CN1367780A

CN1367780A - 噁唑烷酮类化合物、其制备方法及其应用

Info

Publication number: CN1367780A
Application number: CN00809582A
Authority: CN
Inventors: M·F·格尔蒂夫; G·W·鲁尔; D·V·派特尔; R·C·盖德伍得
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2002-09-04
Also published as: MXPA02000985A; IL147503A0; NZ516853A; AU773359B2; BR0012742A; AU6377900A; JP2003513885A; EP1200416A1; US6441005B1; AR024968A1; US6743811B2; US20020169191A1; WO2001009107A1; KR20020022787A; CA2374383A1

Abstract

通式(1)表示的化合物,其中R6为硫代酰基,氨基羰基,烷氧基羰基,氨基硫代羰基,烷氧基硫代羰基,烷基硫(羰基),或烷基硫(硫代羰基);R7是芳基或杂芳基;R8－R9是特定的取代基;该化合物对于治疗和预防人或其他动物的感染性疾病有效。

Description

噁唑烷酮类化合物、其制备方法及其应用

相关申请的交叉参考

本申请要求保护系列号为60/146012、1999年7月28日申请的临时美国专利申请的利益。

发明领域

本发明涉及噁唑烷酮类化合物、噁唑烷酮类组合物、其制备方法及其应用。

发明背景

噁唑烷酮类指相邻两个碳原子上的氨基和羟基环合成含羰基的五元环的化合物。某些噁唑烷酮类化合物已表现为显示多种生物学活性。例如，一些噁唑烷酮类化合物为单胺氧化酶-B的抑制剂，而该酶是一种与帕金森氏病有关的酶。参见例如：Ding等.，J.Med.Chem.36：3606-3610(1993)。

科学工作者已经报道某些噁唑烷酮类衍生物显示有益的抗菌效果。例如，N-[3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]2-氧代噁唑烷-5(s)-基甲基]乙酰胺(见下文)被报道能够用于治疗细菌感染。Lizondo等.，Drugs of the Future，21：1116-1123(1996)。

美国专利US 5,547,950记载了一种通过十个步骤合成噁唑烷酮抗生素的方法。另外，Schauss等在Tetrahedron Letters，37：7937-7940(1996)中还报道了通过四个步骤合成抗菌素化合物U-100592的方法。De Parrodi等在Tetrahedron：Asymmetry，8：1075-1082(1997)中报道了通过五个步骤制备对映体纯的顺式和反式N-(丙酰基)六氢苯并噁唑烷-2-酮的方法。

Wang等在Tetrahedron，45：1323-1326(1989)中报道了下式噁唑烷酮抗菌剂的合成。制备该噁唑烷酮所用的方法包括：苯胺和缩水甘油反应得到氨基醇，然后该氨基醇进行碳酸二乙酯介导的环化反应得到噁唑烷酮。

在美国专利US 4,705,799中已经报道了包括下式化合物的噁唑烷酮抗菌剂的合成。制备下式化合物所用的方法包括：磺酰氯通过金属介导的还原反应得到硫化物。

在美国专利US 4,948,801中已经报道包括了下式吡啶化合物的噁唑烷酮抗菌剂的合成。其所用的方法包括：有机锡化合物和芳基碘通过有机金属介导的偶合反应得到。

合成噁唑烷酮类化合物的其它报道记载于DE 196 01 264 A1、EP 0789 026 A1、DE 196 04 223 A1、EP 0 738 726 A1和PCT WO 98/54161中。

这些噁唑烷酮类化合物的合成还记载于US专利申请系列号09/012535(1998年1月23日申请)、美国专利申请系列号09/086702(1998年5月28日申请)、美国专利申请系列号09/235771(1999年1月22日申请)和PCT/US99/01318(1999年1月22日申请)中，这些文献公开的全部内容在此引入作为参考。

发明概述

本发明提供噁唑烷酮类化合物、含有噁唑烷酮类化合物的组合物、其制备方法及其应用。本发明还提供用于治疗或预防感染性疾病的组合物，该组合物含有有效量的此处公开的任意一种噁唑烷酮化合物和可药用载体。本发明还提供治疗或预防人或其它动物感染性疾病的方法，包括：对所述人或动物给药有效量的此处公开的任意一种噁唑烷酮化合物。

附图简述

图1显示某些示例性硫羰基噁唑烷酮化合物的结构。

图2显示某些示例性硫羰基噁唑烷化合物结构的另一方案。

图3显示某些示例性硫羰基噁唑烷化合物结构的其它方案。

图4显示某些示例性硫羰基噁唑烷酮化合物结构的其它方案。

图5显示某些示例性硫羰基噁唑烷酮化合物结构的其它方案。

图6显示某些示例性的式2噁唑烷酮化合物的结构。

发明详述定义

此处所用的措辞和术语具有本领域已知的意义和定义，一些更常用的术语在下面将作更详细地描述。

“组合库”或“组集(array)”是特异建立的不同分子的集合，这些分子可以经合成制备，并筛选各种不同形式的生物学活性(例如：可溶性分子库、结合至固体载体的分子库)。一般来说，组合库含有约6至2,000,000个化合物。在一个实施方案中，组合库含有约48-1,000,000个化合物。例如，组合库可含有约96-250,000个化合物。在另一实施方案中，组合库可含有约40-100个化合物。

“烷基”指仅仅含有碳原子和氢原子的环状、支链或直链化学基团，例如甲基、戊基和金刚烷基。烷基可以不被取代，也可以被1个或多个取代基所取代，其中所述取代基为例如卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基和苄基。烷基可以是饱和的，也可以在1个或多个位置存在不饱和键(例如含有-C＝C-或-C≡C-亚单位)。一般来说，烷基将含有约1-12个碳原子，例如含有约1-10个碳原子或约1-8个碳原子。

“杂烷基”指含有碳原子、氢原子和至少一个杂原子的环状、直链或支链化学基团。其中的杂原子一般为氮、氧或硫。杂烷基可以是未取代的，或者被1个或多个取代基所取代，所述取代基例如卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基。当杂烷基含有1个氮原子时，该氮原子可以是伯、仲、叔或季氮原子，或者可以是各种形式例如酰胺或磺酰胺形式。杂烷基可以含有1个或多个不饱和(例如-C＝C-或-C≡C-)亚单位。一般来说，杂烷基将含有1-12个原子，例如1-8或1-4个碳原子。

“芳基”指具有单环(例如苯基)、多个环(例如联苯基)或多稠合环(例如萘基或蒽基)的单价不饱和芳香碳环基。芳基可以任选地被氨基、羟基、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、巯基或其它取代基所取代或不被取代。典型地，所述芳基为取代单环化合物，例如芳基为取代苯环。

“杂芳基”指具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多稠合环(例如吲哚基或苯并噻吩基)并且所述环中至少有一个杂原子的单价不饱和芳香碳环基。环上的杂原子优选氮、氧或硫。杂芳基可以任选地被氨基、羟基、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、巯基或其它取代基所取代或不被取代。在一个实施方案中，所述杂芳基被取代。

“吸电子基团”指如果该基团占据分子的同一位置则其本身比氢原子吸电子更多的取代基。March.“Advanced Organic Chemistry”第3版第16-17页(Wiley-Interscience，纽约)论述了场效应的这种定义。应该将其与基于共振效应的定义相比较。吸电子基团的例子包括-NR₂、-COOH、-OR、-SR、-F、-COR、-Cl、-SH、-NO₂、-Br、-NH₂、-SO₂R、-I、-OH、-CN、-C＝CR₂，其中R为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

“化学模块”指在文库合成中能够在不连续步骤中加入到组合文库的一大类分子。例如，硫醇为能够偶合到底物的化学模块，其中的合成途径应用亲核基以替换与固体载体连接的离去基团；异氰酸酯为能够偶合到底物上的化学模块，其中合成途径应用亲电基与结合固体载体的胺反应。化学模块可以含有10、100或1000个不同的各个成员。

“保护基”指显示下列特性的化学基团：(1)以良好产率选择性与所需官能团反应得到被保护的底物，所述底物对需要保护的保护反应稳定；2)能选择性地从被保护的底物中除去以得到所需要的官能团；和3)能够以良好产率被一些试剂除去，其中所述试剂与这样的保护反应中所产生的其它官能团能够相容。保护基的例子可以参见：Greene等(1991)有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，纽约)。

“生物活性噁唑烷酮化合物”或“生物学活性噁唑烷酮化合物”指显示生物学活性的噁唑烷酮化合物。例如，在10^-3摩尔或更低的浓度下，生物化学噁唑烷酮可以抑制酶或受体与其各自底物或其内源性配体之间的相互作用、或者抑制微生物细胞生长，其抑制程度约至少15％(即其具有抑制活性)。例如，在约10^-4或更低浓度、或10^-5M或更低浓度或者例如约10^-6M或更低浓度下，生物活性噁唑烷酮将抑制这样的过程。

噁唑烷酮类

本发明提供噁唑烷酮类化合物、含有噁唑烷酮类化合物的组合物、以及其合成方法例如固相合成方法及其应用方法。本发明提供任选具有生物学活性例如抗微生物活性的各种噁唑烷酮类化合物。

在一个实施方案中，本发明提供式1的噁唑烷酮类：其中：

R₆为硫代酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷基硫(硫代羰基)；

R₇为芳基或杂芳基；

R₈为烷基(例如C₁-C₇烷基)、烯基(例如C₁-C₇烯基)、炔基(例如C₁-C₇炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-20例如0-6，和R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₉为氢、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、杂烷基或杂芳基，其中R″和R独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

在式1化合物的一个实施方案中：

R₈为NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₉为氢、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中各个R″和R独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

在式I化合物的一个实施方案中，R₆为硫代酰基。示例性硫代酰基包括C(＝S)CH₃、C(＝S)CH₂CH₃、C(＝S)H和C(＝S)环丙基。

图1-5中提供了噁唑烷酮化合物的例子，图6还提供了式2噁唑烷酮化合物的例子。

在式1化合物的一个实施方案中，R₈不为芳基、杂芳基、吗啉代、哌嗪代(piperazino)、硫代吗啉代、二氢吲哚代或硫代吡喃代。在一个优选的实施方案中，R₇和R₉不直接相连。

本发明还提供式3化合物：

其中在一个实施方案中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₈为烷基(例如C₁-C₇烷基)、烯基(例如C₁-C₇烯基)、炔基(例如C₁-C₇炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-20例如0-6，和R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

R₁₀为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

在式3化合物的一个实施方案中，R₁₀为H；烷基例如C_1-4烷基；取代烷基例如被1-3F、1-2Cl、CN、NO₂或COOC₁-C₄烷基取代的C_1-4烷基；或R₁₀为C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₁₀为甲基、乙基或环丙基。

在式3化合物的另一个实施方案中，R₈为NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、O(C＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₉为氢、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中R″和R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基。

本发明还提供式4化合物：

其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₉为氢、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中R″和R各自独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₁₀和R₁₁独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，或NR₁₀R₁₁为NH₂、NHC_1-4烷基、N(C₁-C₄烷基)₂或N(CH₂)₂。

本发明还提供式5化合物：其中，在一个实施方案中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₁₀为烷基、C₁-C₄烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

本发明还提供式6化合物：

其中，在一个实施方案中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₉为氢、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、杂烷基或杂芳基，其中R″和R独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

R₁₀和R₁₁独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；或

NR₁₀R₁₁为NH₂、NHC_1-4烷基、N(C₁-C₄烷基)₂或N(CH₂)_2-5。

在一个实施方案中，本发明提供式6化合物，其中：

R₉为氢、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中R″和R各自独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

本发明还提供式7化合物：其中在一个实施方案中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₈为烷基(例如C₁-C₇烷基)、烯基(例如C₁-C₇烯基)、炔基(例如C₁-C₇炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-6，和R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

R₁₀为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

在式7化合物的另一个实施方案中：

本发明还提供式1b结构的化合物：

其中在一个实施方案中，

R₂和R₄独立地为氢、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；

R₆为硫代酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷硫基(羰基)或烷硫基(硫代羰基)；和

R₁为：

C(O)NR₇R₈、C(S)NR₇R₈、OC(O)NR₇R₈、OC(S)NR₇R₈、NR₇C(O)NR₈R₉、NR₇C(S)NR₈R₉，其中R₇、R₈和R₉独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

C(O)OR₁₀，其中R₁₀为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

(CO)R₁₁，其中R₁₁为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

SR₁₂、S(O)₂R₁₂或S(O)R₁₂，其中R₁₂为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

NR₁₃R₁₄其中R₁₃和R₁₄独立地为氢、酰基、磺酰基、芳基或杂芳基；

在噁唑基4-位含有R₁₅和5-位含有R₁₆的2-噁唑基，其中R₁₅和R₁₆独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和吸电子基团；

在噻唑4-位含有R₁₇和5-位含有R₁₈的2-氨基噻唑基，其中R₁₇和R₁₈独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；和

CH₂NR₁₉R₂₀，其中R₁₉和R₂₀独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基；

在1，3，4-噻二唑的5位含有R₂₁的2-(1，3，4-噻二唑基)，其中R₂₁为氢、烷基、杂烷基、氨基(C₁-C₄)烷基、酰氨基(C_1-4烷基)、硫代酰基氨基(C_1-4烷基)、磺酰氨基(C₁-C₄烷基)、杂羰基氨基(C_1-4烷基)、芳基、杂芳基、吸电子基团或NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地为氢、酰基、硫代酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

CH＝CHR₂₄或C≡CR₂₄，其中R₂₄为C(O)NR₇R₈、C(S)NR₇R₈、OC(O)NR₇R₈、OC(S)NR₇R₈、NR₇C(O)NR₈R₉、NR₇C(S)NR₈R₉、C(O)OR₁₀、C(O)R₁₁、SR₁₂、S(O)₂R₁₂、S(O)R₁₂、NR₁₃R₁₄、CH₂NR₁₉R₂₀、烷基、芳基或杂芳基；或

5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪-3-基，其中R₂₅是在二噁嗪的5-位，R₂₆在二噁嗪的6-位，其中R₂₅和R₂₆独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；和

其中任选R₁和R₂一起为喹诺酮杂环C(＝O)C(COOH)＝CHNR₂₇，或R₁和R₂一起为苯并三唑杂环NNNR₂₇或NN(R₂₇)N，其中R₂₇为烷基、芳基或杂芳基。

示例性结构如下：

在式1b化合物的一个实施方案中：R₁为C(O)NR₇R₈、SR₁₁、C(S)NR₇R₈、C(O)OR₁₀、C(O)R₁₁、SR₁₂、S(O)₂R₁₂，S(O)R₁₂或NR₁₃R₁₄。

在式1b化合物的另一个实施方案中：R₁为NRx(C＝O)Ry，其中Rx和Ry独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，R₁为NRx(SO₂)Ry，其中Rx和Ry独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基，前提是：Ry不为氢。在另一个实施方案中，R₁为2-噁唑基，其中R₁₅在噁唑基的4-位，R₁₆为噁唑基的5-位。在另一个实施方案中，R₁为2-氨基噻唑基，其中R₁₇在氨基噻唑基的4-位，R₁₈在氨基噻唑基的5-位。

在式1b化合物的一个实施方案中，R₄为氢；R₂为氟；R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；R₁为C(O)NR₇R₈和R₇为氢；和/或R₈为杂芳基。在另一个实施方案中，R₄为氢；R₂为氟；和/或R₆为C(S)CH₃，和NR₇R₈为NH(5′-(5-氨基吡啶-2-基)硫代吡啶-3′-基)或NH(吡啶-3-基)或NH(5-氯吡啶-3-基)。

式1化合物的例子如下。MIC指按照实施例37记载的方法测定的最小抑制浓度。

在一个实施方案中，本发明提供下列化合物，例如其MIC为4-8Tg/mL(S.aureus)。

在一个实施方案中，本发明提供下列化合物，例如其MIC为0.25-4Tg/mL(S.aureus)。

其它举例性化合物包括：

对难以处理的Gram-阴性微生物H.influenzae具有对抗活性示例性化合物是MIC为2-8Tg/mL(H.influenzae)的下列5个化合物：

本发明还提供式3c化合物：

其中在一个实施方案中：

R₂和R₄独立地为氢、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团

R₈为烷基(例如C₁-C₇烷基)、烯基(例如C₁-C₇烯基)、炔基(例如C₁-C₇炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRCSNR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-20例如0-6，其中R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₉为氢、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、杂烷基或杂芳基，其中R″和R独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

在式3c的一个实施方案中，

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；

R₇为芳基；

R₈为硫；和

R₉为烷基或杂烷基。

在式3c的另一个实施方案中：

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；

R₇为芳基；

R₈为S(＝O)；和

R₉为烷基。

在式3c的一个实施方案中，

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；

R₇为芳基；

R₈为OC(＝O)；和

R₉为烷基。

式3c化合物的例子包括MIC为4-8Tg/mL(S.aureus)的下列化合物

化合物的例子还包括下列MIC为0.25-4Tg/mL(S.aureus)的下列5个化合物

本发明还提供式4c化合物：

其中在一个实施方案中，

R₆为硫代酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷硫基(硫代羰基)；

Het₁为杂芳基；

R₉为氢、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、杂烷基或杂芳基，和其中R″和R独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

本发明还提供式5c化合物：其中：

R₆为硫代酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷硫基(羰基)、或烷硫基(硫代羰基)；

Het₂为杂环基。

在式5c化合物的一个实施方案中：

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；

R₇为芳基；

R₈为S；和

Het₂为噻吩基苯基或噻唑基

在式5c化合物的另一个实施方案中：

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；

R₇为芳基；

R₈为NH；和

Het₂为1，3，5-三嗪基。

在一个实施方案中，化合物具有下列结构：

其它噁唑烷酮化合物

在另一实施方案中，本发明提供式8化合物其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₈为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烯基、C₁-C₇炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-6，和R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

R₁₀和R₁₁独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基、硫代酰基、CN、NO₂、烷氧基羰基、COOC_1-4烷基、磺酰基、氨基羰基、氨基硫代羰基或烷氧基硫代羰基；和

R₁₂为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

本发明还提供式9化合物：

R₇为芳基或杂芳基；

R₁₀为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，n＝0-2。

本发明还提供式11化合物：

其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₈为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烯基、C₁-C₇炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-6，和R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₉为氢、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中R″和R独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₁₀为烷基、C_1-4烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

在另一实施方案中，本发明提供式12化合物：其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₁₀为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

X＝O，S。

本发明还提供式13化合物：其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₉为氢、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，其中R″和R独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₁₀为氢、硫醇、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

噁唑烷酮的合成

可以通过此处记载的多种途径合成噁唑烷酮类例如3-(杂芳基)噁唑烷酮类。合成噁唑烷酮的方法实例记载于：US专利申请系列号09/012.535(1998年1月23日申请)、US专利申请系列号09/086702(1998年5月28日申请)、US专利申请系列号09/086,702(于1998年5月28日申请)、US专利申请系列号09/235,771(1999年1月22日申请)和PCT/US 99/01318(1999年1月22日申请)，这些文献公开的内容在此引入作为参考。

在一个实施方案中，噁唑烷酮化合物可以通过下列方法合成：把多种芳基或杂芳基噁唑烷酮类化合物连接于多种固体载体上，使连接的噁唑烷酮的芳基或杂芳基中的取代基官能团化，以5-氨甲基噁唑烷酮形式从固体载体上除去噁唑烷酮；然后应用合适的硫代酰基试剂使氨基从5-氨甲基噁唑烷酮上裂解开以产生5-(硫代羰基)氨基噁唑烷酮衍生物。

可以应用例如烷基二硫代羧酸酯进行最后的硫代酰基化步骤。进行最终的硫代酰基步骤可以应用下列结构的聚合试剂：

其中R为烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基或氨基；

X为O、S、N-(烷氧基)氨、苯并三唑、苯并咪唑、咪唑或类似的吸电子N-杂环基；和

该聚合物载体为聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚苯乙烯或类似的聚合物。

可以通过对醇、硫醇或NH-官能团化的聚合物载体进行硫代酰化得到聚合物硫代酰化试剂。制备硫代酰化试剂可以分步进行，这些步骤包括(i)对NH-官能团化的聚合物进行酰化，和(ii)应用硫化试剂把酰胺中间体转变成活性硫代酰胺，其中所述硫化试剂例如Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau试剂、Na₂P₄S₁₁、Na₂P₄S₁₀O或能把酰胺制备成硫代酰胺的类似已知化合物。可以把二硫带羧酸酯和合适的聚合烷基化试剂例如氯烷基功能化的树脂反应制备得到聚合硫代酰基化试剂。

在另外的实施方案中，提供制备噁唑烷酮的方法，所述方法包括：把芳基或杂芳基噁唑烷酮连接于固体载体从而使载体上的官能团和噁唑烷酮的5-氨甲基相连接；对被连接的噁唑烷酮的5-氨基甲基噁唑烷酮进行酰基化得到5-酰胺甲基；把所连接的噁唑烷酮的芳基或杂芳基中的取代基进行官能团化；把所连接的噁唑烷酮类化合物的5-酰胺甲基转变；从聚合物载体上除去5-硫代氨基甲基噁唑烷酮。

在另外的实施方案中，本发明提供噁唑烷酮化合物的固相合成方法，包括：应用硫化试剂把固定于载体上的含有基团例如NC(O)R₁₀的酰胺前体进行处理，其中R₁₀为取代基例如烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；从载体上释放式3化合物。下列方案2举例说明的一个实施方案。合成方案

以下通过实施例方式提供噁唑烷酮化合物的合成方案。基于一系列公开的内容，可以合成此处定义的一大类噁唑烷酮化合物。具体的结构例如氟苯环通过实施例方式显示，其不能对本发明构成限制。该合成也容易通过应用其它起始原料进行合成，包括含有取代或未取代苯环的化合物。

如方案1所示，例如，在应用有机或无机碱的条件下，通过能与伯胺或仲胺反应的各种已知亲电试剂把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮转变成N-取代的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮。

在一个实施方案中，应用5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物作为伯胺试剂在溶液这样的合成。在另一实施方案中，首先可以应用合适的连接基团(例如醛或苄基卤型-酸或光裂解性连接基)把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮或5-(S)-叠氮基甲基噁唑烷酮固定于聚合物载体上。后者官能团化的化合物可以应用合适的亲电试剂进行处理以引入所需要的N-取代基。应用裂解试剂(例如三氟乙酸)或光(当应用光裂解性连接基)把所得到的被束缚产品从载体上释放出来。1、从5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物进行溶液合成：

2、从固相5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物进行固相合成R₂＝例如RC(＝S)、ROC(＝S)、RNR′C(＝S)、RSC(＝S)、RS(＝O)、(RO)₂P(＝O)、(RO)₂P(＝S)，其中R、R₁和R′为取代基例如烷基或杂烷基。X＝Cl、Br、SR、OR、SO₂R、苯并三唑或其它吸电子离去基团。方案1、N-取代的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成实例

该合成通常显示于下列方案1a1、从5-(S)-氨甲基衍生物和亲电封端试剂的合成R＝例如RC(＝S)、ROC(＝S)、RNR′C(＝S)、RSC(＝S)、RS(＝O)、(RO)₂P(＝O)、(RO)₂P(＝S)，X＝Cl、Br、SR、OR、SO₂R、苯并三唑或其它吸电子离去基团，例子：RX＝RC(＝S)SAlk、ROC(＝S)Cl、RSC(＝S)SAlkl、RS(＝O)Cl、(RO)₂P(＝O)Cl、(RO)₂P(＝S)Cl；所有R_1-5、R和R′基团为独立的不同取代基例如烷基或杂烷基。2、从5-(S)-酰氨甲基衍生物和硫化试剂的合成

硫化试剂＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau试剂。P₄S₁₀、Na₂P₄S₁₁或Na₂P₄S₁₀O或能把酰氨基转变成硫代酰氨基团的其它试剂。R₁、R₂、R₄和R为独立选择的基团。

方案1a：N-取代的5-(S)-氨基甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成。

在另一实施方案中，可以把所得被束缚的N-取代的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物在分子的其它部分进行各种化学修饰，这些反应在从载体裂解前进行，类似于美国专利申请系列号09/235,771(PCT/US99/0138)记载的固化5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮的所述化学修饰。

合成5(S)硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物的合成方案如下列方案2所示。

1、从5-(S)氨基甲基衍生物和二硫代羧酸酯的合成

2、从5-(S)-酰氨甲基衍生物和Lawesson试剂的合成：

3、从5-(S)-酰胺甲基衍生物和硫化试剂的合成

硫化试剂＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau试剂。P₄S₁₀、Na₂P₄S₁₁或Na₂P₄S₁₀O或能把酰氨基转变成硫代酰氨基团的其它试剂。R₁、R₂、R₄和R为独立的基团例如烷基和杂烷基。方案2.5-(S)-硫代酰氨甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成。下列方案2a也显示了合成途径的例子。

1、从5-(S)-氨甲基衍生物和二硫羧酸酯的合成

2、从5-(S)-酰胺甲基衍生物和Lawesson试剂的合成

3、从5-(S)-酰氨甲基衍生物和硫化试剂的合成

硫化试剂＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau试剂。P₄S₁₀、Na₂P₄S₁₁或Na₂P₄S₁₀O或能把酰氨基转变成硫代酰氨基团的其它试剂。R_1-6和R′独立地选自取代基例如烷基或杂烷基。

方案2a.5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成

在一个实施方案中，5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物可以在溶液中制备：用能把伯胺基进行硫酰基化的各种亲电试剂转变5-(S)-氨甲基噁唑烷酮类。

在另一个实施方案中，首先把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮酰化制备5-(S)-酰氨基甲基噁唑烷酮中间体。然后应用各种硫化试剂例如Lawesson.Dayy、Yokayama或Belleau试剂把后者制备成所需要的硫代酰胺类。关于Lawwssen试剂的描述可参见：M.P.Cava.M.I.Levinson.Tetrahedron(1985)，41：5061。关于Davy试剂的描述可参见H.Davy.Chem.Commun.，(1982)第457页。关于Yokoyama试剂的描述可参见：M.Yokoyama等.，Synthesis.(1984)第827页。关于Belleau试剂的描述，可参见：Tetrahedron Lett.，1984，24，第3815页。关于Heimgartner试剂的描述，可参见：Helv.Chim.Acta.(1987)70.第1001页。关于P4S10和相关试剂的描述，可参见E.Campaigne，The Chemistry ofthe Carbonyl Group(S.Patai编)，第17章.Interscience，纽约，1966年。关于Na2P4S11试剂的描述，可参见D.Brillon.，Synth.Commun.，(1992)22.第1397页。关于Na2P4S10O试剂的描述，可参见D.Brillon，Synth.Commun.，(1990)，20，第3085页。所有这些文献和其它出版物公开的内容在此引入作为参考。

在另一个实施方案中，硫化步骤可以在固定后的5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮上进行。可以应用化学裂解试剂从载体上释放出所得产品(例如用于酸裂解性树脂的TFA)或光(当应用光裂解性连接树脂时)。

关于合成取代的氨甲基-3-芳基噁唑烷酮化合物，另一个通常合成方案的举例性实施例如下列方案3a所示。

R₁和R₂独立地为取代基例如烷基和杂烷基

方案3a.取代的5-(S)-氨甲基-3-芳基噁唑烷酮衍生物的一般合成

在另一实施方案中，可以在裂解或制备成硫代酰胺之前对被束缚的5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物或其5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮前体在固体载体上进行各种化学转变，类似于美国专利申请系列号09/235,771中描述的5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮的这种反应。

在另一实施方案中，可以按照下列方案3所示在固相载体上部分合成噁唑烷酮类化合物：

R₂＝取代基例如烷基、芳基、杂原子、NHR、OR、SR；X＝SR′、OR′、Cl、苯并三唑、咪唑或其它离去基团，其中R₁、R₂、R和R′独立地为取代基例如烷基或杂烷基。方案3.一系列5-(硫羰基)氨基噁唑烷酮的一般合成，包括(i)聚合物载体上胺试剂的固定。(ii)芳基4-位的官能团化，(iii)5-氨甲基-噁唑烷酮从树脂上的裂解和(iv)用合适硫代酰基试剂进行官能团化

5(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物可以固定于聚合物载体上以产生活性的束缚中间体。可以应用官能团转变在对该束缚中间体的分子各部分进行进一步修饰以制备所需要的结构。这些结构可以以新的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮结构形式从载体上裂解，并可以应用各种硫酰基化试剂把新的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮按照这样的化合物的溶液合成方法制备成硫酰胺类。

在另一实施方案中，可以按照方案4所述合成噁唑烷酮类化合物。

方案4.噁唑烷酮硫酰胺的合成实例包括(i)把胺噁唑烷酮试剂固定于载体上，(ii)从树脂上裂解5-氨甲基噁唑烷酮中间体，和(iii)硫酰基化得到5-硫酰胺甲基噁唑烷酮。

例如，可以把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物与Wang或Sasrin咪唑氨基甲酸酯树脂反应得到经酸裂解性氨基甲酸酯连接的固定噁唑烷酮类。可以通过TFA处理把氨甲基噁唑烷酮从这样的载体上释放，然后在溶液中用烷基二硫羧酸酯试剂进行硫酰基化使上述产物进一步制备成硫代酰胺衍生物。

下列方案5显示用聚合硫酰基化试剂合成噁唑烷酮硫酰胺的例子：

A：载体为Wang树脂

B：载体为Sasrin树脂

X＝O：聚合物为衍生的Argogel.

ArgoWang，或HOBt聚苯乙烯树脂(制备型，参见方案7)；

X＝S：聚合物为衍生的聚苯乙烯或

PEG接枝的聚苯乙烯(制备型，参见

方案8)。

方案5.噁唑烷酮硫代酰胺合成的例子包括：5-氨甲基噁唑烷酮中间体从树脂上裂解，然后用聚合硫代酰基试剂进行硫代酰化作用得到5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮。

可以应用聚合的硫酰化试剂有效地把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮制备成硫酰胺从而产品易于被分离。在一个实施方案中，可以应用二硫代羧酸酯树脂衍生物进行该反应。

在一个实施方案中，可以把合适的OH、SH或NH-官能团化载体应用能够将其进行硫酰基化的试剂制备得到聚合的硫酰基化试剂，如下列方案6所示。

X＝O、S、杂环NH基团、(RO)NR′基团或其它官能团。聚合物为聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚苯乙烯或类似树脂。

R＝取代基例如烷基、芳基、杂烷基、NHR′、OR′、SR′；和R′为取代基。

Y＝Cl、SR、OR、咪唑、苯并三唑、硝基苯并三唑、苯并咪唑酮。(氟或硝基)苯并咪唑酮或类似离去基团。方案6、通过对合适的OH、SH、或NH-衍生的聚合物进行硫酰基化的聚合硫代酰基化试剂的一般合成例子。

在另一个实施方案中，可以通过用含活性烷基化官能团例如苄基或烷基氯对二硫代羧酸盐进行烷基化来制备聚合硫代酰基化试剂。如方案7所示。

M＝MgHal、Na、Li或其它金属基

Y＝Cl、Br、TsO或其它离去基团。

聚合物为聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚乙二烯或类似树脂。

R为取代基例如烷基。

方案7、通过用聚合烷基化试剂与二硫代羧酸酯反应进行聚合硫代酰基化试剂的一般合成例子

下列方案8显示聚合硫代酰基化试剂的一般合成

NHR′＝杂环NH基例如咪唑、苯并三唑、硝基苯并三唑、苯并咪唑酮、(氟或硝基)苯并咪唑酮：(RO)NR′基团；或其它酸性NH官能团。

聚合物为聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚苯乙烯或类似树脂。

R为取代基例如烷基、芳基、杂原子或杂烷基

X＝Cl、SR、OR或其它离去基团。

方案8.通过对合适的酰基化NH-官能团化的聚合物进行硫化反应进行聚合物硫代酰基化试剂的一般合成例子。

应用硫化试剂把合适的固化酰胺转变成硫代酰胺可以产生硫化酰基化聚合试剂，其中所述的硫化试剂例如Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau试剂、五硫化磷和其它适合转变的化学试剂。可以应用所得到的含有与吸电子氮原子相连的硫羰基的硫代酰胺以便对5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物的伯氨基进行硫代酰基化反应。

在噁唑烷酮的制备中所用的聚合硫代酰基化试剂的例子如下列方案9所示。

方案9.在5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮的制备中所用的聚合硫代酰基化试剂的合成例子。

通过对醇基官能团化的聚合物进行硫代酰基化制备聚合硫代酰基化试剂。所得到的硫羰酯树脂可以用于把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮转变成活性硫代酰胺衍生物。

用于制备噁唑烷酮类的聚合硫代酰基试剂的例子如下列方案10所示。

方案10.用于制备5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮类的聚合硫代酰基试剂的制备实例

硫代酰基化试剂可以从下列试剂制备得到：Grignard试剂、二硫化碳和氯烷基官能化聚合物例如聚乙二醇接枝的聚苯乙烯、交联二乙烯基苯-聚苯乙烯和其它类似聚合物材料。

如下列方案11所示，在另一实施方案中。5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物可以通过合适的连接基团(例如醛或苄基氯型基团)固定于聚合载体上，然后进行酰基化制备固定的5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮衍生物。可以应用能把仲胺转变成硫代酰胺官能团的硫化试剂把这些被束缚的酰胺中间体转变成硫代酰胺。根据连接基的特性应用化学或光裂解把所得产物从载体上释放出来。

硫化试剂＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau试剂。P₄S₁₀、Na₂P₄S₁₁或Na₂P₄S₁₀O或能把酰氨基转变成硫代酰氨基团的其它试剂。R和R′为取代基例如烷基、芳基或杂烷基。方案11. 5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮合成的一般合成例子，包括把连接于聚合载体上的噁唑烷酮酰胺衍生物进行硫化。

例如，如下列方案12所示。在二噁烷中，应用Lawesson试剂把固定于BAL连接基的5-(S)-酰胺甲基-3-[4′-吗啉-3′-氟代]苯基噁唑烷-2-酮转变成其相应的硫代酰胺。然后应用TFA裂解把所得产物从在载体上释放。

方案12. 5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮的合成例子，包括把连接于聚合物载体上的噁唑烷酮酰胺衍生物进行硫化。

本领域技术人员知道：基于本申请说明书的教导，应用这些方法和此处公开的其它方法，容易合成得到此处所公开的噁唑烷酮类。

固体载体

在一个实施方案中，本发明提供的组合物的固相合成在固体载体表面进行。“固体载体”包括已合适衍生的不溶性底物这样化学模块(chemical module)可以通过标准化学方法连接于底物表面。固体载体包括但不限于：珠子和颗粒例如肽合成树脂。例如，参见Merrifield(1963)J.Am.Chem.Soc.85：2149-2154；US专利号4,631,211；和Geysen等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：3998-4002。

固体载体可以由许多材料组成，其限制元素主要是所示材料经合成方法被官能团化的能力。这样的材料例子包括但不限于：聚合物、塑料、树脂、多糖、硅或基于硅的材料、碳、金属、无机玻璃和膜。优选的树脂包括Sasrin树脂(聚苯乙烯树脂，可来自Bachem Bioscience，瑞士)。Wang树脂或对硝基苯基碳酸酯Wang树脂(PNP树脂。Novabiochem)和TentaGel S AC.TentaGel PHB或TentaGel S NH₂树脂(聚苯乙烯-聚乙二醇共聚物树脂，来自Rapp Polymere.Tubingen，德国或来自Perseptive波士顿)。

可以购买已经存在合适官能团的固体载体，这样化学模块可以连接于该固体载体上(例如Novabiochem，Bachem Bioscience.RappPolymere)。或者，可以对该固体载体进行化学修饰这样化学模块可以连接于该载体表面。参见.Grant(1992)Synthetic Peptides.AUser’s Guide，W.H.Freeman和Co.，和Hermkens等(1996)Tetrahedron 52：4527-4554。本领域技术人员会理解：应该根据所需合成的化合物特性和固体载体的类型来选择用于把分子连接于固体载体的官能团。用于连接化学分子的固体载体表面的官能团例子包括但不限于：烷基或芳基卤、醛、醇、羧酸酯、酮、胺、硫化物、羧基、醛基和磺酰基。

能够允许连接化学分子的固体载体上的官能团为例如：醇、胺、醛、羧酸酯或二元醇基团。Gordon等(1994)J.Med.Chem.37：1385-1401；和Hermkens等.(1996)Tetrahedron 52：4527-4554。

为了制备某些组合库，可以购买含有已存在连接有被保护的化学分子的固体载体。这样的载体例子为FmocGly Sasrin，其可从Bachem购买得到。然而，一般来说，组合库合成的第一步为：通过载体表面已存在的官能团把化学分子连接于固体载体。可以用于把化学分子连接至载体的化学反应例子包括但不限于卤化物或其它离去基团的亲核置换、醇的醚化、醇的酯化、胺的酰胺化、胺的氨基甲酸酯化、羰基化合物的还原性胺化、醛的缩醛化和酮的缩酮化。Hermkens等(1996)Tetrahedron 52：4527-4554。

用于把化学分子连接有固体载体所用的反应为例如：胺的氨基甲酸酯化、羰基化合物的还原胺化或者卤化物或其它离去基团的亲核置换。例如，参见Hermkens等(1996)。

为了把某些化学分子连接有固体载体，必须对不参与连接过程但与连接方式不相容的官能团加以掩蔽。这类方法的非限制性实施例为：应用羟基取代的羧酸作为偶联伙伴把醇官能团化的固体载体进行酯化。在酯化反应前，应该通过烷基化、硅烷基化、酰基化或本领域技术人员已知的另一种方法对羧酸上的羟基进行“保护”。掩蔽或保护基团的应用策略在现有技术中已有充分描述，例如参见：Green(1985)有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，Wiley。

从固体载体裂解化合物的方法

应用各种方法可以把噁唑烷酮类从固体载体上裂解产生相应的“游离”化合物。例如，化合物可以从固体载体上进行光裂解(Wang等.(1976)J.Org.Chem.41：3258；Rich等(1975)J.Am.Chem.Soc.97：1575-1579)和通过亲核攻击(美国专利US 5,549,974)或通过水解(Hutchins等(1994)四面体通讯(Tetrahedron Lett.35：4055-4058)。例如应用水解条件例如通过加入三氟乙酸完成化合物从固体载体上的裂解以产生可溶性化合物。

筛选

可以应用本领域有效的方法筛选噁唑烷酮类化合物以识别具有不同生物活性的分子。例如，这些生物活性分子可以具有抗细胞靶(包括但不限于酶和受体)的活性或具有抗微生物活性。靶细胞配体或微生物是那些已知或被认为对疾病病原学或进展具有重要意义。可以筛选化合物生物学活性的病症例子包括但不限于炎症、感染、高血压、中枢神经系统疾病和心血管疾病。

在一个筛选实施方案中，例如，可以在有利于酶-配体结合的条件下，把酶溶液与化合物溶液混合。参见，Bush等(1993)AntimicrobialAgents and Chemotherapy 37：851-858；和Daub等(1989)Biochemistry 27：3701-3708页。例如，可以通过本领域公知的任何一种众多的酶抑制分析来测定化合物与酶的特异性结合。把所得溶液应用于合适的分离材料例如Sephadex G-25凝胶过滤柱，容易把结合于酶的化合物与游离于溶液中的化合物分离开。游离酶和酶-配体络合物很快通过该柱，而游离化合物在通过柱的过程中容易被阻滞。然后，应用合适的变性试剂例如盐酸胍或脲处理酶-配体络合物和游离酶的混合物以使配体从酶中释放。然后把溶液注射至HPLC柱(例如，Vydac C-4反相柱，用0％乙腈至80％乙腈的水-乙腈梯度洗脱)。二极管分析检测使组合库中的化合物与酶区分开。然后收集化合物峰，将其进行质谱分析进行鉴定。

应用溶液中的游离化合物最容易发现抑制酶的化合物。还可以在化合物结合到用于合成的树脂上时对化合物进行筛选；在一些应用中，这种方式可能是发现具有所需特性的化合物的优选方式。例如，如果需要与特异抗体相结合的化合物，在有利于抗体-化合物-树脂络合物稳定结合的条件下使结合树脂的化合物库与抗体溶液接触。然后把与第一种抗体稳定区域相结合的荧光标记的第二种抗体与所示抗体-化合物-树脂络合物相接触。这就能够鉴定出载有由第一种抗体结合位点识别的化合物的特异性珠粒。然后把该珠粒从树脂混合物中分离开，将其进行质谱分析。如果进行合成的方式仅仅使一个化合物有可能在特异性珠粒表面合成，那么就已经鉴定出该结合的化合物。如果合成的方式可以使许多化合物存在于同一个珠粒上，那么在下一轮合成和鉴定中，可以应用分析得到的信息把合成选择范围缩小。

酶、抗体或受体靶不需要存在于溶液中。抗体或酶可以固定于柱上。然后把这些化合物通过柱，在弱结合和不结合的化合物被洗脱后，强结合的化合物仍然存留在柱上。然后在分离蛋白-配体结合的条件下洗脱该柱，从而使在开始步骤中存留的化合物被洗脱出来。然后，分析这些化合物，再独立地大量合成用于进一步测试。类似地，把含有表面受体的细胞与化合物溶液接触。含有结合化合物的细胞容易从含有非结合化合物的溶液中分离开。然后应用分离结合配体与细胞表面受体的溶液洗涤上述细胞。同样，所述细胞从溶液中分离，再分析该溶液。

还可以应用本领域可用的方法对化合物的β-内酰胺酶抑制活性进行分析。药物组合物

本发明还涉及含有生物活性噁唑烷酮化合物或其盐例如其可药用盐和任选可药用载体的药物组合物。所述组合物包括适合于口服、局部或胃肠外给药的剂型，可以用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。

可以通过类似于其它生物试剂例如抗生素的方式把本发明的这些化合物例如抗生素化合物(此处还指抗微生物化合物)配方成以任意方式用于人药或兽药的给药剂型。这些方法是本领域已知的，在此不再详细描述。

可以把该组合物配制成本领域已知的任意给药剂型例如：皮下、吸入、口腔、局部或胃肠外给药剂型。这些组合物可以是本领域已知的任意形式包括但不限于：片剂、胶囊、粉剂、粒剂、锭剂、乳膏剂或液体制剂，例如口服或无菌胃肠外给药的溶液剂或混悬剂。

本发明的局部制剂可以是例如：软膏剂、乳膏剂或洗剂、眼部软膏和滴眼剂或滴耳剂、浸渍剂(impregnated dressings)和气溶胶，其可以含有合适的常规添加剂例如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂以及软膏和乳膏中的润肤剂。

该制剂还可含有可兼容的常规载体例如乳膏或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体在制剂中的比例为例如约1％至高达约98％。例如，它们在制剂中的含量可高达80％。

口服片剂和胶囊可以是单位剂型，并可含有常规赋形剂例如粘合剂，例如糖浆剂、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、糖(蔗糖)、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；片剂润滑剂例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉；或可药用的湿润剂例如硫酸硬脂酸钠。还可以按照通常药物实践中公知的方法对片剂进行包衣。

口服液体制剂可以是例如水或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以作为用于在使用前与水或其它合适载体重建的干燥产品。这样的液体制剂可以含有常规添加剂例如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂类乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单硬脂酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可含有可食用油)，例如杏仁油、油性酯例如甘油、乙二醇或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸和，如果需要，常规调味剂或着色剂。

对于胃肠外给药，应用化合物和无菌赋形剂(优选水)制备流体单位剂型。根据所用的载体和浓度，可以把化合物悬浮或溶解于赋形剂或其它合适溶剂中。在溶液的制备中，可以把化合物溶解于注射用水中，然后在填充至合适小瓶或安瓿前进行过滤消毒，再进行密封。优选地，可以把局部麻醉性防腐剂和缓冲剂等试剂溶解于载体中。为了增强稳定性，在填充至小瓶后把组合物进行冷冻，然后真空除去水。然后在小瓶中密封该干燥的冻干粉末，并且提供一个装注射用水的附加瓶用于在使用前重建液体。以基本上相同的方式制备胃肠外混悬剂，但必须把化合物悬浮而不是溶解于赋形剂中，并且消毒不能通过过滤来进行。可以在悬浮于无菌赋形剂之前使化合物接触环氧乙烷进行消毒。有利地，把表面活性剂或湿润剂加入到组合物中以有助于化合物的均匀分散。

所述组合物可以含有例如约0.1％重量例如约10-60％重量的活性物质，该含量取决于给药方法。当组合物含有剂量单位时，各个单位将含有例如约50-500mg活性成分。根据给药途径和频率的不同，用于治疗成年人的剂量例如为约100-3000毫克/天，例如1500毫克/天。这样的剂量相应于约1.5-50mg/kg/天。合适地，例如该剂量为约5-20mg/kg/天。

药物应用

此处公开的噁唑烷酮类可以有多种药物应用。在一个方案中，可以把化合物用作抗微生物试剂用于治疗由微生物试剂例如细菌引起的感染性疾病。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防感染性疾病的组合物，该组合物含有此处公开的噁唑烷酮类化合物和可药用载体。

在另一个实施方案中，本发明提供有效量的一个剂量的此处公开的噁唑烷酮类用于治疗、预防和减轻疾病例如感染性疾病。

可以对噁唑烷酮类化合物的各种抗微生物活性进行筛选，合适的剂量可以由本领域有效的方法确定。

这些化合物可以用于处理受治疗者以治疗、预防或减轻感染的严重性。所述受治疗者包括动物、植物、血制品、培养物和表面例如医学或研究设备(如玻璃、针和管道)的表面。

在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防受治疗者(例如人或其它动物)感染性疾病的方法，该方法通过把有效量的此处公开的噁唑烷酮类化合物给药于受治疗者。在一个实施方案中，该化合物以任选在可药用载体中的可药用形式给药。此处所用的术语“感染性疾病”为以存在微生物感染(例如细菌感染)为特征的任何疾病。这样的感染性疾病包括例如中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染例如急性中耳炎、硬膜窦感染、眼感染、口腔感染(例如牙、龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖感染、胃肠道感染、妇科感染、败血症、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科手术的抗细菌预防和免疫抑制患者(例如接受癌症化疗或器官移植的患者)的抗细菌预防。这些化合物和含有这些化合物的组合物的给药途径可以是例如外用、局部或全身给药。全身应用包括把该化合物引入到身体组织的任何方法例如鞘内、硬膜外、肌肉内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。可以根据需要调节所需给药的微生物的具体剂量以及治疗时间。

本发明的化合物可以用于治疗或预防由各种细菌性生物体引起的感染性疾病。其实例包括Gram阳性和Gram阴性需氧和厌氧细菌，包括葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌；肠球菌属(Enterococcus)例如粪肠球菌；链球菌属例如肺炎链球菌；嗜血菌属例如流感嗜血菌；莫拉氏菌属例如粘膜炎莫拉氏菌；和埃希氏菌属例如大肠埃希氏菌；其它例子包括分枝杆菌属例如结核分支杆菌；细胞间微生物例如衣原体和立克次氏体；和支原体属例如肺炎支原体。

现提供下列实施例以举例说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例

缩写：ACN.乙腈；CDI.羰基二咪唑；DIEA.二乙基异丙基胺；DCM.二氯甲烷；DIC.二异丙基二亚胺；DMF.二甲基甲酰胺；HATU，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)-脲鎓六氟磷酸盐(注：脲鎓的英文为：uronium)；NMM，N-甲基吗啉；mCPBA，间氯-过氧苯甲酸；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TMOF，三甲基原甲酸酯；PTLC，制备性薄层色谱。

一般情况.所用试剂来自Aldrich(St.Louis，MO)，Sigma(St.Louis.MO)，Bachem Biosciences，Rapp Polymere，Perseptive和Novabiochem，应用这些试剂不用进一步纯化。其中树脂Tentagel S NTi购自Rapp Polymere。通过减压旋转蒸发或者Savant’s SpeedVac仪器浓缩反应后的溶液。在氮气保护下进行与湿润敏感性试剂的反应。

应用ESI技术获得质谱。应用Beckman系统Gold R进行HPLC分析和纯化；在200nm处检测。在YMC 5micro C₁8(4.6mm×50mm)反相色谱(用100％的0.1％TFA水溶液至100％的0.1％TFA的MECN溶液进行梯度洗脱6分钟；流速为2.0mL/分钟)。应用EM硅胶60 F254板(20×20cm，厚度2min)进行制备性薄层色谱。

用Varian Gemini 300MHz仪器测定NMR光谱，除非另有说明，一般用CDCl3作溶剂。1H NMR光谱报道如下：相对于四甲基硅烷的化学位移(0.00ppm)，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰)，偶合和合并。

实施例1

5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮类的合成通法

A.从5-(S)-氨甲基噁唑烷酮类衍生物和二硫代乙酸乙酯来合成

把合适的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮类衍生物(1.0mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.130ml，1.13mol)以及三乙胺(0.215ml，1.54mmol)在二氯甲烷中的溶液室温搅拌过夜，用PTLC纯化残余物(MeOH-DCM混合物)，用合适溶剂结晶。

B.从5-(S)-酰氨基甲基噁唑烷酮类衍生物和Lawesson试剂来合成

把合适的5-(S)-酰胺甲基-噁唑烷酮类衍生物(0.3mmol)和Lawesson’s试剂(0.0654，0.15mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在65℃下加热搅拌2小时。减压浓缩，用PTLC纯化粗产品。

C.从固定化的5-(S)-酰胺甲基-噁唑烷酮类衍生物的固相合成

把合适的5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮类固定化衍生物(例如在美国专利申请系列号09/235771和PCT US 99/01318中记载的物质)(0.1mol)和合适硫化试剂(0.1-1.0mmol)在二噁烷或THF(2-10mL)Lawesson’s试剂(0.15)中的混合物在0-65℃温度下搅拌2-10小时(对于P4S10、Na2P4S11或Na2P4S100优选在0-25℃下进行，对于Laweesson、Belleau或Davy试剂优选在40-65℃下进行)。用DMF.DCM.MeOH大量洗脱树脂，真空干燥。用10％TFA的DCM溶液(2-4mL，室温2小时)把产品从载体上洗脱出来，真空除去溶剂，用PTLC纯化该粗产品。

实施例2：中间体的合成

2-氟-4-硝基苯甲酸

在搅拌下，把浓硫酸(32ml)小心地加入到2-氟-4-硝基甲苯(16.5g，0.106mol)的乙酸(200ml)溶液中。把该混合物加热到95℃，然后在搅拌下以2小时的时间滴入三氧化铬(37.1g，0.371mol)的水(32ml)溶液。再把该混合物加热30分钟，冷却至室温，然后倾入到水(1000ml)中。用乙醚提取该产品(3×200ml)。乙醚层合并后用水洗涤，再蒸发至干。把残余物溶解于10％碳酸钾水溶液中，用乙醚洗涤。水层用浓HCl酸化，过滤得到的沉淀物，干燥(16.3g，83％)，熔点：174-177℃。

2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁基酯

把亚硫酰氯(45ml，0.62mol)加入到2-氟-4-硝基苯甲酸(23.0g，0.124mol)中，在搅拌下回流加热该混合物2小时。真空除去溶剂，真空下彻底干燥所得残余物得到晶体酰氯(25.2g，99％)。然后在氮气保护下把该酰氯溶解于四氢呋喃(150ml)中，在室温和搅拌下滴入1M叔丁氧基锂的四氢呋喃(136ml，0.136mol)液。搅拌该化合物过夜，用水(300ml)稀释，再用乙醚提取。乙醚层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，得到白色晶体的固体产品(24.2g，81％)；熔点81-82℃。

2-氟-4-氨基苯甲酸叔丁基酯

把2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(24.2g，0.100mol)氯化铵(53.5g，1.00mol)溶解于乙醇(300ml)和水(150ml)的热(95℃)溶液中。然后以1小时的时间把铁粉(325目，16.8g，0.300mol)在搅拌下按少量多次加入。再在95℃温度下加热搅拌所述反应混合物30分钟，然后趁热过滤。用过量的乙醇充分洗涤滤饼。用水(1L)稀释滤液和洗涤液，用乙醚提取(3×150ml)。再用水和盐水洗涤合并的乙醚提取物，干燥(MgSO₄)，蒸发得到黄白色固体产品(21.1g，98％)；熔点100-101℃。

O-苄基-N-(3-氟-4-丁氧基羰基苯基)氨基甲酸酯

在0℃和搅拌下，把氯甲酸苄酯(15.9ml，0.112mol)滴入到叔丁基-2-氟-4-氨基苯甲酸酯(21.5g，0.102mol)和吡啶(16.5ml，0.204mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后温热至室温，再将其倾入到水(约300ml)中。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发得到白色固体，用己烷洗涤，真空干燥得到产品(32.8g，93％)；mp 117-118℃。

5-(R)-羟甲基-3-[4′-叔丁氧基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在-78℃和搅拌下，把1M双(三甲基硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃(104ml，0.104mol)滴入到O-苄基-N-(3-氟-4-丁氧基羰基苯基)-氨基甲酸酯(32.8g，0.0948mol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。在-78℃下搅拌该混合物1小时，然后在搅拌下滴入(R)-丁酸缩水甘油酯(15.0g，0.104mol)中。让混合物升至室温，过夜。然后用饱和氯化铵水溶液(100ml)终止反应。用乙酸乙酯提取该混合物，合并后的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，经硅胶柱色谱纯化粗产品(洗脱剂：30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体产品(20.0g，68％)；mp148-149℃。

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-叔丁氧基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在搅拌和0℃下，以约15分钟的时间把甲磺酰氯(2.61ml，0.0337mol)滴入到5-(R)-羟甲基-3-[4′-叔丁氧羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(10.0g，0.0321mol)和三乙胺(6.71ml，0.0482mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。让反应混合物温热至室温，然后将其倾入到水中。分离有机层，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂得到油状物的甲磺酸酯中间体(11.6g，99％)。然后在75℃和搅拌下，把该甲磺酸酯(13.4g，0.0370mol)和叠氮化钠(12.0g，0.185mol)在DMF(130ml)中的混合物加热12小时。冷却该反应混合物至室温，用水稀释(300ml)。用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并后的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。用乙醚洗涤残余物得到纯净的白色固体叠氮化物(9.76g，90.5％)；熔点91-92℃。

实施例3

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-氯羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把60％TFA的DCM溶液(5mL)加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-叔丁氧羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.336g，1mmol)中，在室温下放置溶液1小时。真空除去溶剂，干燥后得到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基-]-噁唑烷-2-酮(0.280g，99％)。在氮气保护下，把N-三甲硅烷基-N，N′-二乙胺(0.23mL，1.2mmol)加入到所述产品的干燥二氯甲烷(3mL)中，搅拌该溶液15分钟。真空除去溶剂和过量试剂，把残余物溶解于二氯甲烷(4mL)。将溶液冷却到约0℃，滴入草酰氯(1.5mmol，0.13mL)，然后加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(约0.01mL)。让该混合物升至室温，再在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂得到白色固体产品。产率0.292g(98％)。

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-氯羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.298g，1.0mmol)加入到5-氨基-2-氯吡啶(0.129g，1.0mmol)在20％吡啶的四氢呋喃(2mL)溶液中，室温搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂，用水研磨该残余物，用3％柠檬酸水溶液、2％的碳酸氢钠水溶液、水、乙醚洗涤得到的粗产品，真空干燥(产率0.357g，91％，¹HNMR)。

5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮(0.35g，0.896mmol)和三苯基膦(0.235g，0.896mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌4小时，然后在40℃下搅拌2小时。加入水(0.5mL)，在40℃下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，用乙醇和乙醚洗涤得到粗产品0.215g(66％)。¹HNMR.MS(m/z)：[M+H]⁺＝365。

5-(S)-硫代酰氨甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮

以类似于方法A(实施例1)的方法从上述5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(2″-氯吡啶-5″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮(0.125g，0.343mmol)和二硫代乙酸乙酯制备上述化合物。用PTLC纯化该粗产品(10％MeOH的DCM溶液)。得产品0.035g(24％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝421。

实施例4

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于合成5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮的方法，从2-氨基-5-三氟甲基吡啶(0.100g，0.62mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-氯羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.184g，0.62mmol)。产率0.11g(42％)，MS(m/z)：[M+H]⁺＝425。

5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于合成5-(S)-氨甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，从5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.235mmol)和三苯基膦(0.068g，0.259mmol)。产率0.087g(93％).MS(m/z)：[M+H]⁺＝399。

5-(S)-硫代乙酰胺基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮(实施例1)的制备方法的通常方法的方法A，从5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.070g，0.176mmol)和二硫代乙酸乙酯制备该化合物。用PTLC纯化该粗产品(10％甲醇的DCM溶液)。得到产物0.020g(20％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝457。

实施例5

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基-羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于合成5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，从2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(0.100g，0.59mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-氯羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.176g，0.59mmol)制备所述化合物，产率0.093g(36％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝432。

5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4 ″-噻二唑-2″-基)氨基-羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于合成5-(S)-氨甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，从5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.090g，0.209mmol)和三苯基膦(0.055g，0.209mmol)制备上述化合物。产率0.010g(12％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝406。

5-(S)-硫代乙酰胺基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基-羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮类(实施例1)合成通法中方法A的方法，从5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.010g，0.0247mmol；按照类似于美国专利09/235,771中的方法制备)和二硫代乙酸乙酯制备上述化合物。用PTLC纯化上述粗产品(10％MeOH的DCM)。产率0.0035g(31％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝464。

实施例6

3-氟-4-硫代氰基苯胺

把N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g，9.89mmol)和硫代氰酸钾(1.75g，18.0mmol)的甲醇(30ml)溶液在室温下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后滴入3-氟苯胺(1.00g，9.0mmol)。在0℃搅拌混合物2小时。真空除去溶剂。用二氯甲烷洗涤残余物。过滤混合物以除去琥珀酰亚胺副产品。用水和盐水洗涤溶液，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂得到无色油状物的所需产品。产率1.45g(96％)。

O-苄基-N-[3-氟-4-(硫代氰基)苯基]氨基甲酸酯

在0℃下，把苄基氯甲酸酯(1.87ml，13.1mmol)加入到3-氟-4-硫代氰基苯胺(2.00g，11.9mmol)和吡啶(2.12ml，26.2mmol)的二氯甲烷(30ml)中。在0℃下搅拌所述混合物30分钟，然后将其倾入到水中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂。用乙醚-己烷洗涤该粗产品，真空干燥得到所需产品。产率3.64g(92％)；熔点：74-75℃。

O-苄基-N-[3-氟-4-(三苯基甲基硫)苯基]氨基甲酸酯

在室温下，把硫化钠九水合物(0.794g，3.31mmol)的水溶液滴入到O-苄基-N-[3-氟-4-(硫代氰基)-苯基]氨基甲酸酯(1.00g，3.31mmol)的乙醇(10ml)溶液中。室温下搅拌反应混合物30分钟。然后滴入三苯基甲基溴(1.07g，3.31mol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液。搅拌反应过夜，真空除去有机层，把残余物溶解于乙酸乙酯。用水和盐水洗涤溶液，干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化粗产品(洗脱剂：10％乙酸乙酯的己烷溶液)得到所需产品，其为白色固体。产量1.10g(64％)；mp152-153℃。

5-(R)-羟甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在-78℃和搅拌下，把1M双(三甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃(54mL，69.9mmol)溶液滴入到O-苄基-N-[3-氟-4-(三苯基甲基硫)苯基]氨基甲酸酯(33.0g，63.5mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中。在-78℃下搅拌该混合物1小时。然后在搅拌下滴入(R)-缩水甘油丁酸酯(11.0g，76.2mmol)中。把混合物温热至室温过夜。然后用饱和氯化铵水溶液(125ml)终止反应。用乙酸乙酯提取混合物，有机层合并后用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化该粗产品(用30％-75％的乙酸乙酯-己烷液梯度洗脱，TLC∶R_f 0.2(乙酸乙酯-己烷1∶1)。MS 486[M+H]⁺。

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在0℃和搅拌下，以约10分钟的时间把甲磺酰氯(3.91ml，50.6mmol)滴入到5-(R)-羟甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(23.4g，48.2mmol)和三乙胺(10.1mL，73.8mmol)的二氯甲烷(200mL)中。让反应混合物升至室温，然后倾入到水中。分离有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂得到油状物甲磺酸酯中间体(27.2g，99％)。在70℃和搅拌下，把该甲磺酸酯(27.2g，48.2mmol)和叠氮化钠(15.7g，241.0mmol)的DMF(150ml)加热12小时。把反应混合物冷却至室温，用水稀释(750mL)，用乙酸乙酯提取。合并后的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化该粗产品(洗脱剂：30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体叠氮化物产品。产量18.1g(73％)。熔点：77-79℃。

5-(S)-氨甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把三苯基膦(2.82g，10.8mmol)分次加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(5.00g，9.79mmol)的THF(40mL)中，室温下搅拌混合物2小时。加入水(1.41mL，78.3mmol)，在40℃下加热混合物过夜。真空除去溶剂，用柱色谱纯化油状物(洗脱剂：DCM，然后用10％MeOH的DCM)。产率3.56g(75％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝485。

5-(S)-乙酰胺甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把三苯基膦(2.82g，10.8mmol)分次加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(5.00g，9.79mmol)的THF(40mL)中，然后在室温下搅拌混合物2小时。加入水(1.41mL，78.3mmol)，在40℃下加热混合物过夜。真空除去溶剂，把油状残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中。加热乙酸酐(4.62ml，49.0mmol)和吡啶(7.92ml，97.9mmol)，将混合物在室温下搅拌8小时。真空除去溶剂，用硅胶闪柱色谱纯化粗产品(洗脱剂：30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到泡沫状产品(4.98g，97％)；MS(m/z)：[M+H]⁺＝527。

制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4′-(取代的)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通常方法

把5％TFA和2.5％的三异丙基硅烷的二氯甲烷(2.0mL)液加入到5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.10g，0.19mmol)中，室温下搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，把残余物溶解于甲醇(3mL)。加入合适的烷基化或(杂)芳基化试剂(19-0.38mmol)，然后滴加4.37M氢氧化钠的甲醇(0.087ml，0.380mmol)溶液。任选地可以应用有机碱代替甲氧基钠(例如应用四甲基胍或烷基胺)。在20-70℃下搅拌混合物2-24小时(一般在室温下为2小时)。真空除去溶剂，用TLC纯化得到粗产品(甲醇-二氯甲烷混合物)。

实施例7

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(2″-氯乙基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4′-(取代)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(实施例6)的制备通法，从5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和1-溴-2-氯乙烷(0.055g，0.38mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)溶液制备上述化合物。该合成反应在室温下进行2小时。用TLC纯化粗产品(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)。产率0.047g(72％)。MS(m/z)：347[M+H]⁺。

5-(S)-硫代酰胺基甲基-3-[4′-(2″-氯乙基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮(实施例1)制备通法中方法B的方法，从5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(2″-氯乙基)硫-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.0275g，0.0793)和Lawesson试剂制备上述化合物。产量：0.027g(94％)。M.p.134-5℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝363。

实施例8

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″-硝基噻唑-2″-基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4′-(取代)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(实施例6)的制备通法，从5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮和2-溴-5-硝基噻唑(0.079g，0.38mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)溶液制备上述化合物。该合成反应在室温下进行2小时。用TLC纯化粗产品(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷溶液)。产量：0.061g(78％)。MS(m/z)：413[M+H]⁺。

5-(S)-硫代酰氨基甲基-3-[4′-(5″-硝基噻唑-2″-基)硫代-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮类(实施例1)的制备通法中的方法B，从5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″-硝基噻唑-2″-基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.028g，0.0736mmol)和Lawesson试剂制备得到上述化合物。产量0.026g(83％)。M.p.116-7℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝429。

实施例9

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-(4′-甲基硫-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮

按照5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4′-(取代)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(实施例6)的制备通法，从5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和碘甲烷(0.05mL，0.81mmol)的N-甲基吡咯玩-2-酮(1ml)溶液制备上述化合物。在室温下是反应过夜来进行合成。用TLC纯化得到的裂开的粗产品(crude cleavedproduct)(展开剂：10％甲醇的二氯甲烷溶液)。产量6.3mg(52％)。MS：299[M+H]⁺。

5-(S)-硫代酰氨甲基-3-(4′-甲基硫-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮的制备通法中方法B(实施例1)的方法。从5-(S)-乙酰胺甲基-3-[4′-甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.335mmol)和Lawesson试剂制备上述化合物。产量0.095g(90％)。熔点：130-1℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝315。实施例10

5-(S)-硫代酰氨基甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮的制备通法中方法A(实施例1)的方法，从5-(S)-氨甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.500g，1.03mmol，以类似于美国专利09/235,771中所述方法制备)和二硫代乙酸乙酯制备上述化合物。反应在DCM中进行过夜。产量0.498g(89％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝543。

实施例11

5-(S)-乙酰胺基甲基-3-[4′-(2″-羟乙基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4′-(取代)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的制备通法(实施例6)，从5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮和2-溴乙醇(0.048g，0.38mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)溶液制备上述化合物。让该合成反应在室温下进行2小时。用TLC纯化粗产品(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷溶液)。产量：0.045g(72％)。MS(m/z)：329[M+H]⁺。

5-(S)-硫代酰氨甲基-3-[4′-(2″-羟乙基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代酰氨基甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.184mmol)的5％TFA和2.5％三异丙基硅烷的DCM(2mL)在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，把残余物溶解于THF(2ml)中。加入2-溴乙醇(0.0196ml，0.276mmol)，然后加入三乙胺(0.0513mL，0.368mmol)。让反应在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，真空除去溶剂，残余物用PTLC纯化(10％MeOH的DCM溶液)，得到所述产品。

实施例12

5-(S)-氨甲基-3-[4′-(叔丁氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把三苯基膦(0.521g，1.99mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-叔丁氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.607g，1.80mmol)在THF(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。加入水(0.259ml，14.4mmol)，让混合物在40℃下加热过夜。蒸发该混合物，把残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)，用3％柠檬酸溶液(3×25ml)提取。合并后的水提取物用饱和碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯提取。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到白色固体产品(0.62g，99％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝311。

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(叔丁氧)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-氨甲基-3-[4′-(叔丁氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(3.00g，9.66mmol)、三乙胺(1.35ml，19.3mmol)和二硫代乙酸乙酯(1.22ml，10.6mmol)的DMF(8mL)溶液在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物。用3％柠檬酸水溶液(3×30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发得到白色固体产物(3.00g，84％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝369。

实施例13

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代酰氨甲基-3-[4′-(叔丁氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(2.50g，6.79mmol)溶解于50％的TFA/DCM(30mL)中，在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，得到白色固体产品(2.12g，99％)。熔点：180-182℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝313。

实施例14

5-(S)-硫代酰氨基甲基-3-[4′-(噻唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代酰胺甲基-3-(4′-羧基-3′-氟苯基)-噁唑烷-2-酮(0.037g，0.120mmol)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(注：脲鎓的英文为：uronium)(0.0502g，0.132mmol)和DIEA(0.0627mL，0.360mmol)的DMF(0.5ml)溶液在室温下搅拌20分钟。加入2-氨基噻唑(0.0120mg，0.120mmol)，然后把混合物搅拌过夜。真空除去大部分溶剂，用制备性HPLC纯化残余物，得到白色固体的纯产品(0.020mg，42％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝395。

实施例15

5-(S)-硫代酰氨甲基-3-[4′-(噻唑-2″-基)氨基硫代羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(噻唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.040g，0.10mmol)和Lawesson试剂(0.020g，0.05mmol)在二噁烷(0.5ml)中的混合物在60-70℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，用PTLC纯化该粗产品。

实施例16

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(五氟苯氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代酰氨甲基-3-(4′-羧基-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.650g，2.08mmol)、吡啶(0.673ml，8.32mmol)和五氟苯基三氟乙酸酯(0.429ml，2.50mmol)在DMF(8mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用3％的柠檬酸水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)。蒸发得到白色固体粗产品(0.90g，90％)。熔点：163-4℃；MS(m/z)：[M+H]⁺＝479。

实施例17

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(甲基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟苯氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.209mmol)和2M甲胺在THF(1.0ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物用PTLC纯化(10％MeOH的DCM)得到白色固体纯产物(0.054g，80％)。熔点：176-7℃；MS(m/z)：[M+H]⁺＝326。实施例18

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(甲氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟苯氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.209mmol)和25％甲氧基钠的甲醇(0.0573ml，0.251mmol)在甲醇(2ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物用PTLC纯化(10％MeOH的DCM)得到白色固体纯产物(0.057g，84％)。熔点：152-4℃；MS(m/z)：[M+H]⁺＝327。

实施例19

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(咪唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟苯氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.162g，0.34mmol)和2-氨基咪唑(0.083mg，1.0mmol)在THF(5.0ml)中的溶液在室温下搅拌0.5小时，然后在45℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用PTLC纯化(10％MeOH的DCM)得到白色固体纯产物(0.058g，45％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝378。

实施例20

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(咪唑-2″-基)硫代氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(咪唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.038g，0.10mmol)和Lawesson试剂(0.020mg，0.05mmol)在二噁烷(0.5ml)中的溶液在60-70℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，粗产物用PTLC纯化。

实施例21

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把TFA(30mL)加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(叔丁氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(6.72g，20mmol)的DCM(20mL)溶液中，让该溶液在室温下放置1小时。真空除去溶剂得到5-(S)-叠氮甲基-3-(4′-羧基-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮。加入THF(75mL)，然后加入叔丁醇(9.5mL，100mmol)、三乙胺(3.6mL，26mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.6mL，26mmol)。在氮气保护下，室温下搅拌混合物2小时，然后在70℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，让残余物在乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。用乙酸乙酯洗涤水相(2×50mL)。合并后的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化产品(洗脱剂：DCM)。产量：4.1g(58％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝352。

5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把三苯基膦(0.521g，1.99mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.632g，1.80mmol)在THF(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。加入水(0.259ml，14.4mmol)，然后在40℃加热混合物过夜。蒸发反应混合物，把残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用3％柠檬酸水溶液(3×25ml)提取。合并后的水提取物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯提取。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发得到白色固体产物(0.53g，90％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝326。

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把乙酸酐(0.15ml)加入到5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.325g，1.0mmol)和吡啶(0.25mL)的DCM(4.0mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物4小时，真空除去溶剂。用水(2×3mL)和乙醚(3mL)洗涤所得产物5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮，真空干燥。加入50％TFA的DCM(3mL)。使混合物在室温下放置1小时。真空除去溶剂，让残余物在乙酸乙酯(40mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂得到白色固体产品。产量0.25g(95％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝268。

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.374mmol)和Lawesson’s试剂(0.151g，0.374mol)在二噁烷(2ml)中的混合物在65℃下搅拌加热2小时。真空浓缩该溶液，用PTLC纯化残余物(10％甲醇/二氯甲烷)得到棕褐色固体(0.104g，98％)；熔点137-188℃；MS：(M+H)⁺＝284。

实施例22

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-乙酰氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.070g，0.247mmol)、乙酸酐(0.25mL)、吡啶(0.38mL)和二氯甲烷(0.75mL)在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，用PTLC纯化粗产物(10％MeOH的DCM溶液)得到白色固体(0.076g，95％)。熔点：200-1℃；MS(m/z)：(M+H)⁺＝326。

实施例23

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″-硝基-2″-呋喃甲酰基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在0℃下，把5-硝基-2-呋喃甲酰氯(0.069g，0.392mmol)的THF(1ml)溶液滴入到5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.111g，0.392mmol)和三乙胺(0.109ml，0.784mmol)的THF(3mL)溶液中。室温下搅拌该混合物1小时。加入乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，用PTLC纯化该粗产物(10％MeOH的DCM溶液)得到有机固体纯产物(0.079g，48％)。熔点：188-8℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝423。

实施例24

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(1″，2″，3″-噻二唑-4-基)羰基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把由1，2，3-噻二唑-4-羧酸(0.0731g，0.562mmol)、亚硫酰氯(2ml)和DMF(0.025ml)组成的溶液回流加热2小时。然后在0℃下把所得溶液滴入到5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.150g，0.562mmol)和三乙胺(0.157mL，1.12mmol)的THF(3mL)溶液中，室温下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。用PTLC蒸发并纯化(10％甲醇的DCM)得到棕褐色固体纯产物(0.132g，62％)；熔点：233℃；MS：(M+H)⁺＝380。

实施例25

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(1″，2″，3″-噻二唑-4-基)羰基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(1″，2″，3″-噻二唑-4-基)羰基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.0703g，0.185mmol)和Lawesson’s试剂(0.0374g，0.0925mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物和环丁砜(0.02mL)在65℃下搅拌加热2小时。真空浓缩溶液，用PTLC(10％甲醇的DCM溶液)纯化残余物得到白色固体(0.037g，51％)。熔点：203-4℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝396。

实施例26

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲酰氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.200g，0.748mmol)、对硝基苯基甲酸酯(0.188g，1.12mmol)和2，6-二(叔丁基)吡啶(0.336mL，1.50mmol)的THF(4ml)溶液在65℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，用PTLC纯化残余物(30％丙酮的DCM溶液)得到白色固体产物(0.188g，85％)。熔点：196-8℃；MS(m/z)：[M+H]⁺＝296。

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-甲酰氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照上述用于合成5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲酰氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，以5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.353mmol)为原料，制备得到该化合物。其为白色固体(0.0979g，89％)。熔点：177-8℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝312。

实施例27

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把碘甲烷(0.86mL，13.8mmol)滴入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.6g，4.6mmol)和LiH(0.110g，13.8mmol)的干DMSO(15mL)中。在室温下进行声波处理1小时，然后搅拌过夜。加入水(200mL)和乙醚(200mL)，分离有机层，用乙醚(2×100ml)洗涤水相。用水和盐水洗涤合并后的有机相(5×200mL)，干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂得到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮，呈稠油状[产量1.6g(95％)；MS(m/z)：[M+H]⁺＝366]。按照上面描述的用于合成5-(S)-氨甲基-3-[4′-(叔丁氧羰基)甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，用三苯基膦(1.25g，4.8mmol)把上述中间体转变成5-(S)-氨甲基-3-[4′-(叔丁氧羰基)甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮。通过用乙酸酐进行乙酰化，然后再按照上述合成5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法通过TFA脱保护，把所得到的5-(S)-氨甲基-3-[4′-(叔丁氧羰基)甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮转变成5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮。产量：1.03g(80％)。Rt 3.0分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝282。

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.356mmol)和Lawesson试剂(0.144g，0.356mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在65℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，用PTLC除去残余物(10％甲醇/二氯甲烷)得到泡沫状产物。产量0.097g(92％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝298。

实施例28

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(N-甲基甲酰氨基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.337mmol)、对硝基苯基甲酸酯(0.084g，0.505mmol)和(2，6-二叔丁基)吡啶(0.151mL，0.674mmol)在THF(4mL)中的混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂，用PTLC纯化残余物(30％丙酮的DCM溶液)得到白色固体产物(0.089g，82％)。熔点：105-7℃.MS(m/z)：[M+H]+＝326。

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(N-甲基甲酰氨基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.200g，0.711mmol)、对硝基苯基甲酸酯(0.178g，1.07mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0.319mL，1.42mmol)的THF(4mL)溶液室温搅拌过夜。真空除去溶剂，用PTLC纯化残余物(30％丙酮/二氯甲烷)得到白色固体产物(0.188g，85％)。熔点：116-7℃；MS(m/z)：[M+H]⁺＝310。

实施例29

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(N-甲基硫代甲酰氨基)-3′-氟苯其]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(N-甲基甲酰氨基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.323mmol)和Lawesson’s试剂(0.131g，0.323mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在65℃下搅拌加热2小时。真空除去溶剂，用PTLC(10％甲醇的DCM溶液)纯化残余物得到白色固体(0.101g，92％)。熔点：103-4℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝342。

实施例30

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″，6″-二氢-1″，4″，2″-二噁嗪-3″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

将5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羟基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.321mmol；按照US专利09/235,771中记载的方法制备)、碳酸铯(0.209g，0.643mmol)和1，2-二溴乙烷(0.0415mL，0.482mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)溶液在100℃下加热过夜。用乙酸乙酯吸湿该反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，用PTLC纯化(10％甲醇的DCM)得到白色固体产品(0.052g，48％)。熔点：203-4℃，MS(m/z)：[M+H]⁺＝338。

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″，6″-二氢-1″，4″，2″-二噁嗪-3″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″，6″-二氢-1″，4″，2″-二噁嗪-3″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.040g，0.119mmol)和Lawesson’s试剂(0.0481g，0.119mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在65℃下搅拌加热2小时。真空除去溶剂，用PTLC(10％甲醇的DCM溶液)纯化残余物得到白色固体产物(0.034g，81％)。熔点：166-7℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝354。

实施例31

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-[N-甲基-(N-甲基磺酰基)氨基]-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-[N-甲基-(N-甲基磺酰基)-氨基]-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.279mmol；按照类似于美国专利09/235771描述的方法制备)和Lawesson’s试剂(0.113g，0.279mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在65℃下搅拌加热2小时。真空除去溶剂，用PTLC(10％甲醇-DCM)纯化残余物得到泡沫状产物(0.090g，80％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝376。实施例32：聚合硫代酰化试剂的制备和应用

聚合硫代酰化试剂：Merrifield树脂二硫代乙酸酯

在室温和搅拌下，把二硫化碳(0.725mL，0.0121mol)滴入到3.0M溴化甲基镁的乙醚(3.09mL，9.27mmol)的THF(15mL)溶液中，在氮气保护下将该混合物搅拌3小时。分次加入Merrifield树脂(0.74mmol/g，2.5g，1.85mmol)，将反应搅拌过夜。过滤该树脂，用THF.MeOH.DCM自由洗涤，真空干燥。

应用Merrifield树脂二硫代乙酸酯进行硫代酰胺化

把Merrifield树脂二硫代乙酸酯(0.458g，0.339mmol)和5-(S)-氨甲基-3-(4′-吗啉-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.020g，0.0677mmol)在DMF(2ml)中的混合物在65℃下搅拌4小时。过滤出上清液，真空除去溶剂得到5-(S)-硫代酰氨甲基-3-(4′-吗啉-3′-氟苯基)-噁唑烷-2-酮。MS(m/z)：[M+H]⁺＝354。

实施例33

固相硫代酰胺的合成

把固定于BAL-连接功能化Tentagel聚合物上的5-(S)-氨甲基-3-(4′-吗啉-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.21g，0.06mmol)和Lawesson试剂(0.088g，0.217mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。过滤该树脂，用DMF、DMSO、DCM、MeOH自由地洗涤，真空干燥。加入40％TFA的DCM(2mL)，在室温下搅拌该混合物1小时。过滤出上清液，真空除去溶剂得到5-(S)-硫代酰胺甲基-3-(4′-吗啉-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮。R_t 3.8分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝354。

实施例34

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把60％TFA的DCM(5mL)溶液加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-叔丁氧羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.336g，1mmol)中，将该溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂得到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.280g，99％)。把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.080g，0.286mmol)和硫代氨基脲(0.0957g，0.286mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物充分搅拌加热直至该混合物为均相而已。加入三氯氧化磷(0.027ml，0.29mmol)，将混合物回流加热1小时。让混合物冷却至室温，过滤白色沉淀，用二噁烷洗涤，将其悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。合并后的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，用PTLC纯化该粗产品(10％MeOH的DCM溶液)得到白色固体产物(0.038g，40％)；MS(m/z)：[M+H]⁺＝336。5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.335g，1.0mmol)、甲酸对硝基苯基甲酸酯(0.188g，1.12mmol)和2，6-二(叔丁基)吡啶(0.336mL，1.50mmol)的THF(4mL)溶液在50-65℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，把得到的5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.363g，1mmol)和三苯基膦(0.262g，1.0mmol)在THF(约10mL)中的混合物在室温下搅拌3-4小时，然后在40℃下搅拌2小时。加入水(0.5mL)，在40℃下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，用PTLC纯化粗产品(MeOH-DCM)。5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(5″-甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把乙酸酐(0.14mL，1.5mmol)加入到5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.34g，1mmol)和聚乙烯吡咯烷酮(0.50g)的THF(7mL)中。室温下搅拌混合物4小时。过滤收集上清液，用过量THF洗涤该树脂。真空除去溶剂得到产物，其可进一步用PTLC(MeOH-DCM)进行纯化。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(5″-硫代甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(5″-甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.38g，1.0mmol)和Lawesson试剂(0.40g，1.0mmol)的二噁烷(10mL)溶液在50-65℃下搅拌4-6小时。真空除去溶剂，用PTLC纯化残余物(MeOH-DCM)。

实施例35

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-甲氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于上述合成5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的方法，以5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.10g，0.36mmol)、4-甲基-3-硫代氨基脲(0.038，0.36mmol)和三氯氧化磷(0.033mL，0.36mmol)的二噁烷(2mL)为原料合成上述混合物。粗产品用PTLC进行纯化(MeOH-DCM)。5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″-(N-甲基)硫代甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于上述从5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮合成5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(5″-硫代甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的方法，以5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-甲氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮为原料合成上述化合物。粗产品用PTLC进行纯化(MeOH-DCM)。

实施例365-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亚氨基-4″，5″-二氢-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-甲氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3″-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.10g，0.29mmol)和碘甲烷(0.036mL，0.57mmol)在二噁烷(约2ml)中的混合物回流搅拌过夜。真空除去溶剂，粗产品用PTLC(MeOH-DCM)纯化。5-(S)-氨甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亚氨基-4″，5″-二氢-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亚氨基-4″，5″-二氢-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.0mmol)和三苯基膦(0.262g，1.0mmol)在THF(约10mL)中的混合物在室温下搅拌3-4小时，然后在40℃下搅拌2小时。加入水(0.5mL)，将混合物在40℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，用PTLC(MeOH-DCM)纯化粗产品。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亚氨基-4″，5″-二氢-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亚氨基-4″，5″-二氢-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.0mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.130ml，1.13mmol)和三乙胺(0.215ml，1.54mmol)的DCM溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，用PTLC纯化该残余物。

实施例37

按照临床实验标准国家委员会(NCCLS)方法，用微稀释方式测定最小抑制剂浓度(MICs)。以10mg/ml的浓度把化合物悬浮于DMSO中，将其在-20℃下储存。用两倍稀释方式所测试的浓度范围是64-0.06μg/ml。

为了制备接种物，在琼脂板上把细菌培养物在35℃下培养过夜，并把各个生物体在1ml生理盐水中重新悬浮得到0.5 McFarlands浓度标准。然后用1∶200稀释成Mueller-Hinton Broth(MHB)或嗜血杆菌属测试基(HTM：用于嗜血杆菌属)提供最终接种物大小为5*10⁵cfu/ml。用细菌培养后，让测试板在35℃下培养18-24小时。把MIC定义为培养后不产生可见生长的最低化合物浓度。的用的Gram阳性和阴性菌株包括：金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、流感杆菌、绿脓杆菌、Escherichia coli和E.coli(acr)-流出泵突变物。

实施例38

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(3.2g，11.4mmol；按照实施例3的方法制备)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(6.5g，17.1mmole)和N，N′-二异丙基乙胺(5.9g，7.9ml，45.6mmol)的DMF(12ml)溶液在室温下搅拌20分钟。加入氯化铵(1.2g，22.8mmol)，让反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去大部分溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，用3％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤两次。干燥有机层(硫酸钠)，真空浓缩。用硅胶色谱纯化粗产物，用3％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，真空浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化，其中洗脱剂为15％甲醇的乙酸乙酯溶液，最终得到白色晶体产物(2.8g，91％)。HPLC R_t＝4.7。MS(m/z)：[M+H]⁺＝280。5-(S)-氨甲基-3-[4′-氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在氮气保护下，把三苯基膦(2.9g，11.0mmol)分次滴入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(2.8g，10.0mmol)的THF(75ml)溶液中。将该溶液在40℃下搅拌2小时。加入水(2.0ml)。在40℃下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂。用乙醚研磨得到的固体。过滤沉淀的物质，用乙醚和乙醇洗涤。真空干燥得到白色晶体产物(1.7g，69％)。HPLC R_t＝5.0分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝254。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-氨甲基-3-[4′-氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.75g，6.9mmol)、三乙胺(2.0ml，13.8mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.87ml，7.6mmol)和DMF(5ml)的乙腈(5ml)溶液在室温下搅拌48小时。真空除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化粗产物(洗脱剂：10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。得到白色结晶固体(1.3g，61％)。HPLC R_t＝4.5分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝312。

实施例39

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在搅拌下，把三氟乙酸五氟代苯酯(2.2ml，12.9mmol)滴入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(3.0g，10.7mmol；按照实施例3的描述制备)和吡啶(3.5ml，42.8mmol)的DMF(10ml)溶液中。室温下搅拌该混合物2.5小时。加入含有3％柠檬酸水溶液的乙酸乙酯。用3％柠檬酸、盐水洗涤有机层两次，干燥(硫酸钠)。粗产物用乙醚-己烷洗涤得到白色晶体产物(4.3g，90％)。HPLCR_t＝7.1，MS(m/z)：[M+H]⁺＝447。5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(N-甲氧基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把N-甲氧基胺盐酸盐(123mg，1.5mmol)加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(600mg，1.3mmol)和二异丙基乙胺(0.26ml，1.5mmol)的THF(8ml)溶液中，室温下搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂，加入含3％柠檬酸水溶液的乙酸乙酯。用3％的柠檬酸和盐水洗涤有机层两次。干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，用乙醇-乙醚结晶粗产物得到白色晶体产品(335mg，83％)。HPLC R_t＝4.8。MS(m/z)：[M+H]⁺＝310。5-(S)-氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

在氮气氛围下，把三苯基膦(317mg，1.2mmol)加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(N-甲氧基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.335g，1.1mmol)的THF(8ml)溶液中。在40℃下搅拌该溶液2小时。加入水(0.24ml)，在40℃下搅拌该反应混合物过夜。真空除去溶剂，用乙醚研磨所得到的固体。过滤沉淀物质，用乙醚和乙醇洗涤，真空干燥得到白色晶体产物(120mg，42％)。HPLC Rt＝3.5分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝284。

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羟基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.053ml，0.47mmol)、三乙胺(0.12ml，0.84mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.87ml，7.6mmol)的DMF(0.75ml)在室温下搅拌48小时。真空除去溶剂，用硅胶PTLC纯化粗产品(洗脱剂：5％MeOH的乙酸乙酯溶液)。得到白色结晶固体(100mg，70％)。HPLC R_t＝4.6分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝342。

实施例40

5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(N，N-二甲氨基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.33g，1.06mmol；按照实施例13的描述制备)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.428g，1.1mmole)和N，N′-二异丙基乙胺(0.38ml，2.1mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌20分钟。加入二甲胺盐酸盐(96mg，1.2mmole)，在室温下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，用硅胶PTLC纯化该产物(洗脱剂：10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。得到白色晶体(117mg，33％)。HPLC R_t＝4.2。MS(m/z)：[M+H]⁺＝340。

实施例41

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把60％TFA的二氯乙烷(10ml)溶液加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-叔丁氧基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(2.00g，5.95mmol；按照实施例2方法制备)中，让溶液在室温下静置1小时。真空除去溶剂得到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.65g，5.89mmol，99％)。把中间体溶解于DMF(15ml)中，在搅拌下加入五氟苯基三乙酸酯(1.21ml，7.06mmol)和吡啶(1.91ml，23.6mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。真空除去溶剂，用水研磨该残余物。过滤得到的沉淀，用水和乙醚洗涤，真空干燥。得到白色晶体。产率(2.53g，93％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝463。5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(肼基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在搅拌下，把肼(0.041ml，1.30mmol)滴入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.500g，1.08mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。在室温下搅拌该混合物2小时，过滤得到的浓白色沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥。产率0.295g(88％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝311。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(肼基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在氮气搅拌下，把四氢呋喃(5ml)加入到五硫化磷(0.143g，0.322mmol)和碳酸钠(0.0341g，0.322mmol)的混合物中，室温下剧烈搅拌该混合物直至得到澄清的黄色溶液。一次性加入5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(肼基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-酮(0.100g，0.322mmol)，然后让反应在室温下反应过夜。真空除去溶剂，用PTLC纯化该残余物(10％甲醇的DCM)得到白色固体纯产物(0.037g，35％)。熔点：177℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝327。实施例42

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羟基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在封闭的反应小瓶中，把O-三甲硅烷基羟胺(0.37ml，3.0mmol)和5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-氰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.277g，1.0mmol)的乙醇(3.0ml)的乙醇溶液在80℃下搅拌2.5小时。然后让该混合物在室温下放置48小时。过滤结晶产品，用乙醇清洗(约0.75ml)。用乙醚洗涤，真空干燥。得到黄色晶体。产量：0.260g(84％)。HPLC：Rt 2.6分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝311。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羟基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照上面实施例42描述的方式，从5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羟基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.32mmol)、五硫化磷(0.143g，0.322mmol)和碳酸钠(0.0341g，0.322mmol)制备所述化合物。让反应在室温下进行过夜。真空除去溶剂，用制备性反相HPLC分离上述产品。

实施例43

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把碘代甲烷(0.02ml，0.39mmol)加入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羟基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.080g，0.26mmol)和叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(0.058ml，0.39mmol)的DMF(1.0ml)溶液中，让混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，用硅胶PTLC纯化该粗产品(10％甲醇的DCM溶液)。HPLC：R_f 3.6分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝325。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于实施例42描述的方式，从5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮、五硫化磷和碳酸钠的THF溶液制备所述化合物。让反应在室温下进行过夜。真空除去溶剂，用制备性反相HPLC纯化产物。

实施例44

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N，N，N-三甲基胺化酰亚胺基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把LiH(0.008g，1.1mmol)加入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(肼基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.018g，0.058mmol)和碘甲烷(0.062ml，1.0mmol)的干燥DMSO(0.50ml)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。用甲醇(1.0ml)和水(1.0ml)终止反应。用制备性反相HPLC纯化该产品(从100％-0.1％的TFA水溶液(溶剂A)直至60％0.1％TFA的乙腈溶液-40％溶剂A，洗脱40分钟)。得到白色固体0.005g(25％)。HPLC：Rt 2.9分钟，MS(m/z)：[M+H]⁺353.

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(N，N，N-三甲基胺化酰亚胺基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

以类似于实施例42描述的方式，从5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N，N，N-三甲基胺化酰亚胺)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮、五硫化磷和碳酸钠的THF溶液制备得到所述化合物。让反应在室温下进行过夜。真空除去溶剂，用制备性反相HPLC纯化所述产品。

实施例45

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(6′-甲基亚硫酰基吡啶-3″-基)-氨基羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.478g，1.0mmol，按照实施例16所述方法制备)、3-氨基-6-甲基亚硫酰基吡啶(0.156g，1.0mmol)、三乙胺(0.202g，2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)的干燥乙腈溶液在50-60℃下搅拌过夜。真空除去挥发物，用PTLC纯化粗产品(洗脱剂：甲醇-DCM)。

实施例46

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(5″-甲基亚硫酰基噻唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.478g，1.0mmol，按照实施例16所述制备)、2-氨基-5-甲基亚硫酰基噻唑(0.162g，1.0mmol)、三甲胺(0.202g，2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)的干燥乙腈溶液在50-60℃下搅拌过夜。真空除去挥发性物质，用PTLC纯化该产品(洗脱剂：甲醇-DCM)。

实施例47

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(5″-甲基亚硫酰基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.478g，1.0mmol；按照实施例16所述方法制备)、2-氨基-5-甲基亚硫酰基噻唑(0.163g，1.0mmol)、三乙胺(0.202g，2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)的干燥乙腈溶液在50-60℃下搅拌过夜。真空除去挥发性物质，用PTLC纯化所述产物(洗脱剂：甲醇-DCM)。

实施例48

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)硫代脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.50ml，4.1mmol)加入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.50g，1.87mmol；按照实施例21所述方法制备)的NMP-DCM(1∶1，7ml)混合溶剂的溶液中，室温下搅拌反应3小时。真空除去溶剂。先用过量己烷然后用乙醚研碎所述残余物。过量得到的沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥。产量：0.73g(98％)。HPLC R_t4.2分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝399。

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)硫代脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)硫代脲基-1″-基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.200g，0.50mmol)和Lawesson’s试剂(0.155g，0.38mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在65℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，用硅胶PTLC纯化粗产品(洗脱剂：10％丙酮的DCM)。得到白色固体。产量0.124g(60％)。HPLC R_t4.7分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝415。

实施例49

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把乙氧基羰基异氰酸酯(0.29ml，2.8mmol)加入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.50g，1.87mmol；按照实施例21所述方法制备)在NMP-DCM(1∶1，7ml)混合溶剂的溶液中。室温下搅拌反应3小时。真空除去溶剂。用过量己烷然后用乙醚研磨残余物。过滤得到的沉淀。用乙醚洗涤，真空干燥。产量0.65g(91％)。HPLC R_t4.0分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝383。

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)脲-1″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.300g，0.79mmol)和Lawesson’s试剂(0.32，0.79mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在65℃下搅拌过夜。过滤沉淀产物，用1，4-二噁烷和乙醚洗涤，真空干燥。得到白色固体。产量0.299g(95％)。HPLC R_t4.5分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝399。

实施例50

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)硫代脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在氮气保护和室温下，搅拌下把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.50g，1.87mmol；按照实施例21所述方法制备)滴入到甲氧基羰基异硫氰酸酯(由氯甲酸甲酯就地制备，0.300ml，3.8mmol)和Bu₄NCS(1.25g，4.16mmol)的乙腈(8ml)溶液中。将混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂，把残余物溶解于甲醇和DCM(1∶1，30ml)的混合物中，用过量阳离子交换树脂IR₁₂OPlus搅拌过夜。过滤上清液，真空除去溶剂。用硅胶PTLC纯化粗产品(洗脱剂：30％丙酮的DCM，产量0.359g(50％)。HPLC R_t3.9分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝385。

实施例51

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)硫代脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)硫代脲-1″-基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.24g，0.63mmol)和Lawesson’s试剂(0.24，0.60mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在70℃下搅拌过夜。真空除去溶剂。用硅胶PTLC纯化粗产品(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯1∶1)。产量0.359g(80％)。HPLC R_t4.4分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝401。

实施例52

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)脲-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把甲氧基羰基异氰酸酯(0.20ml，2.47mmol)加入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.525g，1.96mmol，按照实施例21所述制备)在NMP-DCM(1∶1；10ml)混合溶剂的溶液中。室温下搅拌反应4小时。过滤沉淀产物。用过量己烷和乙醚洗涤。真空干燥。得到白色固体。产量0.541g(75％)。HPLC R_t3.7分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝369。

5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)脲-1″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)脲-1″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.291g，0.79mmol)和Lawesson试剂(0.32，0.79mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在70℃下搅拌过夜。过滤得到的沉淀，用1，4-二噁烷和乙醚洗涤。真空干燥，得到白色固体。产量0.212g(70％)。HPLC R_t4.2分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝385。

实施例53

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲基硫代-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5％TFA和2.5％三异丙基硅烷的DCM(4ml)溶液加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-三苯基甲硫基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.250g，0.490mmol，按照实施例6所述方法制备)中，室温下搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，用DMF溶解残余物(2ml)。加入碘代甲烷(0.046ml，0.735mmol)，然后滴入三乙胺(0.136ml，0.979mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。蒸发。用PTLC纯化该残余物(50％乙酸乙酯的DCM)得到白色固体产物(0.124g，90％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝283。

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在0℃和搅拌下，把间氯过氧苯甲酸(77％，0.079g，0.354mmol)滴入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.354mmol)的DCM(4ml)溶液中。让该混合物升至室温反应2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤所述混合物，蒸发得到白色固体产物(0.100g，95％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝299。

5-(S)-氨基甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在室温和搅拌下，把三苯基膦(0.092g，0.352mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.335mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物在40℃下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，用PTLC纯化残余物(10％甲醇的DCM)得到白色固体产物(0.082g，86％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝273。

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮制备通法的方法A(实施例1)的方法，以5-(S)-氨甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.050g，0.184mmol)和二硫代乙酸乙酯为原料，让反应在DMF中进行过夜，制备所述化合物。产量0.058g(96％)。M.p.158-60℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝331。

实施例54

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-乙硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以碘乙烷(0.117ml，1.47mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-三苯基甲硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.500g，0.979mmol)为原料，合成所述化合物。产量：0.267g(92％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝297。

5-(S)-叠氧甲基-3-[4′-乙基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-乙硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.250g，0.844mmol)和间氯过氧苯甲酸(77％，0.189g，0.844mmol)为原料，制备得到所述化合物。产量0.235g(89％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝313。

5-(S)-氨基甲基-3-[4′-乙基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-氨基甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-乙基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.235g，0.752mmol)和三苯基膦(0.207g，0.790mmol)为原料，制备得到所述化合物。产量0.177g(82％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝287。

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-乙基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮制备通法的方法A(实施例1)的方法，以5-(S)-氨甲基-3-[4′-乙基亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.0885g，0.309mmol)和二硫代乙酸乙酯为原料，让反应在DMF中进行过夜，制备所述化合物。产量0.104g(98％)。M.p.138-9℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝345。

实施例555-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(2″-氟代乙基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以1-溴-2-氟代乙烷(0.109ml，1.47mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-三苯基甲硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.500g，0.979mmol)为原料，合成所述化合物。产量：0.280g(91％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝315。

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)硫-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.280g，0.891mmol)和间氯过氧苯甲酸(77％，0.189g，0.844mmol)为原料，制备得到所述化合物。产量0.280g(95％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝331。

5-(S)-氨甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-氨基甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.275g，0.833mmol)和三苯基膦(0.229g，0.874mmol)为原料，制备得到所述化合物。产量0.253g(80％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝305。

5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮制备通法的方法A(实施例1)的方法，以5-(S)-氨甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亚硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.329mmol)和二硫代乙酸乙酯为原料，让反应在DMF中进行过夜，制备所述化合物。产量0.114g(96％)。M.p.161℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝363。

实施例56

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮

把乙酸酐(0.173ml，1.83mmol)和吡啶(0.296ml，3.67mmol)加入到5-(S)-氨基甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.367mmol)的DCM(3ml)溶液中。室温下搅拌反应混合物4小时，然后真空蒸发至干。用PTLC纯化该残余物(10％甲醇的DCM溶液)得到白色固体产物(0.115g，99％)。熔点：143-5℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝315。

5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-甲基磺酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在室温下，把间氯过氧苯甲酸(77％，0.0784g，0.350mmol)滴入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-甲基亚硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.110g，0.350mmol)的DCM(20ml)溶液中。将混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发后得到白色固体产品(0.106g，92％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝331。

5-(S)-硫代酰胺甲基-3-[4′-甲基磺酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

按照类似于5-(S)-硫代酰氨甲基噁唑烷酮制备通法的方法B(实施例1)，以5-(S)-硫代酰胺甲基-3-[4′-甲磺酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷酮(0.100g，0.303mmol)和Lawesson’s试剂为原料制备所述化合物。产量0.078g(75％)。M.P.177℃。MS(m/z)：[M+H]⁺＝347。

实施例57

5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在氮气保护下，把三苯基膦(0.376g，1.4mmol)加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(5″-氨基)-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.402g，1.3mmol；按照实施例34方法制备)在DMF(7ml)中的混合物中。在40℃下搅拌该溶液6小时，然后加入水(0.7ml)。将反应混合物在55℃下搅拌过夜。真空除去大部分溶剂，用乙醚研磨得到的固体。过滤沉淀出来的物质，用甲醇和过量乙醚洗涤。真空干燥得到白色固体产物(0.320g，80％)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝310。5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.155g，0.5mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.093ml，0.67mmol)和三乙胺(0.080ml，0.67mmol)的DMF(2ml)溶液在室温下搅拌过夜。真空除去大部分溶剂，用乙醚洗涤残余物，用硅胶PTLC纯化所述粗产物(洗脱剂：10％甲醇的DCM溶液)。白色晶体，产量0.92g(50％)。HPLC R_t＝3.8分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝368。

实施例58

5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1″-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(1.0g，3.6mmol；按照实施例3方法制备)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.5g，3.9mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(1.9ml，10.8mmol)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌20分钟。加入硫代氨基脲(0.351g，3.9mmol)，在室温下搅拌该反应混合物过夜。真空除去大部分溶剂，用20％己烷的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到白色结晶产物(0.460g，36％)。HPLCR_t＝3.4。MS(m/z)：[M+H]⁺＝354。

5-(S)-氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1″-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在氮气保护下，把三苯基膦(0.376g，1.4mmol)加入到5-(S)-叠氮甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.46g，1.3mmol)的THF(15ml)溶液中。在40℃下搅拌该溶液3小时，加入水(1.5ml)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，用乙醚研磨得到的固体。过滤沉淀出来的物质，用乙醚和乙醇洗涤。真空干燥得到白色晶体产物(0.370g，87％)。HPLC Rt＝3.2分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝328。

5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1″-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

在5℃和搅拌下，把二碳酸二叔丁酯(0.288g，1.3mmol)加入到5-(S)-氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.370g，1.1mmol)和三乙胺(0.31ml，2.2mmol)在含DMF(5ml)的THF(30ml)的混合物中。室温下搅拌该混合物过夜，真空除去溶剂。把残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将得到的乳液经硅藻土过滤。分离有机层，干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到白色晶体产物(0.480g，定量得到)。HPLC R_t＝4.3分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝428。

5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1″-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.425g，1.0mmol)和红氧化汞(II)(0.432g，2.0mmol)在DMF(3ml)中的混合物在60℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化粗产品(洗脱剂：乙酸乙酯)。得到白色结晶产物(0.160g，41％)。HPLC R_t＝4.3分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝394。

5-(S)-硫代酰胺甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮

把5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.160g，0.41mmol)在40％三氟乙酸的DCM(8ml)的溶液在室温下搅拌1.5小时。室温下真空除去挥发性物质。把树胶状残余物溶解于甲醇中，蒸发得到中间体5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)氟苯基]-噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，其为白色结晶固体(HPLC R_t＝3.1分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝294)。把上述中间体和含三乙胺(0.080ml，0.67mmol)的二硫代乙酸乙酯(0.093ml，0.67mmol)的DMF(2ml)溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化产物(用1％乙酸和15％甲醇在DCM中的混合物洗脱)。得到白色晶体(0.051g，36％)。HPLC Rt＝4.0分钟。MS(m/z)：[M+H]⁺＝352。

尽管已经通过举例说明和实施例的方式详细地描述了本发明以便使本发明清楚明白，显然本领域技术人员可以进行某些变化和修改。因此，这些描述和实施例应该不能被考虑来限制本发明的范围。

Claims

1、式I化合物

其中：

R₇为芳基或杂芳基；

2、权利要求1的化合物，其中：R₈为NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₉为氢、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中各个R″和R独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基。

3、权利要求1的化合物，其中R₆为硫代酰基。

4、权利要求3的化合物，其中硫代酰基选自：C(＝S)CH₃、C(＝S)CH₂CH₃、C(＝S)H和C(＝S)环丙基。

5、权利要求3的化合物，其中：R₇为芳基或杂芳基；

R₈为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烯基、C₁-C₇炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-6，和各个R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

R₉为氢、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、杂烷基或杂芳基，其中各个R″和R独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

R₁₀为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

6、权利要求5的化合物，其中R₁₀为H；C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个F、Cl、CN、NO₂和COOC_1-4烷基所取代。

7、权利要求5的化合物，其中：

R₈为NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、O(C＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

8、式4化合物：

R₇为芳基或杂芳基；

R₁₀和R₁₁独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，或NR₁₀R₁₁为NH₂、NHC_1-4烷基、N(C₁-C₄烷基)₂或N(CH₂)_2-5。

9、式5化合物：

其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₁₀为烷基、C₁-C₄烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

10、式6化合物：其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₈为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烯基、C₁-C₇炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-6，和其中R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

R₁₀和R₁₁独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；或任选地NR₁₀R₁₁为NH₂、NHC_1-4烷基、N(C₁-C₄烷基)₂或N(CH₂)_2-5。

11、权利要求10的化合物，其中：

R₉为氢、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中R″和R独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基。

12、式7化合物：其中：

R₇为芳基或杂芳基；

R₁₀为烷基、C₁-C₄烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

13、权利要求12的化合物，其中：

R₉为氢、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或杂芳基，其中R″和R各自独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基。

14、1b结构的化合物：

其中：

R₆为硫代酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷硫基(硫代羰基)；和

R₁为：

C(O)OR₁₀，其中R₁₀为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

(CO)R₁₁，其中R₁₁为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

NR₁₃R₁₄其中R₁₃和R₁₄独立地为氢、酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

在噁唑4-位含有R₁₅和5-位含有R₁₆的2-噁唑基，其中R₁₅和R₁₆独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和吸电子基团；

在1，3，4-噻二唑的5位含有R₂₁的2-(1，3，4-噻二唑基)，其中R₂₁为氢、烷基、杂烷基、氨基(C₁-C₄)烷基、酰基氨基(C_1-4烷基)、硫代酰基氨基(C_1-4烷基)、磺酰氨基(C₁-C₄烷基)、杂羰基氨基(C_1-4烷基)、芳基、杂芳基、吸电子基团或NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地为氢、酰基、硫代酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；

15、权利要求14的化合物，其中R₁为C(O)NR₇R₈、SR₁₁、C(S)NR₇R₈、C(O)OR₁₀、C(O)R₁₁、SR₁₂、S(O)₂R₁₂，S(O)R₁₂或NR₁₃R₁₄。

16、权利要求14的化合物，其中R₁为C(O)NR₇R₈。

17、权利要求14的化合物，其中R₁为C(O)OR₁₀。

18、权利要求14的化合物，其中R₁为C(O)R₁₁。

19、权利要求14的化合物，其中R₁为SR₁₀。

20、权利要求14的化合物，其中R₁为NR_x(C＝O)R_y，其中R_x和R_y独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。

21、权利要求14的化合物，其中R₁为NR_x(SO₂)R_y，其中R_x和R_y独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，前提是R_y不为氢。

22、权利要求14的化合物，其中R₁为NR₁₃R₁₄。

23、权利要求14的化合物，其中R₁为2-噁唑基，其中R₁₅在噁唑基的4-位，R₁₆在噁唑基的5-位。

24、权利要求14的化合物，其中R₁为2-氨基噻唑基，其中R₁₇位于氨基噻唑基的4-位，R₁₈在氨基噻唑基的5-位。

25、权利要求14的化合物，其中R₁为CH₂NR₁₉R₂₀。

26、权利要求15的化合物，其中R₄为氢。

27、权利要求26的化合物，其中R₂为氟。

28、权利要求27的化合物，其中R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基。

29、权利要求28的化合物，其中R₁为C(O)NR₇R₈和R₇为氢。

30、权利要求29的化合物，其中R₈为杂芳基。

31、权利要求16的化合物，其中R₄为氢。

32、权利要求31的化合物，其中R₂为氟。

33、权利要求32的化合物，其中R₆为C(S)CH₃，和NR₇R₈为NH(5′-(5-氨基吡啶-2-基)硫代吡啶-3′-基)或NH(吡啶-3-基)或NH(5-氯吡啶-3-基)。

34、权利要求1的化合物，其选自：和

35、权利要求1的化合物，其为：

36、权利要求1的化合物，其选自：

和

37、权利要求1的化合物，其选自：

38、式3c化合物其中：

R₈为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烯基、C₁-C₇炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO₂、SO₂NR、NRSO₂、NRCONR′、NRCSNR′或(CH₂)_nO，其中n＝0-6，其中R和R′独立地为H、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和

39、权利要求38的化合物，其中：

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；

R₇为芳基；

R₈为硫；和

R₉为烷基或杂烷基。

40、权利要求38的化合物，其中：

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；

R₇为芳基；

R₈为S(＝O)；和

R₉为烷基。

41、权利要求38的化合物，其中：

R₆为C(S)C_1-7烷基或C(S)C_3-6环烷基；