JP2002155084A - ３環性複素環化合物、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する３
環性複素環化合物の提供。 【解決手段】 下記式(I)〔式中、Ｒ¹はＨ、置換されて
いてもよいアルキル、アリール、アシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカル
バモイル又はアルキルスルホニルを、Ｒ²はＨ、ハロゲ
ン原子又はハロゲン化されていてもよいアルキルを、Ｒ
³はＨ又はアルキルを、ＲはＨ、ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいアルキル又はハロゲン化されてい
てもよいアルコキシを、ｍは０〜３の整数、ｎは１又は
２、ｐは０〜３の整数を示す。但し、Ｒ¹及びＲ²がメチ
ル、Ｒ³がＨ、式(A)の基が式(B)の基であり、ｍが１の
とき、ｎは１を示す。〕で表される化合物、その塩又は
そのプロドラッグ。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有する新規な３環性複素環化合物、そ
の製造法およびその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−
Ａ−７３３６３２）には、式

【０００３】

【化２９】

【０００４】〔式中、Ｍ環は、部分構造

【０００５】

【化３０】

【０００６】として、−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜または
−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
し６の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはそ
の塩が、タキキニン受容体拮抗作用、サブスタンスＰ受
容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用を有す
ることが記載されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、タキキニン
受容体拮抗作用等を有する従来の化合物よりもより強い
作用を有する３環性複素環化合物、その製造法および該
化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的と
する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式

【０００９】

【化３１】

【００１０】〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハ
ロゲン原子，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，
Ｃ_1-6アシル，Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシ
ル，Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，カルバモイル，モ
ノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル，スルフ
ァモイル，モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファ
モイル，Ｃ_6-14アリールおよび５ないし１４員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6
アシル基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、
（６）カルバモイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキル
スルホニル基を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は
水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、
ｎは１または２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただ
し、Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、
式

【００１１】

【化３２】

【００１２】で表される基が式

【００１３】

【化３３】

【００１４】で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示
す。〕で表される３環性複素環化合物またはその塩が、
その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニ
ン受容体拮抗作用（特に、サブスタンスＰ受容体拮抗作
用）等を有し、医薬として十分に満足できるものである
ことを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成し
た。

【００１５】すなわち、本発明は、〔１〕式

【００１６】

【化３４】

【００１７】〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハ
ロゲン原子，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，
Ｃ_1-6アシル，Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシ
ル，Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，カルバモイル，モ
ノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル，スルフ
ァモイル，モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファ
モイル，Ｃ_6-14アリールおよび５ないし１４員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6
アシル基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、
（６）カルバモイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキル
スルホニル基を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は
水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、
ｎは１または２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただ
し、Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、
式

【００１８】

【化３５】

【００１９】で表される基が式

【００２０】

【化３６】

【００２１】で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示
す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともい
う。）またはその塩、〔２〕Ｒ²が水素原子またはハロ
ゲン原子である第〔１〕項記載の化合物、〔３〕Ｒ³が
Ｃ_1-6アルキル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔４〕Ｒ³がβ配位である第〔１〕項記載の化合物、
〔５〕式

【００２２】

【化３７】

【００２３】で表される基が式

【００２４】

【化３８】

【００２５】〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっ
て水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基またはＣ_1-6アルコキシ基を示す。〕で表される基
を示す第〔１〕項記載の化合物、〔６〕式

【００２６】

【化３９】

【００２７】〔式中、Ｒ^1'はＣ_1-3アルキル基またはＣ
_1-3アシル基を、Ｒ^2'は水素原子またはハロゲン原子
を、Ｒ^3'はＣ_1-3アルキル基を、Ｒ^4'およびＲ^5'は同一
または異なってハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アル
キル基を、ｎは１または２を示す。〕で表される化合物
またはその塩である第〔１〕項記載の化合物、〔７〕Ｒ
^1'がＣ_1-3アシル基である第〔６〕項記載の化合物、

【００２８】〔８〕（４Ｓ）−２−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−１２−（４−フルオロ
フェニル）−４，９−ジメチル−２，３，４，５，８，
９，１０，１１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオ
ン（実施例４）もしくはその塩、（４Ｓ）−９−アセチ
ル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−１２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−
２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ
［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，７−ジオン（実施例７）、（ａＲ，４Ｒ）
−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−１３−（４−フルオロフェニル）−４，１０−ジ
メチル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オク
タヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施例１
２）もしくはその塩、（ａＲ，４Ｒ）−１０−アセチル
−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−
３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ
−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施例１５）、
（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１０−プロピオニル−３，４，５，６，
９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，８−ジオン（実施例１６）、（ａＲ，４Ｒ）−２
−（３，５−ジメチルベンジル）−１３−（４−フルオ
ロフェニル）−４，１０−ジメチル−３，４，５，６，
９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，８−ジオン（実施例２０）もしくはその塩、また
は（ａＲ，４Ｒ）−１０−アセチル−２−（３，５−ジ
メチルベンジル）−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−
オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−
ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施例
２５）である第〔１〕項記載の化合物、

【００２９】

〔９〕第〔１〕項記載の化合物のプロドラ
ッグ、〔１０〕（ａ）式

【００３０】

【化４０】

【００３１】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を還元反応に
付して、式

【００３２】

【化４１】

【００３３】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を得る工程、
または（ｂ）式

【００３４】

【化４２】

【００３５】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を式 Ｒ¹ａ−Ｌ' (IV) 〔式中、Ｌ'は脱離基を、Ｒ¹ａは第〔１〕項記載のＲ¹
と同意義を示す。但し、Ｒ¹ａは水素原子ではない。〕
で表される化合物またはその塩と反応させて、

【００３６】

【化４３】

【００３７】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を得る工程、または
（ｃ）式

【００３８】

【化４４】

【００３９】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ¹ａ−Ｌ' (IV) 〔式中、Ｌ'は脱離基を、Ｒ¹ａは第〔１〕項記載のＲ¹
と同意義を示す。但し、Ｒ¹ａは水素原子ではない。〕
で表される化合物またはその塩と反応させて四級塩と
し、この四級塩を還元反応に付して、式

【００４０】

【化４５】

【００４１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、式

【００４２】

【化４６】

【００４３】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、

【００４４】〔１１〕式

【００４５】

【化４７】

【００４６】〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハ
ロゲン原子，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，
Ｃ_1-6アシル，Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシ
ル，Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，カルバモイル，モ
ノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル，スルフ
ァモイル，モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファ
モイル，Ｃ_6-14アリールおよび５ないし１４員複素環基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6
アシル基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、
（６）カルバモイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキル
スルホニル基を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は
水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル基またはハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、
ｎは１または２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただ
し、Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、
式

【００４７】

【化４８】

【００４８】で表される基が式

【００４９】

【化４９】

【００５０】で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示
す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ
ドラッグ、および薬理学的に許容される担体を含有する
医薬組成物、

【００５１】〔１２〕タキキニン受容体拮抗剤である第
〔１１〕項記載の組成物、〔１３〕サブスタンスＰ受容
体拮抗剤である第〔１１〕項記載の組成物、〔１４〕排
尿異常改善剤である第〔１１〕項記載の組成物、〔１
５〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤である第〔１１〕項記
載の組成物、〔１６〕喘息、リューマチ関節炎、変形関
節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、
慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神
分裂病の予防・治療剤である第〔１１〕項記載の組成
物、

【００５２】〔１７〕哺乳動物に対して式

【００５３】

【化５０】

【００５４】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを有効量投与することを特徴とする頻尿・
尿失禁の予防または治療方法、

【００５５】〔１８〕哺乳動物に対して式

【００５６】

【化５１】

【００５７】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、
リューマチ関節炎、変形関節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾
患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、
不安症、躁鬱病または精神分裂病の予防または治療方
法、

【００５８】〔１９〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤を製
造するための式

【００５９】

【化５２】

【００６０】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグの使用。

【００６１】〔２０〕喘息、リューマチ関節炎、変形関
節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、
慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神
分裂病の予防・治療剤を製造するための式

【００６２】

【化５３】

【００６３】〔式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグの使用等を提供する。

【００６４】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩には、シス，トランス異性体などの立体異性体、ラセ
ミ体の他、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含まれる。
また、環の大きさによっては、コンホメーションによる
異性体が生成する場合があるが、このような異性体も本
発明の化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。

【００６５】前記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲで示さ
れるＣ_1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用い
られ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルなどのＣ_1-3アルキル基が好ましく、特にメチルが好
適である。

【００６６】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフッ素
原子が好ましい。

【００６７】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいＣ_1-6アルコキシとしては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが用いられ、
特にメトキシ、エトキシなどのＣ_1-3アルコキシなどが
好ましい。

【００６８】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいＣ_1-6アシルとしては、例えば、ホルミル、Ｃ
_1-5アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）が用いられ、なかでもホルミル、アセチル、プ
ロピオニルなどのＣ_1-3アシルなどが好ましい。

【００６９】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいＣ_1-6アルキルスルホニルとしては、例えば、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニルなどが用いられ、なかでもメチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなどのＣ_1-3アルキルスルホニルなどが好
ましい。

【００７０】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニルとしては、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなどが用いられ、なかでもメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなどのＣ_1-3アルコキシ−
カルボニルなどが好ましい。

【００７１】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいモノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ルとしては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイルな
どが用いられ、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど
のモノもしくはジ−Ｃ _1-3アルキル−カルバモイルなど
が好ましい。

【００７２】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいモノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファモ
イルとしては、例えば、メチルスルファモイル、エチル
スルファモイル、プロピルスルファモイル、ジメチルス
ルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルス
ルファモイルなどが用いられ、メチルスルファモイル、
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエ
チルスルファモイルなどのモノもしくはジ−Ｃ_1-3アル
キル−スルファモイルなどが好ましい。

【００７３】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよいＣ_6-14アリールとしては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが用いられる。

【００７４】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよい５ないし１４員複素環基としては、例えば、炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個、好ましくは１または
２個有する５ないし１４員（好ましくは、５ないし９
員、特に好ましくは５または６員）複素環基が用いら
れ、なかでもチエニル（２−チエニル、３−チエニ
ル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、ピリジル
（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、キノ
リル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５
−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−
イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリ
ミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（３−ピロリ
ル）、イミダゾリル（２−イミダゾリル）、ピリダジニ
ル（３−ピリダジニル）、イソチアゾリル（３−イソチ
アゾリル）、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリ
ル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、
３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベン
ゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等の芳香
族複素環基、例えばピロリジニル（１−ピロリジニル、
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、イミダゾリニ
ル（２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピラ
ゾリジニル（２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニ
ル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノ、ピペリジル
（２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジ
ル）、ピペラジニル（１−ピペラジニル、２−ピペラジ
ニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素
環基などが用いられる。

【００７５】このうち、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリ
ル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−
ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３
−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジ
ニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イ
ミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニ
ル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６員
の複素環基などが好ましい。

【００７６】Ｒ²およびＲで示されるＣ_1-6アルキル基が
有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

【００７７】Ｒ²およびＲで示されるハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基としては、１ないし３個の
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、
トリフルオロメチルなどの１ないし３個のフッ素原子で
置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基などが好まし
い。

【００７８】Ｒ¹で示されるＣ_6-14アリール基として
は、例えば、フェニル、ナフチルなどが用いられ、特に
フェニルなどのＣ_6-10アリール基が好ましい。

【００７９】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アシル基としては、例
えば、ホルミル基、Ｃ_1-5アルキル−カルボニル基
（例、アセチル、プロピオニルなど）が用いられ、なか
でもホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3ア
シル基などが好ましい。

【００８０】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが用いられ、な
かでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの
Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル基などが好ましい。

【００８１】Ｒ¹で示されるモノもしくはジ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイル基としては、例えば、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロ
ピルカルバモイルなどが用いられ、なかでもメチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなどのモノもしくはジ−Ｃ
_1-3アルキル−カルバモイル基などが好ましい。

【００８２】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキルスルホニル基
としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニルなどが用いられ、なかでもメチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ_1-3アルキル
スルホニル基などが好ましい。

【００８３】Ｒ²およびＲで示されるハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
用いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。

【００８４】Ｒで示されるＣ_1-6アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シなどが用いられ、なかでもメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなどのＣ_1-3アルコキシ基などが好ましい。

【００８５】Ｒで示されるＣ_1-6アルコキシ基が有して
いてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

【００８６】Ｒ¹としては、Ｃ_1-3アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、Ｃ_6-14ア
リール基（例、フェニルなど）、Ｃ_1-3アシル基（例、
ホルミル、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-3アル
コキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど）、モノもしくはジ−Ｃ_1-3アルキ
ル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイルなど）、Ｃ_1-3アルキルスルホニル基（例、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなど）、シアノＣ_1-3
アルキル基（例、シアノメチルなど）などが好ましく、
なかでもＣ_1-3アルキル基、ホルミル基、Ｃ_1-2アルキル
−カルボニル基などが好ましく、特にメチル、アセチル
が好適である。

【００８７】Ｒ²としては、水素原子、フッ素原子など
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなどのＣ_1-3アルキル基などが好ましく、なかでも
水素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチルが好
ましく、特にフッ素原子が好適である。

【００８８】Ｒ³としては、水素原子またはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-3アルキル基
が好ましく、特にメチルなどのＣ_1-3アルキル基が好ま
しい。

【００８９】また、Ｒ³がβ配位である場合が好まし
い。この場合、一般式（Ｉ）は、式

【００９０】

【化５４】

【００９１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される。

【００９２】Ｒとしては、水素原子、メチル、エチル、
プロピル、トリフルオロメチルなどの１ないし３個のハ
ロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよ
いＣ _1-3アルキル基などが好ましく、特にメチルまたは
トリフルオロメチルが好適である。

【００９３】ｐは０ないし３の整数を示し、フェニル基
にＲが０ないし３個置換していてもよいことを示す。ｐ
としては、２が好ましい。

【００９４】ｐの置換の位置は特に限定されないが、例
えば、ｐが２のときは、フェニル基の３位および５位が
好ましい。

【００９５】より具体的には、式

【００９６】

【化５５】

【００９７】で表される基としては、

【００９８】

【化５６】

【００９９】〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または
異なって水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基またはＣ_1-6アルコキシ基を示す。〕で表さ
れる基が用いられ、なかでも式

【０１００】

【化５７】

【０１０１】〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義を示
す。〕で表される基が好ましく、特に式

【０１０２】

【化５８】

【０１０３】〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義を示
す。〕で表される基が好適である。

【０１０４】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるＣ_1-6アルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-3アル
キル基が好ましく、特にメチルが好適である。

【０１０５】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるＣ_1-6アルキ
ル基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

【０１０６】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル基としては、１ないし
３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基が用いられ、具体的には、メ
チル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなどの１
ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3
アルキル基などが好ましい。

【０１０７】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるＣ_1-6アルコ
キシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシなどが用いられ、なかでもメトキシ、エ
トキシ、プロポキシなどのＣ_1-3アルコキシ基などが好
ましい。

【０１０８】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶としては、水素原子、
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換
されていてもよいＣ_1-3アルキル基またはＣ_1-3アルコキ
シ基などが好ましく、なかでも１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_1-3
アルキル基が好ましく、特にメチル、トリフルオロメチ
ルなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アル
キル基が好ましい。

【０１０９】ｍとしては、１または２が好ましく、特に
１が好適である。ｎとしては、２が好ましい。

【０１１０】ただし、本発明の化合物（Ｉ）から、Ｒ¹
がメチル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、式

【０１１１】

【化５９】

【０１１２】で表される基が式

【０１１３】

【化６０】

【０１１４】で表される基、ｍが１、ｎが２である化合
物は除かれる。

【０１１５】本発明の化合物（Ｉ）としては、具体的に
は、式

【０１１６】

【化６１】

【０１１７】〔式中、Ｒ^1'はＣ_1-3アルキル基またはＣ
_1-3アシル基を、Ｒ^2'は水素原子またはハロゲン原子
を、Ｒ^3'はＣ_1-3アルキル基を、Ｒ^4'およびＲ^5'は同一
または異なってハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アル
キル基を、ｎは１または２を示す。〕で表される化合物
などが好ましい。

【０１１８】前記式中、Ｒ^1'、Ｒ^3'、Ｒ^4'およびＲ^5'で
示されるＣ_1-3アルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピルが用いられ、なかでも
メチルが好ましい。

【０１１９】Ｒ^4'およびＲ^5'で示されるＣ_1-3アルキル
基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

【０１２０】Ｒ^4'およびＲ^5'で示されるハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-3アルキル基としては、１ないし３個
のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル
基が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピ
ル、トリフルオロメチルなどの１ないし３個のフッ素原
子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基などが好ま
しい。

【０１２１】Ｒ^1'で示されるＣ_1-3アシル基としては、
ホルミル基またはＣ_1-2アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチル、プロピオニル）が用いられ、なかでもア
セチルが好ましい。Ｒ^2'で示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用
いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。Ｒ^1'と
しては、メチルまたはアセチルが好ましい。Ｒ^2'として
は、水素原子、フッ素原子などが好ましく、特にフッ素
原子が好ましい。Ｒ^3'はβ配位である場合が好ましい。
この場合、一般式（Ｉ'）は、式

【０１２２】

【化６２】

【０１２３】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される。Ｒ^3'としては、メチルが好ましい。Ｒ^4'お
よびＲ^5'としては、１ないし３個のハロゲン原子（例、
フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基
などが好ましく、特にトリフルオロメチルなどが好まし
い。

【０１２４】また、化合物（Ｉ'）としては、Ｒ^1'がＣ
_1-2アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオ
ニル）である化合物、Ｒ^4'およびＲ^5'がＣ_1-3アルキル
基（例、メチル）である化合物なども好ましい。

【０１２５】具体的には、本発明の化合物（Ｉ）として
は、（４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−１２−（４−フルオロフェニル）−
４，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１
１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオン（実施例４）
またはその塩、（４Ｓ）−９−アセチル−２−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１２−（４
−フルオロフェニル）−４−メチル−２，３，４，５，
８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピ
ノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジ
オン（実施例７）、（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１３−（４−フ
ルオロフェニル）−４，１０−ジメチル−３，４，５，
６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン（実施例１２）またはその塩、
（ａＲ，４Ｒ）−１０−アセチル−２−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−１３−（４−フル
オロフェニル）−４−メチル−３，４，５，６，９，１
０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８
−ジオン（実施例１５）、（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１３−
（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１０−プロピ
オニル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オク
タヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施例１
６）、（ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジ
ル）−１３−（４−フルオロフェニル）−４，１０−ジ
メチル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オク
タヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施例２
０）またはその塩、（ａＲ，４Ｒ）−１０−アセチル−
２−（３，５−ジメチルベンジル）−１３−（４−フル
オロフェニル）−４−メチル−３，４，５，６，９，１
０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８
−ジオン（実施例２５）などが好ましく、特に（４Ｓ）
−９−アセチル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１２−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オ
クタヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，７−ジオン（実施例７）、（ａ
Ｒ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−１３
−（４−フルオロフェニル）−４，１０−ジメチル−
３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ
−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施例２０）また
はその塩などが好適である。

【０１２６】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例え
ば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等
が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム
塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が
挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。

【０１２７】このうち、薬学的に許容し得る塩が好まし
い。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはア
ルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、ア
ルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム
塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、ま
た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との
塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げら
れる。

【０１２８】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以
下、本発明の化合物（Ｉ）と略記する場合がある）のプ
ロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸
等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化
合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こ
して本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等に
より加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化
する化合物をいう。

【０１２９】本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとし
ては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、ア
ルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化
合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化され
た化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）の水酸基がアシル
化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例
えば、本発明の化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パ
ルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシ
ニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチ
ルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物
（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル
基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキ
シメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の
方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することが
できる。

【０１３０】また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッ
グは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分
子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生
理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであっ
てもよい。

【０１３１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、自
体公知の方法、例えば、特開平９−２６３５８５号公報
（ＥＰ−Ａ−７３３６３２）に記載の製造法に従って製
造することができる。例えば、本発明の化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、式

【０１３２】

【化６３】

【０１３３】〔式中、Ｌは脱離基、その他の記号は前記
と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を環
化反応に付し、閉環させることによって製造することが
できる。

【０１３４】Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハ
ロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
など）または置換スルホニルオキシ基（例えば、メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ
_1-6アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニル
オキシなどのＣ_6-14アリールスルホニルオキシ基；ｐ−
トルエンスルホニルオキシなどのＣ_7-16アルキルアリー
ルスルホニルオキシ基など）などが用いられる。

【０１３５】化合物（II）は遊離の化合物として用いて
もよいが、その塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウムなどのようなアルカリ金属塩など）の形態で反応に
供してもよい。

【０１３６】反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行
われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル
などのニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非
プロトン性極性溶媒が好ましく用いられる。

【０１３７】塩基を添加することによって反応を有利に
進めることができる。このような塩基としては、例え
ば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基
（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなどのアミン類；ピリジンなどの環状ア
ミンなど）が好適である。

【０１３８】なお、前記環化反応では、塩基を使用する
代りに、化合物（II）を塩基との塩（例えば、前記アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）に変換して反応
させてもよい。塩基の量は、用いられる化合物（II）お
よび溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通
常、化合物（II）１モルに対して１〜１０モル、好まし
くは１〜５モル程度である。

【０１３９】反応温度は、例えば、約−５０℃〜２００
℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃程度の範囲であり、
反応時間は化合物（II）の種類またはその塩の種類、反
応温度などによって異なり、例えば、１〜７２時間、好
ましくは１〜２４時間程度である。

【０１４０】また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩
のうち、Ｒ¹が水素原子である式

【０１４１】

【化６４】

【０１４２】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩は、式

【０１４３】

【化６５】

【０１４４】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付すこと
により製造することもできる。

【０１４５】この還元反応は、種々の方法により行うこ
とができ、例えば、接触還元用金属触媒の存在下に還元
する方法が好ましい。接触還元法で使用される触媒とし
ては、例えば、白金黒、酸化白金、白金炭素などの白金
触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸
バリウム、パラジウム炭素などのパラジウム触媒、還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケ
ルなどのニッケル触媒などが挙げられる。触媒の使用量
は触媒の種類により異なり、通常、化合物（Ｉ）または
その塩に対して０．１〜１０％（ｗ／ｗ）程度である。

【０１４６】還元反応は、通常、溶媒中で行われる。溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチ
ルなどのエステル類などが挙げられる。反応温度は、例
えば、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１１０℃程
度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜１６時間程度である。反応は、通常、常圧下
で行う場合が多いが、必要により、加圧下（例えば、３
〜１０気圧程度）で行なわれる。このような還元反応
は、他の芳香族複素環を非芳香族複素環に変換する方法
にも適用できる。

【０１４７】さらに、本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩のうち、Ｒ¹が水素原子以外の基である、式

【０１４８】

【化６６】 〔式中、Ｒ¹ａは前記Ｒ¹と同意義を示す。但し、Ｒ¹ａ
は水素原子ではない。その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩は、化合物（II
I）またはその塩を、Ｒ¹ａ−ＯＨ〔式中、Ｒ¹ａは前記
と同意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩
の反応性誘導体と反応させて四級塩とし、次いで生成し
た四級塩を還元反応に付すことによっても製造できる。
Ｒ¹ａ−ＯＨで表わされる化合物またはその塩の反応性
誘導体としては、例えば、式Ｒ¹ａ−Ｌ' （IV）〔式
中、Ｌ'は脱離基を、Ｒ¹ａは前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩などが用いられる。

【０１４９】詳細には、化合物（III）またはその塩
を、化合物（IV）またはその塩と反応させて、式

【０１５０】

【化６７】

【０１５１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される四級塩とし、次いで生成した化合物（V）を
還元反応に付すことにより、化合物(I)-2またはその塩
を得る。Ｌ'で示される脱離基としては、前記Ｌで示さ
れる脱離基と同様のものが用いられる。

【０１５２】四級塩への変換に用いられるＲ¹ａ−Ｌ'と
しては、具体的には、Ｒ¹ａのハライド（例えば、クロ
リド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステルまた
はスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、
ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートな
ど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用さ
れる。化合物（IV）またはその塩の使用量は、例えば、
基質１モルに対して１〜１００当量、好ましくは１〜３
０当量程度である。

【０１５３】化合物（IV）またはその塩との反応は、通
常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
などのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類などが使用でき、化合物（IV）自体を溶媒と
して用いてもよい。反応温度は、例えば、１０℃〜２０
０℃、好ましくは２０℃〜１１０℃程度であり、反応時
間は、通常、０．５〜２４時間、好ましくは１〜１６時
間程度である。

【０１５４】生成した四級塩のテトラヒドロピリジン環
への還元反応は、不活性溶媒中、金属水素化物などの還
元剤の存在下で行うことができる。還元剤としての金属
水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属水
素化物には、水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。
還元剤の使用量は、例えば、四級塩に対して１〜１０当
量、好ましくは１〜２当量程度である。反応溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノールなどのような低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類など
が例示でき、これらの溶媒は、単独でまたは混合して使
用できる。反応温度は、通常、約−１００℃〜４０℃、
好ましくは約−８０℃〜２５℃程度であり、反応時間
は、通常、５分間〜１０時間、好ましくは１０分間〜５
時間程度である。前記四級塩の還元反応において、化合
物の種類によってはジヒドロピリジン環を有する化合物
が生成する場合もある。このジヒドロピリジン環は、例
えば、前記接触還元法などにより、さらに還元されたテ
トラヒドロピリジン環へ変換できる。

【０１５５】また、テトラヒドロピリジン環の窒素原子
が水素原子を有する場合、アルキル化あるいはアシル化
反応に供することにより、窒素原子にＲ¹基を導入した
化合物を得ることができる。

【０１５６】詳細には、式

【０１５７】

【化６８】

【０１５８】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を、アルキル化剤または
アシル化剤である、式 Ｒ¹ａ−ＯＨ〔式中、Ｒ¹ａは前
記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の
反応性誘導体と反応させて、式

【０１５９】

【化６９】

【０１６０】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を得る。

【０１６１】Ｒ¹ａ−ＯＨで表される化合物またはその
塩の反応性誘導体としては、例えば、Ｒ¹ａ−Ｌ’〔式
中、Ｌ’は脱離基を、Ｒ¹ａは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩が用いられる。

【０１６２】アルキル化反応は、溶媒中、塩基の存在
下、アルキル化剤を反応させることにより行うことが出
来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、
プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ア
セトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などのアミド類などがあげられる。塩基には、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれ
る。また、アルキル化剤には例えば、置換基を有してい
ても良いアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロ
ミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル、またはスルホ
ン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トル
エンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが
用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。

【０１６３】アルキル化剤の使用量は、例えば、基質１
モルに対して１〜５当量、好ましくは１〜３当量程度で
ある。反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好まし
くは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、
０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１６時
間程度である。

【０１６４】アシル化反応は、所望のＲ¹ａ−ＯＨ〔式
中、Ｒ¹ａはＣ_1-6アシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイル基またはＣ_1-6アルキルスルホニル
基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩の反応性
誘導体を反応させることにより行われる。この反応はア
シル化剤の種類、基質の種類によっても異なるが、通
常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加
しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどの
エステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが例示
できる。また、塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなど
の酢酸塩、トリエチルアミンなどの３級アミン類、ピリ
ジンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。

【０１６５】アシル化剤としてのＲ¹ａ−ＯＨ〔式中、
Ｒ¹ａはＣ_1-6アシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル
−カルバモイル基またはＣ_1-6アルキルスルホニル基を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩の反応性誘導
体としては、例えば、酸無水物、混合酸無水物、酸ハラ
イド（例えば、クロリド、ブロミド）などが使用でき
る。

【０１６６】これらアシル化剤の使用量は、通常、基質
１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モ
ル当量である。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０
℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度であり、反応時間
は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜
１６時間程度である。

【０１６７】また、化合物（Ｉ）またはその塩は、テト
ラヒドロピリジン環の窒素原子が水素原子を有する化合
物を金属水素化物などの還元剤の存在下でアルデヒドと
反応させることによっても製造することが出来る。還元
剤としての金属水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素
化アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属
水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質
１モルに対して１〜５０当量、好ましくは１〜１０当量
程度である。また、アルデヒドとしては、例えば、ホル
マリン、Ｃ_1-5アルキル−アルデヒド（アセトアルデヒ
ドなど）が用いられ、使用量は、例えば基質１モルに対
して１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量程度であ
る。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ルなどのような低級アルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類などが例示でき、これらの溶媒は、単独
でまたは混合して使用できる。反応温度は、通常、約−
８０℃〜４０℃、好ましくは約−５０℃〜２５℃程度で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は１時間〜２４時間程度である。

【０１６８】さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は、テ
トラヒドロピリジン環の窒素原子が水素原子を有する化
合物を金属塩の存在下、Ｃ_6-10アリール金属試薬と反応
させることによっても製造することが出来る。反応は、
通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系炭化水素
類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく用い
られる。Ｃ_6-10アリール金属試薬としてはトリアリール
ビスマスジアセテート、トリアリールビスマスジトリフ
ルオロアセテ−トなどが好ましく用いられ、金属塩とし
ては酢酸銅（ＩＩ）、ピバル酸銅（ＩＩ）などの銅塩が
好ましく用いられる。Ｃ_6-10アリール金属試薬の使用量
は、例えば、基質１モルに対して１〜１０当量、好まし
くは１〜５当量程度であり、金属塩の使用量は、例え
ば、基質１モルに対して０．０１当量〜１当量、好まし
くは０．１〜０．５当量である。反応温度は、通常、約
−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度
であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好まし
くは３０分間〜２４時間程度である。

【０１６９】上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化
合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機
酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸
（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウム
など）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、
化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従っ
て、遊離の化合物または他の塩に変換することもでき
る。

【０１７０】これらの方法により生成した化合物（Ｉ）
またはその塩は、慣用の分離精製手段（例えば、濃縮、
溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を
用いることにより分離精製することができる。化合物
（Ｉ）が光学活性体である場合、慣用の光学分割法によ
りｄ体とｌ体とに分離することができる。

【０１７１】また、目的化合物および原料合成の各反応
において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基
は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護
基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要
に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。

【０１７２】アミノ基の保護基としては、例えば、ホル
ミル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセ
チル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、
Ｃ_{1- 6}アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリール
オキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基など）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基など）、トリチル基、
フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基
を有していてもよい。これらの置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル
基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜
３個程度である。

【０１７３】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基など）、
フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、こ
れらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置
換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオ
ニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げ
られ、置換基の数は１〜３個程度である。

【０１７４】ヒドロキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基など）、
フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベンジル基
など）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリール
オキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基など）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、
フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基
は置換基を有していてもよい。これらの置換基として
は、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子）、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル
基、Ｃ_7-10アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置
換基の数は１〜４個程度である。

【０１７５】保護基の除去には、公知またはそれに準じ
る方法、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。

【０１７６】このような方法により生成した本発明の化
合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどの通常の分離手段により単離、精製することが
できる。また、このようにして得られる化合物（Ｉ）が
遊離体である場合には、公知の方法あるいはそれに準じ
る方法（例えば、中和など）により、塩に変換すること
ができ、逆に得られる化合物（Ｉ）が塩の形態で得られ
た場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によ
り、遊離体または他の塩に変換することができる。

【０１７７】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるい
はプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合
がある）は、カプサイシンにより誘発される気管の血管
透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮
抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロ
キニンＡ受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、
毒性が低く、安全である。

【０１７８】従って、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗
作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用等を有する本発
明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患
（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、
気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節
炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など）、
疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、ＨＩＶ感染症、慢性
閉塞性肺疾患、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神
分裂症、パーキンソン病、心身症、痴呆（例えば、アル
ツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏
性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性
のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピ
ロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍な
ど）など］、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁な
ど）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、
血栓症など）および免疫異常などの疾患に対して安全な
予防・治療薬として有用である。特に、本発明の化合物
は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの排尿
異常改善剤やこれらの排尿異常の治療薬として有用であ
る。さらに、本発明の化合物は、うつ病、不安症、躁鬱
病、精神分裂病などの疾患の予防・治療剤としても有用
である。

【０１７９】本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロ
ップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであ
ってもよい。

【０１８０】本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じ
て、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、
滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、
製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項
などを参照できる。

【０１８１】本発明の医薬製剤において、本発明の化合
物塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通
常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ま
しくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．
５〜２０重量％程度である。

【０１８２】本発明の化合物を前記の医薬製剤として用
いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され
得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、
白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合
剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクな
ど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、
生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存
剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化
剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの
液剤の形態で経口的または非経口的に投与することがで
きる。

【０１８３】投与量は、本発明の化合物または薬学上許
容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令
などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者
に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり
本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好まし
くは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２
〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。

【０１８４】本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成
分と適量配合して使用することもできる。このような活
性成分としては、例えば、以下のようなものが用いられ
る。 （１）糖尿病治療剤 インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された
動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子
工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜
鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメ
ントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インス
リン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリ
タゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴ
Ｔ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２
６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０
１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボー
ス、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トル
ブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピ
ラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促
進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド
またはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリ
ニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、
ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８
等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ
−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７
７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プ
ラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害
剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファ
ターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodi
um-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９
５等）等。

【０１８５】（２）糖尿病性合併症治療剤 アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパ
ルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フ
ィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット
（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子
（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬ
Ｔ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナ
シルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ
−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、
脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。

【０１８６】（３）抗高脂血剤 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物
（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチ
ンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スク
アレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用
を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラー
ト、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィ
ブラート等）等。

【０１８７】（４）降圧剤 アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、
エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮
抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル
等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピ
ン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、
クロニジン等。

【０１８８】（５）抗肥満剤 中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェン
フルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェ
プラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニ
ルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リ
パーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニス
ト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、
ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０
等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ
（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニ
スト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）
等。

【０１８９】（６）利尿剤 キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロ
ミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジ
ド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリ
クロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフル
メチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフル
チジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アル
ドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレ
ン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド
等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロ
ルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミ
ド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタ
ニド、フロセミド等。

【０１９０】（７）化学療法剤 アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォス
ファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５
−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイト
マイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤
（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、
シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なか
でも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンある
いはネオフルツロン等。

【０１９１】（８）免疫療法剤 微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導
体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類
（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺
伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インター
フェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺
激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチ
ン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２
等。

【０１９２】（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用
が認められている薬剤 シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）
〔キャンサー・リサーチ（Cancer Reseach）、第４９
巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステ
ロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャー
ナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of C
linical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１
９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン
等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビ
ノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝
改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ
・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of
Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３
年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘
導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オン
コスタチンＭに対する抗体等。

【０１９３】（１０）その他 糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-12
8、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬（例、デ
シプラミン、アミトリプチリン、イミプラミンなどの抗
うつ薬)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整
脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガ
ンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、A
BT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマド
ル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬
（例、ギャバペンチン）、α2受容体作動薬（例、クロ
ニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテイ
ンキナーゼC阻害剤(例、LY-333531)、抗不安薬（例、ベ
ンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、
シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポ
モルフィン）、抗コリン作動性薬物（例、オキシブチニ
ン）、α₁受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩
薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口
薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬
（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬
（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、
パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、抗血栓薬
（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＨＩＶ感染症治
療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピ
ン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオ
トロピウムブロミド、シロミラスト）等。

【０１９４】

【実施例】以下に、実施例および参考例に基づいて本発
明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定
されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。参考例、実施例のカラムクロマ
トグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、Ｔ
ＬＣ（Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラ
フィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck ）社製の６０
Ｆ₂₅₄を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフ
ィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。また、
検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフ
ィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル
６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるの
は通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、
抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウ
ムを用いた。

【０１９５】実施例、参考例における略号の意味は以下
の通りである。 ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テト
ラヒドロフラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，Ｃ
ＤＣｌ₃：クロロホルム，ＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウ
ム，Ｈz ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチ
プレット，ｑ：クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：
ダブレット，ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード，lik
e：近似。

【０１９６】参考例１ ２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１２−（４−フ
ルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，７−ジオン （工程１）ケミカル ファーマシューティカル ブルテ
ィン、１９９７年、第４５巻、１６４２頁記載の方法に
より合成した４−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン
−３−カルボン酸（１０．０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）
溶液にトリエチルアミン（４．２７ｇ）、ブロモマロン
酸ジエチルエステル（１０．１ｇ）を室温で加え、８０
℃で１４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルと
ＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて分離・精製する
ことにより、２−［［［４−［（４−フルオロフェニ
ル）カルボニル］−３−ピリジニル］カルボニル］オキ
シ］プロパンジカルボン酸ジエチルエステルが油状物
（１２．３ｇ，８４％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５
８（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），
７．３１−７．３５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），７．７４
−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ=
５．２Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｓ）。

【０１９７】（工程２）工程１で得られた化合物（１
２．１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）
（２．０４ｇ）を−７８℃で加え、１時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ１Ｎ塩酸で中性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）にて分離・精製することにより、ジエチル ２−
［５−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−５，７
−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−
２−ヒドロキシマロネートが油状物（１２．３ｇ，８４
％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
=７．１Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１Ｈ
ｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ），４．１
０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），
６．９９−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１
（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｄｄｌｉｋ
ｅ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ=５．２Ｈｚ），９．１
４（１Ｈ，ｓ）。

【０１９８】（工程３）工程２で得られた化合物（７．
０１ｇ）の酢酸（２５ｍｌ）−塩酸（２５ｍｌ）溶液を
１１５℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した
後、残渣に水を加えた。析出した結晶をろ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄することにより４−（４−フル
オロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸が無色プリズム晶（３．
０４ｇ，６３％）として得られた。融点：２７２−２７
４℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結
晶）。

【０１９９】（工程４）工程３で得られた化合物（１．
５０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に３，５−ジメトキ
シベンジルアミン（１．０１ｇ）、Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
（２．０１ｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール一水和物（１．２１ｇ）を室温で加え、６時
間室温で攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨ
Ｆの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１０％クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。析出した
結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル
（１０：１）で洗浄することにより、Ｎ−（３，５−ジ
メトキシベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）−
１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３
−カルボキサミドが無色粉末（１．９３ｇ、８４％）と
して得られた。融点：１７１−１７１℃。

【０２００】（工程５）工程４で得られた化合物（０．
５７ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）−メタノ−ル（５ｍｌ）
混合溶液に、３−アミノ−１−プロパノ−ル（０．１７
２ｇ）を室温で加え、１４時間室温で攪拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有
機層を１０％クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
のトルエン（３０ｍｌ）−アセトニトリル（５ｍｌ）混
合溶液に、ＤＢＵ（０．３３ｇ）を室温で加え、１３０
℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴ
ＨＦの混合液で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶
液および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧
下に留去することによりＮ−（３，５−ジメトキシベン
ジル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
［２，７］ナフチリジン−３−カルボキサミドが無色油
状物（０．６４ｇ、９９％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．００−２．１８（２
Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｂｒ），３．５
６−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），
４．１２−４．２８（４Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ），６．２６−６．３８（２Ｈ，
ｍ），６．９８−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２４−
７．３２（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ=５．
６Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）。

【０２０１】（工程６）工程５で得られた化合物（０．
６１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミ
ン（１．７０ｇ）とメタンスルホニルクロリド（２．０
０ｇ）を０℃で加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に
水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で
１時間攪拌した後、酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出
した。有機層を１０％クエン酸水溶液および水で洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウ
ム（６０％油性、０．１０ｇ）を０℃で加え、８０℃で
１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦ
の混合液で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液お
よび水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４０：
１０：１）にて分離・精製することにより、標題化合物
が無色プリズム晶（０．３９ｇ、６６％）として得られ
た。融点：１８６−１８８℃（酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶）。

【０２０２】参考例２ （４Ｓ）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１２
−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−
ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオン （工程１）参考例１の工程４で得られた化合物（０．５
０ｇ）と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノ−ル（０．１７４ｇ）を用い、参考例１の工程５と同
様に反応し、処理したところ、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−
ジメトキシベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）
−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３
−カルボキサミドが無色粉末（０．４２ｇ、７２％）と
して得られた。融点：１７２−１７４℃。

【０２０３】（工程２）工程１で得られた化合物（０．
５０ｇ）を用い、参考例１の工程６と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色粉末（０．３０ｇ、７
４％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９６（３Ｈ×２／
３，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ×１／３，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２０−３．９０（１０Ｈ，
ｍ）４．２５−４．４６，４．６８−４．７６ ａｎｄ
５．１３−５．３８（２Ｈ，ｍ），６．２４−６．４
６（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．５４（６Ｈ，ｍ），
８．６９（１Ｈ×１／３，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．
７０（１Ｈ×２／３，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６９
（１Ｈ，ｓ）。

【０２０４】参考例３ （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−１２−（４−フルオロフェニル）−４−メ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ジアゼ
ピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−
ジオン （工程１）参考例１の工程３で得られた化合物（５．０
０ｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
アミン（４．９０ｇ）を用い、参考例１の工程４と同様
に反応し、処理したところ、Ｎ−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボキサミドが無色粉末（７．７７ｇ、８
７％）として得られた。融点：１８９−１９１℃。

【０２０５】（工程２）工程１で得られた化合物（４．
００ｇ）と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロ
パノ−ル（１．２２ｇ）を用い、参考例１の工程５と同
様に反応し、処理したところ、（Ｒ）−Ｎ−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ［２，７］
ナフチリジン−３−カルボキサミドが油状物（３．２７
ｇ、７０％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），
３．３０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８
（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．
０７−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ），６．９２−７．００（４Ｈ，ｍ），
７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，
ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｓ）。

【０２０６】（工程３）工程２で得られた化合物（１．
５６ｇ）を用い、参考例１の工程６と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．８６
ｇ、６５％）として得られた。融点：１８５−１８７℃
（塩化メチレン−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンよ
り再結晶）。

【０２０７】参考例４ （４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−１２−
（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオン （工程１）参考例１の工程３で得られた化合物（１．５
０ｇ）と３，５−ジメチルベンジルアミン（０．８２
ｇ）を用い、参考例１の工程４と同様に反応し、処理し
たところ、Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドが無色粉
末（１．７１ｇ、８０％）として得られた。融点：１３
０−１３２℃。

【０２０８】（工程２）工程１で得られた化合物（０．
８０ｇ）と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロ
パノ−ル（０．３２ｇ）を用い、参考例１の工程５と同
様に反応し、処理したところ、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−
ジメチルベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−
カルボキサミドが無色粉末（０．７６ｇ、８０％）とし
て得られた。融点：１８６−１８８℃。

【０２０９】（工程３）工程２で得られた化合物（０．
７４ｇ）を用い、参考例１の工程６と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色粉末（０．３３ｇ、４
６％）として得られた。融点：１６０−１６２℃。

【０２１０】参考例５ ２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１２−（４−メチルフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，７−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）の記載の方法により合成したＮ−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（４
−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．３０ｇ）
と３−アミノ−１−プロパノ−ル（０．１０ｇ）を用い
て参考例１の工程５と同様に反応し、処理したところ、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メチル
フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ［２，７］
ナフチリジン−３−カルボキサミドが淡黄色油状物とし
て得られた。本化合物は精製することなく、工程２の反
応に使用した。

【０２１１】（工程２）工程１で得られた化合物を参考
例１の工程６と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色結晶（０．０９５ｇ、３０％）として得られ
た。融点：１０８−１１０℃（酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶）。

【０２１２】参考例６ （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−４−メチル−１２−（４−メチルフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ジアゼ
ピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−
ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）に記載の方法により合成したＮ−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（４
−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．５５ｇ）
と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル
（０．３０ｇ）を用いて参考例１の工程５と同様に反応
し、処理したところ、（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）−４−（４−メチルフェニル）
−１−オキソ−２，３−ジヒドロ［２，７］ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドが油状物として得られた。本化
合物は精製することなく、工程２の反応に使用した。

【０２１３】（工程２）工程１で得られた化合物を参考
例１の工程６と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物（０．２５ｇ、４２％）が無色結晶として得られ
た。融点：１８３−１８５℃（酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶）。

【０２１４】参考例７ （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）
−１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジ
オン （工程１）参考例１の工程４で得られた化合物（０．８
０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）−メタノ−ル（５ｍｌ）混
合溶液に、（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタ
ノール テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル
（０．５２ｇ）を室温で加え、１４時間室温で攪拌し
た。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽
出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および水で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣のトルエン（３０ｍｌ）−アセトニトリル
（５ｍｌ）混合溶液に、ＤＢＵ（０．４５ｇ）を室温で
加え、２時間１３０℃で攪拌した。反応液を水に注ぎ酢
酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を１０％
クエン酸水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のメタノー
ル（３０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（０．５０ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。
析出した結晶をろ取することにより（Ｒ）−Ｎ−（３，
５−ジメトキシベンジル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−
３−カルボキサミドが無色粉末（０．８９ｇ、９２％）
として得られた。融点：１５８−１６０℃。

【０２１５】（工程２）工程１で得られた化合物（０．
８５ｇ）を参考例１の工程６と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色粉末（０．６８ｇ、８３％）
として得られた。融点：１８６−１８８℃。

【０２１６】参考例８ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン （工程１）参考例３の工程１で得られた化合物（０．８
０ｇ）と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノ
ール ＴＨＰエーテル（０．４４ｇ）を用い、参考例７
の工程１と同様に反応し、処理したところ、（Ｒ）−Ｎ
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ
−３−メチルブチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
［２，７］ナフチリジン−３−カルボキサミドが無色粉
末（０．８５ｇ、９２％）として得られた。融点：１６
０−１６２℃。

【０２１７】（工程２）工程１で得られた化合物（０．
８１ｇ）を参考例１の工程６と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色粉末（０．４３ｇ、５４％）
として得られた。融点：１９３−１９５℃。

【０２１８】参考例９ （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−
１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジ
オン （工程１）参考例４の工程１で得られた化合物（０．８
０ｇ）と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノ
ール ＴＨＰエーテル（０．６５ｇ）を用い、参考例７
の工程１と同様に反応し、処理することにより、（Ｒ）
−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−４−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルブ
チル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ［２，７］ナフ
チリジン−３−カルボキサミドが無色粉末（０．９２
ｇ、９０％）として得られた。融点：１６２−１６４
℃。

【０２１９】（工程２）工程１で得られた化合物（０．
９２ｇ）を参考例１の工程６と同様に反応し、処理する
ことにより、標題化合物が無色粉末（０．５９ｇ、６６
％）として得られた。融点：１７１−１７３℃。

【０２２０】参考例１０ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４−メチル−１３−（４−メチルフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）に記載の方法により合成したＮ−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（４
−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．５５ｇ）
と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール
ＴＨＰエーテル（０．３５ｇ）を用い、参考例７の工程
１と同様に反応し、処理したところ、（Ｒ）−Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２
−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（４−
メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
［２，７］ナフチリジン−３−カルボキサミドが淡黄色
油状物として得られた。本化合物は精製することなく工
程２の反応に使用した。

【０２２１】（工程２）工程１で得られた化合物を参考
例１の工程６と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が淡黄色油状物（０．３８ｇ、６６％）として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９２（３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９−２．５
（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．４−３．６（２Ｈ，
ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．０１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，５．８Ｈｚ），５．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），
７．４７（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，
ｓ）。

【０２２２】実施例１ ２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１２−（４−フ
ルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，８，
９，１０，１１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオ
ン 参考例１の工程６で得られた化合物（０．６１ｇ）の酢
酸エチル（１０ｍｌ）−ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ヨウ
化メチル（５ｍｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、析出する結晶をろ取した。
得られた結晶のメタノ−ル（３０ｍｌ）溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ）を０℃で加え、０℃で
１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦ
の混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣のメタノ−ル（１００
ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％含水、
０．１５ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で３
時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝６０：１
０：１）にて分離・精製することにより、標題化合物が
無色プリズム晶（０．２２２ｇ、７４％）として得られ
た。融点：１８７−１８９℃（塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶）。

【０２２３】実施例２ （４Ｓ）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１２
−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジメチル−２，
３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，７−ジオン参考例２の工程２で得られた化合物
（０．２８ｇ）を用い、実施例１と同様に反応し処理し
たところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１６ｇ、
５５％）として得られた。融点：９２−９４℃（酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルより再結晶）。

【０２２４】実施例３ （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−１２−（４−フルオロフェニル）−４−メ
チル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒ
ドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナ
フチリジン−１，７−ジオン一塩酸塩 参考例３の工程３で得られた化合物（０．６６ｇ）と１
０％パラジウム炭素（５０％含水、０．３３ｇ）の酢酸
（３０ｍｌ）溶液を５気圧の水素雰囲気下、６０℃で３
時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４０：１
０：１）にて分離・精製することにより、（４Ｓ）−２
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
１２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２，
３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，７−ジオンが淡黄色泡状物（０．６０ｇ、９０
％）として得られた。これを４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液
にて処理することにより標題化合物が無色プリズム晶と
して得られた。融点：２６３−２６５℃（エタノール−
ジイソプロピルエーテルより再結晶）。

【０２２５】実施例４ （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−１２−（４−フルオロフェニル）−４，９
−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オ
クタヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，７−ジオン 参考例３の工程３で得られた化合物（０．４２ｇ）を用
い、実施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶（０．２４ｇ、６９％）として得
られた。融点：１７５−１７７℃（ジイソプロピルエー
テル−ヘキサンより再結晶）。

【０２２６】実施例５ （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−９−エチル−１２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−２，３，４，５，８，９，１０，１
１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオン 実施例３で得られた化合物（０．１０ｇ）とアセトアル
デヒド（０．０１６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５
ｍｌ）溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム
（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃）（０．１５ｇ）を０℃で加
え、室温で１４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン：メタノール＝６０：１０：１）にて分離・精製す
ることにより、標題化合物が淡黄色粉末（０．０２５
ｇ）として得られた。融点：８８−９０℃。

【０２２７】実施例６ （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−１２−（４−フルオロフェニル）−４−メ
チル−９−フェニル−２，３，４，５，８，９，１０，
１１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−
ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオン 実施例３で得られた化合物（０．１０ｇ）とピバル酸銅
（II）（Ｃｕ（ＰｉｖＯ）₂）（０．０１６ｇ）の塩化
メチレン（５ｍｌ）溶液にトリフェニルビスマスジアセ
テート（Ｐｈ₃Ｂｉ（ＯＡｃ）₂）（０．１２ｇ）を加
え、室温で１４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝２：１）にて分離・精製することにより、標題化
合物が淡黄色粉末（０．０５８ｇ、５１％）として得ら
れた。融点：１５０−１５２℃。

【０２２８】実施例７ （４Ｓ）−９−アセチル−２−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−１２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−メチル−２，３，４，５，８，９，１０，
１１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−
ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオン 実施例３で得られた化合物（０．１０ｇ）とトリエチル
アミン（０．０３６ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に塩化
アセチル（０．０２８ｇ）を０℃で加え、室温で１４時
間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混
合液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および水で洗浄、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン：メタノール＝４０：１０：１）にて分
離・精製することにより、標題化合物が無色粉末（０．
０８６ｇ、８０％）として得られた。融点：２４０−２
４２℃。

【０２２９】実施例８ （４Ｓ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−１２−
（４−フルオロフェニル）−４，９−ジメチル−２，
３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，７−ジオン 参考例４の工程３で得られた化合物（０．２０ｇ）を用
い、実施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶（０．１３ｇ、６０％）として得
られた。融点：１４６−１４８℃（塩化メチレン−ジイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶）。

【０２３０】実施例９ ２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−９−メチル−１２−（４−メチルフェニル）−２，
３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，７−ジオン 参考例５の工程２で得られた化合物（０．０６３ｇ）を
実施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が淡黄色結晶（０．０６５ｇ、１００％）として得られ
た。融点：２１８−２２１℃（酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶）。

【０２３１】実施例１０ （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−４，９−ジメチル−１２−（４−メチルフ
ェニル）−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オク
タヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，７−ジオン 参考例６の工程２で得られた化合物（０．１６ｇ）を実
施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
淡黄色結晶（０．１６ｇ、９９％）として得られた。融
点：１８３−１８５℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルより再結晶）。

【０２３２】実施例１１ （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）
−１３−（４−フルオロフェニル）−４，１０−ジメチ
ル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒ
ドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 参考例７の工程２で得られた化合物（０．２５ｇ）を実
施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
無色プリズム晶（０．１４ｇ、５５％）として得られ
た。融点：１３９−１４１℃（塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶）。

【０２３３】実施例１２ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４，１０−ジメチル−３，４，５，６，９，１０，１
１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオ
ン 参考例８の工程２で得られた化合物（０．２９ｇ）を実
施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
無色プリズム晶（０．２２ｇ、７４％）として得られ
た。融点：１８３−１８５℃（塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶）。

【０２３４】実施例１３ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−
オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−
ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン一塩酸塩 参考例８の工程２で得られた化合物（２．０１ｇ）を実
施例３と同様に反応し、処理したところ、（ａＲ，４
Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル
−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒド
ロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，８−ジオンが淡黄色泡状物
（１．９６ｇ、９６％）として得られた。これを４Ｎ塩
酸−酢酸エチル溶液で処理することにより標題化合物が
淡黄色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９２２（３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．
９０−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（３
Ｈ，ｍ），３．２８−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８０
−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４．２，５．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ），６．７６−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．
００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（１
Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，
ｓ）。

【０２３５】実施例１４ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
１０−ホルミル−４−メチル−３，４，５，６，９，１
０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８
−ジオン ギ酸（０．５５ｇ）と無水酢酸（０．９０ｇ）の混合溶
液を６０℃で２時間攪拌した後、これを実施例１３で得
られた化合物（０．２０ｇ）のギ酸（３ｍｌ）溶液に室
温で加え、１４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し
た後、残渣を酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液に溶解させ
た。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン：メタノール＝６０：１０：１）にて分
離・精製することにより、標題化合物が無色結晶（０．
１１５ｇ、５４％）として得られた。融点：２７９−２
８１℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結
晶）。

【０２３６】実施例１５ （ａＲ，４Ｒ）−１０−アセチル−２−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−１３−（４−フル
オロフェニル）−４−メチル−３，４，５，６，９，１
０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８
−ジオン 実施例１３で得られた化合物（０．２０ｇ）を実施例７
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色結
晶（０．１８ｇ、８５％）として得られた。融点：２３
７−２３９℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルよ
り再結晶）。

【０２３７】実施例１６ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１０−プロピオニル−３，４，５，６，
９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，８−ジオン 実施例１３で得られた化合物（０．２０ｇ）とトリエチ
ルアミン（０．０７０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に
塩化プロピオニル（０．０６４ｇ）を０℃で加え、室温
で１４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴ
ＨＦの混合液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および水で
洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４０：１０：
１）にて分離・精製することにより、標題化合物が無色
結晶（０．１５ｇ、７０％）として得られた。融点：１
８７−１８９℃（塩化メチレン−ジイソプロピルエーテ
ルより再結晶）。

【０２３８】実施例１７ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１０−メチルスルホニル−３，４，５，
６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン 実施例１３で得られた化合物（０．２０ｇ）とトリエチ
ルアミン（０．０７０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に
メタンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ）を０℃で加
え、室温で１４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸お
よび水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４０：
１０：１）にて分離・精製することにより、標題化合物
が無色結晶（０．１７ｇ、７７％）として得られた。融
点：２２３−２２５℃（塩化メチレン−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０２３９】実施例１８ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
１０−メトキシカルボニル−４−メチル−３，４，５，
６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン 実施例１３で得られた化合物（０．２０ｇ）とトリエチ
ルアミン（０．０７０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に
クロロ炭酸メチル（０．０５５ｇ）を０℃で加え、室温
で１４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴ
ＨＦの混合液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および水で
洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４０：１０：
１）にて分離・精製することにより、標題化合物が無色
結晶（０．１７ｇ、７７％）として得られた。融点：１
９４−１９６℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
より再結晶）。

【０２４０】実施例１９ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１０−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル
−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒド
ロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例１３で得られた化合物（０．２０ｇ）とトリエチ
ルアミン（０．０７０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．０７５
ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機
層を１Ｎ塩酸および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタ
ノール＝４０：１０：１）にて分離・精製することによ
り、標題化合物が無色結晶（０．１７ｇ、７６％）とし
て得られた。融点：１９３−１９５℃（酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルより再結晶）。

【０２４１】実施例２０ （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−
１３−（４−フルオロフェニル）−４，１０−ジメチル
−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒド
ロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，８−ジオン 参考例９の工程２で得られた化合物（０．２０ｇ）を用
い、実施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が無色プリズム晶（０．１８ｇ、８７％）として得
られた。融点：２１５−２１７℃（酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルより再結晶）。

【０２４２】実施例２１ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−メチルフェニル）−
４，１０−ジメチル−３，４，５，６，９，１０，１
１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオ
ン 参考例１０の工程２で得られた化合物（０．２６ｇ）を
実施例１と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が淡黄色結晶（０．１２ｇ、４６％）として得られた。
融点：１９１−１９３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０２４３】実施例２２ ［（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）
−４−メチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，５，
６，９，１１，１２−オクタヒドロ［１，４］ジアゾシ
ノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１０（８
Ｈ）−イル］アセトニトリル 実施例１３で得られた化合物（０．２０ｇ）とトリエチ
ルアミン（０．１０４ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液にブ
ロモアセトニトリル（０．１４４ｇ）を室温で加え、８
０℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルと
ＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および水
で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（５０：
１０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が
無色プリズム晶（０．１７１ｇ、８０％）として得られ
た。融点２３３−２３５℃（酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶）。

【０２４４】実施例２３ （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−
１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，
４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナ
フチリジン−１，８−ジオン一塩酸塩 参考例９の工程２で得られた化合物（５．３０ｇ）を用
い、実施例３と同様に反応し、処理したところ、（ａ
Ｒ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−１３
−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，４，
５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン（４．８０ｇ、９０％）が無色
粉末として得られた。こうして得られた化合物（０．４
３ｇ）を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．３ｍｌ）溶液で処
理し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、標
題化合物（０．４３ｇ）が無色プリズム晶として得られ
た。融点２８０℃（分解）（ジエチルエーテルより再結
晶）。

【０２４５】実施例２４ （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−
１０−エチル−１３−（４−フルオロフェニル）−４−
メチル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オク
タヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例２３で得られた化合物（０．２０ｇ）の酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）溶液に、ヨウ化エチル（５ｍｌ）を加
え、８５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した
後、析出する結晶をろ取した。得られた結晶のメタノ−
ル（１０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．
２０ｇ）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のメタノ−ル（２０ｍｌ）溶液に、１０％パラ
ジウム炭素（５０％含水、０．１０ｇ）を加え、１気圧
の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し
た後、ろ液を減圧下に留去した。得られた残渣はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（４：１）にて分離・精製することにより、標題
化合物（０．０８７ｇ、４０％）が無色プリズム晶とし
て得られた。融点１７０−１７２℃（酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶）。

【０２４６】実施例２５ （ａＲ，４Ｒ）−１０−アセチル−２−（３，５−ジメ
チルベンジル）−１３−（４−フルオロフェニル）−４
−メチル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オ
クタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−
ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例２３で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、実
施例７と同様に反応し処理したところ、標題化合物
（０．１８ｇ、８１％）が無色プリズム晶として得られ
た。融点１８０−１８２℃（酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶）。

【０２４７】実施例２６ （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−
１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１０−
プロピオニル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２
−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２
−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例２３で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、実
施例１６と同様に反応し処理したところ、標題化合物
（０．０９６ｇ、４２％）が無色プリズム晶として得ら
れた。融点１４０−１４２℃（塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテルより再結晶）。

【０２４８】

【表１】

【０２４９】

【表２】

【０２５０】製剤例１ （１）実施例１の化合物 １０ｍｇ （２）乳糖 ６０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよ
びコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍｌ
（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）
を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得ら
れた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、
圧縮する。得られる素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タル
クおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティ
ングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶
出してコート錠を得る。また、実施例１の化合物の代わ
りに実施例２〜２６のいずれかの化合物を用いる他は同
様にして、コート錠を得る。

【０２５１】製剤例２ （１）実施例１の化合物 １０ｍｇ （２）乳糖 ７０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグ
ネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥
し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合
する。混合物を圧縮して錠剤を得る。また、実施例１の
化合物の代わりに実施例２〜２６のいずれかの化合物を
用いる他は同様にして、錠剤を得る。

【０２５２】試験例１ ラジオリガンド レセプター結
合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受
容体を用いた結合阻害活性） エム・エー・カシエリ（M. A. Cascieri）〔モレキュラ
ー ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）４２
巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して
用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より
調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０⁵ cells ／ｍｌ）を
接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで
５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレット
をリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎ
ｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３
０ｍｌの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウ
ム、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシト
ラシン、５μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．５ｍＭフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジ
アミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ
（Kinematika）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，
０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝
液３０ｍｌで２回洗浄した後、受容体標品として凍結
（−８０℃）保存した。

【０２５３】この標品を０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク濃
度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝
液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍ
Ｍフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍ
ｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、３ｍＭ
塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用
した。サンプル、¹²⁵Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）
をも加え、０．２ｍｌの反応緩衝液中、２５℃で、３０
分反応させた。非特異的結合量は２×１０^-6Ｍになるよ
うにサブスタンスＰを添加して求めた。

【０２５４】反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨ
Ｄ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーショ
ン（Cambridge Technology，Inc.）社製、米国〕を用い
て、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Whatma
n）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５
０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルタ
ー上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定し
た。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミン
に一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。そして、実施例
で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件
下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ₅₀値）と
して求めたところ、表３の結果を得た。

【０２５５】

【表３】

【０２５６】ラジオ・リガンドとは、［¹²⁵Ｉ］でラベ
ルされたサブスタンスＰを示す。表３より、本発明の化
合物が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有するこ
とが分かった。

【０２５７】試験例２ ＮＫ１（ニューロキニン１）ア
ゴニストＧＲ７３６３２のモルモット脳室内注入により
惹起される自発運動亢進に対する抑制活性 実験はRupniakら（Neuropharmacology, 39, 1413-142
1、2000）の方法を参考にして実施した。エーテル麻酔
したHartley系白色雄性モルモットの頭部を脳定位固定
装置（David Kopf社製、米国）に固定し、頭部皮膚を正
中切開した歯科用ドリルで頭蓋のbregmaの位置に小穴を
穿ち、先端が第三脳室に達するように（bregmaより7.5
〜8 mm 下方）27G注射針を刺入し、注射用生理食塩水に
溶解したGR73632（Bachem社、スイス）0.1 nmolを5μｌ
の容量で１分間かけて注入した。投与終了後、切開創を
縫合し、動物が麻酔から覚醒した直後より自発運動量を
自発運動測定装置（ANIMEX AUTO MK-110、Muromachi Ki
kai、日本）を用いて30分間測定した。被検薬を0.5% me
thylcellulose溶液に縣濁しGR73632投与45分前に2 mL/k
gの容量で経口投与した。対照群には0.5% methylcellul
ose溶液を同容量経口投与した。なお、GR73632溶液のか
わりに生理食塩水を脳室内に投与した偽処置群も設け
た。各処置群はそれぞれ４例以上とした．薬物の評価は
次式に従い抑制率を算出し評価した。また、必要によ
り、ID₅₀値を抑制率を用いて算出した（表４）。

【０２５８】

【数１】

【０２５９】

【表４】

【０２６０】表４より、本発明の化合物が優れたＮＫ１
アゴニストＧＲ７３６３２のモルモット脳室内注入によ
り惹起される自発運動亢進に対する抑制活性を有するこ
とが分かった。

【０２６１】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、
特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、毒性が低く
医薬として安全である。そのため、本発明の化合物
（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、医薬
組成物、例えばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善
剤等として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 13/10 13/10 19/02 19/02 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 43/00 １２３ 43/00 １２３ (72)発明者 白井 淳也 兵庫県尼崎市南武庫之荘７丁目１番９− 306号 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA02 BB07 CC07 DD03 EE03 FF02 FF05 GG03 HH01 4C084 AA01 AA02 AA03 AA06 AA07 AA17 BA44 CA59 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA66 NA14 NA15 ZA022 ZA122 ZA162 ZA182 ZA332 ZA342 ZA362 ZA592 ZA662 ZA682 ZA712 ZA812 ZA892 ZA962 ZA972 ZB072 ZB112 ZB132 ZB152 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB11 CB14 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA66 NA14 NA15 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA71 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC42

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子，
   シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，Ｃ_1-6アシル，
   Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシル，Ｃ_1-6アルコ
   キシ−カルボニル，カルバモイル，モノもしくはジ−Ｃ
   _1-6アルキル−カルバモイル，スルファモイル，モノも
   しくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファモイル，Ｃ_6-14ア
   リールおよび５ないし１４員複素環基から成る群から選
   ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
   （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アシル基、
   （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルバ
   モイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
   ルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
   を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子また
   はＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異なって水素原
   子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
   アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１または
   ２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただし、Ｒ¹がメ
   チル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、式 【化２】 で表される基が式 【化３】 で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示す。〕で表さ
   れる化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ²が水素原子またはハロゲン原子であ
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ³がＣ_1-6アルキル基である請求項１記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³がβ配位である請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 式 【化４】 で表される基が式 【化５】 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子、
   ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはＣ
   _1-6アルコキシ基を示す。〕で表される基を示す請求項
   １記載の化合物。
6. 【請求項６】 式 【化６】 〔式中、Ｒ^1'はＣ_1-3アルキル基またはＣ_1-3アシル基
   を、Ｒ^2'は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ^3'はＣ
   _1-3アルキル基を、Ｒ^4'およびＲ^5'は同一または異なっ
   てハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルキル基を、ｎ
   は１または２を示す。〕で表される化合物またはその塩
   である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^1'がＣ_1-3アシル基である請求項６記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 （４Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフ
   ルオロメチル）ベンジル］−１２−（４−フルオロフェ
   ニル）−４，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，
   １０，１１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，
   ２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジオンもし
   くはその塩、（４Ｓ）−９−アセチル−２−［３，５−
   ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１２−（４−
   フルオロフェニル）−４−メチル−２，３，４，５，
   ８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１，４］ジアゼピ
   ノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，７−ジ
   オン、（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフル
   オロメチル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニ
   ル）−４，１０−ジメチル−３，４，５，６，９，１
   ０，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジア
   ゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８
   −ジオンもしくはその塩、（ａＲ，４Ｒ）−１０−アセ
   チル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
   ジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル
   −３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒド
   ロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
   ７］ナフチリジン−１，８−ジオン、（ａＲ，４Ｒ）−
   ２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
   −１３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１０
   −プロピオニル−３，４，５，６，９，１０，１１，１
   ２−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
   ２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン、
   （ａＲ，４Ｒ）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−
   １３−（４−フルオロフェニル）−４，１０−ジメチル
   −３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒド
   ロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
   ７］ナフチリジン−１，８−ジオンもしくはその塩、ま
   たは（ａＲ，４Ｒ）−１０−アセチル−２−（３，５−
   ジメチルベンジル）−１３−（４−フルオロフェニル）
   −４−メチル−３，４，５，６，９，１０，１１，１２
   −オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２
   −ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオンである
   請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 （ａ）式 【化７】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を還元反応に付して、式 【化８】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を得る工程、または（ｂ）式 【化９】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を式 Ｒ¹ａ−Ｌ' (IV) 〔式中、Ｌ'は脱離基を、Ｒ¹ａは請求項１記載のＲ¹と
    同意義を示す。但し、Ｒ¹ａは水素原子ではない。〕で
    表される化合物またはその塩と反応させて、 【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
    合物またはその塩を得る工程、または（ｃ）式 【化１１】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を、式 Ｒ¹ａ−Ｌ' (IV) 〔式中、Ｌ'は脱離基を、Ｒ¹ａは請求項１記載のＲ¹と
    同意義を示す。但し、Ｒ¹ａは水素原子ではない。〕で
    表される化合物またはその塩と反応させて四級塩とし、
    この四級塩を還元反応に付して、式 【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
    合物またはその塩を得る工程を含む、式 【化１３】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩の製造法。
11. 【請求項１１】 式 【化１４】 〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子，
    シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，Ｃ_1-6アシル，
    Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシル，Ｃ_1-6アルコ
    キシ−カルボニル，カルバモイル，モノもしくはジ−Ｃ
    _1-6アルキル−カルバモイル，スルファモイル，モノも
    しくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファモイル，Ｃ_6-14ア
    リールおよび５ないし１４員複素環基から成る群から選
    ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
    （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アシル基、
    （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルバ
    モイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
    ルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
    を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子また
    はＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異なって水素原
    子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
    アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
    ルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１または
    ２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただし、Ｒ¹がメ
    チル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、式 【化１５】 で表される基が式 【化１６】 で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示す。〕で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、お
    よび薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
12. 【請求項１２】 タキキニン受容体拮抗剤である請求項
    １１記載の組成物。
13. 【請求項１３】 サブスタンスＰ受容体拮抗剤である請
    求項１１記載の組成物。
14. 【請求項１４】 排尿異常改善剤である請求項１１記載
    の組成物。
15. 【請求項１５】 頻尿・尿失禁の予防・治療剤である請
    求項１１記載の組成物。
16. 【請求項１６】 喘息、リューマチ関節炎、変形関節
    炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、慢
    性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神分
    裂病の予防・治療剤である請求項１１記載の組成物。
17. 【請求項１７】 哺乳動物に対して式 【化１７】 〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子，
    シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，Ｃ_1-6アシル，
    Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシル，Ｃ_1-6アルコ
    キシ−カルボニル，カルバモイル，モノもしくはジ−Ｃ
    _1-6アルキル−カルバモイル，スルファモイル，モノも
    しくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファモイル，Ｃ_6-14ア
    リールおよび５ないし１４員複素環基から成る群から選
    ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
    （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アシル基、
    （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルバ
    モイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
    ルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
    を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子また
    はＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異なって水素原
    子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
    アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
    ルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１または
    ２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただし、Ｒ¹がメ
    チル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、式 【化１８】 で表される基が式 【化１９】 で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示す。〕で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有
    効量投与することを含む、頻尿・尿失禁の予防または治
    療方法。
18. 【請求項１８】 哺乳動物に対して式 【化２０】 〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子，
    シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，Ｃ_1-6アシル，
    Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシル，Ｃ_1-6アルコ
    キシ−カルボニル，カルバモイル，モノもしくはジ−Ｃ
    _1-6アルキル−カルバモイル，スルファモイル，モノも
    しくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファモイル，Ｃ_6-14ア
    リールおよび５ないし１４員複素環基から成る群から選
    ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
    （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アシル基、
    （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルバ
    モイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
    ルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
    を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子また
    はＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異なって水素原
    子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
    アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
    ルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１または
    ２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただし、Ｒ¹がメ
    チル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、式 【化２１】 で表される基が式 【化２２】 で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示す。〕で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有
    効量投与すること含む、喘息、リューマチ関節炎、変形
    関節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、ＨＩＶ感染
    症、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または
    精神分裂病の予防または治療方法。
19. 【請求項１９】 頻尿・尿失禁の予防・治療剤を製造す
    るための式 【化２３】 〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子，
    シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，Ｃ_1-6アシル，
    Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシル，Ｃ_1-6アルコ
    キシ−カルボニル，カルバモイル，モノもしくはジ−Ｃ
    _1-6アルキル−カルバモイル，スルファモイル，モノも
    しくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファモイル，Ｃ_6-14ア
    リールおよび５ないし１４員複素環基から成る群から選
    ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
    （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アシル基、
    （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルバ
    モイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
    ルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
    を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子また
    はＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異なって水素原
    子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
    アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
    ルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１または
    ２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただし、Ｒ¹がメ
    チル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、式 【化２４】 で表される基が式 【化２５】 で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示す。〕で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使
    用。
20. 【請求項２０】 喘息、リューマチ関節炎、変形関節
    炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、慢
    性閉塞性肺疾患、うつ病、不安症、躁鬱病または精神分
    裂病の予防・治療剤を製造するための式 【化２６】 〔式中、Ｒ¹は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子，
    シアノ，ヒドロキシ，Ｃ_{1 -6}アルコキシ，Ｃ_1-6アシル，
    Ｃ_1-6アルキルスルホニル，カルボキシル，Ｃ_1-6アルコ
    キシ−カルボニル，カルバモイル，モノもしくはジ−Ｃ
    _1-6アルキル−カルバモイル，スルファモイル，モノも
    しくはジ−Ｃ_1-6アルキル−スルファモイル，Ｃ_6-14ア
    リールおよび５ないし１４員複素環基から成る群から選
    ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
    （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アシル基、
    （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルバ
    モイル基、（７）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
    ルバモイル基または（８）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
    を、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子また
    はＣ_1-6アルキル基を、Ｒは同一または異なって水素原
    子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
    アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
    ルコキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１または
    ２を、ｐは０ないし３の整数を示す。ただし、Ｒ¹がメ
    チル基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³が水素原子、式 【化２７】 で表される基が式 【化２８】 で表される基、ｍが１のとき、ｎは１を示す。〕で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使
    用。