MXPA05013132A - Compuestos heterociclicos de biarilo y metodos de produccion y su uso. - Google Patents

Compuestos heterociclicos de biarilo y metodos de produccion y su uso.

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MXPA05013132A
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Abstract

La presente invencion se refiere en general al campo de los agentes antiinfecciosos, antiproliferativos, antiinflamatorios, y procineticos. Mas particularmente, la invencion se refiere a una familia de compuestos que tienen tanto una porcion arilo como al menos una porcion heterociclica, que son utiles como tales agentes.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS DE BIARILO Y MÉTODOS DE PRODUCCIÓN Y SU USO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de y prioridad de las Solicitudes de Patente Nos. 60/475,430, presentada en Junio 3, 2003; 60/475,453, presentada en Junio 3, 2003; 60/490,855, presentada en Julio 29, 2003; 50/529,731, presentada en Diciembre 15, 2003; y 60/531,584, presentada en Diciembre 19, 2003, cuya exposición integra se considera forma parte de la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención en general se refiere al campo de los agentes o sustancias activas antiinfecciosas, antiproliferativas, antiinflamatorias y pro cinéticas. Más particularmente, la invención se refiere a una familia de compuestos heterociclicos de biarilo que comprenden tanto una porción biarilo como al menos una porción eterocíclica, éstos son útiles como agentes terapéuticos.
ANTECEDENTES Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de los 20 y la estreptomicina en la década de los 40 han sido descubiertos muchos compuestos nuevos o se han diseñado específicamente para üsarse como agentes antibióticos. Antes se creía que las enfermedades infecciosas serían completamente controladas o erradicadas con el uso de tales agentes terapéuticos. Sin embargo, tales creencias se han debilitado porque las cepas de células o microorganismos resistentes a agentes actualmente terapéuticamente efectivos continúan evolucionando. De hecho, virtualmente cada agente antibiótico desarrollado para uso clínico últimamente ha encontrado problemas con el surgimiento de bacterias resistentes. Por ejemplo, se han desarrollado cepas de bacterias Gram-positivas como los estafilococos resistentes a meticilina, estreptococos resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina, los cuales causan resultados serios e incluso fatales a pacientes infectados con tales bacterias resistentes. Se han desarrollado bacterias que son resistentes a antibióticos macrólidos, por ejemplo, antibióticos a base de un anillo de lactona de 14 a 16 miembros. También, se han identificado cepas resistentes de bacterias Gram-negativas como H. influenzae y M. catarrhalis . Ver, por ejemplo, F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance : The Example de Staphylococcus aureus", J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273; y Gold, H.S. y Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance", N. Engl. J. Med. , 1996, 335, 1445-53.
El problema de resistencia no está limitado al área de agentes antiinfecciosos, porque la resistencia se ha encontrado con agentes antiproliferativos utilizados en quimioterapia de cáncer. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos que sean efectivos tanto contra bacterias resistentes como contra cepas resistentes de células de cáncer. En el área de antibióticos, a pesar del problema del incremento de la resistencia a antibióticos, no se han desarrollado nuevas clases mayores de antibióticos para uso clínico, desde la aprobación en los Estados Unidos en el año 2000 de antibióticos que contienen anillo de oxazolidinona, N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- ( 4-morfolinil ) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil-acetamida, que es conocido como linezolid y es vendido bajo el nombre comercial Zyvox (ver compuesto A). Ver, R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial, " Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142.
Linezolid se aprobó para utilizarse como agent antibacteriano, activo contra organismos Gram-positivos Desafortunadamente, ya han sido reportadas cepas de organismos resistentes al linezolid. Ver, Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial ñgents And Chemotherapy (ICAAC) ; San Francisco, CA, USA, (Septiembre 26-29, 1999) . Debido a que el linezolid es un agente antimicrobiano clínicamente- efectivo y comercialmente significativo, los investigadores han trabajado para desarrollar otros derivados efectivos de linezolid. A pesar de lo anterior, existe una necesidad creciente de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos . Además, ya que muchos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos tienen utilidad como agentes antiinflamatorios y agentes procinéticos , también existe una necesidad creciente para nuevos compuestos, útiles como agentes antiinflamatorios y procinéticos.
SUMARIO DE LA INVENCION La invención proporciona una familia de compuestos útiles como agentes antiinfecciosos y/o agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos , agentes antiparasíticos, agente antivirales, agentes antiinflamatorios, y/o agentes procinéticos (moduladores gastrointestinales) . Los compuestos tienen la formula: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Het-CH2-R3 se selecciona del grupo que consiste de: A y B se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo; M-L se selecciona del grupo que consiste de -X, M-L1, -L1-X, M-X-L2, M-L1-X-L2, M-X-L^X-L2, M-L1-X-L2-X, M-X-X-, M-L^X-X-, M-X-X-L2' y M-L1-X-X-L2; M es un carbociclo de C3_i4, saturado, insaturado, o aromático, opcionalmente sustituido; o un heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más eteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre; y las variables L1, L2, M, R1, R2, R3, X, m, y n se seleccionan de los grupos respectivos de compuestos químicos completos o en porciones, definidos más adelante en la descripción detallada. Las modalidades particulares de los compuestos de la invención incluyen los que tienen la formula: en donde las variables A, L, M, R1, R3, y m se seleccionan de los grupos respectivos de compuestos químicos completos o en porciones definidos más adelante en la descripción detallada . Además, la invención proporciona métodos de síntesis de los compuestos anteriores . Después de la síntesis, puede ser formulada una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos con un portador farmacéuticamente aceptable, para la administración a un mamífero, para utilizarse como un agente anticanceroso, antimicrobiano, antibiótico, antifúngico, antiparasítico o antiviral, o para tratar una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o un trastorno de la motilidad gastrointestinal. Los compuestos o formulaciones se pueden administrar, por ejemplo, por las rutas oral, parenteral, o tópica, para proporcionar una cantidad efectiva del compuesto al mamífero. Los anteriores y otros aspectos y modalidades de la invención se comprenderán más claramente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y a las reivindicaciones .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA. INVENCIÓN La presente invención proporciona una familia de compuestos que pueden ser utilizados como agentes antiproliferativos y/o agentes antiinfecciosos . Los compuestos pueden ser utilizados sin restricción, por ejemplo, como agentes anticancerosos, antimicrobianos, antibacterianos, antifúngicos , antiparasíticos y/o antivirales. Además, la presente invención proporciona una familia de compuestos que pueden ser utilizados sin restricción como agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento de enfermedades crónicas inflamatorias de las vías respiratorias, y/o como agentes procinéticos, por ejemplo, para usarse en el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis (diabética y post-quirúrgica) , síndrome del intestino irritable y constipación. 1. Definiciones El término "sustituido", como se utiliza en la presente, significa que alguno o más hidrógenos sobre los átomos designados, se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0) , entonces se reemplazan 2 hidrógenos sobre el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes sobre porciones aromáticas. Los dobles enlaces en el anillo, como se utiliza en la presente, son dobles enlaces que están formados entre dos átomos de anillos adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N) . La presente invención está diseñada para incluir todos los isótopos de átomos que se encuentren en los presentes compuestos . Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general y sin restricción, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas . Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos. Diversos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos esos isómeros estables están considerados en la presente Í invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se incluyen todas las formas quirales, diasteroisoméricas , . racémicas y geométricas isoméricas de una estructura, a no ser que lo indique específicamente la estequiometría específica o la forma isomérica. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios producidos aquí, se consideran que son parte de la presente invención. Todos los tautómeros de compuestos mostrados o descritos también se considera que forman parte de la presente invención. Cuando aparezca alguna variable, (por ejemplo, R1) más de una vez en cualquier "constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada aparición. Así que por ejemplo, si se muestra un grupo que va a ser sustituido con 0-2 porciones R1, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos porciones R1 y R1 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R1. También, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solamente si tales combinaciones dan por resultado compuestos estables. Cuando se muestre un enlace a un sustituyente para cruzar un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando se liste un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual se enlaza tal sustituyente al resto del compuesto de una formula dada, entonces tal sustituyente puede estar enlazado a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solamente si tales combinaciones dan por resultado compuestos estables . Los compuestos de la presente invención que contienen nitrógenos pueden ser convertidos a N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxido de hidrógeno) para obtener otros compuestos de la presente invención. En consecuencia, todos los compuestos que contienen nitrógeno, mostrados y reclamados están considerados, cuando lo permita la valencia y la estructura, para incluir el compuesto como se muestra y también su derivado N-óxido (que puede ser designado como N-»0 ó N+-Cf) . Además, en otros casos los nitrógenos en los compuestos de la presente invención pueden ser convertidos a compuestos N-hidroxi o N-alcoxi. Por ejemplo, los compuestos N-hidroxi pueden ser preparados por oxidación de la amina progenitora por un agente oxidante como MCPBA. Todos los compuestos que contienen nitrógeno, mostrados y reclamados también están considerados, cuando lo permita la valencia y la estructura, cubriendo el compuesto como se muestra y también sus derivados N-hidroxi (por ejemplo, N-OH) y N-alcoxi (por ejemplo, N-OR, en donde R es alquilo de Ci_6 sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, carbociclo de C3_i4, o heterociclo de 3-14 miembros) . Cuando a un átomo o porción química le sigue un intervalo numérico suscrito (por ejemplo, Ci-g) , significa que la invención abarca cada número dentro del intervalo y también todos los intervalos intermedios. Por ejemplo, "alquilo Ci_6" significa que incluye grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5, y 5-6 carbonos. Como se utiliza en la presente, "alquilo" se pretende que incluya los grupos hidrocarburo alifático saturado tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, que tengan el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo alquilo Ci_6 se pretende que incluya los grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, sin restricción, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo. Como se usa en la presente, "alquenilo" se pretende que incluya cadenas de hidrocarburo de configuración ya sea lineal o ramificada, que tengan uno o más dobles enlaces carbono-carbono que estén presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, alquenilo C2~6 se pretende que incluya grupos alquenilo C2, C3 , C4, C5, y Ce. Los ejemplos de alquenilo incluyen, sin restricción, etenilo y propenilo. Como se usa en la presente, "alquinilo" se pretende que incluya cadenas de hidrocarburo de configuración ya sea lineal o ramificada, que tengan uno o más triples enlaces carbono-carbono que estén presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, alquinilo C2-6 se pretende que incluya grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 , y C^. Los ejemplos de alquinilo incluyen, sin restricción, etinilo y propinilo. Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo, y yodo. "Contraión" se usa para representar una especie pequeña, negativamente cargada como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, y sulfato. Como se usa en la presente, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" se pretende que incluya cualquier anillo estable monociclico, biciclico o triciclico, que tenga el número especificado de carbonos, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromático. Por ejemplo un carbociclo C3-14 se pretende que incluya un anillo mono-, bi-, o triciclico que tenga 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 átomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, sin restricción, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo . Los anillos en puente también están incluidos en la definición de carbociclo, entre los que se incluyen, por ejemplo, [3.3.0] biciclooctano, [ 4.3.0] biciclononano, [4. .0] biciclodecano, y [2.2.2] biciclooctano . Un anillo en puente se presenta cuando uno o más átomos de carbono se enlazan a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Hay que hacer notar que un puente siempre convierte un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando un anillo esta en puente, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen los anillos fusionados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro . Como se usa en la presente, el término "heterociclo" o "heterocíclico" incluye cualquier anillo estable monocíclico, biciclico o triciclico, que sea saturado, insaturado o aromático y que comprenda átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre. Un heterociclo biciclico o triciclico puede tener uno o más heteroátomos ubicados en un anillo, o los heteroátomos pueden estar ubicados en más de un anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente pueden estar oxidados (por ejemplo, N?0 y S(0)P, en donde p = 1 6 2) . Cuando un átomo de nitrógeno está incluido en el anillo, es cualquiera de N o NH, dependiendo de si está unido o no a un doble enlace en el anillo, (por ejemplo, un hidrógeno está presente si se necesita mantener la trivalencia del átomo de nitrógeno) . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (por ejemplo, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, como se defina) . El anillo heterocíclico puede estar acoplado a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé por resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo opcionalmente puede ser cuaternizado . Se prefiere que cuando el número total de átomos de azufre y de oxigeno en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes entre si. Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo en puente aparece cuando uno o más átomos (por ejemplo, C, O, N, o S) se enlazan a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, sin restricción, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo de carbono-nitrógeno. Hay que hacer notar que un puente siempre convierte un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes descritos para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen los anillos espiro y fusionados. Como se usa en la presente, el término "heterociclo aromático" o "heteroarilo" se pretende que incluya un anillo heterociclico aromático estable monociclico o biciclico de 5, 6, ó 7 miembros o anillo heterociclico aromático biciclico de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros que consista de átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. En el caso de anillos aromáticos heterociclicos biciclicos, solamente uno de los dos anillos necesita ser aromático (por ejemplo, 2 , 3-dihidroindol) , aunque ambos pueden serlo (por ejemplo, quinolina) . El segundo anillo también puede estar fusionado o en puente como se define anteriormente para los heterociclos . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (por ejemplo N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, como se defina) . Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente pueden estar oxidados (por ejemplo, N-»0 y S(0)P, en donde p = 1 ó 2) . Hay que hacer notar que el número total de átomos de azufre y de oxigeno en el heterociclo aromático no es mayor de 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin restricción, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aJí-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metiléndioxifenilo, morfolinilo, naftitiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1.2.3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1.3.4-oxadiazolilo, oxazolidiriilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo , piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, pixanilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1.3.4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , , 4-triazolilo, 1.2.5-triazolilof 1, 3, 4-triazolilo, y xantenilo. Como se usa en la presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, portadores, y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, valorados con una proporción razonable de beneficio/riesgo . Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto progenitor es modificado para producir sus sales de ácido o de base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin restricción, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos como aminas, sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxilicos y similares . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, sin restricción, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados de ácido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietan-sulfónico, acético, ascórbico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano-disulfónico, etano-sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metano-sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanilico, sulfúrico, tánico, tartárico, y toluen sulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir de un compuesto progenitor que contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas mediante reacción de las formas ácidas o alcalinas de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990) . Ya que se sabe que los pro fármacos son para aumentar las cualidades deseables numerosas de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en la forma de profármacos. De este modo, se pretende que la presente invención cubra -p o fármacos de los compuestos actualmente reclamados, sus métodos de administración y las composiciones que los contienen. Se pretende que los "pro fármacos" incluyan cualquier portador covalentemente enlazado que libere un fármaco progenitor activo de la presente invención In vivo, tal pro fármaco se administra a un sujeto mamífero. Los pro fármacos de la presente invención se preparan por la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones son escindir, ya sea en manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto progenitor. Los pro fármacos incluyen compuestos de la presente invención, en donde un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo está enlazado a cualquier pro fármaco de la presente invención que se administra a un sujeto mamífero, y se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de pro fármacos incluyen, sin restricción, acetato, formiato y derivados benzoato de alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento", significa el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluyen: (a) prevenir que ocurra el estado de enfermedad en un mamífero, en particular, el mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir el estado de enfermedad, por ejemplo detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad. Como se usa en la presente, "mamífero" se refiere a pacientes humanos y no humanos. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto o una combinación de compuestos de la presente invención, efectiva que se administra sola o en combinación como un agente antiproliferativo y/o antiinfeccioso. La combinación de compuestos de preferencia es una combinación sinérgica . Sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, ocurre cuyo el efecto de los compuestos que se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos que se administran solos como un agente simple. En general, un efecto sinérgico se muestra más claramente a concentraciones sub-óptimas de los compuestos . La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto incrementado antiproliferativo y/o antiinfeccioso o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales. Todos los porcentajes y proporciones usados aquí, a no ser que se indique de otro modo, están en peso. En toda la descripción, donde se describa que las composiciones tienen, que incluyen o que comprenden componentes específicos, se considera que las composiciones también consisten esencialmente de, o que consisten de, los componentes descritos . De manera similar, en donde se describa que los procesos tienen o que comprenden etapas específicas de proceso, los procesos también consisten esencialmente de, o consisten de, las etapas de proceso descritas. Además, se debe comprender que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones, son insignificantes, ya que la invención permanece operable. Además, dos o más etapas o acciones pueden conducirse simultáneamente . 2. Compuestos de la Invención En un aspecto, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo; B se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo; Het-CH2-R3 se selecciona del grupo que consiste de : M se selecciona del grupo que consiste de: a) carbociclo de 03-1 saturado, insaturado, o aromático, y b) heterociclo saturado, insaturado, o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde a) o b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; M-L se selecciona del grupo que consiste de: a) M-X, b) M-L1, c) ?-? -?, d) M-X-L2, e) M-lZ-X-L2, f) M-X-I^-X-L2, g) M-L1-X-L2-X, h) M-X-X-, i) M-Lx-X-X-, j) M-X-X-L2, y k) M-lZ-X-X-L2, en donde X, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) -0-, b) -NR4-, c) -N(0)-, d) -N(0R4)-, e) -S(0)p-, f) -S02NR4-, g) -NRS02-, h) -NR4-N=, i) =N-NR4-, j) -0-N=, k) =N-0-, 1) -N=, m) =N-, n) -NR4-NR4-, o) -NRC(0)0-, p) ~0C(0)NR4-, q) -NRC(0)NR4- r) -NRC (NR ) NR4-, Y s) L1 se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo Ci_6, b) alquenilo 02-6/· y c) alquinilo en donde cualquiera de a)-c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; y L2 se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo Ci-e, b) alquenilo C2-6/ y c) alquinilo en donde cualquiera de a)-c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos; R1, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: á) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -0R4, g) -CN, h) -N02, i) -NR4R4, j) -C(0)R4, k) -C(0)OR4, 1)-0C(0)R4, m) -C(0)NR4R4, n) -NR4C(0)R4, o) -OC(0)NR4R4, p) -NR4C(0)OR4, q) -NR4C (0)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NRR4, z) -NR4C (NR4) NR4R4, aa) -S(0)pR4, bb) -S02NR4R4, y ce) R4; R2, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g)-CN, h) -N02, i) -NR4R4, j) -C(0)R4, k) -C(0)OR4, 1) -OC(0)R4, m) -C(0)NR4R4, n) -NR4C(0)R4, o) -OC (O) NRR4, p) -NR4C(0)OR4, q) r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NRR4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NRC (S) NRR4, z) -NR4C (NR4) NRR4, aa) -S(0)pR4, bb) -S02NR4R4, y ce) R4/ R3 se selecciona del grupo que consiste de: a) -OR4, b) -NRR4, c) -C(0)R4, d) -C(0)OR4, e) -OC(0)R4, f) -C(0)NRR4, g) -NR4C(0)R4, h) -OC(0)NR4R4, i) -NR4C(0)OR4, j) -NR4C (O) NR4R4, k) -C(S)R4, 1) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) -C(S)NR4R4, o) -NR4C(S)R4, p) -OC(S)NR4R4, q) -NRC(S)OR4 r) -NR4C ( S) NRR4, s) -NR4C (NR4) NR4R4, t) -S(0)pR4, u) -S02NR4R4, y v) R4; R4, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo c) alquenilo 2-6r d) alquinilo, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado, o aromático, f) heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, g) -C (0) -alquilo Ci_6, h) -C (0) -alquenilo C2-e, i) -C (0) -alquinilo C2_6, j) -C (0) -carbociclo C3_i4 saturado, insaturado o aromático, k) -C (0) -heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), 1) -C (0) 0-alquilo Ca-6, m) -C(0)0-alquenilo C2-6, n) -C (0) 0-alquinilo C2-6, o) -C(0)0-carbociclo C3-.14 saturado, insaturado o aromático, y p) -C (0) Oheterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde cualquiera de b)-p) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R5, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de : a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR6, h) =N0R6, i) =N-NR6RS, j) -CF3, k) -0R6, 1) -CN, m) -N02, n) -NRSR6, o) -C(0)R6, p) -C(0)OR6, q) -OC(0)Rs, r) -C(0)NR6R6, s) -NR6C(0)R6, t) -OC(0)NR6R6, u) -NR6C(0)OR6, v) -NR6C(0)NR6R6, w) -C(S)R6, x) ~C(S)OR6, y) -OC(S)R6, z) -C(S)NR6R6, aa) -NR6C(S)R6, bb) ~OC(S)NR6R6, cc) -NRsC(S)OR6, dd) -NR6C (S)NR6R6, ee) -NR6C (NR6) NR6R6, ff) -S(0)pR6, gg) -S02NRsR6, y hh) R6 R6, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo Ca-6, c) alquenilo C2-et d) alquinilo C2-er e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, g) -C (O) -alquilo Ci~6, h) -C (O) -alquenilo C2-6, i) -C (O) -alquinilo C2-6, j) -C (O) -carbociclo C3_14, saturado, insaturado, o aromático), k) -C (O) -heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, 1) -C (O) O-alquilo x-6r m) -C (O) O-alquenilo C2-6, n) -C (O) O-alquinilo C2-6, o) -C(0)0-carbociclo C3-14, saturado, insaturado o aromático, y p) -C (O) O-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde cualquiera de b)-p) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de : a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR3, h) =N0R8, i) =N-NR8R8, j) -CF3, k) -0R8, 1) -CN, m) -N02, n) -NR8R8, o) -C(0)R8, p) q) -OC(0)R8, r) -C(0)NR8R8, s) -NR8C(0)R8, t) -OC(0)NR8R8, u) -NR8C(0)OR8, v) -NR8C (0)NR8R8, w) -C(S)R8, x) -C(S)OR8, y) -OC(S)R8, z) -C(S)NR8R8, aa) -NR8C(S)R8, bb) ~OC(S)NR8R8, ce) -NRC(S)0R8, dd) -NR8C(S)NR8R8, ee) -NR8C (NR8) NR8R8, ff) -S(0)pR8, gg) -S02NR8R8, hh) alquilo Ci_6, ii) alquenilo C2-6, jj) alquinilo C2-6, kk) carbociclo C3_i4, saturado, insaturado o aromático, y 11) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde cualquiera de hh)-ll) está opcionalmente sustituido con uno o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -N02, -NR8R8, -C(0)R8, -C(0)0R8, -OC(0)R8, -C(0)NR8R8, -NR8C(0)R8, -OC(0)NR8R8, -NR8C(0)OR8, -NR8C (O) NR8R8, -C(S)R8, -C(S)0Re, -0C(S)R9, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR8C(S)NR8R8, -NR8C (NR8) NR8R8, -S02NR8R8, y -S(0)pR8; R , en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo Ci_6, c) alquenilo C2-6, d) alquinilo 02-6/· e) carbociclo C3-.14, saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, g) -C (0) -alquilo C1-6, ) -C (0) -alquenilo C2~6, i) -C (0) - (alquinilo C2_6) , j) -C (0) - (carbociclo C3-14, saturado, insaturado o aromático, k) -C (O) -heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, 1) -C (0) 0- (alquilo Ci_6) , m) -C (0) 0-alquenilo C2-e, n) -C (0) 0-alquinilo C2-e, o) -C(0)0-carbociclo C3-.14, saturado, insaturado, o aromático) , y p) -C (0) 0-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde cualquiera de b)-p) está opcionalmente sustituido con uno o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de F, Cl, Br, I,-CF3, -OH, -0CH3, -SH, ~SCH3, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(C¾)2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)NH2, -NHC(0)CH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, y -S(0)pCH3; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y p, en cada aparición, independientemente es 0, 1 ó 2, y en donde no tiene la fórmula correspondiente a cualquiera de las estructuras listadas en la Tabla 1. 31 32 33 Tabla 1 Modalidades particulares de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, B, L, M, R1, R2, R3, m, y n son como se definen anteriormente . Otras modalidades incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, B, L, M, R1, R2, R3, m, y n se definen como se describen anteriormente. Compuestos particulares incluyen aquellos donde A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y piridilo; B se selecciona del grupo que consiste de fenilo y piridilo; m es 0, 1 ó 2; y n es 0 1, ó 2. En algunas modalidades, ?-? es: en donde A, R2, y n se definen como se describen anteriormente. En modalidades particulares, A-B es: en donde A se define como se describe anteriormente. En diversas modalidades, A-B es: en donde B se define como se describe anteriormente. En algunas modalidades, R3 es -NHC(0)R4. Compuestos particulares de acuerdo a estas modalidades incluyen aquellos donde R4 es -C¾. En otras modalidades, R3 Modalidades particulares de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, B, L, M, R1, R2, m, y n se definen como se describen anteriormente. Otras modalidades de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, L, M, R1, R3, y m se definen como se describen anteriormente. Otras modalidades más de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, L, M, R1, y m se definen como se describen anteriormente. Algunas modalidades de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde L, M, y R3 se definen como se describen anteriormente. Compuestos particulares de acuerdo a estas modalidades incluyen aquellos en donde R3 es -NHC (0) CH3. Otras modalidades de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, L, M, R1, R3, y m se definen como se describen anteriormente. Otras modalidades más de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, L, M, R1, y m se definen como se-describen anteriormente.
Algunas modalidades de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde L, M, y R3 se definen como se describen anteriormente. Compuestos particulares de acuerdo a estas modalidades incluyen aquellos en donde R3 es -NHC(0)CH3. En algunas modalidades, M-L es M-L1, y L1 es alquilo Ci-6- En modalidades particulares, M-L1 es M-CH2-. En otras modalidades, M-L es M-L1-X-L2, y X es -NR4- . En compuestos particulares de acuerdo a estas modalidades, X es -NH-, -N(O)- o -N(OR4)-, en donde R4 es H o alquilo -6. Otros compuestos incluyen aquellos donde X es — N— I CH3.
En ciertos compuestos de acuerdo a estas modalidades, L1 es alquilo Ci_6, y L2 es alquilo Ci_6. En algunas modalidades, L1 es -CH2- y L2 es -CH2-. Ejemplos particulares de compuestos de acuerdo a estas modalidades incluyen aquellos donde M-L es M-CH2-NH-CH2- o M-CH2-N-CH2- CH3 En otras modalidades más, M-L es M-S-L1-NR4-L2, en donde L1 es alquilo Ci-6, y L2 es alquilo Ci-6. En compuestos particulares de acuerdo a estas modalidades, M-L es M-S-CH2CH2-NH-CH2- . En modalidades particulares, se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo, b) piridilo, c) pirazinilo, d) pirimidinilo, e) piridazinilo, f) oxiranilo, g) aziridinilo, h) furanilo, i) tiofenilo, j) pirrolilo, k) oxazolilo, 1) isoxazolilo, m) imidazolilo, n) pirazolilo, o) isotiazolilo, p) tiazolilo, q) triazolilo, r) tetrazolilo, s) indolilo, t) purinilo, u) benzofuranilo, v) benzoxazolilo, w) bencisoxazolilo, x) quinolinilo, y) isoquinolinilo, z) quinoxalinilo, aa) quinazolinilo, bb) cinolinilo, ce) ciclopropilo, dd) ciclobutilo, ee) ciclopentilo, ff) ciclohexilo, gg) cicloheptilo, hh) oxetanilo, ii) tetrahidrofuranilo, jj) tetrahidropiranilo, kk) azetidinilo, 11) pirrolidinilo, mm) piperidinilo, nn) tietanilo, 00) tetrahidrotiofenilo, pp) tetrahidrotiopiranilo, qq) piperazinilo, rr) quinuclidinilo, ss) 1-azabiciclo [2.2.1] hieptanilo, tt) morfolinilo, uu) tiomorfolinilo, w) tiooxomorfolinilo, ww) tiodioxomorfolinilo, y xx) benzotiofenilo en donde cualquiera de a)-xx) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5. En modalidades particulares, M es 4-isoxazolilo, [1, 2 , 3] triazol-l-ilo, 3H- [1, 2 , 3] triazol-4-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, piperidin-l-ilo, o pirrolidin-l-ilo . En modalidades preferidas, A es fenilo, fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido. Bajo ciertas circunstancias, cuando A es piridin-4-ilo sustituido con M-L en la posición 2, M-L no es (imidazol-l-il ) metilo o (morfolin-4-il) metilo. En modalidades preferidas, B es fenilo o fenilo sustituido. Con más preferencia, B es fenilo sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógenos, y en particular, flúor. Bajo ciertas circunstancias, cuando B es fenilo no sustituido, M-L se selecciona del grupo que consiste de M-X, M-L1-X/ M-L^X-L2, M-X-L^X-L2, M-X-X-, M-L1-X-X-, M-X-X-L2, y M-L1-X-X-L2. Bajo ciertas circunstancias, cuando B es piridin-2-ilo sustituido con A en la posición 5, M-L se selecciona del grupo que consiste de M-X, M-L1-X, M-L^-X-L2, M-Lx-X-L2-X, M-X-X-, M-X-X-L2, y M-L^X-X-L2. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable. Los agentes de formulación adecuados se describen con detalle en la sección 5 más adelante. Uno o más de los compuestos anteriores también se pueden incorporar en un dispositivo medido. Por ejemplo, un dispositivo médico, como un stent médico, que puede contener o estar cubierto con uno o más de los compuestos de la invención. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una infección microbiana, una infección fúngica, una infección viral, una enfermedad parasítica, una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria, o un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un mamífero. El método implica administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención, por ejemplo, a través de las rutas oral, parenteral o tópica. La invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención, con el fin de mejorar un síntoma de un trastorno particular. Tal trastorno puede ser seleccionado del grupo que consiste de una infección de la piel, neumonía nosocomial, neumonía post-viral, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteremia, septicemia, endocarditis, una infección por shunt atrio-ventricular, una infección por acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección de las articulaciones, una infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina, una infección por Enterococo resistente a vancomicina, una infección por organismo -resistente a linezolid y tuberculosis; 3. Síntesis de los compuestos de la invención La invención proporciona métodos e intermediarios para producir compuestos de la presente invención. Los siguientes esquemas describen algunas químicas ejemplares, disponibles para sintetizar los compuestos de la invención. Se observará, sin embargo, que los compuestos buscados pueden ser sintetizados usando otras químicas alternativas conocidas en la técnica. Los siguientes ejemplos ilustran algunos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de estructuras generales la a IVb (en donde X es CH o N) pueden ser · sintetizados por las químicas ejemplificadas enseguida en los siguientes esquemas.
El esquema A ejemplifica la síntesis del intermediario 5 biaril-amina, que es útil en la producción de ciertos compuestos de la presente invención. El intermediario 1 yodoaril-oxazolidinona (ver Patentes U. S. Nos. 5,523,403 y 5,565,571) se acopla a un ácido borónico sustituido (la reacción de Suzuki) para producir alcohol biarílico 2. Otras reacciones de acoplamiento (por ejemplo, la reacción de Stille) que usan intermediarios de acoplamiento alternativos, obtenidos fácilmente o sintetizados por los expertos en la técnica, también se podrían emplear para sintetizar intermediarios de biarilo similares a 2. Estas reacciones de acoplamiento alternativas están dentro del alcance de la presente invención. El alcohol 2 luego se convierte a amina 5 por química bien conocida por los expertos en la técnica.
El Esquema B ilustra la síntesis de los intermediarios 7 y 8 de la presente invención usando la química de acoplamiento de Suzuki entre ácidos borónicos y triflatos de arilo. El éster borónico 6 se trata con un triflato de arilo apropiado para producir el biarilo 7 BOC-protegido. El grupo BOC de 7 se elimina para proporcionar la amina 8, un intermediario útil en la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención.
Esquema B El Esquema C describe la síntesis de los intermediarios 9-13, que son útiles en la producción de ciertos derivados de biarilo sustituidos con metoxi de la presente invención. El acoplamiento de Susuki de éster borónico 6 produce el biaril-aldehído 9, que puede ser reducido a alcohol 10. La mesilación de 10 produce 11 que puede ser convertido a azida 12. La reducción de azida 12 produce la amina 13.
Esquema C El Esquema D describe la síntesis de intermediarios piridilo, que son útiles para la síntesis de compuestos de la presente invención, por medio de química similar a la mostrada en el Esquema C. El acoplamiento de éster borónico 6 a un halopiridin-aldehído produce el biaril-aldehído 14. El aldehido 14 sirve como el precursor para los intermediarios 15-18 a través de la química descrita anteriormente.
Esquema D El biaril-aldehído 19 (Esquema E) puede ser sintetizado a partir del acoplamiento de Suzuki del yoduro 1 y ácido 4-formilfenilboronico . El Esquema E ilustra cómo los aldehidos intermediarios del tipo 19, 9, y 14 pueden ser convertidos a través de química de aminación reductiva a otras aminas, como las aminas 20-22, que son útiles como intermediarios para la síntesis de ciertos compuestos de la invención.
Esquema E El Esquema F describe síntesis general de compuestos del tipo la y Ib a partir de aminas del tipo 5, 13, 18, y 20-22. Los compuestos del tipo la y Ib son sintetizados a través de acilación de las aminas 5, 13 y 18 y 20-22 con los ácidos apropiados usando, por ejemplo, clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI) como el agente de acoplamiento. Los compuestos 4001-4007 se sintetizaron específicamente a partir de la amina 5 y los ácidos carboxilicos apropiados .
Esquema F El Esquema G destaca la síntesis de compuestos de la estructura general II a partir de aminas del tipo 5 y 18. La amina puede ser acilada con ácidos carboxilicos usando EDCI (u otro péptido comúnmente empleado, acoplando reactivos conocidos en la técnica) para dar las amidas II. Los cloruros ácidos se pueden adquirir o sintetizar y se dejan reaccionar con las aminas 5 y 18, en presencia de bases como trietilamina, para producir también las amidas II. Alternativamente, los ácidos carboxilicos pueden ser pre-cargados en un soporte polimérico sólido, como una resina que contiene tetrafluorofenol (resina TFP, Tetrafluorophenol containing resin) , y se hacen reaccionar con aminas para producir los productos amida de la estructura general II (como compuestos 4008-4015) .
Esquema G El Esquema H ilustra la síntesis de compuestos de la estructura general Illa a partir de aminas del tipo 5, 13, y 18 usando química de aminación reductiva. Por ejemplo, los compuestos biaril-amina 4016-4028 se sintetizan de esta manera.
Esquema H El Esquema ' I describe la síntesis de la estructura general Illb de la presente invención a partir de la amina intermediaria 8. Por ejemplo, los compuestos 4029-4031 se sintetizan usando esta química de aminación reductiva .
Esquema I El Esquema J muestra the síntesis de compuestos de la estructura general IVa y IVb. Las aminas 20, 21, y 22 pueden ser convertidas a aminas terciarias IVa, como los compuestos 4032-4034 y 4036, usando química de aminación reductiva estándar empleada anteriormente para otros derivados . Esta química de aminación reductiva puede ser empleada en los intermediarios biaril-aldehído tales como 19, 9, y 14 para producir las aminas opcionalmente sustituidas de la estructura general IVb, ilustradas por el compuesto 4037.
Esquema J Se debe hacer notar que, cuando X es N, cualquiera de las rutas sintéticas anteriormente descritas se puede utilizar para producir los compuestos que tienen algún regioisómero de piridina (por ejemplo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo) . Además, la invención proporciona procedimientos alternativos para sintetizar compuestos de la invención. En un procedimiento, el método incluye la etapa de combinar un compuesto de la fórmula (I) : con un compuesto de la fórmula (II) : en un solvente en presencia de una base y catalizador de paladio, en donde Q es un boronato que tiene la fórmula -BY2, en donde Y, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) -OH, y b) -O-alquilo Ci~4, alternativamente, dos grupos Y tomados conjuntamente se seleccionan del grupo que consiste de: a) -OC(R4) (R4)C(R4) (R )0-, y b) -OC(R4) (R4)CH2C(R4) (R )0-, alternativamente, dos grupos Y tomados conjuntamente con el boro al que están enlazados comprenden una sal de metal alcalino BF3; Z se selecciona del grupo que consiste de: a) I, b) Br, c) Cl, y d) R4OS03-; y A, B, Het, L, M, R1, R2, R3, R4, m, y n se definen como se describen anteriormente. En otro procedimiento, el método incluye la etapa de combinar un compuesto de la fórmula (III) : con un compuesto de la fórmula (IV) : en un solvente en presencia de una base y un catalizador de paladio, en donde A, B, Het, L, M, Rl, R2, R3, R4, Q, Z, m, y n se definen como se describen anteriormente. En cualquier procedimiento, Z puede ser I. Además, Q puede ser -BF2-KF o En algunas modalidades, la base se selecciona del grupo que consiste de un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un fluoruro de metal alcalino, una trialquil-amina y mezclas de los mismos. Ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y mezclas de los mismos. En modalidades particulares, la proporción de equivalentes de base a equivalentes de compuesto (I) o compuesto (III) es de aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, el catalizador de paladio es catalizador de paladio (0) , como un tetrakis (trialquilfosfina) paladio (0) o un catalizador de tetrakis (triarilfosfina) aladio (0). Un ejemplo de un catalizador de paladio adecuado es tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0). En modalidades particulares, la proporción de los equivalentes de tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) a los equivalentes del compuesto (I) o el compuesto (III) es de aproximadamente 1:20. En algunas modalidades, el solvente comprende un solvente acuoso. En otras modalidades, el solvente comprende una mezcla de agua y un solvente orgánico, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, butanol secundario, butanol terciario, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter 1 , 2-dietilico, dimetoxietano, éter diisopropilico, éter metil-ter-butilico, éter metoximetilico, 2-éter metoxietilico, 1,4-dioxano, 1, 3-dioxolano, y mezclas de los mismos. En una modalidad particular, el solvente es una mezcla de agua, tolueno y etanol en una proporción, por ejemplo, de aproximadamente 1:3:1 en volumen. En algunas modalidades, el método se efectúa a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100°C. En otras modalidades, el proceso se efectúa a la temperatura de reflujo del solvente.
. Caracterización de Compuestos de la invención Los compuestos diseñados, seleccionados optimizados por los métodos descritos anteriormente, vez producidos, pueden caracterizarse usando varios ensayos conocidos por los expertos en la técnica para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas pueden caracterizarse por ensayos convencionales, incluyendo sin restricción aquellos ensayos descritos más adelante, para determinar si tienen una actividad pronosticada, actividad de enlace y/o especificidad de enlace . Además, puede utilizarse la selección de alto rendimiento para acelerar el análisis usando tales ensayos. Como resultado, puede ser posible clasificar rápidamente las moléculas descritas en la presente por su actividad, por ejemplo, como agentes anticancerosos, antibacterianos, antifúngicos, antiparasiticos o antivirales. También, puede ser posible analizar cómo interactúan los compuestos con un ribosoma o subunidad ribosomal y/o son efectivos como moduladores (por ejemplo, inhibidores) de síntesis de proteínas usando técnicas conocidas en el campo. Las metodologías generales para la clasificación de alto rendimiento se describen, por ejemplo, en Devlin, High Throughput Screening, (Marcel Dekker, 1998); y Patente U.S. No. 5,763,263. Los ensayos de alto rendimiento pueden usar una o más técnicas diferentes de ensayo, incluyendo las descritas anteriormente, sin restricción. (1) Estudios de Enlace Superficial. Varios ensayos de enlace pueden ser útiles en la selección de nuevas moléculas por su actividad de enlace. Un procedimiento incluye resonancia de plasmón superficial (SPR, Surface Plasmon Resonance) que se puede utilizar para evaluar las propiedades de enlace de moléculas de interés con respecto a un ribosoma, subunidad ribosomal o un fragmento de ésta. Las metodologías de SPR miden la interacción entre dos o más macromoléculas en tiempo real, a través de la generación de un plasmón superficial quantum-mecánico.
Un dispositivo {Biosensor RTM BIAcore de Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.) proporciona un haz enfocado de luz policromática a la interfaz entre una película de oro (suministrada como una microplaca " chip" biosensor desechable) y un compartimiento amortiguador que puede ser regulado por el usuario. Un "hidrogel" de 100 nm de espesor, compuesto de dextrano carboxilado que proporciona una matriz para la inmovilización covalente de analitos de interés, está unido a la película de oro. Cuando la luz enfocada interactúa con la nube de electrones libres de la película de oro, se mejora la resonancia del plasmón. La luz reflejada resultante se agota espectralmente en longitudes de onda que desarrollan de manera óptima la resonancia. Por la separación de la luz policromática reflejada en sus longitudes de onda componentes (por medio de un prisma) , y la determinación de las frecuencias que se agotan, el BIAcore establece una interfaz óptica que reporta de manera precisa el comportamiento de la resonancia generada de plasmón superficial. Cuando se diseña como se indicó anteriormente, la resonancia de plasmón (y por lo tanto el espectro de agotamiento) es sensible a la masa en el campo de desvanecimiento (que corresponde completamente al espesor del hidrogel) . Si un componente de un par interactuante es inmovilizado al hidrogel, y el socio interactuante se provee a través del compartimiento amortiguador, la interacción entre los dos componentes se puede medir en tiempo real, con base en la acumulación de masa en el campo de desvanecimiento y sus efectos correspondientes de la resonancia de plasmón como se mide por el espectro de agotamiento. Este sistema permite la medición rápida y sensible en tiempo real de las interacciones moleculares sin la necesidad de marcar algún componente . (2) Polarización de Fluorescencia. La polarización de fluorescencia (FP Fluorescence Polarization) es una técnica de medición que se puede aplicar fácilmente a interacciones de proteína-proteina, proteina-ligando o ARN-ligando con el fin de derivar ICsos y Kds de la reacción de asociación entre dos moléculas . En esta técnica, una de las moléculas de interés es conjugada con un fluoróforo. Ésta generalmente es la molécula más pequeña en el sistema (en este caso, el compuesto de interés) . La misma mezcla, que contiene tanto el conjugado ligando-sonda como el ribosoma, la subunidad ribosomal o fragmento de ésta, se excita con luz polarizada verticalmente . La luz es absorbida por los fluoróforos de la sonda y reemitida un corto tiempo después. Se mide el grado de polarización de la luz emitida. La polarización de la luz emitida depende de diversos factores, pero de manera más importante de la viscosidad de la solución y del peso molecular aparente del fluoróforo. Con controles adecuados, los cambios en el grado de polarización de la luz emitida dependen solamente de cambios en el peso molecular aparente del fluoróforo, lo que a su vez depende si el conjugado sonda-ligando está libre en solución o está enlazado a un receptor. Los ensayos de enlace basados en FP tienen diversas ventajas importantes, entre las que se incluyen las mediciones de IC50S y Kds bajo condiciones de equilibrio homogéneo real, velocidad de análisis y la comodidad de la automatización y la capacidad para seleccionar en suspensiones nebulosas y soluciones coloreadas. (3) Síntesis de Proteínas. Se considera que, además de la caracterización por los ensayos bioquímicos anteriores, el compuesto de interés también puede ser caracterizado como un modulador (por ejemplo, un inhibidor de síntesis de proteínas) de la actividad funcional del ribosoma o unidad ribosomal. Además, se pueden realizar más ensayos de inhibición de síntesis de proteína específica mediante la administración del compuesto a un organismo completo, tejido, órgano, organelo, célula, un extracto celular o subcelular o una preparación purificada de ribosoma y la observación de sus propiedades farmacológicas e inhibitorias por la determinación por ejemplo, de su constante de inhibición (IC50) para inhibir la síntesis de proteínas. La incorporación de leucina ¾ o metionina 35S, o experimentos similares, se puede efectuar para investigar la actividad de síntesis de proteínas. Un cambio en la cantidad o en la velocidad de síntesis de proteínas en la célula, en presencia de una molécula de interés, indica que la molécula es un modulador de la síntesis de proteínas. Una disminución en la velocidad o en la cantidad de síntesis de proteínas indica que la molécula es un inhibidor de la síntesis de proteínas. Además, los compuestos pueden ser analizados para evaluar sus propiedades antiproliferativas o antiinfecciosas a un nivel celular. Por ejemplo, en donde el organismo objetivo es un microorganismo, la actividad de los compuestos de interés se puede evaluar por el crecimiento de los microorganismos de interés en medios que contienen o que carecen del compuesto. La inhibición del crecimiento puede indicar que la molécula puede actuar como un inhibidor de la síntesis de proteínas. De manera más específica, la actividad de los compuestos de interés contra patógenos bacterianos se puede demostrar por la capacidad de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos. Para este propósito, un panel de cepas bacterianas puede ser ensamblado para incluir diversas especies patógenas objetivo, algunas contienen mecanismos de resistencia que han sido caracterizados. El uso de tal panel de organismos permite la determinación de las relaciones de estructura-actividad no solamente con respecto a la potencia y al espectro, sino también con con el fin de evitar los mecanismos de resistencia. Los ensayos se pueden efectuar en charolas de microtitulación de acuerdo a metodologías convencionales como se publicó por el Comité Nacional para las guías de Normas de Laboratorios Clínicos (NCCLS) (NCCLS. M7-A5-Methods for Dilutíon Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grovr Aerobically; Approved Standard, 5a Edición. Documento de NCCLS M100-S12/M7 (ISBN 1-56238-394-9)).
Formulación y Administración Los compuestos de la invención pueden ser útiles la prevención o el tratamiento de diversos trastornos de humanos o de animales, entre los que se incluyen por ejemplo, infección bacteriana, infecciones fúngicas, infecciones virales, enfermedades parasíticas y cáncer. Se considera que, una vez identificadas, las moléculas activas de la invención pueden ser incorporadas en cualquier portador adecuado antes de su uso. La dosis de molécula activa, el modo de administración y el uso del portador adecuado, dependerán del recipiente pretendido y del organismo objetivo. Las formulaciones, tanto para uso médico humano como veterinario de los compuestos de la presente invención, típicamente incluyen tales compuestos en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no ser dañinos para el sujeto. Los portadores farmacéuticamente aceptables, a este respecto, se pretende que incluyan cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos , agentes isotónicos y de retraso de la absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas, es conocido en la técnica. Excepto en cuanto a que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se considera su uso en las composiciones.
Los compuestos activos suplementarios (identificados o designados de acuerdo a la invención y/o conocidos en la técnica) también se pueden incorporar en las composiciones. Las formulaciones de manera conveniente pueden ser presentadas en forma unitaria de dosis y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia/microbiología. En general, algunas formulaciones se preparan, ofreciendo el compuesto en asociación con un portador liquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Una composición farmacéutica de la invención debe ser formulada para ser compatible con su ruta de administración pretendida. Los ejemplos de rutas de administración incluyen la administración oral o parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, inhalación, transdérmica (tópica), transmucosa y rectal. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea, pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilénglicoles, glicerina, propilénglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metilparabenos ; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácido o con bases, como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Las soluciones útiles para la administración oral o parenteral se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica f rmacéutica, descritos, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990) . Las formulaciones para la administración parenteral también pueden incluir glucocolato para la administración bucal, metoxisalicilato para la administración rectal o ácido cítrico para la administración vaginal. La preparación parenteral puede estar alojada en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples fabricados de vidrio o de plástico. Los supositorios para la administración rectal también se pueden preparar por la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante como manteca de cacao, otros glicéridos u otras composiciones que sean sólidas a temperatura ambiente y líquidas a temperaturas corporales. Las formulaciones también pueden incluir, por ejemplo, polialquilénglicoles como polietilénglicol , aceites de origen vegetal y naf álenos hidrogenados. Las formulaciones para administración directa pueden incluir glicerol y otras composiciones de gran viscosidad. Otros portadores parenterales potencialmente útiles para estos fármacos incluyen partículas de copolímero de acetato de etilen-vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para la administración por inhalación pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa o pueden ser soluciones acuosas que contengan, por ejemplo, éter polioxietilen-9-laurílico, glucocolato y desoxicolato o soluciones aceitosas para administración en la forma de gotas nasales o como un gel para ser aplicado intranasalmente . Los enemas de retención también se pueden usar para la administración rectal. Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de: unidades discretas como cápsulas, cápsulas de gelatina, saquillos, tabletas, trociscos o pastillas, cada una contiene una cantidad predeterminada del fármaco; un polvo o composición granular; una solución o una suspensión en un liquido acuoso o en un liquido no acuoso; o una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. El fármaco también se puede administrar en la forma de un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede fabricar por compresión o moldeo del fármaco, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar por compresión en una máquina adecuada, el fármaco en una forma de flujo libre como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados por un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie o de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden fabricar por moldeo en una máquina adecuada, de una mezcla del fármaco en polvo y portador adecuado humedecido con un diluyente liquido inerte. Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Para fines de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con excipientes. Otras composiciones preparadas usando un portador fluido para usarse como un lavado bucal incluyen el compuesto en el portador fluido y se aplican oralmente y se hacen gárgaras y se escupen o se ingieren. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes, pueden ser incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los ingredientes siguientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa; un agente desintegrador como ácido alginico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (que sean solubles en agua) o dispersiones o polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina amortiguada de fosfato (PBS) . Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se deben preservar contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilénglicol , y polietilénglicol liquido) , y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes . En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como manítol, sorbitol, cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede propiciar al incluir en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado, con uno o una combinación de ingredientes indicados anteriormente, como se requiera, después esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los descritos anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación incluyen secado a vacío y liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada, estéril. Las formulaciones adecuadas para la administración intra articular pueden presentarse en la forma de una preparación acuosa estéril del fármaco, que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables también se pueden utilizar con el fin de presentar el fármaco para la administración tanto intra articular como oftálmica. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen tratamiento ocular, incluyen preparaciones liquidas o semiliquidas como linimentos, lociones, geles, aplicadores, emulsiones aceite en agua o agua en aceite como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones como gotas. Las formulaciones para administración tópica a la superficie de la piel se pueden preparar por dispersión del fármaco con un portador dermatológicamente aceptable como una loción, crema, ungüento o jabón. Portadores particularmente útiles son aquellos capaces de formar una película o capa sobre la piel para localizar la aplicación e inhibir la eliminación. Para la administración tópica a superficies de tejido interno, el agente puede ser dispersado en un adhesivo de líquido para tejido u otra sustancia conocida que aumente la adsorción a una superficie tisular. Por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa o soluciones de fibrinógeno/trombina se pueden usar para tener ventajas. Alternativamente, se pueden usar soluciones de recubrimiento de tejido, como formulaciones que contienen pectina. Para tratamientos por inhalación, se puede usar inhalación de polvo (formulaciones autopropulsoras o de rocío) surtidas con una lata de rocío, un nebulizador, o un atomizador. Tales formulaciones pueden estar en la forma de un polvo fino para administración pulmonar desde un dispositivo de inhalación de polvo o formulaciones para surtir polvo, autopropulsoras . En el caso de formulaciones en solución autopropulsoras y en roció, el efecto se puede lograr ya sea por la elección de una válvula que tenga las características deseadas de rocío (por ejemplo, que sea capaz de producir un rocío que tenga el tamaño deseado de partícula) o por la incorporación del ingrediente activo como un polvo suspendido, del tamaño controlado de partícula. Para la administración por inhalación, los compuestos también se pueden suministrar en la forma de un rocío en aerosol desde el recipiente o surtidor presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas como dióxido de carbono o un nebulizador. La administración sistémica también puede ser a través de un medio transmucoso o transdérmico . Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se traspasará. Los penetrantes generalmente son conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes y sales biliares. La administración transmucosa se puede lograr a través del uso de rocíos nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos típicamente se formulan en ungüentos, emplastos, geles, o cremas como se conoce generalmente en la técnica. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración micro encapsulados . Pueden usarse los polímeros biodegradables , biocompatibles, como acetato de etilen-vinilo, poli anhídridos, ácido poliglucólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales fórmulas serán claros para los expertos en la técnica. Las suspensiones liposomales también se pueden usar como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstas pueden ser preparadas de acuerdo a los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente U.S. No. 4,522,811. Las composiciones orales o parenterales se pueden formular en forma unitaria de dosis para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosis se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a ser tratado; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosis de la invención se impone y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular que se quiere lograr, y de las limitaciones inherentes en la técnica de la fabricación de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos. Además, la administración puede ser por inyecciones periódicas de un bolo, o puede efectuarse de manera más continua por la administración intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un recipiente externo (por ejemplo, una bolsa intravenosa) . Donde se desee la adhesión a una superficie tisular, la composición puede incluir el fármaco dispersado en una composición de fibrinógeno-trombina u otro bioadhesivo. El compuesto entonces puede ser pintado, rociado o aplicado de otro modo a la superficie tisular deseada. Alternativamente, los fármacos pueden ser formulados para la administración parenteral u oral a humanos u otros mamíferos, por ejemplo, en cantidades efectivas, es decir, cantidades que proporcionen concentraciones apropiadas del fármaco al tejido objetivo por un tiempo suficiente para inducir el efecto deseado. Donde se use el compuesto activo como parte de un procedimiento de trasplante, el compuesto activo se puede proporcionar al tejido u órgano vivo que va a ser trasplantado antes del retiro del tejido u órgano del donador. El compuesto se puede proporcionar al huésped donador. En forma alternativa o adicional, una vez retirado del donador, el órgano o tejido vivo se puede colocar en una solución de preservación que contiene el compuesto activo. En todos los casos, el compuesto activo puede ser administrado directamente al tejido deseado, como por inyección al tejido o se puede administrar sistémicamente, ya sea por administración oral o parenteral, usando cualquiera de los métodos y formulaciones descritos en la presente y/o conocidos en la técnica. En donde el fármaco comprenda parte de una solución para preservación de tejido u órgano, se puede usar ventajosamente cualquier solución para preservación comercialmente disponible. Por ejemplo, las soluciones útiles, conocidas en la técnica incluyen solución de Collins, solución de Wisconsin, solución de Belzer, solución de Eurocollins y solución de Ringer lactada . Los compuestos activos como se identifican o se diseñan por los métodos descritos en la presente, se pueden administrar a individuos para tratar trastornos (profilácticamente o terapéuticamente) . En conjunto con tal tratamiento, se pueden considerar farmacogenómicos (por ejemplo, el estudio de la relación entre un genotipo de individuo y esa respuesta del individuo a un compuesto extraño o fármaco) . Las diferencias en el metabolismo de los productos terapéuticos pueden conducir a toxicidad severa o a falla terapéutica por la alteración de la relación entre la dosis y la concentración en sangre del fármaco farmacológicamente activo. De aquí que, un médico o trabajador clínico puede considerar aplicar el conocimiento obtenido en estudios farmacogenómicos relevantes en la determinación si se administra un fármaco así como en el diseño de la dosificación y/o el régimen terapéutico de tratamiento con el fármaco. En el uso terapéutico para tratamiento, o combate de infecciones bacterianas en mamíferos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de éstos se administrarán oralmente, parenteralmente, y/o tópicamente en una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel en sangre o nivel en tejido del compuesto activo en el animal que está pasando por tratamiento, la cual será efectiva antimicrobianamente. El término "cantidad efectiva" significa que el compuesto de la invención está presente en o sobre el recipiente en una cantidad suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo, actividad antimicrobiana, actividad antifúngica, actividad antiviral, actividad antiparasítica y actividad antiproliferativa . En general, una cantidad efectiva de dosificación de compuesto activo estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, con más preferencia desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/dia . la cantidad administrada también dependerá probablemente de variables como el tipo y el grado de enfermedad o indicación que va a ser tratada el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto administrado, la formulación del fármaco, la presencia y tipos de excipientes en la formulación y la ruta de administración. También, se debe comprender que la dosificación inicial administrada se puede incrementar más allá del limite superior anterior con el fin de lograr rápidamente el nivel en sangre o el nivel en tejido, deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima y la dosificación diaria se puede incrementar progresivamente durante el curso de tratamiento, dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en dosis múltiples para su administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces por dia. 6. Ejemplos Los compuestos ejemplares sintetizados de acuerdo con la invención se listan en la Tabla 2.
Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Estructura 1073 N-{3- [2-fluoro-4 '- (2-hidroxi-l- (R) - [1,2,3] triazol-l-il-etil) -bifenil-4-il] -2-oxo- oxazolidin-5- (S) -ilmetil } -acetamida 1074 N- (3- { 4 ' - [1- (R) - (3, 3-difluoro-piperidin-l-il) -2- hidroxi-etil] -2-fluoro-bifenil-4-il } -2-oxo- oxazolidin-5- (S) -ilmetil) -acetamida 1075 ? F ???? Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Estructura 1108 N- (3-{2-fluoro-4 '- [6- (2-metilsulfanil- etilamino) -purin-9-ilitietil] -bifenil-4-il }-2-oxo- oxazolidin-5- (S) -ilmetil) -acetamida 1109 N- (3-{2-fluoro-4 ' - [6- (4-hidroxi-butilamino) - purin-9-ilmetil] -bifenil-4-il } -2-oxo-oxazolidin- 5- ( S ) -ilmetil) -acetamida Tabla 2 Compuesto Número Es ructura 1110 N-{3- [4 '- ( 6-amino-purin-9-ilmetil) -2-fluoro- bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5- (S) -ilmetil}- acetamida 1111 N- { 3- [2-fluoxo-4 ' - ( 6-oxo-l, 6-dihidro-purin-9- ilmetil) -bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5- (S) - ilmetil } -acetamida 1112 F HN Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Estructura 1118 N-{3- [2-fluoro-4 ' - (2-hidroxi-l- (R) -morfolin-4- il-etil) -bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5- (S) - ilmetil } -acetamida 1119 Ester ter-butilico del ácido (l-{4 ' - [5- (S) - (acetilamino-metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2 ' - fluoro-bifenil-4-ilmetil } -pirrolidin-3- (R) -il ) - carbámico Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Estructura N- { 3- [2-fluoro-4 ' - (isoxazol-3-ilaminometil) - bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5- (S) -ilmetil}- acetamida 2051 N- (3- {2-fluoro-4 ' - [ (quinolin-8-sulfonilamino) - metil] -bifenil-4-il }-2-oxo-oxazolidin-5- (S) - ilmetil) -acetamida 2052 N- (3- {2-fluoro-4 '- [ (l-metil-lH-imidazol-4- sulfonilamino ) -metil] -bifenil-4-il } -2-oxo- oxazolidin-5- (S) -ilmetil) -acetamida Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Numero Estructura N- (3- { 2-fluoro-41 - [ (metil-piridin-3-ilmetil- amino) -metil] -bifenil-4-il } ~2-oxo-oxazolidin-5- (S) -ilmetil) -acetamida 4048 F HN N- [3- (2-fluoro- '-{ [ (lH-pirrol-2-ilmetil) - amino] -metil } -bifenil-4-il ) -2-oxo~oxazolidin-5- ( S ) -ilmetil] -acetamida 4049 F HN N- [3- (2-fluoro- '-{ [ (l-metil-lH-indol-2- ilmetil) -amino] -metil} -bifenil-4-il) -2-oxo- oxazolidin-5- (S) -ilmetil] -acetamida 4050 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Es ructura N- [3- (2-fluoro-4 '-{ [ (lH-imidazol-4-ilmetil) - (3H- imidazol-4-ilmet.il) -amino] -metil } -bifenil-4-il ) - 2-oxo-oxazolidin-5- (S) -ilmetil] -acetamida 4069 F HN^o N- [3- (2-fluoro-4 ' -{ [ (5-nitro-furan-2-ilmetil) - amino] -metil } -bifenil-4-il) -2~oxo-oxazolidin-5- (S) -ilmetil] -acetamida 4070 F HN N- ( 3- { 4 ' - [ (3-ciano-bencilamino) -metil] -2-fluoro- bifenil-4-il } -2-oxo-oxazolidin-5- (S) -ilmetil) - acetamida 4071 F HN =0 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Es ructura N- [3- (2-fluoro-4 ' - { [ ( [1 , 2 , 4] oxadiazol-3- ilmetil) -amino] -metil } -bifenil-4-il) -2-oxo- oxazolidin-5- (S) -ilmetil] -acetamida 4234 F HN^O N- [3- (2-fluoro- ' - { [ (oxazol-4-ilmetil) -amino] - metil} -bifenil-4-il) -2-oxo-oxazolidin-5- (S) - ilmetil] -acetamida 4235 F HN^O N- {3- [3-fluoro-4- ( 6- { [ (oxazol-4-ilmetil) -amino] - metil}-piridin-3-il) -fenil] -2-oxo-oxazolidin~5- ( S ) -ilmetil } -acetamida Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Estructura N- [3- (2-fluoro-4 '-{ [ (l-oxi-piridin-4-ilmetil) - amino] -metil } -bifenil-4-il ) -2-oxo-oxazolidin-5- (S) -ilmetil] -acetamida 4246 N-{3- [4 '- (2-bencilamino-l- (S) -hidroxi-etil) -2- fluoro-bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5- (S) - ilmetil } -acetamida 4247 N- [3- (4 ' - {2- [bencil- (3-fluoro-propil) -amino] -1- (S) -hidroxi-etil}-2-fluoro-bifenil-4-il) -2-oxo- oxazolidin-5- (S) -ilmetil] -acetamida Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Compuesto Número Estructura { 4 ' - [5- (S) - (acetilamino-metil ) -2-oxo-oxazolidin- 3-il] -2 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil } -amida del ácido 4- (R) -Hidroxi-pirrolidin-2- (S) -carboxilico 4302 N-{4 ' - [5- (S) - (acetilamino-metil) -2-oxo- oxazolidin-3-il] -2 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2- (S) -amino-3-piridin-2-il-propionamida 4303 Ester ter-boutilico del ácido [1- (S ) - ( { 4 ' - [5- ( S) - (acetilamino-metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2 ' - fluoro-bifenil-4-ilmetil } -carbamoil) -2-piridin- 2-il-etil] -carbámico Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance 300 o Avance 500, o en algunos casos un espectrómetro GE-Nicolet 300. Los solventes de reacción comunes fueron de grado de cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) o grado de la American Chemical Society (ACS o Sociedad Química Americana) , y anhidros, como se obtuvieron del fabricante, excepto que se indique de otro modo. "Cromatografía" o "purificado por gel de sílice" se refiere a cromatografía en columna instantánea usando gel de sílice (EM Merck, Silica Gel 60, malla 230-400) excepto que se indique de otro modo .
Ejemplo 1- Síntesis de Precursores de Biarilo El Esquema 1 describe la síntesis de varios intermediarios de biarilo, útiles en la producción de compuestos de la presente invención. El intermediario de yodoaril-oxazolidinona 50, conocido (ver patentes U.S. Nos. 5,523,403 y 5,565,571) se acopla a un ácido aril-borónico sustituido (la reacción de Suzuki) para producir el alcohol biarílico 51. Después se sintetizaron el mesilato 52, azida 53 y amina 54 usando química bien conocida por los expertos en la técnica.
Esquema 1 Síntesis de alcohol 51 Una suspensión de N-[3- ( 3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 50 (14.0 g, 37 mmol) en tolueno (120 mi) se trató con ácido 4- (hidroximetil) fenilborónico (7.87 g, 51.8 mmol, 1.4 equiv.), carbonato de potasio (K2CO3, 15.32g, 111 mmol, 3.0 equiv.), etanol (EtOH, 40ml) , y H20 (40 mi) a 25°C, y la mezcla resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente uniforme de argón a 25°C. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (Pd(PPh3)4f 2.14 g, 1.85 mmol, 0.05 equiv.) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces más, antes de que se calentara a reflujo leve por 6 horas. Cuando la cromatografía en capa delgada (TLC, Thin Layer Chromatography) y HPLC mostraron que la reacción de acoplamiento estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, antes de que se enfriara con H20 (240 mi) . Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, antes de que se enfriara a 0-5 °C por una hora. Los precipitados sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con ¾0 (2 x 100ml) y 20% de acetato de etilo (EtOAc) /hexano (2 x 50 mi) , y se secaron a vacío. La N-[3- (2-fluoro-4 ' -hidroximetil-bifenil-4-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 51 cruda, producida (12.50 g, 94% de rendimiento) se obtuvo como sólidos blanquecinos . A través de HPLC y RMN 1H se supo que el material era esencialmente puro y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN ^1(300 MHz, DMSO-d6) 51.76 (s,3H, COCH3) , 3.35 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.69(dd, 1H, J=6.4 , .2Hz) , 4.08 (t,lH, J=9.lHz), 4.46 (d, 2H, J=5.7Hz,C¾OH) , 4.68 (M, 1H) , 5.16(t,lH, J=5.7Hz, OH) , 7.25-7.52 (m, 7H, aromático-H) , 8.18 (t, 1H, J=5.8Hz , HCOCH3 ) .LCMS(ESI) míe 359(M+H)+.
Síntesis de mesilato 52 Una suspensión de 51 (12.49 g, 34.90 mmol) en cloruro de metileno (CH2CI2, 150 mi) se trató con trietilamina (Et3N, 7.07 g, 9.7 mi, 70 mmol, 2.0 equiv. ) a 25°C, y la mezcla resultante se enfrió a 0-5°C antes de que se tratara por goteo con cloruro de metansulfonilo (4.80 g, 3.24 mi, 41.9 mmol, 1.2 equiv.) a 0-5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó subsecuentemente a 0-5°C por 2 horas . Cuando la TLC y HPLC mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con H20 (100 mi) a 0-5°C. La mezcla luego se concentró a vacio para retirar la mayor parte del CH2CI2, y la pasta resultante se trató con H20 (150 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, antes de que se enfriara a 0-5°C por 30 minutos. los precipitados sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con H20 (2 x 100 mi) y 20% de EtOAc/hexano (2 x 50 mi) , y se secaron a vacio. El éster 4 ' - [5- (acetilamino-metil ) -2~oxo-oxazolidin-3-il] -21 -fluoro-bifenil-4-ilmetilico del ácido metansulfónico 52(11.84 g, 78% de rendimiento) se obtuvo como sólidos blanquecinos, que eran esencialmente puros por medio de TLC y HPLC y se usaron directamente en la reacción subsecuente sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/e 437 (M + H)+.
Síntesis de azida 53 Una solución de 52 (9.27 g, 21.26 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (DMF, 50 mi) se trató con azida de sodio (NaN3, 5.53 g, 85.04 mmol, 4.0 equiv.) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se lavó a 70-80°C durante 4 horas . Cuando la TLC y la HPLC mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de que se tratara con H20 (150 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de que se enfriara a 0-5°C por 1 hora. Los precipitados sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con ¾0 (2 x 100 mi) y 20% de EtOAc/hexano (2 x 50 mi) , y se secaron a vacío. La N-[3- ( 4 ' -azidometil-2-fluoro-bifenil-4-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 53 cruda buscada (7.16 g, 88% de rendimiento) se obtuvo como sólidos blanquecinos. ? través de TLC y HPLC se supo que el material era esencialmente puro y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/e 384 (M + H)+.
Síntesis de amina 54 Una solución de 53 (7.16 g, 18.69 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 mi) se trató con trifenilfosfina (PPh3 5.88 g, 22.43 mmol, 1.2 equiv. ) y H20 (3.6 g, 3.6 mi, 0.2 mmol, 11.0 equiv.) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 50-55°C por 12 horas. Cuando la TLC y la HPLC mostraron que la reacción de reducción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, antes de que los solventes se eliminaran a vacio. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-15% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para proporcionar la N-[3-(4r-aminometi1-2-fluoro-bifenil-4-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 54 producida (5.82 g, 87% de rendimiento) como cristales blanquecinos, los cuales eran de suficiente pureza para ser usados directamente en reacciones posteriores. RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) d 1.85 (s, 3H, COCH3) , 3.04 (s amplio, 2H, NH2) , 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.78 (m, 3H) , 4.18 (t, 1H, J = 9.1 Hz) , 4.77 (m, 1H) , 7.25-7.60 (m, 7H, H aromático), 8.20 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3) . LCMS (ESI) m/e 359 (M + 2H)2+.
Ejemplo 2 - Síntesis de Triazol 1001 e Imidazol 1002 El Esquema 2 ilustra la síntesis de triazol 1001 e imidazol 1002. El bromuro de arilo 60 se convirtió en ácido borónico 61, que se usó en un acoplamiento de Suzuki con yoduro de arilo 50 para proporcionar el alcohol 63 después de destilación. El alcohol se convirtió en mesilato 64 y después en azida 65. La cicloadición de azida 65 con trimetilsililacetileno seguida por destilación proporcionó el triazol 1001. La alquilación de mesilato 64 con imidazol produjo el compuesto 1002.
Esquema 2 Síntesis de bromuro 60 A una solución de alcohol 4-bromofenetilico (5.60 g, 27.9 mmol) , imidazol (3.80 gf 55.7 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en DMF (55 mi) se agregó t-butildifenilclorosilano (TBDPSC1, 7.20 mi, 27.9 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas . La reacción se apagó con agua fría helada (50 mi) y se extrajo con éter (4 x 50ml) . La capa etérea se lavó con agua (4 x 100ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 2% en hexanos) , para obtener 10.6 g de 60.
Síntesis de ácido borónico 61 A una solución de 60 (10.5 g, 24.0 mmol) en THF (50 mi) se agregó n-butil-litio (n-BuLi, 2.5 M en hexano, 11.5 mi, 28.8 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó por 1 hora, antes de la adición de borato de trimetilo (3.54 mi, 31.2 mmol). Posteriormente la solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se apagó con sulfato ácido de potasio 1M (KHSO4, 25 mi) . La mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mi), se lavó con salmuera (3 x 100 mi) , se secó (Na2SC>4 anhidro) , se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 25% en hexanos) para producir 5 g de ácido borónico 61 como mezcla de ácido anhídrido cíclico.
Síntesis de alcohol 63 A una mezcla de ácido borónico 61 (4.7 g 11.7 mmol), oxazolidinona conocida 50 (4.00 g, 10.6 mmol; ver patentes U.S. Nos. 5,523,403 y 5,565,571), carbonato de potasio (K2C03, 4.40 g, 31.8 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.613 g, 5 mol%) se agregó tolueno (90 mi) , etanol (30 mi) y H20 (30 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche bajo atmósfera de argón, se concentró y se redisolvió en CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con solución de salmuera (2 x 100 mi) , se secó (Na2S04 anhidro) , se concentró y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ? una solución de este material crudo en THF (70 mi) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 20 mi, 20 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con agua (4 x 100 mi) para producir 3.5 g de 63. LCMS (ESI) m/z 373 (M+H) .
Síntesis de mesilato 64 y azida 65 A una solución de 63 (1.0 g, 2.7 mmol) en CH2C12 (15 mi), DMF (4 mi) y N, N-diisopropiletilamina (base de Hunig, 0.75 mi 4.05 mmol) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.32 mi, 2.7 mmol) a 0°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vació en CH2CI2 (150 mi) , y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi) , se secó, se concentró para obtener 64 como un sólido. El sólido crudo 64 asi obtenido se calentó con NaN3 (0.35 g, 5.4 mmol) a 90 °C toda la noche. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo (100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó y se concentró para producir 1.1 g de azida pura 65. LCMS (ESI) m/z 398 (M+H) .
Síntesis de triazol 1001 Una solución de azida 65 (100 mg, 0.252 mmol) y trimetilsililacetileno (0.072 mi, 0.504 mmol) en DMF (3 mi) se calentó a 90 °C hasta que la azida se consumió. La mezcla de reacción se concentró y se trató con TBAF (1 mi, 1 mmol) y ácido acético (0.028 mi, 0.504 mmol) en THF (3 mi) . La solución se agitó por 72 horas y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando metanol al 4% (MeOH) en CH2C12 para producir 85 mg de 1001. LCMS (ESI) m/z 424 (M+H) .
Síntesis de imidazol 1002 A una solución de imidazol (70 mg, 1.0 mmol) en DMF (5 mi) se agregó hidruro de sodio (NaH, 60%, 41 mg, 1 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó por 30 minutos, antes de la adición de mesilato 64 (114 mg, 0.250 mmol) . La solución resultante se calentó a 80°C por 3 horas, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (MeOH al 5% en CH2CI2) . Después de trituración con éter, el residuo proporcionó 40 mg de 1002. LCMS (ESI) m/z 423 (M+H) .
Ejemplo 3 - Síntesis de Piperazinas 1003-1006 El esquema 3 ilustra la síntesis de los compuestos 1003-1006. El mesilato 52 sirvió como agente de alquilación para los intermediarios de piperazina 68, 69 y 70 para obtener los compuestos 1003, 1004 y 1006 respectivamente. El mesilato 67 se empleó para alquilar el intermediario de piperazina 69 para obtener el compuesto 1005.
Esquema 3 Síntesis de mesilato 67 Se sintetizó el mesilato 67 por acoplamiento de yoduro 50 y ácido 4-formil-3-fluorofenilborónico, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de N-[3- (-fluoro-4 ' -hidroximetil-bifenil-4-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida (ver Ejemplo 1). El biaril-aldehído obtenido (1.0 g, 2.67 mmol) se suspendió en 40 mi de metanol y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (0.112 g, 2.943 mmol), y la mezcla se agitó por 50 minutos. Se agregó agua (20 mi), y después de agitar otros 20 minutos, la mezcla se dividió entre cloruro de metileno y salmuera. La fase acuosa de extrajo dos veces con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidificó a pH 7, luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. Él material crudo se convirtió en azeótropo con tolueno para proporcionar el alcohol esperado (900 mg) . El alcohol anterior (900 mg) se disolvió en cloruro de metileno (20 mi) , DMF (13 mi) y la base de Hunig (1.23 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (557 µ?, 7.20 mmol) y la mezcla se agitó por 1.5 horas a 0°C. LCMS indicó una mezcla de mesilato buscado y algo del cloruro de bencilo correspondiente. La mezcla se agitó por otros 30 minutos y luego se concentró. El residuo se trató con 400 mi de agua y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El secado a vacio toda la noche produjo 750 mg de mesilato crudo 67 (como una mezcla con algo del cloruro correspondiente) .
Síntesis de piperazina 68 Una solución de carboxilato de ter-butil-1-piperazina (1 g, 5.4 mmol), bromoacetamida (820 g, 5.94 mmol) y base de Hunig (1.2 mi, 7.2 mmol) en una mezcla de CH2C12 (10 mi) y MeOH (10 mi) se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía instantánea (19:1:0.01 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para producir 1.3 g de piperazinil-acetamida protegida con BOC. A una solución de la acetamida (250 mg, 1 mmol) en CH2C12(10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (TFA, 5 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a esa temperatura por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir 68, que se usó para reacciones posteriores sin purificación adicional.
Síntesis de piperazina 69 Una solución de carboxilato de ter-butil-1-piperazina (1 g, 5.4 mmol) bromoacetonitrilo (0.5 mi, 5.94 mmol) y base de Hunig (1.2 mi, 7.2 mmol) en una mezcla de CH2CL2 (10 mi) y MeOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía instantánea (19:1:0.01 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para producir 1.3 g de piperazinil-acetonitrilo protegido con BOC. A una solución de piperazinil-acetonitrilo (300 mg, 1.3 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agregó TFA (5 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a esa temperatura por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir 69, que se usó para reacciones posteriores sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 1003 Una solución de mesilato 52 (138 mg, 0.320 mmol) y 68 (~ 1 mmol) en base de Hunig (2 mi) y DMF (8 mi) se calentó a 90 °C por 2 horas. Después la solución se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20:1:0.01 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para producir 1003. LCMS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Síntesis del compuesto 1004 El compuesto 1004 se sintetizó a partir de mesilato 52 y el intermediario de piperazina 69 de la misma manera como se describe anteriormente para la síntesis del compuesto 1003. LCMS (ESI) m/z 466 (M+H)+.
Síntesis del compuesto 1005 El compuesto 1005 se sintetizó a partir de mesilato 67 e intermediario de piperazina 69 de la misma manera como se describe anteriormente para la síntesis del compuesto 1003. LCMS (ESI) m/z 484 ( +H)+.
Sxntesis del compuesto 1006 El compuesto 1006 se sintetizó a partir de mesilato 52 y el intermediario de piperazina 70 disponible, de la misma manera como se describe anteriormente para la síntesis del compuesto 1003. LCMS (ESI) m/z 455 (M+H)+.
Ejemplo 4 - síntesis de los compuestos 1007-1010 El esquema 4 ilustra las síntesis de los compuestos 1007-1010. El mesilato 52 se convirtió en nitrilo 71, que posteriormente se transformó en tetrazol 1007. El mesilato 52 sirvió como agente de alquilacion para el anión derivado de imidazol, para obtener el derivado de imidazol 1008. El mesilato 67 se convirtió en azida 72, que posteriormente se convirtió en triazol 1009. El mesilato 67 sirvió como agente de alquilacion para el anión derivado de imidazol, para obtener el derivado de imidazol 1010. Esquema 4 Síntesis de tetrazol 1007 La solución de mesilato 52 (2.0 g, 4.6 mmol) en DMF (30 mi) se agregó cianuro de sodio (NaCN, 0.45 g, 9.2 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua (800 mi) . El sólido obtenido de este modo se filtro y se pasó a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 12:1) para producir 1.8 g de nitrilo 71. LCMS (ESI) m/z 368 (M+H)+. Una mezcla de 71 (100 mg, 0.272 mmol), NaN3 (40 mg, 0.598 mmol) y cloruro de amonio (NH4C1, 32 mg 0.598 mmol) en DMF (2 mi) se calentó a 90°C por 3 dias . La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (MeOH al 10% en CH2C12) para producir 35.6 mg de tetrazol 1007. LCMS (ESI) m/z 411 (M+H)+.
Síntesis de imidazol 1008 A una solución de imidazol (37.4 mg, 0.550 mmol) en DMF (5 mi) se agregó NaH (60%, 20 mg, 0.50 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó por 30 minutos, antes de la adición de mesilato 52 (200 mg, 0.459 mmol). La solución resultante se calentó a 60°C por 2 horas y se vació en agua (75 mi) . La suspensión acuosa se extrajo con MeOH al 10% en CH2C12 (3 x 75 mi) y la capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NH4C1 (2 x 100 mi) . La capa orgánica se secó (Na2S04 anhidro) , se concentró y se trituró con éter para producir 170 mg de imidazol 1008. LCMS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
Síntesis de azida 72 El mesilato crudo 67 (100 mg, 0.224 mmol; como una mezcla con un poco de cloruro de bencilo correspondiente) se disolvió en DMF (10 mi) y se agregó azida de sodio (114.6 mg, 1.762 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 14 horas, y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SC>4, y se concentró para proporcionar la azida 72 como un sólido (190 mg) .
Síntesis de triazol 1009 El compuesto 1009 se sintetizó a partir de azida 72 y trimetilsililacetileno de la misma manera como se describe anteriormente para la síntesis de triazol 1001. LCMS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
Síntesis de imidazol 1010 El compuesto 1010 se sintetizó a partir de mesilato 67 e imidazol de la misma manera como se describe anteriormente para la síntesis del derivado de imidazol 1008. LCMS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
Ejemplo 5 - Síntesis de los Compuestos 1011-1015 El esquema 5 ilustra la síntesis de los compuestos 1011-1015. La cicloadición de azida 53 con alquinos 74-76 produjo los triazoles 1011-1013 respectivamente. La cicloadición de azida 53 con alquino 77 produjo el intermediario 78 protegido con BOC, que posteriormente se escindió para proporcionar el derivado 1014. La cicloadición de azida 53 con trimetililacetileno, seguida por desililación, produjo el triazol 1015.
Esquema 5 Síntesis de triazol 1011 Una solución de azida 53 (0.10 g, 0.26 mmol) en propargil-amina 74 (0.50 mi) se trató con yoduro de cobre (0.05 g, 0.26 mmol) y se agitó a 23°C por 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y MeOH y se purificó por cromatografía instantánea y TLC preparatoria para proporcionar 1011 como un sólido café (0.027 g; 24%). LCMS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
Síntesis de triazol 1012 Una solución de azida 53 (0.10 gr 0.26 mmol) en N-metilpropargil-amina 75 (0.50 mi) se trató con yoduro de cobre (5.00 mg, 0.026 mmol y se agitó a 23°C por 12 horas. El solvente se eliminó a vacío, y el producto crudo se purificó por TLC preparatoria para proporcionar 1012 como un sólido café (0.0328 g; 32%). LCMS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
Síntesis de triazol 1013 Una solución de azida 53 (0.10 g, 0.26 iranol) en N, N-metilpropargil-amina 76 (0.056 mi, 0.520 mmol) se trató con yoduro de cobre (5.00 mg, 0.026 mmol) y se agitó a 23°C por 12 horas. El solvente se eliminó a vacio, y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para obtener 1013 como una película amarilla (0.073 g; 60%) . LCMS (ESI) /z 467 (M+H)+.
Síntesis de alquino 77 Una solución de propargilamina 74 (0.34 mi, 5.0 mmol) en cloruro de metileno (25 mi) se trató con BOC-glicina (0.96 g, 5.5 mmol) y EDCI (1.1 g, 5.5 mmol) y se agitó a 23°C durante 0.5 hora. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2r se lavó con HC1 1.0 M (acuoso), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHCOa) ¡ se secó sobre Na2S0 , y el solvente se evaporó a vacío para obtener el alquino 77 (0.51 g; 48%).
Síntesis de triazol 1014 Una solución de azida 53 (0.15 g, 0.39 mmol) en THF (2 mi) se trató con alquino 77 (0.17 g, 0.78 mmol) y yoduro de cobre (7.00 mg, 0.039 mmol) y se agitó a 23°C por 16 horas. El solvente se eliminó a vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para obtener el 78 como un polvo blanco (0.16 g; 68%) . LCMS (ESI) m/z 618 (M + Na)+. Una solución de 78 (0.15 g, 0.25 mmol) se trató con HC1 (1.3 mi de solución 4.0 M en dioxano) y se agitó a 23 °C por 2 horas. El solvente se eliminó a vacio, y el residuo se disolvió 2 veces en cloruro de metileno, y se evaporó para obtener el 1014 como una película blanca (0.14 g; 100%). LCMS (ESI) m/z 496 (M + H)+.
Síntesis de triazol 1015 Una solución de azida 53 (0.75 Mg, 2.0 mmol) en DMF (10 mi) se trató con trimetilacetileno (2.3 mi, 20 mmol) y se agitó a 90°C por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C y el solvente se eliminó a vacio para obtener el triazol silil-sustituido esperado como una espuma café (0.24 mg; 25%). LCMS (ESI) m/z 482 (M + H)+. Una solución del triazol silil-sustituido anterior (0.050 g, 0.10 mmol) en THF (0.20 mi) se trató con ácido acético (6 µ?, 0.10 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.21 mi de solución 1.0 M en THF) y se agitó a 23°C por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2S0 ) , y el solvente se eliminó a vacio. El producto crudo se purificó para obtener el 1015 como un polvo blanco (0.020 g; 47%) . LCMS (ESI) m/z 432 (M+Na)+.
Ejemplo 6 - Síntesis de los Compuestos 1016-1017 El Esquema 6 ilustra la síntesis de los compuestos 1016-1017. La hidroxiamidina 79 se convirtió en el bromuro 80, que posteriormente se acopló al boronato 81 para obtener el compuesto 1016. La hidroxiamidina 79 se transformó en oxadiazol 82, que se acopló a boronato 81 para obtener el compuesto 1017. Esquema 6 Síntesis de hidroxiamidina 79 Una solución de 4-bromofenilacetonitrilo (10 g, 54 mmol) en metanol (100 mi) se trató con bicarbonato de sodio (2.2 g, 57 mmol) y clorhidrato de idroxilamina (4.0 mg, 57 mmol) y se calentó a reflujo por 1.5 horas. Se agregaron bicarbonato de sodio adicional (0.21 g, 5.4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.38 g, 5.4 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción' se enfrió a 23°C y el solvente se eliminó a vacio para obtener la hidroxiamidina 79 como un polvo azul (4.0 g; 34%).
Síntesis de bromuro 80 Una solución de hidroxiamidina 79 (0.20 g, 0.91 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (0.18 g, 1.1 mmol) y diazabicicloundeceno (DBU, 0.15 mi, 0.97 mmol) y se agitó a 105 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de agua se trató con HC1 1.0 (acuoso) hasta que el pH fue de 2, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a vació para obtener el bromuro 80 como un polvo amarillo (0.11 g; 49%) .
Síntesis de boronato 81 Una suspensión de N- [3- (3-fluoruro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidina-5-ilmetil] acetamida 62 (20.0 g, 52.8 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (130 mi) se trató con 4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano (10.2 g, 11.6 mi, 80.0 mmol) y trietilamina (16.0 g, 22.4 mi, 158.4 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó 3 veces bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se tratara con dicloro- [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocen] paladio (II) ( Pd (dppf) 2C12, 1.32 g, 1.6 mmol, 0.03 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó 3 veces más bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se calentara a reflujo por 7 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, antes de que se tratara con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (50 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04) , y se concentraron a vacio. El aceite café residual se secó adicionalmente a vacio para obtener la N- { 3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida cruda esperada 81 (18.8 g, 20.0 g del teórico, 94%) como un sólido café, que fue de pureza suficiente para ser utilizado en reacciones posteriores .
Síntesis del compuesto 1016 Una solución de éster de boronato 81 (0.085 g, 0.220 mmol), bromuro 80 (0.055 g, 0.220 mmol) y carbonato de potasio (0.12 g, 0.90 mmol) en dioxano (1.4 mi), etanol (0.46 mi) y agua (0.46 mi) se desgasificó y se trató con Pd (dppf) 2e?2/· (6.0 mg, 6.7 pmol) , se desgasificó nuevamente, y se calentó a 80°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y agua, y el precipitado en la capa de agua se recuperó por filtración a vacío para obtener el 1016 como un polvo gris (0.034 g; 36%). LC S (ESI) m/z 427 (M + H) + .
Síntesis de bromuro 82 Una solución de hidroxiamidina 79 (0.25 g, 1.1 mmol) en piridina (5 mi) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de anhídrido acético (0.11 mi, 1.1 mmol) en piridina (5 mi) y luego se agitó a 120°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 1.0 M (acuoso), se lavó con bicarbonato de sodio acuosos saturado, se secó sobre a2SÜ y el solvente se evaporó a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para obtener el bromuro 82 como una película clara (0.10 g; 36%).
Síntesis del compuesto 1017 Una solución de éster de boronato 81 (0.15 g, 0.40 mmol) bromuro 82 (0.10 g, 0.40 mmol) y carbonato de potasio (0.22 g, 1.6 mmol) en dioxano (2.5 mi), etanol (0.83 mi) y agua (0.83 mi) se desgasificó y se trató con Pd (dppf) 2CI2, (10.0 mg, 0.012 µp???) , se desgasificó nuevamente, y se agitó a 80 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con 2 x CH2CI2, se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea y TLC preparativa para obtener el 1017 como un polvo blanco (0.054 g; 32%). LCMS (ESI) m/z 425 (M + H)+.
Ejemplo 7 - Síntesis de los Compuestos 1018-1019 El Esquema 7 ilustra la síntesis de los compuestos 1018-1019. El yoduro de arilo 83 conocido se acopló al ácido 4-hidroximetilborónico para obtener el alcohol biarílico 84. El alcohol 84 se convirtió en ácido 85, que se utilizó en reacciones de cicloadición de alquino para obtener los triazoles 1018 y 1019. Esquema 7 Síntesis de azida 85 El yoduro de arilo 83 conocido (Gravestock, M.B., Solicitud de Patente Internacional WO9910342) (1.00 g, 2.52 mmol) se disolvió en 6 mi de DMF. Se agregó ácido 4-hidroximetilfenilborónico (0.461 g, 3.03 mmol), seguido por fosfato de potasio (K3P04, 0.804 g, 3.79 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.292 g, 0.253 mmol). La mezcla se desgasificó por evacuación del aire del matraz, y se rellenó con argón (3 veces), y luego se calentó a 100°C por 4 horas. La mezcla se enfrió y posteriormente se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla en gradiente de metanol/cloruro de metileno (1% a 8%) para obtener . el alcohol 84 (0.315 g, 0.838 mmol; 33%) como un sólido color marfil. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización del material a partir de metanol/cloruro de metileno/pentano. LCMS (ESI) m/z 377. El alcohol 84 (0.889 g, 2.36 mmol) se suspendió en 0.3 mi de cloruro de metileno y 0.3 mi de DMF. Se agregó trietilamina 0.66 mi, 4.74 mmol), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.260 mi, 3.36 mmol) por goteo, y la mezcla se agitó por 25 minutos. Luego la mezcla se dividió con acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se evaporó. El residuo se disolvió en 3 mi de DMF, y se agregó azida de sodio (0.384 g, 5.91 mmol) . La mezcla se calentó a 70°C por 4 horas. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla en gradiente de metanol/cloruro de metileno (1% a 4%) para obtener la azida 85 (0.480 g, 1.20 mmol; 51%) como un sólido color canela. LCMS (ESI ) m/z 402.
Síntesis de triazol 1018 La azida 85 (0.84 g, 0.209 mmol) se disolvió en 0.7 mi de THF y se agregó alcohol propargílico (25 µ?, 0.400 mmol), seguido por la base de Hunig (73 µ?, 0.400 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.040 g, 0.210 mmol) . La mezcla se dejó en agitación toda la noche a temperatura ambiente, y luego se colocó en un congelador a -20°C por dos días. Posteriormente, la mezcla se dividió con acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después con 2% de metanol/cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla en gradiente de metanol/cloruro de metileno (1% a 8%) para obtener el triazol 1018 (0.060 g, 0.131 mmol; 63%) como un sólido color marfil. LCMS (ESI) m/z 458.
Síntesis de triazol 1019 La azida 85 (0.135 g, 0.337 mmol) se disolvió en 1.5 mi de THF y se agregó dimetil-prop-2-inil-amina (72 µ?, 0.674 mmol) , seguido por i-Pr2Net (117 µ?, 0.674 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.064 g, 0.337 mmol). La mezcla se dejó en agitación toda la noche a temperatura ambiente (los solventes se evaporaron toda la noche con presión positiva de gas argón) . El residuo se suspendió en acetato de etilo y cloruro de metileno y se filtró a través de celita. La almohadilla de celita se lavó con acetato de etilo y cloruro de metileno, y los lavados orgánicos combinados se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla en gradiente de metanol/cloruro de metileno (0% a 14%) y el producto obtenido se trituró con cloruro de metileno y pentano . El sólido color canela se recolectó para obtener el triazol 1019 (0.072 g, 0.149 mmol; 44%). LCMS (ESI) m/z 485.
Ejemplo 8 - Síntesis de los Compuestos 1020-1021 El Esquema 8 ilustra la síntesis de los compuestos 1020-1021. La bromocetona 86 se sometió a alquilación con las tioureas 87a y 88b para obtener los tlazoles 88a y 88b respectivamente. El acoplamiento de 88a y 88b con boronato 81 produjo los tlazoles 1020 y 1021.
Esquema 8 Síntesis de tlazol 88a La bromocetona 86 (0.29 g, 1.0 mmol) se disolvió en dioxano (10 ml) . Se agregaron secuencialmente la tiourea 87a (0.19 g, 1.2 mmol) y carbonato de potasio (0.28 g, 2 mmol) y la pasta resultante se agitó a 50°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de CH2C12, y se lavó con aHC03 acuoso saturado, y salmuera. Los lavados acuosos se sometieron a retroextracción con CH2CI2 (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener 88a como un sólido amarillo (0.32 g) que se usó sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z 353 (M + H)+.
Síntesis de tiazol 1020 El bromuro de arilo crudo 88a obtenido anteriormente (0.20 g, 0.56 mmol), éster de boronato 81 (0.25 g, 0.66 mmol), y K2C03 (0.14 g, 1.0 mmol) se combinaron con una mezcla 1:1:1 de tolueno, etanol y agua (2 mi de cada uno) . La pasta se desgasificó mediante la aplicación alternada de alto vacio a la mezcla de reacción e inundación con argón anhidro. El recipiente de reacción entonces se selló y se calentó en un baño de aceite a 80 °C por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de CH2Cl2/MeOH 9:1, y se lavó con agua y salmuera (50 mi de cada uno) . Los lavados acuosos se sometieron a retroextracción una vez con 50 mi de CH2Cl2/MeOH 9:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2CO3, se filtraron, y se concentraron a vacio para obtener 0.48 g de un sólido café que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 25 mm x 15.2 cm, eluída con acetona/hexano 7:3) para obtener el 1020 como un sólido blanquecino (0.17 g, 0.32 mmol) . LCMS (ESI) m/z 525 (M + H)+.
Síntesis de tiazol 1021 El compuesto 21 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente para 1020, usando tiourea 88b en lugar de 88a. La reacción produjo 1021 como un sólido blanco (0.12 g, 0.21 mmol). LCMS (ESI) m/z 561 (M + H) + .
Ejemplo 9 - Síntesis de los Compuestos 1022-1025 El Esquema 9 ilustra la síntesis de los compuestos 1022-1025. La azetidina 89 se desprotegió y se alquiló con cloruro 90 para obtener la amida 91. La amida 91 se deshidrató con anhídrido trifluoroacético para producir nitrilo 1022. La alquilación de 1, 2, 3-triazol con cloruro de bencilo 90 proporcionó el triazol 1023. De manera similar, la alquilación de 5-aminotetrazol con cloruro de bencilo 90 produjo una mezcla de tetrazol 1024 y tetrazol 1025. Esquema 9 Síntesis de cloruro 90 N- [3- (2-fluoro-4'hidroximetil-bifenil-4-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] cetamida 51 (3.0 g, 8.4 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y base de Hunig (2 mi) . Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (1.4 mi, 12.6 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se vació en 100 mi de NaHCC>3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC , se filtraron, y se concentraron para obtener 3.9 g de un sólido amarillo aceitoso. El material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el cloruro 90 como un sólido blanquecino (2.7 g, 7.2 mmol) . LCMS (ESI) m/z 377 (M + H) +, 418 (M + CH3CN + H)+, 440 (M + CH3CN + Na)+.
Síntesis de amida 91 Una solución de 89 (J. Med. Chem. 1993, 36, 801) (33 mg, 0.17 mmol) en CH2C12 (1.0 mi) se trató con HCl-dioxano 4.0 M (0.2 mi) y se agitó a 23°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en DMF (1.0 mi) y se trató con cloruro de bencilo 90 (63 mg, 0.17 mmol) y base de Hunig (0.17 mi, 1.0 mmol) y se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, se diluyó con E20 (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (4 x 25 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa (1% NH4OH-10% MeOH-89% CH2C12) para obtener el 91 (36 mg, 50%) como un polvo color canela. LCMS (ESI) m/z 441.1 (M + H) + .
Síntesis de nitrilo 1022 Una solución de 91 (26 mg, 0.06 mmol) en CH2C12 (1.0 mi) se trató con piridina (0.02 mi, 0.2 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.035 mi, 0.21 mmol) y se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa (1% NH4OH-10% MeOH-89% CH2C12) para obtener el 1022 (6.0 mg, 24%) como un polvo color canela. LCMS (ESI) m/z 423.1 (M + H)+.
Síntesis de triazol 1023 Una solución de 90 (0.19 g, 0.50 mmol) en DMF (2.0 mi) se trató con 1 , 2 , 3-triazol (0.058 mi, 1.0 mmol) y carbonato de cesio (CS2CO3, 0.33 g, 1.0 mmol) y se agitó a 23°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mi) y el precipitado resultante se aisló por filtración y se purificó por TLC preparativa (10% MeOH-45% CH2Cl2-45% EtOAc) para obtener el 1023 (39 mg; 19%) como un polvo blanco. LCMS (ESI) m/z 473.2 (M + CH3CN + Na)+.
Síntesis de tetrazoles 1024 y 1025 Una solución de 90 (0.19 g, 0.50 mmol) en DMF (2.0 mi) se trató con 5-aminotetrazol (87 mg, 1.0 mmol) y Cs2C03 (0.33 g, 1.0 mmol) y se agitó a 23°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mi) y el precipitado resultante se aisló por filtración y se suspendió en 50 mi de una mezcla 1:1 de CH2CI2 y MeOH. El material insoluble (55 mg; 26%) se aisló por filtración y se le asignó la estructura de 1024. LCMS (ESI) m/z 426.1 (M + H)+. El material soluble se aisló por evaporación y se purificó por TLC preparativa (1% NH4OH-10% MeOH-89% CH2CI2) para obtener un polvo blanco al que se le asignó la estructura de 1025 (39 mg; 19%) . LCMS (ESI) m/z 489.2 (M + CH3CN + Na)+.
Ejemplo 10 - Síntesis de los Compuestos 1026 y 1027 El Esquema 10 ilustra la síntesis de los compuestos 1026 y 1027. La azida 53 se convirtió en triazol 1026, que posteriormente se ciclizó al compuesto 1027. Esquema 10 Síntesis de triazol 1026 Una solución de azida 53 (383 mg, 1.0 mmol) en etanol (4.0 mi) se trató con cianoacetamida (101 mg, 1.2 mmol) y una solución de etóxido de sodio (21% en peso de solución en etanol, 648 mg, 0.75 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, antes de que se calentara hasta la temperatura de reflujo por 2 horas. Cuando la TLC mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, antes de que tratara con H20 (10 mi) . El precipitado blanco luego se recolectó por filtración, se lavó con H20 (2 x 10 mi) , y se secó al vacio para obtener el triazol 1026 producido (312 mg; 67%) como un polvo blanquecino, el cual fue de pureza suficiente para usarse directamente en reacciones posteriores. LCMS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
Síntesis del compuesto 1027 Una suspensión de 1026 (165 mg, 0.353 mmol) en THF anhidro (5 mi) se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (34.2 mg, 0.18 mmol) y ortoformiato de trimetilo (374 mg, 0.386 mi, 3.53 mmol) a 25°C bajo atmósfera de N2, y la mezcla resultante se calentó hasta el reflujo por 2 horas. Los solventes se eliminaron al vacío, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (5-10% elución en gradiente de MeOH/CH2Cl2) para obtener el compuesto 1027 producido (42 mg; 25%) como un polvo blanco. LC S (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Ejemplo 11 - Síntesis de Triazol 1028 Una suspensión de azida 53 (124 mg, 0.324 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5.0 mi) se trató con alcohol propargilico (182 mg, 0.19 mi, 3.24 mmol) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta el reflujo por 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH/CH2Cl2) para obtener el triazol 1028 (93.9 mg, 66%) como un sólido amarillo pálido. LCMS (ESI) m/z 440 (M + H)+.
Ejemplo 12 - Síntesis de Piperazina 1029 y Piperidina 1030 El Esquema 11 ilustra la química de aminación reductiva usada para sintetizar 1029 y 1030.
Esquema 11 Síntesis de piperazina 1029 Una solución de aldehido 92 (producido a partir del yoduro 50 y ácido 4-formilborónico de la misma manera que N- [3- ( 2-fluoro-4 ' -hidroximetil-bifenil-4-il ) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -acetamida en el Ejemplo 1) (180 mg, 0.5 mmol) y 2-piperidin-4-il-etanol (65 mg, 0.065 mlf 0.5 mmol) en THF anhidro (4.0 mi) y DMF anhidra (1.0 mi) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (160 mg, 0.75 mmol) a 25°C, y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la piperazina 1029 (306 mg; 65%) como un aceite incoloro, que solidificó después de reposo a temperatura ambiente al vacío. LCMS (ESI) m/z 471 (M + H)+.
Síntesis de piperidina 1030 Una solución de aldehido 92 (356 mg, 1.0 mmol) y 2-piperazin-l-il-etanol (130 mg, 0.123 mi, 1.0 mmol) en THF anhidro (8.0 mi) y DMF anhidra (1.6 mi) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (NaB(OAc)3H, 318 mg, 1.5 mmol) a 25°C, y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción de aminación reductiva estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la piperidina 1030 (169 mg; 72%) como un aceite incoloro, el cual solidificó después del reposo a temperatura ambiente a vacio. LCMS (ESI) m/z 470 (M + Ejemplo 13 - Síntesis de Imidazol 1031 El Esquema 12 describe la síntesis del derivado de tetrazol 1031. La D-p-hidroxifenilglicina se convirtió en triflato 95, el cual posteriormente se acopló a boronato 81 para obtener el alcohol 96. La mesilación de 96, seguida por desplazamiento con el anión de imidazol y desprotección del grupo BOC produjeron el derivado de imidazol Esquema Síntesis de triflato 95 Una solución de D-p-hidroxifenilglicina (23.8 g, 142.3 mmol) y carbonato de potasio (39.3 g, 284.6 mmol) en THF (200 mi) y H20 (200 mi) se trató con dicarbonato di-ter-butilico (BOC20, 34.14 g, 156.6 mmol) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (200 mi) y H20 (200 mi) . Las dos capas se separaron, y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi) , y los extractos orgánicos combinados se desecharon. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de HC1 2 N a pH 4, antes de que se extrajera con acetato de etilo (2 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (100 mi), se secaron sobre gS04, y se concentraron al vacío. Los sólidos blancos residuales se secaron adicionalmente al vacío para obtener el ácido 93 crudo, producido, (36.5 g; 96%) , que era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores. Una solución de ácido 93 (4.005 g, 15 mmol) en THF anhidro (20 mi) se trató por goteo con una solución 1 M de BH3-THF en THF (30 mi, 30 mmol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5°C por 2 horas más. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción de reducción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos, antes de que se separara, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (20 mi) , se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el alcohol 94 buscado (2.50 g, 66%) como un polvo blanco, que era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores.
Una suspensión de alcohol 94 (670 mg, 2.65 mmol) en CH2C12 (10 mi) se trató con N-feniltrifluorometan-sulfonamida (947 mg, 2.65 mmol) y trietilamina (535.3 mg, 0.74 mi, 5.3 mmol) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C por 2 horas más. Cuando la TLC y LC S mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se apagó con agua (10 mi) y CH2CI2 (20 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (10 mi) , se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el triflato 95 (945 mg; 93%) como un polvo blanco, que era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores.
Síntesis de alcohol 96 Una solución de boronato 81 (2.162 g, 5.72 mmol) y triflato 95 (1.70 g, 4.4 mmol) en tolueno (24 mi) se trató con carbonato de potasio sólido (1.82 g, 13.2 mmol) etanol (8.0 mi) y H20 (8.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se tratara con Pd(dppf)2Cl2 (184 mg, 0.22 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó tres veces más bajo una corriente continua de argón antes de que se calentara hasta reflujo por 2 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se tratara con agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (20 mi) , se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía instantánea en columna (0.5% elución en gradiente de Me-OH-CH2Cl2) para obtener el éster ter-butilico del ácido (l-{4'[5-(acetilamino-metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2' -fluoro-bifenil-4-il}-2-hidroxietil) carbámico 96 (1.543 g; 72%) como aceite amarillo, el cual solidificó después del reposo a temperatura ambiente al vacio.
Síntesis de mesilato 97 Una suspensión de alcohol 96 (694 mg, 1.43 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mi) se trató con diisopropiletilamina (388 mg, 0.522 mi, 2.85 mmol) y cloruro de metansulfonilo (196 mg, 0.132 mi, 1.71 mmol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C por 2 horas más. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se apagó con agua (10 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (10 mi) , se secaron sobre MgSÜ4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de eOH-CH2CI2) para obtener el mesilato 97 (647 mg; 80%) como un sólido amarillo pálido, que era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores.
Síntesis de imidazol 98 Una solución de imidazol (41 mg, 0.6 mmol) en THF anhidro (3 mi) se trató con NaH (60% dispersión aceitosa, 29 mg, 0.72 mmol) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0-5 °C por 30 minutos antes de que se agregara una solución de mesilato 97 (170 mg, 0.3 mmol) en DMF anhidra (3.0 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C por 30 minutos antes de que se calentara gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se eliminaron al vacío, y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (elución en gradiente 0-5% de MeOH-CH2Cl2) para obtener imidazol 98 (46 mg; 29%) como un sólido amarillo.
Síntesis de imidazol 1031 Una solución de imidazol 98 (23 mg, 0.043 mmol) en MeOH (1.0 mi) se trató con una solución de HC1 4 N en 1,4-dioxano (3.0 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se eliminaron al vacio, y se obtuvo el clorhidrato de N-{3- [41 - (l-amino-2-imidazol-l-il-etil) -2-fluoro-bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil } acetamida 1031 (18.8 mg; 100%) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z 438 (M + H)+.
Ejemplo 14 - Síntesis de tetrazoles 1032-1034 El Esquema 13 describe la síntesis de los derivados de tetrazol 1032-1034. El yoduro 99 se convirtió en boronato 100, el cual sirvió como socio de acoplamiento para el bromuro 101 para obtener el tetrazol 102. La desprotección de 102 proporcionó la tetrazol-amina 1032, que posteriormente se aciló para obtener tetrazol 1033 y 1034.
Esquema 13 Síntesis de yoduro 99 Una solución de la 5-aminometil-3- (3~fluoro-4-yodo-fenil) -oxazolidin-2-ona conocida (2.02 g, 6.0 mmol; ver Patentes Ü.S. Nos. 5,523,403 y 5,565,571) y carbonato de potasio (1.66 g, 12.0 mmol) en THF (20 mi) y H20 (20 mi) se trató con BOC20 (1.334 g, 6.12 mmol) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (20 mi) y H20 (20 mi) . Las dos capas se separaron, y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi) , y los extractos orgánicos combinados después se lavaron con agua (2 x 10 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (10 mi) , se secaron sobre MgSC>4, y se concentraron al vacío. Los sólidos blancos residuales se secaron al vacio para obtener el yoduro 99 crudo, producido (2.40 g; 92%), que era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores .
Síntesis de boronato 100 Una solución de yoduro 99 (1.11 g, 2.55 mmol) en 1,4-dioxano (25 mi) se trató con 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolano (489 mg, 0.56 mi, 3.82 mmol) y trietilamina (772 mg, 1.07 mi, 7.65 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se tratara con Pd(dppf)2Cl2 (107 mg, 0.13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó tres veces más bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se calentara hasta el reflujo durante 6 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se tratara con agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (20 mi) , se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El aceite café residual se purificó por cromatografía instantánea en columna (elución en gradiente 10-30% de EtOAc-hexanos ) para obtener el boronato 100 (646 mg; 58%) como un aceite café, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente al vacío y era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores .
Síntesis de bromuro 101 Una solución de clorhidrato de 4-bromobencilamina (2.22 g, 10.0 mmol) en ácido acético (30 mi) se trató con ortoformiato de trietilo (2.964 g, 3.29 mi, 20.0 mmol) y azida de sodio (2.30 g, 20.0 mmol) a temperatura ambiente,. y la mezcla de reacción resultante se agitó posteriormente a reflujo por 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción fría se vació en agua helada (100 mi) . El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua (2 x 20 mi) , y se secó a vacio para obtener el bromuro crudo 101 (460 mg; 19%) como un sólido blanco, que era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores.
Síntesis de tetrazol 102 Una solución de boronato 100 (658 mg, 1.5 mmol) y bromuro 101 (300 mg, 1.25 mmol) en tolueno (9.0 mi) se trató con carbonato de potasio sólido (621 mg, 4.5 mmol), etanol (3.0 mi) y ¾0 (3.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se tratara con Pd(dppf)2Cl2 (52.3 mg, 0.063 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó tres veces más bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se calentara hasta el reflujo durante 3 horas. Cuando la TLC y LC S mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se tratara con agua (10 mi) y acetato de etilo (20 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 5 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (5 mi) , se secaron sobre MgSO/j, y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el tetrazol 102 (357 mg; 61%) como un aceite amarillo, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente, al vacío.
Síntesis de tetrazol 1032 Una solución de tetrazol 102 (350 mg, ,0.748 mmol) en EtOAc (5.0 mi) se trató con una solución de HC1 4 N en 1,4-dioxano (5.0 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se eliminaron a vacío, y el residuo se trató con una solución de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y EtOAc (15 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que las dos capas se separaran. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (10 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (10 mi) , se secaron sobre MgSOif y se concentraron al vacío para obtener la tetrazolamina 1032 (266 mg; 97%) como un sólido amarillo pálido. LCMS (ESI) m/z 369 (M + H) + .
Síntesis de tetrazol 1033 Una suspensión de tetrazolamina 1032 (74 mg, 0.2 mmol) en CH2C12 anhidro (5.0 mi) se trató con diisopropiletilamina (52 mg, 0.07 mi, 0.4 mmol) y cloruro de cloroacetilo (34 mg, 0.024 mi, 0.3 mmol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5°C durante 2 horas . Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el tetrazol 1033 (43 mg; 48% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 445 (M + H)+.
Síntesis de tetrazol 1034 Una suspensión de tetrazolamina 1032 (74 mg, 0.2 mmol) en CH2CI2 anhidro (5.0 mi) se trató con diisopropiletilamina (52 mg, 0.07 mi, 0.4 mmol) y dicloruro de cloroacetilo (44 mg, 0.029 mi, 0.3 mmol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a .0-5 °C durante 2 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el tetrazol 1034 (41 mg; 43% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 479 (M + H)+.
Ejemplo 15 - Síntesis de los compuestos 1035 y 1036 El Esquema 14 describe la síntesis de los derivados de tetrazol 1035 y 1036. El aldehido 103 se redujo a 104, el cual se acopló al boronato 81 para producir el alcohol 105. La mesilación de 105, seguida por desplazamiento con azida de sodio, produjeron la azida 107.
La reducción de 107 a amina 108 continuó con la conversión a tetrazol 1035. La cicloadición de azida 107 con trimetilsililacetileno, seguida - por desililación, proporcionó el triazol 1036.
Esquema 14 Síntesis de aldehido 103 Una solución de 2 , 5-dibromopiridina (25 g, 105.5 mmol) en tolueno (1.24 L) se enfrió a -78 °C antes de que se tratara por goteo con una 2.5 M solución de n-BuLi en hexano (50.6 mi, 126.6 mmol) a -78 °C bajo 2. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora, antes de que se tratara con DMF anhidra (11.6 g, 12.2 mi, 158.0 mmol) a 78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 hora más, antes de que se calentara gradualmente hasta la , temperatura ambiente durante 6 horas . Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se apagó con agua (200 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 200 mi) , y solución de NaCl acuoso saturado (100 mi), y se secaron sobre MgS04. Los solventes se eliminaron al vacio, y el aceite residual amarillo pálido se purificó por cromatografía instantánea en columna (0-15% elución en gradiente de EtOAc-hexano) para obtener el aldehido 103 (10.2 g; 52%) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis de bromuro 104 Una solución de aldehido 103 (4.91 g, 26.4 mmol) en metanol (120 mi) se trató con borohidruro de sodio (1.18 g, 31.7 mmol) a 0-5 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C por 1 hora más. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se apagó con agua (20 mi) . Los solventes se eliminaron al vacío, y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (5-25% elución en gradiente de EtOAc-hexano) para obtener el bromuro 104 (4.23 g; 85%) como un sólido blanco.
Síntesis de alcohol 105 Una solución de boronato 81 (11.05 g, 29.2 mmol) y bromuro 104 (4.227 g, 22.5 mmol) en tolueno (150 mi) se trató con carbonato de potasio sólido (9.315 g, 67.5 mmol), etanol (50 mi) y ¾0 (50 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se tratara con Pd(d pf)2Cl2 (564 mg, 0.675) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó tres veces más bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se calentara hasta el reflujo durante 1 hora. Cuando LCMS mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se tratara con agua (200 mi) y acetato de etilo (100 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (50 mi) , se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el alcohol 105 (6.16 g; 76%) como un sólido gris.
Síntesis de azida 107 Una suspensión de alcohol 105 (2.15 g, 6.0 mmol) en CH2CI2 (25 mi) se trató con diisopropiletilamina (1.551 g, 2.10 mi, 12.0 mmol) y cloruro de metansulfonilo (756 mg, 0.511 mi, 6.6 mmol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5°C por 2 horas más. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (20 mi) y CH2C12 (40 mi) . Las dos capas se . separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (20 mi) , se secaron sobre MgSO,}, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el mesilato 106 (2.47 g; 94%) como un sólido amarillo . Una solución de mesilato 106 (874 mg, 2.0 mmol) en DMF (8.0 mi) se trató con azida de sodio (260 mg, 4.0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 40-45°C durante 3 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (20 mi) , y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua (2 x 10 mi) , y se secó a vacío para obtener la azida cruda 107 (699 mg; 91%) como un sólido gris, que era de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores.
Síntesis de amina 108 Una suspensión de azida 107 (2.611 g, 6.8 mmol) en THF (25 mi) se trató con agua (0.13 mi, 68 mmol) y trifenilfosfina (PPh3, 2.14 g, 8.2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se eliminaron al vacío, y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-15% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la amina 108 (2.233 g; 92%) como un sólido amarillo.
Síntesis de tetrazol 1035 Una solución de amina 108 (90 mg, 0.25 mmol) en ácido acético (3.0 mi) se trató con ortoformiato de trietilo (0.1 mi) y azida de sodio (40 mg) a temperatura ambiente, y la reacción resultante se agitó posteriormente a reflujo por 4 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el tetrazol 1035 (43 mg; 36%) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 412 (M + Síntesis de triazol 1036 Una solución de azida 107 (142 mg, 0.37 mmol) en DMF (5 mi) se trató con trimetilsilil-acetileno (0.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante posteriormente se agitó a 70-80°C durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se concentrara a vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% MeOH-CH2Cl2 elución en gradiente) para obtener el triazol 109 (152 mg; 85%) como un aceite amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente reacción. Una solución de triazol 109 (152 mg, 0.315 mmol) en THF (10 mi) se trató con una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2.0 mi) a 0-5 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 1 hora, antes de que se calentara gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 10 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se concentrara al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el triazol 1036 (67 mg; 52%) como un aceite amarillo pálido, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacío. LCMS (ESI) m/z 411 (M + H)+.
Ejemplo 16 - Síntesis de Triazol 1037 Una solución de mesilato 52 (436 mg, 1.0 mmol) en DMF anhidra (5 mi) se trató con sal sódica de 1, 2, 4-triazol (182 mg, 2.0 mmol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5°C durante 1 hora antes de que se calentara gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 10 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el triazol 1037 (388 mg; 95%) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 410 (M + H) + .
Ejemplo 17 - Síntesis de Plperazina 1038 Una suspensión del aldehido 92 (142 mg, 0.4 mmol) en MeOH (4.0 mi) y THF (1.0 mi) se trató con 1- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) plperazina (106 mg, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (160 mg, 0.8 mmol) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 6 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción de aminación reductiva estaba completa, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la piperazina 1038 (38 mg; 16% de rendimiento) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacío. LCMS (ESI ) m/z 607 (M 4- H)+.
Ejemplo 18 - Síntesis de Tetrazoles 1039-1042 El Esquema 15 muestra la síntesis de los compuestos 1039-1042. El nitrilo 110 es convertido en tetrazol 1039, que se desprotegió para obtener el tetrazol 1040. El tetrazol 1039 es metilado para obtener el 1041, que posteriormente se desprotegió para producir el 1042. Esquema 15 Síntesis de nitrilo 110 Una suspensión de aldehido 92 (1.884 g, 5.3 mmol) en MeOH (25 mi) se trató con una solución de NaCN (312 mg, 6.4 mmol) en H20 (10 mi) y una solución de cloruro de amonio (340 mg, 6.4 mmol) en H20 (15 mi) a 25°C, y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos antes de que se calentara hasta 50 °C durante 1 hora. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se tratara con H20 (25 mi) a 25°C, y la mezcla resultante se enfrió a 0-5 °C durante 1 hora. Los precipitados sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con ¾0 (2 x 20 mi) y 20% EtOAc/hexano (2 X 20 mi), y se secaron a vacío. La N- { 3- [41 - (amino-ciano-metil) -2-fluoro-bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil }-acetamida cruda deseada (1.801 g; 89% de rendimiento) se obtuvo como sólido blanquecino, el cual por HPLC y RMN 1H demostró que era de pureza suficiente para usarse en reacciones posteriores. LCMS (ESI) /z 383 (M + H)+. Una solución de N- { 3- [4 '- (amino-ciano-metil) -2-fluoro-bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil }-acetamida obtenida anteriormente (1.70 g, 4.45 mmol) en THF (40 mi) y H20 (40 mi) se trató con cloroformiato de bencilo (940 mg, 5.34 mmol) y carbonato de potasio (1.23 g, 8.9 mmol) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se apagó con H20 (20 mi) y EtOAc (50 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) , y solución de NaCl acuoso saturado (20 mi) , se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2> para obtener el nitrilo 110 deseado (2.20 g; 96%) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente al vacio. Por RMN 1H Se encontró que este material era una mezcla de dos diasterisómeros . LCMS (ESI) m/z 517 (M + H)+.
Síntesis de tetrazol 1039 Una solución de 0.130 g (2.52 mmol) de nitrilo 110, 0.033 g (5.04 mmol) de NaN3, y 0.028 g (1.26 mmol) de bromuro de zinc (ZnBr2) en 9 mi de isopropanol/H20 (1:2) se dejó en agitación a reflujo durante 24 horas. Una vez que la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con HC1 1 N, se extrajo con MeOH/CH2Cl2 (1:3) (40 mi x 3) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se evaporaron para obtener 0.050 g de tetrazol 1039 como una mezcla de tautómeros . LCMS (ESI) m/z 560 (M + H)+.
Síntesis de tetrazol 1040 Una solución de 0.030 g de 1039 y 0.020 g de paladio sobre carbono (Pd/C) (10%) en 6 mi de (1:1 H20/THF) se dejó en agitación a 25°C bajo atmósfera de H2 (globo) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, y se lavó con MeOH/CH2Cl2. El filtrado se concentró, se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc, después se secó a vacío para obtener 0.010 g de tetrazol 1040. LCMS (ESI) m/z 426 (M + H)+.
Síntesis de metil-tetrazol 1041 Una solución de 0.218 g (0.39 mmol) de 1039, 0.080 g (0.58 mmol) de K2C03, y 0.061 g (0.43 mmol) de yoduro de metilo (Mel) en 5 mi de DMF se dejó en agitación a 25°C durante 16 horas. El solvente de reacción se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/CH2Cl2 (1:1), se filtró a través de una columna de pipeta, y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo 1041 en la cantidad de aproximadamente 0.220 g. Una pequeña cantidad se purificó a través de HPLC preparativa. LCMS (ESI) m/z 574 (M + H)+.
Síntesis de metil-tetrazol 1042 Una solución de 0.220 g de 1041 y 0.020 g de Pd (10% sobre carbono) en 3 mi de DMF, se dejó en agitación a 25°C bajo atmósfera de ¾ (globo) durante 24 horas. Los solventes se eliminaron por evaporación giratoria, el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/CH2Cl2, y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró y se purificó después por HPLC preparativa para obtener 0.052 g de metil-tetrazol 1042. LCMS (ESI) m/z 440 (M + H)+.
Ejemplo 19 - Síntesis de Firazol 1043 A una suspensión de 0.048 g (2.0 mmol) de NaH y 0.125 g (1.83 mmol) de pirazol en 8 mi de DMF a 0°C se agregó 0.400 g (0.92 mmol) de mesilato 52. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 25°C, y se dejó en agitación durante 3 horas. La DMF se eliminó y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener 0.360 g de pirazol 1043 (96% de rendimiento) . LCMS (ESI) m/z 409 ( + H)+.
Ejemplo 20 - Síntesis de los Compuestos 1044-1046 El Esquema 16 describe la síntesis de bromuros de arilo 112-114, requeridos para la síntesis de los compuestos 1044-1046. El epóxido 111 se trató con 1-formilo piperazina para obtener una mezcla de 112 y 113. La apertura del anillo epóxido de 111 con imidazol proporcionó 114. Estos bromuros se acoplaron con boronato 81 para obtener los compuestos buscados 1044-1046. Esquema 16 Síntesis de epoxido 111 A una solución de 4-bromoestireno (5.00 g, 26.8 mmol) en CH2C12 (130 mi) se agregó N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO, 12.90 g, 107.1 mmol, anhidro) y Catalizador de Jacobsen (cloruro de (1S, 2S) - (+) - [1 , 2- (ciclohexanodiamino-?, ' -bis (3, 5-di-t-butil-salicilideno) ] manganeso (III), 850 mg, 1.34 mmol). La solución se enfrió a -78 °C, después se agregó ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA, 7.40 g, 42.8 mmol) en cuatro porciones cada 10 minutos. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas . La reacción se apagó mediante la adición de solución de tiosulfato de sodio ( a2S2Ü3) (10.0 g en 30 mi de agua) , después se retiró el baño de enfriamiento, y se agregó agua (70 mi) , en hidróxido de sodio (NaOH, 60 mi) . La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mi x 3) , se secó con Na2S0 , y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (4:100 Et20/Hexano) para producir 5.20 g de epoxido 111 (98% de rendimiento).
Procedimiento general para la síntesis de bromuros 112-114 a partir de epoxido 111 A una suspensión de epoxido 111 (1 mmol, 1 eq. ) en acetonitrilo (3.0 mi) a temperatura ambiente se agregó perclorato de litio (LiC10 , 1.05 mmol, 1.05 eq.). Después de la formación de una solución clara, se agregó la amina (1.5 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente o a 60°C. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Condiciones para 112 y 113: temperatura ambiente, 16 h, cromatografía instantánea (3:100 ?ß??/0¾012) . Rendimiento de 112:132 mg; Rendimiento de 113: 42 mg.
Condiciones para 114: 60°C, 4 h, cromatografía instantánea (3:100 MeOH/CH2Cl2) . Rendimiento de 114: 103 mg.
Procedimiento general para la síntesis de los compuestos 1044-1046 a partir de bromuros 112-114 Una suspensión de bromuro intermediario (1 eq.), boronato 81 (1 eq.), PdCl2(dppf)2 (0.05 eq.), y 2C03 (4 eq.) en una mezcla de dioxano/EtOH/H20 (proporción de 3:1:1) se desgasificó por una corriente de argón. La mezcla se agitó a 75 °C - 85 °C durante 3 a 15 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para obtener el producto.
Condiciones para 1044: 80°C, 3.5 H, cromatografía instantánea (4:100 MeOH/CH2Cl2) ; Rendimiento 150 mg. LCMS (ESI) m/z 485 (M + H)+.
Condiciones para 1045: 80°C, 3.5 H, cromatografía instantánea (5:100 MeOH/CH2Cl2) ; Rendimiento 52 mg. LCMS (ESI) /z 485 (M + H)+.
Condiciones para 1046: 80°C, 2.5 H, cromatografía instantánea (10:100 MeOH/CH2Cl2) ; Rendimiento 155 mg. LCMS (ESI) m/z 439 (M + H)+.
Ejemplo 21 - Síntesis de los Compuestos 1047 y 1048 El Esquema 17 describe la síntesis de los tetrazoles 1047 y 1048. Las azidas 53 y 85 se redujeron a aminas 115 y 116 respectivamente. Estas aminas después se convirtieron a triazoles 1047 y 1048 mediante tratamiento con azida de sodio y ortoformiato de trimetilo en ácido acético caliente. Esquema 17 Síntesis de amina 54 La amina 54 se preparó a partir de la azida 53 de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1.
Síntesis de amina 116 La azida 85 (1.10 g, 2.74 mmol) se disolvió en 17 mi de THF y 0.6 mi de agua. Se agregó trifenilfosfina (1.30 g, 4.96 mmol) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se dejó en agitación toda la noche a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y 20 mi de HC1 acuoso 2 N. La capa orgánica se extrajo con 20 mi de HC1 2 N acuoso, y luego la capa acuosa se alcalinizó con 85 mi de NaOH acuoso 1 N. La fase acuosa turbia se extrajo con acetato de etilo (2 x) , y 5% de metanol/cloruro de metileno (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S0 , y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando una elución en gradiente de cloruro de metileno y después metanol/cloruro de metileno (hasta 10% de metanol) para obtener la amina 116 (0.587 g, 1.57 mmol; 57%) como un sólido color canela. LCMS (ESI) m/z 376 (M + H)+.
Síntesis de tetrazol 1047 Una solución de la amina 54 (0.20 g, 0.56 mmol) en ácido acético (5 mi) se trató con azida de sodio (0.05 g, 0.84 mmol) después con ortoformiato de trietilo (0.15 mi, 0.90 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se agregó a agua helada (10 mi) . Después de permanecer a temperatura ambiente durante 48 hors, el producto precipitado se recolectó por filtración y se lavó con CH3OH para producir el tetrazol 1047 (101 mg; 50%) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 474 (M + H)+.
Síntesis de tetrazol 1048 El tetrazol 1048 se produjo a partir de la amina 116 usando el mismo procedimiento para la síntesis de 1047. LCMS (ESI) m/z 429.
Ejemplo 22 - Síntesis de los Compuestos 1049-1054 Síntesis de 1049 Una solución de mesilato 52 (0.10 g, 0.24 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSOr 2.0 mi) se trató con 4-pirazol-carboxilato de etilo (0.03 g, 0.24 mmol), K2C03 (0.06 g, 0.46 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) , y se lavó con salmuera (2 x 50 mi) . La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (usando 95% de CH2CI2, 5% de MeOH como eluyente) para obtener el 1049. LCMS (ESI) m/z 481 (M + H)+.
Síntesis de 1050 Este compuesto se produjo a partir del mesilato 52 y 4- (hidroximetil ) imidazol usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 1049. LCMS (ESI) m/z 439 (M + H) + .
Síntesis de 1051 Este compuesto se produjo a partir de mesilato 52 y ácido 4-pirazolcarboxílico usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 1049. LCMS (ESI) m/z 453 (M + H)+.
Síntesis, de 1052 Este compuesto se produjo a partir de mesilato 52 y 4-metilpirazol usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 1049. LCMS (ESI) m/z 423 (M + H)+.
Síntesis de 1053 Este compuesto se produjo a partir de mesilato 52 y 3-aminopirazol usando el mismo procedimiento para la síntesis de 1049. LCMS (ESI) m/z 424 (M + H)+.
Síntesis de 1054 Este compuesto se produjo a partir de mesilato 52 y pirrol usando el mismo procedimiento para la síntesis de 1049. LCMS (ESI) m/z 408 (M + H)+.
Ejemplo 23 - Síntesis de Aldehido 1055 Una solución de la amina 54 (0.20 g, 0.56 mmol) en ácido acético (5 mi) se trató con 2 , 5-dimetoxi-3-tetrahidrofurancarboxaldehido (0.12 g, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el solvente se eliminó al alto vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (usando 95% de CH2CI2, 5% de MeOH como eluyente) para obtener el 1055. LCMS (ESI) m/z 436 (M + H)+.
Ejemplo 24 - Síntesis de Tetrazol 1056 Una solución de mesilato 52 (0.50 g, 1.14 mmol) en acetonitrilo (CH3CN, 5 mi) se trató con tetrazol (12 mi, 5.73 mmol), y trietilamina (0.8 mi, 5.73 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mi) , y se lavó con salmuera (2 x 50 mi) . La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (usando 95% de CH2C12, 5% de MeOH como eluyente) para obtener el 1056. LCMS (ESI) m/z 411.
Ejemplo 25 - Síntesis de Imidazol 1084 El Esquema 18 describe la síntesis de imidazol 1084. Esquema 18 Síntesis de yoduro 120 ? una suspensión de alcohol 117 (5 g, 14.84 mmol) en CH2C12 (80 mi) se agregó trietilamina (2.5 mi, 17.8 mmol) y cloruro de ácido metansulfonilo (1.4 mi, 17.8 mmol) a 0°C y se agitó la solución clara durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vació en salmuera solución (100 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (3 x 100 mi) , se secó sobre Na2SC>4 anhidro, y se concentró para producir el mesilato 118. A éste se agregó NaN3 (2 g, 29.7 mmol) y DMF (50 mi) y la mezcla se calentó a 80°C toda la noche. La solución se vació en una mezcla de acetato de etilo (150 mi) y agua (100 mi) . La capa orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 150 mi) , se secó sobre a2SÜ anhidro, y se concentró para producir 5.4 g de azida 119. Una solución de azida 119 (5.4 g, 14.84 mmol) y trimetilsilil-acetileno (10.48 mi, 74.2 mmol) en DMF (20 mi) se calentó a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y se trató con TBAF (60 mi, 1 M en THF) y ácido acético (2 mi, 29.7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se concentró y se vació en una mezcla de NH4C1 saturado (50 mi) , acetato de etilo (150 mi) y solución de salmuera (50 mi) . La capa orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre a2S04 anhidro, se concentró y el sólido obtenido de esta manera se lavó con agua (5 x 200 mi) para producir 5.7 g de derivado de tetrazol 120. LC S (ESI) m/e 389 (M+H+) .
Síntesis de alcohol 122 A una mezcla de tetrazol 120 (5.7 g, 14.84 mmol), ácido borónico 121 (2.9 g, 19.29 mmol), K2C03 (6.0 g, 44.52 mmol) y Pd(PPh3) 4 (857 mg, 5 mol %) se agregó tolueno (120 mi) , alcohol etílico (40 mi) y agua (40 mi) . La mezcla de reacción se desgasificó, se inundó con argón, y se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se vació en agua (2000 mi) . El sólido amarillo pálido se filtró, y se secó a 40°C a vacio para producir 4.76 g del alcohol 122. LCMS (ESI) m/e 369 (M+H+) .
Síntesis de cloruro 123 A una solución de alcohol 122 (4.6 g, 12.5 mmol) y base de Hunig (6.4 mi, 38.75 mmol) en DMF (40 mi) y CH2C12 (30 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (2.9 mi, 37.5 mmol) a 0°C, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró para eliminar el CH2CI2 y se vació en agua (1000 mi) . El sólido amarillo pálido se filtró y se lavó sucesivamente con agua (5 x 200 mi) , 10% acetato de etilo en hexanos (5 x 100 mi) y 50% de éter en hexanos (5 x 100 mi) . El sólido resultante se secó a 40°C a vacio para producir 4.5 g de cloruro 123. LCMS (ESI) m/e 387 ( +H+) .
Síntesis de 1084 A una solución de imidazol (31 mg, 0.224 mmol) en DMF (3 mi) se agregó NaH (17 mg, 0.448 mmol) a 0°C, y la solución se agitó durante 20 minutos a 0°C. Se agregó el cloruro 123 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (96:4 CH2Cl2/MeOH) para producir 65 mg de 1084. LCMS (ESI) m/e 419 (M+H+) .
Ejemplo 26 - Síntesis de Imidazol 1086 El Esquema 19 describe la síntesis de imic 1086. Esquema 19 CH CI , toda la noche A una solución de imidazol 124 (0.25 g, 0.56 mmol) en CH2C12 anhidro (3 mi) se agregó bromuro de etil-magnesio (EtMgBr) 1 M en THF (0.62 mi, 0.62 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 45 minutos, se agregó la oxazolidinona 90 (0.233 g, 0.62 mmol) a la mezcla y la agitación se continuó toda la noche. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso (20 mi) , se extrajo con CH2C12 (25 mi) y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó para producir el 125 como un residuo sólido. El producto crudo se disolvió en MeOH al 10% en CH2C12 (10 mi) , y se agregó HC1 1 N en éter dietilico (2 mi, 2 mmol) , seguido por agitación durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre NH40H diluido (30 mi) y CH2C12 (30 mi) . Las capas se separaron, la capa acuosa se sometió a retroextracción con CH2C12 (2 X 30 mi) , y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice, eluyendo con 1-8% de MeOH en CH2C12 para producir el imidazol 1086 como un aceite espeso, el cual precipitó a un sólido blanco en éter dietilico (0.051 g, 22%). LCMS (ESI) m/e 409.0 (M + H)+.
Ejemplo 27 - Síntesis del Compuesto 1101 El Esquema 20 describe la síntesis del compuesto 1101.
Esquema 20 Síntesis de alcohol 126 A una solución agitada de 0.050 g (0.14 mmol) de aldehido 92 y 0.010 g (0.17 mmol) de aminoetanol en 5 mi de DMF, se agregó 0.059 g (0.28 mmol) de NaB(OAc)3H. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La DMF se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener 0.055 g de alcohol 126. MS (M+l) : 438.
Síntesis de alcohol 127 Una solución de 0.050 g (0.11 mmol) de 126, 0.030 g (0.14 mmol) de (BOC)20, 0.038 g (0.46 mmol) de NaHC03 en 10 mi de THF : H0 (4:1) se agitó a 25°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con CH2C12 (50 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi) , se secaron sobre MgSC>4, y se concentraron para obtener 0.040 g de alcohol 127. S (M+l) 501.
Síntesis del compuesto 1101 Una solución de 0.126 g (0.25 mmol) de alcohol 127 y 0.11 mi (0.75 mmol) de Et3N en 5 mi de DMF, se calentó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por medio de TLC preparativa para producir 0.033 g del compuesto 1101. MS (M+l): 428.
Ejemplo 28 - Síntesis de Imidazol 1113 El Esquema 21 describe la síntesis de imidazol 1113. Esquema 21 Una mezcla de cloruro 90 (113 mg, 0.3 mmol), sulfato de 2-aminoimidazol 127 (119 mg, 0.9 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.26 mi, 1.5 mmol) y KI (17 mg, 0.1 mmol) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró a vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH3-H20) para obtener 90 mg de 1113 con un rendimiento del 71%. MS (ESI): 424.0 (100%, (M+H)+) .
Ejemplo 29 - Síntesis de isoxazol 2001 El Esquema 22 describe la reacción que conduce al isoxazol 2001. El hidroxiisoxazol 201 se acopló al alcohol 51 usando la reacción de Mitsunobu para producir al isoxazol 2001. Esquema 22 Síntesis de isoxazol 2001 El isoxazol 201 conocido se sintetizó a partir de tetrolato de metilo como se reporta en la literatura (Iwai, I. et al. Chem. Pharm. Bull. 1966, 14, 1277-1286) . A una suspensión de isoxazol 201 (33 mg, 0.279 mmol) , alcohol 51 (100 mg, 0.335 mmol) y trifenilfosfina (95 mg, 0.363 mmol), se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0.072 mi, 0.363 mmol) a -20°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (4% MeOH en 1:1 CH2Cl2/EtOAc) para producir 64 mg de 2001. LCMS (ESI) m/z 440 ( + H)+.
Ejemplo 30 - Síntesis de los compuestos 2002-2006 El Esquema 23 ilustra la química de aminación reductiva que conduce a los compuestos 2002-2006. El aldehido 92 se trató con varias aminas en presencia de un agente reductor para producir los objetivos deseados. Esquema 23 Síntesis de triazol 2002 Una suspensión del aldehido 92 (178 mg, 0.5 mmol) en THF (4.0 mi) se trató con [1, 2 , 4 ] triazol-4-ilamina (84 mg, 1.0 mmol) y ácido acético (0.02 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de que se agregara hidruro de litio-aluminio (38 mg, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacio, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH/CH2Cl2) para obtener el triazol 2002 buscado (40 mg; 19%) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z 425 (M + H)+.
Síntesis de isoxazol 2003 Una suspensión de aldehido 92 (107 mg, 0.3 mmol) en MeOH (4.0 mi) y THF (1.0 mi) se trató con 3-metil-isoxazol-5-ilamina (59 mg, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.6 mmol) a 25 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 6 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción de aminación reductiva estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el soxazol 2003 buscado (12 mg; 9% de rendimiento) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacío. LCMS (ESI) m/z 439 (M + H)+.
Síntesis de isoxazol 2004 Una solución de aldehido 92 (107 mg, 0.3 mmol) en MeOH (3.0 mi) y THF (3.0 mi) se trató con 5-metil-isoxazol-3-ilamina (59 mg, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.6 mmol) a 25°Cr y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 6 horas. Cuando la TLC y LC S mostraron que la reacción de aminación reductiva estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el isoxazol 2004 (41 mg; 31%) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacio. LCMS (ESI) m/z 439 (M + H)+.
Síntesis de carbamate 2005 Una suspensión de aldehido 92 (142 mg, 0.4 mmol) en MeOH (4.0 mi) y THF (1.0 mi) se trató con éster etílico del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxílico (69 mg, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (160 mg, 0.8 mmol) a 25 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 6 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción de aminación reductiva estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el carbamato 2005 (98 mg; 48% de rendimiento) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacio. LCMS (ESI) m/z 513 (M + H)+.
Síntesis de diamina biciclica 2006 Una suspensión de aldehido 92 (142 mg, 0.4 mmol) en MeOH (4.0 mi) y THF (1.0 mi) se trató con 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilamina (80 mg, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (160 mg, 0.8 mmol) a 25°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 6 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción de aminación reductiva estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la diamina 2006 (71 mg; 38% de rendimiento) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente al vacío. LCMS (ESI) m/z 467 (M + H)+.
Ejemplo 31 - Síntesis de los Compuestos 2007 y 2008 Síntesis de amida 2007 A una solución de antranilamida (74 mg, 0.532 mmol) y mesilato 52 (100 mg, 0.229 mmol) en DMF (2.0 mi) se agregó base de Hunig (185 µ?, 1.06 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 16 H, luego la mezcla se concentró a vacio. El residuo se aisló directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa, para obtener 112 mg del 2007 como un polvo blanco con 88% de rendimiento. LCMS (ESI) m/z 477 (M + H)+.
Síntesis de amida 2008 ? una solución de 3-aminotiofen-2-carboxamida (67 mg, 0.459 mmol) y mesilato 52 (100 mg, 0.229 mmol) en DMF (2.0 mi) se agregó base de Hunig (160 µ?, 0.916 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 H, luego la mezcla se concentró a vacio. El residuo se aisló directamente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5:100 MeOH/CH2Cl2 como eluyente) , para obtener 51 mg del 2008 como un polvo blanco con 46% de rendimiento. LCMS (ESI) m/z 482 (M + Na)+.
Ejemplo 32 - Síntesis de los Compuestos 2009 y 2010 El Esquema 24 describe la síntesis de 2009 y 2010 a partir de D- y L-cicloserina respectivamente a través de alquilación con mesilato 52.
Esquema 24 Síntesis de derivado de cicloserina 2009 Una mezcla de D-cicloserina 202 (0.22 g, 2.04 mmol) y mesilato 52 (0.30 g, 0.68 mmol) en CH2C12 anhidro (5 mi) , MeOH (5 mi) y base de Hunig (2 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH 20:1 luego con CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:1:0.04 hasta 16:1:0.04 para obtener un sólido blanco. El sólido aislado se trituró con Et20/CH3C 1:1 (15 mi) y la suspensión se filtró para obtener el 2009 analíticamente puro como un sólido blanco (0.072 g, 24%) . LCMS (ESI) m/z 443 (M + H)+.
Síntesis de derivado de cicloserina 2010 El compuesto 2010 se sintetizó a partir de L-cicloserina 203 y mesilato 52 como se describe anteriormente para la síntesis del 2009. LCMS (ESI) m/z 443 (M + H) + .
Ejemplo 33 - Síntesis de Acetidina 2011 Una mezcla de aldehido 92 (100 mg, 0.28 mmol) y 3-amino-acetidina-l-carboxilato de ter-butilo (58 mg, 0.34 mmol) en THF (2 mi) y DMF (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (120 mg, 0.56 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 H, la reacción se concentró, y el residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. La solución de CH2C12 se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mi) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 hora, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3. H20) para obtener 45 mg del 2011 con un rendimiento del 39%. LCMS (ESI) m/z 413.1 (M + H)+.
Ejemplo 34 - Síntesis de Tiadiazoles 2012-2013 Como lo ilustra el Esquema 25, el tiadiazol 2012 se sintetizó a partir de clorotiadiazol 205 por sustitución con la amina 54, después por desprotección de BOC. La acilación del 2012 con fragmentos de aminoácido proporcionó los tiadiazoles 2013 y 2014.
Esquema 25 Síntesis de clorotiadiazol 205 A una solución de BOC-aminoacetoamidina 204 (3.11 g, 18 mmol) en CH2C12 (60 mi) se agregó NaOH 3 M (12.6 mi, 37.7 mmol) a -10°C. Con agitación vigorosa, se agregó lentamente la mitad de una solución de cloruro de triclorometansulfenilo (C13CSCI, 1.96 mi, 18 mmol) en CH2C12 (30 mi). Después se agregó NaOH 3 M adicional (12.6 mi, 37.7 mmol), seguido por la solución remanente de CI3CSCI . La mezcla se agitó a -10°C durante 30 minutos y luego a 0°C durante 15 minutos, antes de que se diluyera con agua helada (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (2 x 80 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 20 mi) , se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó. El producto crudo residual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 6:1, obteniendo el 205 como un aceite amarillo (2.9 g; 65%). RMN ½ (300 MHz, CDC13)5 5.12 (s 1H) , 4.42-4.40 (m, 2H) , 1.29 (s, 9H) .
Síntesis de tiadiazol 2012 A una solución de la amina 54 (1.0 g, 2.8 mmol) en MeOH (15 mi) y DMF (3 mi) se agregó clorotiadiazol 205 (800 mg, 3.1 mmol) y base de Hunig (1 mi, 5.6 mmol). La mezcla se agitó a 50°C toda la noche y después se vació en 5% de Na2C03/hielo (20 mi) y se extrajo con 9:1 de CH2C12-isopropanol (2 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SC> y el solvente se evaporó. El producto crudo residual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 10:1 de acetato de etilo/CH2Cl después con 95:5 de acetato de etilo/MeOH, se produjeron cristales blancos, los cuales se disolvieron en HC1 4 M en dioxano (20 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La suspensión se filtró y se lavó con éter (2 x 10 mi) , y se secó al alto vacío, se obtuvo el 2012 (830 mg; 93%) . LCMS (ESI) m/z 471 (M + H) + .
Síntesis de tiadiazol 2013 A una solución de tiadiazol 2012 (150 mg, 0.30 mmol) en CH2C12 (4 mi) y DMF (3 mi) se agregó base de Hunig (0.16 mi, 0.90 mmol), (L) -BOC-Ala-OH (67 mg, 0.36 mmol) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI, 79 mg, 0.42 mmol) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se agregaron entonces cantidades adicionales de (L) -BOC-Ala-OH (34 mg, 0.18 mmol) , EDCI (40 mg, 0.21 mmol) y base de Hunig (0.08 mi, 0.44 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se vació en HC1 IN-hielo (20 mi) , y se extrajo con CH2CI2-isopropanol 95:5 (2 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 mi) , 5% de carbonato de sodio (Na2CC>3, 15 mi), agua (15 mi), salmuera (15 mi), y después se secó sobre a2S04 y el solvente se evaporó. El producto crudo residual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/MeOH 95:5. El residuo se disolvió en HC 4 M en dioxano (7 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó. El residuo se diluyó con éter (3 mi), se filtró, y el sólido se lavó con éter (2 x 5 mi) , después se secó al alto vacio, se obtuvo el 2013 (122 mg; 91%) . LCMS (ESI) m/z 542 (M + H)+.
Síntesis de tiadiazol 2014 A una solución de tiadiazol 2012 (150 mg, 0.30 mmol) en CH2CI2 (3 mi) y DMF (3 mi) se agregó base de Hunig (0.08 mi, 0.45 mmol) y (L) -BOC-Lys (BOC) -OSu (157 mg, 0.36 mmol) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se vació en 5% de Na2C03-hielo (20 mi) , se extrajo con CH2Cl2_isopropanol 95:5 (3 x 50 mi), se secó sobre a2S04 y el solvente se evaporó. El producto crudo residual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por 5:1 de acetato de etilo/MeOH. El material protegido con BOC obtenido se disolvió en HC1 4 M en dioxano (6 mi) y MeOH (2 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó. El residuo se diluyó con éter (6 mi), se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mi) y se secó al alto vacío, se obtuvo el 2014 (100 mg; 50%) . LCMS (ESI) m/z 599 (M + H)+.
Ejemplo 35 - Síntesis de los Compuestos 2015-2019 Como lo indica el Esquema 26, el cloruro de bencilo 90 sirvió como agente de alquilación para tiolatos o tioles, para obtener los compuestos 2015-2019. Esquema 26 Síntesis de tetrazol 2015 Una solución de cloruro 90 (0.15 g, 0.40 mmol) en DMF (2 mi) se trató con 5-mercapto-4-metiltetrazol, sal sódica, dihidratada (0.14 g, 0.80 mmol) y se agitó a 23°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se recuperó por filtración a vacío para obtener el tetrazol 2015 como un polvo blanco (63%) . LCMS (ESI) m/z 456 (M + H)+.
Síntesis de triazol 2016 El tetrazol 2016 se preparó con cloruro 90 (0.30 g, 0.80 mmol) y sal sódica de 4-mercapto-l, 2, 3-triazol, (0.20 g, 1.6 mmol) de acuerdo al procedimiento anterior usado para sintetizar tetrazol 2015 para obtener el 2016 como un polvo amarillo (0.29 g, 0.66 mmol, 82%). LCMS (ESI) m/z 442 (M + Na)+.
Síntesis del compuesto 2017 El compuesto 2017 se preparó con cloruro 90 (0.20 g, 0.53 mmol) y sal sódica del ácido 2-tiobarbitúrico, (0.18 g, 1.1 mmol) de acuerdo al procedimiento anterior usado para sintetizar tetrazol 2015 para obtener el 2017 como un polvo blanco (0.078 g, 0.16 mmol; 30%) . LCMS (ESI) m/z 507 (M + Na)+.
Síntesis de mercaptopiridina 2018 Una solución de cloruro 90 (0.20 g, 0.53 mmol) en DMF (2.7 mi) se trató con carbonato de cesio (0.21 g, 0.64 mmol) y 2-mercaptopiridina (0.071 g, 0.64 mmol) y se agitó a 23 °C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se recuperó mediante filtración al vacio para obtener 2018 como un polvo amarillo (91%) . LCMS (ESI) m/z 452 (M + H)+.
Síntesis de mercaptopiridina 2019 La mercaptopiridina 2019 se preparó con cloruro 90 (0.20 g, 0.53 mmol) , carbonato de cesio (0.21 g, 0.64 mmol) , y 4-mercaptopiridina (0.071 g, 0.64 mmol) de acuerdo al procedimiento anterior usado para sintetizar 2018 con el fin de obtener un polvo amarillo (0.078 g, 0.16 mmol; 30%) . LCMS (ESI) m/z 452 (M + H)+.
Ejemplo 36 - Síntesis de Sulfóxidos 2020-2023 Como lo describe el Esquema 27, los sulf ros 2015, 2016, 2019, y 2018 se oxidaron bajo condiciones controladas para obtener los sulfóxidos 2020-2023 respectivamente . Esquema 27 Síntesis de sulfóxido 2020 Una solución de 2015 (0.020 g, 0.044 mmol) en cloroformo (0.44 mi) y metanol (0.050 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0.010 g, 0.044 mmol) y se agitó a 23°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre a2S0 , y el solvente se eliminó a vacio. El producto crudo se purificó por medio de TLC preparativa (1:4.5:4.5 MeOH/acetato de etilo/CH2Cl2) para obtener el 2020 como un polvo blanco (3.6 mg, 0.008 mmol; 19%) . LCMS (ESI) m/z 495 (M + Na)+.
Síntesis de sulfóxido 2021 El sulfóxido 2021 se preparó a partir del sulfuro 2016 (0.030 g, 0.068 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0.015 g, 0.068 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de sulfóxido 2020 para obtener un polvo blanco (0.021 g, 0.046 mmol; 68%) . LCMS (ESI) m/z 480 (M + Na)+.
Síntesis de sulfóxido 2022 El sulfóxido 2022 se preparó a partir del sulfuro 2019 (0.080 g, 0.18 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0.040 g, 0.18 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del sulfóxido 2020 para obtener un polvo blanco (0.021 g, 0.094 mmol; 52%) . LCMS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
Síntesis de sulfóxido 2023 El sulfóxido 2023 se preparó a partir del sulfuro 2018 (0.10 g, 0.22 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0.050 g, 0.22 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del sulfóxido 2020 para obtener un polvo blanco (0.068 g, 0.15 mmol; 66%). LCMS (ESI) m/z 466.
Ejemplo 37 - Síntesis de Sulfonas 2024 y 2025 Como lo describe el Esquema 28, los sulfuros 2015 y 2016 se oxidaron con ácido 3-cloroperoxibenzoico en exceso para obtener las sulfonas 2024 y 2025. Esquema 28 Síntesis de sulfona 2024 Una solución de sulfuro 2015 (0.020 g, 0.044 mmol) en cloroformo (0.44 mi) y metanol (0.050 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0.030 g, 0.13 mmol) y se agitó a 23°C durante 1 hora y después se calentó a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (Na2SC>4) , y el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por TLC preparativa (5% MeOH en CH2C12) para obtener la sulfona 2024 como un polvo blanco (3.6 mg; 17%). LCMS (ESI ) m/z 489 (M + H) + .
Síntesis de sulfona 2025 Una solución de sulfuro 2016 (0.050 g, 0.11 mmol) en cloroformo (1.1 mi) y metanol (0.1 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0.076 g, 0.34 mmol) y se agitó a 23°C durante 2 horas. El precipitado se recuperó a través de filtración a vacio para producir la sulfona 2025 como un sólido blanco (0.020 g; 37%). LCMS (ESI) m/z 474 (M + H) + .
Ejemplo 38 - Síntesis de Mercaptotriazol 2026 Una solución de mesilato 64 (0.012 g, 0.027 mmol) en DMF (0.14 mi) se trató con sal sódica de 4-mercapto-1, 2, 3-triazol, (7 mg, 0.054 mmol) y se agitó a 45°C durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por TLC preparativa (5% MeOH en CH2C12) para obtener mercaptotriazol 2026 como un sólido blanco (3.1 mg; 24%). LCMS (ESI) m/z 456 (M + H)+.
Ejemplo 39 - Síntesis de los compuestos 2027-2033 Como lo describe el Esquema 29, el cloruro de bencilo 90 se usó para alquilar los tioles 207a-g para obtener los compuestos 2027-2033 respectivamente. Esquema 29 207a 207b 207c 207d 207e 207f 207g Síntesis de tetrazol 2027 El cloruro de bencilo 90 (0.20 g, 0.53 mmol) se disolvió en DMF (5 mi) . El tiol 207a (62 mg, 0.53 mmol) y carbonato de cesio (0.20 g, 0.64 mmol) se agregaron en secuencia y la pasta resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vació en 70 mi de H20 y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se enjuagaron con éter y se secaron a vacio para obtener el tetrazol 2027 como un sólido café (187 mg, 0.36 mmol) . LCMS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
Síntesis de triazol 2028 El triazol 2028 se sintetizó de acuerdo al proceso descrito para el 2027 anterior usando tiol 207b en lugar de 207a para producir 138 mg de triazol 2028 como un sólido amarillo (0.30 mmol). LCMS (ESI) m/z 457 (M + H) + .
Síntesis de tiadiazol 2029 El tiadiazol 2029 se sintetizó de acuerdo al proceso descrito para el 2027 anterior usando tiol 207c en lugar de 207a para producir 147 mg de tiadiazol 2029 como un sólido blanco (0.32 mmol). LCMS (ESI) m/z 481 (M + Na)+, 522 (M + Na + CH3CN)+.
Síntesis de tiazol 2030 El tiazol 2030 se sintetizó de acuerdo al proceso descrito para el 2027 anterior usando tiol 207d en lugar de 207a para producir 129 mg de tiazol 2030 como un sólido blanco (0.28 mmol). LCMS (ESI) m/z 458 (M + H)+, 521 (M + Na + CH3CN)+.
Síntesis de tiazol 2031 El tiazol 2031 se sintetizó de acuerdo al proceso descrito para el 2027 anterior usando tiol 207e en lugar de 207a para producir 155 mg de tiazol 2031 como un sólido blanquecino (0.33 mmol). LCMS (ESI) m/z 472 (M + H)+.
Síntesis de imidazol 2032 El imidazol 2032 se sintetizó de acuerdo al proceso descrito para 2027 anterior usando tiol 207f en lugar de 207a para producir 91 mg de imidazol 2032 como un sólido blanco (0.21 mmol) . LCMS (ESI) m/z 441 (M + H)+.
Síntesis de triazol 2033 El triazol 2033 se sintetizó de acuerdo al proceso descrito para 2027 anterior usando tiol 207g en lugar de 207a para producir 91 mg de triazol 2033 como un sólido blanco (0.21 mmol). LCMS (ESI) m/z 456 (M + H)+, 478 (M + Na)+, 519 (M + Na + CH3CN)+.
Ejemplo 40 - Síntesis de los Compuestos 2034-2039 Como lo describe el Esquema 30, los compuestos 2027 y 2029-2033 se oxidaron para obtener los sulfóxidos 2034-2039 respectivamente. Esquema 30 Síntesis de sulfóxido 2034 El tetrazol 2027 (80 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 3:1 de CH2Cl2/MeOH (3 mi). Se agregó m-CPBA (75% puro; 39 mg, 0.17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vació en 50 mi de éter y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y se secaron a vacio para obtener el sulfoxido 2034 como un sólido blanquecino (55 mg, 0.10 mmol). LC S (ESI ) m/z 530 (M + H)+.
Síntesis de sulfoxido 2035 El sulfoxido 2035 se sintetizó mediante el proceso descrito anteriormente para 2034, iniciando con tiadiazol 2029 en lugar de tetrazol 2027 para producir 39 mg de 2035 como un sólido blanco (0.08 mmol). LCMS (ESI) m/z 497 (M + Na)+, 538 (M + Na + CH3CN)+.
Síntesis de sulfoxido 2036 El sulfoxido 2036 se sintetizó mediante el proceso descrito anteriormente para 2034, iniciando con tiazol 2030 en lugar de tetrazol 2027 para producir 48 mg de 2036 como un sólido blanquecino (0.10 mmol) . LCMS (ESI) m/z 496 (M + Na)+, 537 (M + Na + CH3CN)+.
Síntesis de sulfoxido 2037 El sulfoxido 2037 se sintetizó mediante el proceso descrito anteriormente para 2034 iniciando con tiazol 2031 en lugar de tetrazol 2027 para producir 44 mg de 2037 como un sólido blanquecino (0.09 mmol) . LCMS (ESI) m/z 488 (M + H)+, 510 (M + Na)+, 551 (M + Na + CH3CN)+.
Síntesis de sulfóxido 2038 El sulfóxido 2038 se sintetizó mediante el proceso descrito anteriormente para 2034 iniciando con imidazol 2032 en lugar de tetrazol 2027 para producir 51 mg de 2038 como un sólido blanco (0.11 mmol). LCMS (ESI) m/z 457 (M + H)+.
Síntesis de sulfóxido 2039 El sulfóxido 2039 se sintetizó mediante el proceso descrito anteriormente para 2034, iniciando con triazol 2033 en lugar de tetrazol 2027 para producir 48 mg de 2039 como un sólido blanco (0.10 mmol). LCMS (ESI) m/z 472 (M + H)+ 494 (M + Na)+, 535 (M + Na + CH3CN)+.
Ejemplo 41 - Síntesis del Compuesto 2040 Una solución de mesilato 106 (43.7 mg, 1.0 mmol) en DMF anhidra (4.0 mi) se trató con sal sódica de 1H-5-mercapto-1, 2, 3-triazol (24.6 mg, 2.0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el, residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener mercaptotriazol 2040 (29.0 mg; 66%) como un sólido amarillo pálido. LCMS (ESI) m/z 443 (M + H)+.
Ejemplo 42 - Síntesis de los Compuestos 2043 y 2044 Síntesis del compuesto 2043 Una solución de la amina 54 (0.070 g, 0.20 mmol) en DMF (1.0 mi) se trató con trietilamina (0.055 mi, 0.40 mmol) y cloruro de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilo (0.039 mg, 0.22 mmol) y se agitó a 23 °C durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (4.5:4.5:1 cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto 2043 (0.054 g, 0.11 mmol, 55%). MS (ESI): 502 (M+H)+.
Síntesis del compuesto 2044 Una solución de la amina 54 (0.070 g, 0.20 mmol) en DMF (1.0 mi) se trató con trietilamina (0.055 mi, 0.40 mmol) y cloruro de 6-morfolin-4-il-piridin-3-sulfonilo (0.057 g, 0.22 mmol) y se agitó a 23°C durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0-10% metanol en 1:1 de acetato de etilo/cloruro de metileno) para obtener el compuesto 2044 (0.052 g, 0.09 mmol, 45%). MS (ESI): 584 (M+H)+.
Ejemplo 43 - Síntesis del compuesto 2047 Una solución del cloruro 90 (0.19 g, 0.50 mmol) en DMF (5 mi) se trató con 3-mercapto-l, 2 , 4-triazol (0.20 g, 1.0 mmol) y CS2CO3 (0.33 g, 1.0 mmol), y se agitó a 23°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (45 mi), y el precipitado resultante se filtró, se lavó con H20 y se secó al vacio para obtener el compuesto 2047 (0.139 g, 0.315 mmol, 63%) como un polvo blanco. MS (ESI): 442 (M+H)+.
Ejemplo 44 - Síntesis del compuesto 2050 El Esquema 31 describe la síntesis del compuesto 2050. Esquema 31 A una solución de 0.050 g (0.15 mmol) de aldehido 92 y 0.026 g (0.30 mmol) de aminoisoxazol en 2 mi de TFA a 25°C, se agregó 0.018 g (0.30 mmol) de cianoborohidruro de sodio (NaB¾CN) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. The TFA se eliminó, y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener 0.040 g del compuesto 2050. MS (M+l) : 425.
Ejemplo 45 - Síntesis de los Compuestos 3001-3004 Como lo describe el Esquema 32, el bromuro 301 se unió al boronato 81 para producir el derivado de piridilo 3001. Por oxidaciones sucesivas se obtuvo el sulfóxido 3002, la sulfona 3003, y el N-óxido de piridilo 3004. Esquema 32 Síntesis de bromuro 301 Una suspensión de clorhidrato de 4-bromometilpiridina (1.59 g, 6.3 mmol) en THF (10 mi) se trató por goteo con una solución de carbonato de potasio (3.33 g, 24.0 mmol) en H20 (6 mi) a 0-5°C, y la mezcla resultante se agitó a 0-5°C durante 10 minutos, antes de que se tratara por goteo con una solución de 4-bromo-bencenotiol (1.14 g, 6.0 mmol) en THF (5.0 mi) a 0-5°C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5°C durante 20 minutos más. Cuando la TLC y LC S mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (15 mi) y acetato de etilo (25 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 15 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (10 mi), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (5-25% elución en gradiente de EtOAc-hexano) para obtener la 4-(4-bromo-fenilsulfanilmetil) piridina 301 buscada (1.374 g; 82%) como un sólido amarillo pálido, que se usó directamente en reacciones posteriores.
Síntesis del compuesto 3001 Una solución de boronato 81 (200 mg, 0.53 mmol) y bromuro 301 (150 mg, 0.53 mmol) en tolueno (9 mi) se trató con carbonato de potasio sólido (220 mg, 1.6 mmol), etanol (3.0 mi) y H20 (3.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se tratara con Pd(dppf)2Cl2 (16 mg, 0.013 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó tres veces más bajo una corriente uniforme de argón, antes de que se calentara hasta el reflujo durante 2 horas. Cuando LCMS mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se tratara con agua (10 mi) y acetato de etilo (20 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y solución de NaCl acuoso saturado (10 mi) , se secaron sobre MgSC^, y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el compuesto 3001 (177 mg; 74%) como un aceite amarillo, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacío. LCMS (ESI) m/z 452 (M + H)+.
Síntesis de sulfoxido 3002 Una solución del compuesto 3001 (58 mg, 0.13 mmol) en CH2C12 (2.0 mi) y MeOH (0.5 mi) se trató con m-CPBA (22 mg, 0.13 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el sulfoxido 3002 (43 mg; 71%) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacio. LCMS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
Síntesis de sulfona 3003 Una solución de sulfóxido 2002 (22 mg, 0.047 mmol) en CH2C12 (2.0 mi) y MeOH (0.5 mi) se trató con mCPBA (9.0 mg, 0.047 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-C¾Cl2) para obtener la sulfona 3003 (16 mg; 71%) como un aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente al vacío. LCMS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
Síntesis de N-óxido de piridilo 3004 Una solución de sulfona 3003 (16 mg, 0.033 mmol) en CH2C12 (1.0 mi) y MeOH (0.5 mi) se trató con m-CPBA (6.0 mg, 0.033 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el N-óxido de piridilo 3004 (11 mg; 67% de rendimiento) como aceite incoloro, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacio. LCMS (ESI) m/z 500 (M + H)+.
Ejemplo 46 - Síntesis del compuesto 3005 El Esquema 33 ilustra la síntesis del compuesto 3005. Esquema 33 PdCI2(DPPF)2, K2C03 81 Dioxano, EtOH, H20 3005 Síntesis de bromuro 303 Se agregó cloruro de 4-bromobencensulfonilo 302 (2.56 g, 10 mmol) a una solución de 4-aminometilpiridina (1.08 g, 10 mmol) y trietilamina (2 mi, 14.3 mmol) en THF (20 mi) a 0°C. Después de agitación a la misma temperatura durante 1 hora, se agregaron 50 mi de agua fria. Un sólido blanco se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó al vacio para obtener 3.10 g del bromuro 303 con un rendimiento del 95%.
Síntesis del compuesto 3005 El bromuro 303 (327 mg, 1 mmol) , boronato 81 (378 mg, 1 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (40 mg, 0.05 mmol) y K2C03 (414 mg, 3 mmol) se disolvieron en 8 mi de una mezcla de dioxano:EtOH:H20 (3:1:1) bajo atmósfera de argón. Después de calentamiento a 100 °C durante 12 H, la reacción se agregó a 20 mi de agua fría. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el producto crudo se recolectó por filtración. El producto crudo se trató con carbón activado y se recristalizó en un sistema de solvente mixto (1:2:2 MeOH:CH2Cl2: acetona) para obtener 155 mg del 3005 con un rendimiento del 31%. MS (ESI): 499.1 (100%, (M+H)+).
Ejemplo 47 - Síntesis de Amida 4008 Una solución de la amina 54 (36 mg, 0.1 mmol) en DMF se trató con ácido quinolin-4-carboxilico (26 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv.) a 25°C bajo atmósfera de N2, y la mezcla resultante se trató con EDCI (28.5 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv.) a 25°C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción posteriormente se agitó a 25°C durante 12 horas. Cuando la TLC y HPLC mostraron que la reacción de acoplamiento estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-7% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la amida 4008 buscada (36.4 mg, 71% de rendimiento) como un polvo blanquecino. LCMS (ESI) m/e 513 (M+ + H) .
Ejemplo 48 - Síntesis General de Resinas Tfp Cargadas con Ácido carboxilico y Síntesis de Amida 4011 Una suspensión de 4-hidroxi-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenol polimérico (TFP, J Comb. Chem. 2000, 2, 691) resina de amida (1.00 g, 1.27 mmol) en DMF (10 mi) se agitó durante 10 minutos en un cartucho de polipropileno de 70 mi y después se trató con ácido indol-6-carboxílico (1.02 g, 6.35 mmol), 3-hidroxibenzotriazol (18 mg, 0.13 mmol), y diisopropilcarbodiimida (1.2 mi, 7.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 23°C, y enseguida la resina se lavó con DMF (10 x 50 mi) , THF (10 x 50 mi) , y cloruro de metileno (10 x 50 mi) y se secó al vacio . Una suspensión del éster TFP anterior (35 mg) en 1 mi de DMF se trató con la amina 54 (10 mg, 0.027 mmol) y se agitó durante 18 horas en un cartucho de polipropileno de 10 mi. El filtrado se recolectó y se secó para obtener la amida 4011 (11 mg, 0.022 mmol, 81%) como un sólido amarillo. RMN ¾ (300 MHz, 10:1 CDC13 : CD3OD) : d 7.89 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.46-7.30 (m, 6H) , 7.16 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H) , 6.45-6.44 (m, 1H) , 4.70-4.68 (m, 1H) , 4.60- 4.59 (m, 2H) , 4.03-3.97 (m, 1H) , 3.73-3.71 (m, 4H) , 3.58-3.42 (m, 2H) , 3.27-3.25 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) . LCMS (ESI) /e 501.0 (M+H)+.
Ejemplo 49 - Síntesis de Amidas 4010 y 4012-4105 Síntesis de Amida 4010 La amida 4010 se preparó a partir del éster TFP del ácido N-metilpirrol-2-carboxilico (477 mg, 3.81 mmol) , el cual se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54 usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida 4010 buscada se obtuvo como un sólido (10 mg, 0.022 mmol, 81%). RMN XH (300 MHz, 10:1 CDC13:CD30D) : d 7.71-7.56 (m, 6H) , 7.33 (dd, J= 9, 2 Hz, 1H) , 6.93-6.92 (m, 1H) , 6.77 (dd, J= 4, 2 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J= 12, 6 Hz, 2H), 6.27 (dd, J= 4, 3 Hz, 1H) , 4.77-4.69 (m, 1H) , 4.54-4.52 (m, 2H) , 4.02-3.96 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.73 (dd, J= 9, 7 Hz, 1H) , 3.62-3.58 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/e 465.0 (M+H)+.
Síntesis de Amida 4012 La amida 4012 se preparó a partir del éster TFP de ácido 3-metilsulfonilbenzoico (1.27 g, 6.35 mmol), el cual se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54 usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida 4012 buscada se obtuvo como un sólido (13 mg, 0.024 mmol, 89%). R N ¾ (300 MHz, 10:1 CDC13: CD3OD) : d 8.31-8.30 (m, 1H) , 8.14-8.11 (m, 1H) , 8.00-7.97 (m, 1H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.45-7.29 (m, 6H) , 7.12 (dd, J= 9, 2 Hz, 1H) , 4.73-4.71 (m, 1H) , 4.59-4.58 (m, 2H) , 4.05-3.99 (m, 1H) , 3.73 (dd, J= 9, 7 ?? 1H) , 3.61-3.44 (m, 6H) , 3.30-3.27 (m, 1H) , 3.03 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/e 540.1 (M+H)+.
Síntesis de Amida 4013 La amida 4013 se preparó a partir del éster TFP de ácido 4-fluorobenzoico (890 mg, 6.35 mmol), el cual se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54 usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida 4013 buscada se obtuvo como un sólido (12 mg, 0.025 mmol, 93%). LCMS (ESI) m/z 480.0 (M+H)+.
Síntesis de Amida 4014 La amida 4014 se preparó a partir del éster TFP de ácido piperonilico (1.05 g, 6.35 mmol), que se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54 usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida 4014 buscada se obtuvo como un sólido (13 mg, 0.026 mmol, 96%). RMN ¾ (300 MHz, CDCI3) : d 7.72-7.70 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 8H) , 7.24-7.23 (m, 1H) , 7.17 (dd, J= 9, Hz, 1H) , 5.93 (s, 2H) , 4.65-4.79 (m, 1H) , 4.54-4.52 (m, 2H) , 4.05-3.99 (m, 1H) , 3.72 (dd, J= 9, 7 Hz, 1H) , 3.55-3.48 (m, 2H) , 3.28-3.26 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/e 506.0 (M+H) .
Síntesis de Amida 4015 La amida 4015 se preparó a partir del éster TFP del ácido 5-metoxiindol-2-carboxilico (486 mg, 2.54 mmol), que se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54 usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida 4015 buscada se obtuvo como un sólido (10 mg, 0.019 mmol, 70%). RMN 1H (300 MHz, 10:1 CDCI3 : CD3OD) : d 7.87-7.79 (m, 1H) , 7.48-7.14 (m, 7H) , 6.94 (s, 1H) , 6.89-6.81 (m, 2H) , 4.67-4.61 (m, 1H) , 4.54-4.52 (m, 2H) , 4.02-3.93 (m, 2H) , 3.71- 3.61 (s, 3H) , 1.89 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/e 531.1 (M+H)+.
Ejemplo 50 - Síntesis de Amina 4016 Una solución de la amina 54 (36 mg, 0.1 mmol) en una mezcla de THF y DMF (3:1, v/v) se trató con quinolin-4-carboxaldehido (16 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.) a 25°C bajo atmósfera de argón, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos antes de que se tratara con triacetoxiborohidruro de sodio (NaB(OAc)3H, 33 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv.) a 25°C. La mezcla de reacción posteriormente se agitó a 25 °C durante 6 horas. Cuando la TLC y HPLC mostraron que la reacción de aminación reductiva estaba completa, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-7% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para producir la N- [3- (2-fluoro-4 '-{ [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -metil } -bifenil-4-il) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -acetamida 4016 (32.9 mg, 66% de rendimiento) como aceite amarillo pálido, el cual solidificó después de reposo a temperatura ambiente a vacío. RMN ½ (300 MHz, DMSO-d6) d 1.85 (s, 3H, COCH3) , 3.44 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 3.79 (dd, 1H, J= 6.4, 9.2 Hz), 3.88 (s, 2H) , 4.17 (t, 1H, J= 9.1 Hz), 4.30 (s, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 7.41 (dd, 1H, J= 2.0, 8.0 Hz), 7.51-7.63 (m, 8H, X aromático), 7.74 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 8.27 (t, 1H, J= 5.8 Hz, NHCOCH3) , 8.87 (d, 1H, J= 8.0 Hz). LCMS (ESI) m/e 499 (M + H)+.
Ejemplo 51 - Síntesis de Aminas 4018-4026 Síntesis de Amina 4018 A una solución de 0.032 g (0.089 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con 1% ácido acético), se agregaron 0.009 g (0.080 mmol) de 4-piridilcarboxaldehido y 0.027 g (0.12 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 7.0 mg de 4018. RMN ½ (300 MHz, CD3OD) : d 8.57 (s, 1 H) , 8.48 (d, J= 4.2 Hz, 1 H) , 7.91-7.33 (una serie de picos de multiplete, 9 H) , 2.05 (s, 3 H) . LCMS (ESI) m/e 449 (M+H)+.
Síntesis de Amina 4019 A una solución de 0.080 g (0.22 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregaron 0.032 g (0.20 mmol) de 2-quinolincarboxaldehido y 0.094 g (0.44 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 °C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 44 mg de 4019. MN ½ (300 MHz, CD3OD + CDC13) : d 8.32 (d, J= 5.4 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J= 5.4 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J= 6 Hz, 1 H) , 7.79-7.36 (una serie de picos de multiplete, 10 H) , 4.83 (m, 1 H) , 3.97 (s, 1 H) , 2.05 (s, 3 H) . LCMS (ESI) m/e 499 (M+H)+.
Síntesis de 4020 A una solución de 0.080 g (0.22 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregó 0.030 g (0.20 mmol) de 2-benzofurancarboxaldehido y 0.094 g (0.44 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 49 mg de 4020. RMN XH (300 MHz, CD3OD + CDC13) : 57.44- 7.01 (una serie de picos de multiplete, 11 H) , 6.62 (s, 1 H) , 3.92 (s, 2 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.75-3.60 (m, 1 H) . LCMS (ESI) m/z 488 (M+H)+.
Síntesis de Amina 4021 ? una solución de 0.080 g (0.22 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregaron 0.032 g (0.20 mmol) de 3-quinolincarboxaldehído y 0.094 g (0.44 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 49 mg de 4021. RMN ½ (300 MHz, CD3OD + CDC13) : d 8.89 (s, 1 H) , 8.33 (s, 1 H), 8.03 (d, J= 5.4 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J= 5.4 Hz, 1 H) , 7.80~7.34 (una serie de picos múltiples, 9 H) , 1.98 (s, 3 H) . LCMS (ESI) m/e 499 (M+H)+.
Síntesis de Amina 4022 A una solución de 0.100 g (0.28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregaron 0.042 g (0.27 mmol) de 1-naftaldehido y 0.119 g (0.56 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 °C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 49 mg de 4022. en RMN ½ (300 MHz, CD3OD + CDC13) : d 7.98-7.24 (una serie de picos múltiples, 14 H) , 2.00 (s, 3 H) . LCMS (ESI ) m/e 498 (M+H)+.
Síntesis de Amina 4023 A una solución de 0.100 g (0.28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregaron 0.024 g (0.25 mmol) de 3-furaldehido y 0.119 g (0.56 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 32 mg de 4023. RMN ½ (300 MHz, CD3OD + CDC13) : d 7.50-7.22 (una serie de picos múltiples, 9 H) , 6.39 (s, 1 H) , 1.90 (s, 3 H) . LCMS (ESI) m/e 438 (M+H)+.
Síntesis de Amina 4024 A una solución de 0.100 g (0.28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregaron 0.027 g (0.25 mmol) de 2-piridilcarboxaldehido y 0.089 g (0.42 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 °C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 30.0 mg de 4024. RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) : d 8.39 (s, 1 H) , 8.30 (d, J= 2.1 Hz, 1 H) , 7.70-7.21 (una serie de picos de multiplete, 9 H) , 1.86 (s, 3 H) . LC S (ESI) m/e 449 ( +H)+.
Síntesis de Amina 4025 A una solución de 0.100 g (0.28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregaron 0.027 g (0.25 mmol) de 3-piridilcarboxaldehido y 0.089 g (0.42 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 30.0 mg de 4025. RMN ?? (300 MHz, CD3OD) : d 8.57 (s, 1 H) , 8.48 (d, J= 4.2 Hz, 1 H) , 7.91-7.33 (una serie de picos de multiplete, 9 H) , 2.05 (s, 3 H) . LCMS (ESI) m/e 449 (M+H)+.
Síntesis de Amina 4026 A una solución de 0.100 g (0.28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOH/THF (2:1, con ácido acético al 1%) se agregaron 0.024 g (0.25 mmol) de 2-furaldehido y 0.089 g (0.42 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C hasta que el aldehido se consumió, con base en el análisis de TLC. Los solventes de la reacción se eliminaron por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para obtener 26.6 mg de 4026. RMN ½ (300 MHz, CD3OD) : d 7.52-7.26 (una serie de picos de multiplete, 10 H) , 1.87 (s, 3 H) . LCMS (ESI) m/e 438 (M+H)+.
Ejemplo 52 - Síntesis de Amina 4038 Método A Una solución de 8.00 g (115.9 mmol) de isoxazol y 31.30 g (139.1 mmol) de N-yodosuccinimida en 60 mi de ácido trifluoroacético, se calentó a 50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a 0°C para eliminar la mayor parte del ácido trifluoroacético . El residuo se disolvió en 200 mi de éter dietilico, se lavó en secuencia con NaHCÜ3 saturado (40 mi x 4), 10% tiosulfato de sodio (40 mi x 2) , y salmuera (40 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener 16.50 g del producto buscado 4-yodoisoxazol . RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.44 (s, 1 H) , 8.29 (s, 1 H) . A una solución de 6.80 g (34.8 mmol) de 4-yodoisoxazol en 200 mi de THF a -100°C, se agregó por goteo 22.9 mi (36.6 mmol) de n-BuLi (1.6 M en hexanos) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos.
Se agregó formiato de etilo (3.08 mi, 38.4 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos a -100°C. Se agregó ácido clorhídrico (36.60 mi de HC1 1 N en éter) a -100°C, y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 25°C. La mezcla se diluyó con éter (200 mi), se lavó en secuencia con NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró (a 0°C) para obtener ~ 2.00 g del isoxazol-4-carbaldehído buscado (con base en la estimación de RMN 1H; contaminado con EtOH residual) de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores. RMN XH (300 MHz, CDCI3) : d 10.01 (s, 1 H) , 9.05 (s, 1 H) , 8.68 (s, 1 H) . Una solución de 4.00 g (11.2 mmol) de la amina 54, 1-.03 g (10.6 mmol) de isoxazol-4-carbaldehído, y 4.750 g (22.4 mmol) de NaB(OAc)3H en 30 mi de DMF con 1.0 mi de ácido acético, se agitó a 25°C durante 4 horas. El solvente de reacción se eliminó por evaporación giratoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 5% de MeOH en CH2CI2 como eluyente para obtener 1.57 g de amina 4038 más 1.58 g del intermediario de imina. LCMS (ESI) m/e 439 (M+H)+.
Método B Una solución de 1.00 g (5.05 mmol) de éster ter-butílico del ácido isoxazol-4-ilmetil-carbámico en 10 mi de 4.0 N HC1 en dioxano, se agitó a 25 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de éter dietilico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietilico y se secó para obtener 0.65 g de sal de clorhidrato de C-isoxazol-4-il-metilamina, de pureza adecuada para usarse en reacciones posteriores. RMN ½ (300 MHz, DMSO) : d 9.02 (s, 1 H) , 8.68 (s, 1 H) , 3.94 (q, J= 6, 1 H) . Una solución de aldehido 92 (0.150 g, 0.42 mmol) , sal de clorhidrato de C-isoxazol-4-il-metilamina (0.068 g, 0.51 mmol) obtenida anteriormente, y NaB(OAc)3H (0.268 g, 1.26 mmol) en 5 mi de DMF, se agitó a 25 °C durante 2 horas. El solvente de reacción se eliminó por medio de evaporación giratoria, y el residuo se purificó por cromatografía en capa delgada preparativa para obtener 0.160 g de amina 4038. LCMS (ESI) m/e 439 (M+H)+.
Ejemplo 53 - Síntesis de Amina 4215 El Esquema 34 describe la síntesis de amina 401 usada en la síntesis del compuesto 4215. Esquema 34 Síntesis de amina 401 Una solución de aldehido 92 (3.56 g, 10.0 mmol) en DMF anhidra (20 mi) se trató con una solución 2 N de metilamina en THF (25 mi, 50.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.20 g, 15.0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas . Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se apagó con H2O (40 mi) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado sólido se recolectó por filtración, se lavó con H20 (2 x 50 mi) , y se secó al vacio. Este material crudo posteriormente se purificó por cromatografía instantánea en columna (5-15 % elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la amina 401 (2.26 g; 61%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) d 2.03 (s, 3H, COCH3) , 2.46 (s, 3H, NMe), 3.62 (t, 2H, J= 5.4 Hz) , 3.86 (s, 2H, Ar-CH2) ) , 3.96 (dd, 1H, J= 6.4, 9.2 Hz) , 4.35 (t, 1H, J= 9.2 Hz), 4.90-4.99 (m, 1H) , 7.58-7.80 (m, 7H, H aromático), 8.45 (t, 1H, J= 5.8 Hz, NHCOCH3) ; LCMS (ESI) m/z 372 (M + H) + .
Síntesis de amina 4215 Una solución de amina 401 (0.070 g, 0.19 mmol) en metanol (2 mi) y ácido acético (0.020 mi) se trató con quinolin-3-carboxaldehido (0.033 g, 0.21 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.080 g, 0.38 mmol) y se agitó a 23 °C durante 2 horas. Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0.080 g, 0.38 mmol) y ácido acético (0.020 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en THF (3 mi) y ácido acético (0.020 mi) y se trató con quinolin-3-carboxaldehido (0.015 g, 0.095 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.080 g, 0.38 mmol) y se agitó durante 9 horas. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0.080 g, 0.38 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (30 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . El secado sobre 2S04 y evaporación del solvente produjeron el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (18:1:0.1 cloruro de metileno: metanol :hidróxido de amonio, 5-10% metanol en 1:1 cloruro de metileno : acetato de etilo) para obtener la amina 4215 como un sólido (0.030 g, 0.059 mmol; 31%). LCMS (ESI) m/z 513 (M + H)+.
Ejemplo 54 - Síntesis de Sulfuro 4216 y Sulfóxido 4217 El Esquema 35 describe la síntesis de los compuestos 4216 y 4217. El cloruro de bencilo 90 se desplazó con ácido tiolacético para obtener el tioacetate 402. La hidrólisis del 402 proporcionó el tiol 403, que se alquiló con 2-bromometil-piridina para producir el sulfuro 4216. La oxidación de 4216 produjo el sulfóxido 4217. Esquema 35 Síntesis de cloruro 90 El alcohol 51 (3.0 g, 8.4 mmol) se disolvió en CH2C12 (20 mi) y base de Hunig (2 mi) . Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (1.4 mi, 12.6 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vació en 100 mi de NaHCC>3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4, se filtraron, y se concentraron para obtener 3.9 g de un sólido amarillo aceitoso. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el cloruro 90 como un sólido blanquecino (2.7 g, 7.2 mmol). LCMS (ESI) m/z 377 (M + H)+, 418 (M + CH3CN + H)+, 440 (M + CH3CN + Na) + .
Síntesis de tioéster 402 Bajo una atmósfera de argón, se agregó ácido tiolacético (1.55 mi, 21.7 mmol) a una mezcla de cloruro 90 (4.08 g, 10.8 mmol) y Cs2C03 (3.52 g, 10.8 mmol) en DMF (25 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se agregaron 50 mi de agua. El producto blanquecino 402 (4.3 g) se recolectó por filtración con un rendimiento del 96%. LCMS (ESI) m/z 417 (M + H)+.
Síntesis de tiol 403 LiOH (360 mg, 15 mmol) se agregó a una solución de 402 (4.3 g, 10.3 mmol) en una mezcla de THF (50 mi), MeOH (50 mi) y agua (20 mi) . Después de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, el sólido insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se diluyó con agua (50 mi) , se concentró para eliminar los solventes orgánicos, luego se neutralizó con 10% de HC1. El producto blanquecino 403 (3.5 g) se recolectó por filtración con un rendimiento del 91%. LCMS (ESI) m/z 375 (M + H)+.
Síntesis de sulfuro 4216 Una solución de sulfuro 403 (0.20 g, 0.54 mmol) en tetrahidrofurano (1.3 mi), metanol (1.3 mi), y dimetilformamida (1.3 mi) se trató con metóxido de sodio (25% en metanol, 0.24 mi, 1.1 mmol) y 2- (bromometil ) iridina y se agitó a 23 °C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 mi) , se lavó con agua (25 mi) , y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (25 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, y se evaporaron a vacío para obtener el producto crudo, que se purificó pox cromatografía en capa delgada preparativa (5% metanol/cloruro de metileno) para obtener el 4216 como un polvo blanco (0.12 g, 0.26 mmol; 48%). LCMS (ESI) /z 466 (M + H) + .
Síntesis de sulfoxido 4217 Una solución de 4216 (0.11 g, 0.23 mmol) en cloruro de metileno (2.3 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.051 g, 0.23 mmol) y se agitó a 23°C durante 15 minutos. El solvente se evaporó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5% metanol/cloruro de metileno) para obtener el 4217 como un polvo blanco (0.093 g, 0.19 mmol; 83 %) . LCMS (ESI) m/z 482 (M + H)+.
Ejemplo 55 - Síntesis de los Compuestos 4218-4220 Síntesis de amina 4218 Una solución de la amina 54 (0.600 g, 1.68 mmol) , l-metil-indol-3-carboxaldehído (0.254 g, 1.60 mmol), y NaB(OAc)3H (0.712 g, 3.36 mmol) en 30 mi de MeOH con unas cuantas gotas de ácido acético se agitó a 25 °C durante 24 horas . Los solventes de reacción se eliminaron por evaporación giratoria. El residuo se purificó por placa de TLC preparativa para obtener 0.070 g de amina 4218. LCMS (ESI) m/z 501 (M + H)+.
Síntesis de amina 4219 Una solución de la amina 54 (0.060 g (0.17 mmol), tetrahidrofuran-3-carboxaldehído (0.016 g, 0.16 mmol), y NaB(OAc)3H (0.071 g, 0.34 mmol) en 5 mi de MeOH con unas cuantas gotas de ácido acético se agitó a 25 °C durante 6 horas . Los solventes de reacción se eliminaron por evaporación giratoria. El residuo se purificó por Placa de TLC preparativa para obtener 0.057 g de amina 4219. LCMS (ESI) m/z 442 (M + H)+.
Síntesis de amina 4220 Una solución de la amina 54 (0.500 g, 1.40 mmol), 1, 2, 3-tiadiazol-4-carboxaldehído (0.152 g, 1.33 mmol), y NaB(OAc)3H (0.594 g, 2.80 mmol) en 8 mi de DMF con unas cuantas gotas de ácido acético se agitó a 25 °C durante 2 horas . Los solventes de reacción se eliminaron por evaporación giratoria. El residuo se purificó por TLC preparativa para obtener 0.484 g de amina 4220. LCMS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
Ejemplo 56 - Síntesis del Compuesto 4221 Una solución de la amina 54 (79.0 mg, 0.22 mmol) en DMF anhidra (3 mi) se trató con ácido 3- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -acrilico (36.3 mg, 0.22 mmol) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (62.7 mg, 0.33 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-7% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la amida 4221 (45.5 mg; 41%) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 505 (M + H)+.
Ejemplo 57 - Síntesis de Amidina 4222 El Esquema 36 ilustra la síntesis de amidina 4222. El nitrilo 404 y furfurilamina se calentaron juntos en presencia de cloruro de cobre para producir la amidina 4222.
Esquema 36 Síntesis de nitrilo 404 Este compuesto se produjo a partir de ácido 4-cianofenilborónico y yoduro 50 como se describe anteriormente para la síntesis de alcohol 51.
Síntesis de amidina 4222 Bajo una atmósfera de argón, una mezcla de nitrilo 404 (98 mg, 0.28 mmol) , furfurilamina (27 mg, 0.28 mmol) y cloruro de cobre (I) (CuCl, 28 mg, 0.28 mmol) en DMSO (2 mi) se calentó a 80°C durante 48 horas. La reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con Na2CC>3 saturado y se secó al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía (5:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3.H20) para obtener 4222 (14 mg; 11%) . LCMS (ESI) m/z 451 (M + H)+.
Ejemplo 58 - Síntesis de Amida 4223 El Esquema 37 ilustra la síntesis de amida 4223. 2, 5-Dibromopiridina se convierte en éster de piridilo activado 405, que luego se trató con histamina para producir la amida 406. El acoplamiento de Suzuki de 406 y boronato 81 dio la amida final 4223 buscada. Es Síntesis de éster 405 Bajo una atmósfera de argón, se agregó trietilamina (0.31 mi, 2.25 mmol) a una mezcla de 2,5-dibromopiridina (355 mg, 1.5 mmol), acetato de paladio (16.8 mg. 0.075 mmol), Xantphos (4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno, 43.4 mg, 0.075 mmol) y N-hidroxisuccinimida (241.5 mg, 2.1 mmol) en DMSO (2 mi). La solución se purgó con monóxido de carbono durante 15 minutos y se agitó en un globo de monóxido de carbono a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mi de acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexano : acetona (3:1) produjo el éster 405 (75 mg; 17%). RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 8.85 (m, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 2.90 (s, 4H) .
Síntesis de amida 406 Una mezcla de éster activo 405 (350 mg, 1.17 mmol) , diclorhidrato de istamina (216 mg, 1.17 mmol) y Et3N (0.33 mi, 2.34 mmol) en CH2C12 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción- se lavó con salmuera y se secó al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía (15:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3.H20) para obtener 406 (280 mg; 81%) . LCMS (ESI) m/z 295 (M + H) + .
Síntesis de amida 4223 Bajo una atmósfera de argón, una mezcla de 406 (230 mg, 0.78 mmol), boronato 81 (295 mg, 0.78 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (19 mg, 0.023 mmol) y K2C03 (323 mg, 2.34 mmol) en 5 mi de una mezcla de dioxano/EtOH/H20 (3:1:1) se calentó a 100 °C durante 12 horas. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (2 mi) y CH2C12 (10 mi) . Las sales inorgánicas se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (15:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3. H20) para obtener la amida 4223 (106 mg; 29%). LCMS (ESI) m/z 467 (M + H)+.
Ejemplo 59 - Síntesis de Amidas 4224 y 4225 El Esquema 38 ilustra la síntesis de amidas 4224 y 4225. Los bromuros de arilo 407 y 408 se acoplaron a boronato 81 para obtener 4224 y 4225 respectivamente. Esquema 38 Síntesis de amida 4224 Una mezcla de cloruro de 4-bromobenzoilo (110 mg, 0.5 mmol), clorhidrato de 1, 2 , 4-oxadiazol-3-il-metilamina (68 mg, 0.5 mmol) , DMF (1 gota) y Et3N (0.33 mi, 2.34 mmol) en CH2CI2 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se lavó con salmuera y se secó al vacío para obtener la amida cruda 407. La amida 407 obtenida se agregó a una mezcla de boronato 81 (189 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0.025 mmol) y K2C03 (207 mg, 1.5 mmol) en 5 mi de dioxano/EtOH/H20 (3:1:1) bajo una atmósfera de argón. Después de ser calentada a 100°C durante 12 horas, la reacción se diluyó con agua y MeOH, y después se filtró a través de celita. El filtrado se concentró para eliminar eñ solvente orgánico. El producto crudo se recolectó por filtración y se purificó después por cromatografía (25:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3. H20) para obtener 4224 (45 mg; 32%). LCMS (ESI) m/z 452 (M-H)+.
Síntesis de amida 4225 Una mezcla de cloruro de 4-bromobenzoilo (29 mg, 0.132 mmol) , clorhidrato de 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-il-metilamina (20 mg, 0.132 mmol), DMF (1 gota) y Et3N (27 mg, 0.264 mmol) en THF (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró, se disolvió en CH2C12, se lavó con salmuera y se secó al vacio para obtener la amida cruda 408. La amida 408 resultante, obtenida anteriormente se agregó a una mezcla de boronato 81 (50 mg, 0.132 mmol), Pd dppf)2Cl2 (6 mg, 0.0066 mmol) y 2C03 (55 mg, 0.396 mmol) en 2 mi de dioxano/EtOH/H20 (3:1:1) bajo una atmósfera de argón. Después de ser calentada a 100 DC durante 12 horas, la reacción se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3.H20) para' obtener la amida 4225 (30 mg; 48%). LCMS (ESI) m/z 470 (M + H)+.
Ejemplo 60 - Síntesis de Sulfuro 4226 Bajo una atmósfera de argón, se agregó metóxido de sodio (NaOMe, 25% en peso en MeOH, 95 mg, 0.44 mmol) a una solución de tiol 403 (75 mg, 0.2 mmol) y epibromohidrina (30 mg, 0.22 mmol) en MeOH (3 mi) y THF (3 mi) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25:1:0.05 CH2Cl2/ eOH/NH3.H20) para obtener el sulfuro 4226 (55 mg; 61% como una mezcla de diasteroisómeros) . LCMS (ESI) m/z 453 (M + Na)+.
Ejemplo 61 - Síntesis de Aminas 4227-4229 Síntesis de amina 4227 Una suspensión de aldehido 92 (107 mg, 0.3 mmol) en THF anhidro (2 mi) y metanol anhidro (MeOH, 2 mi) se trató con 2- (lH-imidazol-4-il) -etilamina (110.0 mg, 0.6) y triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-10% MeOH-CH2Cl2 elución en gradiente) para obtener la amina 4227 (24 mg, 135.3 mg; 18%) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) m/z 452 (M + H)+.
Síntesis de amina 4228 Una suspensión de aldehido 92 (107 mg, 0.3 mmol) en THF anhidro (2 mi) y metanol anhidro (MeOH, 2 mi) se trató con clorhidrato de 2- (5-metil-lH-indol-3-il) -etilamina (126.0 mg, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-10% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la amina 4228 (32 mg; 21%) como sólidos blanquecinos. LCMS (ESI) m/z 515 ( + H) + .
Síntesis de amina 4229 Una suspensión de aldehido 92 (107 mg, 0.3 mmol) en THF anhidro (2 mi) y metanol anhidro (2 mi) se trató con (5-metil-isoxazol-3-il) -metilamina (67.0 mg, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de ?ß??-0¾??2) para obtener la amina 4229 (34 mg; 25%) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) m/z 453 (M + H)+.
Ejemplo 62 - Síntesis de Aminas 4230 y 4231 El Esquema 39 describe la síntesis de aminas 4230 y 4231. El alcohol 409 conocido (ver Patentes U.S. Nos. 5,523,403 y 5,565,571) se acopla a ácido 4-formilfenilborónico para obtener alcohol 410 que en seguida es convertido en mesilato 411. La alquilación de mesilato 411 con los nucleófilos apropiados produjo los biaril-aldehídos 412 y 413 que se transformaron en las aminas 4230 y 4231 respectivamente por química de aminación reductiva. Esquema 39 Síntesis de alcohol 410 Una suspensión de alcohol 409 (5.07 g, 15.0 mmol) en tolueno (30 mi) se trató con ácido 4-formilfenilborónico (3.15 g, 21.0 mmol), K2C03 (6.22 g, 45.0 mmol), EtOH (10 mi), "y ¾0 (10 mi) a 25°C, y la mezcla resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente uniforme de argón a 25°C. En seguida se agregó Pd(dppf)2Cl2 (370 mg, 0.45 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces más, antes de que se calentara a reflujo suave durante 2 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción de acoplamiento estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de que se tratara con H20 (100 mi) . La mezcla resultante entonces se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de que se enfriara a 0-5°C durante 1 hora. El precipitado sólido se recolectó por filtración, se lavó con H20 (2 x 40 mi) y 20% EtOAc/hexano (2 X 40 mi), y se secó al vacío. El alcohol crudo 410 (4.62 g; 98%) se obtuvo como un sólido café, el cual se encontró que era de pureza adecuada por HPLC y RMN 1H para usarse en reacciones posteriores. LCMS (ESI) m/z 316 (M + H)+.
Síntesis de mesilato 411 Una solución del alcohol crudo 410 (4.2 g, 13.3 mmol) en CH2CI2 (50 mi) se trató con diisopropiletilamina (2.6 g, 3.5 ral, 20.0 mmol) a 25°C, y la mezcla resultante se enfrió a 0-5 °C antes de que se tratara por goteo con cloruro de metansulfonilo (1.83 g, 1.25 mi, 16.0 mmol) a 0-5°C. La mezcla de reacción resultante posteriormente se agitó a 0-5 °C durante 2 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con ¾0 (50 mi) a 0-5°C. La mezcla se concentró al vacio para eliminar la mayor parte del CH2C12, y la pasta resultante se trató con ¾0 (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de que se enfriara 0-5°C durante 30 minutos. El precipitado sólido se recolectó por filtración, se lavó con ¾0 (2 x 40 mi) y 20% EtOAc/hexano (2 x 20 mi) , y se secó al vacio. El mesilato crudo 411 (4.60 g; 88%) se obtuvo como un sólido café, el cual se encontró que era de pureza adecuada por HPLC y RMN 1H para usarse en reacciones posteriores. LCMS (ESI) m/z 394 (M + H)+.
Síntesis de aldehido 412 Una solución de mesilato 411 (393 mg, 0.1 mmol) en DMF anhidra (4 mi) se trató con sal sódica de 1H-1,2,4-triazol (100 mg, 1.1 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 40°C y se agitó a 40°C durante 4 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener aldehido 412 (318.4 mg; 87%) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI ) m/z 367 (M + H)+.
Síntesis de amina 4230 Una suspensión de aldehido 412 (90.0 mg, 0.25 mmol) en THF anhidro (2 mi) y DMF anhidra (2 mi) se trató con C-piridin-4-il-metilamina (29.0 mg, 0.27 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (106.0 mg, 0.5 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la amina 4230 (47.0 mg; 41%) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) m/z 459 (M + H)+.
Síntesis de aldehido 413 Una solución de sal sódica de 1-metil-lH-tetrazol-5-tiol (174.0 mg, 1.5 mmol) en THF anhidro (5 mi) se trató con NaH (60% dispersión aceitosa en aceite mineral, 60.0 mg, 1.5 mmol) a 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 1 hora. La mezcla se trató con mesilato 411 (393.0 mg, 1.0 mmol) y D F anhidra (5 mi) a 0-5 °C, y la mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente antes de que se calentara a 40°C durante 4 horas. Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener el aldehido 413 (272.6 mg; 66%) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) m/z 414 (M + H)+.
Síntesis de amina 4231 Una suspensión del aldehido 413 (100.0 mg, 0.24 mmol) en THF anhidro (2 mi) y DMF anhidra (2 mi) se trató con C-piridin-4-il-metilamina (29.0 mg, 0.27 mmol) y borohidruro de sodio (15.0 mg, 0.24 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . Cuando la TLC y LCMS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea en columna (0-5% elución en gradiente de MeOH-CH2Cl2) para obtener la amina 4231 (44.0 mg; 36%) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) m/z 506 (M + H)+.
Ejemplo 63 - Síntesis de Amina 4233 El Esquema 40 describe la síntesis de isoxadiazol 4233. BOC-Aminoacetonitrilo se convirtió en hidroxiamidina 414 que después se ciclizó a isoxadiazol 415. La aminación reductiva de 415 con aldehido 92 produjo la amina 4233. Esquema 40 BOC Síntesis de hidroxiamidina 414 A una solución de BOC-aminoacetonitrilo (6.0 g, 38 mmol) en EtOH (60 mi) se agregó hidroxilamina acuosa al 50% (4.5 mi, 77 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas . Los solventes se evaporaron y el residuo se redisolvió en CH2C12 (100 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron nuevamente, se obtuvo la hidroxiamidina 414 (7 g; 96%). RMN ½, (300 MHz, CDC13) d 5.43-5.39 (m 1H) , 5.12-5.03 (m, 3H) , 3.75 (d, J= 5 Hz, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
Síntesis de isoxadiazol 415 A una solución de 414 (2.8 g, 14.7 mmol) en CH2CI2 (45 ml) se agregó Et3N (4.1 mi, 29.5 mmol), ácido fórmico (0.72 ml, 19.2 mmol), EDCI (4.24 g, 22 mmol), y DMAP (89 mg, 0.7 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó hasta aproximadamente 15 mi, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con ácido cítrico 1 M (20 mi) , agua (2 x 20 mi) , salmuera (1 x 20 mi), se secó sobre a2S0 y el solvente se evaporó. El producto crudo residual se disolvió en piridina (11 mi) y se agitó a 105°C durante 4.5 horas, se vació en ácido cítrico 1 M - hielo (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 15 mi) , salmuera (1 x 15 mi) , se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en HC1 4M en dioxano (7 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó y se diluyó con éter (3 mi) . La solución se filtró y el sólido se lavó con éter (2 x 5 mi) y se secó al alto vacío para producir 415 (855 mg; 83%). RMN XH, (300 MHz, d6-DMSO) d 9.6 (s, 1H) , 8.77 (s amplio, 3H) , 4.09 (m, 2H) .
Síntesis de amina 4233 La amina 4233 se sintetizó a partir de 415 y aldehido 92 usando las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 53 para la síntesis de amina 401 a partir de aldehido 92. LCMS (ESI ) m/z 441 (M + H)+.
Ejemplo 64 - Síntesis de Amina 4234 El Esquema 41 describe la síntesis de amina 4234.
El éster 416 conocido [Liebigs Rnnalen der Chemie 1919, 1370) se redujo a alcohol 417, que se manipuló a la sal de amina 418 a través de química estándar. La aminación reductiva de 418 con aldehido 19 produjo la amina 4234. Esquema 41 r J33 NaBH, /0H 1)MsC>' 416 417 418 4234 Síntesis de alcohol 417 A una solución del oxazol 416 (500 mg, 4.4 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó borohidruro de sodio (NaBH4, 540 mg, 17.5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agregó NaBH4 (540 mg, 17.5 mmol) . Después de 1 hora se agregó una cantidad adicional de NaBH4 (270 mg, 9.0 mmol) . Después de agitación durante 2 horas, la mezcla se apagó con a2C03 al 5% (2 mi) y se evaporó. El producto crudo residual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con éter, se obtuvo 417 como un aceite claro (300 mg; 86%). RMN !H, (300 MHz, CDC13) d 7.82 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 4.57 (s, 2 H) .
Síntesis de clorhidrato de amina 418 El alcohol 417 se convirtió en la sal de amina 418 de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente para producir la amina 54 a partir del alcohol 51. El material crudo se recogió con HC1 en dioxano y luego se trituró con éter para aislar la sal como se describe anteriormente para la sal de amina 415.
Síntesis de amina 4234 Esta amina se sintetizó a partir de 418 y aldehido 92 usando las mismas condiciones descritas anteriormente para la síntesis de amina 401 a partir de aldehido 92. LCMS (ESI) m/z 439 (M + H)+.
Ejemplo 65 - Síntesis de Amina 4235 El Esquema 42 describe la síntesis de amina 4235 a partir de aldehido 419 y sal de amina 418. Esquema 42 Síntesis de aldehido 419 El aldehido 419 se sintetizó a partir de 5-bromo-piridin-2-carboxaldehído y éster de boronato 81 como se describió anteriormente para la síntesis de amida 4223.
Síntesis de amina 4235 La amina 4235 se sintetizó a partir de aldehido 419 y sal de amina 418 usando las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 53 para la síntesis de amina 401 a partir de aldehido 92. LCMS (ESI) m/z 440 (M + H)+.
Ejemplo 66 - Síntesis del compuesto 4208 El Esquema 43 describe la síntesis del compuesto 4208. Esquema 43 A una solución de N- (2-oxoetil) carbamato de ter-butilo (4.0 g, 25.1 mmol) en MeOH (80 mi) se agregó K2C03 (10.4 g, 75.4 mmol) seguido por tosilmetilisocianuro (TOSMIC, 4.91 g, 25.1 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se evaporó. El residuo se vació en agua helada (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) , salmuera (1 x 20 mi) , se secaron sobre Na2SC> y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de silice eluyendo con hexanos /acetato de etilo 1:1, se obtuvo un aceite amarillo pálido que se disolvió directamente en HC1 4 M en dioxano (15 mi), se agitó durante 45 minutos, y se evaporó. El residuo se cristalizó con éter (10 mi) y se filtró, se obtuvo la amina 420 (1.50 g, 42%). RMN XH, (300 MHz, d-DMSO d 8.73 (s amplio, 3H) , 8.48 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 4.20-4.12 (m, 2H) . El compuesto 4208 se sintetizó a partir de amina 420 y aldehido 92 usando las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 53 para la síntesis de amina 401 a partir de aldehido 92. LCMS (ESI): 439.1 (M + H)+.
Ejemplo 67 - Síntesis del Compuesto 4136 Una solución de la amina 54 (0.070 g, 0.20 mmol) en DMF (1.0 mi) se trató con trietilamina (0.055 mi, 0.40 mmol) y cloruro de 2-ftalimidoetansulfonilo (0.059 mg, 0.22 mmol) y se agitó a 23°C durante 3.5 horas. Se agregaron más cloruro de 2-ftalimidoetansulfonilo (0.081 mg, 0.30 mmol) y trietilamina (0.087 mi, 0.63 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 mi) , se lavó con ácido clorhídrico 1 M (20 mi) , y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mi) . El secado sobre Na2S04 y la evaporación del solvente produjeron el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (2.5-5% metanol en 1:1 cloruro de metileno/acetato de etilo) para obtener el compuesto 4136 (0.082 g, 0.14 mmol, 70%). MS (ESI): 617 (M+Na)+.
Ejemplo 68 - Síntesis del Compuesto 4239 El Esquema 44 describe la síntesis del compuesto 4208. Esquema 44 Síntesis de azida 422 A una solución de ácido bromoacético (1.0 g, 2.8 mmol) y hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0.44 g, 3.4 mmol) en DMF (15 mi) se agregó clorhidrato de l-(3~ dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC.HC1, 0.66 g, 3.4 mmol) y amina 54 (0.45 g, 3.2 mmol) en una sucesión rápida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó y el producto crudo se suspendió en agua (aproximadamente 40 mi) . La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua, éter dietilico (aproximadamente 50 mi) y se secó al vacío para obtener el compuesto 421 analíticamente puro, como sólido blanco con rendimiento cuantitativo. El compuesto 421 se disolvió en DMF (10 mi) y se agregó NaN3 (0.55 g, 8.0 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C toda la noche y el solvente se evaporó. El producto crudo se suspendió en agua (aproximadamente 40 mi) , se filtró, y el residuo se lavó con agua, éter dietilico (aproximadamente 50 mi) y se secó al vacío para obtener la azida 422 analíticamente pura, como sólido blanco (0.97 g, 69.3%). LCMS (ESI): 441 (M + H)+.
Síntesis de triazol 4239 La azida 422 (0.25 g, 0.57 mmol) y TMS-acetileno (0.28 g, 2.84 mmol) se disolvieron en DMF (5 mi) y la mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente se evaporó, dejando un residuo sólido. El residuo se suspendió en agua, se filtó y se secó al vacío. A la solución de este residuo en THF (5 mi) se agregó TBAF 1 M en THF (1.14 mi) y ácido acético (0.04 mi, 0.57 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después de ese tiempo la TLC mostró un consumo completo del material inicial. El solvente se evaporó y el producto crudo se suspendió en éter dietilico (aproximadamente 40 mi) . La suspensión se filtró, y el residuo se lavó sucesivamente con CH2CI2 (aproximadamente 50 mi) , 10 % CH3CN en éter dietilico (aproximadamente 50 mi) , éter dietilico (aproximadamente 20 mi) . El residuo se secó con aire para obtener el triazol 4239 analíticamente puro, como sólido blanco (0.238 g, 89.6%). LCMS (ESI): 467.1 (M + H)+.
Ejemplo 69 - Síntesis del Compuesto 4252 Una solución del éster 5-{ 4- [5- (acetilamino-metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenil } -piridin-2-ilmetílico del ácido metansulfónico 106 (220 mg, 0.5 mmol) en DMF (4.0 mi) se trató con C-isoxazol-4-il-metilamina (68 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C y se agitó durante 6 horas. Cuando la TLC y el MS mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (0-5% MeOH/CH2Cl2 elución en gradiente) para obtener la N- { 3- [3-Fluoro-4- ( 6- { [ (isoxazol-4-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-3-il) -fenil] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil } -acetamida 4252 buscada (22 mg, 10%) como sólidos blanquecinos. LCMS (El): 440 (M+ + H) .
Ejemplo 70 - Síntesis del Compuesto 4262 El Esquema 45 describe la síntesis del compuesto 4262. Esquema 45 ? una solución de 0.060 g (0.17 mmol) de aldehido 92 y 0.056 g (0.25 mmol) de la sal de HC1 de amina 423 en 3 mi de DMF, se agregó 0.071 g (0.34 mmol) de NaB(OAc)3H. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La DMF se eliminó, y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener 0.041 g del compuesto 424. MS (M+l) : 525. A una solución de 0.012 g (0.023 mmol) de 424 y 0.03 mi (0.027 mmol) de TBAF (1 M en THF) en 4 mi de CH2C12, se agregaron unas pocas gotas de ácido acético, y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. Los solventes de reacción se eliminaron por evaporación giratoria, y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener 0.008 g del compuesto 4262. MS (M+l) : 489.
Ejemplo 71 - Síntesis de Triazol 4276 El Esquema 46 describe la síntesis de triazol 4276. Esquema46 Síntesis de Alquino 425 A una solución de cloruro 90 (2 g, 5.3 mmol) y base de Hunig (diisopropiletilamina, 1.7 mi, 10 mmol) .en DMF (15 mi) , se agregó una solución de N-metil propargilamina (0.55 g, 8.0 mmol) en DMF (1 mi). Después de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la DMF se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3.H20) para obtener 2.05 g de alquino 425 con un rendimiento del 95%. MS (ESI): 410.1 (100%) (M+Na)+.
Síntesis del compuesto 4276 Una mezcla de alquino 425 (1.8 g, 4.4 mmol) , azida de sodio (0.43 g, 6.6 mmol), cloruro de amonio (0.35 g, 6.6 mmol), yoduro de cobre (I) (84 mg, 0.44 mmol) y base de Hunig (3.5 mi, 20 mmol) en DMF (10 mi) se calentó bajo atmósfera de argón a 80°C durante 48 horas. La DMF se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH (5 mi) , CH2CI2 (50 mi) , hidróxido de amonio concentrado (20 mi) y solución de cloruro de amonio saturado (20 mi) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la fase orgánica se separó, se lavó con solución de NH4C1 saturado y agua, se secó sobre MgS04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3. H20) para obtener 1.75 mg de triazol 4276 con un rendimiento de 88%. MS (ESI): 453.1 (100%) (M+H)+, 475.2 (M+Na)+.
Ejemplo 72 - Síntesis de Triazol 4278 El Esquema 47 describe la síntesis de triazol 4278.
Síntesis de alquino 426 Una mezcla de la amina 54 (422 mg, 1.18 mmol), tosilato de butin-3-ilo (265 mg, 1.18 mmol), base de Hunig (diisopropiletilamina, 0.2 mi, 1.15 mmol) y yoduro de potasio (17 mg, 0.1 mmol) en DMF (5 mi) se calentó a 70 °C 15 horas. La DMF se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en un solvente mixto de THF (10 mi) y agua (2 mi) , K2CO3 (276 mg, 2 mmol) , y después se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (218 mg, 1 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y el THF se eliminó al vacío. Se agregaron 40 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (15:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3. H20) para obtener 210 mg de alquino 426 con un rendimiento del 22%. MS (ESI) : 410.1, 532.1 (M+Na)+, 573.1 (100%).
Síntesis de triazol 427 Una mezcla de alquino 426 (150 mg, 0.29 mmol), azida de sodio (29 mg, 0.44 mmol), cloruro de amonio (24 mg, 0.44 mmol), yoduro de cobre (I) (56 mg, 0.29 mmol) y base de Hunig (0.26 mi, 1.5 mmol) en DMF (3 mi) se calentó bajo atmósfera de argón a 80 °C durante 24 horas. La DMF se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en CH2CI2 y solución de hidróxido de amonio concentrado. La fase orgánica se separó, se lavó con solución de NH4C1 saturado y agua, se secó sobre MgS04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (15:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3 H20) para obtener 155 mg de triazol 427 con un rendimiento del 95%. MS (ESI) : 453.1 (100%), 575.1 (M+Na)+.
Síntesis del compuesto 4278 ? una solución de triazol 427 (155 mg, 0.28 mmol) en CH2CI2 (5 mi) y MeOH (1 mi) se agregó 2 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, la reacción se concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para obtener 130 mg del compuesto 4278 con un rendimiento del 95%. MS (ESI): 453.1 (100%) (M+H)+.
Ejemplo 73 - Síntesis de los Compuestos 4316 y 4314 Síntesis de morfolina 4316 El Esquema 48 describe la síntesis de morfolina 4316. Esquema 48 El bromuro 428 conocido, se sintetizó a partir de morfolina y bromuro de bromoacetilo como se indica en la literatura (Thompson, W. J. et al. J Med. Chem. 1992, 35, 1685) . A una solución de la amina 54 (86 mg, 0.23 mmol) en una mezcla de alcohol metílico (2 mi) , cloruro de metileno (2 mi) y base de Hunig (2 mi) se agregó bromuro 428 (32 mg, 0.23 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se calentó sobre un baño de aceite a 80°C durante 18 horas. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (14:1:0.05 CH2Cl2/MeOH : NH4OH) para producir 66 mg del compuesto 4316. RMN ½ (300 MHz, CD3OD) : d 7.50-7.22 (m, 7H), 4.77-4.69 (m, 1H) , 4.06 (t, J= 9 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J= 6, 3 Hz, 1H) , 3.70 (s, 1H) , 3.55-3.46 (m, 8H) , 3.39-3.36 (m, 3H) , 3.34-3.30 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/e 485 (M+H)+.
Síntesis de piperazina 4314 El Esquema 49 describe la síntesis de piperazina 4314. Esquema 49 El bromuro 429 se sintetizó a partir 1-piperazinacarboxilato de ter-butilo y bromuro de bromoacetilo de acuerdo a los procedimientos de la literatura (Thompson, . J. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1685). RMN 2H (300 MHz, CDC13) : d 3.86 (s, 2H) , 3.61-3.41 (m, 8H) , 1.46 (s, 9H) . El compuesto 430 se sintetizó a partir de la amina 54 y bromuro 429 usando el mismo procedimiento que se describe para el compuesto 4316. LCMS (ESI) m/e 584 (M+H)+. Una solución de 430 (50 mg, 0.085 mmol) en CH2Cl2-CF3COOH (1:1, 4 mi) se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo después de purificación (7:1:0.05 CH2Cl2/ eOH/NH4OH) proporcionó 35 mg del compuesto 4314. R N E (300 Hz, CD3OD) : d 7.51-7.23 (m, IR), 4.73-4.67 (m, 1H) , 4.07 (t, J= 9 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J= 8, 3 Hz, 1H) , 3.73 (s. 2H) , 3.48-3.41 (m, 6H) , 3.24 (s, 2H) , 3.21-3.19 (m, 2H) , 2.75-2.65 (m, 4H) , 1.87 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/e 484 (M+H)+.
Ejemplo 74 - Síntesis de Triazol 5001 El Esquema 50 describe la síntesis de triazol 5001. Esquema 50 Síntesis de triazol 501 Una mezcla de sal sódica de 1H-1, 2 , 3-triazol-5-tiol 502 (246 mg, 2 mmol) y bromuro de 2- (Boc-amino) etilo 503 (448 mg, 2 mmol) en D F (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 50 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para obtener 458 mg de triazol 501 como aceite incoloro con un rendimiento del 94%. MS (ESI): 267.0 (100%) (M+Na)+.
Síntesis de triazol 504 A una solución de triazol 501 (458 mg, 1.88 mmol) en CH2C12 (10 mi) y MeOH (2 mi) se agregaron 4 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DMF (7 mi) y después se agregaron el cloruro 90 (377 mg, 1 mmol) y base de Hunig (diisopropiletilamina, 0.8 mi, 4.6 mmol). La solución se calentó a 70 °C durante 3 horas. La DMF se eliminó a vacio, y el residuo se disolvió en un solvente mixto de THF (10 mi) y agua (2 mi) . Se agregaron K2C03 (414 mg, 3 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (545 mg, 2.5 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El THF se eliminó al vacío, se agregaron 50 mi de EtOAc, y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (15:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 H20) para obtener 192 mg de triazol 504 con un rendimiento del 33%. MS (ESI): 485.1 (100%), 607.2 (M+Na)+ Síntesis del compuesto 5001 ? una solución de triazol 504 (192 mg, 0.33 mmol) en CH2C12 (10 mi) y eOH (2 mi) se agregaron 4 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, la reacción se concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para obtener 150 mg de triazol 5001 con un rendimiento del 94%. MS (ESI): 485.1 (100%) (M+H)+, 507.2 (M+Na)+.
Ejemplo 75 - Síntesis de Triazol 5002 Esquema 51 describe la síntesis de triazol 5002 Esquema 51 5002 Síntesis de triazol 505 Una mezcla de sal sódica de 1H-1, 2, 3-triazol-5-tiol 502 (246 mg, 2 mmol) y bromuro de 2- (BOC-amino) ropilo 506 (476 mg, 2 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 50 ral de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para obtener 508 mg de triazol 505 como aceite incoloro con un rendimiento del 98%. MS (ESI): 281.1 (100%, (M+Na)+) .
Síntesis de triazol 507 A una solución de triazol 505 (365 mg, 1.36 mmol) en CH2C12 (10 mi) y MeOH (2 mi) se agregaron 4 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y se agregaron cloruro 90 (377 mg, 1 mmol) y base de Hunig (diisopropiletilamina, 0.52 mi, 3 mmol) . La solución se calentó a 50 °C durante 10 horas. La DMF se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.1 ??2012/?ß??/??3·?20) para obtener 230 mg triazol 5002 crudo (90% puro, MS (ESI) : 499.1 (100%) (M+H)+) . La base libre de 5002 se disolvió en un solvente mixto de THF (10 mi) y agua (2 mi) , y se agregaron 2C03 (138 mg, 1 mmol) y bicarbonato de di-ter-butilo (207 mg, 0.95 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El THF se eliminó al vacío. Se agregaron 50 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (15:1:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3»H20) para obtener 220 mg de triazol 507 con un rendimiento del 37%. MS (ESI): 499.3 (100%), 621.1 (M+Na)+.
Síntesis del compuesto 5002 A una solución de 507 (98 mg, 0.16 mmol) en CH2CI2 (5 mi) y MeOH (1 mi) se agregaron 2 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, la reacción se concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para obtener 78 mg del compuesto 5002 con un rendimiento del 95%. MS (ESI): 499.1 (100%, (M+H)+).
Ejemplo 76 - Síntesis de Triazol 5007 El Esquema 52 describe la síntesis de triazol 5007. Esquema 52 1. HCI 5007 A una solución de triazol 501 (488 mg, 2 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y MeOH (2 mi) se agregaron 4 mi de solución de HCI (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y se agregaron el cloruro 123 (541 mg, 1.4 mmol) y diisopropiletilamina (0.7 mi, 4 mmol). La solución se calentó a 50°C durante 18 horas. La DMF se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.15 CH2Cl2/MeOH/NH3eH20) para obtener 250 mg del compuesto 5007 con un rendimiento del 36%. MS (ESI): 495.0 (100%) (M+H)+. La base libre del compuesto 5007 se disolvió en CH2C12 (5 mi) y eOH (5 mi) . Se agregaron 2 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) a 0°C. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se concentró, se lavó con EtOAc/MeOH para obtener 260 mg de la sal de HC1, compuesto 5007 con un rendimiento del 97%. MS (ESI) : 495.1 (100%) (M+H)+.
Ejemplo 77 - Síntesis de Triazol 5005 El Esquema 53 describe la síntesis de triazol 5005.
Síntesis de triazol 508 A una solución de 1H-1, 2 , 4-triazol-3-tiol 509 (202 mg, 2 mmol) y bromuro de 2- (BOC-amino) etilo 503 (448 mg, 2 mmol) en THF (5 mi) y MeOH (2 mi) se agregó una solución de NaOMe en MeOH (25% en peso, 432 mg, 2 mmol) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregaron 50 mi de EtOAc, y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para obtener 464 mg de triazol 508 como aceite incoloro, con un rendimiento del 95%. MS (ESI): 266.8 (100%) (M+Na)+.
Síntesis de triazol 510 A una solución de triazol 508 (366 mg, 1.5 mmol) en CH2C12 (10 mi) y MeOH (2 mi) se agregó 4 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y después se agregaron el cloruro 90 (377 mg, 1 mmol) y base de Hunig (diisopropiletilamina, 0.7 mi, 4 mmol). La solución se calentó a 50°C durante 12 horas. La DMF se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.15 CH2Cl2/MeOH/NH3»H20) para obtener 250 mg del compuesto 5005 crudo (85% puro. MS (ESI): 485.1 (100%) (M+H)+)). El producto crudo 5005 se disolvió en un solvente mixto de THF (10 mi) y agua (2 mi) , y después se agregaron K2C03 (276 mg, 2 mmol) y bicarbonato de di-ter-butilo (218 mg, 1 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El THF se eliminó al vacio. Se agregaron 50 mi de EtOAc, y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (15:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 ,H20) para obtener 150 mg de 510 con un rendimiento del 26%. MS (ESI): 485.1 (100%), 607.1 (M+Na)+.
Síntesis del compuesto 5005 A una solución de triazol 510 (150 mg, 0.26 mmol) en CH2C12 (10 mi) y MeOH (2 mi) , se agregó 2 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, la reacción se concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para obtener 120 mg del compuesto 5005 con un rendimiento del 89%. S (ESI): 485.1 (100%, (M+H)+), 507.0 (M+Na)+.
Ejemplo 78 - Síntesis de 5011 El Esquema 54 describe la síntesis de triazol 5011. Esquema 54 5011 Síntesis del compuesto 511 Una mezcla de la amina 54 (714 mg, 2 mmol) , tosilato de 2R- (-) -glicidilo 512 (456 mg, 2 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.44 mi, 2.5 mmol) y yoduro de potasio (33 mg, 0.2 mmol) en DMF (5 mi) se calentó a 70°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con 50 mi de EtOAc. La solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (10:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3.H20) para obtener 350 mg de compuesto 511 con un rendimiento del 42%. MS (ESI): 414.1 (100%), 436.0 (M+Na)+.
Síntesis del compuesto 513 A una solución del compuesto 511 (160 mg, 0.39 mmol) en THF (10 mi) y DMF (1 mi) se agregó bicarbonato de di-ter-butilo (138 mg, 0.63 mmol), trietilamina (0.2 mi, 1.4 mmol) y ?,?-dimetilaminopiridina . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el THF se eliminó al vacío. Se agregaron 40 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (15:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3. H20) para obtener 138 mg del compuesto 513 con un rendimiento del 70%. MS (ESI) : 514.1 (100%) (M+H)+, 536.1 (M+Na)+.
Síntesis del compuesto 514 A una solución del compuesto 513 (120 mg, 0.23 mmol) y LÍCIO4 (27 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se agregó 1H-1, 2, -triazol-3-tiol 509 (24 mg, 0.23 mmol) . La reacción se calentó a 100°C durante 6 dias y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (15:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3.H20) para obtener 75 mg del compuesto 514 con un rendimiento del 53%. MS (ESI): 515.1 (100%), 615.1 (M+H)+.
Síntesis del compuesto 5011 A una solución del compuesto 514 (75 mg, 0.12 mmol) en CH2C12 (5 mi) y MeOH (1 mi) se agregó 1 mi de solución de HC1 (4.0 M en dioxano) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, la reacción se concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para obtener 62 mg de 5011 con un rendimiento del 94%. MS (ESI): 515.1 (100%) (M+H)+.
INCLUSIÓN POR REFERENCIA Toda la descripción de cada uno de los documentos de patente y artículos científicos, se considera forman parte de la presente, como referencia para todos los propósitos .
EQUIVALENTES La invención puede ser ejemplificada en otras formas especificas, sin apartarse del espíritu o de las características esenciales de ella. Por consiguiente, las modalidades anteriores se van a considerar en todos los aspectos como ilustrativas y no como restricciones de la invención descrita en la presente. Por tal motivo, el alcance de la invención se indica por las reivindicaciones anexas en lugar por la descripción anterior, y se pretende que estén abarcados todos los cambios que entren en el significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones .

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. compuesto que tiene la fórmul o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo; B se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo; Het-CH2~ 3 se selecciona del grupo que consiste de : M se selecciona del grupo que consiste de: a) carbociclo de C3_i4 saturado, insaturado, o aromático, y b) heterociclo saturado, insaturado, o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde a) o b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; M-L se selecciona del grupo que consiste de: a) M-X, b) M-L1, c) M-I^-X, d) M-X-L2, e) M-L1-X-L2, f) M-X-I^-X-L2, g) M-L1-X-L2-Xl, h) M-X-X-, i) M-I^-X-X-, j) M-X-X-L2, y k) M-I^-X-X-L2, en donde X, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) -0-, b) -NR4-, c) -N(0)-, d) -N(0R4)-, e) -S(0)p-, f) -S02NR4-, g)-NR4S02-, h) -NR4-N=, i) =N-NR4-, j) -0-N=, k) =N-0-, 1)-N=, m) =N-, n) -NR4-NR4-, o) -NR4C(0)0-, p) -0C(0)NR4- q) -NR4C (0) NR4- r) -NR4C (NR4) NR4-, y s) L1 se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo Ci_6, b) alquenilo Q.2-6, y c) alquinilo C2 en donde cualquiera de a)-c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; y L2 se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo Ci b) alquenilo C2-6r Y c) alquinilo C2 en donde cualquiera de a)-c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R1, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -0R4, g) -CN, h) -NO2, i) -NRV, j) -C(0)R4, k) -C(0)OR4, 1)-0C(0)R4, m) -C(0)NR4R4, n) -NR4C(0)R4, o) -OC(0)NR4R4, p) -NR4C(0)OR4r q) -NR4C (0) NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)0R4, t) -0C(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v)-NRC(S)R4, w) -OC(S)NRR4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NRC(S)NRR4, z) -NR4C (NR4) NRR4, aa) -S(0)pR4, bb) -S02NR4R4, y ce) R4; R2, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g)-CN, h) -NO2, i) -NR4R4, j) -C(0)R4, k) -C(0)OR4, 1) -OC(0)R4, m) -C(0)NRR4, n) -NR4C (0) R4, o) -OC(0)NR4R4, p) -NR4C(0)OR4, q) -NR4C (0) NRR4, r) -C(S.)R4, s) -C(S)0R4, t) -0C(S)R4, u) -C(S)NRR4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NRC(S)NRR4, z) -NR4C (NR4) NR4R4, aa) -S(0)pR4, bb) -S02NRR4, y ce) R4; R3 se selecciona del grupo que consiste de: b) -NR4R4, c) -C(0)R4, d) -C(0)OR,e) -OC(0)R4, f)-C(0)NR4R4, g) -NR4C(0)R4, h) -OC(0)NR4R4, i) -NR4C(0)OR4, j) -NRC (0)NRR4, k) -C(S)R4, 1) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) -C (S) NRR4, o) -NR4C(S)R4, p) -OC(S)NRR4, q) -NRC(S)R4, r) -NRC (S) NRR4, s) -NR4C (NR4) NR4R4, t) -S(0)pR4, u) -S02NR4R4, y v) R4; R4, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo Ci-6, c) alquenilo C2-6, d) alquinilo, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado, o aromático, f) heterociclo saturado, insaturado, o aromático de 3-14 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, g) -C(O)- (alquilo Ci_6) , h) -C (O) -(alquenilo C2_6) , i) -C(O)- (alquinilo C2-s, j) -C (O) - (carbociclo C3-14 saturado, insaturado, o aromático, k) -C (O) - (heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre), 1) -C (O) O- (alquilo Ci_6) , m) -C (O) O- (alquenilo C2-6) , n) -C (O) O- (alquinilo C2-6) , o) -C (O) O- (carbociclo C3-14 saturado, insaturado, o aromático), y p) -C (0) 0 (heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde cualquiera de b)-p) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R5, en cada aparición, se ' selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR6, h) =N0R6, i) =N-NRSR5, j) -CF3, k) -0R6, 1) -CN, m) -N02, n) - NR6R6, o) -C(0)R6, p) -C(0)0R6, q) -0C(0)R6, r) -C(0)NR6R6, s) -NR6C(0)R6, t) -0C (0) NR6R6, u) -NR6C(0)OR6, v) -NR6C(0)NR6R6, w) -C(S)R6, x)-C(S)0R6, y) -0C(S)R6, z) -C(S)NR6R6, aa) -NR6C(S)R6, bb) -0C (S) NR6R6, ce) -NR6C(S)OR6, dd) -NR6C (S)NR6R6, ee)-NR6C(NR6)NR6R6, ff) -S(0)pR6, gg) -S02NR6R5, y hh) R6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo Ci_6, c) alquenilo C2_6, d) alquinilo C2_6, e) carbociclo C3-1 saturado, insaturado, o aromático, f) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático- que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, g) -C (0) - (alquilo Ci_6) , h) -C (0) - (alquenilo C2_5) , i) -C (O) - (alquinilo C2_6) j) -C (0) - (carbociclo C3-i4, saturado, insaturado, o aromático), k) -C (0) - (heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre) , 1) -C (0) 0- (alquilo Ci_6) , m) -C(0)0-( alquenilo C2_6) , n) -C (0) 0- (alquinilo C2-6) / °) -C (0) 0- (carbociclo C3-i4, saturado, insaturado, o aromático), y p) -C (0) 0 (heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre) , en donde cualquiera de b)-p) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR8, h) =N0R8, i) =N-NR8R8, j) -CF3, k) -0R8, 1) -CN, m) -N02, n) -NR8R8, o) -C(0)R8r p) -C(0)0R8, q) -0C(0)R8, r) -C(0)NR8R8, s) -NR8C(0)R8, t) -0C (0) NR8R8, u) - NR8C (O) OR8, v) -NR8C(0)NR8R8, w) -C(S)R8, x) -C(S)0R8, y) -0C(S)R8, z) -C(S)NR8R8, aa) -NRC(S)R8, bb) -OC (S) NR R , cc) -NRC(S)OR% dd) -NR8C(S)NR8R8, ee) -NRC (NR8) NR8R8, ff) -S(0)pR8, gg) -S02NR8R8, hh) alquilo Cx-5, ii) alquenilo C2_6, jj) alquinilo C2_6, kk) carbociclo C3-14, saturado, insaturado, o aromático, y 11) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde cualquiera de hh)-ll) está opcionalmente sustituido con uno o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -NO2, -NR8R8, -C(0)R8, -C(0)OR3, -OC(0)R8, -C(0)NR8R3, -NR8C(0)R8, -OC(0)NR8R8, -NR8C(0)OR8, -NR8C (O) NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -OC(S)R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR°C (S)NR8R8, -NR8C (NR8) NR8R8, -S02NR8R8, y -S(0)pR8; R8, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo Ci_6, c) alquenilo C2-e, d) alquinilo C2-er e) carbociclo C3_14, saturado, insaturado, o aromático, f) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, g) -C (O) - (alquilo Ci_6) , h) -C (0) - (alquenilo C2-6) / i) -C (0) - (alquinilo C2s) , j) . -C (0) - (carbociclo C3-14, saturado, insaturado, o aromático, k) -C (0) - (heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre) , 1) -C (0) 0- (alquilo Ci_6) , m) -C (0) 0- (alquenilo C2_6) , n) -C (O) 0- (alquinilo C2-6) , o) -C (0) 0- (carbociclo C3_14, saturado, insaturado, o aromático) , y p) -C (0) )- (heterociclo de 0-3-14 miembros, saturado, insaturado, o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde cualquiera de b)-p) está opcionalmente sustituido con uno o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de F, Cl, Br, I,-CF3, -OH, -0CH3, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -N¾, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)NH2, -NHC(0)CH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, y -S (0)pCH3; m, en cada aparición, independientemente es 0, 1,
2, 3, ó 4; n, en cada aparición, independientemente es 0, 1, 2, 3, ó 4; y p, en cada aparición, independientemente es 0, 1, ó 2, y en donde el compuesto no tiene la fórmula correspondiente a cualquiera de las estructuras listadas en la Tabla 1. 2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, B, L, M, R1, R2, R3, m, y n se definen como se describen en la reivindicación 1.
3. El compuesto según la reivindicación 1 6 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, B, L, M, R1, R2, R3, m, y n se definen como se describen en la reivindicación 1.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y piridilo; B se selecciona del grupo que consiste de fenilo y pidirilo; m es 0, 1, 6 2; y n es 0, 1, 6 2.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde ?-? es: en donde A, R2, y n se definen como se describen en la reivindicación 1. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde A-B es : en donde A se define como se describe en la reivindicación 1. 7. El compuesto según la reivindicación 5, en donde ?-? es : en donde A se define como se describe en la reivindicación 1. 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde A-B es: en donde B se define como se describe en la reivindicación 1. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde A-B es: en donde B se define como se describe en la reivindicación 1. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R3 es -NHC(0)R4. 11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde R4 es -CH3. 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R3 es : 13. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, B, L, M, R1, R2, m, y n se definen como se describen en la reivindicación 1. 14. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ?, L, M, R1, R3, y m se definen como se describen en la reivindicación 1. 15. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, L, M, R1, y m se definen como se describen en la reivindicación 1. 16. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L, M, y R se definen como se describen en la réivindicación 1. 17. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L, M, y R3 se definen como se describen en la reivindicación 1. 18. El compuesto según la reivindicación 16 ó 17, en donde R3 es -NHC(0)CH3. 19. ' El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, L, M, R1, R3, y m se definen como se describen en la reivindicación 1. 20. El compuesto según la reivindicación 1 6 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, L, M, R1, y m, se definen como se describen en la reivindicación 1. 21. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L, M, y R3 se definen como se describen en la reivindicación 1. 22. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L, , y R3, se definen como se describen en la reivindicación 1. 23. El compuesto según la reivindicación 21 ó 22, en donde R3 es -NHC(0)CH3. 24. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde M-L es M-L1, y L1 es alquilo Ci-6. 25. El compuesto según la reivindicación 24, en donde M-L1 es: M-CH2-- 26. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde M-L es M-L^X-L2, y X es -NR4-. 27. El compuesto según la reivindicación 26, en donde X es -NH- . 28. El compuesto según la reivindicación 26, en donde X es : 29. El compuesto según la reivindicación 26, en donde X es - (0) - . 30. El compuesto según la reivindicación 26, en donde X es -N (OR4) -. 31. El compuesto según la reivindicación 30, en donde R4 es H. 32. El compuesto según la reivindicación 30, en donde R4 es alquilo Ci_e. 33. El compuesto según la reivindicación 26, en donde L1 es alquilo Ci_s, y L2 es alquilo Ci_6. 34. El compuesto según la reivindicación 33, en donde L1 es -CH2~, y L2 es -CEÍ2-. 35. El compuesto según la eivindicación donde M-L es: M-CH2-NH-CH2-. 36. El compuesto según la reivindicación donde M-L es: 37. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde M-L es M-S-I^.NR4-].,2, L1 es alquilo C-6r Y L2 es alquilo Ci-6- 38. El compuesto según la reivindicación 37, en donde M-L es : M-S-CH2CH2-NH-CH2- . 39. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-38, en donde M se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo, b) piridilo, c) pirazinilo, d) pirimidinilo, e) piridazinilo, f) oxiranilo, g) aziridinilo, h) furanilo, i) tiofenilo, j) pirrolilo, k) oxazolilo, 1) isoxazolilo, m) imidazolilo, n) pirazolilo, o) isotiazolilo, p) tiazolilo, q) triazolilo, r) tetrazolilo, s) indolilo, t) purinilo, u) benzofuranilo, v) benzoxazolilo, w) bencisoxazolilo, x) quinolinilo, y) isoquinolinilo, z) quinoxalinilo, aa) quinazolinilo, bb) cinolinilo, ce) ciclopropilo, dd) ciclobutilo, ee) ciclopentilo, ff) ciclohexilo, gg) cicloheptilo, hh) oxetanilo, ii) tetrahidrofuranilo, jj) tetrahidropiranilo, kk) azetidinilo, 11) pirrolidinilo, mm) piperidinilo, nn) tietanilo, oo) tetrahidrotiofenilo, pp) tetra idrotiopiranilo, qq) piperazinilo, rr) quinuclidinilo, ss) 1-azabiciclo [2.2.1] hieptanilo, tt) morfolinilo, uu) tiomorfolinilo, vv) tiooxomorfolinilo, ww) tiodioxomorfolinilo, y xx) benzotiofenilo en donde cualquiera de a)-xx) opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5. 40. El compuesto según la reivindicación 39, en donde M es 4-isoxazolilo . 41. El compuesto según la reivindicación 39, en donde M es [1, 2,3] triazol-l-ilo. 42. El compuesto según la reivindicación 39, en donde M es 3H-[1,2,3] triazol-4-ilo . 43. El compuesto según la reivindicación 39, en donde M es lH-tetrazol-5-ilo . 44. El compuesto según la reivindicación 39, en donde M es piperidin-l-ilo . 45. El compuesto según la reivindicación 39, en donde M es pirrolidin-l-ilo . 46. Un compuesto que tiene la estructura correspondiente a cualquiera de las estructuras listadas en la Tabla 2, o una sal, éster, o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46 y un portador farmacéuticamente aceptable . 48. Un método de tratamiento de una infección microbiana en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 49. Un método de tratamiento de una infección fúngica en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 50. Un método de tratamiento de una enfermedad parasítica en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 51. Un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 52. Un método de tratamiento de una infección viral en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 53. Un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 54. Un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 55. Un método de tratamiento de un trastorno en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad efectiva de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46 con el fin de mejorar un síntoma del trastorno, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: una infección de la piel, neumonía nosocomial, neumonía post-viral, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteremia, septicemia, endocarditis, una infección por una derivación {shunt) atrio-ventricular, una infección por acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección de las articulaciones, una infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina, una infección por Enterococii resistentes a vancomicina, una infección por organismo resistente a linezolid, y tuberculosis . 56. El método según cualquiera de las reivindicaciones 48-55, en donde el compuesto se administra oralmente, parenteralmente, o tópicamente. 57. Un dispositivo médico que contiene uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 58. El dispositivo médico según la reivindicación 57, en donde el dispositivo es un stent. 59. Un proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I): M—L—A Q 0) con un compuesto de la fórmula (II) : Z B—Het-CH2—R3 (?) en un . solvente en presencia de una base y un catalizador de paladio, en donde Q es un boronato que tiene la fórmula -BY2, en donde Y, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) -OH, y b) -0- (alquilo Ci_4) , alternativamente, dos grupos Y tomados conjuntamente se seleccionan del grupo que consiste de: a) -0C (R4) (R4) C (R4) (R4) 0-, y b) -0C(R4) (R4)CH2C(R4) (R4)0-, alternativamente, dos grupos Y tomados conjuntamente con el boro al que están enlazados comprenden una sal de metal alcalino BF3; Z se selecciona del grupo que consiste de: a) I, b) Br, c) Cl, y d) R4OS03-; y ?, B, L, M, R1, R2, R3, R4, m, y n se definen como se describen en la reivindicación 1. 60. Un proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) : compuesto de la fórmula (II) : (?) en un solvente en presencia de una base y un catalizador de paladio, en donde: Q es un boronato que tiene la fórmula -BY2, en donde Y, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) -OH, y b) -O- (alquilo Ci_4) , alternativamente, dos grupos Y tomados conjuntamente se seleccionan del grupo que consiste de: a) -OC(R4) (R4)C(R4) (R4)0-, y b) -OC(R4) (R4)CH2C(R4) (R4)0-, alternativamente, dos grupos Y tomados conjuntamente con el boro al que están enlazados comprenden una sal de metal alcalino BF3; Z se selecciona del grupo que consiste de: a) I, b) Br, c) Cl, y d) R4OS03-; y A, B, L, M, R1, R2, R3, R4, m, y n se definen como se describen en la reivindicación 1. 61. El proceso según la reivindicación 59 ó 60, en donde Z es 1. 62. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-61, en donde Q es -BF2.KF. 63. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-61, en donde Q es:
6 . El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-63, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un fluoruro de metal alcalino, una trialquilamina, y mezclas de los mismos. 65. El proceso según la reivindicación 64, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, y mezclas de los mismos. 66. El proceso según la reivindicación 64, en donde la proporción de equivalentes de base a equivalentes del compuesto (I) es de aproximadamente 3:1. 6
7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-66, en donde el catalizador de paladio es un catalizador de paladio (0) coordinado a ligando. 6
8. El proceso según la reivindicación 67, en donde el catalizador de paladio es un catalizador de tetrakis (trialquilfosfina) aladio (0) o de un tetrakis (triarilfosfina) paladio (0) . 6
9. El proceso según la reivindicación 68, en donde el catalizador de paladio es tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . 70. El proceso según la reivindicación 67, en donde la proporción de los equivalentes de catalizador de paladio a los equivalentes del compuesto (I) es de aproximadamente 1:20. 71. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-70, en donde el solvente comprende un solvente acuoso. 72. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-70, en donde el solvente comprende una mezcla de agua y un solvente orgánico, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de: metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, butanol secundario, butanol terciario, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter 1,2-dietilico, dimetoxietano, éter diisopropilico, éter metil-ter-butilico, éter metoximetílico, éter 2-metoxietilico, 1,4-dioxano, 1 , 3-dioxolano, y mezclas de los mismos. 73. El proceso según la reivindicación 72, en donde el solvente comprende una mezcla de agua, tolueno, y etanol . 74. El proceso según la reivindicación 73, en donde el solvente comprende una mezcla de agua, tolueno, y etanol en una proporción de aproximadamente 1:3:1 en volumen . 75. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-74, en donde el proceso se lleva a cabo a temperatura entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100°C. 76. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 59-74, en donde el proceso se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del solvente.
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012271A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
PL1656370T3 (pl) 2003-06-03 2013-03-29 Melinta Subsidiary Corp Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
US8428884B1 (en) 2003-07-14 2013-04-23 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Protein synthesis modulators
JP2007500707A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
TW200526649A (en) 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP2008500318A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としての３−｛４−（ピリジン−３−イル）フェニル｝−５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
JP2008508271A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリール複素環式化合物ならびにその化合物を製造および使用する方法
ATE544748T1 (de) * 2004-12-28 2012-02-15 Kinex Pharmaceuticals Llc Zusammensetzungen und verfahren für die behandlung von zellproliferationserkrankungen
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
PL1841757T3 (pl) 2005-01-07 2010-10-29 Pfizer Prod Inc Heteroaromatyczne związki chinoliny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE10
US7339052B2 (en) * 2005-02-08 2008-03-04 Honeywell International Inc. Phosphoramidite activator for oligonucleotide synthesis
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
WO2007025284A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
JP5564251B2 (ja) 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
US7772358B2 (en) * 2006-09-06 2010-08-10 The Hong Kong University Of Science And Technology Polytriazoles constructed by 1,3-dipolar cycloaddition
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
US7939529B2 (en) * 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
WO2008151253A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of antineoplastic agents
EP2164841A1 (en) * 2007-06-08 2010-03-24 Bayer CropScience SA Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP3777832A1 (en) * 2007-10-20 2021-02-17 Athenex, Inc. Pharmaceutical compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
PE20091838A1 (es) 2008-04-09 2009-12-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso
US8541581B2 (en) 2009-04-07 2013-09-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
ES2493916T3 (es) 2009-04-07 2014-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos
JP5379224B2 (ja) * 2009-04-30 2013-12-25 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
TW201116276A (en) 2009-09-16 2011-05-16 Astellas Pharma Inc Glycine compounds
WO2011046905A2 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
MX336742B (es) * 2010-02-03 2016-01-29 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso.
EP2558085B1 (en) 2010-04-16 2017-08-30 Athenex, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
SG10201508982TA (en) 2010-11-01 2015-12-30 Melinta Therapeutics Inc Pharmaceutical compositions
US20140088164A1 (en) 2010-11-24 2014-03-27 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions
WO2013044845A1 (zh) * 2011-09-29 2013-04-04 山东轩竹医药科技有限公司 联芳基杂环取代的噁唑烷酮抗菌药
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
KR102178590B1 (ko) 2012-07-18 2020-11-13 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물
SI2890680T1 (en) 2012-08-30 2018-08-31 Athenex, Inc. Conventus Building N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS
US9126991B2 (en) 2012-10-04 2015-09-08 Hui-Yin Li Radezolid salts and polymorphic forms thereof
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112015009751A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
US10471046B2 (en) 2014-11-14 2019-11-12 Melinta Subsidary Corp. Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection
JP2018528260A (ja) 2015-07-28 2018-09-27 ビオーム バイオサイエンシズ プライベート リミティド 抗菌性治療薬及び予防薬
US11078528B2 (en) 2015-10-12 2021-08-03 Advanced Cell Diagnostics, Inc. In situ detection of nucleotide variants in high noise samples, and compositions and methods related thereto
US20170333400A1 (en) * 2016-05-17 2017-11-23 Melinta Therapeutics, Inc. Topical formulations of biaryl heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2023122759A2 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Akagera Medicines, Inc. Oxazolidinone liposome compositions

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5130316A (en) 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5043443A (en) 1988-07-29 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
WO1993009103A1 (en) 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
JP3558088B2 (ja) 1992-12-08 2004-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
NZ250844A (en) 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
JPH08151577A (ja) * 1994-11-30 1996-06-11 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
JPH08151578A (ja) 1994-11-30 1996-06-11 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、液晶装置
US5972951A (en) * 1994-12-22 1999-10-26 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK156499A3 (en) 1997-05-30 2000-06-12 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1694099A (en) 1997-12-26 1999-07-19 Cheil Jedang Corporation Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterialcomposition containing the compounds
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
IL140084A0 (en) 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9812019D0 (en) 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW572757B (en) 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1379900A (en) 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel substituted phenyloxazolidone derivatives
IL147503A0 (en) 1999-07-28 2002-08-14 Upjohn Co Oxazolidinone compounds and methods of preparation and use thereof
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
WO2001032633A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Basilea Pharmaceutica Ag Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
GB9928499D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical processes and intermediates
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2003535860A (ja) * 2000-06-05 2003-12-02 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド 新規なオキサゾリジノン誘導体及びその製造方法
DE10034627A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Oxazolidinone mit Cytokin inhibitorischer Wirkung
JP4689024B2 (ja) 2000-10-12 2011-05-25 浜松ホトニクス株式会社 Ａ／ｄ変換装置および固体撮像装置
GB0100102D0 (en) * 2001-01-03 2001-02-14 Syngenta Participations Ag Organic compounds
GB0108794D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0108764D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108793D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60212959T2 (de) 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
GB0113297D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process
GB0113299D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
CN1639136A (zh) 2001-09-11 2005-07-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为抗菌剂的噁唑烷酮和/或异噁唑啉
JP2003129083A (ja) 2001-10-18 2003-05-08 Takahiro Ishikawa 糖脂質の分離方法
GB2396350A (en) 2001-10-25 2004-06-23 Astrazeneca Ab Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
BR0308056A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Astrazeneca Ab Composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
CN1642543A (zh) 2002-03-29 2005-07-20 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 治疗糖尿病性足部感染的噁唑烷酮肠胃外、静脉内和口服给药
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
US20060116400A1 (en) 2002-11-28 2006-06-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and/or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
GB0229521D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229526D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
JP2006522791A (ja) 2003-04-09 2006-10-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体
DE10317533A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur diskontinuierlichen Katalysatordosierung in einen Gasphasenwirbelschichtreaktor
WO2005012271A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP1646617A2 (en) 2003-06-03 2006-04-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and methods of making and using the same
PL1656370T3 (pl) * 2003-06-03 2013-03-29 Melinta Subsidiary Corp Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
WO2005003087A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
JP4607107B2 (ja) * 2003-07-02 2011-01-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体
JP2007500707A (ja) 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
TW200526649A (en) * 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
JP2011015470A (ja) 2009-06-30 2011-01-20 Mitsuba Corp 回転電機のブラシ装置および回転電機

Also Published As

Publication number Publication date
US6969726B2 (en) 2005-11-29
WO2005019211A2 (en) 2005-03-03
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