TWI378092B - Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same - Google Patents

Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same Download PDF

Info

Publication number
TWI378092B
TWI378092B TW093115729A TW93115729A TWI378092B TW I378092 B TWI378092 B TW I378092B TW 093115729 A TW093115729 A TW 093115729A TW 93115729 A TW93115729 A TW 93115729A TW I378092 B TWI378092 B TW I378092B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
ylmethyl
fluoro
oxo
methyl
Prior art date
Application number
TW093115729A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200508228A (en
Inventor
Jiacheng Zhou
Ashoke Bhattacharjee
Shili Chen
Yi Chen
Jay J Farmer
Joel A Goldberg
Roger Hanselmann
Rongliang Lou
Alia Orbin
Adegboyega K Oyelere
Joseph M Salvino
Dane M Springer
Jennifer Tran
Deping Wang
Yusheng Wu
Original Assignee
Rib X Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rib X Pharmaceuticals Inc filed Critical Rib X Pharmaceuticals Inc
Publication of TW200508228A publication Critical patent/TW200508228A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI378092B publication Critical patent/TWI378092B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

F/1378092 • · 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般係關於抗感染、抗增生、抗發炎及腸胃道嬬 動促進劑之範疇。更特定者’本發明係關於一族聯芳基雜環 化合物，其包括一聯芳基基團及至少一個雜環基團，可做爲 治療劑之用。 【先前技術】 自一九二〇年代發現青黴素、一九四〇年代發現鏈黴素 以來，已有許多新化合物被發現或設計用爲抗生素劑。人們 一度相信可以用這樣的治療劑完全控制感染病或將之撲 滅，然而，病菌或微生物持續對近來有效治療劑產生抗性品 系的事實動搖了這個信念。事實上，幾乎所有發展爲臨床使 用的抗生素劑最後都會碰上出現抗性細菌的問題，舉例來 說，革蘭氏陽性細菌之抗性品系（如抗二甲苯青黴素的葡萄 球菌、抗青黴素的鏈球菌、抗萬古黴素的腸球菌）已經發展 出來，其可在感染這類抗性細菌的病人身上導致嚴重的後 果，甚至死亡。對大環內酯類抗生素（即以14至16員內酯 環爲基之抗生素）具有抗性的細菌已發展出來，且已鑑定出 革蘭氏陰性細菌如Η. 和M. cflfarr/iii/ii之抗性品 系’見如 F.D.Lowry， “Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus ^ J. Clin. Invest., 2003, 111(9)，1265-1273，及 Gold，H.S. & Moellering，R.C.，Jr.， “Antimicrobial-Drug Resistance，’’ N. Engl. J. Med., 1996, 334， 1445-53 °
1378092 抗性問題並不限於抗感染劑的領域，用於癌症化療的抗 增生劑也碰上了這個問題，因此需要對抗性細菌和癌細胞之 抗性品系有效之新型抗感染及抗增生劑。 在抗生素的領域當中，儘管抗生素抗性的問題日益升 高，但自 2000 年美國許可含噚唑啶酮環抗生素 (N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧-5-噚唑啶基]甲 基乙醯胺，名爲連早利得（linezolid)，商品名爲采福適 (Zyvox®)，見化合物A)之後，就再也沒有新型抗生素之大 分類發展作爲臨床之用。見R.C.Moellering，Jr.，“Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial/^nna/i of Internal
Medicine,
已證明連早利得可作爲抗細菌劑，能抵抗革蘭氏陽性有 機體。不幸的是，已有抗連早利得之有機體品系的報告。見 Tsiodras e t al. Lancet, 2 0 0 1, 358, 207 ; Gonzales e t a l.
Lancet, 200 1 , 3 5 7, 1 1 79； Zurenko et al. Proceedings of The 3 9th Annual Interscience C o nfe r enc e on Antibacterial Agents and Chemotherapy (ICAAC)', San Franciso, CA, USA, (September 26-29，1999)。由於連早利得在臨床有效且爲商 業上重要之抗微生物劑，硏究人員已著手發展其他有效之連 早利得衍生物。 不論前述爲何，對新型抗感染劑和抗增生劑的需求仍持 1378092 續增加。且由於許多抗感染劑和抗增生劑具有抗發炎劑和腸 胃道蠕動促進劑的用途，對可用爲抗發炎劑和腸胃道蠕動促 進劑之新化合物的需求亦持續增加。 【發明內容】 發明摘要 本發明提供一族化合物，其可用爲抗感染劑及/或抗增生 劑，如化學治療劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗黴菌劑、抗 寄生蟲劑、抗病毒劑、抗發炎劑及/或腸胃道蠕動促進（腸 胃調整性）劑。該化合物具有下式：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中Het-CH2-R3係選自 下列族群：
.GH2—W CH2—Ra CH2—Ra CH2—R3 * ' 5 5. A和B爲獨立選自苯基、吡啶基、吡阱基、嘧啶基和嗒 阱基構成之族群：M-L爲選自M-X、M-L1、M-L^-X、M-X-L2、
M-L1-X-L M-X-L -X-L2 ' M-L^X-L^X ' M-X-X- ' M-U-X-X-、M-X-X-L2 和 M-L^-X-X-L2 構成之族群；Μ 爲選 擇性取代之飽和、不飽和或芳族c3_14碳環，或含有—或多 個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子的選擇性取代之飽 和、不飽和或芳族3-14員雜環；且可變基（數）Li、L2、μ、 R* ' R ' ' X ' ίΠ n爲選自下文詳細描述中定義之個別 化學基團族群或整數。. 1378092 • · 本發明化合物之特別具體例包括具有下式者：
其中可變基（數）A、L、M、R1、R3和m爲選·自下文詳細 描述中定義之個別化學基團族群或整數。 再者’本發明提供合成前述化合物之方法。在合成之 後’可將一或多種化合物之有效量與一醫藥可接受載體共同 配製用於哺乳類之給藥’作爲抗癌劑、抗微生物劑 '抗生物 劑、抗黴菌劑、抗寄生蟲劑或抗病毒劑，或用以治療增生性 疾病、發炎性疾病或腸胃道蠕動疾病。該化合物或配方可以 經由如口服、非經口或局部途徑給藥，將有效劑量之化合物 送入哺乳類體內。 前述及其他方面’和本發明之具體例可參考下列詳細描 述和申請專利範圍而獲致更全面性的了解。 本發明之詳細描述 本發明提供一族化合物，其可用爲抗增生劑及/或抗感染 劑。該化合物可用爲如抗癌劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗 黴菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑，但非爲限制。進一步 說’本發明提供一族化合物’其可用爲抗發炎劑，如用以治 1378092 • · 療慢性發炎呼吸道疾病；及/或作爲腸胃道蠕動促進劑，如 用以治療腸胃蠕動疾病如胃食道回流疾病、胃輕癱（糖尿病 或術後）、大腸激燥症和便秘，但非爲限制。 1.定義 此處所用之名詞「經取代」意指特定原子上任—或多個 氫原子由指定族群選出的官能基所代換，其條件爲，該特定 原子之正常價數不會超出’且取代之結果爲一穩定化合物。 若取代基爲酮基（即=0)，則該特定原子上會有兩個氫原子 被取代。酮取代基不會出現在芳族基團上。此_所用之環雙 鲁 鍵爲兩相鄰環原子之間所形成的雙鍵（即C = c、C = N或 N = N )。 本發明意圖包括本化合物中存有之所有原子的同位 素。同位素係包括具有相同原子數但有不同質量數的原子。 作爲同位素之一般性範例且非爲限制者，氫之同位素包括氚 和氘，而碳的同位素包括C-13和C-14。 此處所描述之化合物可能具有不對稱中心。本發明之化 合物包含一不對稱之經取代原子可能以光學活性或消旋形 ® 式分離。在該技藝中，製備光學活性形式的方法已廣爲人 知’如自多種消旋物之解析、或自光學活性起始材料合成來 製備。許多烯烴之立體異構物' C = N雙鍵等可在此處所描述 之化合物中出現，且所有這樣穩定的異構物預定涵括在本發 明中。本發明化合物之順、反立體異構物係以異構物之混合 物或以個別之異構物形式來加以描述，且可能以該形式分離 出來。除非特別指定特定的立體化學或異構形式，一結構之 -10- 1378092 • · 所有對掌、非鏡像 '消旋和立體異構形式都意圖包括在內。 所有用以製備本發明化合物之程序及其中製得的中間體均 視爲本發明之—部分。所呈現或描述之化合物的所有互變異 構物亦視爲本發明之一部分。 當任一可變基（如R1)在化合物之任一部分或化學式中 有多於一個的存在，其每個存在的定義係獨立於其他每個存 在之定義。因此，舉例來說，若一官能基呈現爲經0-2個R1 基團取代，則該官能基可能選擇性地經至多2個R 1基團取 代’且每個存在的R1基團係獨立選自Ri之定義。同時，多 個取代基及/或可變基之結合是可允許的，但是只在這樣的 結合產生穩定化合物時成立β 當一取代基之鍵結以跨越一環上兩原子連結之鍵結的 方式呈現’則這樣的取代基可能鍵結至環上之任一原子。當 所列出之取代基未指明其係由哪一個原子鍵結至所得化學 式之化合物其他部分時，則這樣的取代基可能經由其中任一 原子來進行鍵結。多個取代基及/或可變基之結合是可允許 的’但是只在.這樣的結合產生穩定化合物時成立。 本發明之含氮化合物可以用氧化劑（如MCPB Α及/或過 氧化氫）處理，而轉化爲N -氧化物，以得出本發明之其他 化合物。因此，本發明所呈現及申請專利範圍之所有含氮化 合物在價數及結構許可時，係視爲包括其所呈現之該化合物 與其N-氧化物衍生物（.其可指定爲Ν —Ο或N + -0·)兩者。 進一步說’在其他實例中，本發明化合物中的氮可以轉化爲 N-羥基或N-烷氧基化合物。舉例來說，N_羥基化合物的製
1378092 備可由氧化劑如MCPBA來氧化其母胺來進行。本發明所呈 現及申請專利範圍之所有含氮化合物在價數及結構許可 時，係視爲涵蓋其所呈現之該化合物與其N-羥基（即· N-〇H) 和N -烷氧基（即N-OR，其中R爲經取代或未取代之Ci-6 烷基、烯基、決基、C3.14碳環或3-14員雜環）衍生物兩者。 當一原子或化學基團後方標有一下標數字範圍（如Cl-6) 時，本發明意指包含該範圍內之每一數字及其所有中間範 圍。舉例來說，「C,_6烷基」意指包含具有1、2、3、4、5、 6、1-6 ' 1-5、1-4、卜3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3 ' 3-6、 3-5、3-4、4-6、4-5及5-6個碳原子之烷基。 此處所用之「烷基」意圖包含支鏈與直鏈兩者、具有特 定碳原子數目之飽和脂族烴基。舉例來說，C!-6烷基意指包 含C!、c2、c3、c4、c5及c6烷基。烷基之範例包括但不限 於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三 級丁基 '正戊基、二級戊基和正己基。 此處所用之「烯基」意圖包含直鏈或支鏈構型、其鏈上 任一穩定點有一或多個碳-碳雙鍵存在之烴鏈。舉例來說， c2-6烯基意指包含c2、c3、c4、c5及c6烯基。烯基之範例 包括但不限於：乙烯基和丙烯基^ 此處所用之「炔基」意圖包含直鏈或支鏈構型、其鏈上 任一穩定點有_或多個碳-碳三鍵存在之烴鏈。舉例來說， C2-6炔基意指包含c2、c3、c4、c5及c6炔基。炔基之範例 包括但不限於：乙炔基和丙炔基。 此處所用之「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴和碘。 -12- 1378092 • · 反電荷離子j則用以代表小型的負電族群，如氯化物、溴 化物、氫氧化物、醋酸鹽類和硫酸鹽類。 此處所用之「碳環」意指任一穩定、具有特定碳數之單 環、二環 '三環，其可爲飽和 '不飽和或芳族。舉例來說， —C3-“ 碳環意指一具有 3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12' 13或14個碳原子之單環、二環、三環。碳環之範例包 括但不限於：環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯 基、環己基、環己烯基'環庚基'環庚烯基'金剛烷基、環 辛基'環辛烯基、環辛二烯基、苐基、苯基、萘基、二氫茚 基、金剛烷基和四氫萘基。橋接環亦包含在碳環之定義中， 舉例來說，包括[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0] 二環癸烷和[2.2.2]二環辛烷。當一個以上的碳原子與兩個非 相鄰碳原子鍵結，便會產生橋接環。較佳之橋接爲一或兩個 碳原子。應注意者，橋接恆將單環轉化爲三環，當一環產生 橋接，爲其環所列舉之取代基亦可能出現在橋上。并合（如 萘基和四氫萘基）和螺環也包含在內。 此處所用之「雜環Γ意指任一穩定、由碳原子和一或多 個雜原子所組成之單環、二環、三環，其可爲飽和、不飽和 或芳族，其中如含有.1、1-2、卜3、1-4、1-5或1-6’個獨立 選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子。二環或三環雜環可能 具有一或多個雜原子，其可位於一環上、或位於多個環上。 氮及硫雜原子可選擇性氧化（即Ν —Ο和S(0)p，其中p爲i 或2)。環中包含氮原子時，其爲N或NH，係取決於該氮 原子是否連結在環中的雙鍵上（即在需要維持該氮原子之三 -13- 1378092 價時，氫便會出現），該氮原子可能爲經取代或未取代（即 N或NR，其中R爲Η或另一如定義之取代基）。雜環可能 與其任一雜原子或碳原子上的側基相連而得出一穩定結 構’若所得化合物爲穩定，則此處所描述之「雜環」可能在 碳或氮原子上經取代。雜環上的氮原子可選擇性地四分化。 其較佳者，雜環中S和Ο原子之總數大於1，且這些原子彼 此不相鄰。橋接環亦包括在雜環之定義中，當一或多個原子 (即C、Ο ' Ν或S )與兩個非相鄰碳或氮原子鍵結，則產生 一橋接環。較佳之橋接包括但不限於：一碳原子、二碳原子、 一氮原子、二氮原子和一碳-氮基。應注意者，橋接恆將單 環轉化爲三環，當一環產生橋接，爲其環所列舉之取代基亦 可能出現在橋上。螺環和并合環也包含在.內。 此處所用之名詞「芳香雜環」或「雜芳基」意指一穩定 之5、6或7員單環或二環芳香雜環，或7、8、9、10、11 或12員二環芳香雜環’其係由碳原子和一或多個雜原子所 組成’如1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個獨立選自氮、氧 和硫所組成族群之雜原子。在二環雜環芳香環之範例中，兩 環中只有一環需爲芳香環（如2,3 -二氫吲哚），但可能兩者 皆是（如喹啉）。第二環也可如上數雜環之定義并合或橋接。 該氮原子可能爲經取代或未取代（即Ν或NR，其中R爲Η 或另一如定義之取代基）。氮及硫雜原子可選擇性氧化（即 Ν — Ο和S(0)p，其中ρ爲1或2)。應注意者，芳香雜環中 S和Ο原子之總數不大於1。 雜環之範例包括但不限於··吖啶基、卩丫碎基、苯并咪唑 -14-
1378092
基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噚唑基、 苯并噚唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯 并異噚唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、味唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、暁皖基、暁唏基、晬啉基、十氫喹啉基、 211，611-1，5,2-二噻畊基、二氫呋喃并[2,3-1)]四氫呋喃基、呋 喃基' 呋咕基、咪唑啶基、咪唑琳基、咪唑基、吲唑基、吲 哚唏基、吲哚啉基、吲帅基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、 異苯并呋喃基 '異暁皖基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚 基、異喹啉基、異噻唑基、異噚唑基、伸甲基二氧苯基、嗎 啉基、嘹啶基、八氫異喹啉基、Df二唑基、1，2,3-噚二唑基、 1，2,4-曙二唑基、1,2,5 -曙二唑基、1，3,4-噚二唑基、噚唑啶基、 噚唑基、吲哚酮基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡阱基、啡 噻阱基、啡曙噻基 '啡噚畊基、.酞畊基、哌阱基、哌啶基、哌 啶酮基、4 -哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、 吡阱基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡哆噚唑 基、吡哆咪唑基、吡哆噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、 吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基 '喹唑啉基、唾 啉基、4H-喹卩巾基、喹噚啉基、卩昆啶基、四氫呋喃基、四氫異 • ' 喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2,5-噻二阱基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、ι，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑 基、噻蒽基、噻唑基 '噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噚唑 基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三畊基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、i，3,4-三唑基和卩山基。 '此處所用之詞語「醫藥可接受」係指在健全醫學判斷範 -15- 1378092 • · 圍內適用於與人類及動物組織接觸，且不會產生與合理益處 /風險比率相稱之過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或 倂發症之化合物、材料、組成物、載體及/或劑量形式。 此處所用之詞語「醫藥可接受鹽」係指所揭示化合物之 衍生物，其中該母化合物以製出其酸或鹼鹽的方式加以改 質。醫藥可接受鹽之範例包括但不限於：鹼性殘基（如胺） 之礦物或有機酸鹽；酸性殘基（如羧酸）之鹼或有機鹽：及 其他。醫藥可接受鹽包括母化合物所形成之習知非毒性鹽類 或四分性銨鹽，舉例來說，自非毒性之無機或有機_形成。 舉例來說，這樣的習知非毒性鹽類包括但不限於自下列無機 或有機酸衍生出來者：2-乙醯氧苯甲酸、2-羥乙磺酸、乙酸、 抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸' 重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二 胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸 '葡 萄糖酸、麩胺酸、羥乙酸、乙內醯基對胺苯胂酸、己基間苯 —甲酸、海巴明酸（hydrabamic acid)、氫溴酸、氫氯酸、 氫碘酸、羥順丁烯二酸、羥萘甲酸、2·羥乙磺酸、乳酸、乳 糖醛酸、月桂磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸'甲磺 酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、 聚半乳糖醛酸、丙酸 '柳酸、硬脂酸 '鹼式乙酸、琥珀酸、 胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸和甲苯磺酸。 本發明之醫藥可接受鹽可以從含有一鹼性或酸性基團 之母化合物，用習知之化學方法合成。一般而言’這樣的鹽 類可經由這類化合物之自由酸或鹼形式與一化學計量且溶 於水、有機溶劑或兩者混合物之合適鹼或酸反應來製備，一 -16- 1378092 • · 般而言’以非水性介質如醚、乙酸乙酯'乙醇、異丙醇或乙 膳爲佳。合適的鹽類列表可見於ΡΛ armaceutical Sciences、18 th e d., Mack Publishing Company， Easton， PA. 1990. 1445 〇 由於已知前藥可以增強許多藥物的理想性質（如溶解 度、生物可利用性、製造性等），本發明之化合物可以前藥 形式來遞送。因此，本發明係意圖涵蓋今所申請專利化合物 之前藥、將之及其含有該前藥之組成物遞送之方法、。「前 藥j意圖包括將這類前藥給予哺乳類患者時，可在體內釋出 本發明活性母藥之任一共價鍵結載體。本發明之前藥係透過 化合物中官能基改質來製備，其改質之方法爲該改質物會在 常規調節或在生物體內分裂成母化合物。當將本發明化合物 之前藥投予哺乳類患者時，其內有羥基、胺基或氫硫基鍵結 至任一官能基上之包含本發明化合物的前藥會分裂，個別形 成自由羥基、自由胺基或自由氫硫基。前藥之範例包括但不 限於本發明化合物之醇與胺官能基的乙酸、甲酸和苯甲酸衍 生物。 「穩定化合物」和「穩定結構」意指一化合物穩固得足 以從反應混合物分離得出一有用純度、及形成有效治療劑的 過程中存留下來。 此處所用之詞語「治療」係指哺乳類（特指人類）疾病 狀態的治療，且包括u)預防該疾病狀態在哺乳類身上發生， 特別是該哺乳類有朝該疾病狀態發展之傾向但尙未診斷出 罹病者；（b)抑制該疾病狀態，即阻遏其發展；及/或（C)緩和 1378092 該疾病狀態，即使該疾病狀態退行。 此處所用之詞語「哺乳類」係指人類和非人類病患。 此處所用之詞語「有效量」係指本發明之一化合物或多 個化合物之組合有效地單獨給予或作爲一抗增生及/或抗感 染劑之組合所給予之量。化合物之組合較佳者爲協同性組 成。協同’如 Chou 與 Talalay，Adv. 1984 22:27-55中所描述者’係於多種化合物組合給藥之效果大於 這些化合物作爲單一劑單獨給藥之加成效果時發生。一般而 言’協同作用顯然是由化合物之次佳濃度來顯現，與個別化 鲁 合物相較之下’協同係具較低之細胞毒性、增高之抗增生及 /或抗感染效應或其他較有利之結合效應。 除非另有指定，此處所用之所有百分比及比率爲重量百 分比及比率。 . 在通篇敘述中，組成物以具有 '包括、或包含/含有特定 組份加以描述，其所預期者，係該組成物（本質上）亦由所 列舉之組份所組成。而其所相似者，當程序以具有' 包括、 包含/含有特定程序步驟加以描述時，該程序（本質上）亦由其 ® 所列舉之程序步驟所組成》進一步言之，吾人應可了解，只 要本發明仍可實施，則這些步驟的順序或某些動作之執行的 順序非爲要點。此外，兩個以上的步驟或動作可能會同時進 行。 2.本發明之化合物 一方面，本發明提供具有下式之化合物：
-18- 1378092
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥’其中： A係選自下列族群： 苯基、吡啶基、吡畊基、喷陡基、唔畊基； B係選自下列族群： 苯基、吡陡基、卩比哄基、唆陡基 '塔哄基； Het-CH2-R3係選自下列族群：
，及 Μ係選自下列族群： a)飽和、不飽和或芳族C3·14碳環’及b)含有—或多 個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽 和或芳族3-14員雜環；其中a)或b)選擇性經一或多 個R5基取代； M-L係選自下列族群： a)M-X ' b)M-L! > c)M-L1-X' d)M-X-L2 ' e)M-L1-X-L2> f)M-X-L1-X-L2 ' g)M-L1-X-L2-X ' h)M-X-X-' ' j)M-X-X-L2 和 lOM-lJ-X-X-L2 ;其中 X之每個存在係獨立選自下列族群： a)-0-、b)-NR4-、c)-N(O)-、d)-N(OR4)-、e)-S(0)p-、 f)-S02NR4-、g)-NR4S02-、h)-NR4-N=、i) = N-NR4·、 j)-0-N= ' k) = N-0- ' 1)-N= ' m) = N-、n)-NR4-NR4-、 o)-NR4-C(0)-0-、p)-0-C(0)-NR4·、 q)-NR4-(0)-NR4- ' r)-NR4-C(NR4)-NR4-和 s) - -19-
^/8092 L1係獨立選自下列族群： a)Ci.6院基、b)C2-6烧基和C)C2-6快基， 其中a)-c)任一者係選擇性經一或多個R5基取代； 且 L2係獨立選自下列族群： MCm烷基、b)C2.6烯基和c)C2-6炔基； 其中a)-c)任一者係選擇性經一或多個R5基取代； R1之每個存在係獨立選自下列族群： a)F、b)C卜 c)Br、d)I、e)-CF3、f)_OR4、g)-CN、h)-N〇2、 i)-NR4R4、j)-C(0)R4、k)-C(0)0R4、1)-0C(0)R4、 m)-C(0)NR4R4、n)-NR4C(0)R4 ' o)-OC(0)NR4R4、 p)-NR4C(0)OR4、q)-NR4C(0)NR4R4、r)-C(S)R4、 s)-C(S)OR4、t)-OC(S)R4 ' u)-C(S)NR4R4、 v)-NR4C(S)R4、w)-OC(S)NR4R4、x)-NR4C(S)OR4、 y)-NR4C(S)NR4R4、z)-NR4C(NR4)NR4R4、 aa)-S(0)pR4' bb)-S02NR4R4 和 cc)R4; R2之每個存在係獨立選自下列族群： a)F、b)tn、c)Br、d)I、e)-CF3、f)-OR4、g)-CN、h)-N02、 i)-NR4R4、j)-C(0)R4、k)-C(0)0R4、1)-0C(0)R4、 m)-C(0)NR4R4、n)-NR4C(0)R4、o)-OC(0)NR4R4、 p)-NR4C(0)0R4、q)-NR4C(0)NR4R4、r)-C(S)R4、 s)-C(S)OR4、t)-OC(S)R4、u)-C(S)NR4R4、 v)-NR4C(S)R4、w)-OC(S)NR4R4、x)-NR4C(S)OR4、 -20- 1378092 y)-NR4C(S)NR4R4、z)-NR4C(NR4)NR4R4、 aa)-S(0)pR4、bb)-S02NR4R4 和 cc)R4 ; R3係選自下列族群： a)-〇R4、b)-NR4R4、c)-C(0)R4、d)-C(0)0R4、 e)-〇C(0)R4 ' f)-C(0)NR4R4、g)-NR4C(0)R4、 h) -OC(0)NR4R4、i)-NR4C(0)OR4' j)-NR4C(0)NR4R4、 k) -C(S)R4、l)-C(S)OR4、m)-OC(S)R4、n)-C(S)NR4R4、 o)-NR4C(S)R4 ' p)-OC(S)NR4R4、q)-NR4C(S)〇R4、 r)-NR4C(S)NR4R4、s)-NR4C(NR4)NR4R4、t)-S(0)pR4、 u)-S02NR4R4 和 v)R4 ; R4之每個存在係獨立選自下列族群： a)H、WCu 烷基、c)C2.6 烯基、d)C2-6 炔基；e)飽和、 不飽和、或芳族C3_14碳環' f)含有一或多個選自氮、 氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族 3-14 員雜環、§)-(：(0)-<：,.6 烷基、h)-C(0)-C2.6 烯基、 i) -C(0)-C2-6炔基、j)飽和、不飽和、或芳族_c(〇)_C3i4 碳環、k)含有一或多個選自氮 '氧和硫所組成族群之 雜原子之飽和、不飽和或芳族4(0)-344員雜環、 l) -C(O)0-Ci-6 烷基、m)-C(0)〇-C2_6 烯基、 n)-C(0)〇-<：2_6炔基、〇)飽和、不飽和、或芳族 碳環和p)含有—或多個選自氮、氧和硫 所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族 -C(0)0-3-14 員雜環； 其中b ) -p)任一者係選擇性經—或多個R s基取代； R5之每個存在係獨立選自下列族群： -21- 1378092 • · a)F、b)C卜 c)Br、d)I、e) = 〇、f) = S、g) = NR6、h) = NOR6、 i) = N-NR6R6、j)-CF3、k)-OR6、1)-CN、m)-N02、 n)-NR6R6、o)-C(0)R6、p)-C(0)0R6、q)-0C(0)R6、 r)-C(0)NR6R6、s)-NR6C(0)R6、t)-0C(0)NR6R6 ' u)-NR6C(0)0R6、v)-NR6C(0)NR6R6、w)-C(S)R6、 x)-C(S)OR6、y)-OC(S)R6、z)-C(S)NR6R6、 aa) -NR6C(S)R6 ' bb)-OC(S)NR6R6、cc)-NR6C(S)OR6、 dd)-NR6C(S)NR6R6、ee)-NR6C(NR6)NR6R6、 ff)-S(0)pR6、gg)-S02NR6R6 和 hh)R6; R6之每個存在係獨立選自下列族群： a)H、WCm 烷基、c)C2.6 烯基、d)C2_6 炔基、e)飽和、 不飽和、或芳族C3.14碳環、f)含有一或多個選自氮、 氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族 3-14 員雜環、ghqCo/cM 烷基、h)-C(0)-C2-6 烯基、 i)-C(0)-C2.6炔基、j)飽和、不飽和、或芳族-C(0)-C3-14 碳環、k)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之 雜原子之飽和、不飽和或芳族-C(0)-3· 14員雜環、 l) -(:(0)0-(:,.6 烷基、m)-C(0)0-C2-6 烯基、 n)-C(0)0-C2.6炔基、〇)飽和、不飽和、或芳族 -c(o)o-c3.M碳環和p)含有一或多個選自氮、氧和硫 所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族 -C(0)0-3-14 員雜環； 其中b)-p)任一者係選擇性經一或多個R7基取代： R7之每個存在係獨立選自下列族群： a ) F、b ) C1 ' c) B r、d) I、e) = 0、f) = S、g) = N R8、h) = N 0 R8、 •22- 1378092 • · i) = N-NR8R8、j)-CF3 ' k)-OR8 ' 1)-CN、m)-N〇2、 n)-NR8R8、o)-C(0)R8、p)-C(0)0R8、q)-0C(0)R8、 r)-C(0)NR8R8、s)-NR8C(0)R8、t)-0C(0)NR8R8、 u)-NR8C(0)0R8、v)-NR8C(0)NR8R8、w)-C(S)R8、 x)-C(S)OR8、y)-OC(S)R8、z)-C(S)NR8R8、 aa)-NR8C(S)R8、bb)-OC(S)NR8R8、cc)-NR8C(S)OR8、 dd)-NR8C(S)NR8R8、ee)-NR8C(NR8)NR8R8 ' ff)-S(0)pR8、gg)-S02NR8R8、hWCw 烷基、ii)C2.6 烯 基、jj)C2_6炔基、lck)飽和、不飽和、或芳族（：3-14碳 環和11)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜 原子之飽和、不飽和或芳族3-14員雜環； 其中hh)-11)任一者係選擇性經一或多個選自下列族群 之基團取代：R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、_SR8、 -CN、-N〇2、-NR8R8、-C(0)R8、-C(0)0R8、-0C(0)R8、 -C(0)NR8R8 ' -NR8C(0)R8 ' -0C(0)NR8R8 ' -NR8C(0)0R8、-NR8C(0)NR8R8、-C(S)R8、-C(S)〇R8、 -OC(S)R8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、 -nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、 -S02NR8R8 和-S(0)PR8 ; R8之每個存在係獨立選自下列族群： a)H、tOCu 烷基、c)C2.6 烯基、d)C2.6 炔基 ' e)c3.14 飽和、不飽和、或芳族Cn4碳環、f)含有一或多個選 自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或 方族 3-14 員雜環、g)-C(0)-Ci.6 院基、h)-C(〇)-C2.6 稀基、i)-C(0)-C2-6炔基、j)飽和、不飽和、或芳族 -23-· 1378092 • · •C(0)-C3·!4碳環、k)含有一或多個選自氮、氧和硫所 組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族_c(0)_3_14 員雜環、1)-C(0)0-Ci.6 烷基、m)-C(0)0-C2-6 烯基、 n)-C(0)〇-C2.6炔基、〇)飽和、不飽和、或芳族 -c(o)〇-C3.14碳環和p)含有—或多個選自氮、氧和硫 所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族 -C(0)0-3-14 員雜環； 其中b)-p)任一者係選擇性經—或多個選自下列族群 之基團取代：F、C卜 Br、I、-CF3、-OH、-OCH3、-SH、 · _SCH3 ' -CN、-N〇2、-NH2、-NHCH3-、-N(CH3)2-、 -C(0)CH3、-C(0)0CH3、-C(0)NH2、-nhc(o)ch3、 -S02NH2-、_s〇2NHCH3-' -S02N(CH3)2-和-s(o)pch3 ; m之每個存在係獨立爲〇、1、2、3或4; η之每個存在係獨立爲〇' i、2、3或4;且 Ρ之每個存在係獨立爲〇、1或2; 且其中化合物不具有與下列表丨所列之任一結構相應之 _ 化學式：
-24- 1378092
-25- 1378092
-26- 1378092
本發明之特別具體例包括具有下式之化合物： Μ——L—A-B-N 〇
(?1Uf)n X H2c—R3 或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中a、b、l、m、r R2、R3、m和η如上定義。
其他具體例包括具有下式之化合物=
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A'B'L'M'R1、 R3、m和η如上定義。 特別化合物包括其Α選自苯基和吡啶基構成之族群；Β 選自苯基和吡啶基構成之族群；m爲0、1或2;且η爲0、 1或2者。 -27- 1378092
在某些具體例中，A-B爲：
其中A、R2和η如上定義。 在特別具體例中，Α-Β爲：ρ 厂 或 厂 其中Α如上定義。
在多種具體例中，A-B爲：
其中B如上定義。 在某些具體例中，R3爲-NHC(0)R4。如這些具體例之特 別化合物包括其R4爲-CH3者。在其他具體例中，R3爲： 本發明之特別具體例包括具有下式之化合物：
M—L—A——B——N八〇 叉 h2c—η 八 CH3 或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、B、L、M、R R2 ' m和n如上定義。 本發明之其他具體例包括具有下式之化合物：
•28- 1378092 或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、L、M、R1、R 和m如上定義。 月仍有其他具體例包括具有下式之化合物： M——〇 F H^C—y 人 CH3
H m 或其醫藥可接受鹽、醋或前藥；其中A、L、M、R1和 如上定義。 本發明有些 Μ—Lr
H2C—R3 或 h2c——r3 或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中L、M和R3如上定 義 本發明之特別具體例包括具有下式之化合物： 〇
F HnC Ο Η》—Ν CH3 π 或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中L和Μ如上定義 本發明之其他具體例包括具有下式之化合物： Μ—L—A-
(R1)mF) 〇 H2C—R3
R 和 或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、L、M、R ι如上定義β 本發明仍有其他具體例包括具有下式之化合物： -29- 1378092
(R1)m Μ—L—A一
O Λ F
^c—N O 人
CH 3 或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中六、乙、1^、1^和111 如上定義。 本發明有些具體例包括具有下式之化合物：
本發明之特別具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中L和μ如上定義。 有些具體例中，M-L爲M-L1，且L1爲Cy烷基。在特 別實施例中，Μ-L1爲M-CH2-。 其他具體例中，Μ-L爲M-lJ-X-L2，且X爲-NR4-。如這 些具體例之特別化合物中，其X爲-NH-' -N(O)-或- N(OR4)-， 其中R4爲Η或烷基。其他化合物包括其X爲 —N—
I CH3 者。 如這些具體例之某些化合物中，L1爲（^.6烷基且L2爲 Cj-6烷基。某些具體例中，L1爲-CH2-且L2爲-CH2-。如這 些具體例之特別化合物包括其Μ-L爲M-CH2-NH_CH2 -或 -30- 1378092 • · Μ—CHg - N—CH? CH3 者。 其他具體例中，M-L爲M-S-l^-NRlL2，其中L1爲C,-6 烷基’且L2爲C! 烷基。在這些具體例之特別化合物中， M-L 爲 M-S-CH2CH2-NH-CH2-。 在特別具體例中，Μ係選自下列族群：a)苯基、b)吡啶 基、c)吡畊基、d)嘧啶基、e)嗒阱基、f)氧呒基、g)吖呒基、 h)呋喃基、i)噻吩基、j)吡咯基、k)噚唑基、1)異曙唑基、m) 咪唑基、η)吡唑基、〇)異噻唑基、p)噻唑基、q)三唑基、r) 四唑基、s)吲哚基、t)嘌呤基、u)苯并呋喃基' v)苯并噚唑 基、W)苯并異曙唑基、X)喹啉基、y)異喹啉基、z)喹噚啉基、 aa)喹唑啉基、bb)啐啉基' cc)環丙基、dd)環丁基、ee)環戊 基、ff)環己基、gg)環庚基、hh)氧雜環丁基、ii)四氫呋喃基、 jj)四氫哌喃基、kk)四氫吖唉基、11)吡咯啶基、mm)哌啶基、 nn)環硫烷基、〇〇)四氫噻吩基、pp)四氫硫哌喃基、qq)哌阱 基、rr)晛啶基、ss)l-氮二環[2.2.1]庚基（1-azabicyclo [2.2_l]hyeptanyl) 、tt)嗎啉基、uu)硫嗎琳基、vv)硫氧嗎咐 基、WW)硫二氧嗎啉基及XX)苯并噻吩基； 其中a)-XX)任一者係選擇性經一或多個R5基取代。在特 別具體例中，Μ爲 4-異噻唑基、[1,2,3]-三唑-1-基、 41^-[1，2,3]-三唑-4-基、111-四唑-5-基、哌啶-1-基或吡咯啶-1· 基。 在較佳具體例中，Α爲苯基、經取代苯基、吡啶基或經 取代吡啶基。在某些環境下，當A爲在第2位置經M-L取 代之吡啶-4-基時，M-L不爲（咪唑-1-基）甲基或（嗎啉·4·基） -31- 1378092 • · 甲基。 在較佳具體例中，B爲苯基或經取代苯基，其較佳者， B爲經取代苯基。較佳之取代基包括鹵素，特別爲氟。在某 些環境下，當B爲未取代苯基時，M_L係選自下列族群： M-X ^ M-L!-X > M-L'-X-L2 ' M-X-L'-X-l2 , M-X-X- M-L】-X_X-、M-X-X_L2& M-L 丨-X_X_L2。在某些環境下，當 B爲在第5位置經A取代之吡啶-2-基時，M_l係選自下列族 群：M-X、M-lJ-X、M-L'X-L2、M-Umx、Μ_χ χ、 M-X-X-L2 及 M-L’-X-X-L2。 在另一方面，本發明提供一醫藥組成物，其包含—或多 個則述化合物之有效量，及—醫藥可接受載體。合適的配方 劑詳細描述於下文段落5。 一或多個前述化合物亦可倂入醫學裝置中。舉例來說， —醫學裝置（如醫用支架（stent))可含有或於其上塗覆一或 多種本發明之化合物。 在其他方面本發明提供一種用以治療哺乳類之微生物 感染、黴菌感染、病毒感染、寄生蟲疾病、增生性疾病、發 炎性疾病或腸胃道蠕動疾病。該項方法涉及將一或多種本發 明之化合物或醫藥組成物經由如□服、非經口或局部途徑來 給藥。 本發明提供一種治療哺乳類疾病的方法，其係包括將本 發明之一或多種化合物之有效量給予哺乳類、以改善特定疾 病徵狀之步驟。這類疾病係選自下列族群：皮膚感染、院內 肺炎 '病毒後肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血症、敗血症、 -32- 1378092 心內膜炎、心房-心室分流感染、血管通道感染、腦膜炎' 手術預防、腹膜感染、骨感染、關節感染、抗二甲苯青黴素 之葡萄球菌感染、抗萬古黴素之腸球菌感染、抗連早利得之 有機體感染和結核病。 3·本發明化合物之合成 本發明提供用以製造本發明化合物之方法及中間體。下 列流程圖描述一些可用以合成本發明化合物之範例化學。然 應了解’所欲之化合物可用該項技藝已知之替代性化學來合 成0 下列範例描繪一些本發明之化合物。通式Ia至ivb之
AcHN AcHN
1378092
流程圖A例示聯芳胺中間體S之合成’其可用於製造本 發明之某些化合物。已知碘芳基噚唑啶酮中間體1 (見美國 專利5,523,403和5，565,571號）偶合至一經取代芳基硼酸 (Suzuki反應），以產生聯芳醇2。其他偶合反應（舉例來 說’ Stille反應）亦可用熟習該技藝者可輕易得出或合成之 替代性偶合中間體來合成與2相似之標的物聯芳基中間體。 逼些替代性偶合反應係在本發明之範圍之內。之後以熟習該 技藝者所熟知之化學將醇2轉化爲胺5。
流程圖A
-34- 1378092 • · 流程圖B描繪在硼酸和三氟甲磺酸芳酯（aryl triflates) 間，用Suzuki偶合化學合成中間體7和8。以合適的三氟甲 磺酸芳酯處理硼酸6,以產出經BOC-保護聯芳基7。7之BOC 基移除後便得到胺8，其係一可用於本發明某些化合物合成 之中間體。
流程圖B
流程圖C描述中間體9到13之合成，其可用於製造本 發明某些經甲氧基取代之聯芳基衍生物。將6進行Suzuki 偶合會產出聯芳醛9，其可還原爲醇10。將10甲磺醯化會 產出11，其可轉化爲疊氮化物12。將12還原會產出胺13。
流程圖C -35- 1378092
PPh3, H2〇 THF,50°C
流程圖D描述吡啶基中間體之合成，其可經由類似於流. 程圖C所示之化學來合成本發明之化合物。將6與鹵素吡啶 醛偶合會產出聯芳基14，醛14可經由如上所述之化學，作 爲中間體15-18之先驅物。
流程圖D -36- 1378092
OHC
NaBH4,MeOH AcHN OHC-^^—Br Pd(dpp〇2CJ2, K2CO3 二噚烷/h2〇,回流
聯芳醛19 (流程圖E)可由碘化物1和4_甲醯基苯基硼酸 之Suzuki偶合來合成。流程圖E描繪19、9和14型中間體 醛如何經由還原性胺化化學轉化爲其他胺類，如胺20-22 , 其可作爲中間體，用於合成本發明之某些化合物。
流程圖E
流程圖F描述自5、13、18及20·22型胺合成Ia和Ib 型化合物之一般方法。la和lb型化合物可經由5、13、18 及20-22胺之醯化來合成，其係使用合適的酸如二甲 -37- 1378092 • · 基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物（EDCI)作爲偶合 劑。化合物4001·4〇07係由胺5與合適之羧酸特別合成者。
流程圖F
流程圖G著重在由5及18型胺合成通式II之化合物。 可用EDCI (或其他在該技藝中常用作胜肽偶合劑者），以 羧酸將胺予以醯化，以得出胺II。可購入或合成醯氯，使之 在鹼（如三乙胺）存在的情況下與胺5及18反應，亦可得 出胺II。或者，可將羧酸預裝塡到固體聚合支撐物（如含四 氟酚之樹脂，即TFP樹脂），之後與胺反應而得出通式II 之醯胺產物（如化合物4008-4015 )。
-38- 1378092 • · 流程圖Η描繪以還原胺化化學，由5、13及18型胺合 成通式Ilia之化合物。舉例來說，聯芳胺化合物4016-4028 係由此方式來合成。 流程圖Η
流程圖I描述由胺中間體8合成本發明之通式Illb。舉 例來說，化合物4029·4031係由此還原胺化化學來合成。
流程圖I
流程圖J呈現通式IVa害IVb化合物之合成。可使用早 先用於其他衍生物之標準還原胺化化學將胺20、21及22轉 化爲三級胺IVa，如化合物4032-4034和4036。可在聯芳醛 中間體如19、9及14上使用還原胺化化學，產出通式IVb 之選擇性經取代胺類，如化合物4037所描繪者。 -39-
1378092 流程圖j
14，X = N，R = H AcHN
另外，本發明提供合成本發明化合物之替代方法。在其 中一個方法中，其係包括在鹼及鈀觸媒存在之情況下，在溶 劑中將式（I)化合物 (R1)m
Μ——L—A——Q 與式（Π)化合物 (f)n Z-B—Het-CH2—R3, 結合之步驟，其中 Q爲具有式-BY22硼酸鹽，其中 Y之每個存在係獨立選自下列族群：a)-〇H及 院基； 其可替代者’兩個γ基會結合爲選自下列族群： a) -0C(R4)(R4)C(R4)(R4)0- 及 b) -OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)0-; 其可替代者，兩個Y基會與硼結合，其所結合者包含一 bf3鹼金屬鹽。 z係選自下列族群：a)I、b)Br、c)Cl及d)R40S03-;且 -40-
11378092 A' B' Het、L、M、R1、R2、R3、R4、m 及 η 如上定義。 下 在另一個方法中，其係包括在鹼及鈀觸媒存在之情況 在溶劑中將式（ΠΙ)化合物
(f)n Q——B—Het-CH2—R3 與式（VI)化合物 結合之步驟，其中 A'B'Het'L'M'R1、！^'!^、 R4、Q'Z、m及η如上定義。 在任一方法中’ Ζ可爲I。再者’ Q可爲-BF2‘KF或 ch3 -BP^fCH3 、。女 ch3 ch3 〇 有些具體例中，鹼係選自下列族群：鹼金屬氫氧化物、 鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氟化物、三烷基胺及其混合物。合適 鹼之範例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氟化鉀、三乙胺、二異丙基 乙胺及其混合物。在特別具體例中，鹼當量對式（I)或式（III) 化合物當量之比約爲3: 1。 有些具體例中，鈀觸媒爲經配位體配位之鈀（0)觸媒，如 肆（三烷基膦）鈀（〇)或肆（三芳基膦）鈀（〇)觸媒。合適鈀觸媒之 範例爲肆（三苯基膦）鈀（0)。在特別具體例中，肆（三苯基膦） 鈀（〇)當量對式（I)或式（III)化合物當量之比約爲1: 20。 有些具體例中，溶劑係包含一水性溶劑》其他具體例 中，溶劑包含水與一有機溶劑之混合物，其中該有機溶劑係 -41- 1378092 • 零 選自下列族群：甲醇、乙醇、丙醇'異丙醇、丁醇、異丁醇、 二級丁醇、三級丁醇、苯、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、 1，2-二乙醚、二甲氧基乙烷、二異丙醚、甲基三級丁基醚' 甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙基醚、1,4-二噚烷、1,3-二噚陳及 其混合物。在特別具體例中，溶劑爲水、甲苯和乙醇之混合 物’其體積比爲（例）約1 : 3 : 1。 有些具體例中，該方法係於約20°C至約100°C之間的溫 度進行。在其他具體例中，該程序係於溶劑之回流溫度進行。 4·本發明化合物之定性 以上述方法設計、選擇及/或運用之化合物一旦產出，便 可以用熟習該技藝者已知之多種測定法來加以定性，以測定 該化合物是否具有生物活性。舉例來說，這些分子可以習知 測定法來加以定性（包括但不限於下列測定法），以測定它 們是否具有預定之活性、結合能力及/或結合之特異性。 再者，高產量篩檢可用以加速使用這類測定法的分析。 結果是可能快速篩檢出此處所描述之分子的活性，舉例來 說，如抗癌劑、抗細菌劑、抗黴菌劑、抗寄生蟲劑或抗病毒 劑。亦可能以該技藝已知之技術來測定這些化合物如何與核 糖體或核糖體次單元交互作用及/或作爲蛋白質合成之調節 物（如抑制物）的效用。用於執行高產量篩檢之一般方法係 於（例）Devlin(1998) High Throughput Screening. Marcel Dekker及美國專利5,763,263號中有所敘述。高產量篩檢可 使用一或多種不同的測定技術，其包括但不限於下列所述： (1)表面結合硏究。有多種.可用於篩檢新分子之結合活性 -42- 1378092 • · 之測定法β —種包括表面電漿共振（surface plasmon resonance, SPR)之方法可用於評估我們感興趣之分子 與核糖體、核糖體次單元或其片段之結合性質。 SPR方法係經由量子力學表面電漿生成來及時測 量兩個以上巨分子之間的交互作用。由一項裝置 (BIAcore Biosensor RTM from Pharmacia Biosensor, Pi sc at a wy，NJ.)在金箔（作爲可棄式生物感應器「晶 片」）與一可由使用者進行調節的緩衝區之間的介面提 供一聚焦多色光束，爲感興趣之分析物提供共價固定 介質之100 nm厚、由羧化葡聚糖組成的「水膠」則貼 附在金箔上。當聚焦光與金箔上的自由電子雲交互作 用時’就會發生電漿共振。所得經反射光涉及共振之 最佳波長產生光譜耗乏（depletion )。將經反射多色光 分入其組成波長（利用三稜鏡），並測量其所耗乏之頻 率。BIAcore建立了一光學介面，可準確地報告其所 生成之表面電漿共振行爲。當設計如上時，電漿共振 (及其所引發之光譜耗乏）對漸逝場（evanescent field ’其約略相等於水膠的厚度）內的質量敏感。若 交互作用對當中的一個組份在水膠上固定不動，且其 交互作用的夥伴係通過緩衝區來提供，則這兩個組份 之交互作用可基於其在漸逝場內之質量累積加以測 量’而其相應之電黎共振效果可由光譜耗乏加以測 量。這個系統不需標定任一組份，即可對分子交互作 用進行快速且敏感之及時測量。 -43- 1378092 • · (2) 螢光偏極化。螢光偏 極化(fluorescence polarization, FP)是一種測量技術’其可簡單應用在蛋白-蛋白、蛋 白-配位體或RNA -配位體交互作用方面，以得出兩個 分子結合反應之IC5〇及Kd。在這項技術中，其中_ 個感興趣的分子與一螢光體共軛結合，這通常是系統 中較小的分子（這本例中，爲感興趣的分子）。將樣 本混合物（包含配位體-探針共軛對以及核糖體、核糖 體次單元或其片段）以垂直之偏極化光激發，光會被 探針螢光體吸收，並於稍後再放射出來。測量放射光 之偏極化角度。放射光之偏極化係取決於數個因子， 但最重要的是溶液的黏度，以及螢光體顯然可知的分 子量。在適當的控制之下，放射光偏極化角度的改變 僅取決於營光體顯然可知分子量的改變，後者又取決 於探針-配位體共軛對在溶液中是自由型或與受體結 合型。基於FP的結合測定法有許多重要的優點，包 括：在勻相平衡狀態下測量IC5Q及Kd'分析速度與 自動化環境’以及對渾濁懸浮液及有色溶液進行篩檢 的能力。 (3) 蛋白合成。所預期者，在以前述生化測定法進行定性 之外’感興趣的化合物亦可能定性爲核糖體或核糖體 次單元功能活性之調節物（如抑制物）^ 再者’更多特定蛋白合成抑制測定法可藉由將化合物 f予整個有機體、組織 '器官、胞器、細胞 '細胞或次細 胞萃取物或一經純化之核糖體製備物來進行，並以測量 -44- 1378092 察或 觀入 來倂 式酸 方胺 的硫 } 甲 50S C35 (I或 數酸 常胺 制白 抑 Η ij 3 之 制 抑 成質 合性 白制 蛋抑 其及 3二 } 理 例藥 ( 其 將 可 以其他類似實驗來硏究蛋白合成活性。在感興趣之分子存 在的情況下，細胞內蛋白合成的量或速率產生變化意指該 分子爲蛋白合成之調節物。細胞內蛋白合成的量或速率減 低意指該分子爲蛋白合成之抑制物。 再者，可以將該化合物於細胞等級進行抗增生或抗感 染性質之測定，舉例來說，當標的有機體爲微生物時，感 興趣化合物之活性可藉由感興趣之微生物在含有或缺乏該 化合物之培養基中生長的情形來加以測定。生長抑制可能 意指該分子的作用可能是蛋白合成抑制物。更特定而言， 感興趣之化合物抗細菌病原體之活性可能是以該化合物抑 制人類病原體經定義品系生長的能力來驗證。爲達此目 的，可集合一組細菌品系，涵括多種標的病原種，有些含 有已定性之抗性機制。使用這樣一組有機體不但可測量有 關藥效和範圍之結構-活性關係，.也可避開抗性機制的觀 點。這些測定法可以依照以下習知方式在微量滴定盤進 行：美國國家臨床實驗室標準委員會（The National Committee for Cliiiical Laboratory Standards, NCCLS)指 導方針（NCCLS. M7-A5-用於好氧性生長細菌之稀釋抗生 素感受性試驗方法；認可標準-第五版 NCCLS文件 M100-S 12/M7 (ISBN 1 - 5 6 2 3 8 - 3 94 - 9))。 5·配方與給藥 本發明化合物可用於預防或治療多種人類或其他動物 .45- 1378092 之疾病，包括如，細菌感染、黴菌感染、病毒感染、寄生蟲 病和癌症。其所預期者，本發明之活性分子經鑑定後’便可 倂入先前所用之合適載體。活性分子之劑量、給藥方式和合 適載體之使用係取決於預定之接受者和標的有機體。如本發 明化合物之配方（獸醫和人類醫學使用）典型包括這類化合 物與一醫藥可接受載體之結合。 載體與配方中其他成份相容且對接受者無毒害者來說 應爲「可接受」。在這方面，醫藥可接受載體係意圖包括任 一及所有之溶劑、分散性介質、塗覆層'抗細菌劑和抗黴菌 劑、等張劑及吸收延遲劑等與醫藥給藥方式相容者。這類介 質和作用劑對醫藥活性物質之使用係爲該技藝所知者。除非 任一習知介質或作用劑與活性化合物不相容，否則其於組成 物中之使用係爲吾人所預期者。補充性活性化合物（根據本 發明及/或該技藝已知者來鑑定或設計）也可倂入該組成物 中。該配方習慣上可能以劑量單位形式呈現，且可能以任一 藥學/微生物學技藝熟知之方法來製備。一般而言，有些配 方係以將化合物帶入與液態載體或細分固態載體或該兩種 載體結合來製備，之後若有必要，將產物塑形爲所欲之配方。 本發明知醫藥組成物應可經配方而與其所意圖之給藥 途徑相容，給藥途徑之範例包括口服或非經□，如靜脈注 射、皮內注射、吸入、經皮（局部）、經黏膜及直腸給藥。 用於非經口'皮內注射或皮下應用之溶液或懸浮液可包括下 列組份：滅菌稀釋劑如注射用水 '生理食鹽水溶液、定性油、 聚乙二醇、甘油、聚丙二醇或其他合成性溶劑；抗細菌劑如 -46- 1378092 • · 卞基醇、對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸二 氫鈉；螯合劑如伸乙二胺四乙酸；緩衝液如乙酸鹽、檸檬酸 鹽或硫酸鹽；調整滲透性的作用劑如氯化鈉或葡萄糖。pH 可用酸或鹼來調整，如氫氯酸或氫氧化鈉。 用於口服或非經口給藥之溶液可以醫藥技藝所熟知之 任—方法來製備，如在 Remington’s Pharmaceutical Science, (Gennaro，A·，ed·)，Mack Pub.，（1990)所描述者。非經口給 藥之配方亦可包括用於頰部給藥之甘膽酸鹽、用於直腸給藥 之甲氧基柳酸鹽、用於陰道給藥之檸檬酸鹽。非經口之製備 物可裝在針藥管、可棄式針筒或以玻璃或塑膠製成的多劑量 小管。用於直腸給藥之栓劑亦可以將藥物與一非刺激性賦形 劑（如可可油 '其他甘油化物、或其他室溫爲固態且於人體 溫度爲液態之組成物）混合來製備。配方亦可包括如聚伸烷 基二醇類如聚乙二醇 '源於蔬菜之油類及氫化之萘類。用於 直接給藥之配方包括甘油和其他高黏度組成物。這些藥物之 其他可能使用之非經口載體包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒 子、滲透啷筒 '可植入注入系統和微脂粒。用於吸入給藥之 配方可包含作爲賦形劑之（例）乳糖；或可爲一水狀溶液， 內含（例）聚氧乙烯-9-月桂醚、甘_酸鹽及去氧膽酸鹽： 或爲鼻滴劑形式給藥之油狀溶液；或爲應用於鼻內之凝膠 劑。滞留灌腸亦可用於直腸遞送之用。 本發明適用於口服給藥之配方可能爲下列形式：個別單 位如膠囊、明膠膠囊、藥包、錠劑、片劑或甘味錠，其中各 含預定量的藥物；散劑或顆粒組成物；在一水狀液體或非水 -47- 1378092 • · 狀液體中的溶液或懸浮液；或一水中油之乳狀液或一油中水 乳狀液。藥物也可以巨型藥九、舐劑或糊劑來給藥。錠劑可 能係以將藥物選擇性與一或多種輔助成分進行壓縮或模塑 而製成。壓縮錠劑可能係以將一自由流動形式之藥物（如粉 末或顆粒）選擇性與一黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面 活性或分散性劑混合，在一合適的機器中壓縮而製備。模塑 錠劑可能係以將一粉末藥物和合適載體以惰性異狀稀釋劑 潤濕後，在一合適的機器中模塑而製成。 口服組成物一般包括一惰性稀釋劑或一可食用之載 體。爲了口服治療性給藥之目的，可將活性化合物賦形劑倂 合，口服組成物係以一用作漱口水之液態載體來製備，包括 在該液態載體中的化合物可應用於口服，可漱、吐出或吞 入。醫藥可相容黏結劑及/或佐劑材料可涵括於該組成物之 —部分。錠劑、九劑、膠囊、片劑等可包含任一下列成分或 一性質類似之化合物：黏結劑如微晶纖維素、黄蓍膠或明 膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩散劑如藻酸、培莫膠（Primogel ) 或玉米澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸類潤滑劑 (Sterotes );助滑劑如膠體二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖 精；或風味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柳橙風味。 合適作爲注射之用的醫藥組成物包括無菌水狀溶液（水 可溶性）或分散液和用於即席製備無菌可注射溶液或分散液 之無菌粉末。用於靜脈注射之合適載體包括生理食鹽水、抑 菌水 ' Cremophor ELTM( BASFM Parsippnay，NJ)或碟酸鹽 緩衝液（PBS)。其於製造和儲存之條件下應爲穩定，且應 -48- 1378092 • · 可保存不受微生物（如細菌和黴菌）的污染。載體可爲溶劑 或分散介質，包含如水、乙醇'多元醇（如甘油、丙二醇和 液體聚乙二醇）與其合適之混合物。合宜的流體可用下列方 法來維持：例如使用塗覆劑如卵磷脂、在分散液的例子當中 所需顆粒大小的維持、及使用介面活性劑。在許多例子當 中，較佳者係在組成物中包括等張劑，如組成物中之糖、多 元醇如甘露醇、山梨醇和氯化鈉。可注射組成物之延長吸收 可藉由在組成物中包含一延遲吸收之藥劑（如單硬脂酸鋁和 明膠）來達成。 無菌可注射溶液係可以將活性化合物所需量與一或多 個上述列舉成分之組合一同倂入一合適溶劑來製備，若有需 要，可接著進行過濾滅菌。一般而言，分散液係將一活性化 合物倂入一含有鹼性分散介質之無菌賦形劑和上述列舉之 其他所需成份來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉 末例子當中，製備的方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其可產 出一活性成分粉末及任一自其前過濾滅菌溶液中而來之額 外所欲成分。 適用於關節內給藥之配方可能爲藥物之無菌水狀製備 形式，其可爲微晶形式，·如爲水狀微晶懸浮液形式。微脂體 配方或生物可分解聚合物系統也可用於本藥物，作爲關節內 及眼睛給藥之用。 適用於局部給藥（包括眼睛治療）之配方包括液態或半 液態之製備，如塗敷劑、洗劑、膠劑、應用劑'或一水中油 之乳狀液或一油中水乳狀液如乳劑、軟膏劑或糊劑；或溶液 -49- 1378092 • · 或懸浮液，如滴劑。適用於皮膚表面之局部給藥可以將藥物 分散在一皮膚可接受載體（如洗劑、乳劑、軟膏或肥皂）內 來製備。特別有用的是可在皮膚上形成薄膜或層、以將該應 用侷限於一定範圍不會移動之液態載體》爲了對內部組織表 面局部給藥，可將該劑分散在一液態組織接合劑或其他已知 能增強組織表面吸收之物質內，如可使用羥丙基纖維素或纖 維蛋白原/凝血酶溶液以得助益。或者，可使用組織·塗覆溶 液如含果膠之配方。 在吸入治療方面’可吸入以噴霧罐、噴散器、霧化器 加以分散之粉末（可自行推進者或噴霧配方）。這樣的配 方可爲用於自粉末吸入裝置對肺部給藥之細微粉末形式或 可自行推進之粉末分散配方。在可自行推進之溶液及噴霧 配方當中’藥效可以藉由下列方式達成：選擇一具有所欲 噴霧特性之閥（即可製造具有所欲顆粒大小之噴霧）、或 將活性成分倂入作爲顆粒大小受到控制之懸浮粉末。在吸 入治療方面’化合物也可以自含有一合適推進劑（如二氧 化碳之氣體、或一噴散劑）之加壓容器或給料器，以氣溶 膠噴霧形式來遞送。 全身性給藥亦可爲經黏膜或經皮給藥之謂。在經黏膜 或經皮給藥方面’在該配方中使用適用於該待滲透障壁之 穿透劑。追類穿透劑係該項技藝所知者，且包括（如用於 經黏膜給藥者）清潔劑及膽鹽。經黏膜給藥可藉鼻噴霧或 栓劑的使用來達成，而在經皮給藥方面，一般係將活性化 合物如該項技藝一般所知，配入軟膏劑 '膏劑、膠劑或乳 -50- 1378092
劑。 活性化合物可與會保護該化合物在體內不會快速分解 之載體一同製備，如包括植入體與微封囊遞送系統之控制 釋出配方。可使用生物可分解、生物可相容之聚合物，如 乙烯乙酸乙烯酯'聚酐類、聚羥乙酸、膠原蛋白、聚原酸 酯和聚乙酸。用以製備這類配方的方法對熟習該項技藝者 爲顯而易知。微脂體懸浮液也可用作醫藥可接受載體。這 些可以熟習該項技藝者已知的方法加以製備，如美國專利 第4,522,8 1 1號所描述者。 爲便利給藥及劑量之統一，可將口服或非經口組成可 配成劑量單位形式。劑量單位形式爲物理性之個別單位， 其係適用於接受治療的病人的單位性劑量；每個單位含有 一預定量之活性化合物，其量係經計算，可與所需之醫藥 載體結合，產生所欲之治療效果。說明書中本發明劑量單 位形式由下列特性加以指定並直接依存之：活性化合物之 獨特特性、將達到之特定治療效果與將一活性化合物用於 個體治療之化合技藝中固有的限制。再者，給藥可爲巨型 藥九週期注入、或更持續的給藥，後者係由一外在儲器（如 靜脈注射袋）進行靜脈、肌肉、腹膜腔注射給藥。 當欲黏附至組織表面時，組成物可包括分散於纖維蛋 白原/凝血酶組成物或其他生物黏附物質中的藥物。之後可 將化合物塗、噴或以其他應用方式到達所欲組織表面。或 者，藥物可以如有效量（如提供適當藥物濃度至標的組織， 其時間足以引發所欲之效應）配方爲人類或其他哺乳類之 1378092 • · 非經口或口服給藥。 當活性化合物用爲部分之移植程序時，其可於將組織 或器官自捐贈者身上移除前將化合物提供給將要移植之活 體組織或器官。也可將該化合物提供給捐贈者。或者，在 將器官或活體組織移出捐贈者時，將之置入含有該活性化 合物之保存溶液中。在所有的病例中，活性化合物可直接 投與所欲之組織，可使用此述所描述及/或該項技藝已知之 方法及配方，注射到組織內或以口服或非經口方式進行全 身性的提供。當藥物含有部分組織或器官保存溶液時，可 用任一商業可用保存溶液以獲益。舉例來說，該項技藝中 已知之可用溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer 溶液、Eurocollins溶液及乳酸化之Ringer氏液。 可將以此處所描述之方法鑑定或設計之活性化合物投 予個體來治療疾病（預防性或治療性）。在與這類治療結 合時，可將藥物基因體學（即個體基因型與個體對外來化 合物或藥物之反應兩者關係的硏究）考慮在內。治療物代 謝的差異在改變劑量與血中藥理活性藥物濃度之間關係 時，可能引發嚴重的毒性或治療性衰竭。因此，醫師或臨 床醫師可能考慮運用相關藥物基因體學硏究所獲得的知 識，來決定是否給藥並調整劑量及/或藥物治療之治療方 法。 在治療、對抗哺乳類細菌感染的治療用途方面，本化 合物及其醫藥組成物會以口服、非經口及/或局部給藥方式 投予一劑量來獲得或維持濃度，即在接受治療的動物血液 1378092 • · 或組織中具抗微生效果之活性化合物量。其可理解，名詞 「有效量」意指本發明化合物在接受者體內或身上以一足 以引出生物活性（如抗微生活性、抗黴菌活性、抗病毒活 性、抗寄生蟲活性及/或抗增生活性）的量存在。一般而言， 活性成分有效量之劑量範圍爲每日每公斤體重約0.1至約 100毫克，較佳爲每日每公斤體重約1.0至約50毫克。所 投予的量也係取決於其所治療之疾病或適應症的類型和程 度、特定病患之整體健康狀態、所遞送之化合物的相對生 物效用、藥物的配方、配方中賦形劑的存在與種類以及給 藥的途徑。亦應了解，可能會爲了快速達到所欲之血液或 組織濃度，而將所給予之初始劑量增加到高於上限；或依 特定情況，使初始劑量低於最適量且可能使每日劑量在療 程中逐漸增加。如有需要，也可將每日劑量分成數次給藥， 如一天二至四次。 6.實施例 本發明之例示化合物於表2。 表2 化合物 編號 結構 1001 F HN^O N-{3-[2-氟-4，-(2-[l，2,3]三唑-1-基-乙基）-聯苯 基-4-基]-2 -氧·噚唑啶- 5- (S)-基甲基}-乙醯胺 1378092
1002 HN 丫。 N-{3-[2-氟- 4、（2-咪唑-1-基-乙基）-聯苯基·4-基]-2-氧-〇§唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1003 F HN 丫。 〇丄 NH2 2-(4-{4’-[5-(S)·(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Pf唑啶 -3·基]·2'-^ -聯本基-4-基甲基}-脈哄-1-基）-乙 醯胺 1004 ΗΝ ^ r° N-{3-[4’-(4-氰甲基-哌畊-1-基甲基）-2-氟-聯苯 基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1005 NC> F 1 HN ^ r° N-{3-[4'-(4-氰甲基-哌阱-卜基甲基）-2,3'-二氟-聯苯基-4-基]-2-氧-flf唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯 胺 1006 p hnn^° Η Τ Ν-{3-[2-氟- 4’-(4 -甲醯基-哌阱-1-基甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺
54
1378092
1007 V F - H^O N-{3-[2-氟- 4'-(lH-四唑- 5-(S)-基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1008 F Hri 丫。 N-[3-(2-氟-4’·咪唑-卜基甲基-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)·基甲基]-乙醯胺 1009 ▽ HN 丫。 N-[ 3-(2,3’-二氟-4'-[1,2,3]三唑-1-基甲基·聯苯 基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1010 N-[3-(2,3二氟- 4'-咪唑-1-基甲基-聯苯基- 4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1011 NV F hn^o h2n 义{3-[4'-(4-胺甲基-[1,2,3]三唑-；1-基甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)·基甲基卜乙 醯胺 1378092
1012 Νγ ην 〇 Ν-{3-[2-氟-4、（4-甲基胺甲基-[1，2,3]三唑-：1-基 甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基}-乙醢胺 1013 NV F Hli Ο I N-{3-[4'-(4-二甲基胺甲基- [1，2,3]三唑-1-基甲 基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲 基}-乙醯胺 1014 。^ F HN 〇 h2n^^n; 丨 Η ώ 'Ζ Ι__Ι 1 1 I— Ν)仁 ffl谢I W SH (N 丫 λ園 tO ' cm 丄_对} 劝·· Μ , ^rm 菏上^ r m to , LO t^| III ^ 1015 nV F HN^o N-[3-(2·氟-4’-[l，2,3]三唑-l-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1016 cA?nh f h^o N-{3-[2-氟-4’-(5-(S)-氧- 2,5-(S)-二氫-[1，2,4]噚 二唑-3-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-Df唑啶 -56-
1378092
-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1017 〇丫 F HN^o N-{3-[2-氟- 4'-(5-(S)-甲基-[l，2,4]Df 二唑-3-基 甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲 基}-乙醯胺 1018 〇ν°>^ΝΥ 0 H〇^xxrV N-{3-[2,6-二氟- 4'-(4-羥甲基-[1，2,3]三唑-1-基 甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基}-乙醯胺 1019 Ν-{3-[4'-(4-二甲基胺甲基-[1,2,3]三唑-1-基甲 基）-2,6-二氟-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)- 基甲基卜乙醯胺 1020 HN^S Ν-[3-(2-氟-4’-{2-[(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺 基]-噻唑-4-基甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺
57
1378092
1021 N-(3-{2-氟- 4'-[2-(3-甲氧基·苄胺基）-噻唑-4-基 甲基]-聯苯基-4-基}-2 -氧-聘哗D定-5-(S)-基甲 基）·乙醯胺 1022 n 尸 HNr° Ν-{3-[4'·(3-氰基-四氫吖唉-1-基甲基）-2-氟-聯 苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1023 F Q HN^〇 N-[3-(2-氟- 4'-[l,2,3]三唑-2-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1024 h2N\% F 〇 ΗΝγ〇 . N-{3-[4’-(5-胺基-四唑-2-基甲基）-2-氟-聯苯基 -4-基]-2-氧-Df唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1025 Ν~Ν^ο^^-Ν!χ.κγ Ν.νΛνη2 f 0 N-{3-[4'-(5-胺基-四唑-1-基甲基）-2-氟-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)·基甲基卜乙醯胺 1378092
1026 °<5^NH2 n"V-NH2 n-n ?, F hn 丫。 l-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2’-氟·聯苯基-4-基甲基}-5-胺基-1H-[1，2,3] 三唑-4-羧酸醯胺 1027 η Η χΝ> Ν^Υ-Ν 〇 F Ηΐγ〇 [{3-[2-氟-4’-(7-氧-6,7-二氫-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-嗶唑 啶-5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1028 HO F Ηΐγ〇 Ν-{3-[2-氟-4’-(4-羥甲基-[1，2,3]三唑-1-基甲 基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基}- 乙醯胺 1029 Η〇、ν F HN^O N-(3-{2-氟- 4'-[4-(2-羥基-乙基）-哌哄-1-基甲 基]-聯苯基-4-基}-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺
59
1378092
1030 F HN 丫 O N-(3-{2-氟-4^[4-(2-羥基-乙基）-哌啶-1-基甲 基]-聯苯基-4-基}-2-氧- Of唑啶-5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 1031 F NH^O X N-{3-[4_-(R)-(l-胺基-2-咪唑-1-基-乙基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1032 N、/ F NH2 5-(s )-胺甲基- 3-(2-氟- 4'-四唑-1-基甲基-聯苯基 -4 -基）-Df唑啶-2-酮 1033 足夕 F ΗΝγ〇 乂 Cl 2-氯- N-[3-(2-氟-4’·四唑-1·基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1034 0 F πί 〇 C 丨乂 Cl 2,2-二氯-心[3-(2-氟-4’-四唑-1-基甲基-聯苯基 -4-基）-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 -60-
1378092
1035 N、/ F HN 丫。 N-{3-[3-氟- 4- (6 -四唑-1-基甲基-吡啶-3-基）-苯 基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基乙醯胺 1036 N，S^ F HN 丫 0 N-{3-[3-氟- 4- (6-[l，2,3]三唑-1-基甲基-吡啶- 3-基）-苯基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)·基甲基}-乙醯胺 1037 r〇r^^\ 11 y) F HN N-[3-(2-氟-4'-[l,2,4]三唑-1-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1038 F HN 丫0 N-(3-{4’-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌 阱-1-基甲基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧-Pf唑啶 -5-(S)-基甲基）-乙醯胺 1039 抑\。 H 1 -61-
1378092
[{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基}-(211-四唑- 5-(R/S)-基）-甲基]-胺甲酸苄基酯 1040 Μ、/ F ΗΝγΟ Η Γ Ν-(3-{4·-[胺基- (2Η-四唑- 5-(R/S)-基）-甲基]-2-氟-聯苯基-4-基}-2·氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基）-乙 醯胺 1041 ΗΝ Λ r° [{4'-[5-(S)_(乙醯胺基·甲基）-2-氧-曙唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基}-(2-甲基- 2H-四唑 -5-(R/S)-基）-甲基]-胺甲酸T基酯 1042 ΝγΝ ΗΝ 1 广0 Ν-(3-{4’-[胺基- (2-甲基- 2Η-四唑- 5-(R/S)-基）-甲基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基 甲基）-乙醯胺 1043 F ΗΝ 产 Ν-[3-(2-氟-41-吡唑-1-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1044 F HN^O N-(3-{2 -氟- 4’-[2-(4 -甲醯基-哌阱-卜基）-l-(S)- 1378092
經基-乙基]_聯本基-4-基}-2 -氧哩卩疋- 5- (S) -基 甲基）·乙醯胺 1045 Η 丫 Ν-(3-{2-氟- 4’-[l-(R)-(4-甲醯基-哌阱-1-基）-2-羥基-乙基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶-5-(S)-基 甲基）-乙醯胺 1046 F HN 丫。 N-{ 3-[2-氟-4'-(l-(S)-羥基-2-咪唑-卜基-乙基）-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1047 N-[3-(2-氟-4’-四唑-1-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1048 V F Ϊ 1[3-(2,6-二氟-4'-四唑-1-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1049 F HN^o l-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基}-1Η-吡唑-4-羧酸乙 基酯
-63-
1378092
1050 F 0 N-{3-[2-氟-41-(4-羥甲基-咪唑-1-基甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1051 ^丫。 °Λη l-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基丨-1H-吡唑-4-羧酸 1052 F I N-{3-[2-氟-4'-(4-甲基-吡唑-1-基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S )-基甲基卜乙醯胺 1053 h2n^Ij f X Ν·{3-[4'-(3-胺基-吡唑-1-基甲基）-2-氟-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1054 Ν^ΡΛγ Ν-[3-(2-氟- 4’-吡咯-1-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基乙醯胺
-64-
1378092
1055 N-{3-[2-氟-4'-(3-甲醯基-吡咯-1-基甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧- Of唑啶- 5-(S)·基甲基卜乙醯胺 1056 Nn^N Y N-[3-(2-氟-4 ·-四唑-2-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1057 n"^^-nh2 f g nh2 ° 3-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基·甲基）-2-氧·曙唑啶- 3-基]-2’-氟·聯苯基-4-基甲基卜5-胺基- 3H-咪唑 -4-羧酸醯胺 1058 Ν—Ν '-' /~' V--N. /0 (入 ' 丫 N-{3-[2 -氟-4’-(5-甲基-四唑-1-基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}·乙醯胺 1059 Ϋ Γ 丫 Ν-{3-[2-氟-4’-(5-甲基-四唑-2-基甲基）-聯苯基 _4·基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1378092
1060 F HN、^〇 1^-(3-{2-氟-4’-[1-(11)-羥基-2-(111-四唑-5-基）-乙基]-聯苯基-4-基}-2-氧-Bf唑啶- 5-(S)-基甲 基）-乙醯胺 1061 F HN 丫。 N-{3-[2-氟- 4'-(l-(S)-羥基-2-[1,2,3]三唑-卜基-乙基）-聯苯基-4-基]-2 -氧-噚唑啶- 5- (S) -基甲 基卜乙醯胺 1062 F Hli、/Ο τ Ν-{3-[4’-(2 -四氫吖唉-1-基-1-(S)-羥基-乙 基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基卜乙醯胺 1063 〇 F ΗΝ^,Ο N-{3-[4、（l-(R)-四氫吖唉-1-基-2-羥基-乙 基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2 -氧-噚唑啶- 5- (S)-基甲 基} •乙醯胺 1378092
1064 CMT>f>b^r F 〇 N-[3-(2-氟- 41-硫嗎琳-4-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1065 / 〇 N-{3-[2-氟- 4’-(l-氧-Ιλ *4*-硫嗎啉-4-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯 胺 1066 N ' HN\^° N-{3-[2 -氟-4’-(2-甲基-咪唑-1-基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1067 N〆 F *^丫。 N-{3-[2-氟- 4'-(5-甲基-咪唑-1-基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1068 Ν’ \ ΗΝ^^Ο N-{3-[4’-(2,4-二甲基-咪唑-1-基甲基）-2-氟-聯 1378092
苯基-4-基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1069 Ν 〇 Ν-{3-[4’-(3-胺基-[1,2,4]三唑-1-基甲基）-2-氟· 聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1070 F/ 0 N-[3-(2-氟-4 乂噻唑啶-3-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1071 F 甽丫。 N - { 3 - [ 3 -氟-4 - ( 6 -吡咯-1 -基甲基-吡啶-3 -基）-苯 基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺. 1072 F -γ° Ν-{3-[3 -氟- 4- (6-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡啶- 3-基）-苯基]-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1073 ί} Γ Λ ΗΝ\^〇 -68-
1378092
N-{3-[2-氟-4’-(2-羥基-l-(R)-[l,2,3]三唑-；l-基-乙基）-聯苯基·4-基卜2-氧-lJf唑啶-5-(S)-基甲 基乙醯胺 1074 / HN\^〇 N-(3-{4、[l-(R)-(3,3-二氟-哌啶-1-基）-2-羥基-乙基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶-5-(S)-基 甲基）-乙醯胺 1075 F F F HN、^〇 化（3-{4’-[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基）-1-(5)-羥基-乙基]-2-氟-聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基 甲基）-乙醯胺 1076 ^ F H·{丫。 N-{3-[3-氟- 4-(6-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基）-苯 基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1077 0 ρ ΗΝγ° Ν-{3-[3-氟- 4- (6-咪唑-1-基甲基-吡啶-3-基）-苯 基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 -69-
1378092
1078 NHN 〇 N-{3-[2-^ - 4'-(2-甲基硫焼基- 4,5 -—氮-味哩-1-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲 基}-乙醯胺 1079 N | 剛丫。 N-{3-[2-氟·4’-(5-甲基硫烷基-四唑-1-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1080 1 Ν ΗΝ、^〇 Ν-{3-[2-氟-4'-(5-甲基硫烷基-四唑-2-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧·噚唑啶-5-(S)-基甲基}-乙醯 胺 1081 Ν〕 ΗΝ 丫。 Ν-{3-[4’-(5-乙基硫烷基-四唑-1-基甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺
-70-
1378092
1082 I Ν ΗΝ 〇 k τ Ν-{3-[4_-(5-乙基硫烷基-四唑-2-基甲基）-2·氟-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1083 N Cl HN\^〇 N-{3-[4’-(5-氯-四唑-1-基甲基）-2-氟-聯苯基- 4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1084 3-(2-氟-4’-咪唑-1-基甲基-聯苯基-4-基）-5-(R)-[l,2,3]三唑-1-基甲基-噚唑啶-2-酮 1085 3-(2-氟-4’-吡唑-1-基甲基-聯苯基-4-基）-5-(R)-[l，2,3]三唑-1-基甲基-噚唑啶-2-酮 1086 HN^N F HN 产 N-{3-[2 -氟- 4’-(1Η -咪唑-4-基甲基）-聯苯基- 4-基卜2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 -71-
1378092
1087 / ο N-{ 3-[2-氟-4'-(3-(S)·羥基-吡咯啶-1-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯 胺 1088 H〇 〇 〇^w>^O^v / 〇 N-{ 3-[2-氟-4’-(3-(R)-羥基-吡咯啶-1-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1089 〇 H〇^xrr N-{3-[2,6-二氟-4'-(4-羥甲基-[1，2,3]三唑-1-基 甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基}-乙醯胺 1090 F ΗΝ Υ° 心[3-(4’-四氫吖唉-1-基甲基-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1091 N-{3-[4’-(3-(R)-胺基-吡咯啶-1-基甲基）-2-氟-聯苯基_4-基]-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯 -72-
1378092
胺 1092 / ο N-{3-[4_-(3-(S)-胺基-吡咯啶-1-基甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1093 ly F Τ 0 1-{4’-[5-(3)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶-3-基]-21-氟-聯苯基-4-基甲基}-吡咯啶- 3-(R/S)- 羧酸醯胺 1094 F HN N-{3-[2-氟-4’·（4-氟-哌啶·1-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)·基甲基卜乙醯胺 1095 F my=〇 N-{3-[2-氟- 4’-(5-氟甲基-2-氧-Df 唑啶- 3-(R/S) 基甲基）-聯苯基-4-基卜2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲 基}-乙醯胺
-73-
1378092
1096 F HN y=° N-{3-[2-氟- 4’-(3-(R/S)·氟-哌啶-1-基甲基）-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1097 F HN N-{3-[4 |-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基）-2-氟-聯苯 基-4-基]-2-氧-Bf唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1098 F / HN F HN N-(3-{2-氟- 4'-[6-(3-氟-丙胺基）-嘌呤-9-基甲 基]-聯苯基-4-基}-2 -氧唑啶- 5- (S) -基甲基）- 乙醯胺
74
1378092
1099 r HN F HN N-(3-{2-氟- 4·-[6-(2-羥基-乙胺基）-嘌呤-9-基甲 基]-聯苯基-4-基卜2_氧-曙唑啶- 5-(S)·基甲基）- 乙醯胺 1100 F HN N-{3-[4’-(6-氣-標啥-9-基甲基）-2-贏-聯本基- 4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1101 F HN y=° N-{3-[2-氟- 4’·（2-氧-曙唑啶-3-基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺
75
1378092
-76- 1378092
1105 F hn 丫。 N-{3-[4’-(6-二甲胺基-嘌呤-9-基甲基）-2-氟-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1106 、-NH N^fN> 〇 F 刪丫。 Ν-{3-[2-氟-4i-(6-甲胺基-嘌呤-[基甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1107 N<Kr\ 〇 ^ Hli、/O T N-(3-{ 2-氟- 4'-[6-(3-羥基·丙胺基）-嘌呤-9-基甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基）· 乙醯胺 1108 F HN 丫。 -77-
1378092
N-( 3-{2-氟-4 Μ 6-(2-甲基硫烷基·乙胺基）-嘌呤 -9-基甲基]-聯苯基-4-基}-2-氧·噚唑啶-5、S)-基 甲基）-乙醯胺 1109 〇 〆 ΗΝ 丫。 Ν-(3-{2-氟-4'-[6-(4-羥基-丁胺基）-嘌呤-9-基甲 基]·聯苯基-4-基}-2-氧-嗎哩Π定- 5- (S) -基甲基）- 乙醯胺 1110 h2n Ν^γΝ> 〇 F 剛丫。 N-{ 3-[4’-(6·胺基-嘌呤-9-基甲基）-2-氟-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1111 F ΗΝ、/0 τ Ν-{3-[2-氟- 4’-(6-氧-1，6-二氫-嘌呤-9-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯 胺
78
1378092
1112 F HN y=〇 N-[3-(2-氟·4’-異Df唑啶-2-基甲基-聯苯基- 4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1113 F HN y=〇 Ν-{3-[4'·(2-胺基-咪唑-1-基甲基）-2-氟-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1114 ΛΛ f hv〇 N=N f u 心{3-[2-氟-4'-(7-氧-4,5-二氫-[1,2,3]三唑并 [l，5-c]嘧啶-6-基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-Df唑 啶-5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1115 F HN Y° Ν-[3-(2-氟-4'-吡咯啶-1-基甲基-聯苯基- 4-基）-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺
79
1378092
1116 F ΗΝ Ν-[ 3-(2-氟-4'-哌啶-1-基甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 1117 F HN 丫。 N.- { 3 - [ 2 -氟-4 | - ( 1 - (S )-羥基-2 -嗎啉-4 -基-乙基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1118 HN 丫。 N-{3-[2 -氟·4’-(2 -羥基-1-(R) -嗎啉-4-基-乙基）-聯苯基-4-基卜2-氧-Df唑啶-5-(S)·基甲基卜乙醯 胺 1119 (l-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧·曙唑啶·3-基]-2’·氟-聯苯基-4-基甲基卜吡咯啶- 3-(R)-基）-胺甲酸三級丁基酯
-80-
1378092
1120 从——V。 (l-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧- Of唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基卜吡咯啶- 3-(S)-基）-胺甲酸三級丁基酯 1121 H2N 〇 J l-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-哌啶- 3-( R/S)-羧 酸醯胺 1122 HN r l-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧曙唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-吡咯啶- 2-(S)-羧 酸醯胺 1123 F Y N-{3-[2-氟·4'-(3-氧-哌阱-1-基甲基）-聯苯基- 4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1124 HN? F HlJ 〇 ο 1 -81-
1378092
N-{3-[4'-(2,2 -二甲基-4-氧-咪唑啶-1-基甲 基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基卜乙醯胺 1125 〇=< HNr° nh2 l-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜四氫吖唉 -3-(R/S)-羧酸醯胺 1126 h2n\n^^-N^ ^ Hisyo 1-{4’-[5-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜四氫吖唉-2-羧酸 醯胺 1127 (κ) ΗΝτ0 Ν-{3-[2-氟- 4’-(2-氧-哌阱-1-基甲基）·聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 1128 0 N-^ HN 丫。 卜7 1 h2n 2-(4-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶 -3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜3-氧-哌畊-1- 基）-乙醯胺
82
1378092 1129 W HIV〇 Ν=^ / &{3-[4_-(4-氰甲基-2-氧-脈阱-1-基甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 1130 HNr〇 N-{3-[2-氟- 4'-(2-氧-4-[l，2,3]噻二唑-4-基甲基-哌阱-1-基甲基）-聯苯基-4-基]-2 -氧-曙唑啶 -5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2001 F HNyo N-{3-[2-氟-4'-(5-甲基-異腭唑-3-基氧甲基）-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 2002 Ν-{3·[2-氟-4·-([1，2,4]三唑-4-基胺甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2003 N F ηΛ N-(3-{2-氟- 4'-[(3-甲基-異噚唑-5-基胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-Of唑啶-5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 1378092
2004 1 F HN N-(3-{2-氟-4'-[(5-甲基-異曙唑-3-基胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 ^ 2005 F ΗΝ 4-({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶- 3-基]-2·-氟-聯苯基-4-基甲基}-胺基）-哌啶-1-羧 酸乙基酯 2006 F Hlil 丫。 Ν-(3-{4'-[(1-氮-二環[2.2.2]辛-3-基胺基）-甲 基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲· 基）-乙醯胺 2007 nh2 H F HN 丫。 2-({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-21-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）-苯甲醯胺 2008 H c I F HN 丫。 2-({4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）-噻吩-3-羧 -84-
1378092
酸醯胺 2009 F HN 丫。 1^-(3-丨2-氟-4’-[(3-氧-異噚唑啶-4-(幻-基胺基）-甲基]-聯苯基-4-基}-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲 基）-乙醯胺 2010 F ΗΝ 丫。 Ν-(3-{2-氟-4'-[(3-氧-異曙唑啶-4-(S)·基胺基）-甲基]-聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲. 基）-乙醯胺 2011 ΗΝ^ΝίΓ〇^^Ν^νΝγ Ν-{3-[4’-(四氫吖唉- 3-(R/S)-基胺甲基）-2-氟-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2012 F HN 下。 N-(3-{4’-[(3-胺甲基·Π,2,4]噻二唑-5-基胺基）-甲基]-2-氟-聯苯基-4·基卜2-氧·噚唑啶- 5-(S)-基 甲基）-乙醯胺 2013 、、〜 H F Η。丫。 N-[5-({4t-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶 -3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）-[1,2,4] 噻二唑-3-基甲基]-2-(S)-胺基·丙醯胺 -85-
1378092
2014 f|IH2 H2… H F 丫 0 2,6-二胺基-己酸[5-(丨4’-[5-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶-3-基]-2’·氟-聯苯基-4-基甲基卜胺 基）-[1，2,4]噻二唑-3-基甲基]-醯胺 2015 、N\ F ΗΝγ〇 Ν-{3-[2-氟-4’-(1·甲基-1Η-四唑-5-基硫烷基甲 基）-聯本基-4-基]-2-氧·％卩坐卩疋- 5- (S)-基甲基}- 乙醯胺 2016 F HNy〇 N-{3-[2-氟- 4'-(3Η-[1，2,3]三唑·4-基硫烷基甲 基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}- 乙醯胺 2017 F Hfiyo N-{3-[4’-(4,6-二氧-1，4,5,6-四氫-嘧啶-2-基硫 烷基甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-Df唑啶 -5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2018 ^ysr<y^yb^ \=N F HN 丫 〇 N-{3-[2-氟-4'-(吡啶-2-基硫烷基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺
-86-
1378092 2019 W F Ηγ〇 N-{ 3-[2-氟-4'-(吡啶-4-基硫烷基甲基）-聯苯基 -心基]-2-氧-df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2020 \ ◦ F Hisyo N-{3-[2-氟- 4'-(l-甲基-1H-四唑-5-亞磺醯基甲 基）-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}- 乙醯胺 2021 Ν-{3-[2-氟- 4'-(3Η-[1,2,3]三唑-4-亞磺醯基甲 基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}- 乙醯胺 2022 ° F 剛丫〇 N-{3-[2-氟-4'-(吡啶-4-亞磺醯基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧- Of唑啶-5-(S)-基甲基}-乙醯胺 2023 Vn 〇 F hn^o N-{3-[2-氟-4’-(吡啶-2-亞磺醯基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基}-乙醯胺 1^78092
2024 Ιο ν-ν \\^〇 Q F ΗΝ 丫。 Ν-{3-[2-氟- 4·-(1-甲基-1Η-四唑-5-磺醯基甲 基）-聯苯基-4·基]-2-氧-Pf唑啶-5-(S)-基甲基卜 乙醯胺 2025 N-{3-[2-氟-4'-(3Η-[1,2,3]三唑-4-磺醯基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 2026 ^Qr^\ ΊΛ f hV° N-(3-{2-氟- 4'-[2-(3H-[l，2,3]三唑-4-基硫烷 基）-乙基]-聯苯基-4-基}-2 -氧- Of唑啶- 5- (S) -基 甲基）·乙醯胺 2027 \ ώ y~s\/==\/=\ N〜N F l N-(3-{4'-[l-(2-二甲胺基-乙基）-1Η-四唑-5-基 硫烷基甲基]-2-氟-聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基）-乙醯胺 2028 V F s N-{3-[4'-(5-胺基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫烷基甲 基）-2-氟-聯苯基_4·基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基卜乙醯胺 -88-
Γ378092
2029 F N-{3-[2-氟-4'·([1，3,4]噻二唑-2-基硫烷基甲 基）-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜 乙醯胺 2030 F N-{3-[2-氟-4'-(噻唑-2-基硫烷基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-Df唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2031 F T Ν-{3-[2·氟·4’-(4-甲基-噻唑-2-基硫烷基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-腭唑啶-5-(S)-基甲基^乙醯 胺 203 2 F HN^o N-{3-[2-氟-4_-(1Η-咪唑-2-基硫烷基甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2033 F Ηΐγ〇 Ν-{3-[2-氟-4’-(2-甲基-211-[1,2,4]三唑-3-基硫 烷基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基}-乙醯胺 2034 \N， F HN^o -89-
1378092
1^{3-[2-氟-4'-(2-甲基-21[1，2,4]三唑-3-基硫 烷基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基卜乙醯胺 2035 F HN^o N-{3-[2-氟-4'-([l，3,4]噻二唑-2-亞磺醯基甲 基）-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基}- 乙醯胺 2036 F Ηΐγ〇 Ν-{3-[2-氟-4'-(噻唑-2-亞磺醯基甲基）-聯苯基 -4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2037 F Ηΐγ0 Ν-(3-[2-氟- 4’-(4-甲基-噻唑-2-亞磺醯基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧·噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯 胺 2038 rN /? 〇 F HN^o N-{3-[2 -氟- 4’-(lH -咪唑-2-亞磺醯基甲基）-聯苯 基-4-基]·2-氧-Pf唑啶-5-(S)-基甲基}-乙醯胺 2039 F HN^o N-{3-[2-氟-4’-(2-甲基-211-[1，2,4]三唑-3-亞磺 醯基甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧·噚唑啶- 5-(S)-基 甲基}-乙醯胺 -90-
1378092 2040 N-(3-{3-氟- 4-[6-(3Η-[1，2,3]三唑-4-基硫烷基甲 基）-吡啶-3-基]-苯基卜2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲 基）-乙醯胺 2041 F HN N-{ 3-[2-氟·_4'-(吡啶-2-基-亞肼基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2042 F HN^o N-(3-{2-氟- 4、[(4-三氟甲基-嘧啶-2-基）-亞肼基 甲基卜聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基）-乙醯胺 2043 Ν-(3-{2-氟- 4'-[(1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯基胺 基）-甲基]-聯苯基-4-基}’-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基）-乙醯胺 2044 °^〇 N-/ 〇^1 fyN^ 0 〇Λο Ν-(3-{ 2-氟-4'-[(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺醯基胺 基）-甲基]-聯苯基-4-基卜2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基）-乙醯胺
-91- 1378092
2045 /=N h'S^^n^ F ΗΝγΟ N-{3-[2-氟-4·-(吡啶-3-基胺磺醯基甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 2046 F 州丫〇 化{3-[2-氟-4’-([1,2,4]三唑-4-基胺甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2047 n、n ^r〇 1^-{3-[2-氟-4’-(211-[1，2,4]三唑-3-基硫烷基甲 基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜 乙醯胺 2048 F ΗΝ 1^-{3-[2-氟-4'-(1^-吡啶-2-基-肼基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 2049 F HN N-(3-{4、[N、（4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-肼基甲 基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲
-92-
1378092 基）-乙醯胺 2050 F HN )=0 ^{3-[2-氟-4'-(異噚唑-3-基胺甲基）-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 2051 NH n r° N-(3-{2-氟-4’-[(喹啉-8-磺醯基胺基）-甲基]-聯 苯基-4-基}-2·氧-噚唑啶- 5-(S)·基甲基）-乙醯胺 2052 Ηγ〇 Ν-(3-{2 -氟- 4’-[(1-甲基-1Η -咪唑-4-磺醯基胺 基）-甲基]-聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基）-乙醯胺 2053 〇 F V-N、 κ N-(3-{2-氟- 4'-[(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺醯基胺 基）-甲基]-聯苯基-4-基}-2 -氧·吗嗤Π定- 5- (S) -基 甲基）-乙醯胺 2054 Ν-{3-[2-氟-4‘-吡啶-3-基胺磺醯基甲基）-聯苯基 基]2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}乙醯胺 1378092
2055 /9^nh2 0 5-({4'-[5-(S)-(乙醯胺基·甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2’·氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）-3H-咪唑- 4- 羧酸醯胺 2056 F ΗΝ 丫 0 Ν-{ 3-[2-氟-4'-(嗎啉-4-基亞胺基甲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 2057 —N N一ΝΗ π—\ /=\ )^-〇 F HN^O N-(3-{2-氟-4'-[(4-甲基-哌阱-1-基胺基）-甲基]-聯苯基-4-基卜2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯 胺 2058 t 。 F Ηΐγ。 Ν-(3-{2-氟-4’-[(4-三氟甲基-苯磺醯基胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧·噚唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 2059 F HN 丫。 -94-
1378092
N-(3-{2-氟- 4’-[(2-氧-哌啶- 3-(S)-基胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 3001 F HN^O N-{ 3-[2-氟-4'-(吡啶-4-基甲基硫烷基）·聯苯基 -4-基卜2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 3002 F HN 丫。 N-{3-[2-氟-4’-(吡啶-4-基甲亞磺醯基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 3003 F HN 丫 Ο N-{3-[2-氟-4'-(吡啶-4-基甲磺醯基）-聯苯基-4-基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 3004 。: 0 F HN丫0 N-{3-[2-氟- 4'-(l-氧-吡啶-4-基甲磺醯基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 3005 0 ° F HN 产0 N-(3-{2-氟-4'-[(吡啶-4-基甲基）-胺磺醯基]-聯 苯基-4-基}-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基）-乙醯胺 1378092
3006 0 〇 F HN 产0 N-(3-{2-氟-4’-[(吡啶-2-基甲基）-胺磺醯基卜聯 苯基-4-基}-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 3007 r° 〜{3-[2-氟-4’-(2-吡啶-2-基-乙基胺磺醯基）-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 4001 Me ^== F HN >=0 0 N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-3-(6-甲基- 2,4-二 氧-1,2,3，4-四氫-嘧啶-5-基）-丙烯醯胺 4002 y_^Qr^\ F "V N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜3-吡啶-3-基-丙烯 醯胺 4003 MeO N^V〇Me Me F ΗΝ 丫。 N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶-3-基]·2’_氟f -聯苯基·4-基甲基}-3·(2,4 -—甲氧基 -6-甲基-嘧啶-5·基）·丙烯醯胺 -96-
1378092
4004 >-N 一 ο I N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基卜2’ -氟f -聯苯基-4-基甲基卜3-(4-經基-2-甲氧 基-6-甲基-嘧啶-5-基）-丙烯醯胺 4005 —/=〇 F NH^O Ϊ' 广 N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟·聯苯基-4-基甲基}-3-(1,3-二甲基 -2,4-二氧-1，2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-丙烯醯胺 4006 F Νγ° N-{4_-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧- Of唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基卜3-嘧啶-5-基-丙烯 醯胺 4007 / 气 。 >N^-p-NU, F N丫0 N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2’ -氣·聯本基-4-基甲基甲基-6-氧 -1，6-二氫_-嘧啶-5-基）-丙烯醯胺 4008 F I 喹啉-4-羧酸{4’-[5-(S)_(乙醯胺基-甲基）-2-氧 -噚唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜醯胺
-97-
1378092
4009 Q 。 F Νγ° 喹啉-3-羧酸{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧 -曙唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜醯胺 4010 /^^f™/=W==\ )-〇 F y〇 卜甲基·1Η-吡咯-2-羧酸{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶-3-基]-2'-氟·聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 4011 HN^ 〇 F nh^〇 1H-吲哚-6-羧酸{4'-[5-(S)_(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶-3 ·基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜醯胺 4012 〇 F NH广 0 N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2 ^氟-聯苯基-4-基甲基卜3-甲磺醯基-苯甲 醯胺 4013 F Νγ〇 N-{4’-[5-(S)-(乙醢胺基·甲基）-2-氧-噚唑啶-3- -98-
1378092
基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜4-氟-苯甲醯胺 4014 % 。 F Νγ〇 苯并[1，3]二噚唑-5-羧酸{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧- Of唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 4015 T NH F Ny〇 5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2 -氧- Of唑啶-3-基]-2' -氟-聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 4016 Λ 〇 一 。 F 1 N-[3-(2-氟-4’-{[(喹啉-4-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)·基甲基]- 乙醯胺 4017 \ 。 ΗΝγ〇 Ν-(3-{ 2-氟-4'-[(4-吡啶-2-基-苄胺基）-甲基]-聯 苯基-4-基卜2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4018 F NH N-[3-(2-氟-4'-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯
-99- 1378092
胺 4019 ox- f m N=〇 N-[3-(2-氟-4'-{[(喹啉-2-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4020 F NH N-[3-(4M[(苯并呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)·基甲 基]-乙醯胺 4021 F ΝΗ Ν-[3-(2-氟-4'-{[(喹啉-3-基甲基）-胺基]-甲基卜 聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4022 4 NH h° N-[3-(2-氟-4’-{[(萘-1-基甲基）-胺基]-甲基卜聯 苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4023 F NH h° N-[3-(2-氟-4’-{[(呋喃-3-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4 -基）-2 -氧-噚唑啶- 5- (S) -基甲基]-乙醯 胺 100 1378092
4024 KH 尸。 N-[3-(2-氟-4·-{[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-甲基卜 聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4025 ΝΗ )=。 Ν-[3-(2-氟-4’-{[(吡啶-3-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)·基甲基]•乙醯 胺 4026 cr^-o-p-^ KH )=。 N-[3-(2-氟-4'-{[(呋喃-2-基甲基）.-胺基]-甲基卜 聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4027 H F HN^O N-[3-(2-氟- 2'-甲氧基-4'-{[(吡啶-4-基甲基）-胺 基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基 甲基]·乙醯胺 4028 H F HN 丫。 N-[3-(2-氟-4’-{[(呋喃-3-基甲基）-胺基]-甲 基}-2'-甲氧基-聯苯基-4-基）-2-氧-嗜嗤Π定 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 -101-
1378092 4029 q_ 。 F Νγ〇 Ν·[3-(2-氟-4'-{2-羥基- l-(R)-[(吡啶-4·基甲基）-胺基]-乙基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)· 基甲基]-乙醯胺 4030 OH F N-[3-(4'-{l-(R)-[(2,4-二羥基-6-甲基-嘧啶- 5-基甲基）-胺基]-2 -經基-乙基}-2·氧-聯苯基- 4-基）-2·氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醢胺 4031 rO 〇 F nh^o N-[3-(2-氟- 4’-{2-羥基- l-(R)-[(喹啉-4-基甲基）-胺基]-乙基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4032 cR, 〇 一 F NH 广 〇 Ν-(3·{2·氟-4'-[(甲基-喹啉-4-基甲基-胺基）-甲 基]-聯苯基_4_基}_2-氧-曙哩Π定·5-(S)-基甲基） -乙醯胺 4033 yN==\ OMe Ο F Νγ〇 Ν-(3-{2-氟- 2’-甲氧基-4'-[(甲基-吡啶-4-基甲基 -胺基）-甲基]-聯苯基-4-基}-2·氧-曙唑啶- 5-(S)- -102-
1378092 基甲基）-乙醯胺 4034 〇 0— 〇» \ F HN 丫。 Ν-(3·{2-氟-4〜[(呋喃-3-基甲基-甲基-胺基）-甲 基]-21-甲氧基-聯苯基-4-基卜2-氧-Df唑啶 -5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4035 ) F γ0 Ν-(3-{4'-[(乙基-吡啶-4-基甲基-胺基）-甲基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙 醯胺 4036 OH F Νγο Ν-[3-(4’-{[(2,4-二羥基-6-甲基-嘧啶-5-基甲 基）-甲基-胺基]-甲基}-2-氣-聯苯基-4-基）-2-氧 -噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4037 HO ^ F ΗΝτ° HO Ν-[3·(4Μ[雙- (4-羥基-3-甲氧基-苄基）-胺基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4038 F HN y=° -103-
1378092 N-[3-(2-氟·4'-{[(異噚唑-4-基甲基）-胺基]-甲 基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基]- 乙醯胺 4039 N=\ OMe 〇 、 F HN^O N-(3-{2-氟- 2’-甲氧基-4'-[(甲基-吡啶-4-基甲基 -胺基）-甲基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)- 基甲基）-乙醯胺 4040 N=\ 〇— 0 F HN 丫 ο Ν-[3-(2-氟- 2’-甲氧基-4’-{[(吡啶-4-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2 -氧-噚唑啶- 5- (S) -基 甲基]-乙醯胺 4041 \ F HN 丫。 N-(3-{2-氟- 2’-甲氧基-4’-[(甲基-吡啶-4-基甲基 -胺基）-甲基]-聯苯基-4-基}-2-氧-曙唑啶- 5-(S)- 基甲基）-乙醯胺 4042 H F HN 丫 0 N-[3-(2-氟-4’-{[(呋喃-3-基甲基）-胺基]-甲 基}-2’-甲氧基·聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4043 \ F HN 丫。 -104- 1378092
N-(3-{2-氟- 4'-[(呋喃-3-基甲基-甲基-胺基）-甲 基]-2’-甲氧基-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4044 F ΗΝ^ο 1^-(3-{2-氟-4'-[(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 4045 〇_/ F Ηΐγ〇 1^-(3-{2-氟-4|-[(.甲基-吡啶-2-基甲基-胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 4046 F ΗΝ^ο N-[3-(4’-{[(3,5-二氯-苄基）-甲基-胺基]-甲 基}-2-氟·聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4047 F HN^o N-(3-{2-氟-4’-[(甲基-吡啶-3-基甲基-胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺
-105-
1378092
4048 F HN 产0 N-[ 3-(2-氟-4'-{ [(1 H-吡咯-2-基甲基）-胺基]-甲 基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基]- 乙醯胺 4049 F HN N-[3-(2-氟-4’-{[(l-甲基-1H-吲哚-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基·4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4050 ib / 0 〇 F Hisy〇 1H-吲哚-6-羧酸{4'-[5-(S)_(乙醯胺基-甲基）-2-氧·曙唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4_基甲基卜甲基- 醯胺 4051 F HN^〇 1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{4’-[5-(S)_(乙醯胺基-甲基）-2 -氧-噚唑啶-3-基]-2_ -氟-聯苯基-4-基甲 基卜甲基-醯胺 4052 F HN -106-
1378092 N-{ 3-[3-氟-4-(5-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲 基卜吡啶-2-基）-苯基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基乙醯胺 4053 F HN 产0 N-{3-[3-氟-4-(5-{[(呋喃-3-基甲基）-胺基卜甲 基卜吡啶-2-基）-苯基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基卜乙醯胺 4054 F HN 产 N-[3-(2-氟-4'-{ [(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4055 F HN 产0 N-[3-(2-氟-4Μ[(6·甲氧基-吡啶-3-基甲基）-甲 基-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4056 冰 f hV 化（3-{4'-[(2,5-雙-三氟甲基-苄胺基）-甲基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙 醯胺 -107-
1378092 4057 F ΗΝ 1<[-[3-(2-氟-4，-{[(6-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氫 -嘧啶-5-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4058 F HN 丫 0 N-[3-(2-氟-4’-{[(呋喃-3-基甲基）-胺基]-甲 基卜2’-甲氧基-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4059 F HN r° N-[3-(2-氟-4’-{[(l-甲基-1H-吡咯-2-基甲基）-胺 基]•甲基}"聯苯基-4-基）-2 -氧-曙哩B定- 5- (S) -基 .甲基]-乙醯胺 4060 F HN 产0 N-[3-(2-氟- 4'-{[(異喹啉-4-基甲基）-胺基]-甲 基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基]- 乙醯胺 4061 0 F ΗΝ^ο Ν-(3-{2·氟- 4'-[(呋喃-3-基甲基-甲基-胺基）-甲 -108-
1378092 基]-聯苯基-4-基}-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基）-, 乙醯胺 4062 V F hn产 N-(3-{4'-[(4-二甲胺基-芣胺基）-甲基]-2-氟-聯 苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4063 F HN 产0 ^(3-{4'-[(4-氯-苄胺基）-甲基]-2-氟-聯苯基-4-基}-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基）·乙醯胺 4064 Cl HN产。 N-(3-{4’-[(2,4-二氯-苄胺基）-甲基]-2-氟-聯苯 基-4-基}-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4065 F HN 产0 N-[3-(2-氟-4'-{[(異喹啉-5·基甲基）-胺基]-甲 基}-聯苯基-4-基）-2 -氧-卩号唑啶- 5- (S) -基甲基]- 乙醯胺 4066 n^nh F Ηΐγ0 + Ν_[3_(2-氟-4’-{[(3Η-咪唑-4-基甲基）·胺基卜甲 基卜聯苯基-4-基）-2·氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]- -109- 1378092
乙醯胺 4067 N^NH F Ηΐγ0 N-[3-(2-氟-4'-{[(3H-咪唑-4-基甲基）-甲基-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）·2-氧-晤唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4068 nQmh F Ηΐγ0 Ν-[3-(2-氟-4'-{[(1Η-咪唑-4-基甲基）-(3Η-咪唑 -4-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2 -氧-喝 唑啶-5-(S)-基甲基]·乙醯胺 4069 F HN^o N-[3-(2-氟-4 _-{ [(5-硝基-呋喃-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4070 F ΗΝ Ν-(3-{4'-[(3·氰基-苄胺基）-甲基]-2·氟-聯苯基 -4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺
-110- 1378092
4071 F HN Ν-[3-(2·氟-4’-{[(喹啉-6-基甲基）·胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2 -氧-噚唑啶- 5- (S) -基甲基]-乙醯 胺 4072 F HN N_[3-(2-氟-4_-{[(6-甲基-吡啶-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4073 F HN N-{3-[3-氟-4-(6-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲 基}-吡啶-3-基）-苯基]-2 -氧- Of唑啶- 5- (S) -基甲 基}-乙醯胺 4074 F HN h0 N-[3-(2-氟-4'-{[(噻唑-2-基甲基）-胺基]-甲基卜 聯苯基-4-基）-2-氧·曙唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4075 F HN Ν-[3-(2-氟-4'-{[(5-羥甲基-呋喃-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺
-111- 1378092
4076 \ F HN N-[3-(2-氟- 4'-{[(l-甲基-1H-咪唑-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4077 F HN Ν-[3·(4'-{[(苯并[b]噻吩-3-基甲基）-胺基]-甲 基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4078 F HN N-[3-(4'-{[(5-溴-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-2-氟·聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4079 F HN ^)=0 1^(3-{2-氟-4’-[(3-咪唑-1-基-丙胺基）-甲基]-聯 苯基-4-基卜2-氧-Df唑啶-5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4080 N^X«Y〇-o-b. Sh y H^N N-{3-[2-氟-4'-(N-吡啶-4-基甲基-甲脒基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)·基甲基}-乙醯胺
-112- 1378092
4081 F HN N-[3-(2-氟-4'-{[(5-甲基-呋喃-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4082 H F HN N-[3-(2-氟-4’-{[(5-甲基- 3H-咪唑-4-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4083 F HN N-[3-(2-氟- 4’-{[(1Η-吲哚-3-基甲基）-胺基]-甲 基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶-5-(S)-基甲基]- 乙醯胺 4084 F HN 产0 N-[3-(2-氟-4’-{[(5-苯基-噻吩-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]•乙醯胺 4085 F HN 尸〇 N-[3-(4M[(4,5-二甲基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺
-113- 1378092
4086 F HN N-[3-(2-氟-4'-{[(噻吩-3-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4087 F HN 丫。 1^-(3-{2-氟-4'-[(2-吡啶-2-基-乙胺基）-甲基]-聯 苯基-4·基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4088 F HN 丫。 N-[2-氧- 3-(2,2l,3l-三氟-4’-{[(呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4·基）-曙唑啶-5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4089 F HN^O >1-[2-氧-3-(2,2',3’-三氟-4’-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4090 F HN^O Ν·[2-氧-3-(2,2’，3’-三氟-4’-{[(吡啶-2-基甲基）-
-114- 1378092
胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）·噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4091 H F HN N-[3-(2-氟-41-UUH-咪唑-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶-5-(S)-基甲基]- 乙醯胺 4092 H F HN 户〇 Ν-[3-(4'-{[(1Η-苯并咪唑-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-嗶唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4093 F HN N-(3-{ 2-氟-4’-[(4-胺磺醯基-苄胺基）-甲基]-聯 苯基·4_基}-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4094 ΗΝ H2N，s>^ f HN 0¾ r° N-[3-(2-氟-4'-{ [2-(4-胺磺醯基-苯基）-乙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4095 HO F HN^0 N-[3-(2-氟-4’-{[(3-羥基-5-羥甲基-2-甲基-吡啶 -4·基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙
-115- 1378092
唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4096 N-[3-(2-氟-4·-{[2-(4-甲基-噻唑-5-基）-乙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4097 NH F HN 产0 N-{3-[2-氟-4’-(N-吡啶-2-基甲基-甲脒基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)·基甲基}-乙醯胺 4098 F HN H N-[3-(2-氟-4'-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2 -氧- Of唑啶- 5- (S)- 基甲基]-乙醯胺 4099 \ F HN N-[3-(2-氟-4'-{[(3-甲基-噻吩-2_基甲基）-胺 基]-甲基}-聯本基-4-基）-2-氧-曙嗤卩定- 5- (S) -基 甲基]•乙醯胺 4100 F HN N-[3-(4'-{[(l-苯磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基）-胺 基]-甲基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶
-116-
1378092 -5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4101 ° Μ F ΗΝ Η 户0 >}-[3-(4，-{[(2,4-二氧-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基甲 基）-胺基]-甲基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑 啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4102 ° F HN 产0 4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Pf唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-羧酸（吡啶-4-基甲基）·醯胺 4103 F HN h° 、 N-[3-(4’-{[(2,5-二甲基-呋喃-3-基甲基）-胺基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)·基 甲基]-乙醯胺 4104 〇 F ΗΝτ° Ν-[3-(2-氟-4'-{[(5-甲基-3-苯基-異曙唑-4-基甲 基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4105 F HN 丫。 1^-[3-(2-氟-4’-{[(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基 甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 -117-
1378092 4106 〇 1^[-{4'-[5-(尺）-(乙醯胺基-甲基）-4,5-二氫-異曙唑 -3-基]-聯苯基-4-基甲基}-酞醯胺酸 4107 〇H ° N-(4-{5-[5-(R)-(乙醯胺基-甲基）-4,5-(S)-二氫-異噚唑-3-基]-吡啶-2-基卜苄基）-酞醯胺酸 4108 1 F ΗΝ 1^-[3-(4’-{[(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲基）-胺基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4109 ' F ΗΝ N-[3-(4’-{[(3,5-二甲基-異噚唑：4-基甲基）-胺 基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4110 ° F HN 产0 4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-羧酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺 4111 0 F ΗΝ 产0 -118- 1378092
4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-羧酸（呋喃-2-基甲基）-醯胺 4112 s 0 F HV° 4'-[5-(S)-(乙醯胺基·甲基）-2-氧-曙唑啶- 3-基]-2、氟·聯苯基-4-羧酸[2-(4-甲基-噻唑- 5-基）-乙基]-醯胺 4113 F HN N-[3-(2-氟-4’-{[(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-IJf唑啶-5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4114 Κ 0 F Ht)=o N-[3-(2-氟-4’-{[2-(2-氧-咪唑啶-卜基）-乙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4115 r° 4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-羧酸（2-吡啶-2-基·乙基）-醯 胺 4116 4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基）-乙
-119- 1378092
基]-醯胺 4117 Q F H>〇 N-[ 3-(2-氟- 4'-{ [(2-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Pf唑啶-5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4118 F ΗΝ Ν-[3-(2-氟- t-{[(6-嗎啉-4-基·吡啶-3-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4119 F HN Ν-[3-(2·氟- 4’-{[(5-吡啶·2-基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-甲基·卜聯苯基-4-基）-2-氧-鸣唑啶-5パS)- 基甲基]·乙醯胺 4120 °\ F HN,〇 5-[({4’-[5-(S)-(乙醯胺基·甲基）-2-氧-曙唑啶-3-基卜2'-截-聯苯基-4-基甲基}-胺基）·甲基]-2 -甲 基-呋喃-3-羧酸甲基酯 4121 F ΗΝ 产0 Ν-[3-(4’-{[(苯并噻唑-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲 基]-艺醯胺
-120- 1378092
4122 U F hn” N-[3-(2-氟-4'-{[(2-苯基-噻唑-4-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4123 0^Ν1 Η 〇 F HN^o N-[3-(2-氟-4'-{[(2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基）·胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4 124 lb t A F ΗΝγ N-[3-(4_-{[(2-乙基- 3H-咪唑-4-基甲基）-胺基]-甲基卜2-氟·聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4125 c， F Ηΐγ〇 N-[3-(4’-{[(5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑 -4-基甲基）-胺基]-甲基}-2 -氣·聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺
-121- 1378092
4126 nvVc, F Hisyo N-[3-(4’-{[(5-氯-1,3-二甲基-1H·吡唑-4-基甲 基）-胺基]-甲基}-2-氣-聯苯基-4-基）-2 -氧-嗜哩 啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4127 Η F Ηΐγ〇 Ν-[3-(2-氟-4’-{[(3-噻吩-2-基-111-吡唑-4-基甲 基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4128 N、、 F HN^o N-[3-(4’-{ [(5-氰基-6-甲基硫烷基-吡啶-2-基甲 基）-胺基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑 啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4129 0 NH2 f hn N-[3-(4'-{[(2-胺基-4-氧-4H-暁唏-3-基甲基）-胺 基]-甲基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧·噚唑啶 •5-(S)-基甲基]-乙醯胺
-122- 1378092
4130 iLJ F HN N-[3-(2-氟- 4、{[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基甲 基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4131 F HN 户0 Ν-[3·(4'-{ [(3,4-二氫-2H-哌喃-2-基甲基）-胺 基]-甲基}-2-氣-聯苯基-4-基）-2 -氧-嗎哩Π定 •5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4132 Ν-[3-(4’-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯 基-4-基）-4,5-二氫-異嗶唑- 5-(R)-基甲基]-乙醯 胺 4133 0 N-{3-[6-(4-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基卜苯 基）·吡啶-3-基]-4,5-二氫-異噚唑-5-(R)-基甲 基丨-乙醯胺 4134 N-{2-氧- 3-[6-(4-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲 基}-苯基）-吡啶-3-基]-噚唑啶- 5-( S)·基甲基卜乙 醯胺
-123- 1378092
4135 0 N-[3-(4'-{[(4-胺基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-甲 基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4136 0 Q^° H jfyV 0 0 卜[3-(4、{[2-(1,3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-乙磺醯基胺基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧 _噚唑啶- 5- (S)·基甲基]-乙醯胺 4137 F HN 产0 N-[3-(2-氟-4'·{[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-甲基卜 聯苯基-4 -基）-2 -氧-Df唑啶- 5- (S) -基甲基]-乙醯 胺 4138 F HN N-[3-(2-氟-4’-{[(喹啉-7-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-晤唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4139 Cl F HN r° N-[3-(4'-{[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基）-胺 基]•甲基}·2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧·曙唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 -124-
1378092 4140 N-[3-(2-氟-4，-{[(3-甲基-[1,2,4]曙二唑-5-基甲 基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2 -氧-曙哩D定 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4141 0 Ν-[3-(2-氟-4'-{ [(5-甲基-[1，2,4]曙二唑-3-基甲 基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4142 产0 N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-異菸鹼醯胺 4143 产0 4’-[5-(S)-(乙醯胺基·甲基）-2-氧- Of唑啶·3-基]-2’-氟-聯苯基-4-羧酸（噻唑-2-基甲基）-醯胺 4144 H F Hli 丫 0 N-[3-(2-氟-4’-{l-(R/S)-[(呋喃-3-基甲基）-胺 基]-乙基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 -125- 1378092
4145 H F HN 丫。 N-[3-(2-氟-4Ml-(R/S)-[(噻唑-2-基甲基）-胺 基卜乙基卜聯苯基-4-基）-2 -氧-噚唑啶- 5- (S) -基 甲基]-乙醯胺 4146 F hn 丫。 〜[3-(2-氟-4’-{[(5-甲基-2-苯基-211-[1，2,3]三 唑-4-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧 -噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4147 H F HN 丫。 N-(3-{2-氟-4'-[(4-吡咯-1-基-芣胺基）-甲基]-聯 苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4148 ηΛ h f hn^o N-[3-(2-氟-4'·{ [3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基）-丙胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4149 F ΗΝγΟ Ν-[3-(2-氟-4’-{2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-乙 基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜 乙醯胺 -126-
1378092 4150 ΗΝγ-° N-[3-(2-氟- 4'-{[2-(R/S)-U_ 甲基-吡咯啶-2-基）-乙胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4151 €^。\ F H 丫 Ν-[3-(2-氟-4'-{[(2-甲氧基-吡啶-3·基甲基）-胺 基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 . 4152 F H 丫 1^-[3-(4’-{[(2-胺基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-甲 基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4153 fi F HNT° N-[3-(2-氟-4’-{[(吡咯啶- 3-(R/S)-基甲基）-胺 基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4154 Cs ΗΝγ° Ν-[3-(2,3’-二氟-4’-{[(噻唑-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]- 乙醯胺 -127-
1378092
4155 ύ …ΗΝτ° Ν-[3-(2,3'-二氟-4'-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲 基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基]· 乙醯胺 4156 「〆 F ΗΝγ° [}=〇 T Ν-[3-(2-氟-4’- { [3-(2-氧-吡咯啶-1-基）-丙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4157 冰 ΗΝτ° λ 4-[({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3· 基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）-甲基]-1-環 丙基-2,5-二甲基-111-吡咯-3-羧酸乙基酯 4158 νη2 ίΗ F HNT° N-{3-[2-氟-4'-({[5-(3-胺磺醯基-苯基）-呋喃- 2-基甲基]-胺基卜甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧- Of唑 啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4159 H F HN^O -128-
1378092 1^-(3-{2-氟-4'-[(1-吡啶-4-(11/5)-基-乙胺基）-甲 基]-聯苯基-4 ·基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 4160 Nw^N^whHpKN^X H F HN^O N-(3-{2-氟- 4，-[1-(ίΙ/3)-(1-吡啶-4-(R/S)-基-乙 胺基）-乙基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)- 基甲基）-乙醯胺 4161 F HIV° Ν-[3-(4、{[(5-乙基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲 基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧·噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4162 F HN N-[3-(4'-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4163 \ F ΗΝ Ν-[3-(2-氟- 4’-{[(1，3,5-三甲基-1Η-吡唑-4-基甲 基）·胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-嗶唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4164 F F HN N-[3-(2,3'-二氟-4'-{[([1，2,3]噻二唑-4-基甲 基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -129- 1378092
-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4165 F HN N-[3-(2-氟-4’-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基）-胺 基]•甲基}-聯苯基-4-基）-2 -氧-噚唑啶- 5- (S) -基 甲基]-乙醯胺 4166 F HN、 产0 N-[3-(2-氟- 3'-{[([l,2,3]噻二唑-4·基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4167 F ΗΓγ〇 Ν-[3-(2-氟·4’-{[(5-甲基硫烷基-噻吩-2-基甲 基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4168 f Hiiy0 N-[3-(4'-{ [(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基）-胺 基]-甲基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶 •5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4169 F HN^o
-130-
1378092 Ν-[3-(4·-{[(4-溴- 2H-吡唑-3-基甲基）-胺基]-甲 基}-2-氟-聯苯基基）-2·氧-Pf唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4170 ΟτΛ'ρ F ΗΝγΟ Ν-{3-[4^(Τ基胺磺醯基-甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4171 。 F HN N-[3-(2-氟-4’-{2-羥基-1-[([1，2,3]噻二唑 -4-(R/S)-基甲基）-胺基]•乙基}-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5- (S) -基甲基]-乙醯胺 4172 F HN N-[3-(2-氟·4·-{2-羥基-1-[([1，2,3]噻二唑 -4-(11/5)-基甲基）-胺基]-乙基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4173 F HN 产0 4’-[5-(S)_(乙醯胺基-甲基）-2-氧·噚唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-羧酸[1-胺甲醯基’ -2-(S)-(3H-咪唑-4-基）-乙基]-醯胺 -131- 1378092
4174 F ΗΝ^Ο Κ τ 2-({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Ρ§唑啶- 3-基]-2'-氟·聯苯基-4-基甲基}-胺基）-3-(S)-(lH-咪唑-4-基）-丙醯胺 4175 Ον ΗΝγ° Η 1 2-({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Ρ§唑啶-3-基]_2'-赢-聯本基-4-基甲基}-胺基）-3-(S)-(lH-吲哚-3-基）-丙醯胺 4176 F HN^o N-[3-(2-氟- 2’，5’-二甲基-4'-{[(吡啶-4-基甲基）-月女基]•甲基}-聯本基-4-基）-2 -氧-1%哩D定- 5- (S)- 基甲基l·乙醯胺 4177 F 0 N-(3-{4'-[(2,2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺基）-甲 基]-2-氟-聯苯基-4-基}-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基）-乙醯胺 4178 F v Η 1 Ν-[3-(2-氟-4'-{[(5-(S)·氧-4,5-二氫-1Η-[1，2,4] 三唑-3-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 -132-
1378092 4179 F 0 N-[3-(2-氟-4'-{ [(3-氟-吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4180 H F 〇 N-[3-(2-氟-4’-{[(5-甲胺基-[1，2,4]噻二唑-3-基 甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4181 F HN^O N-[3-(4'-{ [(6-溴-吡啶-3-基甲基）-胺基]-甲 基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4182 H F HN 丫。 N-[3-(4’-{[(5-溴-吡啶-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4183 F HN r° N-[3-(2-氟-4'-{[(異噚唑-3-基甲基）-胺基]_甲 基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜 乙醯胺 -133- 1378092
4184 \』 2-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧- Of唑啶- 3-基]-2’·氟-聯苯基-4-基}-2-(R)-[(吡啶·4-基甲 基）-胺基]-乙醯胺 4185 2-{4’-[5-(S)_(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶-3-基]-2’-氟(-聯苯基-4-基}-2-(R)-[(n比陡-2-基甲 基）·胺基]-乙醯胺 4186 HN-\ 〇 心[3-(2-氟-4'-{[(哌啶-4-基甲基）-胺基]-甲基卜 聯苯基-4-基）-2 -氧-曙唑啶- 5- (S) -基甲基]-乙醯 胺 4187 5-{4-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-羧酸（吡啶-2-基甲基）- 醯胺 4188 5-{4-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2-氟·苯基卜吡啶-2-羧酸（吡啶-4-基甲基）- 醯胺 4189 F 0 -134- 1378092
5-{4-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2-氟-苯基卜吡啶-2-羧酸（噻唑-2-基甲基）- 醯胺 4190 4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-3,2'-二氟-聯苯基-4-羧酸（吡啶-2-基甲基）- 醯胺 4191 卜 0 4M5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶- 3-基]-3,2、二氟-聯苯基-4-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基）-乙基]-醯胺 4192 F HN 丫。 N-{ 3-[2-氟-4'-(吡啶-2-基甲氧甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4193 F HN )=° N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]·2'_氟-聯苯基基甲基卜3-(1-甲基·6_氧 -1，6-二氫-吡啶-3-基）-丙烯醯胺 4194 人0 。 F HN r° N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧- Of唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4_基甲基丨-3-(1-甲基-2-氧 -1,2-二氫-吡啶-3-基）-丙烯醯胺 -135-
^378092 4195 F HN^O N-(3-{3-氟- 4-[6-(吡啶-2-基甲氧甲基）-吡啶- 3-基]-苯基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4196 〆 N丫。 N-{3-[2-氟-4’-(吡啶-4-基甲氧甲基）-聯苯基- 4-基]-2-氧-Pf唑啶-5-(S)-基甲基}-乙醯胺 4197 F HN 丫。 N-(3-{3-氟-4-[5-(吡啶-2-基甲氧甲基）-吡啶- 2-基]-苯基}-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4198 F HN 丫 0 N-{3-[2-氟-4’-(l-氧-吡啶-4-基甲氧甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4199 Wn f Htl 丫。 N-[3-(2-氟-4’-{l-(R)-羥基- 2-[(曙唑-4-基甲基）· 胺基]-乙基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Bf唑啶-5-(S )- 基甲基]-乙醯胺 4200 F HN 丫。 N-[3-(2-氟-4’-{2-羥基- l-(S)-[(曙唑-4-基甲基）-胺基卜乙基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)- -136- ^378092
基甲基]-乙醯胺 4201 F ΗΝ 丫。 Ν-[3-(2-氣- 4'-{ 1-(R)-經基-2-[(啦 D定-4-基甲基）_ 胺基]-乙基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4202 H F HN 丫。 Ν-[3-(2 -氣- 4’-{2 -經基- l- (R)-[(fl比 Π定-4-基甲基）-胺基]-乙基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4203 F HN r° N-[3-(2-氟-4'-{[(嘧啶-5-基甲基）-胺基]-甲基卜 聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4204 F HN N-(3-{4’-[(乙醯基-[1，2,3]噻二唑-4-基甲基-胺 基）-甲基]-2-氟-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶 •5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4205 F 0 4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-羧酸（噚唑-4-基甲基）-醯胺 -137- 1378092
4206 F HN r° N-[3-(2-氟-4'-{[([l，2,4]噻二唑-3-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4207 H 0 2-(4-氯-苄胺基）-噻唑-4-羧酸{4'-[5-(S)-(乙醯 胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4- 基甲基}-醯胺 4208 F HN 丫。 N-[3-(2-氟-4'-{[(Df唑-5-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4209 F HN Ν-[3-(4'-{[([1,3]二噚陳-2-基甲基）-胺基]-甲 基}-2·氟-聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶- 5-( S)-基甲 基]-乙醯胺 4210 F HN r° N-(3-{2-氟-4'·[(氧呒基甲基-胺基）-甲基卜聯苯 基-4-基}-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 -138-
1378092 4211 F HN N-{3-[2-氟- 4'-(吡啶-4-基甲基硫烷基甲基）·聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4212 F ΗΝ 产0 Ν-{3-[2-氟- 4'-(吡啶-4-基甲亞磺醯基甲基）-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4213 F OH 3-(2-氟-4'-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基卜聯 苯基-4-基）-5-(R)·羥甲基-噚唑啶-2-酮 4214 F HN 产〇 N-{3-[2-氟-4'-(吡啶-4-基甲磺醯基甲基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4215 ^/ 。 F HN^o N-(3-{2-氟-4’-[(甲基-喹啉-3-基甲基-胺基）-甲 基]·聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 4216 Cn F HNr° N-{3-[2-氟- 4’-(吡啶-2-基甲基硫烷基甲基）-聯 -139- 1378092
苯基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4217 6。F HNr° N-{3-[2-氟-4’-(吡啶-2-基甲亞磺醯基甲基）-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 4218 \ F HN” N-[3-(2-氟-4'-{ [(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4219 F HN -ffl 2 1 K> 树_ 1 »*· mmm rrm (N ^ ^ 園 菏‘ 1 w tSI _ fi " • -ffl U\ 二 _ 00 w Zk 1 4220 F HN h0 N-[3-(2-氟-4M[(四氫-呋喃-3-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4221 /rN 〇 F HN 丫 0 N-[3-(2-氟-4’-{[(噻吩-2-基'甲基）-胺基]-甲基卜 -140- 1378092
聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4222 NH f HN 产0 N-{3-[2-氟-^-(N-呋喃-2-基甲基-甲脒基）-聯苯 基-4-基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4223 5-{4-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2-氟-苯基卜吡啶-2-羧酸[2-(3H-咪唑- 4-基）·乙基]-醯胺 4224 4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2 -氧- Of唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-羧酸（[1,2,4]Df二唑-3-基甲 基）-醯胺 4225 4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-羧酸（[1，2,4]噻二唑-3-基甲 基）-醯胺 4226 N-[ 3-(2-氟-4·-氧呒基甲基硫烷基甲基-聯苯基 -4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4227 hn^O N-[3-(2-氟-4’-{[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙胺基]-甲 -141- 1378092
基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜 乙醯胺 4228 N， F HNr〇 N-[3-(2-氟-4·-{[2-(5-甲基- 3H-吲哚-3-基）-乙胺 基卜甲基卜聯苯基-4-基）-2·氧-噚唑啶- 5- (S) -基 甲基]-乙醯胺 4229 F HN^O N-[3-(2-氟-4’-{ [(5-甲基-異噚唑-3-基甲基）-胺 基卜甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)·基 甲基卜乙醯胺 4230 F 3-(2-氟-4'-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基}-聯 苯基-4-基）-5-(R)-[l，2,4]三唑-1-基甲基-噚唑啶 -2-嗣 4231 F 3-(2-氟-4’-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基卜聯 苯基-4-基）-5-(R)-(l-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基 甲基）-噚唑啶-2-酮 4232 0 Ν-[3-(2-氟-4·-{ l-(R/S)-[(吡啶-4-基甲基）-胺 基]-乙基卜聯苯基基）-2-氧-曙唑啶-5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 -142- 1378092
4233 〇 N-[3-(2-氟- 二唑-3-基甲基）-胺 基]-甲基聯本基·4-基）-2 -氣哗症- 5- (S)-基 甲基]-乙醯胺 4234 F HN 丫。 N-[3-(2-氟-4'-{[(噚唑-4-基甲基）-胺基]-甲基卜 聯苯基_4·基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4235 F HN 丫。 N-{3-[3-氟-4-(6-{[(噚唑-4-基甲基）-胺基]-甲 基}-吡啶-3-基）-苯基]-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基乙醯胺 4236 h0 心（3-{2-氟-4’-[1^'-(吡啶-4-羰基）-肼基甲基]-聯 苯基-4-基卜2-氧-Df唑啶-5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4237 F 0 N-(3-{2-氟-4’-[?^-(吡啶-3-羰基）-肼基甲基卜聯 苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 -143- 1378092
4238 F HN、/0 T N-[3-(2-氟-^-{[(Pf唑-5-基甲基）-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧·噚唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯 胺 4239 ΗΝ 丫。 N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧·0§唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-2-[1,2,3]三唑-1- 基-乙醯胺 4240 HO-^ ΝνΝχΛΝ/^χ A。 r N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶-3-基]-2’-截-聯苯基-4-基甲基}-2-(4-經甲基 -[1，2,3]三唑-1-基）-乙醯胺 4241 F h HN^〇 N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2’-赢-聯苯基-4-基甲基卜2-[4_(2 -經基-丁 基）-[1，2,3]三唑-1·基]-乙醯胺 -144- 1378092
4242 F ΗΝ 产〇 2-甲基-噻唑-4-羧酸{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲 基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 4243 丫。 2-甲基-噻唑-4-羧酸{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲 基）-2-氧-噚唑啶·3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 4244 F 0 Ν-{3·[2-氟-4'-([l,2,4]曙二唑-3-基甲基硫烷基 甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲 基卜乙醯胺 4245 F HN Y0 Ν-[3-(2-氟-4'-{[(1-氧-吡啶-4·基甲基）-胺基]-甲基聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶_5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 4246 F ΗΝ 丫。 -145- 1378092
N-{3-[4'-(2-卞胺基-1-(S)-羥基-乙基）-2-氟-聯 苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基乙醯胺 4247 F HN^^O Ν-[3-(4’-{2-[τ 基- (3-氟-丙基）-胺基]-lJS)-羥 基-乙基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4248 F d 丫。 N-[3-(4’-{2-[苄基- (2-甲基硫烷基-乙基）-胺 基]-1-(S)-控基-乙基}-2 -氯-聯苯基-4-基）·2-氧 -噚唑啶- 5-(S)-基甲基]·乙醯胺 4249 F ΗΝ\^〇 Ν-[3-(4'-{2-[苄基- (3-氯- 3,3-二氟-丙基）-胺 基]-1-(S)-羥基-乙基}-2·氟-聯苯基-4-基）-2-氧 -Pf唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4250 F ΗΝ、/0 τ N-(2-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基·甲基）-2-氧-噚唑啶 -3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基卜2-(S)-羥基-乙 基）-N-苄基-乙醯胺 -146-
1378092 4251 F 甽丫。 N-(3-{4_-[2-(苄基-甲基-胺基）-l-(S)-羥基-乙 基]-2-氟-聯苯基-4-基}-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基）-乙醯胺 4252 F HN lr Ν·{3-[3-氟-4-(6-{[(異噚唑-4-基甲基）-胺基]-甲 基}-吡啶-3-基）-苯基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基卜乙醯胺 4253 F HN )=〇 N-[3-(4'-{[(3-溴-異噚唑-5-基甲基）-胺基]•甲 基}-2·氟-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)·基甲 基]-乙醯胺 4254 F HN. τ Ν-[3-(2-氟-4、{2-[(異噚唑-4-基甲基）-胺基]-卜 甲氧基亞胺基-乙基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑 啶-5-(S)·基甲基]-乙醯胺 -147-
1378092 4255 F HN、/0 T N-[3-(2-氟-4·-{1-甲氧基亞胺基- 2-[(Df唑-4·基 甲基）-胺基]-乙基卜聯苯基基）-2-氧·噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4256 〆 ηΛ Ν-[3-(4'·{[3-(1-苄基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基）-丙 胺基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 •5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4257 ί 丫 \ F HN y=° N-[3-(2-氟-4'-{ [(2-氟-吡啶-3-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基]·乙醯胺 4258 F HN N-[3-(2-氟-4'-{[3-(3Η-[1,2,3]三唑-4-基）-丙胺 基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 -148-
1378092 4259 F ΗΝ )=° Ν-(3-{2-氟-4'-[(2-吡咯啶-1-基-乙胺基）-甲基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯 胺 4260 NH2 F ΗΝ 丫 0 Ν-[3-(3 -氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-2 -氧-Df唑啶 -5 ·( S )-基甲基]-3-(5 -嗤B定-2-基-P比陡-2 -基）-丙 醯胺 42 61 N=\ OMe 〇 F HN 丫 0 Ν-[3-(2-氟- 2'-甲氧基- 4'-{[(吡啶-4-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2 -氧-噚唑啶- 5- (S)·基 甲基]-乙醯胺 4262 F ΗΝ Ύ° Ν-(3-{2-氟-4’-[(2-[1，2,3]三唑-1-基-乙胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-腭唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 -149-
1378092 4263 \_/ ^丫。 Ν-{3-[4·-(苄基氧胺基-甲基）-2-氟-聯苯基-4· 基]-2-氧-噚唑啶-5-(S )-基甲基卜乙醯胺 4264 F ΗΝ >=〇 Ν-(3-{2-氟-4'-[(3·[1，2,3]三唑-1-基-丙胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 4265 F 1^-[3-(4’-{[苄基氧-(3-氟-丙基）-胺基]-甲基}-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-Df唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙 醯胺 4266 F HN )=〇 N-[3-(2-氟-4'-{[2-(311-[1，2,3]三唑-4-基）-乙胺 基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基 甲基]•乙醯胺 -150- 1378092
4267 F HN h〇 N-[3-(2-氟-4’-{[(3H-[l，2,3]三唑-4-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-S)-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基]•乙醯胺 4268 F 3-(2-氟-4'-{[(3Η-[1，2,3]三唑-4-基甲基）-胺基]-甲基）-聯苯基-4-基）-5-(R)-[l,2,3]三唑-1-基甲 基-噚唑啶-2 ·酮 4269 F ΗΝ Ν-[3-(2-氟-4'-{[(5-甲基- 3Η-[1,2,3]三唑-4-基 甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Pf唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4270 F HN Ν-[3-(4·-{[雙- (5-甲基- 3H-[1,2,3]三唑-4-基甲 基）-胺基]-甲基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧·噚唑 啶-5-(S)·基甲基]-乙醯胺
-151-
1378092 4271 F ΗΝ h° 1^-(3-{2-氟-4'-[1^-(4-甲基-[1,2,3]噻二唑-羰 基）-肼基甲基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4272 F HN y=° N-[3-(2-氟-4·-{[(3-甲基- 3H-[1，2,3]三唑-4-基 甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4273 F HN y=° 1^-[3-(2-氟-4’-{[(2-甲基-211-[1，2,3]三唑-4_基 甲基）·胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)·基甲基]-乙醯胺 4274 〇 。 F HN >° N-(3-{2-氟-4'-[(3-氟-2-[l,2,3]三唑-1-基-丙胺 基）-甲基]-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基 甲基）·乙醯胺 -152-
1378092 4275 --v OH ?\ F HN Y10 N-[3-(2-氟- 4，-{[2-(4-氟-苯基）-2-(R/S)-羥基-乙 胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-Bf唑啶-5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4276 F HN Υ0 N-[3-(2-氟- 4'-{[甲基- (3H-[1，2,3]三唑-4-基甲 基）·胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧- Of唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4277 F HN 心{3-[3-氟-4-(6-{[(311-[1，2,3]三唑-4-基甲基）-胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-苯基]-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基卜乙醯胺 4278 F HN Y° 心[3-(2-氟-4，-{[1-(11/5)-(311-[1，2,3]三唑-4-基）-乙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2 ·氧-Pf唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 -153- 1378092
4279 1--( F HN )=° N-[3-(2-氟-4'-{[(吡咯啶- 2-(R/S)-基甲基）-胺 基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-嗶唑啶-5-(5)_基 甲基]-乙醯胺 4280 。乂 ν F HN Y° {4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟聯苯基·4-基甲基}-(l-甲基-1H-四唑 -5-基甲基）-胺甲酸三級丁基酯 4281 V ' F HN )=° {4’-[5-(5)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-(2-甲基-2^四唑 -5-基甲基）-胺甲酸三級丁基酯 4282 N-N \ F HN y=°
-154- 1378092
N-[3-(2-氟-4'-{[(1Η-四唑-5-基甲基）-胺基]-甲 基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]- 乙醯胺 4283 N-N \ F HN y=° 1^-[3-(2-氟-4’-{[(1-甲基-11^四唑-5-基甲基）-胺 基]-甲基}-聯苯基-4-基卜2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基 甲基]-乙醯胺 4284 N=N \ F HN N-[3-(2-氟-4’-{[(2-甲基- 2H-四唑-5-基甲基）-胺 基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2 -氧-曙唑啶- 5- (S) -基 甲基]-乙醯胺 4285 ~OH F ° N-[3-(2-氟-4’-{ [(N-羥基-吡啶-4-碳烷亞胺基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-Pf唑啶- 5-(S)- 基甲基]-乙醯胺 4286 0 \\ F HN、/Ο τ Ν-[3-(4'-{2-[芣基-(2-甲磺醯基-乙基）-胺 基]-1-(S)-經基-乙基}-2 -氣-聯苯基-4 -基）-2 -氧
-155- 1378092
-噚唑啶- 5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4287 Y ^ 1^-[3-(4'-{[2-(1,3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-乙磺醯基胺基]-甲基卜2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧 -噚唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺 4288 3 。 Η'Νγί·0 Ν-{3-[4’-(苄基胺磺醯基-甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧- Of唑啶- 5-(S)-基甲基}-乙醯胺 4289 〇 0 5-氧-吡咯啶-2-羧酸{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲 基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 4290 〇 木人 0 3-({4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-胺甲醯基）_四氫吖 唉-1-羧酸三級丁基酯 4291 0
-156- 1378092
四氫吖唉-3-羧酸{4’-[5-(S)_(乙醯胺基-甲基）-2-氧_噚唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基卜醯胺 4292 F Hv° n^/nh 丨 N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3· 基]-2、氣-聯本基·4-基甲基}-2-(R) -胺基- 3- (3Η-咪唑-4-基）-丙醯胺 4293 h2“〇 F 飞 2-({4_-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）-2-吡啶-3- 基-乙醯胺 4294 nh2 \ 〇 N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2' -贏-聯苯基-4-基甲基}-2-胺基-2·卩比B定- 3- 基-乙醯胺 4295 °^N-( 〇 F HN^o 2-({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]_2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺甲醯基）-四氫吖 唉-1-羧酸三級丁基酯
-157- 1378092
4296 HN-S 0 f my^〇 四氫吖唉-2-羧酸（4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧―噚唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-醯胺 4297 F HN 丫。 N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶-3-基]-2’-氧-聯本基-4-基甲基}-2-(R)-胺基- 2- (4-氟-苯基）-乙醯胺 4298 4-[({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）-甲基]-哌啶 -1-羧酸三級丁基酯 4299 〇 ^NH2 〇 F HN h° N-{3-[2-氟-4’-(l-[l,2,3]噻二唑-4-基甲基-脲基 甲基）-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲 基}-乙醯胺
-158- 1378092
4300 F ΗΝ Ν-(3-{4'-[(環丙基甲基-胺基）-甲基]-2-氟-聯苯 基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）_乙醯胺 4301 H〇 " F η! 丫。 4-(R)-羥基·Ρ比.咯啶- 2-(S)-羧酸{4、[5-(S)-(乙醯 胺基-甲基）-2-氧-腭唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4- 基甲基}-醯胺 4302 η2Ν".·( / 1 j rH N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜2-(S )-胺基-3-吡啶 -2-基-丙醯胺 4303 ΗΝΙ'·< / n 1 j rH [1-(5)-((445-(5)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df 唑 啶-3-基]-21-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺甲醯 基）-2-吡啶-2-基-乙基]-胺甲酸三級丁基酯 -159- 1378092
4304 人 F [l-({4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶- 3-基]-21-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺甲醯基）-環丙 基]-胺甲酸三級丁基酯 4305 νΝΓ〇^^·^ Ογ 丫 2-({4’-[5-(5)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-腭唑啶-3· 基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基}-胺甲醯基）-2,5-二 氫-吡咯-i-(s)-羧酸三級丁基酯 4306 C- 丫 Η 2,5-二氫-1Η-吡咯- 2-(S)-竣酸{4’-[5-(S)_(乙醯 胺基-甲基）-2·氧-噚唑啶-3-基]-2'_氟-聯苯基-4- 基甲基}·醯胺 4307 f ύ Η N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶- 3-基]-21-氟-聯苯基-4-基甲基卜2-(R)-胺基- 3-(lH-吲哚-3-基）-丙醯胺
-160-
1378092 4308 F ύ [l-(R)-({4'-[5-(SM乙醯胺基-甲基）-2-氧-Pf 唑 啶-3-基]-2'-氟·聯苯基-4-基甲基}-胺甲醯 基）-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺甲酸三級丁基酯 4309 cv^ ^ 0 吡略啶-2-(S)-羧酸{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲 基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 4310 h 0 N-{4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶-3-基]-2' -氣-聯苯基-4-基甲基}-2-(R)-胺基- 3- B比 啶-3-基-丙醯胺 4311 。广 -C^XrV ο 2-({4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-曙唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺甲醯基）-4-(R)-羥基-吡咯啶-1-(S)-羧酸三級丁基酯 -161- 1378092
4312 Ογ F γ 2-({4'-[5-(5)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-心基甲基卜胺基）-3-(S)-(lH-吲哚-3-基）-丙醯胺 4313 〇 F hn^o N 了 2-( {4'-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧- Of唑啶·3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基胺基）-3-(1Η-咪唑 -4 -基）-丙醯胺 4314 F HN 下。 N-(3-{2-氟-4'-[(2-氧·2-哌哄-1-基-乙胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧- Of唑啶-5-(S)-基甲基）- 乙醯胺 4315 0 F HN^O 4-[2-({4_-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶 -3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基卜胺基）·乙醯基]-哌阱-1-羧酸三級丁基酯 4316 F HN 丫。 N-(3-{2-氟- 4'-[(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙胺基）-甲 基]-聯苯基-4-基卜2-氧-曙唑啶-5-(S)-基甲基）- 乙醯胺
-162-
1378092 4317 F Ύ γι 3-[({4’-[5-(S)·(乙醯胺基·甲基）-2-氧-Pf唑啶- 3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基}-胺基）-甲基]-吡咯 啶-1-羧酸三級丁基酯 4318 F HN 卜 N-(3-{2-氟-4'-[(2·嗎啉-4-基-乙胺基）-甲基]-聯 苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基）-乙醯胺 4319 0 F 環丙羧酸{4'-[5-(S)_(乙醯胺基·甲基）-2-氧-噚唑 啶-3-基]-2’-氟·聯苯基-4-基甲基}-醯胺 4320 \ F ΗΝ 丁。 Ν-(3-{2-氟-4'-[(呋喃-3-基甲基·甲基-胺基）-甲 基]-2’-甲氧基-聯苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基）·乙醯胺 4321 卜胺基-環丙羧酸{4’-[5-(S)·(乙醯胺基-甲基）-2- -163-
1378092 氧-噚唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基}-醯胺 4322 Ν ΗΝ 丫。 哌阱-2-(R/S)-羧酸{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲 基）-2-氧- Of唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲 基}-醯胺 5001 F HN y=〇 N-[3-(2-氟-4’-{[2-(3Η-[1，2,3]三唑-4-基硫烷 基）-乙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 5002 F HN y=〇 小[3-(2-氟-4，-{[3-(311-[1,2,3]三唑-4-基硫烷 基）-丙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 5003 N-N q F HN N-[3-(2-氟-4’-{[2-([l,3,4]噻二唑-2·基硫烷基）-乙胺基]-甲基}·聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 -164-
1378092 5004 F HN N-[3-(2-氟-4’-{ [2-(吡啶-2-基硫烷基）-乙胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 5005 N——N 〇 F HN γ=〇 1^-[3-(2-氟-4'-{[2-(411-[1,2,4]三唑-3-基硫烷 基）-乙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶 -5-(S)-基甲基]-乙醯胺 5006 F HN N-[3-(2-氟-4’-{[2-(噻唑-2-基硫烷基）-乙胺基]-甲基}-聯苯基-4-基）-2 -氧- Of唑啶- 5- (S) -基甲 基]-乙醯胺 5007 3-(2-氟-4’-{[2-(311-[1，2,3]三唑-4-基硫烷基）-乙 胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-5-(R)-[l，2,3]三唑 -1-基甲基-Df唑啶-2-酮 -165- 1378092
5008 F HN N-[3-(2-氟-4'-{[2-(lH，咪唑-2-基硫烷基）-乙胺 基]-甲基}-聯本基-4-基）-2 -氧-t%嗤卩疋- 5- (S)-基 甲基]_乙醯胺 5009 F HN )=〇 N-[3-(2-氟-4’-{[2-(嘧啶-2-基硫烷基）-乙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲 基]-乙醯胺 5010 V 2-[2-({4'-[5-(5)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-噚唑啶 -3-基]·2'-氣-聯苯基_4·基甲基}-胺基）-乙基硫 烷基]-1Η-咪唑-4-羧酸乙基酯 5011 〆 ΗΝ )=° 1^-[3-(2-氟-4，-{[2-(5)-(羥基-3-(411-[1，2,4]三唑 -3-基硫烷基）-丙胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2· 氧-Pf唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 -166- 1378092
5012 F HN h〇 N-(3-{2-氟- 4'-[(3-吡啶-4-基-脲基）-甲基]-聯苯 基-心基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 5013 F HN N-(3-{2-氟-4’·[3-(3-氟-苯基）-脲基甲基]-聯苯 基-4-基}-2-氧-曙唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 5014 CI ^~C] 0 F HN^o N-{4’-[5-(S)-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df唑啶- 3-基]-2’-氟-聯苯基-4-基甲基}-2-(2,4-二氯-苯氧 基）-乙醯胺 5015 f\==^nh C， 〇 HN ^ r° N-[3-(4’-{ [3-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基胺 基）_丙胺基]·甲基丨-2-鎮-聯苯基-4-基）-2-氧·聘 唑啶-5-(S)·基甲基]·乙醯胺
-167- 1378092
6001 F HN )=° N-(3-{2-氟-4'-[3-(3-咪唑-1-基-丙基）-脲基]-聯 苯基-4-基}-2-氧-鸣唑啶-5-(S)-基甲基）-乙醯胺 6002 F HN >=〇 N-{3-[2-氟-4'-(3-噻唑-2-基甲基-脲基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶-5-(S)-基甲基卜乙醯胺 6003 F HN Ν-(3·{2-^ - 4'-[3-(2·Β比卩定·2·基-乙基）-脈基]•聯 苯基-4-基卜2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基）-乙醯胺 6004 F HN YQ Ν-{3-[2·氯-4’-(3-卩址D定-4-基甲基-脈基）-聯苯基 -4-基]-2-氧-噚唑啶- 5-(S)-基甲基卜乙醯胺 6005 又 / F V。 N-{3-[2 -氣- 4\ (3 -卩比卩疋-2-基甲基-脈基）-聯苯基 -168- 1378092 • · -4-基]-2-氧-噚唑啶-5_(S)-基甲基卜乙醯胺 6006 F HN N-{ 3-[2·氟-4'-(3-吡啶-4-基-脲基）-聯苯基-4-基]-2 -氧-噚唑啶_5_(S)_基甲基卜乙醯胺 核磁共振（NMR)光譜係於
Bruker Avance 300 或 Avance 500分光計取得，有些則是在GE-Nicolet 300分光計取得。 通用反應溶劑爲高效能液相層析（HPLC )等級或美國化學 學會（ACS )等級，爲無水溶劑，且自製造商處取得，否則 會特別加註。「層析」或「以矽膠純化」意指使用矽膠（EM Merck, Silica Gel 60, 23 0-400目）之快速管柱層析，否則會 特別加註。 【實施方式】 實施例1一聯芳基先驅物之合成 流程圖1描述了多種可用於製造本發明化合物之聯芳基 中間體的合成，將已知碘芳基_唑啶酮中間體50 (見美國專 利第5,523,403和5,565,571號）偶合至一經取代芳基硼酸 (Suzuki反應），以產生聯芳醇51。之後以熟習該技藝者所熟 知之化學合成甲磺酸酯52、疊氮化物53和胺54。 流程圖1 • 169-
1378092
AcHN
醇51之合成 2 5°(：時，將溶於甲苯（12〇!111〇之#-[3-(3-氟-4-碘-苯基）-2-氧-噚唑啶-5-基甲基]-乙醯胺50 (14.0g，37mmol)懸浮液以 4-(羥甲基）苯基硼酸（7.87g，51.8mmol，1.4當量）、碳酸鉀 (K2C03，15.32g，11 lmmol，3.0 當量）、乙醇（EtOH，40mL) 和水（40mL)處理，使所得混合物在25 °C之穩定氬氣流下排氣 三次，之後將肆（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3)4，2.14g ’ 1.85mmol， 0.0 5當量）加入反應混合物中。再使所得反應混合物排氣三 次，之後增溫至溫和回流6小時。當薄層層析（TLC)及HPLC 顯示偶合反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水 (24OmL)加以處理。之後所得混合物在室溫攪伴1〇分鐘，再 冷卻至0-5 °C、1小時。將固體沉澱物過濾收集，以水（2 X 100mL)和20%乙酸乙酯（EtOAc)/己烷（2X50mL)清洗，並真空 乾燥。所得之預期粗W-[3-(2_氟_4'-羥甲基-聯苯基-4-基）-2· 氧-曙唑啶-5-基甲基]-乙醯胺51 (12.5 0g’ 94%產率）爲灰白色 -170- 1378092 固體，以HPLC及1HNMR發現該材料爲本質上純，不經進 —步純化，直接用於後續反應。 lK NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.76 (s, 3H, COCH3), 3.35 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.69 (dd, 1H, J ~ 6 4> 9 2 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.7 Hz, Ci/2〇H), 4.68 (m, 1H), 5.16 (t, 1H, J = 5.7 Hz, OH), 7.25 - 7.52 (m, 7H, aromatic-H), 8.18 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3). LCMS (ESI) m/e 359 (M + H) + . 甲磺酸酯52之合成 25°C時，將溶於二氯甲烷（CH2C12，i50mL)之51 (12.49£，34.9〇111111〇1)懸浮液以三乙胺（£131^，7.07§，9.711^， 70mmol，2.0當量）處理，將所得混合物冷卻至〇-5°C，之後 在 0-5°C 時，以甲磺醯氯（4.80g，3.24mL，41.9mmol，1.2 當 量）逐滴處理。之後所得反應混合物在0-5 °C攪拌2小時。當 TLC及HPLC顯示反應完成時，在0-5°C將反應混合物以水 (100mL)處理。之後混合物真空濃縮以移除大多數之 CH2C12，所得漿體以水（150mL)處理。混合物在室溫攪拌10 分鐘之後冷卻至0-5 °C、30分鐘。將固體沉澱物過濾收集， 以水（2 X 100mL)和20% EtOAc/己烷（2X50mL)清洗，並真空 乾燥。所得之預期粗甲磺酸4'-[5-(乙醯胺基-甲基）-2-氧-Df 唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基酯52 ( 1 1.84g，78%產率） 爲灰白色固體，以TLC及HPLC發現其爲本質上純，不經進 一步純化，直接用於後續反應。 LCMS (ESI) m/e 437 (Μ + H) + . 1378092 • · 疊氮化物53之合成 25°C時，將溶於無水iV,W-二甲基甲醯胺（DMF，5 0mL)之 52 (9.27g，21.26mmol)溶液以疊氮化鈉（NaN3，5.53g， 85.04mmol，4.0當量）處理。將所得反應混合物增溫至 7 0-80°C、4小時。當TLC及HPLC顯示反應完成時，將反應 混合物冷卻至室溫後以水（1 50mL)加以處理。所得混合物在 室溫攪拌10分鐘後冷卻至0-5t、1小時。將固體沉澱物過 濾收集，以水（2 X lOOmL)和20% EtOAc/己烷（2X50mL)清 洗，並真空乾燥。所得之預期粗[3-(4’-疊氮基甲基-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧·曙唑啶-5-基甲基]-乙醯胺53 (7.16g，88% 產率），爲灰白色固體。以TLC及HPLC發現該材料爲本質 上純，不經進一步純化，直接用於後續反應。 LCMS (ESI) m/e 384 (Μ + H) + . 胺54之合成 -25艺時，將溶於四氫呋喃（1^?)(10〇1111〇之53(7.168， 18.69mmol)溶液以三苯基膦（PPh3，5.88g，22.43mmol，1.2 當量）和水（3.6g，3.6mL，0.2mmol，11.0當量）處理。所得反 應混合物增溫至50-5 5 °C、12小時。當TLC及HPLC顯示還 原反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後，溶劑於真空移 除。殘餘物直接以快速管柱層析（以0-15% MeOH-CH2Cl2梯 度沖提）純化，得出預期之W-[3-(4’-胺甲基-2-氟-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-基甲基]-乙醯胺54(5.828,87%產率），爲 灰白色結晶，其具足夠純度，可直接用於後續反應。 1H NMR (300 MHz, DMSO-A) <5 1.85 (s，3H，COCH3)，3.04 -172-
1378092 (br. s, 2H, N//2). 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.78 (m, 3H), 4.18 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.25 - 7.60 (m, 7H, aromatic-H), 8.20 (t, 1H, J = 5.8 Hz, N//COCH3). LCMS (ESI) m/e 359 (M + 2H)2 + . 實施例2 —三唑1001及咪唑1002之合成 流程圖2描繪三唑1001和咪唑1002之合成。將芳基溴 化物60在去矽烷化後轉化爲硼酸61，其用於與芳基碘化物 50進行Suzuki偶合，得出醇63。將該醇轉化爲甲磺酸酯64 後再轉化爲疊氮化物65»以三甲基矽烷基乙炔將疊氮化物 65環加成化，之後去矽烷化，得出三唑1001。以咪唑將甲 磺酸酯64烷化，產出化合物1002。 流程圖2 B(OMe)3 t-BuPhaSiO-^ ^ pH 1) Pd(Ph3)4 2. KHS04 TBDPSO 60 61
OH 2) TBAF
2)TMBAFAC0H H 1001 ΪΧ 65
溴化物60之合成 〇°C時，在溶於DMF (55mL)之4-溴苯乙醇（5.60g， 27.9mmol)、咪唑（3.80g，55.7mmol)和催化量之4-二甲基胺 -173· 1378092 • · 基吡啶（DMAP)溶液中加入三級丁基二苯基氯矽烷 (TBDPSC1，7.20mL，27.9mmol)，混合物在環境溫度攪拌72 小時》以冰水（50mL)終止反應並以乙醚（4 X 50mL)萃取。合 倂的乙醚層以水（4 X lOOmL)清洗，以無水硫酸鈉（Na2S04) 乾燥，濃縮並以快速層析（溶於己烷之2%乙酸乙酯）純化以產 出 10.6g 的 60。 硼酸61之合成 -78°C 時，在溶於 THF (50mL)之 60 (10.5g，24.0mmol) 溶液中加入正丁基鋰（n-BuLi，溶於己烷之 2.5M溶液， 1 1.5mL，28.8mmol)，混合物攪拌1小時後加入硼酸三甲酯 (3.5 4mL，3 1.2mm〇I)，溶液在環境溫度攪拌隔夜後以1M硫 酸氫鉀（KHS04，25mL)終止反應。所得混合物以CH2C12 (3 X 50mL)萃取，以鹽水（3 X lOOmL)清洗，乾燥（無水Na2S04)， 濃縮並以快速層析（溶於己烷之25 %乙酸乙酯）純化，產出 5g的砸酸61，爲酸與環酐之混合物。 醇63之合成 在硼酸61 (4.7g，11.7mmol)、已知曙哩卩定酮50 (4.00g， 10.6mmol;見美國專利第5,523,403及5,565,571號）、碳酸 鉀（1^2〇!〇3，4.40笆，31.8111〇1〇1)及？(1(??113)4(〇.613§，5111〇1%) 混合物中，加入甲苯（90mL)、乙醇（30mL)和水（30mL)。反應 混合物在氬氣下回流隔夜，濃縮並再溶於CH2C12 (lOOmL)。 有機相以鹽水溶液（2 x lOOmL)清洗，乾燥（無水Na2S04)， 濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟。在溶於THF (70mL) 之該粗材料溶液中加入氟化四丁銨（TBAF, 20mL，20mmol)， -174- 1378092 • · 混合物於環境溫度攪拌隔夜。反應混合物濃縮並以水（4 x lOOmL)清洗，以產出3.5g的63。 LCMS (ESI) m/z 373 (Μ + Η). 甲磺酸酯64和疊氮化物65之合成 〇°C 時，在溶於 CH2C12 (15mL)、DMF (4mL)及 二異 丙基乙胺（Hunig氏驗，〇.75mL> 4.05 mmol)之 63 (1 .Og， 2.7mmol)溶液中加甲磺醯氯（〇.32mL，2.7mmol)。2小時後， 將反應混合物倒入CH2C12 (150mL)，且有機層以水（3 X lOOmL)清洗，乾燥，濃縮，得出64，爲一固體。將如此得 出之粗固體64與NaN3(0.35g，5.4mmol)在90°C共熱隔夜。 將反應混合物倒入乙酸乙酯（lOOmL)，乙酸乙酯層以水（3 X 5 0mL)清洗，乾燥，濃縮，以產出l.lg的純疊氮化物65。 LCMS (ESI) m/z 39 8 (Μ + Η). 三唑1001之合成 將溶於 DMF (3mL)之疊氮化物 65 (lOOmg，0.252mmol) 及三甲基矽烷基乙炔（〇.〇72mL，0.5〇4mmol)溶液在90°C加熱 至疊氮化物消耗爲止。將反應混合物濃縮，並以溶於ΤΗ F (3mL)之 TBAF(lmL，lmmol)及乙酸（〇.〇28mL，0.504mmol) 加以處理。溶液攪拌72小時並濃縮。粗產物以溶於Ch2CI2 之4%甲醇（MeOH)快速層析純化，以產出85mg的100b LCMS (ESI) m/z 424 (M + H). 咪唑1002之合成
Ot：時，在溶於DMF (5mL)之咪唑（70mg，1 .Ommol)溶液 •175· 1378092 • · 中加入氫化鈉（NaH，60%，41mg，lmmol)，混合物攪梓30 分鐘後加入甲磺酸酯64 (114mg，0.2 50mmol)。所得溶液加 熱至80°C、3小時，濃縮並以快速層析（溶於CH2C12之5% MeOH)純化。與乙醚共硏磨後，殘餘物得出40mg的1002。 LCMS (ESI) m/z 423 (M + H). 實施例3·哌畊1003-1006之合成 流程圖3描繪化合物1003-1006之合成。以甲磺酸酯52 作爲哌畊中間體68，69及70之烷化劑，分別得出化合物 1003，10 04及1000。用甲磺酸酯67來烷化哌阱中間體69, 得出化合物1005。 流程圖3
6β R. = CH2C(0>NH2 69 R_ = CH2CN 70 R_=CHO N-R'
1003 R'» CH2C(0)NH2, R = H 1004 R,= CH2CN,R = H 1005 R' = CHZCN, R = F 1006 R' = CHO, R=H 甲磺酸酯67之合成 甲磺酸酯67是根據上述；V-[3-(2-氟-4'-羥甲基-聯苯基 -4-基）-2-氧-噚唑啶-5 ·基甲基卜乙醯胺之合成（見實施例1)程 序，由碘化物50及4-甲醯基-3-氟苯基硼酸偶合合成。將所 得之聯芳醛（l.〇g，2.67mmol)懸浮於40mL甲醇，並將混合 物冷卻至〇°C。加入硼氫化鈉（〇. 1 12g，2.943mmoI)，.混合物 攪拌5〇分鐘。加入水（20mL)，再攪拌20分鐘後，混合物在 二氯甲烷和鹽水之間分離。水相以二氯甲烷萃取兩次，將水 -176- 相酸化至pH7，之後以二氯甲烷萃取兩次。合倂的有機相以 鹽水清洗，以NaaSCU乾燥並濃縮。粗材料與甲苯共沸，得 出預期之醇（900mg)。 將上述之醇（900mg)溶解於二氯甲烷（2〇mL)、DMF (13mL)和Hunig氏鹼（1.23mL)’混合物冷卻至〇°c«加入將 甲磺醯氯（557uL，7.20mmol)，混合物在〇°C攪拌1.5小時。 LCMS顯示預期甲磺酸酯及一些對應氯甲苯之混合物。該混 合物另外攬拌3 0分鐘後濃縮。殘餘物以400mL水加以處理， 將沉澱物過濾並以水清洗，真空乾燥隔夜，產出750mg粗甲 磺酸酯67 (爲其與一些對應氯化物之混合物）。 哌畊6 8之合成 將溶於CH2C12 (10mL)及MeOH (10mL)混‘合物之三級丁 基-1-峨畊殘酸醋（lg，5.4mmol)，溴乙酿胺（820mg，5.94mmol) 及Hunig氏驗（1.2mL，7.2mmol)溶液加熱至回流4小時》將 反應混合物濃縮，如此得出之粗產物以快速層析（19:1:0.01 CH2C12/ MeOH/ NH4OH)純化，產出1.3g的純BOC-保護哌哄 基乙醯胺。〇°C時，在溶於CH2C12 (10mL)之乙醯胺（250mg， lmmol)溶液中加入三氟乙酸（TFA，5mL)，混合物在此溫度 攪拌2小時。將反應混合物濃縮，產出68，其不經進一步純 化，直接用於後續反應。 哌畊69之合成 將溶於CH2C12 (10mL)及MeOH (10mL)混合物之三級丁 基-1-哌哄錢酸醋（lg，5.4mmol)，溴乙腈（〇.5mL，5.94mmol) 及Hunig氏鹼（1 .2mL，7.2mmol)溶液於環境溫度攪拌4小 -177- 1378092 • · 時。將反應混合物濃縮，並將如此得出之粗產物以快速層析 (19:1:0_01(：112<：12/肘6〇}1/1^114〇11)純化，產出1.3§的純 BOC-保護哌阱基乙腈^ 0°c時，在溶於CH2C12 (10mL)之哌畊 基乙腈（30〇1^，1.3111111〇1)溶液加入丁？八（51111〇，混合物在該 溫度攪拌2小時。將反應混合物濃縮，產出69，其不經進一 步純化，直接用於後續反應。 化合物1003之合成 將溶於Hunig氏鹸（2mL)及DMF (8mL)之甲磺酸酯52 (138mg，0.320mmol)及 68 (〜lmmol)溶液加熱至 90°C、2 小 時。之後將溶液濃縮並以矽膠快速層析（20:1:0.01 CH2C12/ MeOH/ NH4OH)純化，產出 1003。 LCMS (ESI) m/z 484 (Μ + Η) + . 化合物1004之合成 化合物1004係由甲磺酸酯52及哌畊中間體69，以如上 所述化合物1003之合成方法加以合成。 LCMS (ESI) m/z 466 (Μ + H) + . 化合物1005之合成 化合物1005係由甲磺酸酯67及哌阱中間體69，以如上 所述化合物1003之合成方法加以合成。 LCMS (ESI) m/z 484 (Μ + Η) + . 化合物1006之合成 化合物1006係由甲磺酸酯52及可用的哌畊中間體70， 以如上所述化合物1003之合成方法加以合成。 -178-
1378092 LCMS (ESI) m/z 455 (M + H) + . 實施例4-化合物1007-1010之合成 流程圖4描繪1007-1010化合物之合成。將甲磺酸酯52 轉化爲腈71，之後又轉換成四唑1〇〇7。以甲磺酸酯52作爲 自咪唑衍生之陰離子的烷化劑，得出咪唑衍生物1008。將甲 磺酸酯67轉化爲疊氮化物72，之後又轉化爲三唑1009。以 甲磺酸酯67作爲自咪唑衍生之陰離子的烷化劑，得出咪唑 衍生物1010。 流程圖4
四唑1007之合成 在溶於DMF (30mL)之甲磺酸酯52 (2.0g，4.6mmol)溶液 中加入氰化鈉”3^0.458,9.2111111〇1)，混合物加熱至70°(：、 3小時。反應混合物冷卻至環境溫度並倒入水（800mL)中。 將如此得出之固體過濾並通過一矽膠小床 (CH2Cl2:MeOH=12:l)，產出 1.8g 的腈 71。 LCMS (ESI) m/z 368 (Μ + H) + . 將溶於 DMF (2mL)之 71 (lOOmg，0.272mmol)、NaN3 -179-
1378092 (40mg，0.598mmol)和氯化鞍（NH4CI，32mg，O.598mmol)混 合物加熱至90°C、3天。將反應混合物濃縮並以快速層析（溶 於CH2C12之10% MeOH)純化，產出35.6mg的四唑1 007。 LCMS (ESI) m/z 411 (Μ + H) + . 咪唑1008之合成 〇°C 時，在溶於 DMF (5mL)之味哩（37.4mg，0.550mmol) 溶液中加入NaH (60%，20mg，0.50mmol)，混合物攪拌30 分鐘後加入甲磺酸酯52 (200mg，0.459m mol)。將所得溶液 加熱至60 °C、2小時並倒入水（7 5mL)中。水狀懸浮液以溶於 CH2C12 (3 X 75mL)之10% MeOH萃取，且合倂的有機層以飽 和NH4C1溶液（2 X lOOmL)清洗。有機層以乾燥（無水 Na2S04)，濃縮並以乙醚硏磨，產出I70mg的咪唑1008。 LCMS (ESI) m/z 409 (Μ + H)+. 疊氮化物72之合成 將粗甲磺酸酯67 (100mg，0.224mmol ;爲其與一些對應 氯甲苯之混合物）溶解於DMF (10mL)，並加入疊氮化鈉 (114.6mg，1.762mmol)。混合物在室溫攪拌14小時，之後 在乙酸乙酯和水之間分離。有機相以水清洗，以N a 2 S Ο 4乾 燥，並濃縮得出疊氮化物72，爲固體（190mg)。 三唑1009之合成 化合物1009係由疊氮化物72和三甲基矽烷基乙炔，以 如上所述三唑1001之合成方法加以合成。 LCMS (ESI) m/z 428 (Μ + Η) + . -180- 1378092 • · 咪唑1010之合成 化合物1010係由甲磺酸酯67和咪唑，以如上所述咪唑 衍生物1008之合成方法加以合成。 LCMS (ESI) m/z 427 (Μ + H) + . 實施例5-化合物1011_1015之合成 流程圖5描繪化合物1011·1〇15之合成。疊氮化物53 與炔74·76之環加成化分別得出三唑1011-1013。疊氮化物 53與炔77之環加成化得出BOC-保護中間體78，其在之後 分裂得出衍生物1014。疊氮化物53與三甲基矽烷基乙炔之 環加成化，跟著去矽烷化，產出三唑1015。 流程圖5
三唑1011之合成 將溶於炔丙胺74 (0.50mL)之疊氮化物53 (0.10g， 0.26mmol)溶液以碘化銅（0.05g，〇.26mmol)處理，並於23°C 攪拌0.5小時。反應混合物以CH2C12及MeOH稀釋，並以 快速層析及製備性TLC純化，得出ion，爲棕色固體 (0.027 g ； 2 4 %卜 -181-
1378092 LCMS (ESI) m/z 439 (M + H) + . 三唑1012之合成 將溶於N-甲基炔丙胺75 (0.50mL)之疊氮化物53 (0.10g，0.26mmol)溶液以碘化銅（5.00mg，0.026mmol)處理， 並於23 °C攪拌12小時。於真空移除溶劑，粗產物以製備性 TLC純化，得出1012，爲棕色固體（〇.〇38g; 32%)。 LCMS (ESI) m/z 453 (Μ + H) + . 三唑1013之合成 將溶於N，N-二甲基炔丙胺76 (0.056mL，0.520mmol)之 疊氮化物 53(0.10g，0.26111111〇1)溶液以碘化銅（5.0〇11^， 0.026mm〇l)處理，並於23°C攪拌12小時。於真空移除溶劑， 粗產物以快速層析純化，得出1013，爲黃色薄膜（0.073g ; 6 0%)。 LCMS (ESI) m/z 467 (Μ + H) + . 炔77之合成 將溶於二氯甲烷（25mL)之炔丙胺74 (〇.34mL，5.0mmol) 溶液以 BOC-甘胺酸（0.96g，5.5mmol)及 EDCI(l.lg，5.5mmol) 處理，並於23°C攪拌0.5小時。反應混合物以CH2C12稀釋， 並以1.0M HC1 (水狀）清洗，以飽和水狀碳酸氫鈉（NaHC03) 清洗，以Na2S04乾燥，溶劑於真空蒸發，得出炔77 (〇.5 1g ; 4 8%)。 三唑1014之合成 將溶於THF (2mL)之疊氮化物53 (0.15g，0.39mmol)溶 液以炔 77 (0.17g，0.78mmol)及确化銅（7.00mg，0.039mmol) 處理，並於23 eC攪拌1 6小時。於真空移除溶劑，粗產物以 快速層析純化，得出78，爲白色粉末（0.16g ; 68%” LCMS (ESI) m/z 618 (Μ + Na) + . 78 (0.15g，0.25mmol)溶液以 HCl(1.3mL 溶於二曙烷之 4. OM溶液）處理，並於23 °C攪拌2小時。於真空移除溶劑， 將殘餘物再溶於二氯甲烷並蒸發兩次，得出1014,爲白色薄 膜（0.14g，100%) ° LCMS (ESI) m/z 496 (Μ + H) + . 三唑1015之合成 將溶於 DMF (10mL)之疊氮化物 53 (0.75mg，2.0mmol) 溶液以三甲基乙炔（2.3mL，20mmol)處理，並於90°C攪拌12 小時。將反應混合物冷卻至23 °C，於真空移除溶劑，得出預 期經矽烷基取代之三唑，爲棕色泡體（〇.24mg; 25%)。 LCMS(ESI)m/z4 82(M + H) + . 將溶於THF (0.20mL)之上述經矽烷基取代之三唑 (0.050g，O.lOmmol)溶液以乙酸（6μί，O.lOmmol)及氟化四丁 銨（0.21mL溶於THF之1.0M溶液）處理，並於23°C攪拌16 小時。反應混合物以CH2C12稀釋，以水清洗，乾燥（Na2S04)， 溶劑於真空移除。將粗產物純化，得出101S，爲白色粉末 (0.020g，47%)。 LCMS (ESI) m/z 432 (Μ + Na) + . -183- 1378092 • · 實施例6-化合物1016-1017之合成 流程圖6描繪化合物1016-1017之合成。羥基甲脒79轉 化爲溴化物80 ’其之後偶合至硼酸酯81，得出化合物1〇16。 羥基甲脒79轉換成噚二唑82，其偶合至硼酸酯81，得出化 合物1017。 流程圖6
羥基甲脒79之合成 將溶於甲醇（lOOmL)之4-溴苯基乙腈（l〇g，54mmol)溶液 以碳酸氫鈉（2.2g，57mmol)及經胺氣氯化物（4.0g，57mmol) 處理’並回流1.5小時。另外加入碳酸氫鈉（〇.21g，5.4mmol) 及羥胺氫氯化物（0.38g，5.4mmol)，反應混合物回流12小 時。將反應混合物冷卻至23 °C，溶劑於真空移除，得出羥基 甲脒79，爲藍色粉末（4.〇g; 34%)。 溴化物80之合成 將溶於1，4-二腭烷（lmL)之羥基甲脒79 (0.20g， 0_91mmol)溶液以 1，1’-羰基二咪唑（0.18g，i.immol)及二氮 二環十一烯（DBU，0.15mL，0.97mmol)處理，並於 105°C 攪 拌1小時。反應混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。水層 -184- 丨1378092 • · 以1.〇]\111(：1(水狀）處理，直到？11爲2，之後以乙酸乙酯萃 取。有機層以NazSO4乾燥，溶劑於真空移除，得出溴化物 8 0 ’爲黃色粉末（O.llg; 49%)。 硼酸酯81之合成 室溫時’將溶於無水1,4-二噚烷（13〇1111_〇之AM3-(3-氟 -4-碘-苯基）-2-氧·噚唑啶-5-基甲基]乙醯胺62 (20.0g， 52.8111〇1〇1)懸浮液以4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼 陳（10.2g，11.6mL，80.0mmol)及三乙胺（nog，22.4mL， 158.4mmol)處理。使所得混合物在穩定氬氣流下排氣三 次’之後於室溫以二氯[1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀 (II)(Pd(dppf)2Cl2，1.32g’ 1.6mmol，〇.〇3 當量）加以處理。 再使反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次，之後增溫至溫 和回流7小時》當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混 合物冷卻至室溫，之後以水（100mL)及乙酸乙酯（100mL)處 理。將二層分離，水層以乙酸乙酯（2 X 5 0mL)萃取。合倂的 有機萃取物以水（2 X 50mL)及飽和水狀NaCl溶液（50mL)清 洗，以硫酸鎂（MgS04)乾燥，真空濃縮，殘餘棕色油進一步 真空乾燥，得出預期粗ΛΝ{3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧硼陳-2-基）-苯基]-2-氣-噚唑啶-5_基甲基}乙醯胺81 (18.8g，理論値20.0g，94%)，爲棕色固體，其具足夠純 度，可直接用於後續反應。 化合物1016之合成 使溶於二_烷（1.4mL)、乙醇（0.46mL)和水（0.46mL)之硼 酸酯 81 (0.085g，0.220mmol)、溴化物 80 (0.055g，0.220mmol) -185- 和碳酸鉀（012g，0.90mmol)溶液排氣’並以Pd(dppf)Cl2 (6.0mg，6.7μιηο1)處理，再次排氣，並於80°C加熱1.5小時。 反應混合物以CH2Cl2和水稀釋’水層之沉澱物以真空過濾 回收，得出1016’爲灰色粉末（〇.〇34g; 36%)。 LCMS (ESI) m/z 427 (Μ + Η) + . 溴化物82之合成 將溶於吡啶（5mL)之羥基甲脒79 (0.25g，l.lmmol)溶液 冷卻至〇°C，並以溶於吡啶（5mL)之乙酸酐（O.llmL，l.lmmol) 溶液處理，之後於120°C攪拌1.5小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以l.OM HC1 (水狀）清洗，以飽和水狀碳酸氫鈉清 洗，以Na2S04乾燥，溶劑於真空蒸發。粗產物以快速層析 純化，得出溴化物82，爲澄清薄膜（0.1 〇g ; 36%)。 化合物1017之合成 使溶於二噚烷（2.5mL)、乙醇（0.83mL)和水（0.83mL)之硼 酸醋 81 (0.15g，0.40mmol)、溴化物 82 (0.10g，0.40mmol) 和碳酸鉀（〇.22g，1.6mmol)溶液排氣，並以Pd(dppf)Cl2 (lO.Omg，0_〇12nimol)處理，再次排氣，並於80°C攪拌2小 時。反應混合物以CH2C12稀釋，以水清洗。水層以2 X CH2C12 萃取，以Na2S04乾燥，溶劑於真空蒸發。粗產物以快速層 析及製備性TLC純化，得出1017,爲白色粉末（〇.〇54g; 32%)。 LCMS (ESI) m/z 425 (Μ + H) + . 實施例7-化合物1018·1019之合成 流程圖7描繪化合物1018-1019之合成。已知芳基碘化 •186- 物83係偶合至4-羥甲基硼酸以得出聯芳醇84。將醇84轉 化爲疊氮化物85,其可用於炔環加成化反應以得出三唑1018 及 1019 〇 流程圖7
疊氮化物85之合成 將已知芳基碑化物83(Gravestock，M.B.國際專利申請 案 WO9910342)(1.00g，2,52mmol)溶解於 6mLDMF。加入 4·經甲基-苯基硼酸（〇.461g，3.03mmol)，之後加入磷酸鉀 (K3PO4，〇· 804g > 3.79mmol)及 P d (P P h 3) 4 (0 · 2 9 2 g， 0.25 3mmol)。使混合物以自燒瓶排出空氣的方式排氣，再充 塡入氬氣（3次）’之後加熱至1 0 0 °C ' 4小時。讓混合物冷卻， 之後在乙酸乙酯和水之間分離。水相以乙酸乙酯萃取，而合 倂的有機相以鹽水清洗，以MgS04乾燥，蒸發。殘餘物用 甲醇/二氯甲烷（1%至8%)梯度混合物，於矽膠進行層析，得 出醇84 (0.31^g’ 〇.838mmol; 33%)，爲象牙色固體。所得 分析樣本係由材料自甲醇/二氯甲烷/戊烷再結晶得出。 LCMS (ESI) m/z 377. 將醇84 (0.889g，2.36mmoI)懸浮於〇.3mL二氯甲烷及 0.3mL DMF中。加入三乙胺（0.66mL，4.74mmol)，之後將混 -187- 合物冷卻至〇°C。逐滴加入甲擴酸氯（〇.260mL，3.36mmol)， 混合物攪拌25分鐘。之後混合物在乙酸乙酯和水之間分離， 有機層以鹽水清洗，以MgS04乾燥，蒸發。將殘餘物溶解 於3mLDMF，並加入疊氮化鈉（〇.384g，5.9lmmol)。混合物 加熱至70°C、4小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分離， 有機層以鹽水清洗，以MgS04乾燥，蒸發。殘餘物用甲醇/ 二氯甲烷（1%至4%)梯度混合物，於矽膠進行層析，得出疊 氮化物85 (0.4 80g，1.20mmol; 51%)，爲黃褐色固體。 LCMS (ESI) m/z 402. 三唑1018之合成 將疊氮化物 85 (0.084g，0.209mmol)溶解於 〇.7mL THF，加入炔丙醇（25pL，0.400mmol)，之後加入Hunig氏鹼 (7 3私1^，0.400111111〇1)及碘化銅（1)(0.0406，0.210111111〇1)。讓混 合物室溫攪拌隔夜，之後置於-20°C冷凍庫2天。混合物在乙 酸乙酯和水之間分離，水層先後以乙酸乙酯及2%甲醇/二氯 甲烷萃取。合併的有機層以鹽水清洗，以MgS04乾燥並蒸 發。殘餘物用甲醇/二氯甲烷（1 %至8%)梯度混合物，於矽膠 進行層析，得出三唑 1018 (0_060g，0.131mmol; 63%)，爲 象牙色固體。 LCMS (ESI) m/z 458. 三唑1019之合成 將疊氮化物 85 (0.1 35g，0.3 3 7mm〇1)溶解於 1 .5mL THF，加入二甲基-丙-2-炔基-胺（72μί，0.674mmo])，之後加 入 i-Pr2NEt(117pL，〇.674mmol)及碘化銅（I)(0.064g， -188-
1378092 0.3 3 7mmol)。讓混合物室溫攪拌隔夜，讓混合物室溫攪拌隔 夜（溶劑於氬氣正壓下蒸發隔夜）。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯 及二氯甲烷，並過Celite過濾。Celite墊以乙酸乙酯及二氯 甲烷清洗，將合倂的有機洗液蒸發。用甲醇/二氯甲烷（0%至 14%)梯度混合物將殘餘物於矽膠進行層析，產物以二氯甲烷 及戊烷硏磨。收集黃褐色固體，得出三唑1019 (0.07 2g， 0. 1 49mmol ； 44 %) °
LCMS (ESI) m/z 485. 實施例8-化合物1020·1021之合成 流程圖8描繪化合物1020-1021之合成。溴酮86與硫脲87a 及87b進行烷化，分別得出三唑88a及88b。88a及88b與硼酸 酯81偶合，產出噻唑1020及1021。 流程圖8
噻唑88a之合成 將漠 _ 86(0.29g’ l.Ommol)溶解於 一 院（l〇mL)。先後加 入硫脲 87a(〇_19g，l_2mmol)和碳酸鉀（〇.28g ’ 2mm〇l)，所得漿 體於50t攪拌4小時4將混合物冷卻至室溫，以1〇〇mL CHaCh 稀釋，並以飽和水狀NaHC03及鹽水清洗。將水狀洗液以CH2Cl2 (2 X 50mL)進行回-萃取，合倂的有機萃取物以Κ2<：〇3乾燥’過 濾並真空濃縮，得出88a，爲黃色固體（〇·3 2g)，其不經進一步 -189- 純化即可使用 LCMS (ESI) m/z 353 (Μ + Η) + . 噻唑1020之合成 將如上得出之粗芳基溴化物88a(0.20g，0.56mmol)、硼 酸酯 81 (0.25g，0.66mmol)和 K2C03 (0.14g，l.Ommol)與甲 苯、乙醇和水（各2mL)之1:1:1混合物合倂在一起。以交替 對反應混合物施以高真空及充入乾氬氣的方式使漿體排 氣，之後將反應管密封，並於8 0 °C油浴加熱14小時。將反 應混合物冷卻至室溫，以100mL9:l CH2Cl2/MeOH稀釋， 並以水及鹽水（各50mL)清洗。水狀洗液以50mL 9: 1 CH2CI2/ MeOH回-萃取一次。合倂的有機萃取物以k2C03乾燥，過 濾並真空濃縮，得出0·4 8 g的棕色固體，其以矽膠層析（25 mm X 6”管柱，以7:3丙酮/己烷沖提）純化，產出1〇20，爲灰白 色固體（〇.17g，0.32mm〇l)。 LCMS (ESI) m/z 525 (M + H) + . 噻唑1021之合成 化合物21係由如上所述用於1020之合成程序，用硫脲 88b取代88a加以合成。反應產出1021，爲白色固體（〇.i2g， 0.21mmol)。 LCMS (ESI) m/z 561 (Μ + H) + . 實施例9-化合物1022·1025之合成 流程圖9描繪化合物1022-1025之合成。將四氫吖唉89 去保護並以氯化物90烷化，得出醯胺91。91之醯胺以三氟 -190- 1378092
乙酸酐脫水，產出腈1022。以氯甲苯90烷化1，2,3-三唑， 得出三唑1023。同樣地，以氯甲苯90烷化5-肢基四唑，產 出四唑1024及四唑1025之混合物。
氯化物90之合成 將AM3-(2-氟-41-羥甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-基甲基]-乙醯胺 51 (3.0g，8.4mmol)51 溶解於 CH2C12 (2 0mL) 及Hunig氏驗（2mL)»逐滴加入甲碌醯氯（1.4mL，12.6mmol)， 所得溶液在室溫攪拌4小時。將混合物倒入1 OOmL飽和水狀 NaHC03，並以CH2C12 (3 X 50mL)萃取。合倂的有機萃取物 以鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾，並濃縮，得出3.9g的 油狀黃色固體。粗材料以矽膠層析純化，得出氯化物90，爲 灰白色固體（2.7g，7.2mmol)。 LCMS (ESI) m/z 377 (M + H) + , 418 (M + CH3CN + H) + , 440 (M + CH3CN + Na) + . 醯胺91之合成 將溶於 CH2C12 (l.OmL)之89 (人 Afed. Cftem. 1993，36， 801 ) (3 3mg，0.17mmol)溶液以 4.0M HC1-二噚烷（0.2niL)處 -191- 理，並於23 °C攪拌2小時。將反應混合物蒸發，殘餘物溶於 DMF(l.OmL)，並以氯甲苯 90 (63mg，0.17mmol)及 Hunig氏 鹼（0.17mL，l.Ommol)處理，並於60°C攪拌2小時◊將反應混 合物冷卻至23°C，以水（10mL)稀釋，並以CH2C12 (4x25mL) 萃取，乾燥（Na2S04)並蒸發。粗殘餘物以製備性TLC (1% NH4OH-10% MeOH-89% CH2C12)純化，得出 91 (36mg ; 50%)，爲黃褐色粉末。 LCMS (ESI) m/z 441.1 (Μ + H) + . 腈1022之合成 將溶於（：112<：12(1.01111〇之91(2 611^，0.0 6111111〇1)溶液以吡 U定（0.02mL，0.2mmol)及三氟乙酸酐（0.035mL，0.21mmol)處 理，並於攪拌1小時。反應混合物以製備性TLC (1% NH.4OH-10% MeOH-89% CH2C12)直接純化，得出 1022 (6.0mg; 24%)，爲黃褐色粉末。 LCMS (ESI) m/z 423.1 (Μ + H)+. 三唑1023之合成 將溶於 DMF (2.0mL)之 90 (0.19g，0.50mmol)溶液以 1，2,3-三唑（0.05 8mL，l.Ommol)及碳酸鉋（Cs2C03，0.33g， l.Ommol)處理，並於23°C攪拌16小時。反應混合物以水 (lOOmL)稀釋，將所得沉澱物過濾分離，並以製備性TLC (10% MeOH-45% CH2Cl2-45% EtOAc)純化，得出 1023 (39mg ; 19%)，爲白色粉末。 LCMS (ESI) m/z 47 3.2 (M + CH3CN + Na) + . •192- 丨1378092 # # ! ί 四唑1024及1025之合成 i 1 ' 將溶於 DMF (2.0mL)之 90 (0_ 19g ; 0.50mmol)溶液以 5- 胺基四唑（87mg; l.Ommol)及 Cs2CO3(0.33g; l.Ommol)處理， 並於23 °C攪拌12小時。反應混合物以水（lOOmL)稀釋，將所 得沉澱物過濾分離並懸浮於50mLCH2Cl2及MeOH之1:1混 合物。將不溶.性材料（55mg; 26%)過濾分離，並指定爲1024 之結構。 LCMS (ESI) m/z 426.1 (Μ + H)+. 將可溶性材料以蒸發方式分離，並以製備性TLC (1% NH4OH-IO% MeOH-89% CH2CI2)純化，得出指定爲 1025 (39mg; 19%)結構之白色粉末。 LCMS (ESI) m/z 489.2 (Μ + CH3CN + Na) + . 實施例10-化合物10 26及10 27之合成 流程圖10描繪化合物1026及1〇27之合成。將疊氮化 物53轉化爲三唑1026，其於之後環化爲化合物1027。 流程圖
三唑1026之合成 -193- 1378092 • · 室溫時，於氮氣下將溶於乙醇（4. OmL)之疊氮化物53 (383mg > 1. Ommol)溶液以氰乙醯胺（1 Ο 1 mg，1.2mmol)及乙氧 化鈉溶液（溶於乙醇之21重量％溶液，648mg，0.75mL)處理》 將所得反應混合物於室溫攪拌10分鐘後增溫至回流2小 時。當TLC顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫，之 後以水（l〇mL)處理。之後將白色沉澱物過濾收集，以水（2 x 1 OmL)清洗，真空乾燥，得出預期三唑1026 (3 1 2mg ; 67%)， 爲灰白色粉末，具足夠純度，可直接用於後續反應。 LCMS (ESI) m/z 468 (Μ + H) + . 化合物1027之合成 25°C時，在氮氣下將溶於無水THF (5mL)之1026 (165mg，0.3 53 mmol)懸浮液以對甲苯磺酸單水合物 (34.2mg，0.18mmol)及原甲酸三甲醋（374mg，0.386mL， 3.5 3 mmol)處理，所得混合物增溫至回流2小時。將溶劑於 真空移除，殘餘物以管柱層析（5-10% MeOH/ CH2C12梯度沖 提）直接純化，得出預期化合物1027 (42mg ; 25%)，爲白色 粉末。 LCMS (ESI) m/z 478 (Μ + H) + . 實施例11-三唑1028之合成 25°C時，將溶於無水1,4-二噚烷（5.OmL)之疊氮化物53 (124mg，O.324mmol)懸浮液以炔丙醇（182mg，0.19mL， 3.24mmol)處理，所得反應混合物增溫至回流12小時。當 TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮，殘 餘物以管柱層析（0-5% MeOH/ CH2C12梯度沖提）直接純化， -194- 1378092 • · 得出三唑1028 (93.9mg; 66%)，爲淡黄色固體。 LCMS (ESI) m/z 440 (Μ + H) + . 實施例12·哌阱1029及哌啶1030之合成 流程圖11描繪用以合成1029及1030之還原胺化化學。 流程圖1 1
哌畊1029之合成 2 5°〇時，將溶於無水丁1^(4.〇1111〇及無水0^^(1.〇1111〇 之醛92 (由碘化物50及4-甲醯基硼酸，以實施例1中 ΛΜ3-(2-氟-41-羥甲基-聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑啶-5-基甲基]-乙醯胺之相同方式製出）（180mg，0.5mmol)及2-哌啶-4-基-乙醇（65mg，0.065mL，0.5mmol)溶液以三乙醯氧基硼氫化鈉 (160mg，O.7 5mmol)處理。所得混合物於25°C攪拌12小時。 當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物 真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2 梯度沖提）純化，得出哌畊1029 (3〇6mg ; 65%)，爲無色油， 其於室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) mlz 471 (Μ + Η) + . -195- 1378092 • · 哌啶1030之合成 25°C時，將溶於無水THF (8.〇mL)及無水DMF (1.6mL) 之醛 92 (356mg，l.Ommol)及 2-哌哄-1-基-乙醇（130mg， 0.123mL，l.Ommol)溶液以三乙醯氧基硼氫化鈉 (NaB(OAc)3H’ 318mg’ 1.5mmol)處理，所得混合物於 25°C 攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時， 將反應混合物真空濃縮》殘餘物直接以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出哌啶1030 (169mg; 72%) 爲無色油，其於室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) m/z 470 (Μ + H) + . 實施例13-咪唑1031之合成 流程圖12描述四唑衍生物1031之合成》將D-對羥基苯 基甘胺酸轉化爲三氟甲磺酸酯95,其之後偶合至硼酸酯81， 得出醇96。將96甲磺醯化，接著以咪唑之陰離子置換，並 將BOC基去保護，產出咪唑衍生物1031。 流程圖1 2
93RsC〇2H 95 94 R = CH2〇H
三氟甲磺酸酯95之合成 -196- 1378092 25°C時，將溶於THF (200mL)和水（200mL)之D-對羥基 苯基甘胺酸（23.8g，142.3mmol)和碳酸鉀（39.3g，284.6mmoI) 溶液以重碳酸二-三級丁酯（B0C20，34.14g，156.6mmol)處 理，所得反應混合物於25°C攪拌2小時。當TLC及LCMS 顯示反應完成時，反應混合物以乙酸乙酯（200mL)和水 (200mL)處理，將二層分離，水狀溶液以乙酸乙酯（200mL) 萃取，並將合倂的有機萃取物丟棄。之後以2N HC1水狀溶 液將水層酸化至pH4，再以乙酸乙酯（2 X 200mL)萃取》合倂 的有機萃取物以水（2 X lOOmL)及飽和水狀NaCl溶液（lOOmL) 清洗，以MgS04乾燥，真空濃縮。殘餘白色固體進一步真 空乾燥，得出預期粗酸93 (36.5 g ; 96%)，其具足夠純度， 可直接用於後續反應。 〇-5°C 時，將溶於無水 THF(20mL)之酸 93 (4.005g， 15mmol)溶液以溶於 THF (30mL，30mmol)之 1M BH3-THF 溶 液逐滴處理，所得反應混合物於0-5 °C再攪拌2小時。當TLC 及LCMS顯示還原反應完成時，反應混合物以水（50mL)及乙 酸乙酯（50mL)處理，混合物於25°C攪拌30分鐘後分離，水 層以乙酸乙酯（2 X 50mL)萃取，合倂的有機萃取物以水（2 X 20mL)及飽和水狀NaCl溶液（20mL)清洗，以MgS04乾燥， 真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析（〇-5 % MeOH-CH2CI2梯度沖提）純化，得出預期醇94 (2.50g; 66%) 爲白色粉末，其具足夠純度，可直接用於後續反應。
25°C 時，將溶於 CH2C12 (10mL)之醇 94 (670mg’2.65mmol) 懸浮液以苯基三氟甲磺醯胺（947mg，2.65mm〇l)及三乙胺 (535.3mg，0.74mL，5.3mmol)處理，所得反應混合物於25〇C -197- 1378092 • 參 再攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合 物以水（l〇mL)及CH2Cl2(20mL)終止反應。之後將將二層分 離，水層以CH2C12 (2 X 20mL)萃取。合倂的有機萃取物以水 (2 X 10mL)及飽和水狀NaCl溶液（10mL)清洗，以MgS04乾 燥，真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出三氟甲磺酸酯95 (945mg; 93%)，爲白色粉末，其具足夠純度，可直接用於後 續反應。 醇96之合成 室溫時，將溶於甲苯（24mL)之硼酸酯81 (2.162g， 5.72mmol)及三氟甲磺酸酯95 (1.70g，4.4mmol)溶液以固體 碳酸鉀（1.82g，13.2mmol)' 乙醇（8.0mL)和水（8.0mL)處理， 使所得反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次，之後於室溫以 Pd(dppf)2Cl2 (184mg，0.22mmol)處理。再使反應混合物在穩 定氬氣流下排氣三次後，增溫至回流2小時◊當TLC及LCMS 顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫，之後以水（20mL) 及乙酸乙酯（20mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯（2 X 2OmL)萃取，合倂的有機萃取物以水（2 X 2OmL)及飽和水狀 NaCl溶液（20mL)清洗，以MgS04乾燥，真空濃縮。殘餘物 以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出 (1-{4’-[5-(乙醯胺基-甲基）_2-氧-噚唑啶-3-基]-2’-氟-聯苯基 _4_基卜2-羥乙基）胺甲酸三級丁基酯96(1.543g; 72%)，爲 黃色油’其於室溫真空靜置固化。 甲磺酸酯97之合成 -198- 1378092 參 .· 〇-5°(：時，將溶於無水（：112<：12(1〇1111〇之醇 96 (69411^， 1.43mmo〗）懸浮液以二異丙基乙胺（388mg，0.522mL， 2.85mm〇l)及甲擴藤氯（I96mg，0.132inL，1.71mmol)處理， 所得反應混合物於〇-5°C再攪拌2小時。當TLC及LCMS顯 示反應完成時，反應混合物以水（1 OmL)終止反應。將二層分 離，水層以CH2C12 (2 X l〇mL)萃取。合併的有機萃取物以水 (2 X 10mL)及飽和水狀NaCl溶液（10mL)清洗，以MgS04乾 燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2 梯度沖提）純化，得出甲磺酸酯97 (647mg ; 80%)，爲淡黄色 固體，其具合適純度，可直接用於後續反應。 咪唑98之合成 〇°C時，將溶於無水THF (3mL)之咪唑（41mg，0.6mmol) 溶液以NaH (60%油分散液，29mg，0.72mmol)處理，所得混 合物於〇-5°C攪拌30分鐘後，加入溶於無水DMF (3.0mL)之 甲磺酸酯97 (1 70mg，0.3mmol)溶液。所得反應混合物於 〇-5°C攪拌30分鐘後，緩緩增溫至室溫、12小時。當TLC 及LCMS顯示反應完成時，將溶劑於真空移除，殘餘物直接 以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2CI2梯度沖提）純化，得出 咪唑98 (46mg; 29%)，爲黃色固體。 咪唑1031之合成 將溶於MeOH(l·0mL)之咪唑 98 (23mg，0.043mmol)溶 液以溶於1，4-二嗶烷（3.〇1111〇之41^11(：1溶液處理，所得反應 混合物在室溫攪拌30分鐘。當TLC及LCMS顯示反應完成 時，將溶劑於真空移除，得出預期W-{3-[4’-(l-胺基-2-咪唑 •199- 1378092 • · -1-基-乙基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-Df唑啶-5-基甲基}乙醯 胺氫氯化物1〇31 (18.8mg ; 1〇〇%)，爲黃色固體。 LCMS (ESI) m/z 43 8 (Μ + H) + . 實施例14-四唑l〇32-1034之合成 流程圖13描述四唑衍生物1032-1034之合成》碘化物 99轉化爲硼酸酯1〇〇，其作爲溴化物101之偶合夥伴，得出 四唑102。將102去保護化，得出四唑胺1032，其在之後醯 化，得出四唑1033及1034。 流程圖1 3
碘化物99之合成 25°C時，將溶於THF (20mL)和水（20mL)之已知5-胺基甲 基-3-(3-氟-4-碘-苯基）-Df 唑啶-2-酮（2.02g，6.0mmol;見美 國專利第5,523,403及5,565,571號）及碳酸鉀（1.66g， 12.0mmol)溶液以 B0C20(1.334g，6.12mmol)處理》所得反 應混合物於251攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完 成時，反應混合物以乙酸乙酯（2〇mL)和水（20mL)處理。將二 層分離，水狀溶液以乙酸乙酯（2〇mL)萃取，合倂的有機萃取 -200- 1378092
物以水（2 x 10mL)及飽和水狀NaCl溶液（10mL)清洗，以 MgS04乾燥，真空濃縮。殘餘白色固體進一步真空乾燥，得 出粗預期碘化物99 (2.40g; 92%)，其具合適純度，可直接 用於後續反應。 硼酸酯1〇〇之合成 室溫時，將溶於1,4-二噚烷（25mL)之碘化物99 (l.llg， 2.55mmol)溶液以 4,4,5,5-四甲基- [1,3，2]二氧硼喋（489mg， 0.56mL，3.82mmol)及三乙胺（772mg，1.07mL，7.65mmol) 處理，使所得反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後·，於室 溫以Pd(dppf)2Cl2 (l〇7mg，0.13mmol)處理。反應混合物在 穩定氬氣流下再排氣三次，增溫至回流6小時。當TLC及 LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水 (20mL)及乙酸乙酯（2 0mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙 酯萃取（2 X 20mL)。合倂的有機萃取物以水（2 X 20mL)及飽 和水狀NaCl溶液（20mL)清洗，以MgS04乾燥，真空濃縮。 殘餘棕色油以快速管柱層析（10-30% EtOAc-己烷梯度沖提） 純化，得出硼酸酯100 (646mg ; 58%)，爲棕色油，其於室 溫真空靜置固化，且其具合適純度，可直接用於後續反應。 溴化物101之合成 室溫時，將溶於乙酸（30mL)之4-溴T胺氫氯化物 (2.22g，lO.Ommol)溶液以原甲酸三乙酯（2.964g，3.29mL， 20.0mmol)及疊氮化鈉（2_30g，20.0mmol)處理，所得反應混 合物之後於回流攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完 成時’將反應混合物冷卻至室溫，將冷卻的反應混合物倒入 -201- 1378092 • · 冰水（100mL)中。將沉澱物過濾收集，以水（2 X 2OmL)清洗， 真空乾燥，得出粗溴化物101 (4 60mg; 19%)，爲白色固體， 其具合適純度，可直接用於後續反應。 四唑102之合成 室溫時，將溶於甲苯（9.OmL)之硼酸酯100 (658mg， 1.5mmol)及溴化物101 (300mg，1.25mmol)溶液以固體碳酸 鉀（621111呂，4.5111111〇1)'乙醇（3.〇1111^)和水（3.〇1111>)處理，所得 反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後於室溫以 Pd(dppf)2Cl2(52.3mg，0.063mmol)處理。將反應混合物在穩 定氬氣流下再排氣三次後增溫至回流3小時。當TLC及 LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水 (1 OmL)及乙酸乙酯（20mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙 酯（2 X 1 OmL)萃取。合倂的有機萃取物以水（2 X 5mL)及飽和 水狀NaCl溶液（5mL)清洗，以MgS04乾燥，真空濃縮。殘 餘物以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化， 得出四唑l〇2(357mg; 61%)，爲黃色油，其於室溫真空靜 置固化。 四唑1032之合成 將溶於 EtOAc(5.0mL)之四唑 102 (350mg，0.748mmol) 溶液以溶於1，4·二噚烷（5.0mL)之4N HC1溶液處理，所得反 應混合物在室溫攪拌30分鐘。當TLC及LCMS顯示反應完 成時，將溶劑於真空移除，殘餘物以水狀碳酸氫鈉溶液（10mL) 及EtOAc(15mL)處理。混合物在室溫攪拌30分鐘後將二層 分離。水層以EtOAc(l OmL)萃取，合倂的有機萃取物以水 -202- 1378092 • · (10mL)及飽和水狀NaCl溶液（10mL)清洗，以MgS04乾燥， 真空濃縮，得出四唑胺1032 (2 6 6mg ; 97%)，爲淡黄色固體。 LCMS (ESI) m/z 369 (Μ + H) + . 四唑1033之合成 〇-5°C時，將溶於無水CH2C12 (5.0mL)之四唑胺1032 (74：1^，0.2111111〇1)懸浮液以二異丙基乙胺（5211^，0.071111^， 0.4mmol)及氯乙酿氯（34mg，0.024mL，0.3mmol)處理，所得 反應混合物於0-5 °C攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應 完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層 析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出四唑1033 (4 311^;48%產率），爲白色固體。 LCMS (ESI) m/z 445 (Μ + H) + . 四唑1034之合成 〇-5°C時，將溶於無水CH2Cl2(5.0mL)之四唑胺1032 (74mg，0.2mmol)懸浮液以二異丙基乙胺（52mg，0.07mL， 0.4mmol)及二氯乙醯氯（44mg，0.029mL，0.3inmol)處理，所 得反應混合物於0-5 °C攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反 應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱 層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出四唑1034 (4 111^;43%產率），爲白色固體。 LCMS (ESI) m/z 479 (Μ + Η) + . 實施例IS·化合物1035及1036之合成 流程圖14描述四唑衍生物1035及1036之合成。將醒 -203- 1378092 • · 103還原爲104，其偶合至硼酸酯81，產出醇105。將105 甲磺醯化後以疊氮化鈉取代，產出疊氮化物107。將107還 原爲胺108後轉化爲四唑1035»將疊氮化物107與三甲基矽 烷基乙炔進行環加成化後，進行去矽烷化，得出三唑1036 ^ 流程圖1 4
OHC
NaBH4
醛103之合成 將溶於甲苯（1.24L)之2,5-二溴吡啶（25g，105.5mmol)溶 液冷卻至-7 8°C後，於-7 8°C、在氮氣下以溶於己烷之2.5M n-BuLi (50.6mL，126.6之mmol)溶液逐滴處理。所得反應混 合物於-7 8°C攪拌1小時後’於-78°C以無水DMF (11.6g， 12.2mL，158.0mmol)處理。反應混合物於-78°C再攪拌1小時 後緩緩增溫至室溫6小時》當TLC及LCMS顯示反應完成 時，反應混合物以水（2〇〇mL)終止反應。將二層分離，水層 以乙酸乙酯（2 X 5OmL)萃取。合倂的有機萃取物以水（2 X 200mL)及飽和水狀NaCl溶液（lOOmL)清洗，以MgS04乾燥。 溶劑於真空移除，殘餘淡黄色油以快速管柱層析（0-15 % EtOAc-己烷梯度沖提）純化，得出醛103 (10.2g ; 52%)，爲 淡黄色固體。 -204- 1378092 • · 溴化物104之合成 · 〇-5°C 時，將溶於甲醇（120mL)之醛 103 (4.91g，26.4mmol) 溶液以硼氫化鈉（1.18g，31.7mmol)處理，所得反應混合物於 〇-5°C再攪拌1小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反 應混合物以水（20mL)終止反應。溶劑於真空移除，殘餘物直 接以快速管柱層析（5-25% EtO Ac-己烷梯度沖提）純化，得出 溴化物104 (4.23 g ; 85%)，爲白色固體。 醇105之合成 室溫時，將溶於甲苯（150mL)之硼酸酯81 (11.05g， 29.2mmol)及溴化物104 (4.227g，22.5mm〇：l)溶液以固體碳酸 鉀（9.315g，67.5mrriol)、乙醇（50mL)和水（50mL)處理，所得 反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後，於室溫以 ?(3(£1??£)2<：12 (5 6411^，0.67 5)處理。反應混合物再在穩定氬 氣流下排氣三次後增溫至回流1小時。當LCMS顯示反應完 成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水（200mL)及乙酸乙酯 (10 0m L)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯萃取（2 X 50mL)。合倂的有機萃取物以水（2 X 50mL)及飽和水狀NaCl 溶液（50mL)清洗，以MgS04乾燥，真空濃縮。殘餘物以快 速管柱層析（〇-5%MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出醇105 (6.16g ; 76%)，爲灰色固體。 疊氮化物107之合成 〇-5°C 時，將溶於 CH2C12 (25mL)之醇 105 (2.15g，6.0mmol) 懸浮液以一異丙基乙胺（1.551g，2.1〇mL，12.0mmol)及甲擴 醯氯（756mg’ 0.5 11mL，6.6mmol)處理，所得反應混合物於 -205- 1378092 • · 〇-5°C再攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反 應混合物以水（20mL)及CH2C12 (40mL)處理。將二層分離， 水層以CH2C12 (20mL)萃取。合倂的有機萃取物以水（20mL) 及飽和水狀NaCl溶液（20mL)清洗，以MgS04乾燥，真空濃 縮。殘餘物以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提） 純化，得出甲磺酸酯106 (2.47g ; 94%)，爲黃色固體。 室溫時，將溶於DMF (8.0mL)之甲磺酸酯106 (874mg， 2.0mmol)溶液以疊氮化鈉（260mg，4.0mmol)處理，將所得反 應混合物增溫至40-45°C、3小時。當TLC及LCMS顯示反 應完成時，反應混合物處理以水（20mL)，將沉澱物過濾收 集，以水（2 X 10mL)清洗，真空乾燥，得出粗疊氮化物107 (699mg; 91%)，爲灰色固體，其具合適純度，可直.接用於後 續反應。 胺108之合成 室溫時，將溶於THF (25mL)之疊氮化物107 (2.611g， 6.8mmol)懸浮液以水（0· 13mL，68mmol)及三苯基膦（PPh3， 2.14g，8.2mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌12小時。 當TLC及LCMS顯示反應完成時，將溶劑於真空移除，殘餘 物直接以快速.管柱層析（0-15% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純 化，得出胺108 (2.23 3g ; 92%)，爲黃色固體。 四唑1035之合成 室溫時，將溶於乙酸（3.0m L)之胺108 (90m g，0.2 5 mmol) 溶液以原甲酸三乙酯（O.lmL)及疊氮化鈉（40mg)處理，所得 反應於回流攪拌4小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時， -206-
1378092 將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。之後殘餘物直接以快 速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出四唑 1035 (43mg; 36%)，爲白色固體。 LCMS (ESI) mlz 412 (Μ + H) + . 三唑1036之合成 室溫時，將溶於DMF (5mL)之疊氮化物107 ( 142mg， 0.37mmol)溶液以三甲基矽烷基乙炔（0.5mL)處理，所得反應 混合物於70-80°C攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應 完成時，將反應混合物冷卻至室溫後真空濃縮。之後殘餘物 直接以快速管柱層析純化（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）， 得出三唑109 ( 1 52mg ; 85%)，爲淡黄色油，可直接用於後 續反應。 0-5°C 時，將溶於 THF (10mL)之三唑 109 (152mg， 0.3 15 mmol)溶液以溶於THF (2.0mL)之IN氟化四丁銨溶液 處理，所得反應混合物於0-5 °C攪拌1小時後緩緩增溫至室 溫1〇小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合 物冷卻至室溫後真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析 (0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出三唑l〇36(67mg; 52 %)，爲淡黄色油，其於室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) mlz 411 (Μ + Η) + . 實施例16-三唑1037之合成 〇-5°C時，將溶於無水DMF (5mL)之甲磺酸酯52 (436mg’ l.Ommol)溶液以 1，2,4-三唑鈉鹽（I82mg，2.0mmol) 處理’所得反應混合物於Ο - 5 °C攪拌1小時後緩緩增溫至室 -207- 1378092 • 鲁 溫10小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合· 物真空濃縮》之後殘餘物直接以快速管柱層析純化（0-5% MeOH-CH2Cl2 梯度沖提），得出三唑 1037 (3 88mg: 95%)，爲 白色固體。 LCMS (ESI) mlz 410 (Μ + H) + . 實施例17-哌阱1038之合成 25°C 時，將溶於 MeOH (4.0mL)及 THF (l.OmL)之醛 92 (142mg’ 0.4mmol)懸浮液以1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基） 哌哄（106mg，0.4mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（160mg， 0.8 mmol)處理，所得反應混合物於25 °C攪拌6小時。當TLC 及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃 縮。殘餘物直接以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2C12梯度沖 提）純化，得出哌阱1038 (38mg; 16 %產率），爲無色油，其於 室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) mlz 607 (Μ + Η) + . 實施例18-四唑1039·1042之合成 流程圖15顯示化合物1039-1042之合成。將腈110轉化 爲四唑1039,將其去保護，得出四唑1040。將四唑1039甲 基化，得出1041，之後去保護，產出1042。 流程圖1 5 -208- 1378092
腈110之合成 _ 25°C 時，將溶於 MeOH (25mL)之醛 92 (1.884g，5.3mmol) 懸浮液以溶於水（lOmL)之NaCN(312mg，6.4mmol)溶液及溶 於水（15mL)之氯化銨（340mg，6.4mmol)瘠液處理，所得混合 物於25°C攪拌30分鐘後增溫至50°C、1小時。當TLC及LCMS 顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室.溫後，於25 °C以水 (2 5 mL)處理，所得混合物冷卻至0-5 °C、1小時。將固體沉澱 物過瀘收集，以水 （2 X 20mL)及20% EtOAc/己烷（2X20mL) 清洗，並真空乾燥。以HPLC及1HNMR得出預期粗 鲁 ΛΜ 3-[4'-(胺基-氰基-甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶 •5-基甲基}-乙醯胺（1.801§;89%產率），爲灰白色固體。其 具足夠純度，可直接用於後續反應。 LCMS (ESI) m/z 383 (Μ + H) + . 251時，將溶於THF (40mL)和水（40mL)之上述所得 ΛΜ 3-[V-(胺基-氰基-甲基）-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-噚唑啶 -5-基甲基}-乙醯胺溶液（1.70g，4.45mmoI)以氯甲酸苄酯 (940mg，5.34mmol)及碳酸鉀（1.23g，8.9mmol)處理，所得反 -209- 1378092 • · 應混合物於25°C攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完 成時，反應混合物以水（20mL)及EtOAc(50mL)終止反應。將 二層分離，水層以EtOAc(50mL)萃取。合倂的有機萃取物以 水（2 X 20mL)及飽和水狀NaCl溶液（20mL)清洗，以MgS〇4 乾燥’真空濃縮。殘餘物以管柱層析（0-5% Me〇H-CH2Cl2梯 度沖提）純化，得出預期腈110 (2.20g; 96%)，爲無色油， 其於室溫真空靜置固化。以1HNMR發現該材料爲兩個非鏡 像異構物之混合物。 LCMS (ESI) m/z 517 (Μ + H) + . 四唑1039之合成 使溶於 9ml 異丙醇 / 水（1:2)之 0.130g(2.52mmol)腈 110、 0.03 3g(5.04mmol)NaN3 及 0.028g(1.26mmol)溴化鋅（ZnBr2) 之溶液於回流攪拌24小時。將反應混合物冷卻畤，以i N HC1 將之稀釋，以MeOH/ CH2CI2 (l:3)(40ml X 3)萃取，合倂的 有機層以鹽水清洗，以MgS04乾燥，蒸發，得出〇.〇50g的 四唑1039，爲互變異構物之混合物。 LCMS (ESI) m/z 560 (Μ + Η) + . 四唑1040之合成 使溶於 6ml(l:l 水 /THF)之 0.030g 1039 及 0.020g 鈀碳 (Pd/C)(10%)之溶液於25°C氫氣環境下（氣球）攪拌16小時。 將反應混合物通過Celite過濾，以MeOH/CH2Cl2清洗。將 濾液濃縮，以少量EtO Ac清洗，真空乾燥，得出〇.〇1 〇g的 四嗤1040 〇 LCMS (ESI) m/z 426 (Μ + Η) + . 1378092 甲基四唑1041之合成 使溶於 5ml DMF 之 0.218g(0.39mmol) 1039、 0.080g(0.58mmol)K2C03 及 0.06 1g(0.43mmol)碘甲烷（Mel)溶 液於25 °C攪拌16小時。反應溶劑於真空移除。將殘餘物溶 解於MeOH/ CH2C12(1:1)之混合物，通過吸量管管柱過濾， 並將濾液濃縮，得出粗產物1041，其量約爲0.220g。將少 量通過製備性HPLC純化。 LCMS (ESI) m/z 51A (Μ + Η) + . 甲基四唑1042之合成 使溶於 3 ml DMF 之 0_220g 1041 及 0.020g Pd (於碳上 爲10%)溶液在氫氣環境下（氣球）於25°C攪拌24小時。將溶 劑以旋轉蒸發移除，殘餘物溶於MeOH/ CH2C12之混合物並 通過C elite過濾。將濾液濃縮，進一步以製備性HPLC純化， 得出0.052g的甲基四唑1042。 LCMS (ESI) m/z 440 (Μ + H) + . 實施例19-吡唑1043之合成 在溶於 8ml DMF 之 0_048g(2.0 mmol) NaH 及 0.125g(1.83 mmol)吡唑之 0°C 懸浮液中加入 〇.400g(0.92 mmol)甲磺酸酯52。之後將反應混合物增溫至25 °C，並攪拌 3小時。將DMF移除，殘餘物以製備性TLC純化，得出0.360g 的吡唑1043 (96%產率）。 《 LCMS (ESI) m/z 409 (Μ + Η) + . -211- 1378092 • Φ 實施例20-化合物1044-1046之合成 流程圖16描述化合物104 4-1046合成所需之芳基溴化物 112-114之合成。將環氧化物111以1-甲醯基哌哄處理，得 出112及113之混合物。111與咪唑進行環氧化物環開放， 得出114。將這類溴化物與硼酸酯81偶合，得出標的化合物 1044-1046 · 流程圖1 6
114 環氧化物111之合成 在溶於 CH2C]2 (130mL)之 4-溴苯乙烯（5.00g，26.8mmol)溶 液中加入4 -甲基嗎啉氧化物（NMO，12.90g，107.1mmol， 無水）及 Jacobsen 觸媒（（1S，2S)-( + )-[l，2-(環己二胺基-N，N’-雙（3,5-二-三級丁基-亞柳基）]錳（111)氯化物，85〇11^， 1.3 4mmol)。將溶液冷卻至-78。C，之後每10分鐘、分四次 加入鄰氯過苯甲酸（m-CPBA，7.40g，42.8mmol)。混合物於 -78°C攪拌2小時。加入硫代硫酸鈉（Na2S203)( 1 0.0g，溶於 30mL水）溶液終止反應，之後將冷卻浴移除，並加入水（70mL) 和 IN 氫氧化鈉（NaOH，60mL)。水相以 CH2C12 (30mL X 3) 萃取，以Na2S04乾燥，蒸發。殘餘物以快速層析（4:100 Et20/ 己烷）純化，產出5.20g環氧化物111 (98%產率）。 -212- 1378092 • · 由環氧化物111合成溴化物112-114之一般程序 室溫時，在溶於乙腈（3.0mL)之環氧化物111 (1 mmol，1 當量）懸浮液中加入過氯酸鋰（LiC104，l.〇5mmol，1.05當 量）。在澄清溶液形成之後，加入胺（1.5mmol，1.5當量）。 混合物在室溫或於60 °C攪拌。溶劑於真空移除，殘餘物以 快速層析純化。 112 and 113之條件：室溫、16小時，快速層析（3:100 MeOH/ CH2CI2)。112 產率：132mg; 113 產率.：42mg。 114 之條件：60°C' 4 小時，快速層析（3:100 MeOH/ CH2C12)。 114 產率：103 mg。 由溴化物112-114合成化合物1〇44·1046之一般程序 將溶於二噚烷/EtOH/水（比率3:1 :1)混合物之溴化物中間 體（1當量）、硼酸酯81 (1當量）、PdCI2(dppf)2 (0.05當量） 及K2C03 (4當量）的懸浮液在氬氣流下排氣，混合物於75eC 至85 °C攪拌3至15小時。溶劑於真空移除，殘餘物以快速 層析純化，得出產物》 1044之條件：80°C' 3.5小時，快速層析（4:100 MeOH/ CH2C12);產率 150 mg。LCMS (ESI) m/z 485 (Μ + H) + . 1045之條件：80°C、3.5小時，快速層析（5:100 MeOH/ CH2Cl2);產率 52 mg。LCMS (ESI) m/z 485 (Μ + Η) + · 104 6之條件：80°C、2.5小時，快速層析（10:100 MeOH/ CH2C12);產率 155 mg。LCMS (ESI) 439 (Μ + Η) + · 1378092 • Φ 實施例21-化合物1047及1048之合成 流程圖17描述四唑1047及1048之合成。將疊氮化物 53及85分別還原爲胺115及116。之後將這些胺以溶於熱 乙酸之疊氮化鈉及原甲酸三甲酯處理，轉化爲三唑1047及 1048 ° 流程圖1 7
胺54之合成 胺54係由疊氮化物53,以實施例1所描述之方法製備。 胺11 6之合成 將疊氮化物85 (1.10g，2.74mmol)溶解於17mL THF及 0.6mL水中，加入三苯基膦（1.30g，4.96mmol)，將混合物加 熱至回流4小時。使混合物於室溫攪拌隔夜，在乙酸乙酯及 20mL 2N水狀HC1之間分離。有機層以20mL 2N水狀HC1 萃取，水層則以85mL 1N水狀NaOH鹼化。混濁水相以乙酸 乙酯（2 X)及5%甲醇/二氯甲烷（2 X)萃取。合倂的有機萃取物 以Na2S04乾燥，蒸發。殘餘物於矽膠進行層析，先後用二 氯甲烷及甲醇/二氯甲烷（至多10%甲醇）進行梯度沖提，得出 胺 116 (0.587g，1.57mmol; 57%)，爲黃褐色固體。 LCMS (ESI) m/z 3 7 6 (Μ + H) + . -214- 1378092 • · 四唑1047之合成 將溶於乙酸（5mL)之胺54 (0.20g，O.5 6mmol)溶液先後以 疊氮化鈉（〇.〇5g，0.84mmol)及原甲酸三乙酯（0.l5mL， 〇.90mmol)處理，反應混合物加熱至回流4小時。將混合物 冷卻，並加入冰水（l〇mL)中。在室溫時靜置48小時後，將 沉澱產物過濾收集，以冷CH3OH清洗，產出四唑1047 (lOlmg ; 50%)，爲白色固體。 LCMS (ESI) m/z 474 (Μ + H) + . 四唑1048之合成 四唑1048係由胺116，以1047之相同合成程序製出。 LCMS (ESI) m/z 429. 實施例22_化合物1(M9-1054之合成 1049之合成 將溶於二甲亞颯（DMSO, 2.0mL)之甲磺酸酯52 (0.10g， 0.24mmol)溶液以 4-吡唑羧酸乙酯（〇.〇3g，0.24mmol)' K2C03 (0.06g，0.46mmol)處理，混合物力卩熱至90°C、16小時》將 反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（lOOmL)稀釋，以鹽水 (2 X 50mL)清洗，將有機相乾燥並蒸發。殘餘物以製備性薄 層層析（用95% CH2C12，5% MeOH爲沖提劑）純化，·產出 1049 » LCMS (ESI) m/z 481 (Μ + Η) + . 1050之合成 本化合物係由甲磺酸酯52及4-(羥甲基）咪唑，以1049 -215- 1378092 之相同合成程序製出。 LCMS (ESI) m/z 439 (Μ + H) + . 1051之合成 本化合物係由甲磺酸酯52及4-吡唑羧酸，以1049之相 同合成程序製出。 LCMS (ESI) m/z 453 (Μ + H) + .
1052之合成 I 本化合物係由甲磺酸酯52及4-甲基吡唑，以1049之相 同合成程序製出。 LCMS (ESI) m/z 423 (Μ + Η) + . 1053之合成 本化合物係由甲磺酸酯52及3-胺基吡唑，以1049之相 同合成程序製出。 LCMS (ESI) m/z 424 (Μ + Η) + . 1054之合成 本化合物係由甲磺酸酯52及吡咯，以1〇49之相同合成 程序製出。 LCMS (ESI) m/z 408 (Μ + Η) + . 實施例23-醛1055之合成 將溶於乙酸（5mL)之胺54 (0.20g，0.56mmol)溶液以2,5-二甲氧基-3-四氫呋喃碳醛（0.12g，0.78mmol)處理’反應混 合物加熱至回流2小時。將混合物冷卻’溶劑於高真空移 216- 1378092 # · 除。殘餘物以製備性薄層層析（用95% CH2C12，5% MeOH馬 沖提劑）純化，產出1055。 LCMS (ESI) τη/ζ 436 (Μ + H) + . 實施例24-四唑1056之合成 將溶於乙腈（CH3CN，5mL)之甲磺酸酯52 (0.50g， 1.14mmol)溶液以四哩（12mL，5.73mmol)及三乙胺（0.8mL， 5.7 3mmol)處理，混合物加熱至回流18小時。將反應混合物 冷卻至室溫，以乙酸乙酯（l〇〇mL)稀釋，以鹽水（2 X 50mL) 清洗。將有機相乾燥並蒸發。殘餘物以製備性薄層層析（用 95% CH2Ch，5% MeOH爲沖提劑）純化，產出1056。 LCMS (ESI) m/z 4 11. 實施例25-咪唑1084之合成 流程圖18描述咪唑1084之合成。 流程圖1 8
1JTMS乙炔 DMF, 90°0 2)TBAFf AcOH
H：^<： Suzuki偶合
F
NaH, DMF 120
1084 -217-
1378092 碘化物120之合成 〇°C 時，在溶於 CH2C12 (80mL)之醇 117 (5g，14.84mmol) 懸浮液中加入三乙胺（2.5mL，17.8mmol)及甲磺醯氯 (l-4mL ’ 17.8mmol)，在相同溫度下將該澄清溶液攪拌1小 時。將反應混合物倒入鹽水溶液（100 mL)中，以CH2C12 (2 X 50 mL)萃取。合倂的有機層以鹽水溶液（3 X 1〇〇 mL)清洗， 以無水Na2S04乾燥並濃縮，產出甲磺酸酯118。在此中加 入NaN3 (2g，29.7mmol)及DMF (50mL)，將混合物加熱至 8〇°C隔夜。將溶液倒入乙酸乙酯（150mL)和水（100mL)之混合 物，將有機層分離，水狀部分以乙酸乙酯（3 X 50mL)萃取》 合倂的有機層以鹽水（1 X 150mL)清洗，以無水Na2S04乾燥 並濃縮.，產出5.4g的疊氮化物119。 將溶於 DMF (20mL)之疊氮化物 119 (5.4g，14.84mmol) 及三甲基矽烷基乙炔（10.481111^，74.2111111〇丨）溶液加熱至 9 0°C、12小時。將反應混合物濃縮，以TBAF (60mL，溶於 THF之1M溶液）及乙酸（2mL，29.7mmoI)處理，並於環境溫 度攪拌12小時。將溶液濃縮並倒入飽和NH4Cl(50mL)、乙 酸乙酯（150mL)及鹽水溶液（5〇mL)之混合物中。將有機層分 離，水狀部分以乙酸乙酯（3 X 5 OmL)萃取。合倂的有機層以 無水Na2S04乾燥並濃縮。如此得出之固體以水（5 X 200mL) 清洗，產出5.7g的四唑衍生物120。 LCMS (ESI) m/e 3 89 (M + H + ). 醇122之合成 在四哩 120 (5.7g’ 14.84mmol)、硼酸 121 (2.9g， -218- 1378092 • · 19.29mmol)、K2CO3 (6.0g，44 _ 52mmol)及 Pd(PPh3)4 (857mg，5mol%)之混合物中加入甲苯（120mL)、乙醇（40mL) 和水（4 0mL)。將反應混合物排氣，以氬氣沖洗，並回流4小 時。溶劑減壓.濃縮，並將如此得出之殘餘物倒入水（2000mL) 中。將該淡黃色固體過濾並於40°C真空乾燥，產出4.76g的 醇 122。 LCMS (ESI) m/e 369 (M + H + ). 氯化物123之合成 〇°C 時，在溶於 DMF (40mL)及 CH2CI2 (30mL)之醇 122 (4.6g，12.5mmol)及 Hunig 氏驗（6.4mL，38_75mmol)溶液中 加入甲磺醯氯（2.9 mL，37.5mmol)，所得溶液於環境溫攪拌3 小時》將溶液濃縮以移除CH2CI2後倒入水（lOOOmL)中。將 淡黃色固體過濾，並依序以水（5 X 200mL)、溶於己烷之10% 乙酸乙酯（5 X lOOmL)及溶於己烷之50%乙醚（5 X 100mL)清 洗。所得固體於40°C真空乾燥，產出4.5g的氯化物123。 LCMS (ESI) m/e 3 87 (M + H + ). · 1084之合成 〇°C時，在溶於 DMF (3mL)之咪唑（31mg ’ O.224mmol)溶 液中加入NaH(17mg，0·448mmol)，溶液於0°C攪拌20分鐘。 加入氯化物123，反應於環境溫度攪拌90分鐘。將反應混合 物濃縮，於矽膠快速層析（96:4 CH2C12/ MeOH)純化’產出 65mg 的 1084 〇 LCMS (ESI) m/e 419 (M + H + ). -219-
1378092 實施例26-咪唑1086之合成 流程圖19描述咪唑1086之合成。 流程圖1 9
AcHN 室溫時，在溶於乾CH2C12 (3mL)之咪唑124 (0.25g， O.56mmol)溶液中加入溶於 THF(0.62mL，0_62mm〇l)之 1M 溴化乙鎂（EtMgBr)。攪拌45分鐘後，將噚唑啶酮90 (0.23 3 g， 0.62mmol)加入混合物中，並持續攪拌隔夜。以水狀NH4C1 (20mL)終止反應，以CH2C12 (25mL)萃取，以Na2S04乾燥。 將溶劑蒸發，產出125，爲固體殘餘物。將粗產物溶解於溶 於CH2Cl2(10mL)之10%MeOH，並加入溶於二乙醚（2mL， 2mm〇l)之IN HC1，之後攪拌3小時。將溶劑蒸發，殘餘物 在NH4OH (3 0mL)及CH2C12 (3 0mL)之間分離。將各層分離， 水層以CH2C12 (2 X 30mL)回萃取，合倂的有機層以Na2S04 乾燥。將溶劑蒸發，粗產物於矽膠管柱純化，以溶於CH2C12 之1-8% MeOH沖提，產出咪唑1086爲濃厚油，其於二乙醚 (0.〇5lg，22%)中沉澱爲白色固體。 -220-
1378092 LCMS (ESI) m/e 409.0 (M + H)+. 實施例27-化合物1101之合成 流程圖20描述化合物11 〇χ之合成。 流程圖 20
醇126之合成 在溶於 5ml DMF 之 0.050g (0.14mmol)醛 92 及 O.OlOg (0.17 mmol)胺基乙醇之攪拌溶液中加入〇.〇59g (0_28mmol) NaB(OAc)3H，反應混合物攪拌2小時。於真空移除DMF， 殘餘物以製備性TLC純化，得出〇.〇55g的醇126。 MS (M+ 1 ): 438. 醇127之合成 將溶於 l〇ml 的 THF:水（4:1)之 0.050g (0.11 mmol) 126、0.030g (0.14mmol) (BOC)2〇、0.038g (0.46mmol) NaHC03溶液於25°C攪拌6小時。反應混合物以水（30ml)稀 釋，以CH2C12 (50ml X 3)萃取。合倂的有機層以鹽水（40ml) 清洗，以MgS04乾燥，並濃縮得出〇.〇40g的醇127。 MS (M + 1): 501 . -221- 1378092 • · 化合物1101之合成 將溶於 5ml DMF 之 0.126g (0_25mmol)醇 127 及 o.llml (0.75 mmol) Et3N溶液加熱至60°C、24小時。將反應混合物 冷卻’於真空移除溶劑。殘餘物以製備性TLC純化，產出 0.033g的化合物11〇1。 MS (M+ 1 ): 428. 實施例28·咪唑1113之合成 流程圖21描述咪唑1113之合成。 _ 流程圖2 1
將溶於 DMF (5mL)之氯化物 90 (113mg，0.3mmol)、2-胺基咪唑硫酸酯127 (119mg，0.9mmol)、Ν,Ν-二異丙基乙胺 (0.26mL，1.5mmol)及 ΚΙ (17mg，O.lmmol)混合物在室溫攪 拌1 2小時。將反應真空濃縮，粗產物以製備性薄層層析 (10:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH3 H20)純化，得出 90mg 的 1113, 產率7 1 %。 MS (ESI): 424.0 (100%, (M + H) + ). 實施例29-異曙唑2001之合成 流程圖22描述產生異噚唑2001之反應。用Mitsunobu 反應將羥基異噚唑201偶合至醇51，產出異曙唑2001。 流程圖2 2 -222- 1378092
異噚唑2001之合成
已知異吗唑201係由文獻報告之甲基丙炔酸甲酯（Iwai，I. a/· Chem. Pharm. Bull. 1966, 14, 1 2 7 7 - 1 2 8 6 )來合成 》 -20°C 時， 在異 Pf 唑 201 (3 3mg， O.279mmol) ' 醇 51 ( lOOmg，0.335mmol) 及三苯基膦（95mg，0.363m mol)懸浮液中加入偶氮二羧酸二異丙 酯（DIAD，〇.〇72mL，O.363mmol)，—反應混合物增溫至環境溫度 並攪拌3小時。將溶液濃縮，以快速層析（溶於1:1 CH2C12/ EtOAc 之4% MeOH)純化，產出64mg的2001。 LCMS (ESI) m/z 440 (Μ + H) + . 實施例30-化合物2002·2006之合成 流程圖23描繪產生化合物2002.2006之還原胺化化學。將 醛92在還原劑存在的情況下以各種胺加以處理’產出預期標的。 流程圖23
-223- 1378092 • · 三唑2002之合成 室溫時，將溶於 THF (4.0mL)之醛 92 ( 178mg，〇.5mmol) 懸浮液以[1,2,4]三唑-4-基胺（8411^，1.〇111111〇1)及乙酸（〇.〇21111^) 處理，所得反應混合物在室溫攪拌1小時後，於室溫加入氫 化鋁鋰（38mg，l.Ommol)。所得反應混合物在室溫再攪拌1 小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空 濃縮，殘餘物以管柱層析（〇_5%MeOH/CH2Cl2梯度沖提）直 接純化，得出預期三唑2002 (40mg ; 19%)，爲黃色固體。 LCMS (ESI) mlz 425 (Μ + H) + .+ 異噚唑2003之合成 25°C 時，將溶於 MeOH (4.0mL)及 THF (l.OmL)之醛 92 (107mg，0.3mmol)懸浮液以3-甲基-異噚唑-5-基胺（59mg， 0.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（I27mg，0.6mmol)處理，所 得反應混合物於25°C攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還 原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接 以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2C12梯度沖提）純化，得出 預期異噚唑2003(12mg; 9%產率），爲無色油，其於室溫真 空靜置固化。 LCMS (ESI) mlz 439 (Μ + Η) + . 異噚唑2004之合成 25°C 時，將溶於 MeOH (3.0mL)及 THF (3_0mL)之醛 92 (107mg，0.3mmol)溶液以5-甲基-異曙唑-3-基胺（59mg， 0.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（I27mg，0.6mmol)處理，所 得反應混合物於25 °C攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還 -224- 1378092 • · 原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接 以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出 異噚唑2004 (4 lmg; 31%)，爲無色油，其於室溫真空靜置固 化。 LCMS (ESI) m/z 439 (Μ + H) + . 胺甲酸酯200S之合成 25°C 時，將溶於 MeOH (4.0mL)及 THF (l.OmL)之醛 92 (142mg，0.4mmol)懸浮液以4 -胺基-哌啶-1-羧酸乙基酯（69mg， 0.4mmol)及三乙醯氧基硼氧化鈉（I60mg，0.8mmol)處理，所得 反應混合物於2 5 °C攪拌6小時。當T L C及L C M S顯示還原性胺 化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管 柱層析（0-5% ^^011-(：1^(：12梯度沖提）純化，得出胺甲酸酯2005 (98mg ； 48 %產率），爲無色油，其於室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) mlz 513 (Μ + H) + . 二環二胺2006之合成 25°C 時，將溶於 MeOH (4.0mL)及 THF (l.OmL)之醛 92 (142mg’ 0_4mmol)懸浮液以 1-氮·二環[2.2.2]辛-3-基胺（8〇1〇芭， 0.4mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（i60mg，0.8mmol)處理，所得 反應混合物於25°C攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺 化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管 柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出.二胺2006 (71mg; 38 %產率），爲無色油，其於室溫真空靜置固化》 LCMS (ESI) mlz 467 (Μ + Η) + . -225- 1378092 • · 實施例31-化合物2007及20 08之合成 醯胺2007之合成 在溶於DMF (2.0mL)之苯甲醯亞胺酸醯胺（74mg，0.532mmol) 及甲磺酸酯52(100mg，O_229mmol)溶液中加入Hunig氏鹼 (185μί，l,06mmol)。混合物於80°C攪拌16小時，之後將混合 物真空濃縮。殘餘物以反相製備性HPLC直接分離，得出1 I2mg 的2007，爲白色粉末，88%產率。 LCMS (ESI) m/z 477 (Μ + H) + . 醯胺2008之合成 在溶於〇]\^(2.0〇11〇之3-胺基噻吩-2-碳醯胺（6711^， 0.459mmol)及甲磺酸酯52 (100mg，0.229mmol)溶液中加入 Hunig氏鹼（Ι60μί，0.916mmol)。混合物於80°C攪拌16小時， 之後將混合物真空濃縮。殘餘物於矽膠快速層析（5:100 MeOH/ CH2C12爲沖提劑）直接分離，得出51 mg的2008，爲白色粉末， 4 6 %產率。 LCMS (ESI) m/z 482 (Μ + Na) + . 實施例32-化合物2009及2010之合成 流程圖24描述2009及2010之合成，係以甲磺酸酯52分 別將D-及L-環絲胺酸烷化來達成。 流程圖2 4 -226-
1378092
環絲胺酸衍生物2009之合成 將溶於無水 CH2C12 (5mL)、Me0H (5mL)及 Hunig 氏鹼（2mL) 之D-環絲胺酸202 (0.22g，2_04mmol)及甲磺酸酯52(0.30g， 0.68mm〇l)混合物加熱至回流3小時。將溶劑蒸發，粗產物於矽 膠管柱純化，先後以 CH2Cl2/MeOH20:l 及 CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 20:1:0.04至16:1:0.04沖提，得出白色固體。分離之固 體以Et20/ CH3CN 1 :l(15mL)硏磨，將懸浮液過濾，得出分析性 純之2009，爲白色固體（0.072g，24%) » LCMS (ESI) m/z 443 (Μ + Η) + . 環絲胺酸衍生物2010之合成 化合物2010係由L-環絲胺酸203及甲磺酸酯52，以上 述2009合成方式加以合成。 LCMS (ESI) m/z 443 (Μ + H) + . 實施例33-四氫吖唉2〇ll之合成 將溶於 THF(2mL)及 DMF (0.5mL)之醛 92 (100mg， 0.28mmol)及3-胺基-四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯（58mg， 0.3 4mmol)混合物在室溫攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫 化鈉（120mg，〇.56mmol)，在室溫攪拌2小時後，將反應濃 -227- 1378092 • · 縮，並將殘餘物溶解於CH2C12，以水清洗，並以MgS04乾 燥。將CH2C12溶液於室溫以三氟乙酸（0.5mL)處理。攪拌1 小時後，將混合物濃縮，並以製備性薄層層析（10: 1:〇·〇5 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3.Η20)純化，得出 45mg 的 2011，產率 39%。 LCMS (ESI) m/z 413.1 (Μ + H) + . 實施例34-唾二唑2012·2013之合成
如流程圖25所描繪，噻二唑2012係由氯噻二唑205以 胺S4取代後，以BOC去保護化而合成。將2012以胺基酸 片段醯化，得出噻二唑2013及20H 流程圖2 5
氯噻二唑205之合成 -l〇°C時，在溶於CH2Cl2(60mL)之BOC-胺基乙脒2 04 (3.11g，18mmol)溶液中加入 3M NaOH (12.6mL，37.7mmol)。 在強力攪拌下，緩緩加入溶於CH2Ch (30mL)之三氯甲磺醯 氯（(：13€5(：1，1.961111^，181!11]1〇1)之半數溶液，之後加入314 NaOH (12.6mL，37.7mmol)，再加入剩下的 ChCSCl 溶液。 混合物於-10°C攪拌30分鐘，再於〇°C攪拌15分鐘後，以冰 水（50mL)稀釋，並以’CH2C12 (2 X 80mL)萃取。合倂的有機層 -228- 1378092 • · 以鹽水（1 x 20mL)清洗，以Na2S04乾燥，並將溶劑蒸發。粗 殘餘物於矽膠純化，以己烷/乙酸乙酯6:1沖提，產出205， 爲黃色油（2.9g; 65%)。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.12 (s 1Η), 4.42-4.40 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). 噻二唑2012之合成 在溶於 MeOH (15mL)及 DMF (3mL)之胺 54 (l.Og， 2.8mmol)溶液中加入氯噻二唑 205 (800mg，3.1mmol)及 _
Hunig氏鹼（lmL，5.6mmol)»混合物於50°C攪拌隔夜，之後 倒入 5% Na2C03/冰（20mL)中，並以 9: 1 CH2C12-異丙醇（2 x lOOmL)萃取。合倂的有機層以Na2S04乾燥，並將溶劑蒸發。 粗殘餘物於矽膠純化，先後以10: 1乙酸乙酯/CH2C1及95:5 乙酸乙酯/MeOH沖提，產出白色結晶，將之溶解在溶於二Df 烷（20mL)之4M HC1中。混合物在室溫攪拌2小時，將懸浮 液過濾，以乙醚（2 X 10mL)清洗，並於高真空乾燥，產出2012 (830mg ； 9 3%)。 籲 LCMS (ESI) m/z 471 (Μ + H) + . 噻二唑2013之合成 在溶於 CH2C12 (4mL)及 DMF (3mL)之噻二唑 2012 (150mg，0.30mmol)溶液中力卩入 Hunig 氏鹼（0.16mL， 0.90mmol)、（L)-BOC-Ala-OH (67mg，0.36mmol)及 1-(3-二 甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物（EDCI，79mg， 0.42mm〇l)，混合物於室溫攪拌隔夜，之後再另外加入 (L)-BOC-Ala-OH ( 3 4 m g > 0.1 8 m m ο 1)' E D CI (4 0m g 5 0.2 1 mmo 1) -229- 1378092 • · 及Hunig氏鹸（〇.〇8mL，0.44mmoI)。混合物在室溫攪拌隔夜， 倒入 IN HC卜冰（20mL)中，以 CH2CI2-異丙醇 95:5 (2 X 50mL) 萃取。合倂的有機層以水（15mL)、5%碳酸鈉（Na2C03， 15mL)、水（15mL)、鹽水（15mL)清洗，以Na2S04乾燥，並將 溶劑蒸發。粗殘餘物於矽膠純化，以乙酸乙酯/MeOH 95 : 5 沖提。將殘餘物溶解在溶於二噚烷（7mL)之4M HC1，混合物 在室溫攪拌2小時後蒸發。殘餘物以乙醚（3 mL)稀釋，過濾， 並以乙醚（2 X 5 mL)清洗該固體，之後於高真空乾燥，產出 2013 (122mg ； 91%)。 LCMS (ESI) m/z 542 (Μ + Η) + . 噻二唑2014之合成 在溶於 CH2C12 (3mL)及 DMF (3mL)之噻二唑 2012 (150mg，0.30mmol)溶液中加入 Hunig 氏驗（〇.〇8mL， 0.45mmol)及（L)-BOC-Lys (BOC)-OSu (1 57mg，0.3 6m mol) > 混合物於室溫攪拌隔夜後，倒入'5% Na2C03-冰（20mL)，以 CH2C12-異丙醇95:5 (3 X 50mL)萃取，以Na2S04乾燥，並將 溶劑蒸發。粗殘餘物於矽膠純化，先後以乙酸乙酯及5:1乙 酸乙酯/MeOH沖提。將所得BOC-保護材料溶解於溶於二噚 烷（6mL)之4M HC1及MeOH (2mL)，在室溫攪拌3小時後蒸 發。殘餘物以乙醚稀釋（6mL)，過濾，以乙醚（2x 5mL)清洗， 並於高真空乾燥，產出2014 (lOOmg ; 50%)。 LCMS (ESI) m/z 599 (Μ + H)+. 實施例35-化合物2015·2〇19之合成 如流程圖26所描繪，以氯甲苯90做爲硫醇鹽或硫醇之 -230- 1378092
烷化劑，得出化合物2015-2019。 流程圖26
將溶於DMF (2mL)之氯化物90 (0.15g，0.40mmol)溶液 以5-氫硫基-4-甲基四唑，鈉鹽，二水合物（〇.14g，0.80mmol) 處理，於23°C攪拌0.5小時。反應混合物以水稀釋，將沉澱 物真空過濾回收，得出四唑2015，爲白色粉末（6 3 %)。 LCMS (ESI) m/z 456 (Μ + H) + . 三唑2016之合成 四哩2016係由氯化物90 (0.30g，0.80mmol)及4 -氫硫基 -1，2,3-三唑，鈉鹽（0.2(^，1.6111111〇1)，以上述用以合成四唑 2015之程序，得出2016，爲黃色粉末（0.29g，0.66mmol， 82%)。 LCMS (ESI) m/z 442 (Μ + Na) + . 化合物2017之合成 化合物2017係由氯化物90 (0.20g，0.53mmol)及2-硫巴 比妥酸，鈉鹽（〇.18g，1.1 mmol)，以上述用以合成四唑2015 之程序，得出2017，爲白色粉末（〇.〇78g，0.16mmol; 30%)。 LCMS (ESI) 507 (Μ + Na) + . -231- 1378092 • · 氫硫基吡啶2018之合成 將溶於 DMF (2.7mL)之氯化物 90 (0.20g，O.53mmol)溶 液以碳酸鉋（〇.21g，O.64mmol)及2-氫硫基吡啶（0.071g， O.64mmol)處理，於23°C攪拌0.5小時。反應混合物以水稀 釋，將沉澱物真空過濾回收，得出2018,爲黃色粉末（91 %)。 LCMS (ESI) m/z 452 (Μ + H) + . 氫硫基吡啶2019之合成 氫硫基吡啶2019係由氯化物90 (0.20g，0.53mmol)、碳 酸鉋（0.21g，0.64mmol)及 4-氫硫基吡啶（0.071g， 0.64mmol)，以上述用以合成2018之程序，得出黃色粉末 (0.078g，O.l6mmol ; 30%)。 LCMS (ESI) m/z 452 (M + H)+. 實施例36-亞楓2020-2023之合成 如流程圖27描繪，硫化物2015、2016、2019及2018 係分別於受到控制之條件下進行氧化，得出亞颯2020-2023。 流程圖2 7
/nCPBA
亞楓2020之合成 將溶於氯仿（〇.44niL)及甲醇（0.050mL)之 2015 (0.020g， 0.044mmol)溶液以 3-氯過氧苯甲酸（77%，O.OlOg，0.044mmol) 處理，於23 °C攪拌1 2小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋， -232- 1378092 • · 以飽和水狀碳酸氫鈉清洗，以Na2S04乾燥，溶劑於真空移 除。粗產物以製備性TLC (1:4.5:4.5 MeOH/乙酸乙酯/CH2Cl2) 純化，得出 2020，爲白色粉末（3.6mg，0.008mmol; 19%)。 LCMS (ESI) m/z 495 (M + Na) + . 亞碾2021之合成
亞碾 2021 係由硫化物 2016 (0.030g，0.068mmol)及 3-氯過氧苯甲酸（77%，0.015g，0.068mmol)，以上述用以合成 亞碾2020之程序，得出之白色粉末（0.021g，0.046mmol ; 68%) » LCMS (ESI) m/z 480 (M + Na) + . 亞碾2022之合成 亞颯2022係由硫化物2019 (0.080g，0.18mmol)及3-氯 過氧苯甲酸（77%，0.040g，0.18mmol)，以上述用以合成亞碾 2020之程序，得出之白色粉末（0.021g，0.094mmol; 52%)。 LCMS (ESI) m/z 468 (M + H) + . 亞砸2023之合成 亞颯2023係由硫化物2018 (0.10g，0.22mmol)及3-氯過 氧苯甲酸（77 %, 0.050g，0.2 2 mmol)，以上述用以合成亞颯 20 20之程序，得出之白色粉末（0.068g，0.15mmol; 66%)。 LCMS (ESI) m/z 466. 實施例37-楓2024及2025之合成 如流程圖28所描繪，以過量之3-氯過氧苯甲酸將硫化 物2015及2016氧化，得出砸2024及2025。 -233-
1378092 流程圖2 8
颯2024之合成 將溶於氯仿（〇.44mL)及甲醇（〇.〇50mL)之硫化物2015 (〇.〇20g > 0.044 mmol)溶液以 3-氯過氧苯甲酸（77 %，0.030g， 0.13mm〇I)處理，於23°C攪拌1小時後，加熱至50°C、12 小時。將反應混合物冷卻至23 °C，以二氯甲烷稀釋，以飽和 水狀碳酸氫鈉清洗，乾燥（Na2S04)，溶劑於真空移除。粗產 物以製備性TLC(溶於CH2C12之5% MeOH)純化，得出颯 2024，爲白色粉末（3.611^;17%)。 LCMS (ESI) m/z 489 (Μ + H) + . 碾2025之合成 將溶於氯仿（l.lmL)及甲醇（O.lmL)之硫化物2016 (0.0508，0.11111111〇1)溶液以3-氯過氧苯甲酸（77%，0.076£， O.34mmol)處理，於23°C攪拌2小時。沉澱物經真空過濾回 收，產出楓2025，爲白色固體（0.020g; 37%)» LCMS (ESI) m/z 474 (Μ + H)+. 實施例38-氫硫基三唑2026之合成 將溶於DMF (0.14mL)之甲磺酸酯64(0.012g， 0.027mmol)溶液以4-氫硫基-1,2,3-三唑，鈉鹽（7mg， 0.054mmol)處理，於45°C攪拌2小時。於真空移除溶劑，粗 產物以製備性TLC (溶於CH2C12之5% MeOH)純化，得出氫 -234-
1378092 硫基三唑2026，爲白色固體（3.1 mg ; 24%)。 LCMS (ESI) m/z 456 (Μ + H) + . 實施例39-化合物2027·2〇33之合成 如流程圖29描繪，以氯甲苯90分別將硫醇207a-g烷 化，產出化合物2027·2033。 流程圖29
四唑2027之合成 將氯甲苯 90 (0.20g，O.53mmol)溶解於 DMF (5mL)，依 序加入硫醇207 a (62mg，0.53mmol)及碳酸鉋（0.20g， 0.64mmol)’所得漿體在室溫攪拌4小時。將混合物倒入70mL 水並攪拌1小時。將固體過濾，以乙醚潤洗並真空乾燥，得 出四唑20 27,爲棕色固體（187 mg，〇. 3 6mmol) 〇 LCMS (ESI) m/z 514 (M + H) + . 三唑2028之合成 三哩2028係以硫醇207b替代207a，以2027所描述之 程序加以合成，產出138mg的三唑2028，爲黃色固體 (0.3.0mmol)。 -235· 1378092
LCMS (ESI) m/z 457 (M + H) + . 噻二唑2029之合成 噻二唑2029係以硫醇207c替代207a，以2027所描述 之程序加以合成，產出147mg的噻二唑2029，爲白色固體 (0.32mniol)。 LCMS (ESI) m/z 481 (Μ + Na) + , 522 (Μ + Na + CH3CN) + . 噻唑2030之合成 噻唑2030係以硫醇207d替代207a，以2027所描述之 程序加以合成，產出129mg的噻哩2030，爲白色固體 (0.28mmol)。 LCMS (ESI) m/z 45 8 (M + H) +，521 (M + Na + CH3CN)' 噻唑2031之合成 噻哩2031係以硫醇207e替代207a，以2027所描述之 程序加以合成’產出155mg的噻哩2031，爲灰白色固體 (0· 33mmol)。 LCMS (ESI) m/z 472 (Μ + Η)+. 咪唑2032之合成 咪哗2〇32係以硫醇2〇*7f替代2〇7a，以2〇27所描述之 程序加以合成，產出91mg的咪哩2032，爲白色固體 (0 · 2 1 mm ο 1)。 LCMS (ESI) m/z 441 (Μ + Η)+. 1378092 • · 三唑2033之合成 三唑2033係以硫醇207g替代207a，以2027所描述之 程序加以合成’產出91mg的三唑2033，爲白色固體 (0.21mmol) 〇 LCMS (ESI) m/z 456 (Μ + H)+, 478 (Μ + Na) + , 519 (Μ + Na + CH3CN) + . 實施例4〇-化合物2034·2〇39之合成 如流程圖30描繪，分別將化合物2027及2029-2033氧 化，得出亞碾2034-2039 » 流程圖3 0
m-CPBA MeOH, CH2CI2
亞砸2034之合成 將四哩 2027 (80mg，0_16mm〇l)溶解於 3:1 CH2CI2/ MeOH (3mL)。加入 m-CPBA (75%純；39mg，0.17mmol)，混 合物在室溫攪拌6小時。將反應混合物倒入5〇 mL乙醚並攪 拌1小時。將固體過濾並真空乾燥，得出亞颯2034，爲灰白 色固體（55mg，O.lOmmol)。 LCMS (ESI) m/z 530 (M + H) + . 亞硼2035之合成 三唑2035係以噻二唑2029替代四唑2027爲起始材料， 以2034所描述之程序加以合成，產出39mg的2035，爲白 -237· 1378092 • · 色固體（〇.〇8mmol)。 LCMS (ESI) m/z 497 (Μ + Na) +，5 38 (Μ + Na + CH3CN) + ‘ 亞颯2〇36之合成 亞颯2036係以噻唑2030替代四唑2027爲起始材料， 以2034所描述之程序加以合成，產出48rng的2036，爲灰 白色固體（〇· lOmmol)。 LCMS (ESI) m/z 496 (Μ + Na) + , 5 3 7 (M + Na + CH3CN) + . 亞碾2037之合成 亞颯2037係以噻唑2031替代四唑2027爲起始材料， 以2034所描述之程序加以合成，產出“mg的2037，爲灰 白色固體（0.09mmol)。 LCMS (ESI) w/z 488 (Μ + H)+，51〇 (m + Na) + , 551 (Μ + Νς + CH3CN) + . 亞颯2038之合成 亞颯2038係以咪唑2032替代四唑2〇27爲起始材料， 以2034所描述之程序加以合成，產出51mg的2〇38，爲白 色固體（O.llmmol)。 LCMS (ESI) m/z 457 (Μ + H) + . 亞碾2039之合成 亞碾2039係以二唑2〇33替代四唑2〇27爲起始材料， 以2034所描述之程序加以合成，產出48mg的2〇39，爲白 色固體（O.lOnimol)。 -238- 1378092 • · LCMS (ESI) m/z 472 (M + H)+ 494 (M + Na) + , 5 3 5 (M + Na + CH3CN) + . 實施例41-化合物2040之合成 室溫時，將溶於無水DMF (4.0mL)之甲磺酸酯106 (43_7mg，l.Ommol)溶液以1丑-5-氫硫基-1,2,3-三唑鈉鹽 (24.6mg， 2.Ommol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌隔 夜。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃 縮，殘餘物直接以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度 沖提）純化，得出氫硫基三唑2040 (29.0mg ; 66%)，爲淡黄 色固體。 LCMS (ESI) m/z 443 (Μ + Η) + . 實施例42-化合物2043及2044之合成 化合物2043之合成 將溶於 DMF (l.OmL)之胺 54 (〇.〇7〇g，〇.20mmol)溶液以 三乙胺（〇.〇55mL，0.40mmol)及1-甲基-1H -咪唑-4-擴醯氯 (0.039mg, 0.22mmol)處理，於23°C攪拌30分鐘。於真空移 除溶劑，粗產物以快速層析（4.5:4.5:1二氯甲院/乙酸乙醋/ 甲醇）純化，得出化合物 2043 (0.054g，〇.llmmol，55%)。 MS (ESI): 502 (M + H) + . 化合物2044之合成 將溶於 DMF (l.OmL)之胺 54 (〇.〇7〇g, 〇 2〇inm〇〗）溶液以 三乙胺（〇.〇55mL，0.40mmol)及6-嗎琳-4_基-啦陡_3·擴醯氯 (0.057g，0.22mmol)處理’於23°C攪拌3〇分鐘。於真空移 -239- 1378092
除溶劑，粗產物以快速層析（溶於1:1乙酸乙酯/二氯甲烷之 0- 10% 甲醇）純化，得出化合物 2044 (0.05 2g，0.09m mol， 45%)。 MS (ESI): 584 (M + H)+ 〇 實施例43-化合物2047之合成 將溶於DMF (5mL)之氯化物90 (0.19g，〇.50mmol)溶液 以 3-氫硫基-1，2,4-三唑（0.20g，l.Ommol)及 Cs2C03(〇.33g， l.Ommol)處理，於23°C攪拌1小時》反應混合物以水（45mL) 稀釋，將所得沉澱物過濾，以水清洗並真空乾燥，得出化合 物 2047 (0.139g，0.315mmol，63%)，爲白色粉末。 MS (ESI): 442 (M + H)+。 實施例44-化合物2050之合成 流程圖31描述化合物2050之合成。 流程圖3 1
25°C 時，在溶於 2ml TFA 之 0.050g (0.15mmol)醛 92 及 0.026g (0.30mmol)胺基異噚唑溶液中加入 〇.〇l8g (0.30mmol) 氰基硼氫化鈉（NaBH3CN)。反應混合物於25°C攪拌4小時。 將TFA移除，殘餘物以製備性TLC純化得出〇.〇40g的化合 物 2050 。 MS (M+ 1 ): 425. -240- 實施例45-化合物3001-3004之合成 如流程圖32所描繪，將溴化物301偶合至硼酸酯81， 產出吡啶基衍生物3001。依序之氧化作用能產出亞碉3002、 颯3003及吡啶基iV-氧化物3004。 流程圖3 2
溴化物301之合成 〇-5°C時，將溶於THF(lOmL)之4-溴甲基吡啶氫氯化物 (1.59g，6.3〇1111〇1)懸浮液以溶於水（61111〇之碳酸鉀（3.33旦， 24.0mmol)溶液逐滴處理，所得混合物於〇-5°C攪拌10分鐘 後，於〇-5°C、在氮氣下以溶於THF(5.0mL)之4-溴-苯硫醇 (l」4g，6.0mmol)溶液逐滴處理。之後所得反應混合物於 〇-5°C再攪拌20分鐘。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反 應混合物以水（15mL)及乙酸乙酯（25 mL)處理。將二層分離， 水層以乙酸乙酯（2 X 20mL)萃取。合倂的有機萃取物以水（2 X 15mL)及飽和水狀NaCl溶液（10mL)清洗，以MgS04乾燥， 真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析（5-25 % EtOAc -己烷梯度 沖提）純化’得出預期4-(4-溴-苯基硫烷基甲基）吡啶301 (1.374g ; 82%) ’爲淡黄色固體，可直接用於後續反應。 -241- 1378092 化合物3001之合成 室溫時，將溶於甲苯（9mL)之硼酸酯81 (200mg， 0.53111111〇1)及溴化物 301 (15011^，0.53111111〇1)溶液以固體碳酸 鉀（220mg，1.6mmol)、乙醇（3.0mL)和水（3.0mL)處理，所得 反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後，於室溫以 Pd(dppf)2Cl2 (16mg，0.013mmol)處理。反應混合物再在穩 定氬氣流下排氣三次後增溫至回流2小時。當LCMS顯示反 應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水（l〇mL)及乙酸乙 酯（2 0mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯（2x 10mL)萃 取。合倂的有機萃取物以水（2 X 10mL)及飽和水狀NaCl溶 液（lOmL)清洗，以Mg S 04乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速 管柱層析 （0-5% MeOH-CH2C〗2梯度沖提）純化，得出化合物 3001 (177mg; 74%)，爲黃色油，其於室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) m/z 452 (Μ + H) + . 亞楓3002之合成 室溫時，將溶於CH2C12 (2.0mL)及MeOH (0.5mL)之化合物 3001 (58mg，0.13mmol)溶液以 m-CPBA (22mg，0.13mmol)處理， 所得反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑移除，殘餘物直接 以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出亞颯 3002 (43 mg ; 71%)，爲無色油，其於室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) mlz 468 (Μ + Η) + . 颯3003之合成 室溫時，將溶於CH2C12 (2,0mL)及MeOH (0.5mL)之亞 颯 2002 (22mg，0.04 7mmol)溶液以 m-CPBA (9.0mg， -242- 1378092
0.047mmoI)處理’所得反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶 劑移除，殘餘物直接以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯 度沖提）純化，得出颯3003 (16mg; 71%)，爲無色油，其於 室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) m/z 484 (Μ + H)+. 吡啶基…氧化物3004之合成 室溫時，將溶於CH2C12 (l.OmL)及MeOH (0.5mL)之楓 3003 (16mg，0.033mmol)溶液以 m-CPBA (6.0mg，0.033mmol) 處理，所得反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑移除，殘 餘物直接以快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提純 化，得出吡啶基氧化物3004 (1 1 mg ; 67 %產率），爲無色 油，其於室溫真空靜置固化。 LCMS (ESI) m/z 500 (Μ + H) + . 實施例46-化合物3005之合成 流程圖33描繪化合物3005之合成。 流程圖3 3
302
Et3N，THF 303
PdCI2(DPPF)2, K2C03 二Pf 烷.ΒΟΗ, H20 3005 -243· 溴化物303之合成 〇°C時，將4-溴苯磺醯氯302 (2.56g，lOmmol)加入溶於 THF(20mL)之4-胺基甲基吡啶（1.08g，lOmmol)及三乙胺 (2mL，14.3mmol)溶液，於相同溫度攪拌1小時後，加入50mL 冷水。將白色固體過濾收集，以EtO Ac清洗，真空乾燥，得 出3.10g溴化物303，產率95%。 化合物3005之合成 將漠化物 303 (327mg，lmmol)、硼酸醋 81 (378mg， lmmol)、Pd(dppf)2C】2 (40mg，0.05mmol)及 K2CO3 (414mg， 3111111〇1)在氬氣下溶解於81111^二噚烷上1〇11:水（3:1:1)之混合 物。於100 °C加熱12小時後，將反應加入20mL冷水中。於 真空移除有機溶劑，將粗產物過濾收集。粗產物以活性碳加 以處理並於一混合溶劑系統（1:2:2 MeOH:CH2Cl2:丙酮）再結 晶，得出155mg的3005，產率31%。 MS (ESI): 499.1 ( 1 00%, (M + H) + ). 實施例47-醯胺4008之合成 25°C時，將溶於DMF之胺54 (36mg，O.lmmol)溶液在 氮氣下以喹啉-4-羧酸（26mg，0.15 mmol，1.5當量）處理，所 得混合物以 EDCI (28.5mg，0.15mmol，1.5 當量）於 25°C 在 氮氣下處理。反應混合物於2 5 °C攪拌〗2小時。當TLC及 H PLC顯示偶合反應完成時，將反應混合物真空濃縮。之後 殘餘物直接以快速管柱層析（〇-7%MeOH-CH2Cl2梯度沖提） 純化，得出預期醯胺4008 (36.411^，71%產率），爲灰白色粉 末。 -244- LCMS (ESI) m/e 513 (M+ + H). 實施例48-裝塡有羧酸之TFP樹脂之一般合成及醯胺4011 之合成 將溶於DMF (10mL)之聚4-羥基-2,3,5,6-四氟酚（丁？？，人 Com厶..CAem. 2000，2，691)酸胺樹脂（l.OOg，1.27mmol)懸浮 液於一70mL聚丙烯管中搖10分鐘，之後以吲哚-6-羧酸 (1.0 2 g，6 · 3 5 m m ο I)、3 -經基苯并三哩（1 8 m g，0.1 3 m m ο 1)及二 異丙基碳化二亞胺（l.2mL，7.6mmol)處理。反應混合物於 23°C搖 18 小時，之後樹脂以 DMF (10 X 50mL)、THF (10 X 5 0mL)及二氯甲烷（10 X 50mL)清洗並真空乾燥。 溶於lmL DMF之上述TFP酯（35 mg)懸浮液以胺54 (1〇11^，0.02 7111111〇1)處理.，並在一1〇1111^聚丙烯管中搖18小 時。收集濾液並乾燥，得出醯胺4011 ( 1 lmg，0.022mmol， 81%)，爲黃色固體。 JHNMR (300 MHz, 10:1 CDC13: CD3OD): δ 7.89 (s，1H)， 7.75-7.71 (m, 1H), 7.5 5 - 7.5 2 .(m, 1H), 7.46-7.30 (m, 6H), 7.16 (dd, 7 = 8, 2 Hz, 1H), 6.45-6.44 (m, 1H), 4.70-4.68 (m 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.27 -3.25 (m, 1H), 1.90 (s, 3H) 〇 LCMS (ESI) m/e 501.0 (M + H)+ ° 實施例49-酿胺4010及4012-4105之合成 醯胺4010之合成 醯胺4010係由A/-甲基吡咯-2-殘酸之TFP酯（47 7 mg， -245- 1378092 • · 3.8 1 mmol)製備，係以實施例48之一般方法來製備。以實施 例48之醯化程序，將TFP酯與胺54反應，合成醯胺4011。 所得預期醯胺4010爲固體（l〇mg，〇.〇22mmol，81%)。 'HNMR (300 MHz, 10:1 CDC13： CD3〇D): δ 7.71-7.56 (m, 6H), 7.33 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.77 (dd, 7 = 4, 2 Hz, 1H), 6.55 (dd, 7 = 12, 6 Hz, 2H), 6.27 (dd, 7 = 4, 3 Hz, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.02-3.96 (m，1H), 3.90 (s, 3 小時），3·73 (dd, / = 9，7 Hz， 1H)，3.62-3.58 (m，2H)，1.96 (s，3H)。 LCMS (ESI) mle 465.0 (M + H) + . 醯胺4012之合成 醯胺4012係由3-甲磺醯基苯甲酸之TFP酯（1.27g， 6.3.5mmol)製備，其係以實施例48之一般方法來製備。以實 施例48之醯化程序，將TFP酯與胺54反應，合成醯胺4011。 所得預期醯胺4012爲固體（13mg，0.024mmol，89%)。 *HNMR (300 MHz, 10:1 CDC13: CD3〇D): δ 8.31-8.30 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.45-7.29 (m, 6H), 7.12 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.59-4.5 8 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 9，7 Hz, 1H)，3.61-3.44 (m, 6H), 3.30-3.27 (m 1H)，3.03 (s，3H)。 LCMS (ESI) mle 540.1 (M + H) + . -246- 1378092 • · 醯胺4013之合成 醯胺4013係由4-氟苯甲酸之TFP酯（890mg，6.35mmol) 製備’係以實施例48之一般方法來製備。以實施例48之醯 化程序，將TFP酯與胺54反應，合成醯胺4011。所得預期 醯胺 4013 爲固體（12mg，0.025mmol，93%)。 LCMS (ESI) m/e 480.0 (M + H) + . 醯胺4014之合成 醯胺4014係由向曰葵酸之TFP酯（l_05g，6_35mmol)製 備’係以實施例48之一般方法來製備。以實施例48之醯化 程序，將TFP酯與胺54反應，合成醯胺4011 »所得預期醯 胺 4014 爲固體（13mg，0.026mmol，96%) » *HNMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 8H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, 7 = 9, 2 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.65-4.79 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/e 506.0 (M + H) + . 醯胺4015之合成 醯胺4015係由5-甲氧基吲哚-2-羧酸之TFP酯（486mg> 2.54mm〇l)製備，係以實施例48之一般方法來製備。以實施 例48之醯化程序，將TFP酯與胺54反應，合成醯胺4011。 所得預期酿胺4015爲固體（10mg，0.019mmol，70%)。 'HNMR (300 MHz, 10:1 CDC13: CD3〇D): δ 7.87-7.79 (m, -247- 1378092 • . · 1H), 7.48-7.14 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.7 卜3.61 (s，3H), 1_89 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/e 531.1 (M + H)+。 實施例50·胺4016之合成 25°C時，將溶於THF及DMF (3:1，v/v)混合物之胺54 (36mg，O.lmmol)溶液在氬氣下以喹啉-4-碳醒（16mg， 0.1 mmol，1.0當量）處理，所得反應混合物於25 °C攪伴30 分鐘後，以三乙醒氧基硼氫化鈉（NaB(0Ac)3H，33mg， 0.1 5 mmol，1.5當量）於25 °C處理。之後反應混合物於25 °C 攪拌6小時。當TLC及HPLC顯示還原性胺化反應完成時， 將反應混合物真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析 (0-7% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，產出預期ΛΜ3-(2-氟 -4’-{[(唾啉-4-基甲基）-胺基]-甲基卜聯苯基-4-基）-2-氧-噚唑 啶-5-基甲基]-乙醯胺4016 (32.9mg，66%產率），爲淡黄色 油，其於室溫真空靜置固化。 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 1.85 (s，3 小時，（TCH3)， 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 6.4, 9.2 Hz), 3.88 (s, 2H), 4.17 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.30 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.51-7.63 (m, 8H, aromatic-H), 7.74 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.0
Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.27 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHC°C H3)，8.87 (d，1H, = 8.0 Hz)。 LCM'S (ESI) m/e 499 (M + H) + - -248- 1378092 • · 實施例51-胺4018·4026之合成 胺4018之合成 室溫時，在溶於3mLMeOH/ THF (2·· 1，帶有1%乙酸） 之 0.032g (0.089mmol)胺 54 溶液中加入 0.009g (O.OSOmmol) 4-吡啶基碳醛及0.027 g (0.1 2mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使 反應混合物於25°C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將 反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得 出 7.0mg 的 4018。 NMR (300 MHz， CD3OD): §8.57 (s, 1 H)， 8.48 (d， J = 4.2 Hz，1 Η)，7.9 卜 7.33 (―系列多峰，9 Η)，2.05 (s，3 Η)» LCMS(ESI) mle 449 (M + H) + . 胺4019之合成 室溫時，在溶於3mLMeOH/THF.(2:l，帶有1%乙酸） 之 0.080g (0.22mmol)胺 54 溶液中加入 0.032g (0.20mmol) 2-喹啉碳醛及〇.〇94g (0.44m mol三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應 混合物於25 °C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應 溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出 44mg 的 4019° *H NMR (300 MHz, CD3〇D + CDC13)： 6 8 32 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, 7 = 6 Hz, 1 H), 7.79-7.36 (―系列多峰，10 H)，4.83 (m，1 H)，3.97 (s，1 H)， 2.05 (s，3 H)。 LCMS (ESI) mle 499 (M + H) + . -249- 1378092 • · 4020之合成 室溫時，在溶於3mLMeOH/THF (2:1，帶有1%乙酸） 之 0.080g (0.22mmol)胺 54 溶液中加入 0.030g (0.20mmol) 2-苯并呋喃碳醛及〇.〇94g (0.44 mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使 反應混合物於25 °C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將 反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得 出 49mg 的 4020 ° !H NMR (300 MHz, CD3OD + CDC13): δ 7.44 ~ 7.01(—系歹IJ 多峰，11 Η)，6.62 (s，1 Η)，3.92 (s, 2 Η)，3.82 (s，2 Η)， 3.75-3.60 (m, 1 Η)。 LCMS (ESI) mle 488 (Μ + Η)+·. 胺4021之合成 室溫時，溶於3mL MeOH/ THF (2:1，帶有1%乙酸）之 0.080g (0.22mmol)胺 54 溶液力卩入 0.032g (0.20mmol) 3 -喹啉 碳醒及0.094g (0.44mmol)乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物 於25 °C '攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以 旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出49mg的 402卜 NMR (300 MHz, CD3OD + CDC13): 58.89 (s，1 Η)，8·33 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1 H)，7.80 ~ 7.34 (―系列多峰，9 H)，1.98 (s，3 H). LCMS(ESI) mle 499 (M + H) + . -250- 1378092
胺4022之合成 室溫時，在溶於311^1^011/7'1^(2:1，帶有1%乙酸） 之 O.lOOg (O.28mmol)胺 54 溶液中加入 0.042g (0.27mmol) 1-萘甲醛及0.1 19g (0.56mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混 合物於25 °C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑 以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出49mg 的 4022 « JH NMR (300 MHz, CD3〇D + CDC13)： δ 7.9 8 ~ 7 · 2 4 (—系 列多峰，14 Η), 2.00 (s，3 H)。 LCMS (ESI) mle 498 (M + H) + . 胺4023之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/ THF (2: 1，帶有1%乙酸） 之 O.lOOg (O.28mmol)胺 54 溶液加入 0_024g (0.25mmol) 3-呋喃醛及o.l 19_g (O.56mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混 合物於25 °C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑 以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出32mg 的 4023 。 1H NMR (300 MHz, CD3OD + CDC13): 5 7.50 ~ 7.22 (—系列 多峰，9 Η), 6.39 (s，1 H)，1.90 (s，3 Η)。 LCMS (ESI) mle 43 8 (M + H) + . 胺4024之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/ THF (2:1，帶有1%乙酸） 之 O.lOOg (0.28mmol)胺 54 溶液加入 0.027g (0.25mmol) 2- -251- 1378092 吡啶基碳醛及〇.089g (0.42mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反 應混合物於25 °C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應 溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出 30.0mg 的 4024 ° ]H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 8.39 (s, 1 Η), 8.30 (d, J = 2_1 Hz, 1 Η)，7.70 〜7.21 (―系列多峰，9 Η)，1.86 (s，3 Η)。 LCMS (ESI) m/e 449 (M + H) + . 胺4025之合成 室溫時，在溶於3mLMeOH/THF(2:l，帶有1%乙酸） 之 O.lOOg (0.28mmol·)胺 54 溶液加入 〇.〇27g (0‘25mmol) 3-吡啶基碳醛及〇.〇89g (0.42mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反 應混合物於25 °C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應 溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出 30.0mg 的 4025 ° JH NMR (300 MHz, CD3〇D): 6 8.57 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 4.2 Hz，1 H)，7.91 ~ 7.33 (―系列多峰，9 H)，2.05 (s，3 H)。 LCMS (ESI) m/e 449 (M + H) + . 胺4026之合成 室溫時，在溶於3mLMeOH/ THF (2:1，帶有1%乙酸） 之 O.lOOg (0_28mmol)胺 54 溶液加入 0.024g (0.25mmol) 2-呋喃醒及〇.〇89g (0.42mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混 合物於25 °C攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑 以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出26.6mg -252-
1378092 的 4026 > NMR (300 MHz, CD3OD): 67.52 ~ 7.26 (―系列多峰，ι〇 H)，1.87 (s，3 Η)。 LCMS(ESI) m/e 438 (M + H) + .
實施例52_胺4038之合成 方法A 將溶於60mL三氟乙酸之8.00g (115.9mmol)異噚唑及 3 1_30g (139.1mmol) 碘琥珀醯亞胺溶液加熱至50°C、6小 時。將反應混合物冷卻，於〇°C蒸發，將大部分三氟乙酸移 除。殘餘物溶於200mL二乙醚，依序以飽和NaHC03 (40mL x 4)、10%硫代硫酸鈉（40mL x 2)及鹽水（40mL)清洗，以 MgS04乾燥，過濾並濃縮得出16.5 0g預期4-碘異噚唑產物。 】H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.44 (s， 1 H)，8.29 (s， 1 H). 在溶於 200mL THF 之 6.80g (34.8mmol) 4 -捵異曙哩 -100°C溶液中逐滴加入22.9mL(36_6mmol) n-BuLi (溶於己 烷之1.6 Μ溶液），使反應混合物攪拌30分鐘。將甲酸乙酯 (3.08 ml，38.4mmol)加入混合物，混合物進一步於·ι〇〇°〇攪 拌30分鐘。於-100°C加入氫氯酸（36.60mL溶於乙醚之liV HC1)，使反應混合物緩緩增溫至25°C。混合物以乙醚 (200mL)稀釋，依序以飽和NaHC03 (100mL)及鹽水（l〇〇mL) 清洗，以MgS04乾燥，過濾並濃縮（於〇°c)，得出~2.00g預 期異噚唑_4-碳醛（根據】H NMR所做的估計，有殘餘EtOH污 染）其具合適純度，可直接用於後續反應。 -253-
1378092 】H NMR (300 MHz, CDC13): δ 10.01 (s，1 H)，9.05 (s，1 H)， 8.68 (s, 1 H). 將溶於 30mLDMF 之 4.00g(ll_2mmol)胺 54、1.03g (10.6mmol)異噚唑-4-碳醛及 4.750g (22.4mmol) NaB(〇Ac)3H 溶液與l.OmL乙酸於25°C攪拌4小時。將反應溶劑以旋轉蒸 發移除。殘餘物以矽膠管柱層析純化，用溶於CH2C12之5% MeOH爲沖提劑，得出1.57g胺4038加1.5 8g亞胺中間體。 LCMS (ESI) m/e 439 (M + H) + . 癱
方法B 將溶於 10mL 溶於二 Of烷 4.0NHC1 之 1.00g(5.05mmol) 異噚唑-4-基甲基-胺甲酸三級丁基酯溶液於25 °C攪拌6小 時，反應混合物以30mL二乙醚稀釋並過濾。固體以二乙醚 清洗並乾燥，得出0.65 g C-異噚唑-4-基-甲胺氫氯化物鹽， 其具合適純度，可直接用於後續反應。 JH NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.02 (s, 1 Η), 8.68 (s, 1 Η), 3.94 (q, 7 = 6, 1 Η). # 將溶於 5mLDMF 之醛 92 (0.150g，0.42mmol)、由上所 得之C-異曙唑-4-基-甲胺氫氯化物鹽（0.068g，0.51mm〇l)及 NaB(OAc)3H (0.268g，1.26mmol)溶液於 25°C 攪拌 2 小時。. 將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物以製備性薄層層析純 化，得出〇.160g胺4038。 LCMS (ESI) m/e 439 (Μ + Η) + · -254- 1378092 • · 實施例53-胺4215之合成 流程圖34描述胺401之合成，其係用以合成化合物 4215 ° 流程圖3 4
胺401之合成 室溫時，將溶於無水DMF (20mL)之醛92 (3.5 6g， lO.Ommol)溶液以溶於THF(25mL，50.0mmol)之2N甲胺溶液 及三乙醯氧基硼氫化鈉（3.20g，15.0mmol)處理，所得反應混 合物在室溫攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時， 以水（40mL)終止反應混合物反應，得混合物在室溫攪拌30 分鐘。將固體沉澱物過濾收集，以水（2 X 5OmL)清洗，並真 空乾燥。之後將該粗材料以快速管柱層析（5-15 % MeOH-CH2Cl2 梯度沖提）純化，得出胺 401 (2.26g; 61%)， 爲灰白色固體。 NMR (300 MHz，DMSO-i?6) δ 2·〇3 (s，3 小時，<：。(：孖3)， 2.46 (s, 3H, NMe), 3.62 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.86 (s, 2H, Ar-CH2)), 3.96 (dd, 1H, J = 6.4, 9.2 Hz), 4.35 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 7.58 - 7.80 (m, 7H, aromatic-//), 8.45 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHC°C H3) ;LCMS (ES I) m/z 372 (M + H) + . -255-
1378092 胺4215之合成 將溶於甲醇（2mL)及乙酸（〇.〇20mL)之胺401 (〇.〇7〇g， O.19mmol)溶液以喹啉-3-碳醛（〇.〇33g，0.21mmol)及三乙醯 氧基硼氣化鈉（〇.〇80g，0.38mmol)處理，於23°C攪拌2小時。 另外再加入三乙醯氧基硼氫化鈉（0.080g ’ 0.38mmol)及乙酸 (0.020mL)，反應混合物攪拌1 6小時。於真空移除溶劑，將 殘餘物溶解於THF (3mL)及乙酸（0.020mL)，以喹咐-3-碳醛 (0.015g，0.095mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.080g， O.38mmol)處理並攪拌9小時。另外再加入三乙醯氧基硼氫 ® 化鈉（0.0 8 0g，0.38mmol)，反應混合物攪拌60小時。反應混 合物以二氯甲烷（30mL)稀釋，以飽和水狀碳酸氫鈉（25mL) 清洗。以Na2S04乾燥並蒸發溶劑，產出粗產物，其以快速 層析（18:1:0.1二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨，溶於1:1二氯甲烷： 乙酸乙酯之5-10%甲醇）純化，得出胺4215,爲固體（〇.〇3 0g， 0.059mmol ； 31%)。 LCMS (ESI) m/z 513 (Μ + H)+。 實施例54-硫化物4216及亞硒4217之合成 流程圖35描述化合物4216及4217之合成。以硫乙酸取 代氯甲苯90,得出硫乙酸酯402。將402水解，得出硫醇403， 其以2-溴甲基吡啶烷化，產出硫化物4216。之後將4216氧 化，產出亞颯4217。 流程圖3 5 -256- 1378092
氯化物90之合成 將醇 51 (3 0g’ 8 4mmol)溶解於 CH2C12 (2〇mL)及 Hunig 氏驗（2mL)中。逐滴加入甲擴酿氯（i.AmL，Η.δηιιηοΐ)，所得 溶液於室溫攪拌4小時。將混合物倒入100 mL飽和水狀 NaHC〇3，以CH2Cl2(3x50mL)卒取。合倂的有機萃取物以 鹽水清洗，以MgS〇4乾燥’過濾並濃縮得出3.9g油狀黃色 固體。粗材料以砂膠層析純化得出氯化物90 ’爲灰白色固體 (2.7g，7.2mm〇l)。 LCMS (ESI) rn/z 37 7 (Μ + Η) + , 4 1 8 (Μ + C Η 3 C Ν + Η)+， 440 (Μ + CH3CN + Na) + . 硫酯402之合成 在氬氣下’將硫乙酸（1.55mL，21.7mmol)加入溶於DMF (25mL)之氯化物 90 (4.08g ’ 10.8mmol)及 Cs2C03 (3.52g， 10.8mmol)混合物，反應在室溫攪拌2小時。之後加入50mL 水。將灰白色產物4〇2(4.3g)過濾收集，產率96%。 LCMS (ESI) m/z 417 (Μ + H) + . 硫醇403之合成 將 LiOH (360mg，15mmoI)加入溶於 THF (50mL), MeOH (50mL)和水（20mL)混合物之 402 (4.3g，l〇.3mmol)溶液，於 -257- 1378092 • · 室溫在氬氣下攪拌30分鐘後，將不溶性固體過濾移除。濾 液以水（50mL)稀釋，濃縮以移除有機溶劑，之後以10% HC1 中和。將灰白色產物403 (3.5g)過濾收集，產率·91 %。 LCMS (ESI) m/z 375 (Μ + Η) + . 硫化物4216之合成 將溶於四氫呋喃（1.3mL)、甲醇（1.3mL)及二甲基甲醯胺 (1.3mL)之硫化物403 (0.20g，0.54mmol)溶液以甲氧化鈉（溶 於甲醇之25%溶液，0.24mL，l.lmmol)及2·(溴甲基）吡啶處 理，於23eC攪拌〇.5小時。反應混合物以二氯甲烷（25mL) 稀釋，以水（25mL)清洗，水層以二氯甲烷（25mL)萃取。合倂 的有機部份以Na2S04乾燥，真空蒸發，產出粗產物，其以 製備性薄層層析（5%甲醇/二氯甲烷）純化，得出4216，爲白 色粉末（〇.12g，0.26mmol; 48%)。 LCMS (ESI) m/z 466 (M + H) + . 亞碾4217之合成 將溶於二氯甲烷（2.3mL)之 4216 (O.llg，0.23mmol)溶液 以3-氯過氧苯甲酸（0.051g，0.23 mmol)處理，於23 t：攪拌15 分鐘。溶劑於真空蒸發，粗產物以快速層析（5 %甲醇/二氯甲 烷）純化，得出4217,爲白色粉末（〇.〇93g，0.19mmol; 83 %)。 LCMS (ESI) m/z 482 (M + H) + . 實施例55-化合物4218-4220之合成 胺4218之合成 將溶於 3 0mLMeOH 之胺 54 (0.600g，1.68mmol)' 1-甲 -258- 1378092 • · 基-吲哚-3·碳醛（0.254g，1.60mmol)及 NaB(OAc)3H (0.712g， 3.3 6mm〇I)溶液與數滴乙酸於25 °C攪拌24小時。將反應溶劑 以旋轉蒸發移除。殘餘物以製備性TLC板純化，得出0.070g 胺 4218 。 LCMS (ESI) m/z 501 (Μ + H) + . 胺4219之合成 將溶於 5mL MeOH 之胺 54 (0.060g (0.17mmol)、四氫呋 喃-3-碳醛（0.016g，0_16mmol)及 NaB(OAc)3H (0.071g， 0.34mm〇I)溶液與數滴乙酸於25°C攪拌6小時。將反應溶劑 以旋轉蒸發移除。殘餘物以製備性TLC板純化，得出0.057g 胺 4219 。 LCMS (ESI) m/z 442 (Μ + Η) +. 胺4220之合成 將溶於 8mL DMF 之胺 54 (0.500g，1.40mmol)、1，2,3-噻二唑-4-碳醛（0.152g，1.33mmol)及 NaB(OAc)3H(0.5 94g， 2.80mmol)溶液與數滴乙酸於25°C攪拌2小時。將反應溶劑 以旋轉蒸發移除》殘餘物以製備性TLC純化得出〇.484g胺 4220 » LCMS (ESI) m/z 492 (Μ + Η) +. 實施例S6-化合物4221之合成 室溫時，將溶於無水DMF (3mL)之胺54 (79.0mg , 0.2 之2mmol)溶液以3-(2-氧-1,2-二氫-吡啶-3-基）·丙烯酸 (36.3mg，0.22mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基）-3、乙基碳化二 -259- 1378092 • · 亞胺氫氯化物（62.7mg，O.33mmol)處理，所得反應混合物於 2 5°C攪泮12小時。當TLC及LCMS.顯示反應完成時，將反 應混合物真空濃縮》殘餘物直接以快速管柱層析（0-7 % MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出醯胺4221 (45.5mg ; 4 1%)，爲白色固體。 LCMS (ESI) m/z 505 (Μ + H) + . 實施例57-甲眯4222之合成 流程圖36描繪甲脒4 2 22之合成。在氯化銅存在的情況 下，將腈404及糠胺共熱，產出甲脒4222. 流程圖36
腈404之合成 本化合物係由4·氰基苯基硼酸及碘化物50，以上述醇 51之合成方法得出。 甲脒4222之合成 在氬氣下，將溶於DM SO (2 mL)之腈404 (98mg， 0.28m.mol)、糠胺（27mg，0.28mmol)及氯化銅（I)(CuCl， 28mg，0.28mmol)混合物於80〇C加熱48小時。反應以CH2C12 稀釋，以飽和Na2C03清洗並真空乾燥。粗產物以層析 (5:1:0.05 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3_Η20)純化，得出 4222 (14mg ; 11%)° LCMS (ESI) m/z 451 (M + H) + . -260- 1378092
實施例58-醯胺4223之合成 流程圖37描繪醯胺4223之合成。將2,5-二溴吡啶轉化 爲活化之吡啶基酯405 ’其之後以組織胺處理，產出醯胺 406。將406及硼酸酯81進行Suzuki偶合，得出終標的.醯胺 4223 ° 流程圖3 7
二噚烷，ΒΟΗ, H20 酯405之合成 在氬氣下，將三乙胺（〇.31mL，2.25mmol)加入溶於 01430(21111〇之2,5-二溴吡啶（3 5511^，1.5111111〇1)、乙酸鈀（16.8 11^_0.07 5111111〇1)、父31^?11〇5(4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基 二苯并哌喃，43.4mg，0.075mmo】）及羥基琥珀醯亞胺 (241.5mg，2.1mmol)混合物中，溶液以單氧化碳沖洗15分 鐘，於80°C、單氧化碳氣球下攪拌16小時。將反應混合物 冷卻至室溫，以20mL乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液 和水清洗。有機相以硫酸鈉乾燥並蒸發，得出粗產物。於矽 膠用己烷：丙酮（3:1)進行層析，得出酯405 (75mg; 17%) ]HNMR (300 MHz, CDC13)68.85 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 2.90 (s, 4H). -261- 1378092 • · 醯胺406之合成 將溶於 CH2C12 (5mL)之活性酯 405 (350mg，1.17mmol)、 組織胺二氫氯化物（216111£，1.17111111〇1)及£131^(0.33111]〇， 2.34mm〇l)混合物在室溫攪拌1小時，反應以鹽水清洗並真 空乾燥。粗產物以層析（15:1:0.05(：1^(：12/1^011/1^31120) 純化，得出 4〇6 (280mg; 81%)。 LCMS (ESI) miz 295 (Μ + Η) + . 醯胺4223之合成 在氬氣下，將溶於5mL二噚烷/EtOH/水（3:1:1)混合物之 406 (230mg，0.78mmol) ' 硼酸酯 81 (295mg，0.78mmol)、 卩(1((1卩卩〇2(：12(19111§，0.02 3111111〇1)及〖2(：03 (3 23111§，2.34111111〇1) 混合物於1 〇〇°C加熱1 2小時。將反應濃縮，並將殘餘物溶解 於MeOH (2mL)及CH2C12 (10mL)。將無機鹽過濾移除。將濾 液濃縮，並以層析（15:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3H20)純 化，得出醯胺 4223 (106mg;29%)。
LCMS (ESI) m/z 467 (Μ + H) + . 實施例59-醯胺4224及4225之合成 流程圖38描繪醯胺4224及4225之合成。將芳基溴化物 407及4 08偶合至硼酸酯81，分別得出4224及4225。 流程圖3 8
407 X = 0 408 X s S 二噚烷，EtOH, H20 PdCI2(DPPF)2f K2C03 4224 X = 0 4225 X = 5 -262- 1378092 • · 醯胺4224之合成 將溶於 CH2C12 (5mL)之 4-溴 T 酿氯（llOmg，0_5mmol)、 1，2,4-噚二唑-3-基-甲胺氫氯化物（68mg，O.5mmol)、DMF (1 滴）及Et3N (0.33mL，2.34mmol)混合物於室溫攪拌4小時。 反應以鹽水清洗並真空乾燥，得出粗醯胺407。將所得醯胺 407在氬氣下加入溶於5mL二噚烷/E tO H/水（3:1:1)之硼酸酯 81 (1 8 9mg > 0.5 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (20mg，0.025mmol)及 K2C03 (207mg ’ 1.5mmoI)混合物，於 100°C 力口熱 12 小時後， 反應以水及MeOH稀釋，通過Celite過濾。將濾液濃縮，以 移除有機溶劑。將粗產物過濾收集，進一步以層析（25:1:0.05 CH2CI2 /MeOH /ΝΗ3·Η20)純化，得出 4224 (45mg ; 32%)。 LCMS (ESI) mlz 452 (Μ - Η) + . 醯胺4225之合成 將溶於 THF(4mL)之 4·溴苄醯氯（29mg，0_132mmol)、 1，2,4-噻二唑-3-基-甲胺氫氯化物（20mg，0.132mmol)、DMF (1滴）及Et3N (27mg，0.264mmol)混合物在室溫攪拌2小時。 將反應濃縮，溶解於CH2C12，以鹽水清洗並真空乾燥，得出 粗醯胺408。將如上所得之醯胺408在氬氣下加入溶於2mL 二嗶烷/EtOH/水（3:1:1)之硼酸酯 81(50mg，0,132mmol)、 Pd(dppf)2Cl2 (6mg’0.0066mmol)及 K2CO3 (55mg，0.396mmol) 混合物。於1 〇〇 °C加熱12小時後，將反應濃縮，溶解於 EtOAc，以鹽水清洗並真空乾燥。粗產物以较膠層析 (25:1:0.05 CH2Cl2/ MeOH/ ΝΗ3·Η20)純化，得出醯胺 4225 (3 0mg ; 48%)。 1378092 • · LCMS (ESI) m/z 470 (M + H) + . 實施例60-硫化物4226之合成 在氬氣下，將甲氧化鈉（NaOMe，溶於Me OH之25重量 %，95mg，0.44mmol)加入溶於 MeOH (3mL)及 THF (3mL)之 硫醇 403 (75mg，0.2mmol)及表溴醇（30mg，0.22mm〇1)溶液。 在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮，將殘餘物溶解於 CH2CI2，以鹽水清洗，以MgS04乾燥並真空濃縮。粗產物以 矽膠層析（25:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3 H20)純化’得出硫 化物4226 (55|1^;61%爲非鏡像異構物之混合物）。 LCMS (ESI) m/z 453 (Μ + Na) + . 實施例61-胺4227-4229之合成 胺4227之合成 室溫時，將溶於無水THF (2mL)及無水甲醇（MeOH, 2mL) 之醛92 ( 1 07〇^，0.31)1111〇1)懸浮液以2-(1尺-咪唑-4-基）-乙胺 (llO.Omg，0·6)及三乙醯氧基硼氣化鈉（127mg，0.6mmol)處 理，所得反應混合物在室溫攪拌6小時。當TLC及LCMS顯 示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快 速管柱層析（0-10% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出胺 4227 (24mg，135.3 mg; 18%)，爲灰白色固體。 LCMS (ESI) mlz 452 (Μ + Η) + . 胺4228之合成 室溫時，將溶於無水THF (2mL)及無水甲醇（MeOH, 2mL) 之醛92 (107mg，0.3mmo】）懸浮液以2-(5-甲基-1H-吲哚-3- -264- 1378092 • · 基）-乙胺氫氯化物（126.0mg，0.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化 鈉（127mg，O.6mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌12 小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空 濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析（0-10% MeOH-CH?Cl2 梯度沖提）純化，得出胺4228 (32mg; 21%)，爲灰白色固體。 LCMS (ESI) m/z 515 (Μ + H) + . 胺4229之合成 室溫時，將溶於無水THF (2mL)及無水甲醇（2mL)之醛 92 ( 107mg，0.3mm〇l)懸浮液以（5-甲基-異噚唑-3-基）-甲胺 (67.0mg，〇.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（127mg，0.6mmol) 處理，所得反應混合物在室溫攪拌12小時。當TLC及LCMS 顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以 快速管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出胺 4229 (34mg; 25%)，爲灰白色固體。 LCMS (ESI) m/z 453 (Μ + Η) + . 實施例62-胺4230及4231之合成 流程圖39顯示胺4230及4231之合成。將已知醇409 (見 美國專利第5,523,403及5,565,571號）偶合至4·甲醯基苯基 硼酸，得出醇410，其再轉化爲甲磺酸酯411。將甲磺酸酯 411以合適之親核劑烷化，得出聯芳醛412及413，其再分 別以還原胺化化學轉換成胺4230及4231。 流程圖3 9 -265-
1378092
醇410之合成 25°C 時，將溶於甲苯（30mL)之醇 409 (5.07g，15.0mmol) 懸浮液以4:甲醯基苯基硼酸（3.15g，21.0mmol)、K2C03 (6.22g，45.0mmol)、EtOH(lOmL)和水（10mL)處理，所得混 合物於25°C在穩定氬氣流下排氣三次。之後將Pd(dppf)2CI2 (370mg，0.45mmol)加入反應混合物中，所得反應混合物再 排氣三次後，增溫至溫和回流2小時。當TLC及LCMS顯示 偶合反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水（1 〇〇mL) 處理。所得混合物在室溫攪拌10分鐘後冷卻至〇-5 °C、1小 時。將固體沉澱物過濾收集，以水（2 X 40mL)及20% EtOAc/ 己烷（2 X 4〇mL)清洗，並真空乾燥。所得粗醇410 (4.62g; 98 %)爲棕色固體，以HP LC及1H NMR發現其具合適純度， 可直接用於後續反應》 LCMS (ESI) mlz 316 (Μ + H) + . -266- 1378092 • · 甲磺酸酯411之合成 25°C 時，將溶於 CH2C12 (50mL)之粗醇 410 (4.2g， 13.3mmoI)溶液以二異丙基乙胺（2.6g，3.5mL，20.0mmol)處 理，所得混合物冷卻至0-5 °C後，於0-5 °C以甲磺醯氯（1.83g， 1.25mL，16.0mmol)逐滴處理。之後所得反應混合物於〇-5°C 攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物 於〇-5°C以水（50mL)處理。將混合物真空濃縮，移除大多數 CH2C12，所得漿體以水（50mL)處理。混合物在室溫攪拌10 分鐘後冷卻至0-5 °C、30分鐘。將固體沉澱物過濾收集，以 水（2 X 40mL)及20% EtOAc/己烷（2 X 20mL)清洗，真空乾 燥。所得粗甲磺酸酯411 (4.60g; 88%)爲棕色固體，以1H NMR 及H.PLC發現其具合適純度，可直接用於後續反應。 LCMS (ESI) m/z 394 (Μ + H) + . 醛412之合成 室溫時，將溶於無水DMF (4 mL)之甲磺酸酯411 (393mg，O.lmmol)溶液以 1Η·1，2,4-三哗鈉鹽（100mg，l.lmmol) 處理，所得反應混合物增溫至4 0 °C，於4 0 °C攪拌4小時。 當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。 該殘餘物直接以快速管柱層析（0-5%MeOH-CH2Cl2梯度沖提） 純化，得出醛412 (31 8.4mg ; 87%)，爲灰白色固體。 LCMS (ESI) m/z 367 (Μ + Η) + . 胺4230之合成 室溫時’將溶於無水THF (2mL)及無水DMF (2mL)之醛 412 (90.0mg ’ 0.25mmol)懸浮液以C-吡啶-4-基-甲胺 -267-
1378092 (2_9.0mg，O.27mmol)及三乙酿氧基砸氫化納（i〇6.〇mg， O.5mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌6小時。當TLC 及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘 物直接以快速管柱層析（〇_5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純 化，得出胺4 23 0(47.0mg; 41%)，爲灰白色固體。 LCMS (ESI) m/z 459 (Μ + H) + . 醛413之合成 0-5°C時，將溶於無水THF (5mL)之1-甲基-1//-四唑- 5-硫醇鈉鹽（174.0mg，1.5mmol)溶液以NaH (溶於礦物油之60% 油分散液，60.0mg，1.5mmol)處理，所得反應混合物於〇-5°C 攪拌1小時。之後混合物於0-5 °C以甲磺酸酯41 1 (393. Omg， l.Ommol)及無水DMF (5mL)處理，所得反應混合物緩緩增溫 至室溫後，增溫至40°C、4小時。當TLC及LCMS顯示反應 完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱 層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出醛413 (27 2.6mg ; 66%)，爲灰白色固體。 LCMS (ESI) m/z 414 (Μ + Η) + . 胺4231之合成 室溫時，將溶於無水THF (2mL)及無水DMF (2mL)之醛 413 (lOO.Omg，0.24mmol)懸浮液以C-吡啶-4-基-甲胺 (29.0mg，0.27mmol)及硼氫化鈉（15.0mg，0.24mmol)處理， 所得反應混合物在室溫攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示 反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速 管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度沖提）純化，得出胺4231 -268- 1378092 (44.0mg : 3 6%)，爲灰白色固體。
LCMS (ESI) miz 506 (Μ + H) + . 實施例63-胺4233之合成 流程圖40顯示異曙二唑4233之合成。BOC-胺基乙腈轉 化爲羥基甲脒414，再環化爲異曙二唑415»以醛92將415 還原胺化，得出胺4233。 流程圖40 八 HCIH2N-OH BOCHN^CN -► Β00ΗΝ^^γΝΗ2 ΝΗΟΗ 414
1) HCOH 2) pyr. 3) HCI
415 92
VT -NHAc 4233 羥基甲脒414之合成 在溶於 EtOHl (60mL)之 BOC-胺基乙腈（6.0g，38mmol) 溶液中加入50%水狀羥胺（4.5mL，77mmol)，混合物回流5 小時。將溶劑蒸發，殘餘物再溶於CH2C12 (100mL)，以Na2S04 乾燥，再蒸發，產出羥基甲脒414 (7g; 96%)。 ]H-NMR, (300 MHz, CDC13) δ 5.43-5.39 (m 1Η), 5.12-5.03 (m, 3H), 3.75 (d, 7 = 5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). 異曙二唑415之合成 在溶於 CH2C12 (45mL)之 414 (2_8g，14.7mmol)溶液中加 入 Et3N (4.1mL，29.5mmol)、甲酸（0.72mL，19.2mmol)、EDCI (4.24g，22mmol)及 DMAP (89mg，0.7mmol)，混合物在室溫 攪拌3小時，蒸發至ca. 15mL，以乙酸乙酯（50mL)稀釋，以 1M檸檬酸（2 0mL)、水（2 X 20mL)、鹽水（1 X 20mL)清洗，以 Na2S04乾燥，並將溶劑蒸發。將粗殘餘物溶解於吡啶 -269- 1378092 • · (1 lmL)’於105°c攪拌4.5小時，倒入1M檸檬酸-冰（lOOmL)， 並以乙酸乙酯（2 X 50mL)萃取》合倂的有機層以水（2 X 15mL) 及鹽水（1 X 1 5mL)清洗，以Na2S04乾燥，並將溶劑蒸發。將 殘餘物溶解於溶於二曙烷之4M H Cl (7 mL)中。混合物在室溫 攪拌2小時後，蒸發並以乙醚（3mL)稀釋。將溶液過濾，固 體以乙酸（2 X 5mL)清洗並於高真空乾燥，產出415 (855mg ; 8 3%) ° 5H-NMR, (300 MHz, rfe-DMSO) δ 9.6 (s, 1Η), 8.77 (br s, 3H), 4.09 (m, 2H). 胺4233之合成 胺4233係由415及醛92合成，其係以如實施例53所述 之由醛92合成胺401之相同條件進行。 LCMS (ESI) m/z 441 (Μ + H) + . 實施例64-胺4234之合成 流程圖41描述胺4234之合成。將已知酯416 (Liefcigs An/iaZen C/iem/e 1979， 1370)還原爲醇 417，其以標準化 學轉變爲胺鹽418。將418以醛19還原胺化，產出胺4234。 流程圖4 1 f、 〇
4234 NHAc
0^Et 0^|| 〇CT 416 417 418 醇417之合成 在溶於 MeOH (20mL)之噚唑 416 (500mg，4.4mmoI)溶液 中加入硼氫化鈉（NaBH4, 540mg，17.5mmol)’混合物在室溫 -270-
1378092 攪拌2小時，之後加入NaBH4 (540mg，17.5mmol)。1小時 後，再加入一定量之NaBH4 (270mg，9.0mmol)，攪拌2小時 後’混合物以5% Na2C03 (2mL)終止反應並蒸發。粗殘餘物 以矽膠純化，用乙醚沖提，產出417,爲澄清油（300mg; 86%)。 】H-NMR，（300 MHz, CDC13) δ 7.82 (s，1H)，7.57 (s，1H)， 4.57 (s, 2 Η). 胺氫氯化物418之合成 遵照上述由醇51製出胺54之程序，將醇417轉化爲胺 鹽418。將粗材料溶解在溶於二噚烷之HC1中，之後以乙醚 硏磨，將鹽分離出來，其如上述胺鹽415。 胺4234之合成 該胺係由418及醛92，以如上所述由醛92合成胺401 之相同條件加以合成。 LCMS (ESI) m/z 439 (Μ + H) + . 實施例65_胺4235之合成 流程圖42描述由醛419及胺鹽418合成胺4235。 流程圖4 2
OHC 419
-NHAC cc
4235
NHAC 醛419之合成 醛419係由5-溴-吡啶-2-碳醛及硼酸酯81，由上述醯胺 42 2 3'合成之方法加以合成。 -271- 1378092
胺4235之合成 胺4 23 5係由醛419及胺鹽418，以如實施例53所述由 醛92合成胺401之相同條件加以合成。 LCMS (ESI) m/z 440 (Μ + H) + . 實施例66-化合物4208之合成 流程圖43描述化合物4208之合成。 流程圖4 3
BOCHN^CHO 1) TOSMIC 2) HCI~
420
4208 在溶於MeOH (80mL)之iV-(2-氧乙基）胺甲酸三級丁酯 (4.0g，25.1mmoI)洁液中加入 K2C03 (l〇.4g，75.4mmol)，之 後加入甲苯磺醯基甲基異氰化物（TOSMIC，4.91g， 25.1 mmol)，懸浮液回流1小時後蒸發。將殘餘物倒入冰水 (100mL)，並以乙酸乙酯（2 X 5 0mL)萃取。合倂的有機萃取物 以水（2x 20xnL)及鹽水（lx 20mL)清洗，以Na2S04乾燥並蒸 發。殘餘物於矽膠純化，用己烷/乙酸乙酯1:1沖提，產出淡 黃色油，其直接溶解在溶於二噚烷（15mL)之4M HC1，攪拌 45分鐘後蒸發。殘餘物與乙醚（l〇mL)結晶，並過濾產出胺 420 (1.50g，42%) ° H-NMR, (300 MHz, d-DMSO δ 8.73 (br.s 3H), 8.48 (s, 1H), -272- 1378092 • · 7.28 (s, 1H), 4.20-4. 12 (m, 2H). 化合物4208係由胺420及醛92，以如實施例53所述由 醛92合成胺401之相同條件加以合成。 LCMS (ESI): 439.1 (Μ + H) + . 實施例67-化合物4136之合成 將溶於 DMF (1.0ml)之胺 54 (0.070g，〇.20mmol)溶液以 三乙胺（0.055 ml ’ 0.4 Ommol)及2-酞醯亞胺并乙磺醯基氯化 物（0.059mg，0.22mmol)處理，於23°C攪拌3.5小時。再加 入2-酞醯亞胺并乙磺醯基氯化物（〇.〇81mg，0.30mmol)及三 乙胺（0.08 7 ml ’ 0.6 3 mmol)，反應混合物攪拌16小時。將反 應混合物以二氯甲烷（20 ml)稀釋，以1M氫氯酸（20ml)清洗， 再以飽和水狀碳酸氫鈉（20ml)清洗。以Na2S04乾燥，蒸發 溶劑，產出粗產物，以快速層析（溶於1 : 1二氯甲烷/乙酸乙 酯之2.5-5%甲醇）純化，得出化合物4136 (0.082g， 0.14mmol，70%)。 MS (ESI): 617 (M + NA)、 實施例68-化合物4239之合成 流程圖44描述化合物4208之合成。 流程圖44 -273-
1378092
(i)TMS-乙块· DMF· 90°C, 24h (iiJTHF/TBAF, AcOH ft, I2h
疊氮化物422之合成 在溶於DMF (15mL)之溴乙酸（l.〇g，2.8mmol)及1-羥基 苯并三唑水合物（HOBT, 0.44g, 3.4mmol)溶液中快速先後加 入1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物 (EDC.HCI，0.66g，3.4mmol)及胺 54 (0.45g，3.2mmol)。所 得混合物在室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發，將粗產物懸浮於水（約 40mL)中。將懸浮液過濾，殘餘物以水及二乙醚（約50mL)清 洗，真空乾燥，得出分析性純之化合物421，爲定量產率之 白色固體。 將化合物421溶解於DMF (10mL)並加入NaN3 (〇.55g， 8. Om mol)。混合物於60°C加熱隔夜，溶劑蒸發。將粗產物懸 浮於水（約4〇raL)中，過濾，殘餘物以水及二乙醚（約50mL) 清洗，真空乾燥’得出分析性純之疊氮化物422，爲白色固 體（0.97g，69.3%)。 LCMS (ESI): 441 (Μ + H) + . 三唑4239之合成 1378092 • · 將疊氮化物 422 (0.258,0.57111111〇1)及丁]^5-乙炔（0.28呂， 2.84111111〇1)溶解於〇]^?(51111〇，混令物於90乞在氬氣下加熱 24小時。溶劑蒸發後留下固體殘餘物，將殘餘物懸浮溶解於 水，過濾並真空乾燥。在該殘餘物溶於THF(5mL)之溶液中 加入溶於 THF(1.14mL)及乙酸（0,04mL，〇.57mmol)之 1M TBAF，混合物在室溫攪拌隔夜，直到TLC顯示起始材料完 全耗盡。溶劑蒸發，粗產物懸浮溶解於二乙醚（約40mL)中。 將懸浮液過濾，殘餘物依序以CH2C12 (約50mL)、溶於二乙 醚（約50mL)之10% CH3CN、二乙醚（約20mL.)清洗。將殘餘 物空氣乾燥，得出分析性純之三唑4239,爲白色固體（0.23 8g， 89.6 %)。 LCMS (ESI): 467.1 (Μ + H) + . 實施例69 -化合物4252之合成 室溫時’將溶於DMF (4.0mL)之甲磺酸5·{4-[5-(乙醯胺 基-甲基）-2-氧-腭唑啶-3-基]-2-氟·苯基}-吡啶-2-基甲基酯 106 (220mg > 0.5mmol)溶液以 C-異曙唑-4-基-甲胺（68mg， 0.5mmol’ 1.0當量）處理’所得反應混合物增溫至6〇°C並攪 拌6小時。當TLC及MS顯示反應完全時，將反應混合物真 空濃縮’殘餘物直接以管柱層析（0-5% MeOH/ CH2C12梯度沖 提）純化’得出預期N-{3-[3-氟·4-(6-{[(異Pf唑-4-基甲基）-胺基]-甲基}-吡陡-3-基）-苯基]-2 -氧-噚唑啶-5-基甲基卜乙醯 胺4252 (22mg，10%)，爲灰白色固體。 LCMS (EI): 440 (M+ + Η). -275- 1378092 • · 實施例70-化合物4262之合成 流程圖45描述化合物4262之合成 流程圖45
在溶於 3mL DMF 之 0.060g (0.17mmol)醛 92 及 0.056g (0.25mmol)胺 423 之 HC1 鹽溶液中加入 〇.〇71g (0.34mmol) NaB(OAc)3H。反應混合物於25°C攪拌2小時《移除DMF， 殘餘物以製備性TLC純化，得出0.04 lg化合物424。 MS (M+ 1 ): 525. 在溶於 4mL CH2C12 之 0.0 12g (0_023mmol) 424 及 0.03 ml (0.027mmol) TBAF (溶於THF之1M溶液）溶液中加入數滴乙 酸，混合物於〇°C攪拌4小時。將反應溶劑以旋轉蒸發移除， 殘餘物以製備性TLC純化，得出0.008g化合物4262。 MS (M + 1): 489. 實施例71·三唑4276之合成 流程圖46描述三唑4 27 6之合成。 流程圖4 ό -276-
1378092
NHAc 90 N-甲基決丙胺 Hunig氏翁—
NHAc 425
NaN3t NH4CI. Cul Hunig氏鹼
4276 炔425之合成 在溶於 DMF (15mL)之氯化物 90 (2g，5.3mmol)及 Hunig 氏鹼（二異丙基乙胺，1.7niL’ lOmmol)溶液中加入溶於DMF (lmL)之N-甲基炔丙胺（0.55gmg，8.0mmol)溶液》在室溫攪 拌16小時後，將DMF於真空移除。粗產物以製備性薄層層 析（10:1:0,05 CH2Cl2/MeOH/NH3 H20)純化，得出 2_05g 炔 425，產率 95%。 MS (ESI): 410.1 (100%) (M + Na) + . 化合物4276之合成 將溶於 DMF (10mL)之炔 425 (l_8g ’ 4.4mmol)、疊氮化 鈉（0.43g，6.6mmol)、氯化錢（0.35g，6.6mmol)' 碘化銅 (I)(84mg，0.44mmol)及 Hunig 氏驗（3.5mL，20mmol)混合物 於8 0°C在氬氣下加熱48小時。將DMF於真空移除，殘餘物 溶解於 MeOH (5mL)、CH2C12 (50mL)、濃氫氧化銨（20mL) 及飽和氯化銨溶液（20mL)。在室溫攪拌2小時後，將有機相 分離，以飽和NH4C1溶液和水清洗，以MgS04乾燥，濃縮。 粗產物以製備性薄層層析（10:1:0.05 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3·Η20)純化，得出1.75mg的三唑4 276，產率88%。 -277- 1378092 • · MS (ESI): 453.1 ( 1 00%) (M + H) + , 475.2 (M + Na) + . 實施例72_三唑4278之合成 流程圖47描述三唑4278之合成。 流程圖47
炔426之合成 將溶於 DMF (5mL)之胺 54 (422mg，1.18mmol)、甲苯擴 酸丁稀-3-醋（265mg，1.18mmol)、Hunig 氏驗（二異丙基乙 胺 ’ 0.2mL，1.15mmol)及碘化紳（17mg，O.lmmol)混合物於 7(TC加熱15小時。將DMF於真空移除，殘餘物溶解於th'F (10mL)和水（2mL)之混合溶劑，先後加入K2C〇3 (276mg， 2mmol)及重碳酸二-三級丁酯（218mg，lmmol)。反應在室溫 攪拌12小時，將THF於真空移除，加入40mL EtOAc，溶 液以水清洗，以MgS04乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層 層析純化（15:1:0.05 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3·Η20)，得出 210mg -278- 1378092 • · MS (ESI)： 4 1 0.1, 532.1 (M + Na) + , 57 3.1 ( 1 00%). 三唑427之合成 將溶於 DMF (3mL)之炔 426 ( 1 50mg，0.29mmol)、疊氮 化納（29mg，0.44mmol)、氯化錢（24mg，0.44mm〇l)、确化銅 (I)(56mg，O.29mmol)及 Hunig 氏驗（0.26mL，1.5mmol)混合 物於8(TC在氬氣下加熱24小時。將DMF於真空移除，殘餘 物溶解於CH2C12及濃氫氧化銨溶液。有機相分離，以飽和 NH4C1溶液和水清洗’以MgS04乾燥，濃縮。粗產物以製備 性薄層層析（15:1:0.05 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3·Η20)純化’得出 155mg的三唑427，產率95%。 MS (ESI): 453.1 (1 00%), 575.1 (M + Na) + . 化合物4278之合成 在溶於 CH2C12 (5mL)及 MeOH (lmL)之三唑 427 (155mg，0.28 mmol)溶液中力口入2mL HC1溶液（溶於二曙烷之 4.0 Μ溶液）。在室溫攪拌15小時後，將反應濃縮，以EtOAc/ MeOH清洗，得出130mg的化合物4278，產率95%。 MS (ESI): 453.1.1(100%) (M + H) + . 實施例^3-化合物4316及4314之合成 嗎啉4316之合成 流程圖48描述嗎啉4316之合成。 流程圖48 -279-
1378092 已知溴化物428，其如報告文獻（Thompson, W. J. d /· Md· Chm. 1992, 3·5, 1 685)，自嗎咐及溴乙醯基溴化物合 成。〇°C時，在溶於甲醇（2mL)、二氯甲烷（2mL)及Hunig氏 鹼（2mL)混合物之胺54 (86mg，0.23mmol)溶液中加入溴化物 428 (32mg，0.23mmol)。將反應混合物增溫至室溫，並於80°C 油浴加熱1 8小時。將溶液濃縮，並於矽膠以快速層析 (14:1:0.05 CH2Cl2/MeOH: NH4OH)純化，產出 66mg 的化合 物 4316 〇 hNMR (300 MHz，CD3〇D): δ 7.50-7.22 (m，7H)，4.77-4.69 (m, 1H), 4.06 (t, 7 = 9 Hz, 1H), 3.77 (dd, 7 = 6, 3 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.5 5-3.46 (m, 8H), 3.39-3.3 6 (m, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 1.86 (s, 3H) * LCMS (ESI) m/e 485 (M + H)+。 哌哄4314之合成 流程圖49描述脈哄4314之合成。 流程圖49 -280- 1378092
4314 γ 溴化物429，其以報告文獻（Thompson, W· J. " α/. j. CAem. 1992, 35, 1 685)之程序，自三級丁基1-哌阱羧酸 酯及溴乙醯基溴化物合成。 'HNMR (300 MHz, CDC13)： δ 3.86 (s, 2H), 3.61-3.41 (m, 8H), 1.46 (s，9H) » 化合物430係由胺54及溴化物429，以化合物4316合 成中所描述之程序加以合成。 LCMS (ESI) m/e 584 (M + H)+。 將溶於 CH2Cl2-CF3COOH (1:1, 4mL)之 430 (50mg， 0.0 8 5 mmol)溶液於〇°C攪拌1小時，將反應混合物濃縮，粗 產物純化（7: 1 :0.05 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH)後得出 35mg 的 化合物4314。 JHNMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.51-7.23 (m, 7H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.07 (t, 7 = 9 Hz, 1H), 3.75 (dd, / = 8, 3 Hz, 1H), 3.73 (s. 2H), 3.48-3.41 (m, 6H), 3.24 (s, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 4H), 1.87 (s, 3H)〇 -281-
1378092 LCMS (ESI) m/e 484 (M + H)+ ° 實施例74-三唑5001之合成 流程圖50描述三哩5001之合成。 流程圖5 0
SNa + 502 503 ^ 501
1.HCI 2cr〇V^NHAc 90 3. Bo〇2〇t K2CO3
三唑501之合成 將溶於DMF (2mL)之1H-1,2,3-三唑-5-硫醇鈉鹽502 (246mg，2mmol)及 2-(BOC-胺基）乙基溴化物 503 (448mg， 2mmol)混合物在室溫攪拌2小時。加入50mL EtOAc，溶液 以水清洗，以MgS04乾燥，濃縮，得出458mg的三唑501， 爲無色油，產率94%。 MS (ESI): 267.0 (1 00%) (M + Na) + . 三唑504之合成 在溶於 CH2C12 (10mL)及 MeOH (2mL)之三唑 501 (458mg，1.88mmol)溶液中力口入4mLHCl溶液（溶於二噚烷之 4.0 Μ溶液）。在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮至乾燥。將 殘餘物溶解於DMF (7mL)，之後加入氯化物90 (377mg ’ -282- 1378092 lmmol)及 Hunig 氏鹼（二異丙基乙胺，0.8mL，4.6mmol)。溶 液於70°C加熱3小時。將DMF於真空移除。殘餘物溶解於 THF (10mL)和水（2mL)之混合溶劑。之後加入K2C03 (414mg，3mmol)及重碳酸二-三級丁酯（545mg，2.5mmol)’ 反應在室溫攪拌12小時。將THF於真空移除，加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgS04乾燥並濃縮。粗產物以製 備性薄層層析（15:1:0.1 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3·Η 2 Ο)純化，得出 192mg的三唑5 04，產率33%。 MS (ESI): 485.1 (1 00%), 607.2 (M + Na) + . 化合物5001之合成 在溶於 CH2C12 (10mL)及 MeOH (2mL)之三唑 504 (192mg ’ O.3 3mmol)溶液中加入4mL HC1溶液（溶於二曙烷之 4.0 Μ溶液）。在室溫攪拌12小時後，將反應濃縮，並以 EtOAc/MeOH清洗，得出150mg的三唑5001，產率94%。 MS (ESI): 485.1(100%) (M + H) + , 507.2 (M + Na) + . 實施例75-三唑5002之合成 流程圖51描述三唑5002之合成。 流程圖5 1 -283-
1378092
三唑505之合成 將溶於〇河尸（2!111〇之111-1，2,3-三唑-5-硫醇鈉鹽502 (246mg » 2mmol)及 2-.(B〇C-胺基）丙基溴化物 506 (476mg， 2mm〇l)混合物在室溫攪拌1小時。加入50mL EtOAc，溶液 以水清洗，以MgS04乾燥，濃縮，以得出508mg的三唑505， 爲無色油，產率98%。 MS (ESI): 28 1.1 (1 00%, (M + Na) + ). 三唑5〇7之合成 在溶於 CH2C12 (l〇mL)及 MeOH (2mL)之三唑 505 (365mg，1.36mm 〇1)溶液中加入4mLHCl溶液（溶於二噚烷之 4 ·〇 Μ溶液）。在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮至乾燥。將 殘餘物溶解於DMF (5mL)，之後加入氯化物90 (377mg， lmmol)及 Hunig 氏鹸（二異丙基乙胺，〇.52mL，3mmol)。溶 液於50°C加熱10小時。將DMF於真空移除，殘餘物以製備 性薄層層析（10:1:0.1 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3·Η20)純化，得出 230mg 的粗三唑 5002 (90%純，MS (ESI): 499.1 (100%) (M + H) + ). -284-
1378092 將自由鹼5002溶解於THF (10mL)和水（2mL)之混合溶 劑.，之後加入K2C03 (1 38mg，lmmol)及重碳酸二-三級丁酯 (207mg，O.95mmol)，反應在室溫攪拌12小時。將THF於 真空移除，加入50mLEtOAc，溶液以水清洗，以MgS04乾 燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析（15:1:0.05 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3·Η20)純化，得出220mg的三哩507，產率37%。 MS (ESI): 499.3 (100%), 621.1 (M + Na) + . 化合物5002之合成 在溶於 CH2C12 (5mL)及 MeOH (lniL)之 507 (98mg， 0.16!11111〇1)溶液中加入211^11<：1溶液（溶於二噚烷之4.01^溶 液）。在室溫攪拌12小時後，將反應濃縮，以EtOAc/ MeOH 清洗，得出78mg的化合物5002，產率95%。 MS (ESI): 499.1(100%, (M + H) + ). 實施例76-三唑5007之合成 流程圖52描述三哩5007之合成。 流程圖52
在溶於 CH2C12 (10mL)及 MeOH (2mL)之三唑 501 (488mg，2mmol)溶液中力Π入4mLHCl溶液（溶於二曙烷之 4·〇Μ溶液），在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮至乾燥。將 殘餘物溶解於DMF (5mL)，之後加入氯化物123 (54lmg， -285-
1378092 1.4mmol)及—異丙基乙胺（0.7mL，4mmol)。溶液於50°C加 熱18小時。將DMF於真空移除，殘餘物以製備性薄層層析 (10:1:0.15 CH2C12/ MfcOH/ ΝΗ3_Η20)純化，得出 250mg 的化 合物5007，產率36%。 MS (ESI): 495.0 (100%) (M + H) + . 將自由鹼化合物5007溶解於CH2C12 (5mL)及MeOH (5mL)，於0°C加入2mLHCl溶液（溶於二曙烷之4.0厘溶液）。 在室溫攪拌1小時後，將反應濃縮，以EtOAc/ MeOH清洗， 得出26 0mg化合物5 00 7之HCI鹽，產率97%。 MS (ESI): 495.1 (100%) (M + H)+. 實施例77-三唑5005之合成 流程圖53描述三唑5005之合成 流程圖5 3
HN-N
509 503
祆〜严!Is〜 HHC 丨 Boc 510 5005 三唑508之合成 在溶於 THF(5mL)及 MeOH (2mL)之 1H-1，2,4-三唑-3-硫 醇 5 0-9 (202mg，2mm〇l)及 2‘（BOC-胺基）乙基漠化物 503 -286- 1378092 • · (448mg，2mmol)溶液力口入溶於MeOH之NaOMe溶液（25重 量％，432mg，2mmoI)。在室溫攪拌2小時後，加入50mL EtOAc，溶液以水清洗’以MgS04乾燥’濃縮，以得出464mg 的三唑508，爲無色油，產率95%。 MS (ESI): 266.8 (100%) (M + Na) + . 三唑510之合成 在溶於 CH2C12 (10mL)及 MeOH (2mL)之三唑 508 (3 6 6mg，1.5mmol)溶液加入4mL HC1溶液（溶於二曙烷之 4.0M溶液）。在室溫攪拌3小時後，將反應濃縮至乾燥。將 殘餘物溶解於DMF (5mL)，之後加入氯化物90 (377mg， lmmol)及Hunig氏驗（二異丙基乙胺，〇.7mL，4mmol)e溶液 於50°C加熱12小時。將DMF於真空移除，殘餘物以製備性 薄層層析（10:1:0.15 CH2CI2/ MeOH/ ΝΗ3·Η20)純化，得出 250mg 的粗化合物 5005 (85 %純，MS (ESI): 485.1 (100%) (M + H) + )). 將粗5005溶解於THF (10mL)和水（2mL)之混合溶劑， 之後加入K2C03 (276mg，2mmol)及重碳酸二·三級丁酯 (2 18mg，lmmol)。反應在室溫攪拌12小時，將THF於真空 移除。加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgS04乾燥並 濃縮。粗產物以製備性薄層層析（15:1:0.1 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3_Η20)純化，得出 150mg 的 510，產率 26%。 MS (ESI): 485.1 (1 00%), 607.1 (M + Na) + . 化合物5005之合成 在溶於CH2C】2 (10mL)及MeOH (2mL)之三唑510 -287-
1378092 (150mg，0.26mmol)溶液加入2mLHCl溶液（溶於二Df烷之 4.OM溶液）。在室溫攪拌12小時後，將反應濃縮，以EtOAc/ MeOH清洗，得出120mg的化合物5005，產率89%。 MS (ESI): 485.1 (100%, (M + H) + ), 507.0 (M + Na) + . 實施例78-5011之合成 流程圖54描述三唑5011之合成。
HCI 5011 化合物5 11之合成 將溶於 DMF (5mL)之胺 54 (714mg，2mmol), 2R-(-)-甲 苯磺酸環氧丙酯512 (456mg，2mmol)、N，N-二異丙基乙胺 (0.44mL，2.5mmoI)及碘化紳（33mg，0.2mmol)混合物於 70°C 加熱1小時。反應以50mL EtOAc稀釋。溶液以水清洗，以 MgS04乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析（10:1:0.1 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3·Η2〇)純化，得出 350mg 的化合物 511， -288- 1378092
產率42%。 MS (ESI): 414.1 (100%), 436.0 (M + Na) + . 化合物513之合成 在溶於 THF(lOmL)及 DMF (lmL)之化合物 511 (160mg， 0.3 9mmol)溶液加入重碳酸二·三級丁酯 （138mg， 0.63mmol)、三乙胺（0.2mL，1.4mmol)及 N，N-二甲基胺基吡 啶。反應在室溫攪拌1小時，於真空移除THF。加入40mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgS04乾燥並濃縮。粗產物以製 備性薄層層析（15: 1 :0.1 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3_Η20)純化，得出 138mg的化合物513，產率70%。 MS (ESI): 514.1 (100%) (M + H) + s 53 6.1 (M + Na)+. 化合物514之合成 在溶於乙腈（211^)之化合物513(12〇1112，0.2 3111111〇1)及 LiCI04 (27mg，0.25mmol)溶液加入 1H-1,2,4-三唑-3-硫醇 509 (24mg，0.23mmol)。反應於100°C加熱6天，並濃縮至 乾燥。粗產物以製備性薄層層析（15:1:0.1 CH2C12/ MeOH/ ΝΗ3_Η20)純化，得出75mg的化合物514，產率53%。 MS (ESI): 515.1 (100%), 615.1 (M + H) + . 化合物S011之合成 在溶於CH2C12 (5mL)及MeOH (lmL)之化合物514 (75mg，0.12mmol)溶液加入 lmL HC1 溶液（4.0 Μ 溶於二 Df 烷）。在室溫攪拌24小時後，將反應濃縮，並以EtOAc/ MeOH 清洗，得出62mg的5011，產率94%。 -289- 1378092 MS (ESI): 515.1 (100%) (M + H) + . 參考文獻之倂入 此處所參考之每件專利文件及科學文章之完全揭露均爲所 有目的倂入參考文獻。 同義語 本發明可於不偏離其精神或本質特徵的情況下以其他特定 形式具體實施之，因此前述具體實施例在各方面視爲描述 性，而非對本發明此處之描述形成限制。因而本發明之範圍 係以後附申請專利範圍加以指定，而非由前述描述來指定， 且所有在與申請專利範圍相等之意義與範圍內之變化均意 圖包括於內。 【圖式簡單說明】無 -290*

Claims (1)

1378092 修正本 第093 1 1 5729號「聯芳基雜環化合物及製法及其用途」專利案
1 · 一種具下列結構之化合物
’或其醫藥上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物爲互變 異構體。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該醫藥上可接受 之鹽爲非毒性無機或有機酸鹽。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中該醫藥上可接受 之鹽爲非毒性無機或有機酸鹽。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中該非毒性無機或 有機酸選自2_乙醯氧苯甲酸、2-羥乙磺酸、乙酸、抗壞 血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二 胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、 葡萄糖酸、麩胺酸、羥乙酸、乙內醯基對胺苯胂酸、己 基間苯二甲酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥順丁烯二 酸、羥萘甲酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂磺酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、 雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、 柳酸、硬脂酸、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、 單寧酸、酒石酸以及甲苯磺酸》 1378092 ¥- 修正本 6.如申請專利範圍第4項之化合物，其中該非毒性無機或 有機酸選自2-乙醯氧苯甲酸、2-羥乙磺酸、乙酸、抗壞 血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二 胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、 葡萄糖酸、麩胺酸、羥乙酸、乙內醯基對胺苯胂酸、己 基間苯二甲酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥順丁烯二 酸、羥萘甲酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂磺酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、 雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、 柳酸、硬脂酸、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、 單寧酸、酒石酸以及甲苯磺酸。 7 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中該酸爲氫氯酸。 8 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中該酸爲氫氯酸。 9 · 一種醫藥組成物，其係包含一種或以上之如申請專利範 圍第1項之化合物。 10.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其進一步包含醫 藥上載體。 1 1 · 一種如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於處理哺 乳動物之微生物感染。 12.如申請專利範圍第11項之化合物，其中微生物感染係 選自由下列所組成之群組：皮膚感染、院內肺炎、病毒 後肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血症、敗血症、心內 膜炎、心房-心室分流感染、血管通道感染、腦膜炎、手 術預防、腹膜感染、骨感染、關節感染、具二甲氧苯青 1378092 修正本 黴素（methicillin)抗藥性之葡萄球菌感染、具萬古黴素 (vancomycin)抗藥性之腸球菌感染、具連早利得 (linezolid)抗藥性之有機體感染以及結核病。 · 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合物調配 爲口服使用。 1 4.如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中該化合物調配 爲口服使用。 1 5 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合物調配 爲非經腸胃道方式使用。 1 6 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中該化合物調配 爲非經腸胃道方式使用。 1 7 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合物調配 爲局部使用。 1 8 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中該化合物調配 爲局部使用。
TW093115729A 2003-06-03 2004-06-02 Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same TWI378092B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47545303P 2003-06-03 2003-06-03
US47543003P 2003-06-03 2003-06-03
US49085503P 2003-07-29 2003-07-29
US52973103P 2003-12-15 2003-12-15
US53158403P 2003-12-19 2003-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200508228A TW200508228A (en) 2005-03-01
TWI378092B true TWI378092B (en) 2012-12-01

Family

ID=34222657

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093115729A TWI378092B (en) 2003-06-03 2004-06-02 Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
TW100115076A TWI454465B (zh) 2003-06-03 2004-06-02 聯芳基雜環化合物及製法及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100115076A TWI454465B (zh) 2003-06-03 2004-06-02 聯芳基雜環化合物及製法及其用途

Country Status (16)

Country Link
US (8) US6969726B2 (zh)
EP (2) EP2492264A3 (zh)
JP (3) JP5043428B2 (zh)
AR (1) AR045690A1 (zh)
AU (2) AU2004267007C1 (zh)
CA (1) CA2528089C (zh)
DK (1) DK1656370T3 (zh)
ES (1) ES2393292T3 (zh)
HK (1) HK1090646A1 (zh)
IL (2) IL172333A (zh)
MX (1) MXPA05013132A (zh)
PL (1) PL1656370T3 (zh)
PT (1) PT1656370E (zh)
SG (1) SG2009082793A (zh)
TW (2) TWI378092B (zh)
WO (1) WO2005019211A2 (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8324398B2 (en) * 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AU2004267007C1 (en) * 2003-06-03 2010-04-29 Melinta Subsidiary Corp. Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8428884B1 (en) 2003-07-14 2013-04-23 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Protein synthesis modulators
US20070197541A1 (en) * 2003-07-29 2007-08-23 Oyelere Adegboyega K Biaryl heterocyclic amines,amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
EP1660465B1 (en) * 2003-07-29 2014-12-17 Melinta Therapeutics, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AR046782A1 (es) 2003-12-17 2005-12-21 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos de biarilo halogenados, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodos para su elaboracion y su uso como medicamentos.
CA2567929A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
JP2008508271A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリール複素環式化合物ならびにその化合物を製造および使用する方法
US7968574B2 (en) * 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1836169B9 (en) * 2004-12-28 2012-07-04 Kinex Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
ATE472543T1 (de) 2005-01-07 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Heteroaromatische chinolinverbindungen und deren verwendung als pde10-inhibitoren
US7339052B2 (en) * 2005-02-08 2008-03-04 Honeywell International Inc. Phosphoramidite activator for oligonucleotide synthesis
KR101394307B1 (ko) * 2005-06-08 2014-05-13 멜린타 테라퓨틱스, 인크. 트리아졸의 합성 방법
DK1934238T3 (en) * 2005-08-24 2017-09-18 Melinta Therapeutics Inc TRIAZOL COMPOUNDS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF THESE
EP2041071B1 (en) * 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US7772358B2 (en) * 2006-09-06 2010-08-10 The Hong Kong University Of Science And Technology Polytriazoles constructed by 1,3-dipolar cycloaddition
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) * 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
WO2008151253A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of antineoplastic agents
AU2008258508A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Cropscience Ag Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP5946604B2 (ja) * 2007-10-20 2016-07-06 アテネックス， インコーポレイテッド キナーゼカスケードをモジュレートするための医薬組成物およびその使用の方法
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8541581B2 (en) 2009-04-07 2013-09-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
ES2493916T3 (es) 2009-04-07 2014-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos
KR20120061061A (ko) * 2009-04-30 2012-06-12 데이진 화-마 가부시키가이샤 4 급 암모늄염 화합물
PL2479165T3 (pl) 2009-09-16 2018-05-30 Astellas Pharma Inc. Związek glicynowy
KR101791709B1 (ko) * 2009-10-13 2017-10-30 멜린타 테라퓨틱스, 인크. 약학 조성물
BR112012019120A2 (pt) * 2010-02-03 2016-06-28 Infinity Pharmaceuticais Inc forma sólida, composição farmacêutica, método de preparação do composto 1, método de tratamento de uma condição mediada por faah
CA2796419C (en) 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
SG190117A1 (en) 2010-11-01 2013-06-28 Rib X Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions
BR112013012833A8 (pt) * 2010-11-24 2018-01-02 Melinta Subsidiary Corp Composição farmacêautica e uso de um agente antimicrobiano de oxazolidinona
JP5796134B2 (ja) * 2011-09-29 2015-10-21 山東軒竹医薬科技有限公司 ビアリールヘテロ環で置換されたオキサゾリドン抗菌薬
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
KR102178590B1 (ko) 2012-07-18 2020-11-13 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물
CN109999040A (zh) 2012-08-30 2019-07-12 阿西纳斯公司 蛋白质酪氨酸激酶调节剂
US9126991B2 (en) 2012-10-04 2015-09-08 Hui-Yin Li Radezolid salts and polymorphic forms thereof
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2016503395A (ja) 2012-10-31 2016-02-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 病害生物防除剤としての複素環化合物
UY36402A (es) 2014-11-14 2016-06-30 Melinta Therapeutics Inc Método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de infección cutánea
AU2016298826A1 (en) 2015-07-28 2018-02-15 Vyome Therapeutics Limited Antibacterial therapeutics and prophylactics
ES2893100T3 (es) 2015-10-12 2022-02-08 Advanced Cell Diagnostics Inc Detección in situ de variantes de nucleótidos en muestras con un elevado nivel de ruido, y composiciones y métodos relacionados con ésta
US20170333400A1 (en) * 2016-05-17 2017-11-23 Melinta Therapeutics, Inc. Topical formulations of biaryl heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2020147504A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents
AR128071A1 (es) * 2021-12-22 2024-03-20 Akagera Medicines Inc Composiciones liposomales de oxazolidinona

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5130316A (en) 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5043443A (en) 1988-07-29 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
JP3176626B2 (ja) 1991-11-01 2001-06-18 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類
RU2119484C1 (ru) 1992-12-08 1998-09-27 Дзе Апджон Компани Тропонзамещенный фенилоксазолидинон или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты
HU225496B1 (en) 1993-04-07 2007-01-29 Scios Inc Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
JPH08151578A (ja) 1994-11-30 1996-06-11 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、液晶装置
JPH08151577A (ja) * 1994-11-30 1996-06-11 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
AU697361B2 (en) * 1994-12-22 1998-10-01 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6218413B1 (en) 1997-05-30 2001-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999033839A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Cheil Jedang Corporation Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterial composition containing the compounds
KR20010015910A (ko) 1998-01-23 2001-02-26 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 조합 라이브러리, 조성물 및 제조 방법
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
KR20010052615A (ko) 1998-06-05 2001-06-25 다비드 에 질레스 옥사졸리디논 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물
GB9812019D0 (en) 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW572757B (en) 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1379900A (en) 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel substituted phenyloxazolidone derivatives
MXPA02000985A (es) 1999-07-28 2002-07-30 Upjohn Co Oxazolidinonas y su uso como antiinfecciosos.
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
EP1230224B1 (de) * 1999-11-04 2004-12-29 Basilea Pharmaceutica AG Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
GB9928499D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical processes and intermediates
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0301562A2 (hu) * 2000-06-05 2003-12-29 Dong A Pharm. Co., Ltd. Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10034627A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Oxazolidinone mit Cytokin inhibitorischer Wirkung
JP4689024B2 (ja) 2000-10-12 2011-05-25 浜松ホトニクス株式会社 Ａ／ｄ変換装置および固体撮像装置
GB0100102D0 (en) * 2001-01-03 2001-02-14 Syngenta Participations Ag Organic compounds
ATE332299T1 (de) 2001-04-07 2006-07-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
GB0108764D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108793D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108794D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0113299D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
GB0113297D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process
BR0212458A (pt) 2001-09-11 2004-10-19 Astrazeneca Ab Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster hidrolizável in vivo deste, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster hidrolizável in vivo deste, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto ou sais farmaceuticamente aceitável, ou ésteres hidrolizáveis in vivo deste
JP2003129083A (ja) 2001-10-18 2003-05-08 Takahiro Ishikawa 糖脂質の分離方法
ATE323087T1 (de) 2001-10-25 2006-04-15 Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
WO2003072575A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Astrazeneca Ab 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring) methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
CA2476545A1 (en) 2002-03-29 2003-10-16 Pharmacia & Upjohn Company Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
AU2003302404B2 (en) 2002-11-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
GB0229521D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229526D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
BRPI0409217A (pt) 2003-04-09 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc derivados e análogos antimicrobianos da [3.1.0]bicicloexilfeniloxazolidinona
DE10317533A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur diskontinuierlichen Katalysatordosierung in einen Gasphasenwirbelschichtreaktor
SI1656370T1 (sl) 2003-06-03 2012-12-31 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biarilne heterociklične spojine in postopki za njihovo izdelavo in uporabo
AU2004267007C1 (en) * 2003-06-03 2010-04-29 Melinta Subsidiary Corp. Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
WO2005003087A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
JP4607107B2 (ja) * 2003-07-02 2011-01-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体
US20070197541A1 (en) * 2003-07-29 2007-08-23 Oyelere Adegboyega K Biaryl heterocyclic amines,amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
EP1660465B1 (en) * 2003-07-29 2014-12-17 Melinta Therapeutics, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AR046782A1 (es) * 2003-12-17 2005-12-21 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos de biarilo halogenados, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodos para su elaboracion y su uso como medicamentos.
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
JP2011015470A (ja) 2009-06-30 2011-01-20 Mitsuba Corp 回転電機のブラシ装置および回転電機

Also Published As

Publication number Publication date
ES2393292T3 (es) 2012-12-20
TW201139390A (en) 2011-11-16
EP1656370B1 (en) 2012-08-15
AU2004267007C1 (en) 2010-04-29
AU2004267007A1 (en) 2005-03-03
EP2492264A2 (en) 2012-08-29
JP5541738B2 (ja) 2014-07-09
TWI454465B (zh) 2014-10-01
IL172333A (en) 2014-04-30
IL212477A0 (en) 2011-06-30
US7705026B2 (en) 2010-04-27
AR045690A1 (es) 2005-11-09
US20100234591A1 (en) 2010-09-16
JP5043428B2 (ja) 2012-10-10
JP2014037410A (ja) 2014-02-27
MXPA05013132A (es) 2006-05-25
US20060264426A1 (en) 2006-11-23
EP2492264A3 (en) 2012-12-19
WO2005019211A2 (en) 2005-03-03
CA2528089C (en) 2015-11-24
JP2006526647A (ja) 2006-11-24
EP1656370A2 (en) 2006-05-17
WO2005019211A3 (en) 2006-03-30
US6969726B2 (en) 2005-11-29
US7456206B2 (en) 2008-11-25
DK1656370T3 (da) 2012-11-26
US20120010200A1 (en) 2012-01-12
US20050043317A1 (en) 2005-02-24
US20090118502A1 (en) 2009-05-07
JP2011105750A (ja) 2011-06-02
US9550783B2 (en) 2017-01-24
HK1090646A1 (en) 2006-12-29
PL1656370T3 (pl) 2013-03-29
AU2010200553A1 (en) 2010-03-04
US20050203147A1 (en) 2005-09-15
US7148219B2 (en) 2006-12-12
CA2528089A1 (en) 2005-03-03
IL212477A (en) 2017-09-28
SG2009082793A (en) 2015-03-30
PT1656370E (pt) 2012-11-29
US20150072970A1 (en) 2015-03-12
AU2004267007B2 (en) 2009-11-19
TW200508228A (en) 2005-03-01
US20140073624A1 (en) 2014-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI378092B (en) Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US9376400B2 (en) Process for the synthesis of triazoles
CN101429170B (zh) 联芳基杂环化合物的制备和用途
US8895741B2 (en) Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AU2013200012A1 (en) Biaryl Heterocyclic Compounds and Methods of Making and Using the Same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees