)−4−(4−フル
オロフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルブ
チル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ[2,7]ナフ
チリジン−3−カルボキサミドが無色粉末(0.92
g、90%)として得られた。融点:162−164
℃。
【0219】(工程2)工程1で得られた化合物(0.
92g)を参考例1の工程6と同様に反応し、処理する
ことにより、標題化合物が無色粉末(0.59g、66
%)として得られた。融点:171−173℃。
92g)を参考例1の工程6と同様に反応し、処理する
ことにより、標題化合物が無色粉末(0.59g、66
%)として得られた。融点:171−173℃。
【0220】参考例10 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−4−メチル−13−(4−メチルフ
ェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン (工程1)特開平9−263585号公報(EP−A−
733632)に記載の方法により合成したN−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4
−メチルフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,
4−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.55g)
と(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタノール
THPエーテル(0.35g)を用い、参考例7の工程
1と同様に反応し、処理したところ、(R)−N−
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2
−(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(4−
メチルフェニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ
[2,7]ナフチリジン−3−カルボキサミドが淡黄色
油状物として得られた。本化合物は精製することなく工
程2の反応に使用した。
チル)ベンジル]−4−メチル−13−(4−メチルフ
ェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン (工程1)特開平9−263585号公報(EP−A−
733632)に記載の方法により合成したN−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4
−メチルフェニル)−1−オキソ−1H−ピラノ[3,
4−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.55g)
と(R)−4−アミノ−2−メチル−1−ブタノール
THPエーテル(0.35g)を用い、参考例7の工程
1と同様に反応し、処理したところ、(R)−N−
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2
−(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(4−
メチルフェニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ
[2,7]ナフチリジン−3−カルボキサミドが淡黄色
油状物として得られた。本化合物は精製することなく工
程2の反応に使用した。
【0221】(工程2)工程1で得られた化合物を参考
例1の工程6と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が淡黄色油状物(0.38g、66%)として得ら
れた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.92(3H,J=
6.6Hz),1.69(1H,m),1.9−2.5
(2H,m),2.37(3H,s),2.99(1
H,d,J=15Hz),3.4−3.6(2H,
m),3.99(1H,d,J=15Hz),5.01
(1H,dd,J=15,5.8Hz),5.45(1
H,d,J=15Hz),6.82(1H,d,J=
8.0Hz),7.00(1H,d,J=8.0H
z),7.01(1H,m),7.30(2H,m),
7.47(2H,s),7.82(1H,s),8.6
4(1H,d,J=5.8Hz),9.68(1H,
s)。
例1の工程6と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が淡黄色油状物(0.38g、66%)として得ら
れた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.92(3H,J=
6.6Hz),1.69(1H,m),1.9−2.5
(2H,m),2.37(3H,s),2.99(1
H,d,J=15Hz),3.4−3.6(2H,
m),3.99(1H,d,J=15Hz),5.01
(1H,dd,J=15,5.8Hz),5.45(1
H,d,J=15Hz),6.82(1H,d,J=
8.0Hz),7.00(1H,d,J=8.0H
z),7.01(1H,m),7.30(2H,m),
7.47(2H,s),7.82(1H,s),8.6
4(1H,d,J=5.8Hz),9.68(1H,
s)。
【0222】実施例1 2−(3,5−ジメトキシベンジル)−12−(4−フ
ルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,8,
9,10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオ
ン 参考例1の工程6で得られた化合物(0.61g)の酢
酸エチル(10ml)−THF(5ml)溶液に、ヨウ
化メチル(5ml)を加え、80℃で2時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、析出する結晶をろ取した。
得られた結晶のメタノ−ル(30ml)溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム(0.29g)を0℃で加え、0℃で
1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHF
の混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣のメタノ−ル(100
ml)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水、
0.15g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で3
時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=60:1
0:1)にて分離・精製することにより、標題化合物が
無色プリズム晶(0.222g、74%)として得られ
た。融点:187−189℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
ルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,8,
9,10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオ
ン 参考例1の工程6で得られた化合物(0.61g)の酢
酸エチル(10ml)−THF(5ml)溶液に、ヨウ
化メチル(5ml)を加え、80℃で2時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、析出する結晶をろ取した。
得られた結晶のメタノ−ル(30ml)溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム(0.29g)を0℃で加え、0℃で
1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHF
の混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣のメタノ−ル(100
ml)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水、
0.15g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で3
時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=60:1
0:1)にて分離・精製することにより、標題化合物が
無色プリズム晶(0.222g、74%)として得られ
た。融点:187−189℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
【0223】実施例2 (4S)−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−12
−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジメチル−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオン参考例2の工程2で得られた化合物
(0.28g)を用い、実施例1と同様に反応し処理し
たところ、標題化合物が無色プリズム晶(0.16g、
55%)として得られた。融点:92−94℃(酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルより再結晶)。
−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジメチル−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオン参考例2の工程2で得られた化合物
(0.28g)を用い、実施例1と同様に反応し処理し
たところ、標題化合物が無色プリズム晶(0.16g、
55%)として得られた。融点:92−94℃(酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルより再結晶)。
【0224】実施例3 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メ
チル−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒ
ドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナ
フチリジン−1,7−ジオン一塩酸塩 参考例3の工程3で得られた化合物(0.66g)と1
0%パラジウム炭素(50%含水、0.33g)の酢酸
(30ml)溶液を5気圧の水素雰囲気下、60℃で3
時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:1
0:1)にて分離・精製することにより、(4S)−2
−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−
12−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオンが淡黄色泡状物(0.60g、90
%)として得られた。これを4N塩酸−酢酸エチル溶液
にて処理することにより標題化合物が無色プリズム晶と
して得られた。融点:263−265℃(エタノール−
ジイソプロピルエーテルより再結晶)。
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メ
チル−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒ
ドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナ
フチリジン−1,7−ジオン一塩酸塩 参考例3の工程3で得られた化合物(0.66g)と1
0%パラジウム炭素(50%含水、0.33g)の酢酸
(30ml)溶液を5気圧の水素雰囲気下、60℃で3
時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:1
0:1)にて分離・精製することにより、(4S)−2
−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−
12−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオンが淡黄色泡状物(0.60g、90
%)として得られた。これを4N塩酸−酢酸エチル溶液
にて処理することにより標題化合物が無色プリズム晶と
して得られた。融点:263−265℃(エタノール−
ジイソプロピルエーテルより再結晶)。
【0225】実施例4 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4,9
−ジメチル−2,3,4,5,8,9,10,11−オ
クタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン 参考例3の工程3で得られた化合物(0.42g)を用
い、実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶(0.24g、69%)として得
られた。融点:175−177℃(ジイソプロピルエー
テル−ヘキサンより再結晶)。
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4,9
−ジメチル−2,3,4,5,8,9,10,11−オ
クタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン 参考例3の工程3で得られた化合物(0.42g)を用
い、実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶(0.24g、69%)として得
られた。融点:175−177℃(ジイソプロピルエー
テル−ヘキサンより再結晶)。
【0226】実施例5 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル]−9−エチル−12−(4−フルオロフェニ
ル)−4−メチル−2,3,4,5,8,9,10,1
1−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン 実施例3で得られた化合物(0.10g)とアセトアル
デヒド(0.016g)の1,2−ジクロロエタン(5
ml)溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム
(NaBH(OAc)3)(0.15g)を0℃で加
え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとTHFの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン:メタノール=60:10:1)にて分離・精製す
ることにより、標題化合物が淡黄色粉末(0.025
g)として得られた。融点:88−90℃。
ベンジル]−9−エチル−12−(4−フルオロフェニ
ル)−4−メチル−2,3,4,5,8,9,10,1
1−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン 実施例3で得られた化合物(0.10g)とアセトアル
デヒド(0.016g)の1,2−ジクロロエタン(5
ml)溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム
(NaBH(OAc)3)(0.15g)を0℃で加
え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとTHFの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン:メタノール=60:10:1)にて分離・精製す
ることにより、標題化合物が淡黄色粉末(0.025
g)として得られた。融点:88−90℃。
【0227】実施例6 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メ
チル−9−フェニル−2,3,4,5,8,9,10,
11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン 実施例3で得られた化合物(0.10g)とピバル酸銅
(II)(Cu(PivO)2)(0.016g)の塩化
メチレン(5ml)溶液にトリフェニルビスマスジアセ
テート(Ph3Bi(OAc)2)(0.12g)を加
え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとTHFの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン=2:1)にて分離・精製することにより、標題化
合物が淡黄色粉末(0.058g、51%)として得ら
れた。融点:150−152℃。
ベンジル]−12−(4−フルオロフェニル)−4−メ
チル−9−フェニル−2,3,4,5,8,9,10,
11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン 実施例3で得られた化合物(0.10g)とピバル酸銅
(II)(Cu(PivO)2)(0.016g)の塩化
メチレン(5ml)溶液にトリフェニルビスマスジアセ
テート(Ph3Bi(OAc)2)(0.12g)を加
え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとTHFの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン=2:1)にて分離・精製することにより、標題化
合物が淡黄色粉末(0.058g、51%)として得ら
れた。融点:150−152℃。
【0228】実施例7 (4S)−9−アセチル−2−[3,5−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]−12−(4−フルオロフェ
ニル)−4−メチル−2,3,4,5,8,9,10,
11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン 実施例3で得られた化合物(0.10g)とトリエチル
アミン(0.036g)のTHF(5ml)溶液に塩化
アセチル(0.028g)を0℃で加え、室温で14時
間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混
合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水で洗浄、乾
燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:ヘキサン:メタノール=40:10:1)にて分
離・精製することにより、標題化合物が無色粉末(0.
086g、80%)として得られた。融点:240−2
42℃。
ルオロメチル)ベンジル]−12−(4−フルオロフェ
ニル)−4−メチル−2,3,4,5,8,9,10,
11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオン 実施例3で得られた化合物(0.10g)とトリエチル
アミン(0.036g)のTHF(5ml)溶液に塩化
アセチル(0.028g)を0℃で加え、室温で14時
間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混
合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水で洗浄、乾
燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:ヘキサン:メタノール=40:10:1)にて分
離・精製することにより、標題化合物が無色粉末(0.
086g、80%)として得られた。融点:240−2
42℃。
【0229】実施例8 (4S)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−12−
(4−フルオロフェニル)−4,9−ジメチル−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオン 参考例4の工程3で得られた化合物(0.20g)を用
い、実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶(0.13g、60%)として得
られた。融点:146−148℃(塩化メチレン−ジイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
(4−フルオロフェニル)−4,9−ジメチル−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオン 参考例4の工程3で得られた化合物(0.20g)を用
い、実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶(0.13g、60%)として得
られた。融点:146−148℃(塩化メチレン−ジイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
【0230】実施例9 2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]
−9−メチル−12−(4−メチルフェニル)−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオン 参考例5の工程2で得られた化合物(0.063g)を
実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が淡黄色結晶(0.065g、100%)として得られ
た。融点:218−221℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
−9−メチル−12−(4−メチルフェニル)−2,
3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ[1,
4]ジアゼピノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,7−ジオン 参考例5の工程2で得られた化合物(0.063g)を
実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が淡黄色結晶(0.065g、100%)として得られ
た。融点:218−221℃(酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶)。
【0231】実施例10 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル]−4,9−ジメチル−12−(4−メチルフ
ェニル)−2,3,4,5,8,9,10,11−オク
タヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン 参考例6の工程2で得られた化合物(0.16g)を実
施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
淡黄色結晶(0.16g、99%)として得られた。融
点:183−185℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルより再結晶)。
ベンジル]−4,9−ジメチル−12−(4−メチルフ
ェニル)−2,3,4,5,8,9,10,11−オク
タヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,7−ジオン 参考例6の工程2で得られた化合物(0.16g)を実
施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
淡黄色結晶(0.16g、99%)として得られた。融
点:183−185℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルより再結晶)。
【0232】実施例11 (aR,4R)−2−(3,5−ジメトキシベンジル)
−13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジメチ
ル−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒ
ドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 参考例7の工程2で得られた化合物(0.25g)を実
施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
無色プリズム晶(0.14g、55%)として得られ
た。融点:139−141℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
−13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジメチ
ル−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒ
ドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 参考例7の工程2で得られた化合物(0.25g)を実
施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
無色プリズム晶(0.14g、55%)として得られ
た。融点:139−141℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
【0233】実施例12 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4,10−ジメチル−3,4,5,6,9,10,1
1,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオ
ン 参考例8の工程2で得られた化合物(0.29g)を実
施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
無色プリズム晶(0.22g、74%)として得られ
た。融点:183−185℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4,10−ジメチル−3,4,5,6,9,10,1
1,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオ
ン 参考例8の工程2で得られた化合物(0.29g)を実
施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
無色プリズム晶(0.22g、74%)として得られ
た。融点:183−185℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶)。
【0234】実施例13 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−
オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン一塩酸塩 参考例8の工程2で得られた化合物(2.01g)を実
施例3と同様に反応し、処理したところ、(aR,4
R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ジル]−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオンが淡黄色泡状物
(1.96g、96%)として得られた。これを4N塩
酸−酢酸エチル溶液で処理することにより標題化合物が
淡黄色粉末として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.922(3H,J=
6.6Hz),1.40−1.70(1H,m),1.
90−2.25(4H,m),2.89−2.99(3
H,m),3.28−3.47(2H,m),3.80
−3.98(3H,m),4.90(1H,dd,J=
14.2,5.2Hz),5.37(1H,d,J=1
4.2Hz),6.76−6.82(2H,m),7.
00−7.10(1H,m),7.26−7.36(1
H,m),7.40(2H,s),7.81(1H,
s)。
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−
オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン一塩酸塩 参考例8の工程2で得られた化合物(2.01g)を実
施例3と同様に反応し、処理したところ、(aR,4
R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ジル]−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオンが淡黄色泡状物
(1.96g、96%)として得られた。これを4N塩
酸−酢酸エチル溶液で処理することにより標題化合物が
淡黄色粉末として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ 0.922(3H,J=
6.6Hz),1.40−1.70(1H,m),1.
90−2.25(4H,m),2.89−2.99(3
H,m),3.28−3.47(2H,m),3.80
−3.98(3H,m),4.90(1H,dd,J=
14.2,5.2Hz),5.37(1H,d,J=1
4.2Hz),6.76−6.82(2H,m),7.
00−7.10(1H,m),7.26−7.36(1
H,m),7.40(2H,s),7.81(1H,
s)。
【0235】実施例14 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
10−ホルミル−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン ギ酸(0.55g)と無水酢酸(0.90g)の混合溶
液を60℃で2時間攪拌した後、これを実施例13で得
られた化合物(0.20g)のギ酸(3ml)溶液に室
温で加え、14時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し
た後、残渣を酢酸エチル−THF混合溶液に溶解させ
た。溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄、乾
燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:ヘキサン:メタノール=60:10:1)にて分
離・精製することにより、標題化合物が無色結晶(0.
115g、54%)として得られた。融点:279−2
81℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結
晶)。
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
10−ホルミル−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン ギ酸(0.55g)と無水酢酸(0.90g)の混合溶
液を60℃で2時間攪拌した後、これを実施例13で得
られた化合物(0.20g)のギ酸(3ml)溶液に室
温で加え、14時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し
た後、残渣を酢酸エチル−THF混合溶液に溶解させ
た。溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄、乾
燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:ヘキサン:メタノール=60:10:1)にて分
離・精製することにより、標題化合物が無色結晶(0.
115g、54%)として得られた。融点:279−2
81℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結
晶)。
【0236】実施例15 (aR,4R)−10−アセチル−2−[3,5−ビス
(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−(4−フル
オロフェニル)−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)を実施例7
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色結
晶(0.18g、85%)として得られた。融点:23
7−239℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルよ
り再結晶)。
(トリフルオロメチル)ベンジル]−13−(4−フル
オロフェニル)−4−メチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)を実施例7
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色結
晶(0.18g、85%)として得られた。融点:23
7−239℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルよ
り再結晶)。
【0237】実施例16 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−10−プロピオニル−3,4,5,6,
9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,
4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
塩化プロピオニル(0.064g)を0℃で加え、室温
で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとT
HFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水で
洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:10:
1)にて分離・精製することにより、標題化合物が無色
結晶(0.15g、70%)として得られた。融点:1
87−189℃(塩化メチレン−ジイソプロピルエーテ
ルより再結晶)。
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−10−プロピオニル−3,4,5,6,
9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,
4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン
−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
塩化プロピオニル(0.064g)を0℃で加え、室温
で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとT
HFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水で
洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:10:
1)にて分離・精製することにより、標題化合物が無色
結晶(0.15g、70%)として得られた。融点:1
87−189℃(塩化メチレン−ジイソプロピルエーテ
ルより再結晶)。
【0238】実施例17 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−10−メチルスルホニル−3,4,5,
6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
メタンスルホニルクロリド(0.064g)を0℃で加
え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとTHFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸お
よび水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:
10:1)にて分離・精製することにより、標題化合物
が無色結晶(0.17g、77%)として得られた。融
点:223−225℃(塩化メチレン−ジイソプロピル
エーテルより再結晶)。
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
4−メチル−10−メチルスルホニル−3,4,5,
6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
メタンスルホニルクロリド(0.064g)を0℃で加
え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとTHFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸お
よび水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:
10:1)にて分離・精製することにより、標題化合物
が無色結晶(0.17g、77%)として得られた。融
点:223−225℃(塩化メチレン−ジイソプロピル
エーテルより再結晶)。
【0239】実施例18 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
10−メトキシカルボニル−4−メチル−3,4,5,
6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
クロロ炭酸メチル(0.055g)を0℃で加え、室温
で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとT
HFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水で
洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:10:
1)にて分離・精製することにより、標題化合物が無色
結晶(0.17g、77%)として得られた。融点:1
94−196℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
より再結晶)。
チル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)−
10−メトキシカルボニル−4−メチル−3,4,5,
6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
クロロ炭酸メチル(0.055g)を0℃で加え、室温
で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとT
HFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水で
洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール=40:10:
1)にて分離・精製することにより、標題化合物が無色
結晶(0.17g、77%)として得られた。融点:1
94−196℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
より再結晶)。
【0240】実施例19 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−10−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(0.075
g)を0℃で加え、室温で14時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有機
層を1N塩酸および水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタ
ノール=40:10:1)にて分離・精製することによ
り、標題化合物が無色結晶(0.17g、76%)とし
て得られた。融点:193−195℃(酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルより再結晶)。
チル)ベンジル]−10−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.070g)のTHF(10ml)溶液に
N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(0.075
g)を0℃で加え、室温で14時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有機
層を1N塩酸および水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタ
ノール=40:10:1)にて分離・精製することによ
り、標題化合物が無色結晶(0.17g、76%)とし
て得られた。融点:193−195℃(酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルより再結晶)。
【0241】実施例20 (aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−
13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジメチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン 参考例9の工程2で得られた化合物(0.20g)を用
い、実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶(0.18g、87%)として得
られた。融点:215−217℃(酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルより再結晶)。
13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジメチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン 参考例9の工程2で得られた化合物(0.20g)を用
い、実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶(0.18g、87%)として得
られた。融点:215−217℃(酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルより再結晶)。
【0242】実施例21 (aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−13−(4−メチルフェニル)−
4,10−ジメチル−3,4,5,6,9,10,1
1,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオ
ン 参考例10の工程2で得られた化合物(0.26g)を
実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が淡黄色結晶(0.12g、46%)として得られた。
融点:191−193℃(酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶)。
チル)ベンジル]−13−(4−メチルフェニル)−
4,10−ジメチル−3,4,5,6,9,10,1
1,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ
[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオ
ン 参考例10の工程2で得られた化合物(0.26g)を
実施例1と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が淡黄色結晶(0.12g、46%)として得られた。
融点:191−193℃(酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶)。
【0243】実施例22 [(aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)
−4−メチル−1,8−ジオキソ−1,3,4,5,
6,9,11,12−オクタヒドロ[1,4]ジアゾシ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−10(8
H)−イル]アセトニトリル 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.104g)のDMF(4ml)溶液にブ
ロモアセトニトリル(0.144g)を室温で加え、8
0℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルと
THFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水
で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(50:
10:1)にて分離・精製することにより標題化合物が
無色プリズム晶(0.171g、80%)として得られ
た。融点233−235℃(酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶)。
メチル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニル)
−4−メチル−1,8−ジオキソ−1,3,4,5,
6,9,11,12−オクタヒドロ[1,4]ジアゾシ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−10(8
H)−イル]アセトニトリル 実施例13で得られた化合物(0.20g)とトリエチ
ルアミン(0.104g)のDMF(4ml)溶液にブ
ロモアセトニトリル(0.144g)を室温で加え、8
0℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルと
THFの混合液で抽出した。有機層を1N塩酸および水
で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(50:
10:1)にて分離・精製することにより標題化合物が
無色プリズム晶(0.171g、80%)として得られ
た。融点233−235℃(酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶)。
【0244】実施例23 (aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−
13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,
4,5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2
H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナ
フチリジン−1,8−ジオン一塩酸塩 参考例9の工程2で得られた化合物(5.30g)を用
い、実施例3と同様に反応し、処理したところ、(a
R,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−13
−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,4,
5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン(4.80g、90%)が無色
粉末として得られた。こうして得られた化合物(0.4
3g)を4N塩酸/酢酸エチル(0.3ml)溶液で処
理し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、標
題化合物(0.43g)が無色プリズム晶として得られ
た。融点280℃(分解)(ジエチルエーテルより再結
晶)。
13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,
4,5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2
H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナ
フチリジン−1,8−ジオン一塩酸塩 参考例9の工程2で得られた化合物(5.30g)を用
い、実施例3と同様に反応し、処理したところ、(a
R,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−13
−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3,4,
5,6,9,10,11,12−オクタヒドロ−2H−
[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチ
リジン−1,8−ジオン(4.80g、90%)が無色
粉末として得られた。こうして得られた化合物(0.4
3g)を4N塩酸/酢酸エチル(0.3ml)溶液で処
理し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、標
題化合物(0.43g)が無色プリズム晶として得られ
た。融点280℃(分解)(ジエチルエーテルより再結
晶)。
【0245】実施例24 (aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−
10−エチル−13−(4−フルオロフェニル)−4−
メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例23で得られた化合物(0.20g)の酢酸エチ
ル(10ml)溶液に、ヨウ化エチル(5ml)を加
え、85℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した
後、析出する結晶をろ取した。得られた結晶のメタノ−
ル(10ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.
20g)を0℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、
乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のメタノ−ル(20ml)溶液に、10%パラ
ジウム炭素(50%含水、0.10g)を加え、1気圧
の水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。触媒をろ別し
た後、ろ液を減圧下に留去した。得られた残渣はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン(4:1)にて分離・精製することにより、標題
化合物(0.087g、40%)が無色プリズム晶とし
て得られた。融点170−172℃(酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶)。
10−エチル−13−(4−フルオロフェニル)−4−
メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オク
タヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b]
[2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例23で得られた化合物(0.20g)の酢酸エチ
ル(10ml)溶液に、ヨウ化エチル(5ml)を加
え、85℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した
後、析出する結晶をろ取した。得られた結晶のメタノ−
ル(10ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.
20g)を0℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、
乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のメタノ−ル(20ml)溶液に、10%パラ
ジウム炭素(50%含水、0.10g)を加え、1気圧
の水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。触媒をろ別し
た後、ろ液を減圧下に留去した。得られた残渣はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン(4:1)にて分離・精製することにより、標題
化合物(0.087g、40%)が無色プリズム晶とし
て得られた。融点170−172℃(酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶)。
【0246】実施例25 (aR,4R)−10−アセチル−2−(3,5−ジメ
チルベンジル)−13−(4−フルオロフェニル)−4
−メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オ
クタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例23で得られた化合物(0.20g)を用い、実
施例7と同様に反応し処理したところ、標題化合物
(0.18g、81%)が無色プリズム晶として得られ
た。融点180−182℃(酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶)。
チルベンジル)−13−(4−フルオロフェニル)−4
−メチル−3,4,5,6,9,10,11,12−オ
クタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−
b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例23で得られた化合物(0.20g)を用い、実
施例7と同様に反応し処理したところ、標題化合物
(0.18g、81%)が無色プリズム晶として得られ
た。融点180−182℃(酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶)。
【0247】実施例26 (aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−
13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−10−
プロピオニル−3,4,5,6,9,10,11,12
−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2
−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例23で得られた化合物(0.20g)を用い、実
施例16と同様に反応し処理したところ、標題化合物
(0.096g、42%)が無色プリズム晶として得ら
れた。融点140−142℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテルより再結晶)。
13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−10−
プロピオニル−3,4,5,6,9,10,11,12
−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2
−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン 実施例23で得られた化合物(0.20g)を用い、実
施例16と同様に反応し処理したところ、標題化合物
(0.096g、42%)が無色プリズム晶として得ら
れた。融点140−142℃(塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテルより再結晶)。
【0248】
【表1】
【0249】
【表2】
【0250】製剤例1 (1)実施例1の化合物 10mg (2)乳糖 60mg (3)コーンスターチ 35mg (4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg (5)ステアリン酸マグネシウム 2mg 実施例1で得られた化合物10mgと乳糖60mgおよ
びコーンスターチ35mgとの混合物を、10重量%ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液0.03ml
(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして3mg)
を用いて顆粒化した後、40℃で乾燥し篩過する。得ら
れた顆粒をステアリン酸マグネシウム2mgと混合し、
圧縮する。得られる素錠を、蔗糖,二酸化チタン,タル
クおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティ
ングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶
出してコート錠を得る。また、実施例1の化合物の代わ
りに実施例2〜26のいずれかの化合物を用いる他は同
様にして、コート錠を得る。
びコーンスターチ35mgとの混合物を、10重量%ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液0.03ml
(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして3mg)
を用いて顆粒化した後、40℃で乾燥し篩過する。得ら
れた顆粒をステアリン酸マグネシウム2mgと混合し、
圧縮する。得られる素錠を、蔗糖,二酸化チタン,タル
クおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティ
ングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶
出してコート錠を得る。また、実施例1の化合物の代わ
りに実施例2〜26のいずれかの化合物を用いる他は同
様にして、コート錠を得る。
【0251】製剤例2 (1)実施例1の化合物 10mg (2)乳糖 70mg (3)コーンスターチ 50mg (4)可溶性デンプン 7mg (5)ステアリン酸マグネシウム 3mg 実施例1で得られた化合物10mgとステアリン酸マグ
ネシウム3mgを可溶性デンプンの水溶液0.07ml
(可溶性デンプンとして7mg)で顆粒化した後、乾燥
し、乳糖70mgおよびコーンスターチ50mgと混合
する。混合物を圧縮して錠剤を得る。また、実施例1の
化合物の代わりに実施例2〜26のいずれかの化合物を
用いる他は同様にして、錠剤を得る。
ネシウム3mgを可溶性デンプンの水溶液0.07ml
(可溶性デンプンとして7mg)で顆粒化した後、乾燥
し、乳糖70mgおよびコーンスターチ50mgと混合
する。混合物を圧縮して錠剤を得る。また、実施例1の
化合物の代わりに実施例2〜26のいずれかの化合物を
用いる他は同様にして、錠剤を得る。
【0252】試験例1 ラジオリガンド レセプター結
合阻害活性(ヒトリンパ芽球細胞(IM−9)からの受
容体を用いた結合阻害活性) エム・エー・カシエリ(M. A. Cascieri)〔モレキュラ
ー ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)42
巻,458頁(1992年発行)〕らの方法を改変して
用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞(IM−9)より
調製した。IM−9細胞(2×105 cells /ml)を
接種後3日間培養(1リットル)した後、500×Gで
5分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレット
をリン酸緩衝液(フローラボラトリー社,CAT.N
o.28−103−05)を用いて1回洗浄した後、3
0mlの120mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウ
ム、2μg/mlキモスタチン、40μg/mlバシト
ラシン、5μg/mlホスホラミドン、0.5mMフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、1mMエチレンジ
アミン四酢酸を含む50mMトリス・塩酸緩衝液(pH
7.4)中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ
(Kinematika)社製、ドイツ〕を用いて破砕し、40,
000×Gで20分間遠心分離した。分離物を上記緩衝
液30mlで2回洗浄した後、受容体標品として凍結
(−80℃)保存した。
合阻害活性(ヒトリンパ芽球細胞(IM−9)からの受
容体を用いた結合阻害活性) エム・エー・カシエリ(M. A. Cascieri)〔モレキュラ
ー ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)42
巻,458頁(1992年発行)〕らの方法を改変して
用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞(IM−9)より
調製した。IM−9細胞(2×105 cells /ml)を
接種後3日間培養(1リットル)した後、500×Gで
5分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレット
をリン酸緩衝液(フローラボラトリー社,CAT.N
o.28−103−05)を用いて1回洗浄した後、3
0mlの120mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウ
ム、2μg/mlキモスタチン、40μg/mlバシト
ラシン、5μg/mlホスホラミドン、0.5mMフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、1mMエチレンジ
アミン四酢酸を含む50mMトリス・塩酸緩衝液(pH
7.4)中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ
(Kinematika)社製、ドイツ〕を用いて破砕し、40,
000×Gで20分間遠心分離した。分離物を上記緩衝
液30mlで2回洗浄した後、受容体標品として凍結
(−80℃)保存した。
【0253】この標品を0.5mg/mlのタンパク濃
度になるように反応緩衝液〔50mMトリス・塩酸緩衝
液(pH7.4)、0.02%牛血清アルブミン、1m
Mフェニルメチルスルホニルフルオライド、2μg/m
lキモスタチン、40μg/mlバシトラシン、3mM
塩化マンガン〕に懸濁し、100μl容量を反応に使用
した。サンプル、125I−BHSP(0.46KBq)
をも加え、0.2mlの反応緩衝液中、25℃で、30
分反応させた。非特異的結合量は2×10-6Mになるよ
うにサブスタンスPを添加して求めた。
度になるように反応緩衝液〔50mMトリス・塩酸緩衝
液(pH7.4)、0.02%牛血清アルブミン、1m
Mフェニルメチルスルホニルフルオライド、2μg/m
lキモスタチン、40μg/mlバシトラシン、3mM
塩化マンガン〕に懸濁し、100μl容量を反応に使用
した。サンプル、125I−BHSP(0.46KBq)
をも加え、0.2mlの反応緩衝液中、25℃で、30
分反応させた。非特異的結合量は2×10-6Mになるよ
うにサブスタンスPを添加して求めた。
【0254】反応後、セルハーベスター〔290PH
D、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーショ
ン(Cambridge Technology,Inc.)社製、米国〕を用い
て、グラスフィルター〔GF/B,ワットマン(Whatma
n)社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、25
0μlの0.02%牛血清アルブミンを含む50mMト
リス塩酸緩衝液(pH7.4)で3回洗浄し、フィルタ
ー上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定し
た。フィルターは使用前に0.1%ポリエチレンイミン
に一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。そして、実施例
で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件
下で50%阻害を示すに必要な薬剤濃度(IC50値)と
して求めたところ、表3の結果を得た。
D、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーショ
ン(Cambridge Technology,Inc.)社製、米国〕を用い
て、グラスフィルター〔GF/B,ワットマン(Whatma
n)社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、25
0μlの0.02%牛血清アルブミンを含む50mMト
リス塩酸緩衝液(pH7.4)で3回洗浄し、フィルタ
ー上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定し
た。フィルターは使用前に0.1%ポリエチレンイミン
に一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。そして、実施例
で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件
下で50%阻害を示すに必要な薬剤濃度(IC50値)と
して求めたところ、表3の結果を得た。
【0255】
【表3】
【0256】ラジオ・リガンドとは、[125I]でラベ
ルされたサブスタンスPを示す。表3より、本発明の化
合物が優れたサブスタンスP受容体拮抗作用を有するこ
とが分かった。
ルされたサブスタンスPを示す。表3より、本発明の化
合物が優れたサブスタンスP受容体拮抗作用を有するこ
とが分かった。
【0257】試験例2 NK1(ニューロキニン1)ア
ゴニストGR73632のモルモット脳室内注入により
惹起される自発運動亢進に対する抑制活性 実験はRupniakら(Neuropharmacology, 39, 1413-142
1、2000)の方法を参考にして実施した。エーテル麻酔
したHartley系白色雄性モルモットの頭部を脳定位固定
装置(David Kopf社製、米国)に固定し、頭部皮膚を正
中切開した歯科用ドリルで頭蓋のbregmaの位置に小穴を
穿ち、先端が第三脳室に達するように(bregmaより7.5
〜8 mm 下方)27G注射針を刺入し、注射用生理食塩水に
溶解したGR73632(Bachem社、スイス)0.1 nmolを5μl
の容量で1分間かけて注入した。投与終了後、切開創を
縫合し、動物が麻酔から覚醒した直後より自発運動量を
自発運動測定装置(ANIMEX AUTO MK-110、Muromachi Ki
kai、日本)を用いて30分間測定した。被検薬を0.5% me
thylcellulose溶液に縣濁しGR73632投与45分前に2 mL/k
gの容量で経口投与した。対照群には0.5% methylcellul
ose溶液を同容量経口投与した。なお、GR73632溶液のか
わりに生理食塩水を脳室内に投与した偽処置群も設け
た。各処置群はそれぞれ4例以上とした.薬物の評価は
次式に従い抑制率を算出し評価した。また、必要によ
り、ID50値を抑制率を用いて算出した(表4)。
ゴニストGR73632のモルモット脳室内注入により
惹起される自発運動亢進に対する抑制活性 実験はRupniakら(Neuropharmacology, 39, 1413-142
1、2000)の方法を参考にして実施した。エーテル麻酔
したHartley系白色雄性モルモットの頭部を脳定位固定
装置(David Kopf社製、米国)に固定し、頭部皮膚を正
中切開した歯科用ドリルで頭蓋のbregmaの位置に小穴を
穿ち、先端が第三脳室に達するように(bregmaより7.5
〜8 mm 下方)27G注射針を刺入し、注射用生理食塩水に
溶解したGR73632(Bachem社、スイス)0.1 nmolを5μl
の容量で1分間かけて注入した。投与終了後、切開創を
縫合し、動物が麻酔から覚醒した直後より自発運動量を
自発運動測定装置(ANIMEX AUTO MK-110、Muromachi Ki
kai、日本)を用いて30分間測定した。被検薬を0.5% me
thylcellulose溶液に縣濁しGR73632投与45分前に2 mL/k
gの容量で経口投与した。対照群には0.5% methylcellul
ose溶液を同容量経口投与した。なお、GR73632溶液のか
わりに生理食塩水を脳室内に投与した偽処置群も設け
た。各処置群はそれぞれ4例以上とした.薬物の評価は
次式に従い抑制率を算出し評価した。また、必要によ
り、ID50値を抑制率を用いて算出した(表4)。
【0258】
【数1】
【0259】
【表4】
【0260】表4より、本発明の化合物が優れたNK1
アゴニストGR73632のモルモット脳室内注入によ
り惹起される自発運動亢進に対する抑制活性を有するこ
とが分かった。
アゴニストGR73632のモルモット脳室内注入によ
り惹起される自発運動亢進に対する抑制活性を有するこ
とが分かった。
【0261】
【発明の効果】本発明の化合物(I)もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、
特にサブスタンスP受容体拮抗作用が高く、毒性が低く
医薬として安全である。そのため、本発明の化合物
(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグは、医薬
組成物、例えばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善
剤等として有用である。
たはそのプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、
特にサブスタンスP受容体拮抗作用が高く、毒性が低く
医薬として安全である。そのため、本発明の化合物
(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグは、医薬
組成物、例えばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善
剤等として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/08 A61P 1/08 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 13/10 13/10 19/02 19/02 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 101 101 31/18 31/18 43/00 123 43/00 123 (72)発明者 白井 淳也 兵庫県尼崎市南武庫之荘7丁目1番9− 306号 Fターム(参考) 4C050 AA01 AA02 BB07 CC07 DD03 EE03 FF02 FF05 GG03 HH01 4C084 AA01 AA02 AA03 AA06 AA07 AA17 BA44 CA59 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA66 NA14 NA15 ZA022 ZA122 ZA162 ZA182 ZA332 ZA342 ZA362 ZA592 ZA662 ZA682 ZA712 ZA812 ZA892 ZA962 ZA972 ZB072 ZB112 ZB132 ZB152 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB11 CB14 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA66 NA14 NA15 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA71 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC42
Claims (20)
- 【請求項1】 式 【化1】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子,
シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,C1-6アシル,
C1-6アルキルスルホニル,カルボキシル,C1-6アルコ
キシ−カルボニル,カルバモイル,モノもしくはジ−C
1-6アルキル−カルバモイル,スルファモイル,モノも
しくはジ−C1-6アルキル−スルファモイル,C6-14ア
リールおよび5ないし14員複素環基から成る群から選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アシル基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルバ
モイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6アルキル−カ
ルバモイル基または(8)C1-6アルキルスルホニル基
を、R2は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキル基を、R3は水素原子また
はC1-6アルキル基を、Rは同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはハロゲン化されていてもよいC1-6ア
ルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、nは1または
2を、pは0ないし3の整数を示す。ただし、R1がメ
チル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式 【化2】 で表される基が式 【化3】 で表される基、mが1のとき、nは1を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩。 - 【請求項2】 R2が水素原子またはハロゲン原子であ
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R3がC1-6アルキル基である請求項1記
載の化合物。 - 【請求項4】 R3がβ配位である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項5】 式 【化4】 で表される基が式 【化5】 〔式中、R4およびR5は同一または異なって水素原子、
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基またはC
1-6アルコキシ基を示す。〕で表される基を示す請求項
1記載の化合物。 - 【請求項6】 式 【化6】 〔式中、R1'はC1-3アルキル基またはC1-3アシル基
を、R2'は水素原子またはハロゲン原子を、R3'はC
1-3アルキル基を、R4'およびR5'は同一または異なっ
てハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基を、n
は1または2を示す。〕で表される化合物またはその塩
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 R1'がC1-3アシル基である請求項6記
載の化合物。 - 【請求項8】 (4S)−2−[3,5−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]−12−(4−フルオロフェ
ニル)−4,9−ジメチル−2,3,4,5,8,9,
10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,
2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジオンもし
くはその塩、(4S)−9−アセチル−2−[3,5−
ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−12−(4−
フルオロフェニル)−4−メチル−2,3,4,5,
8,9,10,11−オクタヒドロ[1,4]ジアゼピ
ノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,7−ジ
オン、(aR,4R)−2−[3,5−ビス(トリフル
オロメチル)ベンジル]−13−(4−フルオロフェニ
ル)−4,10−ジメチル−3,4,5,6,9,1
0,11,12−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジア
ゾシノ[1,2−b][2,7]ナフチリジン−1,8
−ジオンもしくはその塩、(aR,4R)−10−アセ
チル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ジル]−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオン、(aR,4R)−
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]
−13−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−10
−プロピオニル−3,4,5,6,9,10,11,1
2−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,
2−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオン、
(aR,4R)−2−(3,5−ジメチルベンジル)−
13−(4−フルオロフェニル)−4,10−ジメチル
−3,4,5,6,9,10,11,12−オクタヒド
ロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2−b][2,
7]ナフチリジン−1,8−ジオンもしくはその塩、ま
たは(aR,4R)−10−アセチル−2−(3,5−
ジメチルベンジル)−13−(4−フルオロフェニル)
−4−メチル−3,4,5,6,9,10,11,12
−オクタヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[1,2
−b][2,7]ナフチリジン−1,8−ジオンである
請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 【請求項10】 (a)式 【化7】 〔式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表
される化合物またはその塩を還元反応に付して、式 【化8】 〔式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表
される化合物またはその塩を得る工程、または(b)式 【化9】 〔式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表
される化合物またはその塩を式 R1a−L' (IV) 〔式中、L'は脱離基を、R1aは請求項1記載のR1と
同意義を示す。但し、R1aは水素原子ではない。〕で
表される化合物またはその塩と反応させて、 【化10】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物またはその塩を得る工程、または(c)式 【化11】 〔式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表
される化合物またはその塩を、式 R1a−L' (IV) 〔式中、L'は脱離基を、R1aは請求項1記載のR1と
同意義を示す。但し、R1aは水素原子ではない。〕で
表される化合物またはその塩と反応させて四級塩とし、
この四級塩を還元反応に付して、式 【化12】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物またはその塩を得る工程を含む、式 【化13】 〔式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表
される化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項11】 式 【化14】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子,
シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,C1-6アシル,
C1-6アルキルスルホニル,カルボキシル,C1-6アルコ
キシ−カルボニル,カルバモイル,モノもしくはジ−C
1-6アルキル−カルバモイル,スルファモイル,モノも
しくはジ−C1-6アルキル−スルファモイル,C6-14ア
リールおよび5ないし14員複素環基から成る群から選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アシル基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルバ
モイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6アルキル−カ
ルバモイル基または(8)C1-6アルキルスルホニル基
を、R2は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキル基を、R3は水素原子また
はC1-6アルキル基を、Rは同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはハロゲン化されていてもよいC1-6ア
ルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、nは1または
2を、pは0ないし3の整数を示す。ただし、R1がメ
チル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式 【化15】 で表される基が式 【化16】 で表される基、mが1のとき、nは1を示す。〕で表さ
れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、お
よび薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項12】 タキキニン受容体拮抗剤である請求項
11記載の組成物。 - 【請求項13】 サブスタンスP受容体拮抗剤である請
求項11記載の組成物。 - 【請求項14】 排尿異常改善剤である請求項11記載
の組成物。 - 【請求項15】 頻尿・尿失禁の予防・治療剤である請
求項11記載の組成物。 - 【請求項16】 喘息、リューマチ関節炎、変形関節
炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、HIV感染症、慢
性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神分
裂病の予防・治療剤である請求項11記載の組成物。 - 【請求項17】 哺乳動物に対して式 【化17】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子,
シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,C1-6アシル,
C1-6アルキルスルホニル,カルボキシル,C1-6アルコ
キシ−カルボニル,カルバモイル,モノもしくはジ−C
1-6アルキル−カルバモイル,スルファモイル,モノも
しくはジ−C1-6アルキル−スルファモイル,C6-14ア
リールおよび5ないし14員複素環基から成る群から選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アシル基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルバ
モイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6アルキル−カ
ルバモイル基または(8)C1-6アルキルスルホニル基
を、R2は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキル基を、R3は水素原子また
はC1-6アルキル基を、Rは同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはハロゲン化されていてもよいC1-6ア
ルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、nは1または
2を、pは0ないし3の整数を示す。ただし、R1がメ
チル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式 【化18】 で表される基が式 【化19】 で表される基、mが1のとき、nは1を示す。〕で表さ
れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有
効量投与することを含む、頻尿・尿失禁の予防または治
療方法。 - 【請求項18】 哺乳動物に対して式 【化20】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子,
シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,C1-6アシル,
C1-6アルキルスルホニル,カルボキシル,C1-6アルコ
キシ−カルボニル,カルバモイル,モノもしくはジ−C
1-6アルキル−カルバモイル,スルファモイル,モノも
しくはジ−C1-6アルキル−スルファモイル,C6-14ア
リールおよび5ないし14員複素環基から成る群から選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アシル基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルバ
モイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6アルキル−カ
ルバモイル基または(8)C1-6アルキルスルホニル基
を、R2は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキル基を、R3は水素原子また
はC1-6アルキル基を、Rは同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはハロゲン化されていてもよいC1-6ア
ルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、nは1または
2を、pは0ないし3の整数を示す。ただし、R1がメ
チル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式 【化21】 で表される基が式 【化22】 で表される基、mが1のとき、nは1を示す。〕で表さ
れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有
効量投与すること含む、喘息、リューマチ関節炎、変形
関節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、HIV感染
症、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または
精神分裂病の予防または治療方法。 - 【請求項19】 頻尿・尿失禁の予防・治療剤を製造す
るための式 【化23】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子,
シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,C1-6アシル,
C1-6アルキルスルホニル,カルボキシル,C1-6アルコ
キシ−カルボニル,カルバモイル,モノもしくはジ−C
1-6アルキル−カルバモイル,スルファモイル,モノも
しくはジ−C1-6アルキル−スルファモイル,C6-14ア
リールおよび5ないし14員複素環基から成る群から選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アシル基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルバ
モイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6アルキル−カ
ルバモイル基または(8)C1-6アルキルスルホニル基
を、R2は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキル基を、R3は水素原子また
はC1-6アルキル基を、Rは同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはハロゲン化されていてもよいC1-6ア
ルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、nは1または
2を、pは0ないし3の整数を示す。ただし、R1がメ
チル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式 【化24】 で表される基が式 【化25】 で表される基、mが1のとき、nは1を示す。〕で表さ
れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使
用。 - 【請求項20】 喘息、リューマチ関節炎、変形関節
炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、HIV感染症、慢
性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神分
裂病の予防・治療剤を製造するための式 【化26】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子,
シアノ,ヒドロキシ,C1 -6アルコキシ,C1-6アシル,
C1-6アルキルスルホニル,カルボキシル,C1-6アルコ
キシ−カルボニル,カルバモイル,モノもしくはジ−C
1-6アルキル−カルバモイル,スルファモイル,モノも
しくはジ−C1-6アルキル−スルファモイル,C6-14ア
リールおよび5ないし14員複素環基から成る群から選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アシル基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルバ
モイル基、(7)モノもしくはジ−C1-6アルキル−カ
ルバモイル基または(8)C1-6アルキルスルホニル基
を、R2は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキル基を、R3は水素原子また
はC1-6アルキル基を、Rは同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6
アルキル基またはハロゲン化されていてもよいC1-6ア
ルコキシ基を、mは0ないし3の整数を、nは1または
2を、pは0ないし3の整数を示す。ただし、R1がメ
チル基、R2がメチル基、R3が水素原子、式 【化27】 で表される基が式 【化28】 で表される基、mが1のとき、nは1を示す。〕で表さ
れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使
用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001274336A JP2002155084A (ja) | 2000-09-11 | 2001-09-10 | 3環性複素環化合物、その製造法およびその用途 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000-280154 | 2000-09-11 | ||
JP2000280154 | 2000-09-11 | ||
JP2001274336A JP2002155084A (ja) | 2000-09-11 | 2001-09-10 | 3環性複素環化合物、その製造法およびその用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002155084A true JP2002155084A (ja) | 2002-05-28 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001274336A Withdrawn JP2002155084A (ja) | 2000-09-11 | 2001-09-10 | 3環性複素環化合物、その製造法およびその用途 |
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JP (1) | JP2002155084A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005016927A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Japan Tobacco Inc. | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP2006232849A (ja) * | 2003-08-13 | 2006-09-07 | Japan Tobacco Inc | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
-
2001
- 2001-09-10 JP JP2001274336A patent/JP2002155084A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005016927A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Japan Tobacco Inc. | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP2006232849A (ja) * | 2003-08-13 | 2006-09-07 | Japan Tobacco Inc | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
US7211572B2 (en) | 2003-08-13 | 2007-05-01 | Japan Tobacco Inc. | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
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