ES2393292T3 - Compuestos heterocíclicos de biarilo y métodos de obtención y uso de los mismos - Google Patents

Compuestos heterocíclicos de biarilo y métodos de obtención y uso de los mismos Download PDF

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Ashoke Bhattacharjee
Shili Chen
Yi Chen
Jay J. Farmer
Joel A. Goldberg
Roger Hanselmann
Rongliang Lou
Alia Orbin
Adegboyega K. Oyelere
Joseph M. Salvino
Dane M. Springer
Jennifer Tran
Deping Wang
Yusheng Wu
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura **Fórmula**o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos heterocíclicos de biarilo y métodos de obtención y uso de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a un agente antiinfeccioso, antiproliferativo, antiinflamatorio, y 5 procinético. Más particularmente, la invención se refiere a un compuesto heterocíclico de biarilo, que comprende un resto de biarilo y un resto heterocíclico, que es útil como agente terapéutico.
Antecedentes
Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de 1920 y de la estreptomicina en la década de 1940 se han descubierto o diseñado específicamente muchos compuestos nuevos para usar como agentes antibióticos. Antes se 10 pensaba que las enfermedades infecciosas podían controlarse completamente o erradicarse con el uso de dichos agentes terapéuticos. No obstante, estas creencias se han visto revolucionadas por el hecho de que las cepas de células o microorganismos resistentes a los agentes terapéuticos eficaces actualmente siguen evolucionando. De hecho, caso todos los agentes antibióticos desarrollados para uso clínico se han encontrado, en última instancia, con problemas con la aparición de bacterias resistentes. Por ejemplo, se han desarrollado cepas resistentes de bacterias 15 grampositivas tales como estafilococos resistentes a meticilina, estreptococos resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina, que pueden producir resultados graves e incluso mortales para pacientes infectados con dichas bacterias resistentes. Se han desarrollado bacterias que son resistentes a los antibióticos macrólidos, es decir antibióticos basados en un anillo de lactona de 14 a 16 miembros. Asimismo, se han identificado cepas resistentes de bacterias gramnegativas tales como H. influenzae y M. catarrhalis. Véase, por ejemplo, F.o. Lowry, 20 "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., 2003,111(9),1265-1273; Y Gold,
H.S. y Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., 1996,335,1445-53.
El problema de la resistencia no se limita al área de agentes antiinfecciosas porque también se ha encontrado resistencia con agentes antiproliferativos usados en la quimioterapia del cáncer. Por tanto, existe la necesidad de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos que sean tanto eficaces contra bacterias resistentes como contra
25 cepas resistentes de células cancerosas.
En el área de los antibióticos, a pesar del problema de la creciente resistencia a antibióticos, no se han desarrollado nuevas clases principales de antibióticos para uso clínico, ya que la aprobación en Estados Unidos en 2000 del antibiótico que contiene el anillo de oxazolidinona, N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil acetamida, que es una linezolida conocida y se comercializa como la marca ZyvoX® (véase el compuesto A). Véase,
30 R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial," Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142.
La linezolida se ha aprobado para usar como agente antibacteriano activo contra organismos grampositivos. Por desgracia, ya se han notificado cepas de organismos resistentes a linezolida. Véase, Tsiodras y col., Lancet, 2001,
35 358, 207; Gonzales y col., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko y col., Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICMC); San Francisco, CA, EE.UU., (26-29 de septiembre de 1999). Dado que la linezolida es un agente antimicrobiano clínicamente eficaz y comercialmente significativo, los investigadores han estado trabajando para desarrollar otros derivados eficaces de la linezolida.
A pesar de lo anterior existe una necesidad constante de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos.
40 Además, dado que muchos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos tienen utilidad como agentes antiinflamatorios y agentes procinéticos, también existe una necesidad constante de nuevos compuestos útiles como agentes antiinflamatorios y procinéticos.
Compendio de la invención
La invención proporciona un compuesto útil como agente antiinfeccioso y/o antiproliferativo, por ejemplo un agente
45 quimioterapéutico, un agente antimicrobiano, un agente antibacteriano, agente antifúngico, agente antiparasitario, agente antiviral, agente antiinflamatorio y/o agente procinético (modulador gastrointestinal). El compuesto tiene la fórmula:
lJ~'
tf~n' .':. ,:..,".
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria también se describe, a efectos informativos únicamente" una familia de compuestos útiles como agentes antiinfecciosos y/o antiproliferativos, por ejemplo agentes quimioterapéuticos, agentes
5 antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antiparasitarios, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios y/o agentes procinéticos (moduladores gastrointestinales). Los compuestos tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que Het-CH2-R3 se selecciona entre el grupo 10 que consiste en:
A Y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, ~irazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; M-L se selecciona entre eli'rupo 9ue consiste en M-X, M_L1, M-L1-X, M-X-L2, M-L _X_L2, M_X_L1_X_L2, ML1_X_L2_X, M-X-X-, M-L1-X-X-, M-X-X-L y M-L -X-X-L2; M es un carbociclo C3.14, opcionalmente sustituido, saturado,
15 insaturado o aromático, o un heterociclo, opcionalmente sustituido, saturado, insaturado o aromático 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y las variables L1, L2, M, R1, R2, R3, X, m y n se seleccionan entre los grupos respectivos de restos químicos o números enteros definidos más adelantes en la descripción detallada.
Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen aquellos que tienen la fórmula:
M
M-[:,-" ..
F
o
en la que las variables A, L, M, R1, R3 Y m se seleccionan entre los grupos respectivos de restos químico o números enteros definidos más adelante en la descripción detallada.
Además, la invención proporciona procedimientos de sintetizar el compuesto de la invención. Tras la síntesis, se puede formular una cantidad eficaz del compuesto con un vehículo farmacéutica mente aceptable para administración a un mamífero para usar como agente anticanceroso, antimicrobiano, antibiótico, antifúngico, antiparasitario o antiviral, o para tratar una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o un trastorno de la motilidad gastrointestinal. El compuesto o formulación se puede administrar por las vías, por ejemplo, oral, parenteral o tópica, para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto al mamífero.
Estos y otros aspectos y realizaciones de la invención se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que se puede usar como agente antiproliferativo y/o antiinfeccioso. El compuesto se puede usar sin limitaciones como, por ejemplo, agente anticanceroso, antimicrobiano, antibacteriano, antifúngico, antiparasitario y/o antiviral. Además, la presente invención describe una familia de compuestos que se pueden usar sin limitaciones como agentes antiinflamatorios, por ejemplo para usar en el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatoria y/o como agentes procinéticos, por ejemplo para usar en el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal, tal como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesia (diabética y posquirúrgica), síndrome del intestino irritable y estreñimiento.
1. Definiciones
El término "sustituido", como se usa en la presente memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0), entonces 2 hidrógenos en el átomo están reemplazados. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en la presente memoria, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes en el anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la presente invención. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener centros asimétricos. Los compuestos descritos en la presente memoria que contiene un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente memoria. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermedios preparados en los mismos se considera que son parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos reivindicados también se consideran parte de la presente invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos R1, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos restos R , Y R1 en cada caso se selecciona independientemente entre la definición de R1• También, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero únicamente si dichas combinaciones dan como resultado un compuesto estable.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dichos sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo mediante el que dicho sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El compuesto de la presente invención que contiene nitrógenos puede convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la presente invención. Por lo tanto, se considera que todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados, cuando esté permitido por la valencia y la estructura, incluyen tanto el compuesto mostrado como su derivado N-óxido (que puede designarse como N-.O o N+-O-). Además, en otros casos, los nitrógenos en los compuestos de la presente invención pueden convertirse en compuestos N-hidroxi o N-alcoxi. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos N-hidroxi . por oxidación de la amina precursora mediante un agente de oxidación, tal como MCPBA. También se considera que todos los compuestos que contiene nitrógeno mostrados y reivindicados, cuando esté permitido por la valencia y la estructura, cubren tanto el compuesto que se muestra como sus derivados N-hidroxi (es decir, N-OH) y N-alcoxi (es decir, N-OR, en el que R es alquilo C1-6, alquenilo, alquinilo, carbociclo C3-14
o heterociclo de 3-14 miembros sustituidos o sin sustituir).
Cuando un átomo o resto químico está seguido de un intervalo numérico en subíndice (por ejemplo, C1-6), la invención pretende abarcar cada número dentro del intervalo, así como todos los intervalos intermedios. Por ejemplo, "alquilo C1-6" pretende incluir grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 Y 5-6 carbonos.
Como se usa en la presente memoria, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifático saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, Cs y CG. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Como se usa en la presente memoria, "alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que aparecen en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, alquenilo C2-6 pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, Cs Y CG. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo.
Como se usa en la presente memoria, "alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono que aparecen en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, alquinilo C2-6 pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, Cs Y CG. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo y propinilo.
Como se usa en la presente memoria, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. "Contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente, pequeña, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Como se usa en la presente memoria, "carbocicIo" o "anillo carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que tiene el número especificado de carbonos, pudiendo ser cualquiera de los mismos saturado, insaturado o aromático. Por ejemplo un carbociclo C3-14 pretende indicar un anillo mono, bi o tricíclico que tiene 3, 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 ó 14 átomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cícloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. También se incluyen anillos puenteados en la definición de carbociclo, incluyendo, por ejemplo, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]bicíclononano, [4,4,0]biciclodecano y [2,2,2]biciclooctano. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos de carbono unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son de uno o dos átomos de carbono. Debe observarse que siempre se convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro.
Como se usa en la presente memoria, el término "heterociclo" o "heterocíclico" pretende indicar cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, estable que es saturado, insaturado o aromático y comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo bicíclico o tricíclico puede tener uno o más heteroátomos localizados en un anillo, o los heteroátomos pueden estar localizados en más de un anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N-.O y S(O)p, en el que p = 1 ó 2). Cuando un átomo de nitrógeno se incluye en anillo, éste es N o NH, dependiendo de si está unido o no a un doble enlace en el anillo (es decir, un hidrógeno está presente si se necesita mantener la tri-valencia del átomo de nitrógeno). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, cuando R es H u otro sustituyente, según se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos en un carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. También se incluyen anillos puenteados en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo nitrógeno que contiene carbono. Debe indicarse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos espiro y anillo condensados.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "heterociclo aromático" o el término "heteroarilo" pretende indicar un anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, estable, de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heterocíclico aromático, bicíclico, de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros que consta de átomos de carbono y uno o más de heteroátomos, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos bicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, únicamente uno de los dos anillos necesita ser aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque pueden serlo ambos (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo también puede estar condensado o puenteado como se ha definido anteriormente para heterociclos. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyente, según se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N-+O y S(O)p, en el que p = 1 ó 2). Debe indicarse que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isotinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, mortolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo.
Como se usa en la presente memoria, la frase "farmacéutica mente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, vehículos y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, coherentes con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados, en los que el compuesto precursor se modifica preparando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos, tales como ami nas, sales álcali u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero sin limitación, las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados entre 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicólico arsanílico, hexil resorcínico, bramhídrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril sulfónico, maleico, málico, mandélico, metano sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluenosulfónico.
Las sales farmacéutica mente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor que contenga un resto ácido o básico por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990).
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Como se usa en la presente memoria, "tratar" o "tratamiento" quiere decir el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir que se produzca el estado de enfermedad en un mamífero, en particular cuando dicho mamífero está predispuesto a sufrir el estado de enfermedad pero todavía no se le ha diagnosticado: (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir producir la regresión del estado de enfermedad.
Como se usa en la presente memoria, un "mamífero" se refiere pacientes humanos y no humanos.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinación de compuestos, de la presente invención eficaz cuando se administra sola o en combinación como agente antiproliferativo y/o antiinfeccioso. La combinación de compuestos es, preferentemente, una combinación 5 sinergística. La sinergia, como se ha descrito en, por ejemplo, Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984,22:27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un solo agente. En general, un efecto sinergístico se demuestra con mayor claridad a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, mayor efecto antiproliferativo y/o antiinfeccioso, o algún otro efecto beneficioso de la
10 combinación en comparación con los componentes individuales.
Todos los porcentajes y proporciones usados en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, son en peso.
A lo largo de la descripción, cuando se describen composiciones como que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también comprenden esencialmente, o comprenden, 15 los componentes enumerados. De forma análoga, cuando se describen procesos como que tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas u orden para realizar ciertas acciones son irrelevantes, siempre y cuando la invención permanezca funcional. Además, dos o más etapas
o acciones pueden realizarse se forma simultánea.
20 2. Compuestos descritos en la presente memoria
El compuesto de la invención está de acuerdo con la reivindicación 1. A continuación, se describen compuestos adicionales en la presente memoria. En un aspecto, los compuestos descritos tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que:
25 A se selecciona entre el grupo que consiste en:
fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo;
B se selecciona entre el grupo que consiste en:
fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo;
Het-CH2-R3se selecciona entre el grupo que consiste en:
M se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, y b) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre,
35 en el que a) o b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
M-L se selecciona entre el grupo que consiste en:
a~ M-X, b) M-L\ c) M-L1-X, d) M-X-L2, e) M_L_X_L2, f) M-X-L1-X-L2, g) M-L1_X_L2_X, h) M-X-X-, i) M-L1-X-X-, j) M-X-XL ,y k) M-L1_X_X_L2, en los que
X, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
40 a) -0-, b) -NR\ c) -N(O)-, d) -N(OR)-, e) -S(O)p-, f) -S02NR\ g) -NRS02-, h) _NR_N=, i) =N-NR\ j) -O-N=, k) =N
0-, 1) -N=, m) =N-, n) -NR4-NR\ o) -NR4C(O)O-, p) -OC(O)NR\ q) -NR4C(O)NR\ r) -NR4C(NR4)NR\ y s)
L1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C1-4, a) alquenilo C2-<3 y c) alquinilo C2-<3,
en los que cualquiera de a) -c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; y
L2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo CH, a) alquenilo C2-<3 y c) alquinilo C2-<3,
en los que cualquiera de a) -c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R1, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) F, b) CI, c) Br, d) 1, e) -CF3, f) _OR4, g) -CN, h) -N02, i) _NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4,I) -OC(O)R4, m) C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR'IR4, p) NR4C(O)OR, q) NR C(0)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S),OR4, t) OC~S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR'IC(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) -NR C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR R4, z) NR C(NR4)NR4R4, aa) -S(O)pR , bb) -S02NR4R4 y cc) R4;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) F, b) CI, c) Br, d) 1, e) -CF3, f) _OR4, g) -CN, h) N02, i) _NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4 1) -0C(O)R4, m) C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR~R4, p)-NR4C(O)OR4, q) NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) NR4C(S)OR4, y) _NR4C(S)NR4R4, z) _NR4C(NR4)NR4R4, aa) -S(O)pR4, bb) -S02NR4R4 y cc) R4;
R3se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) _OR4, b) NR4R4, c) -C(O)R4, d) -C(O)OR4, e) -OC(O)R4, f) _C(O)NR4R4, g) -NR4C(O)R4 h) -OC(O)NR4R4, i) NR4C(O)OR4, j) _NR.4C(O)NR4R4, k) -C(S)R4, 1) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) -C(S)NR4R4, o) NR4 C(S)R4, p) OC(S)NR4R4, q) -NR\S)OR4, r) -NR4C(S)NR4R4, s) NR4C(NR4)NR4R4, t) -S(O)pR4, u) -S02NR4 R4 y v) R4;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) H, b) alquilo CH, c) alquenilo C2-<3, d) alquinilo C2-<3, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno and azufre, g) -C(O)-alquilo CH, h) -C(O)-alquenilo C2-<3, i) -C(O)-alquinilo C2-<3, j) -C(O)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, k) -C(O)-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, 1) -C(O)O-alquilo C1-<3, m) -C(O)O-alquenilo C2-<3, n) -C(O)O-alquinilo C26, o) -C(O)O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, y p) -C(O)O-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en los que cualquiera de b) -p) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R5 , en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) F, bJ CI, c) Br, d) 1, e) =0, f) =S, g) =NR6, h) NOR6, i) =N_NR6 R6, j) -CF3, k) _OR6, 1) -CN, m) -N026 n) _NR6 R6, o) C(O)R, p) -C(O)OR6, q) -OC(O)R6, r) -C(O)NR6 R6, s) NR6C(O)R6 t) -OC(O)NR6 R6, u) -NR C(O)OR6, v) NR6C(O)NR6 R6, w) -C(S)R6, x) -C(S)OR6 y) -OC(S)R6, z) -C(S)NR6R6, aa) _NR6 C(S)R6, bb) -OC(S)NR6R6, cc)
NR6C(S)OR6, dd) NR6C(S)NR6 R6, ee) -NR C(NR6)NR6 R, ff) -S(O)pR6, gg) -S02NR6 R6, y hh) R6;
R6 , en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) H, b) alquilo CH, c) alquenilo C2-<3, d) alquinilo C2-<3, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, g) -C(O)-alquilo CH, h) -C(O)-alquenilo C2-<3, i) -C(O)-alquinilo C2-<3, j) -C(O)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, k) -C(O)-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, 1) -C(O)O-alquilo CH, m) -C(O)O-alquenilo C2-<3, n) -C(O)O-alquinilo C26, O) -C(O)O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, y p) -C(O)O-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en los que cualquiera de b) -p) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) F, bJ CI, c) Br, d) 1, e) =0 f) =S, g~ =NR8, h) NOR8, i) N_NR8R8, j) -CF3, k) _OR8, 1) -CN, m) -N02, n) _NR8R8, o) C(O)R, p) -C(O)OR8, q) -OC(O)R, r) -C(O)NR8R8, s) -NR8C(0)R8, t) -0C(O)NR8R8, u) -NR8C(O)OR8, v) NR8C(O)NR8R8, w) -C(S)R8, x~ -C(S)OR8, 1) -OC(S)R8, z) -C(S)NR8R8, aa) -NR8C(S)R8, bb) -0C(S)NR8R8, cc) NR8C(S)OR8, dd) -NR8C(S)NR R8, ee) -NR C(NR8)NR8R8, ff) -S(O)pR8, gg) -S02NR8R8, hh) alquilo C1-6, ii) alquenilo C2-6, jj) alquinilo C2-6, kk) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, y 11) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en los que cualquiera de hh) -11) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el ~rufo
que consiste en R8, F CI, Br, 1, -CF3, -OR8, _SR8, -CN, -N02, _NR8R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -0C(0)R8, -C(O)NR R , 8R8
NR8(O)R8 -0C(O)NR, -NR8C(O)OR8, -NR8C(O)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -0C(S)R8, -C(S)NR8R8, -NRs'C(S)R8, OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, NR8C(S)NR8R8, _NR8C(NR8)NR8Rá, -S02NR8R8 y -S(O)pR8;
R8 , en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) H, b) alquilo C1-6, c) alquenilo C2-6, d) alquinilo C2-6, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, f) heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, g) -C(O)-alquilo C1-6, h) -C(O)-alquenilo C2-6, i) -C(O)-alquinilo C2-6, j) -C(O)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, k) -C(O)-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, 1) -C(O)O-alquilo C1-6, m) -C(O)O-alquenilo C2-6, n) -C(O)O-C2-6 alquinilo, o) -C(O)O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado o aromático, y p) -C(O)O-heterociclo de 3-14 miembros, saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de b) -p) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en F, CI, Br, 1, -CF3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -CN, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, NHC(O)CH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -S02N(CH3h y -S(O)pCH3;
m es O, 1, 2, 3 ó 4;
n es O, 1,2,3 ó 4; y
p, en cada caso, es independientemente O, 1 ó 2,
y en el que el compuesto no tiene la fórmula correspondiente a cualquiera de las estructuras enumeradas en la Tabla 1.
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Tabla 1
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Los compuestos particulares descritos incluyen compuestos que tienen la fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que A, B L, M, R1, R2, R3, m y n se han definido anteriormente.
Teniendo otros compuestos descritos la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que A, B. L, M, R1, R2, R3, m y n se definen como se ha descrito anteriormente.
1° Los compuestos particulares incluyen, incluyen aquellos en los que A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y piridilo; B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y piridilo; m es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1 ó 2.
En algunos compuestos, A-B es: en la que A, R2 Y n se definen como se ha descrito anteriormente. En compuestos particulares, A-S es:
F.
A~-oA9+.
en las que A se define como se ha descrito anteriormente. En diversos compuestos, A-S es:
en las que S define como se ha descrito anteriormente.
En algunos compuestos, R3 es NHC(O)R4. Los compuestos particulares incluyen aquellos en los que R4 es -CH3. En otras realizaciones, R3 es:
~N
-I-Ñ~.
Los compuestos particulares descritos incluyen compuestos que tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en los que A, S, L, M, R1, R2, m y n se definen como se ha descrito anteriormente.
15 Otros compuestos descritos tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que A, L, M, R1, R3 Y m se definen como se ha descrito anteriormente.
Otros compuestos descritos más tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que A, L, M, R1 Y m se definen como se ha descrito anteriormente.
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en las que L, M, Y R3 se definen como se ha descrito anteriormente. Los compuestos particulares incluyen aquellos en los que R3es NHC(O)CH3.
Otros compuestos descritos tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que A, L, M, R1, R3 Y m se definen como se ha descrito anteriormente.
Algunos compuestos descritos tienen la fórmula:
Otros compuestos descritos más tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que A, L, M, R1 Y m se definen como se ha descrito anteriormente.
Algunos compuestos descritos tienen la fórmula:
15 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que L, M Y R3 se definen como se ha descrito anteriormente. Los compuestos particulares incluyen aquellos en los que R3 es -NHC(O)CH3.
En algunos compuestos, M-L es M-L 1Y L 1es alquilo C1-6. En compuestos particulares, M-L 1es M-CH2-.
En otros compuestos, M-L es M-L 1_X_L2 y X es _NR4_. En compuestos particulares, X es NH-, -N(O)-o -N(OR4)-, donde R4 es H o alquilo C1-6. Otros compuestos incluyen aquellos en los que X es
-
N
I
CH,.
En ciertos compuestos, L 1es alquilo C1-6 y L2 es alquilo C1-6. En algunos compuestos, L 1 es -CH2-y L2 es -CH2-. Los ejemplos particulares de los compuestos incluyen aquellos en los que M-L es M-CH2-NH-CH2-o
En otros compuestos más, M-L es M-S-L1-NR4_ L2, donde L1 es alquilo C1-6 y L2 es alquilo C1-6. En compuestos 25 particulares, M-L es M-S-CH2CH2-NH-CH2-.
En compuestos particulares, M se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) fenilo, b) piridilo, c) pirazinilo, d) pirimidinilo, e) piridazinilo, f) oxiranilo, g) aziridinilo, h) furanilo, i) tiofenilo, j) pirrolilo, k) oxazolilo, 1) isoxazolilo, m) imidazolilo, n) pirazolilo, o) isotiazolilo, p) tiazolilo, q) triazolilo, r) tetrazolilo, s) indolilo, t) purinilo, u) benzofuranilo, v) benzoxazolilo, w) benzoisoxazolilo, x) quinolinilo, y) isoquinolinilo, z) quinoxalinilo, aa) quinazolinilo, bb) cinnolinilo, cc) ciclopropilo, dd) ciclobutilo, ee) ciclopentilo, ff) ciclohexilo, gg) cicloheptilo, hh) oxetanilo, ii) tetrahidrofuranoílo, li) tetrahidropiranilo, kk) azetidinilo, 11) pirrolidinilo, mm) piperidinilo, nn) tietanilo, 00) tetrahidrotiofenilo, pp) tetrahidrotiopiranilo, qq) piperazinilo, rr) quinuclidinilo, ss) 1azabiciclo[2,2,1]heptanilo, tt) morfolinilo, uu) tiomorfolinilo, vv) tiooxomorfolinilo, ww) tiodioxomorfolinilo y xx) benzotiofenilo
en los que cualquiera de a) -xx) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5. En compuestos particulares, M es 4-isoxazolilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo, 1 H-tetrazol-5-ilo, piperidin-1-ilo o pirolidin-1ilo.
En compuestos particulares, A es fenilo, fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido. En ciertas circunstancias, cuando A es piridin-4-ilo sustituido con M-L en la posición 2, M-L no es (imidazol-1-il)metilo o (morfolin-4-il)metilo.
En compuestos particulares, B es fenilo o fenilo sustituido. Más preferiblemente, B es fenilo sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógenos y en particular, flúor. En ciertas circunstancias, cuando B es fenilo sin sustituir, M-L se selecciona entre el grupo que consiste en M-X, M-L1_X, M-L 1_X_L2, M-X-L1_X_L2, M-X-X-, M-L1_X_X_, M-X-X-L2 y M-L 1_X_X_L2. En ciertas circunstancias, cuando B es ~iridin-2-ilo sustituido con A en la posición 5, M-L se selecciona entre el grupo que consiste en M-X, M-L1_X, M-L 1_X_L , M-L 1_X_L2_X, M-X-X-, M-X-X-L2y M-L 1_X_X_L2.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la invención y un vehículo farmacéutica mente aceptable. Agentes de formulación adecuados se describen con detalle en la sección 5 más adelante en la presente memoria.
Uno o más de los compuestos anteriores también se pueden incorporar en un dispositivo médico. Por ejemplo, un dispositivo médico, tal como un stent médico, puede contener o estar revestido con el compuesto de la invención.
En otro aspecto, la invención describe un procedimiento para tratar una infección microbiana, una infección fúngica, una infección viral, una enfermedad parasitaria, una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un mamífero. El procedimiento implica administrar una cantidad eficaz del compuesto o composición farmacéutica de la invención, por ejemplo, por las vías oral, parenteral o tópica.
La invención describe un procedimiento de tratar un trastorno en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz del compuesto de la invención de modo que se alivia un síntoma de un trastorno concreto. Dicho trastorno se puede seleccionar del grupo que consiste en una infección cutánea, neumonía nosocomial, neumonía posviral, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infección de la derivación auriculoventricular, una infección del acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina una infección por Enterococci resistente a vancomicina, una infección por un organismo resistente a linezolida y tuberculosis.
3. Síntesis de los Compuestos descritos en la presente memoria
También se describen métodos e intermedios para preparar compuestos de la presente invención. Los siguientes esquemas representan algunos procedimientos químicos ejemplares disponibles para sintetizar el compuesto de la invención. Se apreciará, sin embargo, que los compuestos deseados pueden sintetizarse usando otros procedimientos químicos alternativos conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran algunos de los compuestos descritos. Pueden sintetizarse compuestos de las estructuras generales la a IVb (en las que X es eH o N) pueden sintetizarse por los procedimientos químicos ilustrados a continuación en los siguientes esquemas.
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El esquema A ilustra la síntesis de un intermedio de biaril amina 5, que es útil en la producción de determinados compuestos descritos. El intermedio de yodoaril oxazolidinona conocido 1 (véanse Patentes de Estados Unidos N°
5.523.403 Y 5.565.571) se acopla a un ácido arilborónico sustituido (la reacción Suzuki) para producir el biaril alcohol
2. También podrían emplearse otras reacciones de acoplamiento (por ejemplo, la reacción de Stille) usando intermedios de acoplamiento alternativos obtenidos fácilmente o sintetizados por los expertos en la materia para sintetizar intermedios de biarilo diana similares a 2. Después, el alcohol 2 se convierte en la amina 5 por procedimientos químicos bien conocidos para los expertos en la materia.
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El Esquema B ilustra la síntesis de los intermedios 7 y 8 de la presente invención usando procedimientos químicos de acoplamiento de Suzuki entre ácidos borónicos y triflatos de arilo. El éster borónico 6 se trata con un triflato de arilo adecuado para producir el biarilo protegido con BOC 7. El grupo BOC de 7 se retira para proporcionar la amina 8, un intermedio útil en la síntesis de determinados compuestos descritos en la presente memoriao
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dioxano, reflujo
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El Esquema e representa la síntesis de los intermedios 9-13, que son útiles en la producción de determinados derivados de biarilo sustituidos con metoxi de la presente invención. El acoplamiento de Suzuki del éster borónico 6 producir el biaril aldehído 9, que puede reducirse para dar el alcohol 10. La mesilación de 10 produce 11, que puede
10 convertirse en la azida 12. La reducción de la azida 12 produce la ami na 13.
EsquemaC
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El Esquema D representa la síntesís de íntermedios de piridilo. que son útiles para la síntesis de compuestos de la presente invención, por medio de procedimientos químicos similares a los que se muestran en el Esquema C. El acoplamiento del éster borónico 6 a un halopiridin aldehído producir el biaril aldehído 14. El aldehído 14 sirve como precursor para los intermedios 15-18 por medio de los procedimientos químicos descritos anteriormente.
Esquema D
El biaril aldehído 19 (Esquema E) puede sintetizarse a partir de un acoplamiento de Suzuki del yoduro 1 y ácido 4formilfenilborónico. El Esquema E ilustra cómo los aldehídos intermedios de tipo 19, 9 Y 14 pueden convertirse mediante procedimientos químicos de aminación reductora en otras aminas, tales como las aminas 20-22, que son útiles como intermedios para la síntesis de determinados compuestos descritos en la presente memoria.
Esquema E
El Esquema F representa la síntesis general de compuesto de tipo la e lb a partir de aminas de tipo 5, 13, 18 Y 20
22. Los compuestos de tipo la y lb se sintetizan mediante acilación de las aminas 5,13 Y 18, Y 20-22, con los ácidos adecuados usando, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) como agente de acoplamiento. Los compuestos 4001-4007 se sintetizaron específicamente a partir de la amina 5 y los ácidos
10 carboxílicos adecuados.
Esquema F
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Al OH. X Ji'
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EOCI, DMF, Z5 ec v.. la )"H
AcHN
F ------..... F N,{
ZO.X-CH,R-H "H EDCl,DMF,Uec ~'H Z1,X-ctt.R-oue lb 22,X-N,R-H AcHN AcH
El Esquema G destaca la síntesis de compuestos de estructura general 11 a partir de aminas de tipo 5 y 18. La amina puede acilarse con ácidos carboxílicos usando EDCI (u otros reactivos de acoplamiento de péptidos empleados comúnmente, conocidos en la técnica) para proporcionar las amidas 11. Pueden adquirirse o sintetizarse cloruros de
15 ácido y dejar que reaccionen con las aminas 5 y 18, en presencia de bases, tales como trietilamina, para producir también las amidas 11. Como alternativa, pueden pre-cargarse ácidos carboxílicos sobre un soporte polimérico sólido, tal como una resina que contiene tetrafluorofenol (resina TFP ), y hacerse reaccionar con aminas para producir productos de amida de la estructura general 11 (tal como los compuestos 4008-4015).
EsquemaG
o Y • resina TFP
~
"X-CH
lr\
11, X-N
~'1
El Esquema H ilustra la síntesis de compuestos de la estructura general lila a partir de aminas de tipo 5, 13 Y 18,
usando procedimientos químicos de aminación reductora. Por ejemplo, los compuestos de biaril ami na 4016-4028 se
sintetizan de esta manera.
Esquema H
Ar""n~R _NaB(OAc)sH~. ~
25_OC~ THFIDMF. THFAkOH F N
6,X-a-t,R-H "H
OJl "H
F~
13, X· CH, R-0Me
18,X -N, R-H AcHN
El Esquema I representa la síntesis de la estructura general IIlb de la presente invención a partir del intermedio de
amina 8. Por ejemplo, los compuestos 4029-4031 se sintetizan usando estos procedimientos químicos de aminación
reductora.
El Esquema J muestra la síntesis de compuestos de la estructura generallVa y IVb. Las amines 20, 21 Y 22 pueden
10 convertirse en las aminas terciarias IVa, tales como los compuestos 4032-4034 y 4036, usando los procedimientos químicos de aminación reductora convencionales empleados anteriormente para otros derivados. Estos procedimientos químicos de aminación reductora pueden emplearse en intermedios de biaril aldehído, tales como 19,9 Y 14 para producir ami nas opcionalmente sustituidas de la estructura general IVb, ilustradas por el compuesto 4037.
EsquemaJ
MeHNl):R.-.
~H
Na8(0Ac),H
-X-FU~
2O,X-CH,RcH J'H
21,X -CH, R-0Me
22.X-N,R-H
Debe apreciarse que, cuando X es N, cualquiera de las rutas sintéticas descritas anteriormente puede usarse para producir compuestos que tengan cualquier regioisómero de piridina (por ejemplo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo).
Además, se describen en la presente memoria enfoques alternativos para sintetizar los compuestos descritos. En un enfoque, el método incluye la etapa de combinar un compuesto de fórmula (1):
con un compuesto de fórmula (11):
en un disolvente, en presencia de una base y un catalizador de paladio, en las que a es un boronato que tiene la fórmula -BY2, en la que Y, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: a) -OH, and b) -O-C1-4 alquilo,
10 como alternativa, dos grupos Y tomados juntos se seleccionan entre el grupo que consiste en: a) -OC(R4)(R)C(R4)(R4)O-y b) -OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O-,
como alternativa, dos grupos Y tomados junto con el boro al que están enlazados comprenden una sal de metal alcalino BF3; l se selecciona entre el grupo que consiste en: 15 a) 1, a) Br, c) CI y d) R40S03-; y
A, B, Het, L, M, R\ R2, R3, R4, m y n se definen como se ha descrito anteriormente. En otro enfoque, el método incluye la etapa de combinar un compuesto de fórmula (111):
con un compuesto de fórmula (IV):
en un disolvente, en presencia de una base y un catalizador de paladio, en las que A, B, Het, L, M, R1, R2, R3, R4, a, l, m y n, se definen como se ha descrito anteriormente.
En ambos enfoques, l puede ser 1. Además, a puede ser -BF2·KF o
25 En algunas realizaciones, la base se selecciona entre el grupo que consiste en un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un fluoruro de metal alcalino, una trialquilamina y mezclas de los mismos. Los ejemplos de base adecuadas incluyen carbonato potásico, carbonato sódico, fluoruro potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y mezclas de los mismos. En realizaciones particulares, la proporción de equivalentes de base con respecto a los equivalentes del compuesto (1) o compuesto (111) es aproximadamente 3:1.
30 En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es un catalizador de paladio (O) coordinado con ligando, tal como un catalizador de tetraquis(trialquilfosfina)paladio (O) o un tetraquis(triarilfosfina)paladio (O). Un ejemplo de un catalizador de paladio adecuado es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O). En realizaciones particulares, la proporción de los equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) con respecto a los equivalentes del compuesto (1) o compuesto (111) es aproximadamente 1:20.
En algunas realizaciones, el disolvente comprende un disolvente acuoso. En otras realizaciones, el disolvente comprende una mezcla de agua y un disolvente orgánico, en la que el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, butanol secundario, butanol terciario, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1,2-éter dietilico, dimetoxietano, éter diisopropílico, metil-butilo terciario éter, metoximetil éter, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano, 1 ,3-dioxolano y mezclas de los mismos. En una realización particular, el disolvente es una mezcla de agua, tolueno y etanol en una proporción, por ejemplo, de aproximadamente 1:3:1 en volumen.
En algunas realizaciones, el método se realiza a una temperatura entre aproximadamente 20 oC y aproximadamente 100 oC. En otras realizaciones, el proceso se realiza a la temperatura de reflujo del disolvente.
4. Caracterización del compuesto de la invención
Los compuestos diseñados, seleccionados y/u optimizados mediante los procedimientos descritos anteriormente, una vez producidos, se pueden caracterizar usando diversos ensayos conocidos para los expertos en la técnica para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar mediante ensayos convencionales, incluidos, entre otros, los ensayos que se describen más adelante, para determinar si tienen una actividad predicha, actividad de unión y/o especificidad de unión.
Además, se puede usar un cribado de alto rendimiento para acelerar el análisis usando dichos ensayos. Como resultado, puede ser posible detectar rápidamente las moléculas descritas en la presente memoria según su actividad como, por ejemplo, agente anticanceroso, antimicrobiano, antibacteriano, antifúngico, antiparasitario y/o antiviral. Asimismo, puede ser posible analizar cómo interaccionan los compuestos con un ribosoma o subunidad ribosómica y/o son eficaces como moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la síntesis de proteínas usando técnicas conocidas en la materia. Las metodologías generales para realizar cribado de alto rendimiento se describen en, por ejemplo, Devlin, High Throughput Screening, (Marcel Dekker, 1998); y la patente de EE.UU. nO 5,763,263. Los ensayos de alto rendimiento pueden usar una o más técnicas de ensayo diferentes, incluidas, entre otras, las que se describen más adelante.
(1) Estudios de unión a superficie. Pueden ser útiles varios ensayos de unión en la detección selectiva de moléculas nuevas según su actividad de unión. Un enfoque incluye resonancia de plasmón superficial (SPR) que se puede usar para evaluar las propiedades de unión de moléculas de interés con respecto a un ribosoma, subunidad ribosómica o un fragmento del mismo.
Las metodologías de SPR miden la interacción entre dos o más macromoléculas en tiempo real mediante la generación de un plasmón superficial de mecánica cuántica. Un dispositivo, (BIAcore Biosensor RTM de Pharmacia Biosensor, Piscatawy, N.J.) proporciona un haz enfocado de luz policromática a la interfaz entre una película de oro (proporcionada como un "chip" biosensor desechable) y un compartimento para tampón que puede regular el usuario. Un "hidrogel" de 100 nm de espesor compuesto por dextrano carboxilado que proporciona una matriz para la inmovilización covalente de analitos de interés se fija a la película de oro. Cuando la luz enfocada interacciona con la nube de electrones libres de la película de oro se potencia la resonancia de plasmón. La luz reflejada resultante se depleciona espectralmente en longitudes de onda que desarrollaron óptimamente la resonancia. Separando la luz policromática reflejada en sus longitudes de onda componentes (por medio de un prisma) y determinando las frecuencias que se deplecionan, el BIAcore establece una interfaz óptica que informa con precisión sobre el comportamiento de la resonancia de plasmón superficial generada. Cuando se diseña como anteriormente, la resonancia de plasmón (y por tanto el espectro de depleción) es sensible a la masa en el campo evanescente (que corresponde aproximadamente al espesor del hidrogel). Si un componente de un par de interacción se inmoviliza en el hidrogel y la pareja de interacción se proporciona mediante el compartimento del tampón, la interacción entre los dos componentes se puede medir en tiempo real en base a la acumulación de masa en el campo evanescente y sus correspondientes efectos de la resonancia de plasmón medida mediante el espectro de depleción. Este sistema permite una medición rápida y sensible en tiempo real de las interacciones moleculares sin la necesidad de marcar cualquiera de los componentes.
(2) Polarización de fluorescencia. La polarización de fluorescencia (PF) es una técnica de medición que se puede aplicar fácilmente a interacciones proteína-proteína, proteína-ligando o ARN-ligando con el fin de obtener CI50 y Kd de la reacción de asociación entre dos moléculas. En esta técnica, una de las moléculas de interés se conjuga con un fluoróforo. Esto es, en general, la molécula más pequeña en el sistema (en este caso, el compuesto de interés). La mezcla de muestra, que contiene el conjugado ligando-sonda y el ribosoma, la subunidad ribosómica o el fragmento del mismo, se excita con luz polarizada verticalmente. La luz es absorbida por los fluoróforos de la sonda y se reemite un poco tiempo después. Se mide el grado de polarización de la luz emitida. La polarización de la luz emitida depende de varios factores, pero, de un modo más importante, de la viscosidad de la solución y del peso molecular aparente del fluoróforo. Con los controles adecuados, los cambios en el grado de polarización de la luz emitida solo depende de cambios en el peso molecular aparente del fluoróforo, lo que a su vez depende de si el conjugado sonda-ligando está libre en solución o está unido a un receptor. Los ensayos de unión basados en FP tienen una serie de ventajas importantes, incluidas la medición de las CI50 y las Kd en condiciones de equilibrio homogéneo verdadero, aceleración de análisis y amenidad a la automatización y la capacidad para cribar en suspensiones turbias y en soluciones coloreadas.
(3) Síntesis proteica. Se contempla que, además de la caracterización mediante los ensayos bioquímicos anteriores, el compuesto de interés también se puede caracterizar como un modulador (por ejemplo, un inhibidor de la síntesis proteica) de la actividad funcional del ribosoma o subunidad ribosómica.
Además, se pueden realizar ensayos de inhibición de la síntesis proteica más especificos mediante la administración del compuesto a un organismo completo, tejido, órgano, orgánulo, célula, un extracto celular o subcelular o una preparación ribosómica purificada y observando sus propiedades farmacológicas e inhibidores determinando, por ejemplo, su constante de inhibición (CI50) para inhibir la síntesis proteica. La incorporación de of 3H leucina o 35S metionina, o experimentos simulares, se puede realizar para investigar la actividad de síntesis proteica. Un cambio en la cantidad o la tasa de síntesis proteica en la célula en presencia de una molécula de interés indica que la molécula es un modulador de la síntesis proteica. Una disminución en la tasa o la cantidad de síntesis proteica indica que la molécula es un inhibidor de la síntesis proteica.
Además los compuestos descritos en la presente memoria se pueden analizar para determinar las propiedades antiproliferativas o antiinfecciosas a nivel celular. Por ejemplo, cuando el organismo diana es un microorganismo, la actividad de los compuestos de interés se puede analizar mediante cultivo de los microorganismos de interés en medios que contienen o carecen del compuesto. La inhibición del crecimiento puede ser indicativa de que la molécula puede estar actuando como inhibidor de la síntesis proteica. Más específicamente, la actividad de los compuestos de interés contra patógenos bacterianos se puede demostrar mediante la capacidad del compuesto para inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos. Para este fin se puede montar un panel de cepas bacterianas para incluir diversas especies patogénicas diana, conteniendo algunas mecanismos de resistencia que se han caracterizado. El uso de dicho panel de organismos permite la determinación de relaciones de estructura-actividad no solo con respecto a la potencia y el espectro, sino también con la perspectiva de obviar los mecanismos de resistencia. Los ensayos se pueden realizar en bandejas de microtitulación de acuerdo con metodologías convencionales, como se publica en las guías del The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (NCCLS. M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Quinta Edición. NCCLS Documento M100-S12/M7 (ISBN 1-56238-394-9».
5. Formulación y Administración
El compuesto de la invención puede ser útil en la prevención o tratamiento de diversos trastornos humanos o de otros animales, incluidos, por ejemplo, infección bacteriana, infecciones fúngicas, infecciones víricas, enfermedades parasitarias y cáncer. Se contempla que, una vez identificado, el compuesto activo de la invención se puede incorporar en cualquier vehículo adecuado antes de usar. La dosis de la molécula activa, el modo de administración y el uso de un vehículo adecuado dependerá del receptor al que está destinado y del organismo diana. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso médico humano, de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, típicamente, dicho compuesto en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
EI(los) vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no dañinos para el receptor de los mismos. Vehículos farmacéutica mente aceptables a este respecto pretende incluir todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la técnica. Excepto cuando alguno de los medios o agentes convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso de los mismos en las composiciones. Compuestos activos complementarios (identificados o diseñados de acuerdo con la invención y/o conocidos en la técnica) también se pueden incorporar en las composiciones. Las formulaciones pueden presentarse cómodamente en una forma de monodosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia/microbiología. En general, algunas formulaciones se preparan poniendo en contacto el compuesto con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y, después, en caso necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Una composición farmacéutica de la invención se formula para que sea compatible con su vía de administración pretendida. Ejemplos de vías de administración incluyen administración oral o parenteral, por ejemplo intravenosa, intradérmica, inhalación, transdérmica (tópica), transmucosa y rectal. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los componentes siguientes: un diluyente estéril tal como agua para inyectables, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenes; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetracético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido sódico.
Las soluciones útiles para administración oral o parenteral se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, descritos en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1990). Las formulaciones para administración parenteral pueden incluir también glicocolato para administración bucal, metoxisalicilato para administración rectal, o ácido cítrico para administración vaginal. La preparación parenteral se puede introducir en ampollas, jeringuillas desechables o viales multidosis de vidrio o de plástico. Los supositorios para administración rectal también se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante, tal como manteca de cacao, otros glicéridos u otras composiciones que son sólidas a temperatura ambiente y líquidas a temperaturas corporales. Las formulaciones también pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal y naftalenos hidrogenados. Las formulaciones para administración directa pueden incluir glicerol y otras composiciones de viscosidad alta. Otros vehículos parenterales potencialmente útiles para estos fármacos incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para administración por inhalación pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauriléter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para administrar en forma de gotas nasales o como un gen para aplicar intranasalmente. También se pueden usar enemas de retención para liberación rectal.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral puede estar en forma de: unidades pequeñas, tales como cápsulas, cápsulas de gelatina, sobres, comprimidos, trociscos o pastillas para chupar, en las que cada una contiene una cantidad predeterminada del fármaco; un polvo o composición granular; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. El fármaco puede también administrarse en forma de un bolo, colutorio o pasta. Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeo del fármaco, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar mediante compresión en una máquina adecuada, del fármaco en forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, mezclarse opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de superficie activa o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del fármaco en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones orales incluyen en general un diluyente inerte o un vehículo comestible. Para el fin de la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes. Las composiciones orales que usan un vehículo fluido para su uso como cOlutorio, en el que el compuesto en el vehículo fluido y se aplica por vía oral y se enjuaga y se expectora o se traga. Se pueden incluir como parte de la composición compuestos de unión o materiales coadyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz, un lubricante tal como estearato de magnesio o esteroles; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato metílico o sabor a naranja.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles (cuando sean hidrosolubles) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los transportadores adecuados incluyen solución fisiológica salina, agua bacteriostática, Cremophor EMTM (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). Debe ser estable en las condiciones de la fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicollíquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede efectuar incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Se pueden preparar soluciones inyectables estériles mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente adecuado con uno o una combinación de ingredientes enumerados en lo que antecede, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados en lo que antecede. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación incluyen secado al vacío y liofilización, que da un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución del mismo previamente filtrada para esterilizar.
Las formulaciones adecuadas para administración intraarticular pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril del fármaco que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposómicas o los sistemas poliméricos biodegradables también se pueden usar para presentar el fármaco para administración tanto intraarticular como oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica, incluido tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semi líquidas, tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite, tales como cremas, pomadas o pastas, o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones para administración tópica en la superficie de la piel se pueden preparar dispersando el fármaco con un vehiculo dermatológicamente aceptable, tales como una loción, crema, pomada o jabón. Particularmente útiles son los vehículos capaces de formar una película o capa sobre la piel para localizar la aplicación e inhibir la retirada. Para administración tópica en las superficies tisulares internas, el agente se puede dispersar en un adhesivo de tejido líquido u otra sustancia que se sabe que potencia la adsorción en una superficie tisular. Por ejemplo, se pueden usar soluciones de hidroxipropilcelulosa o fibrinógeno/trombina. Como alternativa se pueden usar soluciones de recubrimiento tisular, tales como formulaciones que contienen pectina.
Para tratamientos por inhalación, se puede usar la inhalación de polvo (formulaciones con autopropulsión o pulverización) dispensada con un bote pulverizador, un nebulizador o un atomizador. Dichas formulaciones pueden estar en forma de un polvo fino para administración pulmonar a partir de un dispositivo de inhalación de polvo o formulaciones de dispensación de polvo con autopropelente. En el caso de la solución de autopropulsión y las formulaciones pulverizadoras, el efecto se puede conseguir mediante elección de una válvula que tiene las características de pulverización deseadas (es decir, ser capaz de producir una pulverización que tenga el tamaño de partícula deseado) o incorporando el ingrediente activo como polvo en suspensión en un tamaño de partícula controlado. Para la administración mediante inhalación, los compuestos también se pueden liberar en forma de un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente o dispensado presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por vía transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. Generalmente, dichos penetrantes se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes y sales biliares. La administración transmucosa se puede conseguir mediante el uso de pulverizadores nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos típicamente se formulan en ungüentos, salvas, geles o cremas, como en general se conocen en la técnica.
El compuesto activos se puede preparar con vehículos que protegerán al compuesto frente a la rápida eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluidos implantes y sistemas de liberación microencapsulada. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poli láctico. Los procedimientos para preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Las suspensiones liposómicas también se pueden usar como vehículos farmacéutica mente aceptables. Éstos se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo como se describe en la patente de EE.UU. nO
4.522.811.
Las composiciones orales o parenterales se pueden formular en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación se refiere a unidades físicamente pequeñas adaptadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se va a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el transportador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de unidad de dosificación de la invención está dictada y dependen directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico concreto que se debe conseguir y de las limitaciones inherentes en la técnica de formar tal compuesto activo para el tratamiento de individuos. Además, la administración puede realizarse mediante inyecciones periódicas de un bolo o se pueden hacer más continua mediante administración intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un depósito externo (p. ej., una bolsa intravenosa).
Cuando se desea adhesión a una superficie tisular, la composición puede incluir el fármaco dispersado en una composición de fibrinógeno-trombina u otro bioadhesivo. El compuesto se puede pintar, pulverizar o aplicar de otro modo a la superficie tisular deseada. Como alternativa, los fármacos se pueden formular para administración parenteral u oral a seres humanos u otros mamíferos, por ejemplo, en cantidades eficaces, por ejemplo cantidades que proporcionan concentraciones adecuadas del fármaco al tejido diana durante un tiempo suficiente para inducir el efecto deseado.
Cuando el compuesto activo se va a usar como parte de un procedimiento de transplante, se puede proporcionar al tejido u órgano de tejido vivo que se va a transplantar antes de la eliminación del tejido u órgano del donante. El compuesto se puede proporcionar al huésped donante. Como alternativa, o además, una vez extraído del donante, el órgano o tejido vivo se pueden colocar en una solución de conservación que contiene el compuesto activos. En todos los casos, el compuesto activo se puede administrar directamente en el tejido deseado, como mediante inyección al tejido, o se puede proporcionar sistémica mente, bien mediante administración oral o bien parenteral, usando cualquiera de los procedimientos y formulaciones descritos en la presente memoria y/o conocidos en la técnica. Cuando el fármaco comprender parte de una solución de conservación de tejido u órgano, se puede usar cualquier solución de conservación disponible comercialmente. Por ejemplo, soluciones útiles conocidas en la técnica incluyen la solución de Collins, la solución de Wisconsin, la solución de Belzer, la solución de Eurocollins y la solución de Ringer lactato.
El compuesto activo, como se identifica o diseña mediante los procedimientos descritos en la presente memoria, se puede administrar a individuos para tratar trastornos (profiláctica o terapéuticamente). Junto con dicho tratamiento se puede considerar la farmacogenómica (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y la respuesta de dicho individuo a un compuesto o fármaco extraño), Las diferencias en el metabolismo de la
5 terapéutica pueden conducir a toxicidad grave o fallo del tratamiento al alterar la relación entre la dosis y la concentración en sangre del fármaco farmacológicamente activo. Por tanto, un médico o clínico puede considerar aplicar los conocimientos obtenidos en los estudios de farmacogenómica relevantes en la determinación de si administrar un fármaco, así como ajustar la dosis y/o la pauta posológica del tratamiento con el fármaco.
En el uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en mamíferos, los compuestos o
10 composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán por vía oral, parenteral y/o tópica a una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir una cantidad, o nivel en sangre o nivel en tejido del componente activo en el animal sometido al tratamiento que será eficaz antimicrobialmente. La expresión "cantidad eficaz" se entiende que significa que el compuesto de la invención está presente dentro o sobre el receptor en una cantidad suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo actividad antimicrobiana, actividad antifúngica, actividad
15 antiviral, actividad antiparasitaria y/o actividad antiproliferativa. Generalmente, una cantidad eficaz de la dosis del componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, más preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. La cantidad administrada también dependerá, probablemente, de variables tales como el tipo y extensión de la enfermedad o indicación que se va a tratar, el estado de salud global del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto liberado, la
20 formulación del fármaco, la presencia y los tipos de excipientes en la formulación y la via de administración. Asimismo, se entiende que la dosis inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior con el fin de alcanzar rápidamente el nivel en sangre o el nivel en tejido deseado o la dosis inicial puede ser más pequeña que la dosis óptima y la dosis diaria puede aumentarse progresivamente durante el curso del tratamiento según la situación concreta. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en múltiples dosis para administración, por ejemplo de
25 dos a cuatro veces al día.
6. Ejemplos
Aunque compuestos distintos a los que se describen en la reivindicación 1 no pretenden ser parte de la invención, los compuestos descritos se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2
Número de Compuesto
Estructura
1001
O o-FO-O-~ F HNyO
N-{3-[2-FI uoro-4'-(2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etil)-bife nil-4-il]-2-oxo-oxazolid i n-5-(S)-ilmeti I}-acetami da
1002
o O~~ F HN OI
N-{3-[2-FI uoro-4'-(2-imidazol-1-il-etil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolid i n-5-(S)-il metil}-acetamida
1003
O ('N/ <) S}-N~,~(J F HNyO O NH2
2-(4-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-piperazin-1-il)acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1004
(N~O.J "'~ # NJlO NC_N F ~ HNrO
N-{3-[4 '-( 4-C ianometil-piperazin-1-ilmetil)-2 -tiuoro-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazolid in-5-(S)-yLmetil}acetamida
1005
(NP-Q-O N.J F"'" ~ # NAO NC~ F ~ HNrO
N-{3-[ 4' -( 4-Cianometil-piperazin-1-i Imeti 1)-2,3-d itl uoro-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazolidi n-5-(S)-ilmetil}acetamida
1006
U ~Jl--o O (N -~!J N~ ~N~ F HN~
N-{3-[2 -FI uoro-4' -( 4-formil-piperazi n-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetam ida
1007
O r ~ ->'-0 H~ '\ -~ !J N,-\ N.... "N F .... N HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(1 H-tetrazol-5-(S)-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1008
O ~Jl--o~N _ ~!J N,-\ N) F HN O Y
N-[3-(2 -FI uoro-4' -im idazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazoli din-5-(S)-il metil]-acetam ida
1009
O ~J-oI~-N -~IÍ~ N~ F F HN,O
N-[3-(2, 3' -Ditl uoro-4'-[1 ,2, 3]triazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1010
,--p-yJ-o~N -~;;~ N:J F N O I
N-[3-(2, 3'-Difluoro-4' -imidazol-1-i Imetil-bifen il-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-i Imetil]-acetam ida
1011
O N-¿ <> S}-~Ñ! F HNyO H2N
N-{3-[ 4' -( 4-Aminometil-[1 ,2, 3]triazol-1-iI meti 1)-2-fluoro-bifeni 1-4-il]-2-oxo-oxazolid in-5-( S)-il metil}acetamida
1012
O I N-¿ <> S}-~Nf F HNO 'N I H
N-{3-[2 -FI uoro-4' -( 4-meti lami nometil-[1 ,2, 3]triazol-1-i Imeti 1)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolid in-5-(S)ilmetil}-acetamida
1013
O N-¿ <> S}-N~Ñ! F HNO 'N y I
N-{3-[ 4'-( 4-Dimeti lami nometil-[1 ,2, 3]triazol-1-i Imeti 1)-2-fI uoro-bifeni 1-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-( S)ilmetil}-acetamida
1014
O¡O--p-)\..ON-N _ ~ ¡j N~Nj F HN O H2NJlN Y H
N-(I-{41-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-IH-[1 ,2,3]triazol-4yhnetil)-2-amino-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1015
O¡O--))->-Of_' LI N~ N-N Ñ~ F HN~O
N-[3-(2-Fluoro-4'-[1 ,2 ,3]triazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1016
O N=f O y-~oÁaNH F HN¡O
N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-(S)-oxo-2,5-(S)-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil}-acetamida
1017
O f " ->-0 \. j N~-NI F~N HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-(S)-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1018
. ,\-~N-{ffiN O HO No'll ' I '-I ~N ~ F
N-{3-[2 ,6-Difl uoro-4' -( 4-hidroximetil-[1 ,2,3]triazol-1-ilmetil)-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
1019
......... N/ ~~N F. O ~ I )\-0N --~ ¡j ~ ¡j N~HNyF O
N-{3-[ 4' -( 4-Di meti laminometil-[1 ,2,3]triazol-1-ilmetil)-2 ,6-difluoro-bifen il-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-( S)ilmetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1020
~ HN\(S\ /) ON --}\-O H-(\ ¡j \ ¡j N~N F O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{2-[(tetxahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ilmetil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil]-acetamida
1021
~ HN'\(Zo-o-O N --)\.. H ~ J ~ ó N~N-/F O
N-(3-{2-Fluoro-4'-[2-(3-metoxi-bencilamirio)-tiazol-4-iImetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
1022
F. O rOJo-J--o N -J ~ }J HNyoNC
N-{3-[ 4' -(3-Ciano-azetidin-1-ilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmeti I}-acetamida
1023
~f'J F O N-N~~O _ ~ # N,-\ HNyO
N-[3-(2-Fluoro-4'-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1024
H2N"N.:-J'I F O N-N~"'O _ ~ b N~ HNyO
N-{3-[4'-(5-Amino-tetrazol-2-ylmethyl)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1025
O r-O-V-~¡}'J-N ~ IÍ ~ ¡j N ~-{ N·ÑANH F O 2
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[4' -(5-Ami no-tetrazol-1-i Imetil)-2 -fluoro-bifen il-4-i 1]-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1026
X~ ~\ ~ NH2 N-N o ~ HNyO
1-{4'-[5-(S)-(Acetilami no-meti 1)-2-oxo-oxazolidi n-3-il]-2' -fluoro-bifeni 1-4-iImetil}-5-am i no-IH[1,2,3]triazol-4-carboxílicoacidamida
1027
O H ~.X;n~ ~ O N-N~'-O _ ~ J N~ F HN Oi
N-{3-[2-Fluoro-4' -(7 -oxo-6, 7 -dihidro-[1 ,2s3]triazolo[4, 5-d]pirimid in-3-ilmeti I)-bifen il-4-il]-2 -oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1028
HO ~~~~o _ ~ J N~ F HN Oi
N-{3-[2-Fluoro-4' -( 4-hidroxi metil-[ 1 ,2,3]triazol-1-i Imetil)-bifen il-4-il]-2-oxo-oxazol idi n-5-(S)-ilmetil}acetamida
1029
HO~ t> ON'--O--O-'"--O _ ~ J N~ F HN O r
N-(3-{2-Fluoro-4'-[ 4-(2-h idroxi-etil)-piperazi n-1-il meti1]-bifenil-4-i 1}-2-oxo-oxazolidi n-5-( S)-ilmetil)acetamida
1030
HOo O ~)\.O _ ~ D N~ F HN OI
Número de Compuesto
Estructura
N-(3-{2-Fluoro-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-bifen il-4-i 1}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il meti 1)acetamida
1031
O NH2 f " ->-0 N~ H ~ # N~~N -F NH(O
N-{3-[4' -(R)-(I-Amino-2-im idazol-1-il-etil)-2-fI uoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il metil}acetamida
1032
'-U-NrO-V,(~-,,() F NH N 2
5-(S)-Aminometi 1-3-(2-fI uoro-4' -tetrazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-oxazoUdin-2-ona
1033
. O r-o-v-~tJ-N -~J F HN O N 'CCI
2-Cloro-N-[3-(2-fluoro-4' -tetrazol-1-il metil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il metil]-aceta mida
1034
O ~-~~ N, .) F HN O N CIXCI
2 ,2-Dicloro-N-[3-(2-fI uoro-4' -tetrazol-1-ilmetil-bifenil-4-i 1)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il metil]-acetamida
1035
r-o-v-~Ij-N N~!J N N,j F HNyO
N-{3-[3-FI uoro-4-(6-tetrazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1036
QrO--P->'-o JjJ-N N~ /¡ N~ N~ F HN~O
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-[ 1 ,2,3]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-il metil}acetamida
1037
OtO--V-}-ON-N ~ ¡¿ ~ ¡¿ N~ l( ) F HN N ~o
N-[3-(2-Fluoro-4' -[ 1 ,2 ,4]triazol-1-il metil-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidi n-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1038
F.FQ-CIC> ON'-O--O-"-O _ \ ¡j N~ F HN,O
N-(3-{ 4'-[ 4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-2 -fluoro-bifen il-4-il}-2 -oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
1039
g O )=0 O ~h_ ~ n N~ ~ '\N F N,~, HNyO
Éster bencílico del ácido [{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-il}(2H-tetrazol-5-(RIS)-il)-metil]-carbámico
1040
O ~"-o_ ~/¡N~ N'\N F N,~, HN~O
N-(3-{4'-[Amino-(2H-tetrazol-5-(RIS)-il)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
1041
O ó,J-NH--= """" O ~ ~ I~JO-:o-JI... N'N'N ~ N O I F ~ HN rO
Número de Compuesto
Estructura
Éster bencílico del ácido [{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-il}(2-metil-2H-tetrazol-5-(RIS)-il)-metil]-carbámico
1042
O H2N --~O N \ j \ j N~ " ~ N, /N F ~ HN.r0
N-(3-{4'4Amino-(2-metil-2H-tetrazol-5-(RIS)-il)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
1043
c~o~~N ~~ ~~N F HNrO
N-[3-(2-FI uoro-4'-pirazol-1-i Imetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1044
o o}-rN~~H '---./ HO -F HN¡O
N-(3-{2-FI uoro-4'-[2-( 4-form il-piperazi n-1-y1 )-1-(S)-hidroxi-etil]-bifen il-4-i 1}-2-oxo-oxazolid i n-5-(S)ilmetil)-acetamida
1045
o Hoy-o-p-~/'N _ ~ A N ol'N~ F HN¡O
N-(3-{2-FI uoro-4'-[I-(R)-( 4-formil-piperazi n-1-il)-2 -hidroxi-eti 1]-bifenil-4-i 1}-2-oxo-oxazol idi n-5-(S)ilmetil)-acetamida
1046
O N° "w~~ F HN,O
N-{3-[2-FI uoro-4'-( 1-(S)-hidroxi-2-imidazol-1-il-etil)-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazolidi n-5-(S)-il metil}acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1047
O f " ->--'0 \ I ~IlyN-N -1/ ; FN.... D ON
N-[3-(2-Fluoro-4' -tetrazol-1-ilmeti l-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazol idin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1048
F 'J'¡J-NrO-P-QH-NI(N ~ F O'N
N-[3-(2,6-Difluoro-4' -tetrazol-1-il metil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1049
O O"CN O/ I N'--O-O-'-O . ~ J ~ J N~ F HN O r
Éster etílico del ácido1-{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}1 H-pirazol-4-carboxílico
1050
HO'---{~ O \ N -->-0 H "I \ I N~N F U ()
N-{3-[2 -Fluoro-4' -( 4-h id roxi metil-im idazol-1-il metil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazol id in-5-(S)-ilmetil}acetamida
1051
O -->-0 2 \. j \. j N~H O Ni F OH
Ácido 1-{4' -[5-(S)-( acetilam ino-metil)-2-oxo-oxazol idin-3-il]-2' -fI uoro-bifenil-4-il metil}-1 H-pirazol-4carboxilico
1052
A O N-N -->-0 ~ j ~ j N~HNyQF
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[2-Fluoro-4' -( 4-metil-pirazol-1-il metil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazol idin-5-(S)-ilm etil}-acetamida
1053
O -->-0 H N-N \ # \. # N~Ny H2NV F O
N-{3-[4' -(3-Amino-pi razol-1-i Imeti 1)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetiI}-acetamida
1054
O O N --N"O\ I \ ¡) ~~IO F
N-[3-(2-Fluoro-4' -pirrol-1-ilmetil-bifeni 1-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetam ida
1055
Or-Q--Y-J-o HHg-O ~ Ó ~ Ji ~Ny F O
N-{3-[2-FI uoro-4'-(3-formil-pirrol-1-il meti 1)-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il metil}-acetamida
1056
O r-O-p-~tJ-~ ~ /¡ ~ /¡ N ~ N~N F Y O
N-[3-(2-Fluoro-4'-tetrazol-2-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1057
O f ~ -)\-0 H \ j Ñ~I N -Ny?uNH ' F O NHz
3-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-5-amino-3H-imidazol4-carboxílicoacidamida
1058
O f ~ -)\-0 ~ ;; \_-~~'(N-N -u.~ F 'N
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[2-Fluoro«4' -(5-metil-tetrazol-1-ilmetliil)-bifen il-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetam ida
1059
~O N~~Y O
N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-metil-tetrazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1060
N-(3-{2-Fluoro-4'-[I-(R)-hidroxi-2-(IH-tetrazol-5-il)-etil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
1061
N-{3-[2-Fluoro-4'-(1-(S)-hidroxi-2-[1 ,2,3Jtriazol-1-il-etil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1062
N-{3-[4' -(2-Azetidin-1-il-1-(S)-hydiOxy-etil)-2-fluoro-bifen il-4-il]-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-i Imetil}acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1063
HO
N-{3-[ 4' -(I-(R)-Azetidin-1-il-2-hidroxi-etil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il meti I}acetamida
1064
N-[3-(2-Fluoro-4'-tiomorfolm-4-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1065
F }-oN~y O
N-{3-[2-FI uoro-4 '-( 1-oxo-1Iambda *4* -tiomorfolin-4-il meti I)-bifen il-4-i 1]-2-oxo-oxazol idi n-5-(S)-il meti I}acetamida
1066
;¡-N\A F
N-{3-[2-FI uoro-4'-(2-meti l-imidazol-1-ilmeti 1)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il meti I}-acetam ida
1067
)--N~)N F
N-{3-[2-FI uoro-4'-(5-metil-imidazol-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il metil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1068
N-{3-[4'-(2 ,4-Dimetil-im idazol-1-i Imetil)-2-fluoro-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1069
N-{3-[4'-(3-Ainino-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1070
F O}-o N~~y O
N-[3-(2-Fluoro-4'-tiazolidin-3-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1071
o
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-pi rrol-1-il metil-pi ridi n-3-i 1)-fenil]-2-oxo-oxazolid in-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1072
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-pi ridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1073
HO N// ~ N~
N-{3-[2-FI uoro-4'-(2-h idroxi-1-(R)-[1 ,2, 3]triazol-1-il-eti I)-bifen il-4-il]-2 -oxo-oxazolid i n-5-(S)-i Imetil}acetamida
1074
N-(3-{4-[ 1-(R)-(3 ,3-Difluoro-piperid in-1-il)-2-hid roxi-etil]-2-fI uoro-bifen il-4-i 1}-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)ilmetil)-acetamida
1075
9F F
N-(3-{4'-[2-(3, 3-Difl uoro-piperidi n-1-i 1)-1-(S)-h idroxi-etil]-2-fluoro-bifen il-4-il}-2 -oxo-oxazoli di n-5-(S)ilmetil)-acetamida
1076
NV F
N-{3-[3-FI uoro-4-(6-pi razol-1-ilmetil-piridi n-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-i Imetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1077
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-im idazol-1-il meti l-piridin-3-i 1)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il meti I}-acetam id a
1078
C~N S F I
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-metilsulfanil-4 ,5-dihidro-imidazol-1-i Imetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
1079
N-{3-[2-Fluoro-4'-( 5-metilsulfanil-tetrazol-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-i Imetil}acetamida
1080
N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-metilsulfanil-tetrazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1081
N-{3-[4-( 5-Etilsulfanil-tetrazol-1-ilmetil)-2-f1uoro-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il meti I}acetamida
1082
N-{3-[4'-(5-Etilsulfanil-tetrazol-2-ilmetil)-2-f1uoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1083
N-{3-[4'-(5-Cloro-tetrazol-1-i Imetil)-2-f1uoro-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-i Imetil}-acetamida
1084
F
3-(2-FI uoro-4' -im idazol-1-i Imetil-bifenil-4-il)-5-(R)-[ 1 ,2,3]triazol-1-ilmetil-oxazolidin-2-ona
1085
N-N Z) F
3-(2-FI uoro-4'-pirazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-5-(R)-[1 , 2,3]triazol-1-il metil-oxazolidin-2-ona
Número de
Estructura
Compuesto
N-{3-[2-Fluoro-4'-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
N-{3-[2-FI uoro-4'-(3-(S)-h idroxi-pirrolidin-1-il metil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazol idin-5-(S)-i Imetil}acetamida
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-(R)-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
°'r°0N-{ N...J -°
N-{3-[2, 6-Ditl uoro-4' -( 4-hidroximetil-[ 1 ,2,3]triazol-1-il metil)-bifeni 1-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
N-[3-( 4 '-Azetid in-1-ilmetil-2 -tiuoro-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidi n-5-(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1091
N-{3-[ 4-(3-(R)-Ami no-pirrolid in-1-i Imetil)-2-fluoro-bifen il-4-i 1]-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-il metil}acetamida
1092
~N b
N-{3-[ 4' -(3-(S)-Am ino-pirrolid in-1-i Imetil)-2-fluoro-bifen il-4-il]-2-oxo-oxazol idi n-5-(S )-il meti I}acetamida
1093
1-{ 4' -[5-(S)-(Acetilami no-metil)-2-oxo-oxazolid i n-3-il]-2' -fluoro-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidi n-3-(RIS)carboxílicoacidamida
1094
N-{3-[2 -Fluoro-4 '-( 4-fluoro-piperidi n-1-il metil)-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazolidi n-5-(S)-il metil}-acetam ida
1095
N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-fluorometil-2-oxo-oxazolidin-3-(RIS)ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1096
N-{3-[2-FI uoro-4' -(3-(RIS)-fI uoro-piperidin-1-il meti I)-bifeni 1-4-i1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-i Imetil}acetamida
1097
N-{3-[ 4' -(3, 3-Difl uoro-piperidin-1-il metil)-2 -fluoro-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazol idin-5-(S)-il meti I}acetamida
1098
JHN N~~()LNN F
N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(3-fluoro-propilamino)-purin-9-ilmetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1099
N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(2-hidroxi-etilamino)-purin-9-ilmetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
1100
CI N}yN'7~)LNN F
N-{3-[4'-(6-Cloro-purin-9-ilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-i1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1101
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1102
N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(2-fluoro-etilamino)-purin-9-ilmetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
1103
N-(3-{4'-[6-(2,2-Difluoro-etilamino)-purin-9-ilmetil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
1104
N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-purin-9-ilmetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1105
N-{3-[4'-(6-Dimetilamino-purin-9-ilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1106
N-{3-[2-Fluoro-4'-(6-metilamino-purin-9-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1107
}-o ~o r
N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(3-hidroxi-propilamino)-purin-9-iImetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
1108
H S~N/b(N7' ~ ~ ~ N N F
Número de Compuesto
Estructura
N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(2-metilsulfanil-etilamino)-purin-9-ilmetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
1109
N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(4-hidroxi-butilamino)-purin-9-ilmetil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
1110
F
N-{3-[4'-(6-Amino-purin-9-ilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-i1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1111
F
N-{3-[2-Fluoro-4'-(6-oxo-1 ,6-dihidro-purin-9-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1112
F
N-[3-(2-Fluoro-4'-isoxazolidin-2-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
1113
N-{3-[4' -(2-Amino-imidazol-1-i Imetil)-2 -fluoro-bifeni 1-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmeti I}-acetamida
1114
~('r~ O N=N F
N-{3-[2-Fluoro-4'-(7-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,3]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-6-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1115
o
N-[3-(2-Fluoro-4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
1116
o
N-[3-(2-Fluoro-4' -piperidin-1-ilmetil-bifeni 1-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetam ida
1117
Número de
Estructura
Compuesto
N-{3-[2-Fluoro-4'-(I-(S)-hidroxi-2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1118
N-{3-[2-Fluoro-4' -(2-hidroxi-1-(R)-morfolin-4-i I-etil)-bifeni 1-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S )-il metil}acetamida
1119
1120
1121
Amida del ácido 1-{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}piperidin-3-(R/S)-carboxílico
Número de Compuesto
Estructura
1122
O H2N-{' ~ ~ O --..;; N)lO() """~ ¡j F ~ HNro
Amida del ácido 1-{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}pirrolidin-2-(S)-carboxílico
1123
H O~) O ~~~ h ~ b N ~)(' F O
N-{3-[2-Fluoro-4' -(3-oxo-pi perazi n-1-ilmetil)-bifenil-4-i1]-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
1124
O +~r-O--p-~HNJ F HN O O I
N-{3-[ 4'-(2,2 -Di metil-4-oxo-i midazolidin-1-ilmetil)-2 -fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazoli din-5-(S)-ilmetil}acetamida
1125
F ~ NrO-b-N~ o~ HN~O NH2
Amida del ácido 1-{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}azetidin-3-(RIS)-carboxílico
1126
F O HN~,--Q--{}-~N2 HNyO
Amida del ácido 1-{4'-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-azetidin2-carboxílico
,
Número de Compuesto
Estructura
1127
F ~ tNrO-b-N~ ~-> HNjPO
N-{3-[2-Fluoro-4' -(2 -oxo-piperazin-1-i Imetil)-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetam ida
1128
F O }-NrO-b--N~O~-> HNjPO H2N
2-( 4-{4' -[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifeni 1-4-ilmetil}-3-oxo-piperazin-1il)-acetamida
1129
F ~ }-NrO-b-~N ¡N-> HN,o
N-{3-[ 4'-( 4-C ianometi 1-2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
1130
F O t~ ~>-~'WN N-> HN,OSr
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2 -oxo-4-[ 1 ,2,3]tiadiazoM-ilnietil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2 -oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil}-acetamida °
2001
O-N po~'-o _ ~ # N~ F HN Or
N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-metil-isoxazol-3-iloximetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2002
H o}~O¡¡-NI' \ ¡j \ N~ N, ) N F HN)=0
,
, ,
,
.
.
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[2-Fluoro-4'-([1,2,4]triazol-4-ilaminometil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2003
H O '-O-p-~--d \J N N F HN'rO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-metil-isoxazol-5-ilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
2004
H 0)-0 ~:( --\. ¡j \. ¡j N~Q~ F HN )=0
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
2005
O O ~}-O/'OJL{)-N \. J \. # N~ H F HNrO
Éster etilico del ácido 4-({4'-[5-(S)-(Acetilamiiio-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-amino)-piperidin-1-carboxílico
2006
~~~ f '\ ->¡j N O -"~ F HNyO
N-(3-{4' -[ (1-Aza-biciclo[2, 2,2]oct-3-ilamino )-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2007
NH2 OOCO f ' -)-0 \. j N~N -H F HNyO
2-({4'-[5-(S)-(Acetilanaino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)-benzamida
, ,
, ,
.
Número de Compuesto
Estructura
2008
ci.NH2 O f f , ->-0 S N -\. J N~ H F HNyO
Amida del ácido 2-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}amino)-tiofeno-3-carboxílico
2009
O O ::; H~>-OH~ .\\N f~' \!J N~ F HNíO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-oxo-isoxazolidin-4-(R)-ilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2010
O H 0>--0 H(yN ~ f " " !J N~-F HNyO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-oxo-isoxazolidin-4-(S)-ilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2011
O f , -~O H HN~NH \. J N0yN-F '(
N-{3-[4'-(Azetidin-3-(RIS)-ilaminometil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2012
H2N'-fN...S O f " -}-O N=\ \. J N~N -H F HNyO
N-(3-{4-[(3-Aminometil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
2013
NH2H O ,"·YN'--I"N·S ,-Q-V ~O O N==='-;1 N~N -H F HNyO
N-[5-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetil]-2-(S)-amino-propionamida
2014
NH2 C;H O~N~\\' N~N·S r-O-O-)\.0 O N=-I,.N N~ H F HN,O
2,6-Diamino-hexanoicacid[5-({4'-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-axnino)-[1,2.4]tiadiazol-3-ilmetil]-amida
2015
O f " ->-0 N-N \ N~11 >-5 -N-N F \ HNyo
N-{3-[2-FI uoro-4' -( 1-metil-1 H-tetrazol-5-ilsulfan ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2016
O f " ->-0 ~~S \ ¡j N~-N-N F HNyo
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2017
~~ QtT-s'-O-O-~O N _ ~ Ó N F HN Or
N-{3-[4-(4,6-Dioxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilsulfanilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2018
Oro-v)-oo.-S -~ ¡J N~ -N F HNyO
,
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-2-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2019
O r-O--O-~N~S -F~ ú N HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-ilsulfanyhnetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2020
O f '\ ->-0 N-N "¡) N~II r S -N-N b F \ HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4 '-( 1-meti 1-1 H-tetrazol-5-sulfi nilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}aceta mida
2021
O ~~~~s. -~ b N N-N . H O F HN OI
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2022
O ~)\-oOs. f'_ ~ Ú N~ -O F HN O Y
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-sulfinilmetil)-bifenil-4-i1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2023
O rD-O-~O(}-s -~b N~ -N \0 F HN O I
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridiiie-2-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2024
I Q w~\/.O Q N-.t S~N~_ ~J F HN OY
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[2-FI uoro-4'-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-sulfonilmetil)-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazolid in-5-(S)-iI metil}acetamida
2025
c9-V-~O~~S~ -~ b N~ N-N 11 O F H O HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-sulfonilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2026
~sArO-N=\ H~~ F HN~O N':-N
N-(3-{2-Fluoro-4'-[2-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-etil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
2027
"W-,-1 ~~~ N-N ~b ~b F ~y o
N-(3-{4'-[I-(2-Dimetilamino-etil)-1 H-tetrazol-5-ilsulfanilmetil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5(S)-il metil)-acetamida
2028
~ H ~\¡Nrs'-O-p-ce N-N ~ b ~ b N H F Ny o
N-{3-[4-(5-Amino-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)yhnetil}-acetamida
2029
S Q IÍ rs'----O-P-)I.." 'yON-N ~ A ~ A N~NH F
N-{3-[2-Fluoro-4'-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2030
S O\[ Q-S'--O-p-QN ~~~#N HNyF O
N-{3-[2-Fluoro-4'-(tiazol-2-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
2031
S O JQ-S~~N ~ó ~ÓN H F NyO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-metil-tiazol-2-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2032
~ Oo: r-S'-O--O-~O N ~J~AN~ F HN OI
N-{3-[2-Fluoro-4'-(IH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2033
I N,N O \L I}-S'-O-O->'-0 N ~J ~óN~ F HN O r
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
2034
.";:,N 1/ O ~ Q-S'--O-p-->'-0 N-N ~ b ~ b N~ F HN¡O
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-metil-2H-[152,4]triazol-3-ilsulfaiiilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
2035
O S // O tí IrS~}\...ON-N ~ J ~ J N~ F HN OI
N-{3-[2-Fluoro-4'-([1,3,4]tiadiazol-2-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2036
O S // ~ (r-S~~N ~!J ~ N F HN OI
N-{3-[2-Fluoro-4'-(tiazol-2-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
2037
OS ~ O Jrs~~N ~ Ó ~ Ó N F HN OJ
N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-metil-tiazol-2-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2038
~ ir o (Q-s'--O-O-~ N ~ h ~ Ó N . F HN o r
N-{3-[2-Fluoro-4'-(1 H-imidazol-2-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2039
I uN 1/ o ~,)-S~~N ~h ~hN F HN oi
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-metil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2040
orV--P-}-O~~S ~;; ~;; N~ N~N F HN H (=0
N-(3-{3-Fluoro-4-[6-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanilmetil)-piridin-3-il]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2041
O-N~O~'"-N ~.. ~ ~;; ~;; N F HN)=0
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-2-il-hidrazonometil)-bifeni1-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2042
FFe o (1 ~tt"-O---O-J-o-N H ~;; ~;; ~ F HN oI
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-hidrazonometil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
, ,
Número de Compuesto
Estructura
2043
O}-O-N"'>N ~NJ-....'=(H ~~~!. O .-S-N HN1O/O -F
N-(3-{2-Fluoro-4-[ (1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino )-metil]-bifenil-4-i 1}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2044
OrO ~-( 01 rtNJ-' o~N ~ "'>::::: ~I Us~ I ~ F // \\ o o
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(6-morfolin-4-il-piridin-3-sulfonilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2045
O~ /¡ ~""O o N-S~}-OH _ ~ /¡ N~ F HNrO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-3-ilsulfamoilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2046
or.;O--p-'-O~~-NH _ ~ /¡ N~ N~ F HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4'-([1 ,2,4]triazol-4-ilaminometil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2047
F. o Ij ~ -}\-oN ~ Ó N~fÍ~s -N..... N N/O
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
Número de Compuesto
Estructura
2048
Q/~ --O}-o N ~ ~ ¡j ~ IÍ N~ F HN r°
N-{3-[2-Fluoro-4'-(N'-piridin-2-il-hidrazinometil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2049
C)l/~ --O}-o N N ~ ¡j ~ IÍ N~H H F HNr°
N-(3-{4' -[N' -(4, 5-Dihid ro-1 H-imidazol-2-il)-hidrazi nometil]-2 -fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil)-acetamida
2050
(y~ --O}-o ° ~ ~ ¡j ~ IÍ N~-F '"'ro
N-{3-[2-Fluoro-4'-(isoxazol-3-ilaminometil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2051
~a ~ ~ 11 ° S-NH 8 ~~ -)lo~AN ~~ N yo
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(quinoline-8-sulfonilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
2052
FN -...;-" ° ° ..-NH ~-N~,....° ~ ~ -° -F~ b N~ HN,o
N-(3-{2-Fluoro-4' -[ (1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino )-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)il metil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
2053
0/\-0-0 VN v ~ " -ff-NH O O~J-~.QN O F '--'-~r O
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(6-morfolin-4-il-piridin-3-sulfonilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2054
O ~N )-0 QN-co-yN~iO, 11 ___ H H O F
N-{3-[2-Fluoro-4'-piridin-3-ilsulfamoilmetil)-bifenil-4-il]2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
2055
O r¡ ~ -)\-0 H ~! ~ ;? Ñ~I-NI( F O N~ O
5-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)-3H-imidazol4-carboxílico Amida del ácido
2056
rN-N O '--./ ~}l...o _ ~ D N~ F HNrO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(morfolin-4-iliminometil)-bifenil-4-i1]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
2057
r--\ O -N N-N~}l...O L-/ _ ~ D N~ F HNrO
N-(3-{2-Fluoro-4' -[( 4-metil-piperazin-1-ilami no )-metil]-bifeni 1-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il meti 1)acetamida
Número de Compuesto
Estructura
2058
F-q~ /¡ H O O=S-N~)l...o8 ~/¡ ~JN~ F HN O r
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
2059
O O H&'--OV-~O __ ~ ~ N~ F HN¡O
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-oxo-piperidin-3-(S)-ilainino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetaraide
3001
~ ON-s-o--p-N~ F HN OI
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
3002
O N~ '-l-O--O-N2\ F HN OI
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-ilmetanosulfinil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
3003
N~yo-~-/.5 ~ ~ ~ A N 0"11 -O F HN OY
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-ilmetanosulfonil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
3004
O O:~:O-O-~O -s_~AN~ O'l\\ O F HNyO
.
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[2-Fiuoro-4'-( 1-oxi-piridin-4-ilmetanosulfonil)-bifeni 1-4-il]-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-il metil}acetamida
3005
, OQH p-y-}-o~ N;,~\ ~ IÍ ~ IÍ N~ ° ° F HNrO
N-(3-{2-Fluoro-4-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-bifeni1-4-il}-2-oxo-oxazoiidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
3006
OQH p-p-}-o¡"'N N,S ~ IÍ ~ IÍ N~ //\\ o O F HNrO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
3007
o H p-q-}-o~N_s \. ú \. ú N~I 11\\. ¿ o o F HN10
N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-piridin-2-il-etilsulfamoil)-bifeni1-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
4001
o ~}-oo NH f/_ ~!J N~M'¿ F lINIO HN o r NH o
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-(6-metil-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-acrilamida
4002
}. O~N~cf F lINIO NI'. !J
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-piridin-3-ilacrilamida
Número de Compuesto
Estructura
4003
MeO b--N ~~ _ O}O ~Nv}, F HN\O
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-tluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-(2,4-dimetoxi-6metil-pirimidin-5-il)-acrilamida
4004
O O ¿N~~o__ ~óN~ N~~ ° F NH O -O í
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-tluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-(4-hidroxi-2metoxi-6-metil-pirimidin-5-il)-acrilamida
4005
O O ¿~~o__ ~!JN~ -N O F NH O o>rN , f
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-tluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-(1,3-dimetil-2,4dioxo-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-pirimidi n-5-il)-acrilamida
4006
~-~~o o _ F~ ¡j N~ NHfO
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-tluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-piriimdin-5-ilacrilamida
4007
/ N~-NH~'--O O _ ~ /¡ N~ F NHfO
N-{4'-[5-(S)-(Acetilami no-metil)-2-oxo-oxazolidi n-3-il]-2' -ti uoro-bifenilo-4-ilmetil}-3-( 1-metil-6-oxo1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-acrilamida
Número de Compuesto
Estructura
4008
eH~ A a -~)\..a H' a -F~ A NvVNrO
Ouinolin-4-carboxílicoacid{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-amida
4009
r¡ , N~ b o o _ ~b N~ F NHfO
Ouinolin-3-carboxílicoacid{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-amida
4010
~N A o / ~~o o ~Ú~bN~ F NH o f
I-Metil-1 H-pi rrol-2-ca rboxíl icoacid{4'-[5-(S)-( acetilamino-metil)-2-oxo-oxazoUdi n-3-il]-2'-fI uorobifenil-4-ilmetil}-amida
4011
~HN ~ b "4J-V-~O o ~b~bN~ F NH oí
{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 1 Hindol-6-carboxílico
4012
W-<i-~ ~ bO O N~,..O ~ b F~ b N,-\ NHjO
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-metanosulfonilbenzamida
Número de Compuesto
Estructura
4013
~ O~)\..Oo ~b~bN~ F ~ o f
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida
4014
(o _ o~~)\..oo ~Ó~ÓN~ F NH¡O
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
4015
I ~ I~ NH -~)\..o o ~Ó~ÓN~ F NH¡O
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 5metoxi-1 H-indolo-2-carboxílico
4016
<SZ ° -~}\-o H -F~ Ó N~NiO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4017
~ O ~)..O -F~AN~ lINyO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(4-piridin-2-il-bencilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4018
Q~~ NH \..1 \. F NH'ro
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4019
CCY'NHrD-p-}-O\. \. N~ 'ro
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4020
(jJ-' r-O-V-)-,~# NH \. \..lrJ~F NH'ro
N-[3-(4-{[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4021
~ ° I "" "" ~--o-p-}-o \. \. N~ F NH'ro
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4022
~'-O-p-}-._ J J N~ • NH 'r
N-[3-(2-FI uoro-4'-{[ (naftalen-1-il metil)-amino ]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazol idin-5-(S)-il meti 1]acetamida
4023
ry~'-O--p-~~ \. J \. J N F NH>=0
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4024
"0---9->-V'" \J ,\J ~ NH'ro
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4025
v~vy~ NH 'r
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4026
orVY>-V-'" ," ~ MI'ro
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4027
\ O°QN O ~OIj ~ -~ !J N~-H F HN¡O
N-[3-(2-Fluoro-2'-metoxi-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4028
O 0O LtN Ij ~ -)\-0 ~ !J N~-H F HN¡O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2-oxo-oxa2olidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4029
t{~ Ó NH 'HO~N,-\ F NH oí
N-[3-(2-F luoro-4' -{2-hid roxi-1-(R)-[ (piridin-4-i Imetil)-amin o]-etil}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4030
OH )=N l-<=0H O 3-O-Y~NHfO.
N-[3-( 41-{1-(R)-[(2,4-Dihid roxi-6-metil-piri midin-5-ilmetil)-amino ]-2 -hid roxi-etil}-2 -fluoro-bifeni 1-4-i1)2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4031
cQ O -;-OY~OH ~ A N~HO -F NH of
N-[3-(2-Flu oro-4-{2-hid roxi-1-(R)-[ (quinolin-4-ilmetil)-amino ]-etil}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4032
~I O -N~~O _ ~ ¡j N~ F NH O f
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(metil-quinolin-4-ilmetil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4033
Qrdir~oN, _ ~ ¡j N~ F NH Oí
N-(3-{2-Fluoro-2'-metoxi-4'-[(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4034
O 0~OLtN r¡ ~ -~ /¡ N~-\ F HN¡O
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(furan-3-ilmetil-metil-aimno)-metil]-2'-metoxi-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
4035
QrO-P-)-ON -~ J ~ ) F NH of
N-(3-{4'-[(Etil-piridin-4-ilmetil-amino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4036
OH rN OK=(-O-O-l-oN, -~ J ~ F NH O I f
N-[3-(4'-{[(2,4-Dihidroxi-6-metil-pirimidin-5-ilmetil)-metil-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4037
Ha b-C( rO-P-~O _ ~ b N~'-d F HNyOa ~ b Ha
N-[3-(4'-{[Bis-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4038
o~ 0)-0.--; ~ --~ !J ~ # N~ F ~r=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(isoxazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4039
t( DMe ~ ~ ~ Nrlj o-N~ \ F HNrO
N-(3-{2-Fluoro-2'-metoxi-4'-[(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-metil]-bifenil-4-y1}-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil)-acetamida
4040
QN 0O r¡ ~ -~O -~ !J N,-\ H F HNyO
N-[3-(2-Fluoro-2'-metoxi-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4041
QN 0O r¡ ~ -N~~ !J-\ F HNyO
N-(3-{2-Fluoro-2'-metoxi-4'-[(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-methyl]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil)-acetamida
4042
O 0O LtN r¡ ~ -)\-0 ~ /¡ N~-H F HN¡O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4043
O 0O ctJ () S}-~ \ F HNyO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(furan-3-ilmetil-metil-amino)-metil]-2'-metoxi-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
Número de EstructuraCompuesto
~ # / O
Q
N'-O-O-)1...0
~# ~# N~
F HN O
I
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
Q/ O ~)l...o
, 4045
~# ~# N~
F HN O
I
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(metil-piridin-2-ilmetil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
el
el--<=( / O
N'-O--O-)\.0
~ IÍ ~ IÍ N~
F HN O
r
N-[3-(4'-{[(3,5-Dicloro-bencil)-metil-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
N=<-/
N'--O-O-O)1...0
~ # ~ # N~
F HN O
I
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(metil-piridm-3-ilmetil-amino)-meti1]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
°
~N~ H~~~ ~ ~
~ N
F
HNrO
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(1 H-pirrol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4049
I O N H~}--O~N ~!J ~!J N~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4-{[( 1-metil-1 H-indol-2-ilmetil)-amino ]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4050
f-q/ o N'--O--O-)\..0O ~ ¡j ~ ¡j N~ F HN o r
IH-lndole-6-carboxílicoacid{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-metil-amida
4051
'tN II o/ / ~l'-OO ~ 11 ~ ¡j N~ F HN Oí
1-Metil-1 H-pirrol-2-carboxílicoacid{4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluorobifenil-4-ilmetil}-metil-amida
4052
o QH~~~ N ~~ ~¡jN F HNro
N-{3-[3-Fluoro-4-(5-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-2-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4053
° oQH~}--O~ N ~~ ~¡jN~ F HN)=0
N-{3-[3-Fluoro-4-(5-{[(furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-2-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4054
I O N O Y'·) H. ~'J-O ~N""L# }J N~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(6-metoxi-piridin-3-yhnetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4055
I O N O Y'·) l.. ~'t-o ~N""L# }J N~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4056
o H. ~}-o N""V; y N~ F HNro
N-(3-{4'-[(2;5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-2-fIuoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
4057
H o N o oynj'-'H ~~O HN~N~~ y N~ F HNro
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(6-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4058
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4059
/ O ~H~~1;9 N ~b ~bN F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[ (1-metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-amino ]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolid in-5-(S)ilmetil]-acetamida
4060
&~I O I H --}NA N~N=\ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(isoquinolin-4-ilmetil)-amino]-meti1}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4061
oL( / o N~)Lo~b ~/¡ N~ F HN or
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(furan-3-ilmetil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4062
O _ff~~~N F HN I ro
N-(3-{4'-[(4-Dimetilamino-bexizylamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4063
O"'O-O-h~~ ~ IÍ ~ IÍ N~ el F HNrO
N-(3-{4'-[(4-Cloro-bencilamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4064
el o}j:)~~N~el F HN;=0
N-(3-{4'-[(2,4-Dicloro-bencilamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4065
CQl.ó.ó _ _ O}-O ~~N~ F HN¡=o
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(isoquinolin-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4066
N~NH ~H o N'-O-O-}\..O~8 ~8 N~ F HN o r
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-meti1}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4067
N~NH ~/ o N'-O-O-}\..O~8 ~8N~ F HN o r
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amino]-metil)-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4068
N~NH ~ QHN~N~}\"o~N ~8 ~8N~ F HN o r
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(1 H-imidazol-4-ilmetil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4069
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-nitro-furan-2-ilmetil)-amino]-meti1}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4070
N-(3-{4'-[(3-Ciano-bencilamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
4071
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4072
H O N N~}-OV V Y NvA, F HN)=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4073
H O ~ /N~}-<?N\::!_ ~J }-ff N~ F HNrO
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4074
H O S N~}-O(~ Lf}-ff N~ F HNrO
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4075
H O O N~~O HOr-«]r' ~ # ~ # N~ F HN)=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-hidroximetil-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4076
H ON N'--O-p--'t-O(y ~ # ~ # N~ \ F HN)=0
N-[3-(2-Fluoro-4' -{[ (1-metil-1 H-i m idazol-2-ilmetil)-ami no ]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4077
~ O--= H }N --O S8 ~N~ F HN')=0
N-[3-(4'-{[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-fIuoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4078
H O Br O N'--O-p-}-O~ ~ ¡j ~ ¡j N~ F HN')=0
N-[3-(4'-{[(5-Bromo-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4079
H Oe N~~O~ N~ ~ ¡J ~ ¡) N~ F HN(=0
N-(3-{2-Fluoro-4' -[ (3-ixnidazol-1-il-propilaxnino )-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il metil)acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4080
Q . ONr I H --)-0 ~ NyO-O-N~ NH F HN (=0
N-{3-[2-Fluoro-4'-(N-piridin-4-ilmetil-carbamimidoil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4081
H O O N'-O--O-}-O~ ~/¡ ~/¡ N~ F HN ;=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4082
~H ON --}-O t~ '-O--O-N~ H F HN ;=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4083
H O(;(N'-O-O-N'7 ~ /¡ ~ /¡ N~ ~ I F HN )=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(1 H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4084
H O S N'--O-O-'Y-O ~~A ~bN~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4085
H O frN'-O-V }-O\ /¡ ~ ¡) ~ ¡) N~ F HN (=0
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(4-{[(4,5-Dimetil-furan-2-ilmetliil)-amhio]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4086
H O ~N'-O--O-h~ ~ A ~ A N~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4087
~H o -N'---O-O-)\..0 _ ~ /¡ N~ F HNrO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4088
s:(H F F ~ rJ~ or¡_~ ~ /¡ N~ F HN,O
N-[2-0xo-3-(2,2'3'-trifluoro-4'-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4089
t{~ A H F F o ~)\..or¡_~ ~ /¡ N~ F HNrO
N-[2-0xo-3-(2,2',3'-trifluoro-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4090
QH F F o ~)\..Or¡_' ~ A N~ F HNrO
N-[2-0xo-3-(2,2',3'-trifluoro-4'-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4091
H O N N~}--O\Cy ~ /¡ ~ ¡J N~ H F HN )=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4092
H O (rN N~~O~ I N~ ~ /¡ ~ /¡ NvA., H F HN (=0
N-[3-(4'-{[(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4093
O O ~~ O H2N,SQH~~O ~ N ~ /¡ ~ /¡ N~ F HNro
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(4-sulfamoil-bencilainino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4094
O H~~~N ~ /¡ ~ /¡ N H2N,S ~ F HN á'o rO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4095
CfH or~ N~~O N_ ~ IÍ ~ IÍ N~ HO F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-hidroxi-5-hidroximetil-2-metil-piridin-4-ilmetil)-araino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetilj-acetamida
4096
H o N~}lOH ~/¡ ~/¡ N~ N~S F HN o r
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4097
O QHyO-p-~O~N N ~ b ~ b N~ NH F HNrO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(N-piridin-2-ilmetil-carbamimidoil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4098
H o'(ÓNVV}-o.-0 ?" I ~ ~ h ~ h N~ ~ N F HN H rO
N-[3-(2-Fluoro-4' -{[ (5-me1 iioxi-1 H-mdol-3-il me1 h il)-a mino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazol idin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4099
H oS N'-:Q-O-~o ~ .~!J ~b N~ F HNro
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4100
, o 9--: " o~p oN ~"--O-))-~O ~ ~ h ~ b N~ F HNrO
N-[3-( 4' -{[ (1-Benzenesulfonil-1 H-pirrol-2-il metil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifen il-4-il)-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4101
o H OyN'---O-P-h~I ~h~bN~ o N F HNH )=0
N-[3-(4'-{[(2,4-Dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilmethy])-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4102
o t:J~ H.~-""O~N1(V y N~ ° F HNrO
4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-carboxílicoacid(piridin-4ilmetil)-amida
4103
N-[3-(4'-{[(2,5-Dimetil-furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4104
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4105
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4106
o '1 ~ ~{u-:;.-OHo
Ácido N-{4'-[5-(R)-(acetilamino-metil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-bifenil-4-ilmetil}-ftalámico
4107
o f ~ ~{u-:;.-OH o ~ ¡}N
Ácido N-(4-{5-[5-(R)-(acetilamino-metil)-4,5-(S)-dihidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-bencil)-ftalámico
Número de Compuesto
Estructura
4108
H O )-8 N~}-O~f ~ /¡ ~ /¡ N~ F H)=o
N-[3-(4'-{[(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4109
~H OO N --'Y-ON~~ ~N~ F HNrO
N-[3-(4'-{[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-meti1}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4110
O QHyO--V-~~N N ~ /¡ ~ /¡ N O F HNrO
4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidiii-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-carboxílicoacid(piridin-2ilmetil)-amida
4111
OQHyO-p-hO N ~ /¡ ~ /¡ N~ o F HNrO
4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-carboxílicoacid(furan-2-ilmetil)amida
4112
O ~HyO-O-h~~ N ~ /¡ ~ /¡ N~ S O F HNrO
[2-(4-Metil-tiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'fluoro-bifenil-4-carboxílico
4113
~ O8 _N ~~}-O s~ ~ ~ ~ ~ N~ F HN )=0
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4114
H O N'-O-p-~(Nr-/ ~ ¿ ~ ¿ N NAO F H')=H O
N -[3-(2 -FI uoro-4-{[2-(2-oxo-imid azolidi n-1-il)-etil amino ]-metil}-bifeni 1-4-il)-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)ilmetil]-acetamida
4115
O HyO--V~~N ~¿ ~¿N ¿ O F HNrO
(2-Piridin-2-il-etil)-amida del ácido 4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluorobifenil-4-carboxílico
4116
OHyO-O-h"l~N ~ ¿ ~ ¿ NvA., ~ O F HNrO
[2-(3H-lmidazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'fluoro-bifenil-4-carboxílico
4117
H O ~N'--O--O~N~ Ó ~ /¡ N () F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-moifolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4118
H o"--0---'N'-O-Q-)LoO,---/N N~ ¡; ~ ¿ N~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4119
~H O~ I S N --'Y-O \ !J '-O-O-N~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amino]-metiiil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4120
H oyN'-O-p-tl., . o F HN O, )=0
Éster metílico del ácido 5-[({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-amino)-metil]-2-metil-furan-3-carboxílico
4121
H OS N'--O-O-}-oO:~ ~h ~h N~ F HNrO
N-[3-( 41-{[(Benzotiazol-2 -ilmetil)-amino ]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4122
H o SyN~}-O ifN ~ /¡ ~ /¡ N~ \ ¿ F HN )=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4123
H ~N'"'"<Z-H O N N'-O-Q-)\-O _ ~ h N~ F HN o r
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-fenil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4124
N/--f'ZH O:; Ñ'-O-O->'-0 _ ~ fi N,-\ F HN O r
N-[3-(4'-{[(2-Etil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)il meti I]-acetam ida
4125
F F _~F-H O el N~>'-o _ ~ ¡J N~ F HN O r
N-[3-( 4-{[ (5-Cloro-1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amino ]-metil}-2-fluoro-bifeni 1-4-il)-2oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4126
\ N el ~H oN'--O-O->'-0 _ ~ ¡j N,-\ F HN o y
N-[3-( 4'-{[ (5-Cloro-1 ,3-di metil-1 H-pirazol-4-il metil)-am ino ]-metil}-2-fl uoro-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4127
H ~ N~ ~ H o ;:5 ~N~ F HN o y
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-tiofen-2-il-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4128
N~=-'5 "N A H O N~)l..O _ ~ A N~ F HN O r
N-[3-( 41-{[(5-Ciano-6-metilsulfani I-piridi n-2-i Imetil)-ami no]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4129
O H O cCc:.N'-O-V-}-O1: I ~!J ~!J N~ O NH2 F HN (=0
N-[3-(4'-{[(2-Amino-4-oxo-4H-cromen-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil]-acetamida
4130
H O O~ N'--O-P-}-O '-':: :::;,.... ~ A ~!J N~ I ¿ F H)=O
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(2-metil-5-fenil-furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4131
H O O N'--O-p-}--O() ~!J ~!J N~ F HN)=0
N-[3-(4'-{[(3,4-Dihidro-2H-piran-2-ilmetil)-amino]-meti1}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4132
~N --~N·O ~ !J ~ !J H H Ny O
N-[3-(4'-{[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-(R)-ilmetil]-acetamida
4133
{rN --:;¡-N· O~ !J ~ !JN H H Ny O
Número de Compuesto
Estructura
N-{3-[6-(4-{[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-(R)-ilmetil}acetamida
4134
O ~rO-O-)lN_ N ~b ~bN~H H N~ O
N-{2-0xo-3-[6-(4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-piridin-3-il]-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4135
OOi¡o-o-J'1 N O -N ~b ~b ~H NH2 H F Ny O
N-[3-(4'-{[(4-Amino-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4136
OrO ~-{ JiYNJ-' o-° ~ I ~ b H I ~~-./'SN ¿ F ° ó"b
N-[3-( 4' -{[2-( 1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etanosulfonilamino ]-metil}-2-fI uoro-bifeni 1-4-il)-2oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4137
O o----~}-o~ b ~ ~ IÍ ~ IÍ N~ F HNro
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4138
° C:cY-~}-OI ~: ~ ~ b ~ b N~ F HNr o
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(quinolin-7-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4139
O'N,N ~~O ~~ ~ # ~ # N~ el F HNrO
N-[3-( 4'-{[ (4-Cloro-1-metil-1 H-pi razol-3-ilmetil)-amino ]-metil}-2-fI uoro-bifen il-4-il)-2 -oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil]-acetamida
4140
o 'y,N rO-P-A'h ~# ~#NON·o N ~H H F N)( o
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4141
o 'yN ¡o-o-JI.;N~ ~ ¿ ~!J Nc{.H H F Ny o
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4142
o c1N~b-,N:-.. H F HN'10
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-isonicotinamida
4143
O O (-~N)LQ--O-~~ S H F HNrO
(Tiazol-2-ilmetil)-amida del ácido 4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil4-carboxílico
4144
O Ú'J O s}-~H F HNiFO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{1-(RIS)-[ (fu ran-3-ilmetil)-amino ]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4145
O ~~>-o-O-~ H F HNyO
N-[3-(2-Fluoro-4 '-{1-(RIS)-[(tiazol-2-ilmetil)-amino ]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-i Imetil]acetamida
4146
o-~~=f-y (> ) }-N~ F HN OI
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-2-fenil-2H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4147
O CN-o-~r-O-O-~ H F HNrO
N-(3-{2 -Fluoro-4' -[ (4-pirrol-1-il-bencilami no )-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4148
O ;~rO-V-~H H F HN OI
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[3-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)-propilamino ]-metil}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4149
H OD-'NLQ-O-"-ON_ _ ~ b N~ F HN,O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amiiio]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4150
O . rOV-~ ~ F HN,O
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-FI uoro-4'-{[2-(RIS)-( 1-metil-pirrolidi n-2-i I)-etilam ino]-metil}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazol idin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4151
Q ~rO-V-~~H F HNIíO ~ ~ 0\
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-inetil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)yhnetil]-acetamida
4152
O ~H~rO-V-~ F HN O ~ ~ NH2 I
N-[3-(4'-{[(2-Amino-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-f1uoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4153
O ~r-O-p-~~H F HNIíO H
N-[3-(2 -FI uoro-41-{[ (pirrolidin-3-(RIS)-i Imetil)-amino ]-meti 1}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4154
U J P S }-~eH F F HN O _8 '1
N-[3-(2,3'-Dmuoro-4'-{[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4155
O ~,-pv-~ \ ó H F F HN o~,1 I
N-[3-(2,3'-Difluoro-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4156
," ->\ ¡) N~~NH F HNyO[)=o
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[3-(2-oxo-pirrolidin-1-i I)-propilamino ]-metil}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetainide
4157
O¡o-v->'-O~ O N ~_ ~!J N~ O~~ N~ F HN,O 6
Éster etílico del ácido 4-[({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-amino )-metil]-1-ciclopropi 1-2,5-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico
4158
O íÜV~O NH N -~ J N~IQYSHO:::::S O ~ F HNrOÓ/ I ~ ~ ~
N-{3-[2-Fluoro-4'-({[5-(3-sulfamoil-fenil)-furan-2-ilmetil]-amino}-metil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil}-acetamida
4159
O r( ) (NrO--V-~ H F HNIíO
N-(3-{2-Fluoro-4*-[e1-piridin-4-(RIS)-il-etilainino )-metil]-bifenil-4-i 1}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4160
O {)-9-0-v~ H F HN OI
N-(3-{2-FI uoro-4'-[1-(RIS)-( 1-piridin-4-(RIS)-il-etilamino )-eti 1]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4161
O O "0-0-}--O~~ ~D ~DN~ F HNrO
N-[3-(4'-{[(5-Etil-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4162
O ~"o-p-}--o~D ~ ~Q ~DN~ F HNr O
N-[3-(4'-{[(5-Etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-fIuoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4163
~ ON~ --}-O)~ D ~"O-O-N~ F HNrO
N-[3-(2-FI uoro-4-{[( 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amino ]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazol idi n-5(S)-ilmetil]-acetamida
4164
o ~~}-oS'N=N ~ ~ Q ~ D N~ F F HN;=0
N-[3-(2,3'-Difluoro-4'-{[([1 ,253]tMadiazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4165
O HN~ "0-0-}--o)==N ~ ~ D ~ D N~ F HN(=0
N-[3-(2-FI uoro-4' -{[ (2-metil-1 H-imidazol-4-yhnetil)-amino ]-metil}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazol idi n-5-( S)ilmetil]-acetamida
4166
p~N, 'N ~b-p-0}-o ~D ~D N~ F HN¡=O
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-Fluoro-3'-{[([1 ,2,3]tiadiazol-4-yhnetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4167
RH O -S S N'-O-O-)LO _ ~ IÍ N,-"\ F HN OI
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metilsulfanil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4168
\ N-~ O )JC~)LoBr _ . ~ IÍ N,-"\ F HN OI
N-[3-( 4' -{[ (4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-am ino ]-metil}-2-fluoro-bifen il-4-il)-2-oxo-oxazolid in-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4169
IjrNXH O °N ~)LoH _ ~ IÍ N,-"\ F HN OI
N-[3-(4'-{[(4-Bromo-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4170
D-l ~-/O O N-S'-O-O-~OH _ ~ IÍ N~ F HN¡O
N-{3-[4'-(Bencilsulfamoil-metil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
4171
~tN H N ° HO~h~ IÍ ~ IÍ N~ F HN;=0
N-[3-(2-Fluoro-4' -{2-hidroxi-1-[ ([1 ,2 ,3]tiadiazol-4-(RIS)-ilmetil)-am ino ]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4172
~lN H N O HO~h~ # ~ ¡j N~ F HNrO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{2-hid roxi-1-[([1 ,2 ,3]tiadiazol-4-(RIS)-il metil)-axmno ]-etil}-bifen il-4-il)-2 -oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4173
Nl:x0 ° é' I Jo-o-}-O ~ ~ ~ ¡j ~ # N~ F HNro
[1-carbamoil-2-(S)-(3H-im idazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4'-[5-(S)-( acetilamino-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
4174
O H OH2N¡N'-0--0-J-oN -~¡j ~ ~N ~ F HNrO H
2-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)-3-(S)-(1 Himidazol-4-il)-propionamida
4175
O H O cdN'-O-p-~I ~ , F HN,O .ó N H
2-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)-3-(S)-(1 Hindol-3-il)-propionamida
4176
Q~O'" N r, -~ _ ~ # N F HN OY
N-[3-(2-Fluoro-2',5'-dimetil-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4177
O ~¡O-O-N}\.O H -N N -~N~ H F O
Número de Compuesto
Estructura
N-(3-{4'-[(2,2-Difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-2-f1uoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
4178
O HN~H~rO-O-~ F HN O O~N·N I H
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-(S)-oxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin··5-(S)-ilmetil]-acetamida
4179
R ~ -~ ~ -N HF ~rO-O-~NyH F O
N-[3-(2-Fluoro-4!-{[(3-f1uoro-piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4180
\ O HN"SoN " ~~Nr-O--p--N~~y H F O
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(5-metilamino-[1 ,2,4]tiadiazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4181
O B~,--Q-)J-~NN -H F HNIíO
N-[3-(4'-{[(6-Bromo-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-2-f1uoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)il metil]-acetam ida
4182
O Br~ )\~ I r-Q--O-N~N N -H F HNI(0
N-[3-(4'-{[(5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-f1uoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4183
O-N O V--...-~'--O-p-}-O~A ~A N~ F HN¡=O
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(isoxazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4184
O O H,Nj---o-o-)\..O H N -~ Ó ~NyÓ H F~ Ó O N
2-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-2-(R)-[(piridin-4-ilmetil)amino]-acetamida
4185
O O H,Nj---o----p-N)\.. H N -~Ó~NyÓ H F~ "N O
2 -{4'-[5-(S)-(Ace 1ylai rii no-metil)-2 -oxo-oxazolidiii-3-il]-2'-fluoro-bifeni 1-4-i1}-2-(R)-[ (pi ridin-2-ilmetil)amino]-acetamida
4186
HQ Of' .--N"-O HN~'-VlyF O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(piperidin-4-ilmetil}-amino]-metil}-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4187
ct O1\ Ó O '1 ~ -)lO N tl'-O---O-~~y ~ F O
(Piridin-2-ilmetil}-amida del ácido 5-{4-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-piridin-2-carboxílico
4188
tt O~ÓO '1' -)l~~N~~y O
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 5-{4-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-piridin-2-carboxílico
4189
~ O S ,N }-O-v-QH~NN-~Ó NyH F O
(Tiazol-2-ilmetil)-amida del ácido 5-{4-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-piridin-2-carboxílico
,
Número de Compuesto
Estructura
4190
Q~~tOHN N _ ~AN~Ny H F F O
(Piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-3,2'-difluorobifenil-4-carboxílico
4191
O ~h~~Q~yH H F F O
[2-(3H-lmidazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-3,2,difluoro-bifenil-4-carboxílico
4192
O Qj'-O-}}-}-O-N -~D ~ F HN OI
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-2-ilmetoximetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
4193
o~ o N Q ~ --}/ ~ o '--O---p-N~ F HN f=0
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-iluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-(1-metil-6-oxo-1 ,6dihidro-piridin-3-il)-acrilamida
4194
I ~ OI ó ~ ~'-O-O-)--o O ~ ¡) ~ ¡) N~ F HN¡O
N-{4' -[5-(S)-(Acetilam ino-metil)-2 -oxo-oxazolidin-3-il]-2' -fluoro-bifenil-4-ilmetil}-3-( 1-metil-2-oxo-1 ,2dihidro-piridin-3-il)-acrilamida
4195
O <Y0'--O-O-~-N N~ ¡) . F HNyO
N-(3-{3-Fluoro-4-[6-(piridin-2-ilmetoximetil)-piridin-3-il]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4196
O ~O~J-O _ ~D ~ N¡O
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-ilmetoximetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
4197
O ~O~~-N -N ~ IÍ F HN,O
N-(3-{3-Fluoro-4-[5-(piridin-2-ilmetoximetil)-piridin-2-il]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4198
OD-'0'---O---O-'-OO=-N _ _ ~ IÍ N~ F HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4' -( 1-oxi-piridin-4-il metoximetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-il metil}-acetamida
4199
. O ~)--0--9-~O ~ HO -~!J N '=N F HN O,
N-[3-(2-Fluoro-4'-{1-(R)-hidroxi-2-[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4200
O O~{--O--y-~6 N N H F HN,O
N-[3-(2-Fluoro-4-{2-hidroxi-I-(S)-[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)yLmetil]-acetamida
4201
H O N:r-o-o-)\..0NYHO '1_~ ~ IÍ N~ F HNyO
N-[3-(2-FI uoro-4' -{ 1-(R)-h idroxi-2-[ (piridin-4-ilmetil)-am ino ]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4202
HO O CC)--O-p-~~ ~ ~ NN -H F HN¡O
N-[3-(2-FI uoro-4' -{2-hi droxi-1-(R)-[(piridi n-4-i Imetil)-ami no]-etil}-bifenil-4-i 1)-2-oxo-oxazolid in-5-(S)ilmetil]-acetamida
4203
N rí~H ON ¿ N'-O-O-}-O~!J ~!J N~ F HN[=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(pirimidin-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4204
S O I{N~t..o--v-°h~!J ~!J N~ F HN,¡O
N-(3-{4'-[(Acetil-[I,2,3]tiadiazol-4-ilmetil-amino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
4205
O O ~-(}-O-V-N~HN -~b Ny H F O
(Oxazol-4-ilmetil)-amida del ácido 4'-[5-(S)-(acetilamino-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluorobifenil-4-carboxílico
4206
S-N H O 4. ~N'--O--O-'}-ON ~A~AN~ F HN¡=O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[([1,2.4]tiadiazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4207
F O O NrO-b-N~~NiH Y ~~~ OI N S el .& H
(4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 2-(4cloro-bencilamino)-tiazol-4-carboxílico
Número de Compuesto
Estructura
4208
o O ~ , -J-o ~r~ ~ ¡j N~-F ~rO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(oxazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]aceta mida
4209
<-L ° O ~'-O---p-}-o~/¡ ~ú N~ F HN'rO
N-[3-(4'-{[([1 ,3]Dioxolan-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4210
O O ~'--O---O-}-O~!J ~ /¡ N~ F HNrO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(oxiranilmetil-amino)-metil]-bifeni1-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
4211
O Q~~::::,... S~!J ~!JN F HN(=0
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridiu-4-ilmetilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida O Q9.~}-O::::,... S ~ /¡ ~ /¡ N~ F HN(=0
4212
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-ilmetanosulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4213
O QH~h:::,... N ~ú~úN~ F OH
3-(2-Fluoro-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-5-(R)-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Número de Compuesto
Estructura
4214
° ~'~~ ~ S ~b ~bN F HNrO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-4-ilmetanosulfonilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4215
aN,!J / o N~}\"O~!J ~!J N~ F HN or
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(metil-quinolin-3-ilmetil-ainino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4216
o Ó sr-O-O-~ F HNyO
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-2-ilmetilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
4217
ro--o-o)\..0S,. Ij-~ ~ b N~60 F HNO ~ ¡,N I
N-{3-[2-Fluoro-4'-(piridin-2-ilmetanosulfinilmetil)-bifenil-4--il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4218
~H~O}-O~ ~ N ~!J ~¡jN~ :::::... I F HN'jO
N-[3-(2 -Fluoro-4'-{[ (1-metil-1 H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4219
oO-}'-o----o-}-o~¡J ~b N~ F HN/=0
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4220
H O \l~N'-O-O-J--ON~N ~ ¡) ~ ¡) ~ F HN)=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4221
H ~H O -N~)\...OO fj_~ ~ /¡ N~ F HN,O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4222
O QHyO--O-hO N ~ A ~ A N~ NH F HN;=0
N-{3-[2-Fluoro-4'-(N-furan-2-ilmetil-carbamimidoil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4223
O ~~~~QHN NN-NyH H F O
[2-(3H-lmidazol-4-il)-etil]-amida del ácido 5-{4-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2fluoro-fenil}-piridin-2-carboxílico
4224
~o, O _ ~ NZ~N~HN -NyH F o
([1 ,2A]Oxadiazol-3-ilmetil)-amida del ácido 41-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'fluoro-bifenil-4-carboxílico
4225
\\~O ~ ~l ~~~~yH F O
Número de Compuesto
Estructura
([1 ,2,4]Tiadiazol-3-ilmetil)-amida del ácido 4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'fluoro-bifenil-4-carboxílico
4226
N-[3-(2-Fluoro-4'-oxiranilmetilsulfanilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4227
HNLQ-O-O )\..0r=( ~!J ~ IÍ N~ HN ~N -., ~ F HN O r
N-[3-(2-Fluoro-4-{[2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4228
H O OJN'-O-O-N~ N F HN Or
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(5-metil-3H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4229
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4230
3-(2-Fluoro-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino ]-metil}-bifenil-4-il)-5-(R)-[ 1 ,2,4 ltriazol-1-ilmetil-oxazolid in-2ona
4231
3-(2-Fluoro-4' -{[ (piridin-4-ilmetil)-amino ]-metil}-bifenil-4-il)-5-(R)-( 1-metil-1 H-tetrazol-5ilsulfanilmetil)-oxazolidin-2-ona
Número de Compuesto
Estructura
4232
O D---1(--O--p-)\N_ N ~A ~A N OH H F ~Ny °
N-[3-(2-Fluoro-4-{1-(RIS)-[ (piridin-4-il meti I)-amino ]-etil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4233
° ~ ¡O--O-)\O'N~ ~!J ~ b N~H H F N~ O
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[([1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetliil]-acetamida
4234
° (r~~r~F HN,O
N-[3-(2-Fluoro-4-{[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4235
~ br~r{)--p-N~ F HN,O
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-{[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
4236
O }--o--~~/~ ~ /; ~ ;; N~ N Ó F !-IN;=0
N-(3-{2-Fluoro-4'-[N'-(piridin-4-carbonil)-hidrazinometi1]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4237
O O}-o ~~/~ --~ IÍ ~ J N~y F O N
Número de Compuesto
Estructura
N-(3-{2-Fluoro-4'-[N'-(piridin-3-carbonil)-hidrazinometil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)aceta mida
4238
O O f , -)-0 í~~ ~ !J N~-F HNyO
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(oxazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4239
O rO-o->.cNJ-~ ~ F~ Ú Nv\ HN,O
N-{4' -[5-(S)-(Aceti lamino-metil)-2 -oxo-oxazol idi n-3-il]-2, -fluoro-bifenil-4-i Imetil}-2-[1,2,3]triazol-1-ilacetamida
4240
HOh -O N" N~ ~N" N IH ~ ~ OI ¿ NJl..OF ) HN'f'0
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-(4-hidroximetil[1,2,3]triazol-1-il)-acetamida
4241
~5~N~N,N ~ ::::,..... ~ ~ O ~ ú N)l.O F~ HNyO
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-[4-(2-hidroxi-butil)[1,2,3]triazol-1-il]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4242
°O~)\..O'rr~ -~ 8 N~ F HN(=0
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 2metil-tiazol-4-carboxílico
4243
° N1N~0~I H ~ ~-..::: )lo NS F D~ HNyO
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 2metil-tiazol-4-carboxílico
4244
O-N }-o\~S --~ /¡ ~ /¡ N~~y F O
N-{3-[2-Fluoro-4'-([1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}acetamida
4245
O~Q~ --O}-o ~ ¡) ~ ¡) N~ F '')=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[( 1-oxi-pi ridi n-4-ilmetil)-ami no ]-metil}-bifenil-4-il)-2 -oxo-oxazol idi n-5-(S)-ilmetil]acetamida
4246
~~ r¡ ~ -}-o " ~ IÍ ~ ~ -HO ! F HNyO
N-{3-[ 4' -(2-Bencilamino-1-(S)-hid roxi-etil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-i I metil}aceta mida
Número de Compuesto
Estructura
4247
N-[3-( 4'-{2 -[Bencil-(3-fluoro-propil)-am ino ]-1-(S)-hid roxi-eti 1}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4248
N-[3-( 4'-{2-[Bencil-(2-metilsulfanil-eti I)-amino ]-1-(S)-hid roxi-etil}-2-fluoro-bifeni 1-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4249
N-[3-( 4'-{2-[Bencil-(3-cloro-3,3-difluoro-propil)-amino ]-1-(S)-hid roxi-etil}-2 -fluoro-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4250
N-(2-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,-fluoro-bifenil-4-il}-2-(S)-hidroxi-etil)-Nbencil-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4251
N-(3-{4 '-[2-(Benci I-metil-amino )-1-(S)-h idroxi-etil]-2-fluoro-bifeni 1-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
4252
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-{[(isoxazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil}-acetamida
4253
N-[3-(4'-{[(3-Bromo-isoxazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4254
N-[3-(2-Fluoro-4' -{2-[ (isoxazol-4-il metil)-amino ]-1-metoxiimino-eti 1}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4255
N-[3-(2-Fluoro-4' -{1-metoxii mino-2 -[ (oxazol-4-i Imeti I)-am ino]-etil}-bifenil-4-i 1)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-yLmetil]-acetamida
4256
N-[3-( 4' -([3-( 1-Bencil-1 H-[ 1 ,2 ,3]triazol-4-i I)-propilami no]-meti 1}-2-fluoro-bifen il-4-il)-2 -oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil]-acetamida
4257
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4258
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[3-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-propilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4259
O~ --O}-o ~ ¡J ~ ¡J NJ¡ F "''10
N-(3-{2-Fluoro-4' -[ (2-pirrolidi n-1-i I-etilamino )-metil]-bifenil-4-il}-2 -oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmeti 1)aceta mida
4260
O O ()~NH f ~ -'-O ~ !J N~-O NH2 F HN¡O
N-[3-(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetill-3-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)propionamida
4261
Q DMe D)\... \.\0 N~N~ F HN,O
N-[3-(2-Fluoro-2'-metoxi-4'-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4262
N ~~ --O}-o N'l" " ~ ¡J ~ ¡J N~b:JN F "''10
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
4263
O r¡ " -J-o ~ ¡J N~< ) /-" -F ~IO
N-{3-[4'-(Benciloxiamino-metil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4264
N-(3-{2 -FI uoro-4'-[ (3-[ 1,2,3]triazol-1-il-propilamino )-meti I]-bifeni 1-4-il}-2 -oxo-oxazol idin-5-(S)-i Imeti 1)acetamida
4265
~O-~ F F
N-[3-(4'-{[Benciloxi-(3-fluoro-propil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4266
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(3H-[I,2,3]triazol-4-il)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4267
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4268
F
Número de Compuesto
Estructura
3-(2-Fluoro-4'-{[ (3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-ammo ]-metil}-bifenil-4-il)-5-(R)-[1,2,3]triazol-1-i Imetiloxazolidin-2-ona
4269
liLu --0}-o '~ \\ !J ~ # ..~ F HN{=o
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4270
liLr? --}-O'N IÍ \\ # N~H ~ F HN(=o
N-[3-(4'-{[Bis-(5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil]-acetamida
4271
M) --O}-o ~ # ~ IÍ N~\\ H N-S F HNro
N-(3-{2-Fluoro-4'-[N'-(4-metil-[1,2,3]tliiadiazol-carbonil)-hidrazinometil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil)-acetamida
4272
¡~~ --o}-o 'N \\ /¡ ~ IÍ ,¡~I F HN(=0
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmeti1)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4273
IN~H -N.ó N 'N
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-metil-2H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4274
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-f1uoro-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-propilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil)-acetamida
4275
OH F--Q--0~
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4-f1uoro-fenil)-2-(RIS)-hidroxi-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4276
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[metil-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4277
N-{3-[3-Fluoro-4-(6-{[(3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil}-acetamida
4278
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[1-(RIS)-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4279
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(pirrolidin-2-(RIS)-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4280
Éster terc-butilico del ácido {4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-iI3-2'-fluorobifenil-4ilmetil}-(1-metil-1 H-tetrazol-5-ilmetil)-carbámico
Número de Compuesto
Estructura
4281
Éster terc-butílico del ácido {4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-carbámico
4282
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
4283
N-[3-(2-Fluoro-4' -{[ (1-metil-1 H-tetrazol-5-ilmetil)-amino ]-metil}-bifenil-4-i 1)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
4284
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4285
Ú-y¡~ --O~o ~ !J ~ # N~~y N F O .......... OH
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(N-hidroxi-piridin-4-carboximidoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
4286
O 11 S O/M~ Ij , -)-0<) ;" ~ !J N~~ ~ -HO F HNyO
N-[3-( 4'-{2-[Bencil-(2-methaiiesulfonil-etil)-ami no]-1-(S)-hidroxi-eti 1}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2 -oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4287
a:¡O ~ '" N-./8-~O O =~ # N)lO F ~\-O
N-[3-( 4' -{[2-(153-Dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etanosulfonilami no ]-metil}-2 -fluoro-bifenil-4-i 1)-2oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
4288
~ H-N O o';S~~ F wNyO
N-{3-[4'-(Bencilsulfanioyl-metil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
4289
O'}-o ~~~N~1 '" '" 1 HN_(H .6 F O
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxilico
Número de Compuesto
Estructura
4290
O~)-JN-{#N O~)lVyH'" I "-I N ~ F O
Éster terc-butílico del ácido 3-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-carbamoil)-azetidin-1-carboxílico
4291
0')-0 ~-{ -P' NY O ~ I HNC\r~ 9' I ~ F O
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido azetidin-3-carboxílico
4292
O Ij ~ -~o¿NH ~ A N~-F _ -"'NH 2 HN,O N~NH
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-(R)-amino-3-(3Himidazol-4-il)-propionamida
4293
9r O}-ON,h rr~N~ .--:; '\(N'H H2N O F O
2-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-inetil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)-2-piridin-3-ilacetamida
4294
NH O ~O ~ rO~WN:oY~ -F '\(N"'H o
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-amino-2-piridin-3il-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4295
01""1O-ro N~)\-OO _ ~/¡N~ F HN O Y
Éster terc-butílico del ácido 2-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4iI metil}-carbamoil)-azetidin-1-carboxíl ico
4296
HN~N~'-O O _ F~ D N~ HNyo
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido azetidin-2-carboxílico
4297
FVJ O r¡ ~ -~~ j~ N -= HNH2 F HNyO
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-(R)-amino-2-(4fluoro-fenil)-acetamida
4298
-tQ '1 ~ -Q-~ j Uy o
Éster terc-butílico del ácido 4-[({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4-iI metil}-amino )-metil]-pipe rid in-1-carboxíl ico
Número de
Estructura
Compuesto
N-{3-[2-Fluoro-4' -( 1-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetil-ureidometi 1)-bifenil-4-i 1]-2-oxo-oxazol idin-5-(S)-i Imeti I}acetamida
N-(3-{4'-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 4-(R)hidroxi-pirrolidin-2-(S)-carboxílico
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-(S)-amino-3piridin-2-il-propionamida
Número de Compuesto
Estructura
4303
~aa HNI"
Éster terc-butílico del ácido [1-(S)-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluorobifenil-4-ilmetil}-carbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-carbámico
4304
F
Éster terc-butílico del ácido [1-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil4-ilmetil}-carbamoil)-ciclopropil]-carbámico
4305
F. }-o--6;0 ~ !J ~ !J ~O¡NH --f
Éster terc-butílico del ácido 2-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2'-fluoro-bifenil-4ilmeti 1}-carbamoil)-2, 5-dihidro-pirrol-1-(S)-carboxílico
4306
)-NH CNH F.
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 2,5dihidro-1 H-pirrol-2-(S)-carboxílico
4307
o ON0J--P-~ ,p --t F HNVa():.§ NH2 I N H
Número de Compuesto
Estructura
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-(R)-amino-3-(1 Hindol-3-il)-propionamida
4308
O °N~~osi0 F N=-HN-{ H yO~ l ~ O ~-t
Éster terc-butílico del ácido [1-(R)-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluorobifenil-4-ilmetil}-carbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etil]-carbámico 0y
4309
'7 N:h-i0 ~ I HN Qy~ I ~ ..¿; F O
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido pirrolidin-2-(S)-carboxílico
4310
°yo ~ N~_{I ~ N ~ ?" I ~2 I ~ ~ ~ ~ F O
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-(R)-amino-3piridin-3-il-propionamida
4311
°yo ~-(0Y~ NJ---! O IHO«: : ~ I F O
Éster terc-butílico del ácido 2-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-carbamoil)-4-(R)-hid roxi-pirrolidin-1-(S)-carboxílico
Número de Compuesto
Estructura
4312
O '-O~ f ~ -H~ ~ ~ N~-I ~ ~ F HNyOh-NH
2-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)-3-(S)-(1 Hindol-3-il)-propionamida
4313
O H O H2 N?N'-O-p-'-O N -~Ó N~ ~N~ F HNlíO
2-({4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i1]-2,-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)-3-(IHimidazol-4-il)-propionamida
4314
O O rN~~~J-oHN~ -~ /) ~ F HNyO
N-(3-{2 -Fluoro-4' -[(2-oxo-2-pi perazin-1-il-etilamino )-metil]-bifeni 1-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
4315
O H O X rN.llvN'-O-V-J-OO((N~ -~ Ó ~ O F HNyO
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluorobifenil-4-ilmetil}-amino )-acetil]-pi perazin-1-carboxílico
4316
O H OrN.llvN--o-p-J-oOJ -~A ~ F HNrO
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-mo<pholin-4-il-2-oxo-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
4317
Ij ~ -'-o ~ !J N~ D~ -F HN¡O ~Oi
Éster terc-butílico del ácido 3-[({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,-f1uoro-bifenil4-i Imetil}-ami no )-metil]-pirrolidi n-1-carboxílico
4318
~ --O}-o/,N--./ ~ ¡j ~ IÍ N~°0 F HN')=0
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-morfolin-4-il-etilaxnino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ilmetil)acetamida
4319
~~~o O ~9 ~~N~ F HN OI
{4'-[5-(S)-(Acetilamiiio-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-f1uoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
4320
a aMe a CZrá-V-~o~ b N~N -\ F HNlía
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(furan-3-ilmetil-metil-amino)-metil]-2'-metoxi-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil)-acetamida
4321
o rO--P-~OH:tN ~ /¡ ~ Ú N~ 2 H F D¡NH
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-f1uoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido 1amino-ciclopropanocarboxílico
Número de Compuesto
Estructura
4322
{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amida del ácido piperazin-2-(RIS)-carboxílico
5001
F
N-[3-(2-FI uoro-4' -{[2-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilsulfan il)-etilamino ]-me 1 iiil}-bifenil-4-i 1)-2-oxo-oxazolidiii-5(S)-ilmetil]-acetamida
5002
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[3-(3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-propilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin5-(S)-ilmetil]-acetamida
5003
F
N-[3-(2-Fluoro-4-{[2-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
5004
F
Número de Compuesto
Estructura
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(piridin-2-ilsulfanil)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]
acetamida
N-N
tz~ ~ N S~
H
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5(S)-ilmetil]-acetamida
N-[3-(2-Fluoro-4-{[2-(tiazol-2-ilsulfanil)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]acetamida
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(IH-imidazol-2-ilsulfanil)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)ilmetil]-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
5009
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(pirimidin-2-ilsulfanil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
5010
Éster etílico del ácido 2-[2-({4'-[5-(S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4ilmetil}-amino)-etilsulfanil]-1 H-imidazol-4-carboxílico
5011
N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(S)-(hidroxi-3-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
5012
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-piridin-4-il-ureido)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
5013
N-(3-{2-Fluoro-4-[3-(3-fluoro-fenil)-ureidometil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)acetamida
Número de Compuesto
Estructura
5014
el ~ (-el o }.N~~O o VI 'YJ N~ F HN o r
N-{4'-[5-(S)-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2-(2,4-diclorofenoxi)-acetamida
5015
N-[3-(4'-{[3-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-propilamino]-metil}-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ilmetil]-acetamida
6001
N-(3-{2-F luoro-4-[3-(3-im idazol-1-il-propil)-ureido ]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidi n-5-(S)-i I metil)acetamida
6002
F
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-tiazol-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
Número de Compuesto
Estructura
6003
N-(3-{2-Fluoro-4'-[3-(2-piridin-2-il-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil)-acetamida
6004
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
6005
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
6006
N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ilmetil}-acetamida
Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en un espectrómetro Bruker Avance 300 o Avance 500, o en algunos casos, un espectrómetro GE-Nicolet 300. Los disolventes de reacción comunes fueron de calidad de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o de calidad de la American Chemical Society (ACS) , y fueron anhidros, como se obtuvieron del fabricante, a menos que se indique otra cosa. "Cromatografía" o "purificado por gel
5 de sílice" se refiere a cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice (EM Merck, Gel de Sílice 60, malla 230-400) a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1 -Síntesis de Precursores de Biarilo
El Esquema 1 representa la síntesis de diversos intermedios de biarilo. El intermedio de yodoaril oxazolidinona conocido 50 (véanse Patentes de Estados Unidos N° 5.523.403 Y 5.565.571) se acopla a un ácido arilborónico
10 sustituido (la reacción Suzuki) para producir un biaril alcohol 51. Después, el mesilato 52, la azida 53 y la amina 54 se sintetizan usando procedimientos químico bien conocidos para los expertos en la materia.
Esquema 1
Síntesis del alcohol 51
Una suspensión de N-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamida 50 (14,0 g, 37 mmol) en tolueno (120 mi) se trató con ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (7,87 g, 51,8 mmol, 1,4 equiv.), carbonato potásico (K2C03, 5 15,32 g, 111 mmol, 3,0 equiv.), etanol (EtOH, 40 mi), and H20 (40 mi) a 25 oC, y la mezcla resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón a 25 oC. Posteriormente, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4, 2,14 g, 1,85 mmol, 0,05 equiv.) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces de nuevo antes de calentarla cuidadosamente a reflujo durante 6 h. Cuando la cromatografía de capa fina (TLC) y la HPLC mostraron que el acoplamiento se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a 10 temperatura ambiente antes de tratarla con H20 (240 mi). Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de enfriarla a 0-5 oC durante 1 h. Los precipitados sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con H20 (2 x 100 mi) y acetato de etilo al 20% (EtOAc)/hexano (2 x 50 mi) y se secaron al vacio. La N-[3(2-Fluoro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamida en bruto deseada 51 (12,50 g, rendimiento de 94%) se obtuvo en forma de sólidos de color blanquecino. Se encontró que este material era esencialmente puro
15 por HPLC y RMN 1H Y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) i5 1,76 (s, 3H, COCH3), 3,35 (t, 2H, J =5,4 Hz), 3,69 (dd, 1 H, J =6,4, 9,2 Hz), 4,08 (t, 1H, J =9,1 Hz), 4,46 (d, 2H, J = 5,7 Hz, CH20H), 4,68 (m, 1H), 5,16 (t, 1H, J = 5,7 Hz, OH), 7,25 -7,52 (m, 7H, aromático-H), 8,18 (t, 1H, J = 5,8 Hz, NHCOCH3). CLEM (lEN) m/e 359 (M + H)+.
Síntesis del mesilato 52
20 Una suspensión de 51 (12,49 g, 34,90 mmol) en cloruro de metileno (CH2Ci2, 150 mi) se trató con trietilamina (EbN, 7,07 g, 9,7 mi, 70 mmol, 2,0 equiv.) a 25 oC, y la mezcla resultante se enfrió a 0-5 oC antes de tratarla gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (4,80 g, 3,24 mi, 41,9 mmol, 1,2 equiv.) a 0-5 oC. Posteriormente, la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 2 h. Cuando los análisis por TLC y HPLC mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se trató con H20 (100 mi) a 0-5 oC. Después, la mezcla se concentró al
25 vacío para retirar la mayoría del CH2Ci2, y la suspensión resultante se trató con H20 (150 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de enfriarla a 0-5 oC durante 30 mino Los precipitados sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con H20 (2 x 100 mi) y EtOAc al 20%/hexano (2 x 50 mi) y se secaron al vacío. El 4'-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetil éster del ácido metanosulfónico 52 (11,84 g, rendimiento de 78%) se obtuvo en forma de sólidos de color blanquecino, que se descubrió por TLC y HPLC que
30 eran esencialmente puro y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. CLEM (lEN) m/e 437 (M + H(
Síntesis de la azida 53
Una solución de 52 (9,27 g, 21,26 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (DMF, 50 mi) se trató con azida sódica (NaN3, 5,53 g, 85,04 mmol, 4,0 equiv.) a 25 oC, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70-80 oC durante 4 h.
Cuando los análisis por TLC y HPLC mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con H20 (150 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de enfriarse a 0-5 oC durante 1 h. Los precipitados sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con H20 (2 x 100 mi) y EtOAc al 20%/hexano (2 x 50 mi) y se secaron al vacío. La N-[3-(4'5 azidometil-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida en bruto deseada 53 (7,16 g, rendimiento de 88%) se obtuvo en forma de sólidos de color blanquecino. Se encontró que el material era esencialmente puro por TLC y HPLC, y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. CLEM (lEN) mle 384 (M + Ht.
Síntesis de la amina 54
Una solución de 53 (7,16 g, 18,69 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 mi) se trató con trifenilfosfina (PPh3, 5,88 g,
10 22,43 mmol, 1,2 equiv.) y H20 (3,6 g, 3,6 mi, 0,2 mmol, 11,0 equiv.) a 25 oC, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 50-55 oC durante 12 h. Cuando los análisis TLC y HPLC mostraron que se había completado la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de retirar los disolventes al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-15%-CH2Ch) para proporcionar la N-[3-(4'-aminometil-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida deseada 54 (5,82
15 g, rendimiento de 87%) en forma de cristales de color blanquecino, que tenían la suficiente pureza para usarse en reacciones posteriores. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) l) 1,85 (s, 3H, COCH3) , 3,04 (s a, 2H, NH2), 3,44 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (m, 3H), 4,18 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 4,77 (m, 1H), 7,25 -7,60 (m, 7H, aromático-H), 8,20 (t, 1H, J = 5,8 Hz, NHCOCH3). CLEM (lEN) m/e 359 (M + 2H)2+.
Ejemplo 2 -Síntesis del Triazol1001 yel Imidazol 1002
20 El esquema 2 ilustra la síntesis del triazol 1001 y el imidazol 1002. El bromuro de arilo 60 se convirtió en el ácido borónico 61, que se usó en un acoplamiento de Suzuki con yoduro de arilo 50 para proporcionar el alcohol 63, después de destilación. El alcohol se convirtió en el mesilato 64 y después en la azida 65. La cicloadición de la azida 65 con trimetilsililacetileno, seguido de dessililación proporcionó el triazol 1001. La alquilación del mesilato 64 con imidazol produjo el compuesto 1002.
Esquema 2
Síntesis del bromuro 60
A una solución de 4-bromofenetil alcohol (5,60 g, 27,9 mmol), imidazol (3,80 g, 55,7 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en DMF (55 mi) se le añadió f-butildifenilclorosilano (TBDPSCI, 7,20 mi, 27,9 mmol) a O oC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se interrumpió con agua
30 enfriada con hielo (50 mi) y se extrajo con éter (4 x 50 mi). La fase etérea combinada se lavó con agua (4 x 100 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo a 2% en hexanos) para producir 10,6 g de 60.
Síntesis del ácido borónico 61
A una solución de 60 (10,5 g, 24,0 mmol) en THF (50 mi) se le añadió n-butillitio (n-BuLi, 2,5 M en hexano, 11,5 mi, 35 28,8 mmol) a -78 oC y la mezcla se agitó durante 1 h antes de la adición de borato de trimetilo (3,54 mi, 31,2 mmol).
Después, la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con hidrógeno sulfato potásico 1 M (KHS04, 25 mi). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cb (3 x 50 mi), se lavó con salmuera (3 x 100 mi), se secó (Na2S04 anhidro), se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo a 25% en hexanos) para producir 5 g del ácido borónico 61, en forma de una mezcla de ácido y anhídridos cíclicos.
5 Síntesis del alcohol 63
A una mezcla del ácido borónico 61 (4,7 g, 11,7 mmol), la oxazolidinona conocida 50 (4,00 g, 10,6 mmol; véanse Patentes de Estados Unidos N° 5.523.403 Y 5.565.571), carbonato potásico (K2C03, 4,40 g, 31,8 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,613 g, 5 mol%) se le añadió tolueno (90 mi), etanol (30 mi) y H20 (30 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de argón, se concentró y se disolvió de nuevo en CH2Cb (100 mi). La
10 fase orgánica se lavó con una solución de salmuera (2 x 100 mi), se secó (Na2S04 anhidro), se concentró y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución este material en bruto en THF (70 mi) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 20 mi, 20 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con agua (4 x 100 mi) para producir 3,5 g de 63. CLEM (lEN), mIz 373 (M+H).
15 Síntesis del mesilato 64 y la azida 65
A una solución de 63 (1,0 g, 2,7 mmol) en CH2CI2 (15 mi), DMF (4 mi) y N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig, 0,75 mi, 4,05 mmol) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,32 mi, 2,7 mmol) a O oC. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en CH2Cb (150 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi), se secó y se concentró para proporcionar 64 en forma de un sólido. El sólido en bruto 64 obtenido de esta manera se calentó con NaN3
20 (0,35 g, 5,4 mmol) a 90 oC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (100 mi). La fase de acetato de etilo se lavó con agua (3 x 50 mi), se secó y se concentró para producir 1,1 g de la azida pura 65. CLEM (lEN) mIz 398 (M+H).
Síntesis del triazol 1001
Una solución de la azida 65 (100 mg, 0,252 mmol) y trimetilsililacetileno (0,072 mi, 0,504 mmol) en DMF (3 mi) se
25 calentó a 90 oC hasta que se consumió la azida. La mezcla de reacción se concentró y se trató con TBAF (1 mi, 1 mmol) y ácido acético (0,028 mi, 0,504 mmol) en THF (3 mi). La solución se agitó durante 72 h Y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando metanol a 4% (MeOH) en CH2CI2 para producir 85 mg de 1001. CLEM (lEN) mIz 424 (M+H).
Síntesis del imidazol 1002
30 A una solución de imidazol (70 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 mi) se le añadió hidruro sódico (NaH, 60%, 41 mg, 1 mmol) a OoC y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición del mesilato 64 (114 mg, 0,250 mmol). La solución resultante se calentó a 80 oC durante 3 h, se concentró y se purificó por cromatografia ultrarrápida (MeOH a 5% en CH2CI2). Después de la trituración con éter, el residuo proporcionó 40 mg de 1002. CLEM (lEN) mIz 423 (M+H).
Ejemplo 3 -Síntesis de las Piperazinas 1003-1006
35 El Esquema 3 ilustra la síntesis de los compuestos 1003-1006. El mesilato 52 sirvió como agente de alquilación para los intermedios de piperazina 68,69 Y 70, para proporcionar los compuestos 1003,1004 Y 1006, respectivamente. El mesilato 67 se empleó para alquilar el intermedio de piperazina 69, para proporcionar el compuesto 1005.
Esquema 3
Síntesis de mesilato 67
40 El mesilato 67 se sintetizó acoplando el yoduro 50 y ácido 4-formil-3-fluorofenilborónico, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de N-[3-(2-fluoro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida (véase Ejemplo 1). El biaril aldehído obtenido (1,0 g, 2,67 mmol) se suspendió en 40 mi de metanol y la mezcla se enfrió a OoC. Se añadió borohidruro sódico (0,112 g, 2,943 mmol) y la mezcla se agitó durante 50 mino Se añadió agua (20 mi) y después de agitar durante 20 min más, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidificó a pH 7 Y después se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El material en bruto se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el alcohol esperado (900 mg).
El alcohol anterior (900 mg) se disolvió en cloruro de metileno (20 mi), DMF (13 mi) y base de Hunig (1,23 mi) y la mezcla se enfrió a OoC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (557 ul, 7,20 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a O oC. El análisis CLEM indicó una mezcla del mesilato deseado y algo del cloruro de bencilo correspondiente. La mezcla se agitó durante 30 min más y después se concentró. El residuo se trató con 400 mi de agua y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El secado al vacío durante una noche produjo 750 mg del mesilato en bruto 67 (en forma de una mezcla con algo del cloruro correspondiente).
Síntesis de la piperazina 68
Una solución de carboxilato de terc-butil-1-piperazina (1 g, 5,4 mmol), bromoacetamida (820 mg, 5,94 mmol) y base de Hunig (1,2 mi, 7,2 mmol) en una mezcla de CH2Cb (10 mi) y MeOH (10 mi) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto obtenido de esta manera se purificó por cromatografía ultrarrápida (19:1 :0,01 de CH2Cb/MeOH/NH40H) para producir 1,3 g de piperazinil aceta mida protegida con BOC pura. A una solución de la aceta mida (250 mg, 1 mmol) en CH2Cb (10 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA, 5 mI) a OoC y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para producir 68 que se usó para reacciones posteriores sin purificación adicional.
Síntesis de la piperazina 69
Una solución de carboxilato de terc-butil-1-piperazina (1 g, 5,4 mmol), bromoacetonitrilo (0,5 mi, 5,94 mmol) y base de Hunig (1,2 mi, 7,2 mmol) en una mezcla de CH2Cb (10 mi) y MeOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto obtenido de esta manera se purificó por cromatografía ultrarrápida (19:1:0,01 de CH2Cb/MeOH/NH40H) para producir 1,3 g de piperazinil acetonitrilo protegido con BOC puro. A una solución del piperazinil acetonitrilo (300 mg, 1,3 mmol) en CH2Cb (10 mi) se le añadió TFA (5 mi) a O oC y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para producir 69, que se usó para reacciones posteriores sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 1003
Una solución de mesilato de 52 (138 mg, 0,320 mmol) y 68 (-1 mmol) en base de Hunig (2 mi) y DMF (8 mi) se calentó a 90 oC durante 2 h. Después, la solución se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20:1:0,01 de CH2Cb/MeOH/NH40H) para producir 1003, CLEM (lEN) mIz 484 (M + Ht.
Síntesis del compuesto 1004
El compuesto 1004 se sintetizó a partir del mesilato 52 y el intermedio de piperazina 69 de la misma manera que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 1003. CLEM (lEN) mIz 466 (M + H)+.
Síntesis del compuesto 1005
El compuesto 1005 se sintetizó a partir del mesilato 67 y el intermedio de piperazina 69 de la misma manera que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 1003. CLEM (lEN) mIz 484 (M+Ht.
Síntesis del compuesto 1006
El compuesto 1006 se sintetizó a partir del mesilato 52 y el intermedio de piperazina disponible en el mercado 70 de la misma manera que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 1003. CLEM (lEN) mIz 455 (M + H)+.
Ejemplo 4 -Síntesis de los compuestos 1007-1010
El Esquema 4 ilustra la síntesis de los compuestos 1007-1010. El mesilato 52 se convirtió en el nitrilo 71, que posteriormente se transformó en el tetrazol1007. El mesilato 52 sirvió como agente de alquilación para que el anión obtenido a partir del imidazol proporcionara el derivado de imidazol 1008. El mesilato 67 se convirtió en la azida 72, que posteriormente se convirtió en el triazol 1009. El mesilato 67 sirvió como agente de alquilación para que el anión obtenido a partir del imidazol proporcionara el derivado de imidazol1010.
Esquema"
Síntesis del tetrazol1007
A una solución del mesilato 52 (2,0 g, 4,6 mmol) en DMF (30 mi) se le añadió cianuro sódico (NaCN, 0,45 g, 9,2 mmol) y la mezcla se calentó a 70 oC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se 5 vertió en agua (800 mi). El sólido obtenido de esta manera se filtró y se pasó a través de un pequeño lecho de gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 12:1) para producir 1,8 g del nitrilo 71. CLEM (lEN) mIz 368 (M + Hf.
Una mezcla de 71 (100 mg, 0,272 mmol), NaN3 (40 mg, 0,598 mmol) y cloruro de amonio (NH4CI, 32 mg, 0,598 mmol) en DMF (2 mi) se calentó a 90 oC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH a 10% en CH2Ch) para producir 35,6 mg del tetrazol 1007. CLEM (lEN) mIz 411
10 (M + Hf.
Síntesis del imidazol 1008
A una solución de imidazol (37,4 mg, 0,550 mmol) en DMF (5 mi) se le añadió NaH (60%, 20 mg, 0,50 mmol) a OoC y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición del mesilato 52 (200 mg, 0,459 mmol). La solución resultante se calentó a 60 oC durante 2 h Y se vertió en agua (75 mi). La suspensión acuosa se extrajo con MeOH a
15 10% en CH2Ch (3 x 75 mi) y la fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NH4CI (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04 anhidro), se concentró y se trituró con éter para producir 170 mg del imidazol 1008. CLEM (lEN) mIz 409 (M + Hf.
Síntesis de azida 72
El mesilato en bruto 67 (100 mg, 0,224 mmol; en forma de una mezcla con un poco del cloruro de bencilo
20 correspondiente) se disolvió en DMF (10 mi) y se añadió azida sódica (114,6 mg, 1,762 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, Y después se repartió entre acetato de etilo yagua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar la azida 72 en forma de un sólido (190 mg).
Síntesis del triazol1009
El compuesto 1009 se sintetizó a partir de laazida 72 y trimetilsililacetileno, de la misma manera que se ha descrito 25 anteriormente para la síntesis del triazol1001. CLEM (lEN) mIz 428 (M + Hf.
Síntesis del imidazol1010
El compuesto 1010 se sintetizó a partir del mesilato 67 e imidazol, de la misma manera que se ha descrito anteriormente para la síntesis del derivado de imidazol 1008. CLEM (lEN) mIz 427 (M + H)+.
Ejemplo 5 -Síntesis de los Compuestos 1011-1015
30 El esquema 5 ilustra la síntesis de los compuestos 1011-1015. La cicloadición de la azida 53 con los aquinos 74-76 proporcionó los triazoles 1011-1013, respectivamente. La cicloadición de la azida 53 con el alquinilo 77 dio el intermedio protegido con BOC 78, que después se escindió para proporcionar el derivado 1014. La cicloadición de la azida 53 con trimetilsililacetileno, seguido de destilación, produjo el triazol1015.
Esquema 5
'011 Rt·~.H 1112 Rt· H. Aa • CHa
ms R,· Aa· CHa
1) MeaSI JilI!! ti 2) TBAF-AcOH
101. 71R.~
1014 R-H
Síntesis del triazol 1011
Una solución de la azida 53 (0,10 g, 0,26 mmol) en la propargilamina 74 (0,50 mi) se trató con yoduro de cobre (0,05 g, 0,26 mmol) y se agitó a 23 oC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch y MeOH, y se purificó por cromatografía ultrarrápida y TLC preparativa para proporcionar 1011 en forma de un sólido de color pardo (0,027 g; 24%). CLEM (lEN) mIz 439 (M + H)+.
Síntesis del triazol1012
Una solución de la azida 53 (0,10 g, 0,26 mmol) en la N-metilpropargilamina 75 (0,50 mi) se trató con yoduro de cobre (5,00 mg, 0,026 mmol) y se agitó a 23 oC durante 12 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar 1012 en forma de un sólido de color pardo (0,038 g; 32%). CLEM (lEN) mIz 453 (M + H)+.
Síntesis de triazol1013
Una solución de la azida 53 (0,10 g, 0,26 mmol) en la N,N-dimetilpropargilamina 76 (0,056 mi, 0,520 mmol) se trató con yoduro de cobre (5,00 mg, 0,026 mmol) y se agitó a 23 oC durante 12 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 1013 en forma de una película de color amarillo (0,073 g; 60%). CLEM (lEN) mIz 467 (M + Hf.
Síntesis del alquino 77
Una solución de la propargilamina 74 (0,34 mi, 5,0 mmol) en cloruro de metileno (25 mi) se trató con BOC-glicina (0,96 g, 5,5 mmol) y EDCI (1,1 g, 5,5 mmol), y se agitó a 23 oC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con HCI 1,0 M (acuoso), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHC03), se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el alquino 77 (0,51 g; 48%).
Síntesis de triazol1014
Una solución de la azida 53 (0,15 g, 0,39 mmol) en THF (2 mi) se trató con el alquino 77 (0,17 g, 0,78 mmol) y yoduro de cobre (7,00 mg, 0,039 mmol) y se agitó a 23 oC durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 78 en forma de un polvo de color blanco (0,16 g; 68%). CLEM (lEN) mIz 618 (M + Na)+.
Una solución de 78 (0,15 g, 0,25 mmol) se trató con HCI (1,3 mi de una solución 4,0 M en dioxano) y se agitó a 23°C durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió de nuevo dos veces en cloruro de metileno y se evaporó para proporcionar 1014 en forma de una película de color blanco (0,14 g, 100%). CLEM (lEN) mIz 496 (M + Hf.
Síntesis de triazol1015
Una solución de la azida 53 (0,75 mg, 2,0 mmol) en DMF (10 mi) se trató con trimetilacetileno (2,3 mi, 20 mmol) y se agitó a 90 oC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23 oC y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el triazol sustituido con sililo esperado en forma de una espuma de color pardo (0,24 mg; 25%). CLEM (lEN) mIz 482 (M + H)+.
Una solución del triazol sustituido con el sililo anterior (0,050 g, 0,10 mmol) en THF (0,20 mi) se trató con ácido acético (6 /-11, 0,10 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (0,21 mi de una solución 1,0 M en THF) y se agitó a 23 oC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó para proporcionar 1015 en forma de un polvo de color blanco (0,020 g; 47%). CLEM (lEN) mIz 432 (M + Nat.
5 Ejemplo 6 -Síntesis de los Compuestos 1016-1017
El esquema 6 ilustra la síntesis de los compuestos 1016-1017. La hidroxiamidina 79 se convirtió en el bromuro 80 que posteriormente se acopló al boronato 81 para proporcionar el compuesto 1016. La hidroxiamidina 79 se transformó en el oxadiazol82, que se acopló al boronato 81 para proporcionar el compuesto 1017.
Esquema 6
10 Síntesis de la hidroxiamidina 79
Una solución de 4-bromofenilacetonitrilo (10 g, 54 mmol) en metanol (100 mi) se trató con bicarbonato sódico (2,2 g, 57 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (4,0 g, 57 mmol) y se sometió a reflujo durante 1,5 h. Se añadió más cantidad de bicarbonato sódico (0,21 g, 5,4 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,38 g, 5,4 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23 °Cy el disolvente se retiró al vacío
15 para proporcionar la hidroxiamidina 79 en forma de un polvo de color azul (4,0 g; 34%).
Síntesis del bromuro 80
Una solución de la hidroxiamidina 79 (0,20 g, 0,91 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se trató con 1,1 '-carbonildiimidazol (0,18 g, 1,1 mmol) y diazabicicloundeceno (DBU, 0,15 mi, 0,97 mmol) y se agitó a 105 oC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de agua se trató con HCI 1,0 M (acuoso) hasta
20 que el pH fue 2, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el bromuro 80 en forma de un polvo de color amarillo (0,11 g; 49%).
Síntesis del boronato 81
Una suspensión de N-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida 62 (20,0 g, 52,8 mmol) en 1,4dioxano anhidro (130 mi) se trató con 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (10,2 g, 11,6 mi, 80,0 mmol) y 25 trietilamina (16,0 g, 22,4 mi, 158,4 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón de antes de tratarse con dicloro[1 ,1 'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (11) (Pd(dppf)2CI2, 1,32 g, 1,6 mmol, 0,03 equiv.) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo tres veces en una corriente constante de argón antes de que se calentara a reflujo durante 7 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había 30 completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04) y se concentraron al vacío. El aceite de color pardo residual se secó adicionalmente al vacio para proporcionar la N-{3-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-oxo
35 oxazolidin-5-ilmetil}acetamida deseada en bruto 81 (18,8 g, 20,0 9 teóricos, 94%) en forma de un sólido de color pardo que fue lo suficientemente puro para usarse en reacciones posteriores.
Síntesis del compuesto 1016
Una solución del éster boronato 81 (0,085 g, 0,220 mmol), el bromuro 80 (0,055 g, 0,220 mmol) y carbonato potásico (0,12 g, 0,90 mmol) en dioxano (1,4 mi), etanol (0,46 mi) yagua (0,46 mi) se desgasificó y se trató con Pd(dppf)CI2 (6,0 mg, 6,7 !Jmol), se desgasificó de nuevo y se calentó a 80 oC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 yagua, y el precipitado en la fase de agua se recuperó por filtración al vacío para proporcionar 1016 en forma de un polvo de color gris (0,034 g; 36%). CLEM (lEN) mIz 427 (M + Ht.
Síntesis del bromuro 82
5 Una solución de la hidroxíamidina 79 (0,25 g,1, 1 mmol) en piridina (5 mi) se enfrió a O oC y se trató con una solución de anhídrido acético (0,11 mi, 1,1 mmol) en piridina (5 mi) y después se agitó a 120 oC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1,0 M HCI (acuoso), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar bromuro 82 en forma de una película transparente (0,10 g; 36%).
10 Síntesis del compuesto 1017
Una solución del éster boronato 81 (0,15 g, 0,40 mmol), el bromuro 82 (0,10 g, 0,40 mmol) y carbonato potásico (0,22 g, 1,6 mmol) en dioxano (2,5 mI), etanol (0,83 mi) yagua (0,83 mi) se desgasificó y se trató con Pd(dppf)CI2 (10,0 mg, 0,012 mmol), se desgasificó de nuevo y se agitó a 80 oC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cb y se lavó con agua. La fase de agua se extrajo con 2 x CH2Cb, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se
15 evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida y TLC preparativa para proporcionar 1017 en forma de un polvo de color blanco (0,054 g; 32%). CLEM (lEN) mIz 425 (M + Ht.
Ejemplo 7 -Síntesis de los Compuestos 1018-1019
EL Esquema 7 ilustra la síntesis de los compuestos 1018-1019. El yoduro de arilo conocido 83 se acopló a ácido 4hidroximetilborónico para proporcionar el biaril alcohol 84. El alcohol 84 se convirtió en la azida 85, que se usó en 20 reacciones de cicloadición de alquino para proporcionar los triazoles 1018 y 1019.
Esquema 7
tt1.
14 "-OH
'101'
H"-Na
Síntesis de la azida 85
El yoduro de arilo conocido 83 (Gravestock, M.B., Solicitud Internacional de Patente W09910342) (1,00 g, 2,52 mmol) se disolvió en 6 mi de DMF. Se añadió ácido 4-hidroximetil-fenilborónico (0,461 g, 3,03 mmol), seguido de 25 fosfato potásico (K3P04, 0,804 g, 3,79 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,292 g, 0,253 mmol). La mezcla se desgasificó evacuando el aire del matraz, y rellenando con argón (3 veces), y después se calentó a 100 oC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y después se repartió entre acetato de etilo yagua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla de gradiente de metanollcloruro de metileno (1 % a 8%) para
30 proporcionar el alcohol 84 (0,315 g, 0,838 mmol; 33%) en forma de un sólido de color marfil. Una muestra analítica se obtuvo recristalizando el material en metanollcloruro de metileno/pentano. CLEM (lEN) mIz 377.
El alcohol 84 (0,889 g, 2,36 mmol) se suspendió en 0,3 mi de cloruro de metileno y 0,3 mi de DMF. Se añadió trietilamina (0,66 mi, 4,74 mmol) y la mezcla se enfrió a O oC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,260 mi, 3,36 mmol) y la mezcla se agitó durante 25 minutos. Después, la mezcla se repartió con acetato de etilo y 35 agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se disolvió en 3 mi de DMF y se añadió azida sódica (0,384 g, 5,91 mmol). La mezcla se calentó a 70 oC durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió con acetato de etilo yagua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla de gradiente de metanollcloruro de metileno (1 % a 4%) para proporcionar la azida 85 (0,480 g, 1,20 mmol; 51 %) en forma de un sólido de color castaño.
40 CLEM (lEN) mIz 402.
Síntesis del triazol1018
La azida 85 (0,084 g, 0,209 mmol) se disolvió en 0,7 mi de THF y se añadió propargíl alcohol (25 !JI, 0,400 mmol), seguido de base de Hunig (73 !JI, 0,400 mmol) y yoduro de cobre (1) (0,040 g, 0,210 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente y después se puso en un congelador a -20 oC durante 2 días.
Después, la mezcla se repartió con acetato de etilo yagua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y después con metanol a 2%/cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla de gradiente de metanol/cloruro de metileno (1% a 8%) para proporcionar el triazol1018 (0,060 g, 0,131 mmol; 63%) en forma de un sólido de color marfil. CLEM (lEN) mIz 458.
Síntesis de triazol1019
La azida 85 (0,135 g, 0,337 mmol) se disolvió en 1,5 mi de THF y se añadió dimetil-prop-2-inil-amina (72 ¡JI, 0,674 mmol), seguido de i-Pr2NEt (117 ¡JI, 0,674 mmol) y yoduro de cobre (1) (0,064 g, 0,337 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (los disolventes se evaporaron durante una noche con presión positiva de gas argón). El residuo se suspendió en acetato de etilo y cloruro de metileno, y se filtró a través de celite. El lecho de celite se lavó con acetato de etilo y cloruro de metileno, y los lavados orgánicos combinados se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando una mezcla de gradiente de metanol/cloruro de metileno (0% a 14%) y el producto obtenido se trituró con cloruro de metileno y pentano. El sólido de color castaño se recogió para proporcionar el triazol1019 (0,072 g, 0,149 mmol; 44%). CLEM (lEN) mIz 485.
Ejemplo 8 -Síntesis de 105 Compuestos 1020-1021
El esquema 8 ilustra la síntesis de los compuestos 1020-1021. La bromocetona 86 se sometió a acilación con las tioureas 87a y 87b para proporcionar los triazoles 88a y 88b, respectivamente. El acoplamiento de 88a y 88b con el boronato 81 produjo los tiazoles 1020 Y 1021.
Esquema 8
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W21".,~
Síntesis del tiazol 88a
La bromocetona 86 (0,29 g, 1,0 mmol) se disolvió en dioxano (10 mI). Se añadieron secuencialmente la tiourea 87a (0,19 g, 1,2 mmol) y carbonato potásico (0,28 g, 2 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 50 oC durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de CH2Cb y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo con CH2Cb (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 88a, en forma de un sólido de color amarillo (0,32 g) que se usó sin purificación adicional. CLEM (lEN) mIz 353 (M + H)"'".
Síntesis del tlazol1020
El bromuro de arilo en bruto 88a obtenido anteriormente (0,20 g, 0,56 mmol), el éster boronato 81 (0,25 g, 0,66 mmol) y K2C03 (0,14 g, 1,0 mmol) se combinaron con una mezcla 1:1:1 de tolueno, etanol yagua (cada uno 2 mi). La suspensión se desgasificó aplicando alternativamente alto vacío a la mezcla de reacción y enjuagando con argón seco. Después, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite a 80 oC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de 9:1 de CH2Cb/MeOH, y se lavó con agua y salmuera (cada uno 50 mi). Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo una vez con 50 mi de 9:1 de CH2CI2/MeOH. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 0,48 g de un sólido de color pardo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 25 mm x 6" eluyendo con 7:3 de acetona/hexano) para producir 1020 en forma de un sólido de color blanquecino (0,17 g, 0,32 mmol). CLEM (lEN) mIz 525 (M + H(
Síntesis de tiazol 1021
El compuesto 21 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para 1020, usando la tiourea 88b en lugar de 88a. La reacción produjo 1021 en forma de un sólido de color blanco (0,12 g, 0,21 mmol). CLEM (lEN) mIz 561 (M + H)"'".
Ejemplo 9 -Síntesis de 105 Compuestos 1022-1025
Esquema 9 ilustra la síntesis de de los compuestos 1022-1025. La azetidina 89 se desprotegió y se alquiló con el cloruro 90 para proporcionar la amida 91. La amida de 91 se deshidrató con anhídrido trifluoroacético para producir el nitrilo 1022. La alquilación de 1,2,3-triazol con el cloruro de bencilo 90 dio el triazol 1023. De forma análoga, la alquilación de 5-aminotetrazol con el cloruro de bencilo 90 produjo una mezcla del tetrazol1024 y el tetrazol1025.
Esquema 9
Síntesis del cloruro 90
5 La N-[3-(2-fluoro-4'-hidroxilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 51 (3,0 g, 8,4 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y base de Hunig (2 mi). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,4 mi, 12,6 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se vertió en 100 mi NaHC03 acuoso sat. y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar 3,9 9 de un sólido oleoso de color amarillo. El material en bruto se
10 purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el cloruro 90 en forma de un sólido de color blanquecino (2,7 g, 7,2 mmol). CLEM (lEN) mIz 377 (M + H)+, 418 (M + CH3CN + Hf, 440 (M + CH3CN + Na)+.
Síntesis de la amida 91
Una solución de 89 (J. Med. Chem. 1993, 36, 801) (33 mg, 0,17 mmol) en CH2CI2 (1,0 mi) se trató con HCI 4,0 Mdioxano (0,2 mi) y se agitó a 23 oC durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en DMF
15 (1,0 mi), se trató con el cloruro de bencilo 90 (63 mg, 0,17 mmol) y base de Hunig (0,17 mi, 1,0 mmol) y se agitó a 60 oC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23 oC, se diluyó con H20 (10 mi) y se extrajo con CH2Ch (4 x 25 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo en bruto se purificó por TLC preparativa (NH40H a 1%-MeOH 10%CH2Cb 89%) para proporcionar 91 (36 mg; 50%) en forma de un polvo castaño. CLEM (lEN) mIz 441,1 (M + Hf.
Síntesis del nitrilo 1022
20 Una solución de 91 (26 mg, 0,06 mmol) en CH2Cb (1,0 mi) se trató con piridina (0,02 mi, 0,2 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,035 mi, 0,21 mmol) y se agitó a O oC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa (NH40H a 1%-MeOH a 10%-CH2CI2 a 89%) para proporcionar 1022 (6,0 mg; 24%) en forma de un polvo castaño. CLEM (lEN) mIz 423,1 (M + Hf.
Síntesis del triazol1023
25 Una solución de 90 (0,19 g, 0,50 mmol) en DMF (2,0 mi) se trató con 1,2,3-triazol (0,058 mi, 1,0 mmol) y carbonato de cesio (CS2C03, 0,33 g, 1,0 mmol) y se agitó a 23 oC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mi) y el precipitado resultante se aisló por filtración y se purificó por TLC preparativa (MeOH a 10%-CH2CI2 a 45%EtOAc a 45%) para proporcionar 1023 (39 mg; 19%) en forma de un polvo de color blanco. CLEM (lEN) mIz 473,2 (M + CH3CN + Na)+.
30 Síntesis de los tetrazoles 1024 y 1025
Una solución de 90 (0,19 g, 0,50 mmol) en DMF (2,0 mi) se trató con 5-aminotetrazol (87 mg, 1,0 mmol) y CS2C03 (0,33 g, 1,0 mmol) y se agitó a 23 oC durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mi) y el precipitado resultante se aisló por filtración y se suspendió en 50 mi de una mezcla 1:1 de CH2Cb y MeOH. El material insoluble (55 mg; 26%) se aisló por filtración y se le asignó la estructura de 1024. CLEM (lEN) mIz 426,1 (M + H( El material
35 soluble se aisló por evaporación y se purificó por TLC preparativa (NH40H a 1%-MeOH a 10%-CH2Ch a 89%) para proporcionar un polvo de color blanco, al que se le asignó la estructura de 1025 (39 mg; 19%). CLEM (lEN) mIz 489,2 (M + CH3CN + Naf.
Ejemplo 10 -Síntesis de los Compuestos 1026 y 1027 El Esquema 10 ilustra la síntesis de los compuestos 1026 y 1027. La azida 53 se convirtió en el triazol 1026, que después se cicló para dar el compuesto 1027.
Esquema 10
"'Ll_ -~ro._
~ FU~EtONo,OtOH,""¡' N~.u~H SS ~'I 1021 ,.;;}...
p-TaOH, THF, reflujo
Síntesis del triazol 1026
5 Una solución de la azida 53 (383 mg, 1,0 mmol) en etanol (4,0 mi) se trató con cianoacetamida (101 mg, 1,2 mmol) y una solución de etóxido sódico (solución a 21% en peso en etanol, 648 mg, 0,75 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente antes de calentarla a reflujo durante 2 h. Cuando el análisis TLC mostró que se había completado la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con H20 (10 mi). Después, el precipitado de color
10 blanco se recogió por filtración, se lavó con H20 (2 x 10 mi) y se secó al vacío para proporcionar el triazol deseado 1026 (312 mg; 67%) en forma de un polvo blanquecino, que fue lo suficientemente puro para usarse en reacciones posteriores. CLEM (lEN) mIz 468 (M + Ht.
Síntesis del compuesto 1027
Una suspensión de 1026 (165 mg, 0,353 mmol) en THF anhidro (5 mi) se trató con ácido p-toluenosulfónico
15 monohidrato (34,2 mg, 0,18 mmol) y ortoformiato de trimetilo (374 mg, 0,386 mi, 3,53 mmol) a 25 oC, en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (elusión de gradiente de MeOH a 5-10%/CH2Cb) para proporcionar el compuesto deseado 1027 (42 mg; 25%), en forma de un polvo de color blanco. CLEM (lEN) mIz 478 (M + H(
20 Ejemplo 11-Síntesis del Triazol1028
Una suspensión de la azida 53 (124 mg, 0,324 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5,0 mi), se trató con propargil alcohol (182 mg, 0,19 mi, 3,24 mmol) a 25 oC, y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta reflujo durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (elusión de gradiente de
25 MeOH a 0-5%/CH2Cb) para proporcionar le triazol 1028 (93,9 mg; 66%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM (lEN) mIz 440 (M + Ht.
Ejemplo 12 -Síntesis de la Piperazina 1029 y la Piperidina 1030
El esquema 11 ilustra el procedimiento químico de ami nación reductora usado para sintetizar 1029 Y 1030.
Esquema 11
Síntesis de piperazina 1029
Una solución del aldehído 92 (preparada a partir del yoduro 50 y ácido 4-formilborónico de la misma manera que N[3-(2-f1uoro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida en el Ejemplo 1) (180 mg, 0,5 mmol) y 25 piperidin-4-il-etanol (65 mg, 0,065 mi, 0,5 mmol) en THF anhidro (4,0 mi) y DMF anhidra (1,0 mi) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (160 mg, 0,75 mmol) a 25 oC y la mezcla resultante se agitó a 25 oC durante 12 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción de ami nación reductora se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH 0-5%-CH2CI2) para proporcionar la piperazina 1029 (306 mg; 65%) en
10 forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente, al vacío. CLEM (lEN) mIz 471 (M + Ht.
Síntesis de la piperidina 1030
Una solución del aldehído 92 (356 mg, 1,0 mmol) y 2-piperazin-1-il-etanol (130 mg, 0,123 mi, 1,0 mmol) en THF anhidro (8,0 mi) y DMF anhidra (1,6 mi) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAc)3H, 318 mg, 1,5 mmol) a
15 25 oC, y la mezcla resultante se agitó a 25 oC durante 12 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la aminacion reductora se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CW para proporcionar 1030 (169 mg; 72%) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 470 (M + Ht.
20 Ejemplo 13 -Síntesis del Imidazol 1031
El Esquema 12 representa la síntesis del derivado de tetrazol 1031. Se convirtió D-p-hidroxifenilglicina en el triflato 95, que posteriormente se acopló al boronato 81 para proporcionar al alcohol 96. La mesilación de 96, seguido de desplazamiento con el anión del imidazol y la desprotección del grupo BOC ,dio el derivado de 1031.
Esquema 12
Síntesis del triflato 95
Una solución de D-p-hidroxifenilglicina (23,8 g, 142,3 mmol) y carbonato potásico (39,3 g, 284,6 mmol) en THF (200 mi) y H20 (200 mi) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (BOC20, 34,14 g, 156,6 mmol) a 25 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 2 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (200 mi) y H20 (200 mi). Las dos fases se separaron, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi) y los extractos orgánicos combinados se descartaron. Después, la fase acuosa se acidificó con una solución acuosa 2 N de HCI a pH 4 antes de extraerla con acetato de etilo (2 x 200 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (100 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Los sólidos residuales de color blanco se secaron adicionalmente al vacío para proporcionar el ácido deseado en bruto 93 (36,5 g; 96%), que tuvo una pureza adecuada para su uso en reacciones posteriores.
Una solución del ácido 93 (4,005 g, 15 mmol) en THF anhidro (20 mi) se trató gota a gota con una solución 1 M de BH3-THF en THF (30 mi, 30 mmol) a 0-5 oC, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 2 h más. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción de reducción se había completado, la mezcla de reacción se trató con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). Después, la mezcla se agitó a 25 oC durante 30 min antes de que separara, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) y una solución acuosa saturada NaCI (20 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el alcohol deseado 94 (2,50 g; 66%) en forma de un polvo de color blanco que tuvo la suficiente pureza para su uso en reacciones posteriores.
Una suspensión de alcohol 94 (670 mg, 2,65 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se trató con N-feniltrifluorometano sulfonamida (947 mg, 2,65 mmol) y trietilamina (535,3 mg, 0,74 mi, 5,3 mmol) a 25 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 2 h más. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mi) y CH2CI2 (20 mi). Después, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente MeOH 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el tri flato 95 (945 mg; 93%), en forma de un polvo de color blanco que tuvo la suficiente pureza para su uso en reacciones posteriores.
Síntesis del alcohol 96
Una solución del boronato 81 (2,162 g, 5,72 mmol) y el triflato 95 (1,70 g, 4,4 mmol) en tolueno (24 mi) se trató con carbonato potásico sólido (1,82 g, 13,2 mmol), etanol (8,0 mi) y H20 (8,0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2CI2 (184 mg, 0,22 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo tres veces en una corriente constante de argón antes de calentarla a reflujo durante 2 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (20 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (1-{4'-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-2-hidroxietil)carbámico 96 (1,543 g; 72%) en forma de un aceite de color amarillo, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío.
Síntesis del mesilato 97
Una suspensión de alcohol 96 (694 mg, 1,43 mmol) en CH2CI2 anihdro (10 mi) se trató con diisopropiletilamina (388
5 mg, 0,522 mi, 2,85 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (196 mg, 0,132 mi, 1,71 mmol) a 0-5 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 2 h más. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CIz (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (10 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Después, el residuo
10 se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH a 0-5%-elusión de gradiente CH2CI2) para proporcionar el mesilato 97 (647 mg; 80%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que tuvo una pureza adecuada para su uso en reacciones posteriores.
Síntesis de imidazol 98
Una solución de imidazol (41 mg, 0,6 mmol) en THF anhidro (3 mi) se trató con NaH (dispersión en aceite a 60%, 29
15 mg, 0,72 mmol) a O oC y la mezcla resultante se agitó a 0-5 oC durante 30 min antes de anadir una solución del mesilato 97 (170 mg, 0,3 mmol) en DMF anhidra (3,0 mi). Después, la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 30 min antes de calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente MeOH a 0-5%-CH2CI2) para
20 proporcionar el imidazol 98 (46 mg; 29%) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis de imidazol1031
Una solución del imidazol 98 (23 mg, 0,043 mmol) en MeOH (1,0 mi) se trató con una solución 4 N de HCI en 1,4dioxano (3,0 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, los disolventes se retiraron al vacío y el
25 hidrocloruro de N-{3-[4'-(1-amino-2-imidazol-1-il-etil)-2-fluoro-bifeni1-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida 1031 (18,8 mg; 100%) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (lEN) mIz 438 (M + Hf.
Ejemplo 14 -Síntesis de los tetrazoles 1032-1034
El Esquema 13 representa la síntesis de los derivados de tetrazol 1032-1034. El yoduro 99 se convirtió en el boronato 100 que sirvió como companero de acoplamiento para el bromuro 101 para proporcionar el tetrazol102. La
30 desprotección de 102 proporcionó la tetrazol amina 1032, que posteriormente se aciló para proporcionar el tetrazol 1033 y 1034.
Esquema 13
HCI
-
1m
Síntesis del yoduro 99
Una solución de 5-aminometil-3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-oxazolidin-2-ona conocida (2,02 g, 6,0 mmol; véanse
35 Patentes de Estados Unidos N° 5.523.403 Y 5.565.571) Y carbonato potásico (1,66 g, 12,0 mmol) en THF (20 mi) y H20 (20 mi) se trató con BOC20 (1,334 g, 6,12 mmol) a 25 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 2 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (20 mi) y H20 (20 mi). Las dos fases se separaron, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (10 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Los sólidos residuales de color blanco se secaron adicionalmente al vacío para proporcionar el yoduro deseado en bruto 99 (2,40 g; 92%), que tuvo una pureza adecuada para su uso en reacciones posteriores.
Síntesis del boronato 100
Una solución del yoduro 99 (1,11 g, 2,55 mmol) en 1,4-dioxano (25 mi) se trató con 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (489 mg, 0,56 mi, 3,82 mmol) y trietilamina (772 mg, 1,07 mi, 7,65 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2Ch (107 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo tres veces en una corriente constante de argón, antes de calentarla a reflujo durante 6 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (20 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Después, el aceite de color pardo residual se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de EtOAc a 10-30%-hexanos) para proporcionar el boronato 100 (646 mg; 58%) en forma de un aceite de color pardo, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío y tuvo la pureza adecuada para uso en reacciones posteriores.
Síntesis de bromuro 101
Una solución de hidrocloruro de 4-bromobencilamina (2,22 g, 10,0 mmol) en ácido acético (30 mi) se trató con ortoformiato de trietilo (2,964 g, 3,29 mi, 20,0 mmol) y azida sódica (2,30 g, 20,0 mmol) a temperatura ambiente, y posteriormente, la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción enfriada se vertió en hielo-agua (100 mi). Después, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 20 mi) y se secó al vacío para proporcionar el bromuro 101 en bruto (460 mg; 19%) en forma de un sólido de color blanco, que tuvo una pureza adecuada para su uso en reacciones posteriores.
Síntesis del tetrazol102
Una solución del boronato 100 (658 mg, 1,5 mmol) y el bromuro 101 (300 mg, 1,25 mmol) en tolueno (9,0 mi) se trató con carbonato potásico sólido (621 mg, 4,5 mmol), etanol (3,0 mi) y H20 (3,0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2Cb (52,3 mg, 0,063 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo tres veces en una corriente constante de argón antes de calentarla a reflujo durante 3 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con agua (10 mi) y acetato de etilo (20 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 5 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (5 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el tetrazol 102 (357 mg; 61%) en forma de un aceite de color amarillo, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío.
Síntesis del tetrazol1032
Una solución del tetrazol102 (350 mg, 0,748 mmol) en EtOAc (5,0 mi) se trató con una solución 4 N de HCI en 1,4dioxano (5,0 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, los disolventes se retiraron al vacío, y el residuo se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico (10 mi) y EtOAc (15 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que las dos fases se separaran. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (10 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (10 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para proporcionar la tetrazol amina 1032 (266 mg; 97%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM (ES)] mIz 369 (M + H)+.
Síntesis del tetrazol1033
Una suspensión de la tetrazol amina 1032 (74 mg, 0,2 mmol) en CH2CI2 anhidro (5,0 mi) se trató con diisopropiletilamina (52 mg, 0,07 mi, 0,4 mmol) y cloruro de cloroacetilo (34 mg, 0,024 mi, 0,3 mmol) a 0-5 oC, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 2 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente MeOH a 0-5%-CH2Ch) para proporcionar el tetrazol 1033 (43 mg; rendimiento de 48%) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (lEN) mIz 445 (M + Hf.
Síntesis del tetrazol1034 Una suspensión de la tetrazol amina 1032 (74 mg, 0,2 mmol) en CH2CI2 anhidro (5,0 mi) se trató con diisopropiletilamina (52 mg, 0,07 mi, 0,4 mmol) y cloruro de dicloroacetilo (44 mg, 0,029 mi, 0,3 mmol) a 0-5 oC, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 2 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por
5 cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el tetrazol 1034 (41 mg; rendimiento de 43%) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (lEN) mIz 479 (M + Hf.
Ejemplo 15 -Síntesis de los compuestos 1035 y 1036
El Esquema 14 representa la síntesis de los derivados de tetrazol 1035 y 1036. El aldehído 103 se redujo en 104 que se acopló con el boronato 81 para producir el alcohol 105. La mesilación de 105, seguido de desplazamiento 10 con azida sódica, produjo la azida 107. La reducción de 107 en la amina 108 se siguió de conversión en el tetrazol 1035. La cicloadición de la azida 107 con trimetilsililacetileno, seguido de destilación, proporcionó el triazol1036.
Esquema 14
Síntesis de aldehído 103
Una solución de 2,5-dibromopiridina (25 g, 105,5 mmol) en tolueno (1,24 1) se enfrió a -78 oC antes de tratarla gota a
15 gota con una solución 2,5 M de n-BuLi en hexano (50,6 mi, 126,6 mmol) a -78 oC, en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 oC durante 1 h, antes de tratarse con DMF anhidra (11,6 g, 12,2 mi, 158,0 mmol) a -78 oC. La mezcla de reacción se agitó a -78 oC durante 1 h más antes de calentarla gradualmente a temperatura ambiente durante 6 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se inactivó con agua (200 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se
20 extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 200 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (100 mi) y se secaron sobre MgS04. Después, los disolventes se retiraron al vacío y el aceite residual de color amarillo pálido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de EtOAc a 0-15%-hexano) para proporcionar el aldehído 103 (10,2 g; 52%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
25 Síntesis de bromuro 104
Una solución del aldehído 103 (4,91 g, 26,4 mmol) en metanol (120 mi) se trató con borohidruro sódico (1,18 g, 31,7 mmol) a 0-5 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 1 h más. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mi). Después, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna
30 ultrarrápida (elusión de gradiente de EtOAc a 5-25%-hexano) para proporcionar el bromuro 104 (4,23 g; 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis del alcohol 105
Una solución del boronato 81 (11,05 g, 29,2 mmol) y el bromuro 104 (4,227 g, 22,5 mmol) en tolueno (150 mi) se trató con carbonato potásico sólido (9,315 g, 67,5 mmol), etanol (50 mi) y H20 (50 mi) a temperatura ambiente y la 35 mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppfhCb (564 mg, 0,675) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo tres veces en una corriente constante de argón antes de calentarla a reflujo durante 1 h. Cuando el análisis CLEM mostró que se había completado la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con agua (200 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 40 acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mi) y una solución
acuosa saturada de NaCI (50 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el alcohol 105 (6,16 g; 76%) en forma de un sólido de color gris.
Síntesis de la azida 107
Una suspensión del alcohol 105 (2,15 g, 6,0 mmol) en CH2CI2 (25 mi) se trató con diisopropiletilamina (1,551 g, 2,10 mi, 12,0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (756 mg, 0,511 mi, 6,6 mmol) a 0-5 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 2 h más. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se trató con agua (20 mi) y CH2CI2 (40 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (20 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el mesilato 106 (2,47 g; 94%) en forma de un sólido de color amarillo.
Una solución del mesilato 106 (874 mg, 2,0 mmol) en DMF (8,0 mi) se trató con azida sódica (260 mg, 4,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 40-45 oC durante 3 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se trató con agua (20 mi) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 10 mi) y se secó al vacío para proporcionar la azida 107 en bruto (699 mg; 91 %), en forma de un sólido de color gris, que tuvo una pureza adecuada para su uso en reacciones posteriores.
Síntesis de la amina 108
Una suspensión de la azida 107 (2,611 g, 6,8 mmol) en THF (25 mi) se trató con agua (0,13 mi, 68 mmol) y trifenilfosfina (PPh3, 2,14 g, 8,2 mmol) a temperatura ambiente y posteriormente, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-15%-CH2Cb) para proporcionar la amina 108 (2,233 g; 92%) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis del tetrazol 1035
Una solución de la amina 108 (90 mg, 0,25 mmol) en ácido acético (3,0 mi) se trató con ortoformiato de trietilo (0,1 mi) y azida sódica (40 mg) a temperatura ambiente y posteriormente, la reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el tetrazol1035 (43 mg; 36%) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (lEN) mIz 412 (M + Ht.
Síntesis del triazol 1036
Una solución de la azida 107 (142 mg, 0,37 mmol) en DMF (5 mi) se trató con trimetilsilil acetileno (0,5 mi) a temperatura ambiente y posteriormente, la mezcla de reacción resultante se agitó a 70-80 oC durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de que se concentrara al vacío al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el triazol 109 (152 mg; 85%) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente reacción.
Una solución del triazol 109 (152 mg, 0,315 mmol) en THF (10 mi) se trató con una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2,0 mi) a 0-5 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 1 h antes de calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente durante 10 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de concentrarse al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el triazol 1036 (67 mg; 52%) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 411 (M + Ht.
Ejemplo 16 -Síntesis del Triazol1037
Una solución del mesilato 52 (436 mg, 1,0 mmol) en DMF anhidra (5 mi) se trató con sal sódica de 1,2,4-triazol (182 mg, 2,0 mmol) a 0-5 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 1 h, antes de calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente durante 10 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el triazol 1037 (388 mg; 95%) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (lEN) mIz 410 (M + H)+.
Ejemplo 17 -Síntesis de la Piperazina 1038
Una suspensión del aldehído 92 (142 mg, 0,4 mmol) en MeOH (4,0 mi) y THF (1,0 mi) se trató con 1-(3-cloro-5trifluorometil-piridin-2-il)piperazina (106 mg, 0,4 mmol) y triacetoxíborohidruro sódico (160 mg, 0,8 mmol) a 25 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 6 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción de aminación reductora se había completado, la mezda de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografia en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar la piperazina 1038 (38 mg; rendimiento de 16%) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 607 (M + Ht.
Ejemplo 18 -Síntesis de los Tetrazoles 1039-1042
El Esquema 15 muestra la síntesis de los compuestos 1039-1042. El nitrilo 110 se convirtió en el tetrazol 1039, que se desprotegió para proporcionar el tetrazol 1040. El tetrazol 1039 se metiló para proporcionar 1041, que posteriormente se des protegió para producir 1042.
Esquema 15
JNH ~HH ~
J ... /Mol...."
~~
F
1041~~
~H
NHAc
Síntesis del nitrilo 110
Una suspensión del aldehído 92 (1,884 g, 5,3 mmol) en MeOH (25 mi) se trató con una solución de NaCN (312 mg, 6,4 mmol) en H20 (10 mi) y una solución de cloruro de amonio (340 mg, 6,4 mmol) en H20 (15 mi) a 25 oC, y la mezda resultante se agitó a 25 oC durante 30 min antes de calentarse hasta 50 oC durante 1 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con H20 (25 mi) a 25 oC, y la mezda resultante se enfrió a 0-5 oC durante 1 h. Los precipitados sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con H20 (2 x 20 mi) y EtOAc a 20%/hexano (2 x 20 mi), y se secaron al vacío. La N-{3-[4'-(amino-ciano-metil)-2-f1uoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida deseada en bruto (1,801 g; rendimiento de 89%) se obtuvo en forma de sólidos de color blanquecino, que se~ún HPLC y RMN 1H era lo suficientemente pura para usarse en reacciones posteriores. CLEM (lEN) mIz 383 (M + H) .
Una solución de la N-{3-[4'-(amino-ciano-metil)-2-f1uoro-bifenil-4-il]-2-0xo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida obtenida anteriormente (1,70 g, 4,45 mmol) en THF (40 mi) y H20 (40 mi) se trató con cloroformiato de bencilo (940 mg, 5,34 mmol) y carbonato potásico (1,23 g, 8,9 mmol) a 25 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 2
h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se inactivó con H20 (20 mi) y EtOAc (50 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (20 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el nitrilo deseado 110 (2,20 g; 96%) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. Este material, según RMN 1H, se descubrió que era una mezcla de dos diastereómeros. CLEM (lEN) mIz 517 (M + Ht.
Síntesis del tetrazol1039
Una solución de 0,130 9 (2,52 mmol) del nitrilo 110, 0,033 9 (5,04 mmol) de NaN3 y 0,028 9 (1,26 mmol) de bromuro
de cinc (ZnBr2) en 9 mi de isopropanol/H20 (1 :2) se dejó en agitación a reflujo durante 24 h. Después de que la mezcla de reacción se hubo enfriado, ésta se diluyó con HCI 1 N, se extrajo con MeO/CH2CI2 (1 :3) (40 mi x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron para dar 0,050 9 del tetrazol1039 en forma de una mezcla de tautómeros. CLEM (lEN) mIz 560 (M + Ht.
Síntesis de tetrazol1040
Una solución de 0,030 9 de 1039 y 0,020 9 de paladio sobre carbono (Pd/C) (10%) en 6 mi de (1:1 H20rrHF) se dejó en agitación a 25 oC en una atmósfera de H2 (globo) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se lavó con MeOH/CH2CI2. El filtrado se concentró, se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc, después se secó mediante vacío para dar 0,010 9 del tetrazol1040, CLEM (lEN) mIz 426 (M + Ht.
Síntesis del metil tetrazol1041
Una solución de 0,218 9 (0,39 mmol) de 1039, 0,080 9 (0,58 mmol) de K2C03 y 0,061 9 (0,43 mmol) de yoduro de metilo (Mel) en 5 mi de DMF se dejó en agitación a 25 oC durante 16 h. El disolvente de reacción se retiró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/CH2Cb (1 :1), se filtró a través de una pipeta graduada y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto 1041 en una cantidad de aproximadamente 0,220 g. Una pequeña cantidad se purificó a través de HPLC preparativa. CLEM (ES)] mIz 574 (M + Ht.
Síntesis de metil tetrazol1042
Una solución de 0,220 9 de 1041 y 0,020 9 de Pd (10% sobre carbono) en 3 mi de DMF se dejó en agitación a 25 oC en una atmósfera de H2 (globo) durante 24 h. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria, después el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/CH2Cb y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar 0,052 9 del metil tetrazol1042. CLEM (lEN) mIz 440 (M + Ht.
Ejemplo 19 -Síntesis del Pirazol 1043
A una suspensión de 0,048 9 (2,0 mmol) de NaH y 0,125 9 (1,83 mmol) de pirazol en 8 mi de DMF a O oC se le añadieron 0,400 9 (0,92 mmol) del mesilato 52. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 25 oC y se dejó en agitación durante 3 h. La DMF se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 0,360 9 del pirazol1043 (rendimiento de 96%). CLEM (lEN) mIz 409 (M + H)+.
Ejemplo 20 -Síntesis de Los Compuestos 1044-1046
El Esquema 16 representa la síntesis de los bromuros de arilo 112-114 necesarios para la síntesis de los compuestos 1044-1046. El epóxido 111 se trató con 1-formil piperazina para proporcionar una mezcla de 112 y 113. La apertura del anillo epóxido de 111 con imidazol proporcionó 114. Estos bromuros se acoplaron con el boronato 81 para proporcionar los compuestos diana 1044-1046.
Esquema 16
t>--C}--er rv.. }O-:¿--cr
111 ~ 112 ~
~
Síntesis del epóxido 111
A una solución de 4-bromoestireno (5,00 g, 26,8 mmol) en CH2CI2 (130 mi) se le añadieron N-óxido de 4metilmorfolina (NMO, 12,90 g, 107,1 mmol, anhídrido) y catalizador de Jacobsen (cloruro de (1 S,2S)-(+)-[1 ,2(ciclohexanodiamino-N,N'-bis(3,5-di-t-butil-salicilideno)]manganeso (111), 850 mg, 1,34 mmol). La solución se enfrió a -78 oC, después se añadió ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA, 7,40 g, 42,8 mmol) en cuatro porciones cada 10 mino La mezcla se agitó a -78 oC durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución de tiosulfato sódico (Na2S203) (10,0 gen 30 mi de agua), después el baño de refrigeración se retiró y se añadieron agua (70 mi) e hidróxido sódico 1 N (Na OH, 60 mi). La fase acuosa se extrajo con CH2Cb (30 mi x 3), se secó con Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (4:100 de Et20/Hexano) para producir 5,20 9 del epóxido 111 (rendimiento de 98%).
Procedimiento general para la síntesis de los bromuros 112-114 a partir del epóxido 111
A una suspensión del epóxido 111 (1 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (3,0 mi) a temperatura ambiente se le añadió perclorato de litio (LiCI04, 1,05 mmol, 1,05 equiv.). Después de la formación de una solución transparente, se añadió la amina (1,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente o a 60 oC. El disolvente se retiró al vacío
5 y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Condiciones para 112 y 113: temperatura ambiente, 16 h, cromatografía ultrarrápida (3:100 de MeOH/CH2CI2). Rendimiento de 112: 132 mg; Rendimiento de 113: 42 mg.
Condiciones para 114: 60 oC, 4 h, cromatografía ultrarrápida (3:100 de MeOH/CH2Cb). Rendimiento de 114: 103 mg.
10 Procedimiento general para la síntesis de los compuestos 1044-1046 a partir de los bromuros 112-114
Una suspensión de intermedio de bromuro (1 equiv.), el boronato 81 (1 equiv.), PdCI2(dppf)2 (0,05 equiv.) y K2C03 (4 equiv.) en una mezcla de dioxano/EtOH/H20 (proporción de 3:1:1) se desgasificó mediante una corriente de argón. La mezcla se agitó de 75 oC a 85 oC durante 3 a 15 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto.
15 Condiciones para 1044: 80 oC, 3,5 h, cromatografía ultrarrápida (4:100 de MeOH/CH2Cb); Rendimiento 150 mg. CLEM (lEN) mIz 485 (M + H)+.
Condiciones para 1045: 80 oC, 3,5 h, cromatografía ultrarrápida (5:100 de MeOH/CH2CI2); Rendimiento 52 mg. CLEM (lEN) mIz 485 (M + H)+.
Condiciones para 1046: 80 oC, 2,5 h, cromatografía ultrarrápida (10:100 de MeOH/CH2CI2); Rendimiento 155 mg. 20 CLEM (lEN) mIz 439 (M + H)+.
Ejemplo 21-Síntesis de los Compuestos 1047 y 1048
EL Esquema 17 representa la síntesis de los tetrazoles 1047 Y1048. Las azidas 53 y 85 se redujeron en las ami nas 115 y 116, respectivamente. Después, estas aminas se convirtieron en los triazoles 1047 Y 1048 por tratamiento con azida sódica y ortoformiato de trimetilo en ácido acético caliente.
Esquema 17
Síntesis de la amina 54
La amina 54 se preparó a partir de la azida 53 de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.
Síntesis de amina 116
La azida 85 (1,10 g, 2,74 mmol) se disolvió en 17 mi de THF y 0,6 mi de agua. Se añadió trifenilfosfina (1,30 g, 4,96
30 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y 20 mi de HCI acuoso 2 N. La fase orgánica se extrajo con 20 mi de HCI acuoso 2 N Y después, la fase acuosa se basificó con 85 mi de NaOH acuoso 1 N. La fase acuosa turbia se extrajo con acetato de etilo (2 x) y metanol a 5%/cloruro de metileno (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando una
35 elusión de gradiente de cloruro de metileno, después metanollcloruro de metileno (hasta metanol a 10%) para proporcionar la ami na 116 (0,587 g, 1,57 mmol; 57%) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (lEN) mIz 376 (M + Ht.
Síntesis de tetrazol 1047
Una solución de la amina 54 (0,20 g, 0,56 mmol) en ácido acético (5 mi) se trató con azida sódica (0,05 g, 0,84 40 mmol) seguido de ortoformiato de trietilo (0,15 mi, 0,90 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4
h. La mezcla se enfrió y se añadió a hielo agua (10 mi). Después de resposar a temperatura ambiente durante 48 h, el producto precipitado se recogió por filtración y se lavó con CH30H frío para producir el tetrazol 1047 (101 mg;
50%) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (lEN) mIz 474 (M + Ht. Síntesis de tetrazol1048 El tetrazol1048 se preparó a partir de la amina 116, usando el mismo procedimiento que para la síntesis de 1047.
CLEM (lEN) mIz 429. Ejemplo 22 -Síntesis de los Compuestos 1049-1054 Síntesis de 1049 Una solución del mesilato 52 (0,10 g, 0,24 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO, 2,0 mi) se trató con 4-pirazol
carboxilato de etilo (0,03 g, 0,24 mmol), K2C03 (0,06 g, 0,46 mmol) y la mezcla se calentó a 90 oC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con salmuera (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (usando CH2CI2 a 95%, MeOH a 5% como eluyente) para proporcionar 1049. CLEM (lEN) mIz 481 (M + H)+.
Síntesis de 1050
Este compuesto se preparó a partir del mesilato 52 y 4-(hidroximetil)imidazol, usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 1049. CLEM (lEN) mIz 439 (M + Ht. Síntesis de 1051 Este compuesto se preparó a partir del mesilato 52 y ácido 4-pirazolcarboxílico, usando el mismo procedimiento
descrito para la síntesis de 1049. CLEM (lEN) mIz 453 (M + H)+. Síntesis de 1052 Este compuesto se preparó a partir del mesilato 52 y 4-metilpirazol, usando el mismo procedimiento descrito para la
síntesis de 1049. CLEM (lEN) mIz 423 (M + H)+. Síntesis de 1053 Este compuesto se preparó a partir del mesilato 52 y 3-aminopirazol, usando el mismo procedimiento que para la
síntesis de 1049. CLEM (lEN) mIz 424 (M + Ht. Síntesis de 1054 Este compuesto se preparó a partir del mesilato 52 y pirrol, usando el mismo procedimiento que para la síntesis de
1049. CLEM (lEN) mIz 408 (M + Ht Ejemplo 23 -Síntesis del Aldehído 1055 Una solución de la amina 54 (0,20 g, 0,56 mmol) en ácido acético (5 mi) se trató con 2,5-dimetoxi-3
tetrahidrofuranocarboxaldehído (0,12 g, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a alto vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (usando CH2CI2 a 95%, MeOH 5% como eluyente) para proporcionar 1055. CLEM (lEN) mIz 436 (M + Ht.
Ejemplo 24 -Síntesis del Tetrazol1056 Una solución del mesilato 52 (0,50 g, 1,14 mmol) en acetonitrilo (CH3CN, 5 mi) se trató con tetrazol (12 mi, 5,73 mmol) y trietilamina (0,8 mi, 5,73 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con salmuera (2 x 50 mi). La fase
orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (usando CH2CI2 a 95%, MeOH a 5% como eluyente) para proporcionar 1056. CLEM (lEN) mIz 411. Ejemplo 25 -Síntesis del Imidazol 1084 Esquema 18 representa la síntesis del imidazol1084.
Esquema 18
MeCa, TEA
CHA
~
F ~
1) TMS, acetileno DMF,90ec 2) TBAF, AeOH
~,oH 1Z1~
Acopiamiento d. Suzukl
M.CI, .,... de Huning DMF-CH2Cb, .. h
J
• NaH,DMF
~Ú
F iD
Síntesis del yoduro 120
A una suspensión del alcohol 117 (5 g, 14,84 mmol) en CH2Cb (80 mi) se le añadió trietilamina (2,5 mi, 17,8 mmol) y cloruro ácido de metanosulfonilo (1,4 mi, 17,8 mmol) a O oC, y la solución transparente de agitó durante 1 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en una solución de salmuera (100 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (3 x 100 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para producir el mesilato 118. A éste, se le añadió NaN3 (2 g, 29,7 mmol) y DMF (50 mi), y la mezcla se calentó a 80 oC durante una noche. La solución se vertió en una mezcla de acetato de etilo (150 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 150 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para producir 5,4 g de la azida 119.
Una solución de la azida 119 (5,4 g, 14,84 mmol) y trimetilsilil acetileno (10,48 mi, 74,2 mmol) en DMF (20 mi) se calentó a 90 oC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y se trató con TBAF (60 mi, 1 M en THF) y ácido acético (2 mi, 29,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se concentró y se vertió en una mezcla de NH4CI saturado (50 mi), acetato de etilo (150 mi) y solución de salmuera (50 mi). La fase orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y el sólido obtenido de esta manera se lavó con agua (5 x 200 mi) para producir 5,7 g del derivado de tetrazol120. CLEM (lEN) m/e 389 (M+H+).
Síntesis del alcohol 122
A una mezcla del tetrazol120 (5,7 g, 14,84 mmol), el ácido borónico 121 (2,9 g, 19,29 mmol), K2C03 (6,0 g, 44,52 mmol) y Pd(PPh3)4 (857 mg, 5 mol%) se le añadió tolueno (120 mi), alcohol etílico (40 mi) yagua (40 mi). La mezcla de reacción se desgasificó, se enjuagó con argón y se sometió a reflujo durante 4 h. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se vertió en agua (2000 mi). El sólido de color amarillo pálido se filtró y se secó a 40 oC al vacío para producir 4,76 g del alcohol 122. CLEM (lEN) m/e 369 (M+H+).
Síntesis del cloruro 123
A una solución del alcohol 122 (4,6 g, 12,5 mmol) y base de Hunig (6,4 mi, 38,75 mmol) en DMF (40 mi) y CH2CI2 (30 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (2,9 mi, 37,5 mmol) a O oC, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se concentró para retirar el CH2Cb y se vertió en agua (1000 mi). El sólido de color amarillo pálido se filtró y se lavó sucesivamente con agua (5 x 200 mi), acetato de etilo a 10% en hexanos (5 x 100 mi) y éter a 50% en hexanos (5 x 100 mi). El sólido resultante se secó a 40 oC, al vacío para producir 4,5 g de cloruro 123. CLEM (lEN) m/e 3 87 (M+H+).
Síntesis de 1084 A una solución de imidazol (31 mg, 0,224 mmol) en DMF (3 mi) se le añadió NaH (17 mg, 0,448 mmol) a O oC y la solución se agitó durante 20 min a O oC. Se añadió el cloruro 123 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 mino La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(96:4 CH2CI2/MeOH) para producir 65 mg de 1084. CLEM (lEN) m/e 419 (M+H)"". Ejemplo 26 -Síntesis de Imidazol 1086 El Esquema 19 representa la síntesis del imidazol1086.
Esquema 19
CH2CblMeOHIHCI1 Nen EbO ta,3h
Ma~.~
AcHN CH2Cb, durante une noche
..
A una solución del imidazol124 (0,25 g, 0,56 mmol) en CH2CI2 seco (3 mi) se le añadió bromuro de etil magnesio 1 M (EtMgBr) en THF (0,62 mi, 0,62 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 min, se añadió la 10 oxazolidinona 90 (0,233 g, 0,62 mmol) a la mezcla y la agitación se continuó durante una noche. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso (20 mi), se extrajo con CH2Cb (25 mi) y se secó sobre Na2S04. El disolvente se evaporó para producir 125 en forma de un residuo sólido. El material en bruto se disolvió en MeOH a 10% en CH2CI2 (10 mi) y se añadió HCI 1 N en éter dietílico (2 mi, 2 mmol), seguido de agitación durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre NH40H diluido (30 mi) y CH2Cb (30 mi). Las fases se separaron, la fase
15 acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cb (2 x 30 mi) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH a 18% en CH2Ch para producir el imidazol 1086 en forma de un aceite espeso que se precipitó en un sólido de color blanco, en éter dietílico (0,051 g, 22%). CLEM (lEN) m/e 409,0 (M + Ht.
Ejemplo 27 -Síntesis del Compuesto 1101
20 El Esquema 20 representa la síntesis del compuesto 1101.
Esquema 20
Síntesis del alcohol 126
A una solución agitada de 0,050 9 (0,14 mmol) del aldehído 92 y 0,010 9 (0,17 mmol) de aminoetanol en 5 mi de DMF, se le añadieron 0,059 9 (0,28 mmol) de NaB(OAchH. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La DMF se 5 retiró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 0,055 9 del alcohol 126. EM (M+1): 438.
Síntesis del alcohol 127
Una solución de 0,050 9 (0,11 mmol) de 126, 0,030 9 (0,14 mmol) de (BOChO, 0,038 9 (0,46 mmol) de NaHC03 en 10 mi de THF:H20 (4:1) se agitó a 25 oC durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi), se secaron sobre MgS04
10 Yse concentraron para dar 0,040 9 del alcohol 127. EM (M+1): 501.
Síntesis del compuesto 1101
Una solución de 0,126 9 (0,25 mmol) del alcohol 127 y 0,11 mi (0,75 mmol) de EbN en 5 mi de DMF se calentó a 60 oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa para producir 0,033 9 del compuesto 1101. EM (M+1): 428.
15 Ejemplo 28 -Síntesis de Imidazol 1113
El Esquema 21 representa la síntesis del imidazol1113.
Esquema 21
Á~ bas. ele :ng, KI
~~~~.
10 127
Una mezcla del cloruro 90 (113 mg, 0,3 mmol), el sulfato de 2-aminoimidazol 127 (119 mg, 0,9 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (0,26 mi, 1,5 mmol) y KI (17 mg, 0,1 mmol) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente
20 durante 12 h. La reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10:1:0,1 de CH2Cb:MeOH:NH3, H20) para proporcionar 90 mg de 1113 con un rendimiento de 71%. EM (lEN): 424,0 (100%, (M+Ht).
Ejemplo 29 -Síntesis dellsoxazol 2001
El Esquema 22 representa la reacción que conduce al isoxazol 2001. El hidroxiisoxazol 201 se acopló al alcohol 51 25 usando la reacción de Mitsunobu para producir el isoxazoI2001,.
Esquema 22
PIt,P,DIAD
•
Síntesis del isoxazol2001
El isoxazol conocido 201 se sintetizó a partir del tetrolato de metilo como se indica en la bibliografía (Iwai, 1. et al. Chem. Pharm. Bull. 1966, 14, 1277-1286). A una suspensión del isoxazol 201 (33 mg, 0,279 mmol), el alcohol 51
5 (100 mg, 0,335 mmol) y trifenilfosfina (95 mg, 0,363 mmol) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,072 mi, 0,363 mmol) a -20 oC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La solución se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH a 4% en 1:1 de CH2Cb/EtOAc) para producir 64 mg de 2001. CLEM (lEN) mIz 440 (M + H(
Ejemplo 30 -Síntesis de los Compuestos 2002-2006
10 El Esquema 23 ilustra el procedimiento químico de aminación reductora que conduce a los compuestos 2002-2006. El aldehído 92 se trata con diversas aminas, en presencia de un agente reductor, para producir las dianas deseadas.
Elquema23
Síntesis del triazol 2002
Una suspensión del aldehído 92 (178 mg, 0,5 mmol) en THF (4,0 mi) se trató con [1,2,4]triazol-4-ilamina (84 mg, 1,0
15 mmol) y ácido acético (0,02 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, antes de añadir hidruro de litio y aluminio (38 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%/CH2Cb) para
20 proporcionar el triazol deseado 2002 (40 mg; 19%), en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (lEN) mIz 425 (M
+ Ht·
Síntesis de isoxazol 2003
Una suspensión del aldehído 92 (107 mg, 0,3 mmol) en MeOH (4,0 mi) y THF (1,0 mi) se trató con 3-metil-isoxazol5-ilamina (59 mg, 0,6 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 0,6 mmol) a 25 oC, y la mezcla de reacción 25 resultante se agitó a 25 oC durante 6 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción de aminación reductora se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CW para proporcionar el isoxazol 2003 (12 mg; rendimiento de 9%) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por
completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 439 (M + Ht.
Síntesis de isoxazol 2004
Una solución del aldehído 92 (107 mg, 0,3 mmol) en MeOH (3,0 mi) y THF (3,0 mi) se trató con 5-metil-isoxazol-3ilamina (59 mg, 0,6 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 0,6 mmol) a 25 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 6 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción de ami nación reductora se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CI2) para proporcionar el isoxazol 2004 (41 mg; 31 %) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 439 (M + H)+.
Síntesís del carbamato 2005
Una suspensión del aldehído 92 (142 mg, 0,4 mmol) en MeOH (4,0 mi) y THF (1,0 mi) se trató con éster etílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (69 mg, 0,4 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (160 mg, 0,8 mmol) a 25 oC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 6 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción de ami nación reductora se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el carbamato 2005 (98 mg; rendimiento de 48%) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 513 (M + Ht.
Síntesis de la diamina bicíclica 2006
Una suspensión del aldehído 92 (142 mg, 0,4 mmol) en MeOH (4,0 mi) y THF (1,0 mi) se trató con 1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilamina (80 mg, 0,4 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (160 mg, 0,8 mmol) a 25 oC, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 6 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción de ami nación reductora se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CW para proporcionar la diamina 2006 (71 mg; rendimiento de 38%) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 467 (M + H)+.
Ejemplo 31-Síntesis de los Compuestos 2007 y 2008
Síntesis de la amida 2007
A una solución de antranilamida (74 mg, 0,532 mmol) yel mesilato 52 (100 mg, 0,229 mmol) en DMF (2,0 mi) se le añadió base de Hunig (185 I.d, 1,06 mmol). La mezcla se agitó a 80 oC durante 16 h Y después la mezcla se concentró mediante vacío. El residuo se aisló directamente por HPLC preparativa de fase inversa, para dar 112 mg
de 2007 en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento de 88%. CLEM (lEN) mIz 477 (M + H)+.
Síntesís de la amída 2008
A una solución de 3-aminotiofeno-2-carboxamida (67 mg, 0,459 mmol) y el mesilato 52 (100 mg, 0,229 mmol) en DMF (2,0 mi) se le añadió base de Hunig (160 ¡JI, 0,916 mmol). La mezcla se agitó a 80 oC durante 16 h Y después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se aisló directamente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(5:100 de MeOH/CH2Cb como eluyente), para proporcionar 51 mg de 2008 en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento de 46%. CLEM (lEN) mIz 482 (M + Nat.
Ejemplo 32 -Síntesis de los Compuestos 2009 y 2010
El Esquema 24 representa la síntesis de 2009 y 2010 a partir de D-y L-cicloserina, respectivamente, mediante alquilación con el mesilato 52.
Esquema 24
Síntesis del derivado de cicloserina 2009
Una mezcla de D-cicloserina 202 (0,22 g, 2,04 mmol) y el mesilato 52 (0,30 g, 0,68 mmol) en CH2CI2 anhidro (5 mi), MeOH (5 mi) y base de Hunig (2 mi) se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó y el material en bruto
5 se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 20:1 de CH2Cb/MeOH, después con 20:1 :0,04 a 16:1:0,04 de CH2Cb/MeOH/NH40H para dar un sólido de color blanco. El sólido aislado se trituró con 1:1 de Et20/CH3CN (15 mi) y la suspensión se filtró para dar 2009 analíticamente puro, en forma de un sólido de color blanco (0,072 g, 24%). CLEM (lEN) mIz 443 (M + H)+.
Síntesis del derivado de cicloserina 2010
10 El Compuesto 2010 se sintetizó a partir de la L-cicloserina 203 y el mesilato 52, como se ha descrito anteriormente para la síntesis de 2009. CLEM (lEN) mIz 443 (M + H+).
Ejemplo 33 -Síntesis de la Azetidina 2011
Una mezcla del aldehído 92 (100 mg, 0,28 mmol) y 3-amino-azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (58 mg, 0,34 mmol) en THF (2 mi) y DMF (0,5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico
15 (120 mg, 0,56 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cb, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La solución de CH2CI2 se trató con ácido trifluoroacético (0,5 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10:1 :0,05 de CH2CI2/MeOHNH3.H20) para proporcionar 45 mg de 2011 con un rendimiento de 39%. CLEM (lEN) mIz 413,1 (M + H(.
20 Ejemplo 34 -Síntesis de los Tiadiazoles 2012-2013
Como ilustra el Esquema 25, el tiadiazol 2012 se sintetizó a partir del clorotiadiazol 205 por sustitución con la amina 54, seguido de desprotección de BOC. La acilación de 2012 con fragmentos de aminoácido proporcionó los tiadiazoles 2013 y 2014.
Esquema 25
t) L-C8OC)-AIM)H I)HCI
~~y~~
10M 28U
Síntesis del clorotiadiazol 205
A una solución de la BOC-aminoacetoamidina 204 (3,11 g, 18 mmol) en CH2CI2 (60 mi) se le añadió NaOH 3 M (12,6 mi, 37,7 mmol) a -10 oC. En agitación vigorosa, la mitad de una solución de cloruro de triclorometanosulfenilo 5 (ChCSCI, 1,96 mi, 18 mmol) en CH2CI2 (30 mi) se añadió lentamente. Después, se añadió más cantidad de NaOH 3 M (12,6 mi, 37,7 mmol), seguido de de la solución restante de ChCSCI. La mezcla se agitó a -10 oC durante 30 min y después a O oc durante 15 min antes de diluirse con hielo-agua (50 mi) y se extrajo con en CH2CIz (2 x 80 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 6:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 205, en
10 forma de un aceite de color amarillo (2,9 g; 65%). RMN 1H (300 MHz, CDCh) o5,12 (s 1H), 4,42-4,40 (m, 2H), 1,29 (s,9H).
Síntesis del tiadiazol 2012
A una solución de la amina 54 (1,0 g, 2,8 mmol) en MeOH (15 mi) y DMF (3 mi) se le añadió el clorotiadiazol 205 (800 mg, 3,1 mmol) y base de Hunig (1 mi, 5,6 mmol). La mezcla se agitó a 50 oC durante una noche y después se 15 vertió en Na2C03 a 5%/hielo (20 mi) y se extrajo con 9:1 de CH2Cl2-isopropanol (2 x 100 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 10:1 de acetato de etilo/CH2CI, seguido de 95:5 de acetato de etilo/MeOH, produciendo cristales de color blanco, que se disolvieron en HCI 4 M en dioxano (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión se filtró, se lavó con éter (2 x 10 mi) y se secó a alto vacío, produciendo 2012 (830 mg; 93%).
20 CLEM (lEN) mIz 471 (M + Ht
Síntesis del tiadiazol 2013
A una solución del tiadiazol 2012 (150 mg, 0,30 mmol) en CH2CI2 (4 mi) y DMF (3 mi) se le añadieron base de Hunig (0,16 mi, 0,90 mmol), (L)-BOC-Ala-OH (67 mg, 0,36 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDCI, 79 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y 25 después se añadieron cantidades adicionales de (L)-BOC-Ala-OH (34 mg, 0,18 mmol), EDCI (40 mg, 0,21 mmol) y base de Hunig (0,08 mi, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en HCI 1 N-hielo (20 mi) y se extrajo con 95:5 de CH2CIz-isopropanol (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con agua (15 mi), carbonato sódico a 5% (Na2C03, 15 mi), agua (15 mi) y salmuera (15 mi), después se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 95:5 de acetato
30 de etilo/MeOH. El residuo se disolvió en HCI 4 M en dioxano (7 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h Y después se evaporó. El residuo se diluyó con éter (3 mi), se filtró y el sólido se lavó con éter (2 x 5 mi), después se secó a alto vacio, produciendo 2013 (122 mg; 91%). CLEM (lEN) mIz 542 (M + Ht.
Síntesis del tiadiazol 2014
A una solución del tiadiazol 2012 (150 mg, 0,30 mmol) en CH2CIz (3 mi) y DMF (3 mi) se le añadieron base de Hunig
35 (0,08 mi, 0,45 mmol) y (L)-BOC-Lys (BOC)-OSu (157 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se vertió en Na2C03 a 5%-hielo (20 mi), se extrajo con 95:5 de CH2Cl2-isopropanol (3 x 50 mi), se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, seguido de 5:1 de acetato de etilo/MeOH. El material protegido con BOC obtenido se disolvió en HCI 4 M en dioxano (6 mi) y MeOH (2 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h Y después se evaporó. El
40 residuo se diluyó con éter (6 mi), se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mi) y se secó a alto vacío, produciendo 2014 (100 mg; 50%). CLEM (lEN) mIz 599 (M + H)+.
Ejemplo 35 -Síntesis de los Compuestos 2015-2019
Como ilustra el Esquema 26, el cloruro de 90 sirvió como agente de alquilación para tiolatos o tioles, para proporcionar los compuestos 2015-2019,.
Esquema 26
2011-101.
5 Síntesis del tetrazol 2015
Una solución del cloruro 90 (0,15 g, 0,40 mmol) en DMF (2 mi) se trató con 5-mercapto-4-metiltetrazol, sal sódica, dihidrato (0,14 g, 0,80 mmol) y se agitó a 23 oC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se recuperó por filtración al vacío para proporcionar el tetrazol 2015, en forma de un polvo de color blanco (63%). CLEM (lEN) mIz 456 (M + H(
10 Síntesis del triazol2016
El Tetrazol 2016 se preparó con el cloruro 90 (0,30 g, 0,80 mmol) y 4-mercapto-1 ,2,3-triazol, sal sódica, (0,20 g, 1,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento usado anteriormente para sintetizar el tetrazol 2015, para proporcionar 2016 en forma de un polvo de color amarillo (0,29 g, 0,66 mmol, 82%). CLEM (lEN) mIz 442 (M + Nat.
Síntesis del compuesto 2017
15 El Compuesto 2017 se preparó con el cloruro 90 (0,20 g, 0,53 mmol) y ácido 2-tiobarbitúrico, sal sódica, (0,18 g, 1,1 mmol), de acuerdo con el procedimiento usado anteriormente para sintetizar tetrazol 2015, para proporcionar 2017 en forma de un polvo de color blanco (0,078 g, 0,16 mmol; 30%). CLEM (lEN) mIz 507 (M + Nat.
Síntesis de la mercaptopiridina 2018
Una solución del cloruro 90 (0,20 g, 0,53 mmol) en DMF (2,7 mi) se trató con carbonato de cesio (0,21 g, 0,64 mmol)
20 y 2-mercaptopiridina (0,071 g, 0,64 mmol), y se agitó a 23 oC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se recuperó por filtración al vacío para proporcionar 2018 en forma de un polvo de color amarillo (91 %). CLEM (lEN) mIz 452 (M + Ht.
Síntesis de la mercaptopiridina 2019
La mercaptopiridina 2019 se preparó con el cloruro 90 (0,20 g, 0,53 mmol), carbonato de cesio (0,21 g, 0,64 mmol) y 25 4-mercaptopiridina (0,071 g, 0,64 mmol) de acuerdo con el procedimiento usado anteriormente para sintetizar 2018, para proporcionar un polvo de color amarillo (0,078 g, 0,16 mmol; 30%). CLEM (lEN) mIz 452 (M + Ht.
Ejemplo 36 -Síntesis de los Sulfóxidos 2020-2023
Como ilustra el Esquema 27, los sulfuros 015, 2016, 2019 Y 2018 se oxidaron en condiciones controladas para proporcionar los sulfóxidos 2020-2023, respectivamente.
Esquema 27
•
1111,1011,1011,1011
30 Síntesis del sulfóxido 2020
Una solución de 2015 (0,020 g, 0,044 mmol) en cloroformo (0,44 mi) y metanol (0,050 mi) se trató con ácido 3cloroperoxibenzoico (77%, 0,010 g, 0,044 mmol) y se agitó a 23 oC durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se 35 retiró al vacío. El producto en bruto se purificó con TLC preparativa (1 :4,5:4,5 de MeOH/acetato de etilo/CH2Cb) para
proporcionar 2020 en forma de un polvo de color blanco (3,6 mg, 0,008 mmol; 19%). CLEM (lEN) mIz 495 (M + Na)+. Síntesis del sulfóxido 2021 El sulfóxido 2021 se preparó a partir del sulfuro 2016 (0,030 g, 0,068 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%,
0,015 g, 0,068 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del sulfóxido 2020, 5 para proporcionar un polvo de color blanco (0,021 g, 0,046 mmol; 68%). CLEM (lEN) mIz 480 (M + Na)+.
Síntesis del sulfóxido 2022 El sulfóxido 2022 se preparó a partir del sulfuro 2019 (0,080 g, 0,18 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0,040 g, 0,18 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de sulfóxido 2020, para proporcionar un polvo de color blanco (0,021 g, 0,094 mmol; 52%). CLEM (lEN) mIz 468 (M + H)+.
10 Síntesis del sulfóxido 2023 El sulfóxido 2023 se preparó a partir del sulfuro 2018 (0,10 g, 0,22 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0,050
g, 0,22 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del sulfóxido 2020, para proporcionar un polvo de color blanco (0,068 g, 0,15 mmol; 66%). CLEM (lEN) mIz 466. Ejemplo 37 -Síntesis de las Sulfonas 2024 y 2025
15 Como ilustra el Esquema 28, los sulfuros 2015 y 2016 se oxidaron con exceso de ácido 3-cloroperoxibenzoico para proporcionar las sulfonas 2024 y 2025.
EsquenMI28
Síntesis de la sulfona 2024
Una solución del sulfuro 2015 (0,020 g, 0,044 mmol) en cloroformo (0,44 mi) y metanol (0,050 mi) se trató con ácido
20 3-cloroperoxibenzoico (77%, 0,030 g, 0,13 mmol), se agitó a 23 oC durante 1 h Y después se calentó a 50 oC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23 oC, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (MeOH a 5% en CH2CI2) para proporcionar la sulfona 2024, en forma de un polvo de color blanco (3,6 mg; 17%). CLEM (lEN) mIz 489 (M + H)+.
25 Síntesis de la sulfona 2025
Una solución del sulfuro 2016 (0,050 g, 0,11 mmol) en cloroformo (1,1 mi) y metanol (0,1 mi) se trató con ácido 3cloroperoxibenzoico (77%, 0,076 g, 0,34 mmol) y se agitó a 23 oC durante 2 h. El precipitado se recuperó a través de filtración al vacío para producir la sulfona 2025 en forma de un sólido de color blanco (0,020 g; 37%). CLEM (lEN) mIz 474 (M + H)+.
30 Ejemplo 38 -Síntesis del Mercaptotriazol 2026
Una solución del mesilato 64 (0,012 g, 0,027 mmol) en DMF (0,14 mi) se trató con 4-mercapto-1,2,3-triazol, sal sódica (7 mg, 0,054 mmol) y se agitó a 45 oC durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa (MeOH a 5% en CH2CI2) para proporcionar el mercaptotriazol 2026 en forma de un sólido de color blanco (3,1 mg; 24%). CLEM (lEN) mIz 456 (M + H)+.
35 Ejemplo 39 -Síntesis de los Compuestos 2027-2033
Como ilustra el Esquema 29, el cloruro de bencilo 90 se usó para alquilar los tioles 207a-g, para proporcionar los compuestos 2027-2033, respectivamente.
Esquema 29
207. 107. Z07e: Z07d m. 207f
Síntesis del tetrazol 2027
El cloruro de bencilo 90 (0,20 g, 0,53 mmol) se disolvió en DMF (5 mi). El tiol 207a (62 mg, 0,53 mmol) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,64 mmol) se añadieron secuencialmente y la suspensión resultante se agitó a temperatura
5 ambiente durante 4 h. La mezcla se vertió en 70 mi de H20 y se agitó durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se aclararon con éter y se secaron al vacío para proporcionar el tetrazol 2027 en forma de un sólido de color pardo (187 mg, 0,36 mmol). CLEM (lEN) mIz 514 (M + Ht.
Síntesis del triazol2028
El triazol 2028 se sintetizó por el procedimiento descrito para 2027 anterior, usando el tiol 207b en lugar de 207a 1° para producir 138 mg del triazol 2028, en forma de un sólido de color amarillo (0,30 mmol). CLEM (lEN) mIz 457 (M +Ht.
Síntesis del tiadiazol 2029
El tiadiazol 2029 se sintetizó por el procedimiento descrito para 2027 anterior, usando el tiol 207c en lugar de 207a para producir 147 mg del tiadiazol 2029, en forma de un sólido de color blanco (0,32 mmol). CLEM (lEN) mIz 481 (M 15 + Nat, 522 (M + Na + CH3CNt
Síntesis del tiazol 2030
El tiazol 2030 se sintetizó por el procedimiento descrito para 2027 anterior, usando el tiol 207d en lugar de 207a para producir 129 mg del tiazol 2030, en forma de un sólido de color blanco (0,28 mmol). CLEM (lEN) mIz 458 (M + Ht, 521 (M + Na + CH3CNt.
20 Síntesis del tiazol 2031
El tiazol 2031 se sintetizó por el procedimiento descrito para 2027 anterior, usando el tiol 207e en lugar de 207a para producir 155 mg del tiazol 2031, en forma de un sólido de color blanquecino (0,33 mmol). CLEM (lEN) mIz 472 (M + Ht·
Síntesis del imidazol2032
25 El Imidazol 2032 se sintetizó por el procedimiento descrito para 2027 anterior, usando el tiol 207f en lugar de 207a para producir 91 mg del imidazol 2032, en forma de un sólido de color blanco (0,21 mmol). CLEM (lEN) mIz 441 (M + Ht·
Síntesis del triazol 2033
El triazol 2033 se sintetizó por el procedimiento descrito para 2027 anterior, usando el tiol 207 9 en lugar de 207a 30 para producir 91 mg del triazol 2033, en forma de un sólido de color blanco (0,21 mmol). CLEM (lEN) mIz 456 (M + H)+, 478 (M + Nat, 519 (M + Na + CH3CNt
Ejemplo 40 -Síntesis de los Compuestos 2034-2039
Como ilustra el Esquema 30, los compuestos 2027 y 2029-2033 se oxidaron para proporcionar los sulfóxidos 20342039, respectivamente.
Esquema 30
R
F
2034-Z031
Síntesis del sulfóxido 2034
El tetrazol 2027 (80 mg, 0,16 mmol) se disolvió en 3:1 de CH2CI2/MeOH (3 mi). Se añadió m-CPBA (75% puro; 39 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en 50 mi 5 de éter y se agitó durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para dar el sulfóxido 2034, en forma de un sólido de color blanquecino (55 mg, 0,10 mmol). CLEM (lEN) mIz 530 (M + Ht.
Síntesis del sulfóxido 2035
El sulfóxido 2035 se sintetizó por el proceso descrito anteriormente para 2034, partiendo del tiadiazol 2029 en lugar del tetrazol 2027, para producir 39 mg de 2035, en forma de un sólido de color blanco (0,08 mmol). CLEM (lEN) mIz 10 497 (M + Nat, 538 (M + Na + CH3CNt.
Síntesis del sulfóxido 2036
El sulfóxido 2036 se sintetizó por el proceso descrito anteriormente para 2034, partiendo del tiazol 2030, en lugar del tetrazol 2027, para producir 48 mg de 2036, en forma de un sólido de color blanquecino (0,10 mmol). CLEM (lEN) mIz 496 (M + Nat, 537 (M + Na + CH3CNt.
15 Síntesis del sulfóxido 2037
El sulfóxido 2037 se sintetizó por el proceso descrito anteriormente para 2034, partiendo del tiazol 2031 en lugar del tetrazol 2027, para producir 44 mg de 2037, en forma de un sólido de color blanquecino (0,09 mmol). CLEM (lEN) mIz 488 (M + Ht, 510 (M + Nat, 551 (M + Na + CH3CNt.
Síntesis del sulfóxido 2038
20 El sulfóxido 2038 se sintetizó por el proceso descrito anteriormente para 2034, partiendo del imidazol 2032 en lugar del tetrazol2027, para producir 51 mg de 2038, en forma de un sólido de color blanco (0,11 mmol). CLEM (lEN) mIz 457 (M + Ht
Síntesis del sulfóxido 2039
El sulfóxido 2039 se sintetizó por el proceso descrito anteriormente para 2034, partiendo del triazol 2033 en lugar del 25 tetrazol 2027, para producir 48 mg de 2039 en forma de un sólido de color blanco (0,10 mmol). CLEM (lEN) mIz 472 (M + H)+ 494 (M + Nat, 535 (M + Na + CH3CN)+.
Ejemplo 41-Síntesis del Compuesto 2040
Una solución del mesilato 106 (43,7 mg, 1,0 mmol) en DMF anhidra (4,0 mi) se trató con sal sódica de 1H-5mercapto-1,2,3-triazol (24,6 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a
30 temperatura ambiente durante una noche. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el mercaptotriazol2040 (29,0 mg; 66%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM (lEN) mIz 443 (M + Ht.
Ejemplo 42 -Síntesis de los Compuestos 2043 y 2044
35 Síntesis del compuesto 2043
Una solución de la amina 54 (0,070 g, 0,20 mmol) en DMF (1,0 mi) se trató con trietilamina (0,055 mi, 0,40 mmol) y cloruro de 1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo (0,039 mg, 0,22 mmol) y se agitó a 23 oC durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (4,5:4,5:1 de cloruro de metilenolacetato de etilolmetanol) para proporcionar el compuesto 2043 (0,054 g, 0,11 mmol, 55%). EM (lEN): 502
40 (M+Ht.
Síntesis del Compuesto 2044 Una solución de la amina 54 (0,070 g, 0,20 mmol) en DMF (1,0 mi) se trató con trietilamina (0,055 mi, 0,40 mmol) y cloruro de 6-morfolin-4-il-piridin-3-sulfonilo (0,057 g, 0,22 mmol) y se agitó a 23 oC durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol a 0-10% en 1:1 de acetato de etilo/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto 2044 (0,052 g, 0,09 mmol, 45%). EM (lEN): 584 (M+H)+.
5 Ejemplo 43 -Síntesis del Compuesto 2047
Una solución del cloruro 90 (0,19 g, 0,50 mmol) en DMF (5 mi) se trató con 3-mercapto-1,2,4-triazol (0,20 g, 1,0 mmol) y CS2C03 (0,33 g, 1,0 mmol) y se agitó a 23 oC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (45 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con H20 y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 2047 (0,139 g, 0,315 mmol, 63%) en forma de un polvo de color blanco. EM (lEN): 442 (M+H)+.
10 Ejemplo 44 -Síntesis del Compuesto 2050
El Esquema 31 representa la síntesis del compuesto 2050.
Esquema 31
A una solución de 0,050 g (0,15 mmol) del aldehído 92 y 0,026 g (0,30 mmol) de aminoisoxazol en 2 mi de TFA a 25 oC, se le añadieron 0,018 g (0,30 mmol) de cianoborohidruro sódico (NaBH3CN). La mezcla de reacción se agitó a
15 25 oC durante 4 h. El TFA se retiró, y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 0,040 g del compuesto 2050. EM (M+1): 425.
Ejemplo 45 -Síntesis de los Compuestos 3001-3004
Como ilustra el Esquema 32, el bromuro 301 se acopló al boronato 81 para producir el derivado de piridilo 3001. Oxidaciones sucesivas proporcionaron el sulfóxido 3002, la sulfona 3003 y el N-óxido de piridilo 3004.
Esquema 32
Síntesis del bromuro 301
Una suspensión de hidrocloruro de 4-bromometilpiridina (1,59 g, 6,3 mmol) en THF (10 mi) se trató gota a gota con una solución de carbonato potásico (3,33 g, 24,0 mmol) en H20 (6 mi) a 0-5 oC, y la mezcla resultante se agitó a 0-5 oC durante 10 min, antes de tratarla gota a gota con una solución de 4-bromo-bencenotiol (1,14 g, 6,0 mmol) en THF 25 (5,0 mi) a 0-5 oC, en una atmósfera de N2. Posteriormente, la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 20 min más. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se trató con agua (15 mi) y acetato de etilo (25 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 15 mi) y una solución
acuosa saturada de NaCI (10 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de EtOAc a 5-25%-hexano) para proporcionar la 4-(4bromofenilsulfanilmetil)piridina deseada 301 (1,374 g; 82%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en reacciones posteriores.
Síntesis del compuesto 3001
Una solución del boronato 81 (200 mg, 0,53 mmol) y el bromuro 301 (150 mg, 0,53 mmol) en tolueno (9 mi) se trató con carbonato potásico sólido (220 mg, 1,6 mmol), etanol (3,0 mi) y H20 (3,0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2CI2 (16 mg, 0,013 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo tres veces en una corriente constante de argón antes de calentarla a reflujo durante 2 h. Cuando el análisis CLEM mostró que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con agua (10 mi) y acetato de etilo (20 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y una solución acuosa saturada de NaCI (10 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Ch) para proporcionar el compuesto 3001 (177 mg; 74%) en forma de un aceite de color amarillo, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 452 (M + H(
Síntesis del sulfóxido 3002
Una solución del compuesto 3001 (58 mg, 0,13 mmol) en CH2CI2 (2,0 mi) y MeOH (0,5 mi) se trató con m-CPBA (22 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el sulfóxido 3002 (43 mg; 71 %) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 468 (M + H)+.
Síntesis de la sulfona 3003
Una solución del sulfóxido 2002 (22 mg, 0,047 mmol) en CH2Cb (2,0 mI) y MeOH (0,5 mi) se trató con m-CPBA (9,0 mg, 0,047 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Ch) para proporcionar la sulfona 3003 (16 mg; 71%) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 484 (M + H)+.
Síntesis del N-óxido de piridilo 3004
Una solución de la sulfona 3003 (16 mg, 0,033 mmol) en CH2Cb (1,0 mi) y MeOH (0,5 mi) se trató con m-CPBA (6,0 mg, 0,033 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el N-óxido de piridilo 3004 (11 mg; rendimiento de 67%), en forma de un aceite incoloro, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. CLEM (lEN) mIz 500 (M + H)+.
Ejemplo 46 -Síntesis del Compuesto 3005
El Esquema 33 ilustra la síntesis del compuesto 3005.
Esquema 33
302 303
PD(dppfbCb, I<2C03
Dioxano, EIOH, H20
Síntesis del bromuro 303
El cloruro de 4-bromobencenosulfonilo 302 (2,56 g, 10 mmol) se añadió a una solución de 4-aminometilpiridina (1,08 g, 10 mmol) y trietilamina (2 mi, 14,3 mmol) en THF (20 mi) a O oC. Después de agitar a la misma temperatura 5 durante 1 h, se añadieron 50 mi de agua fria. Un sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó al vacío para dar 3,10 9 del bromuro 303 con un rendimiento de 95%.
Síntesis del compuesto 3005
El bromuro 303 (327 mg, 1 mmol), el boronato 81 (378 mg, 1 mmol), Pd(dppf)2CI2 (40 mg, 0,05 mmol) y K2C03 (414 mg, 3 mmol) se disolvieron en 8 mi de una mezcla de dioxano:EtOH:H20 (3:1:1), en una atmósfera de argón.
10 Después de calentar a 100 oC durante 12 horas, la reacción se añadió a 20 mi de agua fría. El disolvente orgánico se retiró al vacío y el producto en bruto se recogió por filtración. El producto en bruto se trató con carbón activo y se recristalizó en un sistema de disolventes mixto (1 :2:2 de MeOH:CH2CI2:acetona) para dar 155 mg de 3005 con un rendimiento de 31%. EM (lEN): 499,1 (100%, (M+H)\
Ejemplo 47 -Síntesis de la Amida 4008
15 Una solución de la amina 54 (36 mg, 0,1 mmol) en DMF se trató con ácido quinolin-4-carboxílico (26 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) a 25 oC en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se trató con EDCI (28,5 mg, 0,15 mmol), 1,5 equiv.) a 25 oC en una atmósfera de N2. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 12 h. Cuando los análisis TLC y HPLC mostraron que la reacción de acoplamiento se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna
20 ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-7%-CH2CI2) para proporcionar la amida deseada 4008 (36,4 mg, rendimiento de 71%), en forma de un polvo blanquecino. CLEM (lEN) mle 513 (M+ + H).
Ejemplo 48 -Síntesis General de Resinas Tfp Cargadas con Ácido Carboxílico y Síntesís de la Amida 4011
Una suspensión de resina de amida de 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorofenol polimérico (TFP , J. Combo Chem. 2000, 2, 691) (1,00 g, 1,27 mmol) en DMF (10 mi) se agitó durante 10 minutos en un cartucho de polipropileno de 70 mi y
25 después se trató con ácido indoI0-6-carboxílico (1,02 g, 6,35 mmol), 3-hidroxibenzotriazol (18 mg, 0,13 mmol) y diisopropilcarbodiimida (1,2 mi, 7,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 ha 23 oC y después la resina se lavó con DMF (10 x 50 mi), THF (10 x 50 mi) y cloruro de metileno (10 x 50 mi), y se secó al vacío.
Una suspensión del éster TFP anterior (35 mg) en 1 mi de DMF se trató con la amina 54 (10 mg, 0,027 mmol) y se agitó durante 18 h en un cartucho de polipropileno de 10 mI. El filtrado se recogió y se secó para dar la amida 4011
30 (11 mg, 0,022 mmol, 81%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, 10:1 de CDCb: CD30D): 1) 7,89 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,46-7,30 (m, 6H), 7,16 (dd, J =8,2 Hz, 1H), 6,45-6,44 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 1 H), 4,60-4,59 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 1 H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 1 H), 1,90 (s, 3H). CLEM (lEN) mle 501,0 (M+H(
Ejemplo 49 -Síntesis de las Amidas 4010 y 4012-4105 Síntesis de la Amida 4010
La amida 4010 se preparó a partir del éster TFP del ácido N-metilpirrol-2-carboxílico (477 mg, 3,81 mmol), que se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54 usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida deseada 4010 se obtuvo en forma de un sólido (10 mg, 0,022 mmol, 81%). RMN 1H (300 MHz, 10:1 de de CDCb:CD30D): o7,71-7,56 (m, 6H), 7,33 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 4,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 12, 6 Hz, 2H), 6,27 (dd, J = 4,3 Hz, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 9,7 Hz, 1H), 3,62-3,58 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). CLEM (lEN) m/e 465,0 (M+H)+.
Síntesis de la Amida 4012
La amida 4012 se preparó a partir del éster TFP del ácido 3-metilsulfonilbenzoico (1,27 g, 6,35 mmol), que se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54 usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida deseada 4012 se obtuvo en forma de un sólido (13 mg, 0,024 mmol, 89%). RMN 1H (300 MHz, 10:1 de CDCb:CD30D): o8,31-8,30 (m, 1H), 8,148,11 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,45-7,29 (m, 6H), 7,12 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 4,59-4,58 (m, 2H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 9,7 Hz, 1H), 3,61-3,44 (m, 6H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,03 (s, 3H). CLEM (lEN) mle 540,1 (M+Ht.
Síntesis de la Amida 4013
La amida 4013 se preparó a partir del éster TFP del ácido 4-f1uorobenzoico (890 mg, 6,35 mmol), que se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54, usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida deseada amida 4013 se obtuvo en forma de un sólido (12 mg, 0,025 mmol, 93%). CLEM (lEN) m/e 480,0 (M+H)+.
Síntesis de la Amida 4014
La amida 4014 se preparó a partir del éster TFP del ácido piperonílico (1,05 g, 6,35 mmol), que se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 48. El éster TFP se hizo reaccionar con la amina 54, usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida deseada 4014 se obtuvo en forma de un sólido (13 mg, 0,026 mmol, 96%). RMN 1H (300 MHz, CDCb): o7,72-7,70 (m, 1H), 7,54-7,28 (m, 8H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,65-4,79 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 1,92 (s, 3H). CLEM (lEN) m/e 506,0 (M+H)+.
Síntesis de la Amida 4015
La amida 4015 se preparó a partir del éster TFP del ácido 5-metoxiindoI0-2-carboxílico (486 mg, 2,54 mmol), que se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 48. El éster de TFP se hizo reaccionar con la amina 54, usando el procedimiento de acilación del Ejemplo 48 para sintetizar la amida 4011. La amida deseada 4015 se
obtuvo en forma de un sólido (10 mg, 0,019 mmol, 70%). RMN 1H (300 MHz, 10:1 de CDCb:CD30D): o7,87-7,79 (m, 1H), 7,48-7,14 (m, 7H), 6,94 (s, 1H), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,71-3,61 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). CLEM (lEN) mle 531,1 (M+Ht.
Ejemplo 50 -Síntesis de la Amina 4016
Una solución de la amina 54 (36 mg, 0,1 mmol) en una mezcla de THF y DMF (3:1, v/v) se trató con quinolin-4carboxaldehído (16 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) a 25 oC en una atmósfera de argón, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 30 min, antes de tratarse con triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAC)3H, 33 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) a 25 oC. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 6 h. Cuando los análisis TLC y HPLC mostraron que la reacción de ami nación reductora se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-7%-CH2CI2) para producir la N-[3-(2-f1uoro-4'-{[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida deseada 4016 (32,9 mg, rendimiento 66%) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se solidificó por completo después de un periodo de reposo a temperatura ambiente al vacío. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) o1,85 (s, 3H, COCH3), 3,44 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,79 (dd, 1H, J = 6,4,9,2 Hz), 3,88 (s, 2H), 4,17 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 4,30 (s, 2H), 4,77 (m,1H), 7,41 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,51-7,63 (m, 8H, aromático-H), 7,74 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,04 (d,1H, J = 8,0 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,27 (t, 1H, J = 5,8 Hz, NHCOCH3), 8,87 (d, 1H, J = 8,0 Hz). CLEM (lEN) mle 499 (M + H)+.
Ejemplo 51 -Síntesis de la Aminas 4018-4026
Síntesis de la Amina 4018
A una solución de 0,032 9 (0,089 mmol) de la amina 54, en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadieron 0,009 9 (0,080 mmol) de 4-piridilcarboxaldehído y 0,027 9 (0,12 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC hasta que el aldehído se consumió, basado en análisis de TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 7,0 mg de 4018. RMN 1H (300 MHz, CD30D): 08,57 (s, 1H), 8,48 (d, J =4,2 Hz, 1 H), 7,91-7,33 (una serie de pico múltiples, 9 H), 2,05 (s, 3 H). CLEM (lEN) m/e 449 (M+Ht·
Síntesis de la Amina 4019
A una solución de 0,080 9 (0,22 mmol) de la ami na 54 en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadieron 0,032 9 (0,20 mmol) de 2-quinolincarboxaldehído y 0,094 9 (0,44 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 44 mg de 4019. RMN 1H (300 MHz, CD30D + CDCb): 08,32 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,79-7,36 (una serie de picos múltiples, 10 H), 4,83 (m, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H). CLEM (lEN) mle 499 (M+Ht.
Síntesis de 4020
A una solución de 0,080 9 (0,22 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadió 0,030 9 (0,20 mmol) de 2-benzofurancarboxaldehído y 0,094 9 (0,44 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después, el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 49 mg de 4020. RMN 1H (300 MHz, CD30D + CDCb): o7,44-7,01 (una serie de picos múltiples, 11 H), 6,62 (s, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 3,753,60 (m, 1 H). CLEM (lEN) mle 488 (M+Ht.
Síntesis de la Amina 4021
A una solución de 0,080 9 (0,22 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadieron 0,032 9 (0,20 mmol) de 3-quinolincarboxaldehído y 0,094 9 (0,44 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC, hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después, el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 49 mg de 4021. RMN 1H (300 MHz, CD30D + CDCb): o8,89 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,03 (d, J =5,4 Hz, 1 H), 7,95 (d, J =5,4 Hz, 1 H), 7,80 -7,34 (una serie de picos múltiples, 9 H), 1,98 (s, 3 H). CLEM (lEN) mle 499 (M+Ht.
Síntesis de la Amina 4022
A una solución de 0,100 9 (0,28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadieron 0,042 9 (0,27 mmol) de 1-naftaldehído y 0,119 9 (0,56 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC, hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después, el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 49 mg de 4022. RMN 1H (300 MHz, CD30D + CDCb): 07,98 -7,24 (una serie de picos múltiples, 14 H), 2,00 (s, 3 H). CLEM (lEN) m/e 498 (M+H)+.
Síntesis de la Amina 4023
A una solución de 0,100 9 (0,28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadieron 0,024 9 (0,25 mmol) de 3-furaldehído y 0,119 9 (0,56 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 32 mg de 4023. RMN 1H (300 MHz, CD30D + CDCb): 07,507,22 (una serie de picos múltiples, 9 H), 6,39 (s, 1 H), 1,90 (s, 3 H). CLEM (lEN) mle 438 (M+Ht.
Síntesis de la Amina 4024
A una solución de 0,100 9 (0,28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1 %) se le añadieron 0,027 9 (0,25 mmol) de 2-piridilcarboxaldehído y 0,089 9 (0,42 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC, hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 30,0 mg de 4024. RMN 1H (300 MHz, CD30D): o8,39 (s, 1 H), 8,30 (d, J =2,1 Hz, 1 H), 7,70 -7,21 (una serie de picos múltiples, 9 H), 1,86 (s, 3 H). CLEM (lEN) m/e 449 (M+Ht.
Síntesis de la Amina 4025
A una solución de 0,100 9 (0,28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOHITHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadieron 0,027 9 (0,25 mmol) de 3-piridilcarboxaldehído y 0,089 9 (0,42 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC, hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 30,0 mg de 4025. RMN 1H (300 MHz, CD30D): o8,57 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,91 -7,33 (una serie de picos múltiples, 9 H), 2,05 (s, 3 H). CLEM (lEN) mle 449 (M+Ht.
Síntesis de la Amina 4026
A una solución de 0,100 9 (0,28 mmol) de la amina 54 en 3 mi de MeOHfTHF (2:1, con ácido acético a 1%) se le añadieron 0,024 9 (0,25 mmol) de 2-furaldehído y 0,089 9 (0,42 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 oC, hasta que el aldehído se hubo consumido, basado en análisis por TLC. Los disolventes de la reacción se retiraron por evaporación rotatoria y después el residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa para dar 26,6 mg de 4026. RMN 1H (300 MHz, CD30D): 07,52 -7,26 (una serie de picos múltiples, 10 H), 1,87 (s, 3 H). CLEM (lEN) mle 438 (M+H(
Ejemplo 52 -Síntesis de la Amina 4038
Método A
Una solución de 8,00 9 (115,9 mmol) de isoxazol y 31,30 9 (139,1 mmol) de N-yodosuccinimida en 60 mi de ácido trifluoroacético se calentó a 50 oC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a O oC para retirar la mayoría del ácido trifluoroacético. Después, el residuo se disolvió en 200 mi de éter dietílico, se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado (40 mi x 4), tiosulfato sódico a 10% (40 mi x 2) y salmuera (40 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 16,50 9 del producto de 4-yodoisoxazol deseado. RMN 1H (300 MHz, CDCh): o8,44 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H).
A una solución de 6,80 9 (34,8 mmol) de 4-yodoisoxazol en 200 mi de THF a -100 oC se le añadieron gota a gota 22,9 mi (36,6 mmol) de n-BuLi (1,6 M en hexanos). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 mino Se añadió formiato de etilo (3,08 mi, 38,4 mmol) se añadió a la mezcla y la mezcla se agitó durante 30 min más a -100 oC. Se añadió ácido clorhídrico (36,60 mi de HCI 1 N en éter) a -100 oC y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 25 oC. La mezcla se diluyó con éter (200 mi), se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró (a O OC) para dar -2,00 9 del isoxazol-4carbaldehído deseado (en base a estimación a partir de RMN 1H; contaminado con EtOH residual) de pureza adecuada para uso en reacciones posteriores. RMN 1H (300 MHz, CDCh): o10,01 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H).
Una solución de 4,00 9 (11,2 mmol) de la amina 54, 1,03 9 (10,6 mmol) de isoxazol-4-carbaldehído, y 4,750 9 (22,4 mmol) de NaB(OAc)3H en 30 mi de DMF con 1,0 mi de ácido acético se agitó a 25 oC durante 4 h. Los disolventes de reacción se retiraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH a 5% en CH2CI2 como eluyente para dar 1,57 9 de la amina 4038 más 1,58 9 del intermedio de imina. CLEM (lEN) mle 439 (M+Hf.
Método B
Una solución de 1,00 9 (5,05 mmol) de éster terc-butílico del ácido isoxazol-4-ilmetil-carbámico en 10 mi de HCI 4,0 N en dioxano se agitó a 25 oC durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó para dar 0,65 9 de sal hidrocloruro de C-isoxazol-4-il-metilamina de pureza adecuada para uso en reacciones posteriores. RMN 1H (300 MHz, DMSO): o9,02 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 3,94 (c, J = 6, 1 H).
Una solución del aldehído 92 (0,150 g, 0,42 mmol), sal hidrocloruro de C-isoxazol-4-il-metilamina (0,068 g, 0,51 mmol) obtenida anteriormente y NaB(OAc)3H (0,268 g, 1,26 mmol) en 5 mi de DMF se agitó a 25 oC durante 2 h. El disolvente de reacción se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina para dar 0,160 9 de la amina 4038. CLEM (lEN) mle 439 (M+Ht.
Ejemplo 53 -Síntesis de la Amina 4215
El Esquema 34 representa la síntesis de la amina 401 usada en la síntesis del compuesto 4215.
Esquema 34
Síntesis de la amina 401
Una solución del aldehído 92 (3,56 g, 10,0 mmol) en DMF anhidra (20 mi) se trató con una solución 2 N de metilamina en THF (25 mi, 50,0 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (3,20 g, 15,0 mmol) a temperatura ambiente y 5 la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se inactivó con H20 (40 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino Después, el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con H20 (2 x 50 mi) y se secó al vacío. Posteriormente, este material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 5-15%-CH2Ch) para proporcionar la amina 401 (2,26 g;
10 61%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) () 2,03 (s, 3H, COCH3), 2,46 (s, 3H, NMe), 3,62 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,86 (s, 2H, Ar-CH2», 3,96 (dd, 1H, J = 6,4, 9,2 Hz), 4,35 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 4,90 4,99 (m, 1H), 7,58 -7,80 (m, 7H, aromático-H), 8,45 (t, 1H, J =5,8 Hz, NHCOCH3); CLEM (lEN) mIz 372 (M + H)+.
Síntesis de la amina 4215
Una solución de la amina 401 (0,070 g, 0,19 mmol) en metanol (2 mi) y ácido acético (0,020 mi) se trató con
15 quinolin-3-carboxaldehído (0,033 g, 0,21 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,080 g, 0,38 mmol), y se agitó a 23°C durante 2 h. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (0,080 g, 0,38 mmol) y ácido acético (0,020 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió en THF (3 mi) y ácido acético (0,020 mi), se trató con quinolin-3-carboxaldehído (0,015 g, 0,095 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,080 g, 0,38 mmol) y se agitó durante 9 h. Se añadió más cantidad de
20 triacetoxiborohidruro sódico (0,080 g, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (30 mi) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (25 mi). El secado sobre Na2S04 y la evaporación del disolvente produjo el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (18:1 :0,1 de cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio, metanol a 5-10% en 1:1 de cloruro de metileno:acetato de etilo) para proporcionar la amina 4215 en forma de un sólido (0,030 g, 0,059 mmol; 31%). CLEM
25 (lEN) mIz 513 (M + H(
Ejemplo 54 -Síntesis del Sulfuro 4216 y el Sulfóxido 4217
El Esquema 35 representa la síntesis de los compuestos 4216 y 4217. El cloruro de bencilo 90 se desplazó con ácido tiolacético para proporcionar el tioacetato 402. La hidrólisis de 402 proporcionó el tiol 403 que se alquiló con 2bromometil piridina para producir el sulfuro 4216. Después, la oxidación de 4216 proporcionó el sulfóxido 4217.
Esquema 35
Síntesis del cloruro 90
El alcohol 51 (3,0 g, 8,4 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y base de Hunig (2 mi). Se añadió gota a gota cloruro
de metanosulfonilo (1,4 mi, 12,6 mmol) gota y la solución resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se vertió en
100 mi de NaHC03 acuoso sat. y se extrajo con CH2Cb (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar 3,9 9 de un sólido oleoso de color amarillo. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el cloruro 90 en forma de un sólido de color blanquecino (2,7 g, 7,2 mmol). CLEM (lEN) mIz 377 (M + H)+, 418 (M + CH3CN + Hf, 440 (M + CH3CN + Naf·
Síntesis del tioéster 402
En una atmósfera de argón, se añadió tiolacético (1,55 mi, 21,7 mmol) a una mezcla del cloruro 90 (4,08 g, 10,8 mmol) y CS2C03 (3,52 g, 10,8 mmol) en DMF (25 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadieron 50 mi de agua. El producto de color blanquecino 402 (4,3 g) se recogió por filtración con un rendimiento de 96%. CLEM (lEN) mIz 417 (M + Hf.
Síntesis del tiol 403
Se añadió LiOH (360 mg, 15 mmol) a una solución de 402 (4,3 g, 10,3 mmol), en una mezcla de THF (50 mi), MeOH (50 mi) yagua (20 mi). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, el sólido insoluble se retiró por filtración. El filtrado se diluyó con agua (50 mi), se concentró para retirar los disolventes orgánicos y después se neutralizó con HCI a 10%. El producto de color blanquecino 403 (3,5 g) se recogió por filtración con un rendimiento de 91 %. CLEM (lEN) mIz 375 (M + Hf.
Síntesis del sulfuro 4216
Una solución del sulfuro 403 (0,20 g, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 mi), metanol (1,3 mi), y dimetilformamida (1,3 mi) se trató con metóxido sódico (25% en metanol, 0,24 mi, 1,1 mmol) y 2-(bromometil)piridina y se agitó a 23°C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 mi), se lavó con agua (25 mi) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (25 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío para producir el producto en bruto, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (metanol a 5%/cloruro de metileno) para proporcionar 4216 en forma de un polvo de color blanco (0,12 g, 0,26 mmol; 48%). CLEM (lEN) mIz 466 (M + Hf.
Síntesis del sulfóxido 4217
Una solución de 4216 (0,11 g, 0,23 mmol) en cloruro de metileno (2,3 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,051 g, 0,23 mmol) y se agitó a 23 oC durante 15 minutos. El disolvente se evaporó al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol a 5%/cloruro de metileno) para proporcionar 4217 en forma de un polvo de color blanco (0,093 g, 0,19 mmol; 83%). CLEM (lEN) mIz 482 (M + Hf.
Ejemplo 55 -Síntesis de los Compuestos 4218-4220
Síntesis de la amina 4218
Una solución de amina 54 (0,600 g, 1,68 mmol), 1-metil-indoI0-3-carboxaldehído (0,254 g, 1,60 mmol) y NaB(OAc)3H (0,712 g, 3,36 mmol) en 30 mi de MeOH con unas gotas de ácido acético, se agitó a 25 oC durante 24 h. Los disolventes de reacción se retiraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante placa de TLC preparativa para dar 0,070 9 de la amina 4218. CLEM (lEN) mIz 501 (M + H)+.
Síntesis de la amina 4219
Una solución de la ami na 54 (0,060 9 (0,17 mmol), tetrahidrofurano-3-carboxaldehído (0,016 g, 0,16 mmol) y NaB(OAc)3H (0,071 g, 0,34 mmol) en 5 mi de MeOH con unas gotas de ácido acético, se agitó a 25 oC durante 6 h. Los disolventes de reacción se retiraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante placa de TLC preparativa para dar 0,057 9 de la amina 4219. CLEM (lEN) mIz 442 (M + Hf.
Síntesis de la amina 4220
Una solución de la amina 54 (0,500 g, 1,40 mmol), 1,2,3-tiadiazol-4-carboxaldehído (0,152 g, 1,33 mmol) y NaB(OAc)3H (0,594 g, 2,80 mmol) en 8 mi de DMF con unas gotas de ácido acético, se agitó a 25 oC durante 2 h. Los disolventes de reacción se retiraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 0,484 9 de la ami na 4220. CLEM (ES) mIz 492 (M + Ht.
Ejemplo 56 -Síntesis del Compuesto 4221
Una solución de la amina 54 (79,0 mg, 0,22 mmol) en DMF anhidra (3 mi) se trató con ácido 3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-acrílico (36,3 mg, 0,22 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (62,7 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 oC durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-7%CH2CI2) para proporcionar la amida 4221 (45,5 mg; 41%) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (lEN) mIz 505 (M + Hf.
Ejemplo 57 -Síntesis de la Amidina 4222 Esquema 36 ilustra la síntesis de la amidina 4222. El nitrilo 404 y furiurilamina se calentaron juntos en presencia de cloruro de cobre para producir amidina 4222. Esquema 36
CuCl,DMSO
Síntesis del nitrilo 404
Este compuesto se preparó a partir de ácido 4-cianofenilborónico y el yoduro 50 como se ha descrito anteriormente para la síntesis del alcohol 51.
Síntesis de la amidina 4222
En una atmósfera de argón, una mezcla de nitrilo 404 (98 mg, 0,28 mmol), furiurilamina (27 mg, 0,28 mmol) y cloruro de cobre (1) (CuCI, 28 mg, 0,28 mmol) en DMSO (2 mi) se calentó a 80 oC durante 48 h. La reacción se diluyó con CH2Ch, se lavó con Na2C03 saturado y se secó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía (5:1 :0,05 de CH2Cb/MeOH/NH3, H20) para proporcionar 4222 (14 mg; 11%). CLEM (lEN) mIz 451 (M + H)+.
Ejemplo 58 -Síntesis de la Amida 4223
Esquema 37 ilustra la slntesis de la amida 4223. Se convirtió 2,5-dibromopiridina en el piridil éster activado 405, que después se trató con histamina para proporcionar la amida 406. El acoplamiento de Suzuki de 406 y el boronato 81 dio la amida diana final 4223.
Esquema 37
-
r\.-, N-Hldroxlsuccinlmlda, EbN
-N-' -..
fI'd(OAcOz, X8nIphos, DMSO
COctJ
~
Síntesis del éster 405
En una atmósfera de argón, se añadió trietilamina (0,31 mi, 2,25 mmol) a una mezcla de 2,5-dibromopiridina (355 mg, 1,5 mmol), acetato de paladio (16,8 mg. 0,075 mmol), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 43,4 mg, 0,075 mmol) y N-hidroxisuccinimida (241,5 mg, 2,1 mmol) en DMSO (2 mi). La solución se purgó sobre monóxido de carbono durante 15 min y se agitó en una atmósfera de globo de monóxido de carbono a 80 oC durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mi de acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico yagua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar el producto en bruto. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexano:acetona (3:1) proporcionó el éster 405 (75 mg; 17%). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 1) 8,85 (m, 1 H), 8,06 (m, 2H), 2,90 (s, 4H).
Síntesis de la amida 406
Una mezcla del éster activo 405 (350 mg, 1,17 mmol), dihidrocloruro de histamina (216 mg, 1,17 mmol) y EhN (0,33 mi, 2,34 mmol) en CH2Cb (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se lavó con salmuera y se secó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía (15:1:0,05 de CH2Ch/MeOH/NH3,H20) para proporcionar 406 (280 mg; 81 %). CLEM (lEN) mIz 295 (M + Ht.
Síntesis de la amida 4223
En una atmósfera de argón, una mezcla de 406 (230 mg, 0,78 mmol), el boronato 81 (295 mg, 0,78 mmol), Pd(dppfhCl2 (19 mg, 0,023 mmol) y K2C03 (323 mg, 2,34 mmol) en 5 mi de una mezcla de dioxano/EtOH/H20
(3: 1: 1) se calentó a 100 oC durante 12 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (2 mi) y
5 CH2C12(10 mi). Las sales inorgánicas se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (15:1 :0,05 de CH2Cb/MeOH/NH3,H20) para proporcionar la amida 4223 (106 mg; 29%). CLEM (lEN) mIz 467 (M + Hf.
Ejemplo 59 -Síntesis de las Amidas 4224 y 4225
El Esquema 38 ilustra la síntesis de las amidas 4224 y 4225. Los bromuros de arilo 407 y 408 se acoplaron al 10 boro nato 81 para proporcionar 4224 y 4225, respectivamente.
Esquema 38
[)Ic)uno. EtoH, ~407 X-O
PdCb(OPPF)2, K2COJ 4224 x-o
401 x-s
4221 X-S
Síntesís de la amída 4224
Una mezcla de cloruro de 4-bromobenzoílo (110 mg, 0,5 mmol), hidrocloruro de 1,2,4-oxadiazol-3-il-metilamina (68 mg, 0,5 mmol), DMF (1 gota) y EhN (0,33 mi, 2,34 mmol) en CH2Cb (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 4 h. La reacción se lavó con salmuera y se secó al vacío para proporcionar la amida 407 en bruto. La amida 407 obtenida se añadió a una mezcla del boronato 81 (189 mg, 0,5 mmol), Pd(dppfhCl2 (20 mg, 0,025 mmol) y K2C03 (207 mg, 1,5 mmol) en 5 mi de dioxano/EtOH/H20 (3:1 :1) en una atmósfera de argón. Después de calentar a 100 oC durante 12 h, la reacción se diluyó con agua y MeOH, y después se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para retirar el disolvente orgánico. El producto en bruto se recogió por filtración y se purificó adicionalmente por
20 cromatografía (25:1 :0,05 de CH2Cb/MeOH/NH3,H20) para proporcionar 4224 (45 mg; 32%). CLEM (lEN) mIz 452 (M -Hf.
Síntesis de la amida 4225
Una mezcla de cloruro de 4-bromobenzoílo (29 mg, 0,132 mmol), hidrocloruro de 1,2,4-tiadiazol-3-il-metilamina (20 mg, 0,132 mmol), DMF (1 gota) y EbN (27 mg, 0,264 mmol) en THF (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 25 2 h. La reacción se concentró, se disolvió en CH2Cb, se lavó con salmuera y se secó al vacío para proporcionar la amida 408 en bruto. La amida 408 resultante, obtenida anteriormente se añadió a una mezcla del boronato 81 (50 mg, 0,132 mmol), Pd(dppfhCb (6 mg, 0,0066 mmol) y K2C03 (55 mg, 0,396 mmol) en 2 mi de dioxano/EtOHI H20
(3: 1: 1) en una atmósfera de argón. Después de que se calentara a 100 oC durante 12 h, la reacción se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre
30 gel de sílice (25: 1 :0,05 de CH2CI2/MeOH/NH3,H20) para proporcionar la amida 4225 (30 mg; 48%). CLEM (lEN) mIz 470 (M + Hf.
Ejemplo 60 -Síntesis del Sulfuro 4226
En una atmósfera de argón, se añadió metóxido sódico (NaOMe, 25% en peso en MeOH, 95 mg, 0,44 mmol) a una solución del tiol 403 (75 mg, 0,2 mmol) y epibromohidrina (30 mg, 0,22 mmol) en MeOH (3 mi) y THF (3 mi).
35 Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se concentró. El residuo se disolvió CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25:1 :0,05 de CH2Cb/MeOH/NH3,H20) para proporcionar el sulfuro 4226 (55 mg; 61 % en forma de una mezcla de diastereómeros). CLEM (lEN) mIz 453 (M + Naf.
Ejemplo 61-Síntesis de las Aminas 4227-4229
40 Síntesis de la amina 4227
Una suspensión del aldehído 92 (107 mg, 0,3 mmol) en THF anhidro (2 mi) y metanol anhidro (MeOH, 2 mi) se trató con 2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamina (110,0 mg, 0,6) y triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 0,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografia en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-1O%-CH2CI2) para proporcionar la ami na 4227 (24 mg, 135,3 mg; 18%) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM (lEN) mIz 452 (M + H)+.
Síntesis de la amina 4228
5 Una suspensión del aldehído 92 (107 mg, 0,3 mmol) en THF anhidro (2 mi) y metanol anhidro (MeOH, 2 mi) se trató con hidrocloruro de 2-(5-metil-1H-indol-3-il)-etilamina (126,0 mg, 0,6 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 0,6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de
10 gradiente de MeOH a 0-10%-CH2CI2) para proporcionar la amina 4228 (32 mg; 21%) en forma de sólidos de color blanquecino. CLEM (lEN) mIz 515 (M + H)+.
Síntesis de la amina 4229
Una suspensión del aldehído 92 (107 mg, 0,3 mmol) en THF anhidro (2 mi) y metanol anhidro (2 mi) se trató con (5metil-isoxazol-3-il)-metilamina (67,0 mg, 0,6 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 0,6 mmol) a temperatura 15 ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar la amina 4229 (34 mg; 25%) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM (lEN) mIz 453 (M
+ H)+.
20 Ejemplo 62 -Síntesis de las Aminas 4230 y 4231
El Esquema 39 muestra la síntesis de las ami nas 4230 y 4231. El alcohol conocido 409 (véase Patentes de Estados Unidos N° 5.523.403 Y 5.565.571) se acopló a ácido 4-formilfenilborónico para proporcionar el alcohol 410 que después se convirtió en el mesilato 411. La alquilación del mesilato 411 con los nucleófilos adecuados proporcionó los biaril aldehídos 412 y 413, que se transformaron en las aminas 4230 y 4231, respectivamente, por
25 procedimientos químicos de ami nación reductora.
Esquema 39
~j
Nd(0A!:bH 1 412 'H
THFIDMF
,.J
~
;j'H
..mf
.r
Síntesis del alcohol 410
Una suspensión del alcohol 409 (5,07 g, 15,0 mmol) en tolueno (30 mi) se trató con ácido 4-formilfenilborónico (3,15 g, 21,0 mmol), K2C03 (6,22 g, 45,0 mmol), EtOH (10 mi) y H20 (10 mi) a 25 oC, y la mezcla resultante se desgasificó tres veces en una corriente constante de argón a 25 oC. A continuación, se añadió Pd(dppfhCI2 (370 mg, 0,45 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces de nuevo antes de calentarse cuidadosamente a reflujo durante 2 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción de acoplamiento se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de tratarse con H20 (100 mi). Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de enfriarse a 05 oC durante 1 h. El precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con H20 (2 x 40 mi) y EtOAc a 20%/hexano (2 x 40 mi), y se secó al vacío. El alcohol en bruto 410 (4,62 g; 98%) se obtuvo en forma de un sólido de color pardo, que por HPLC y RMN 1H se encontró que era de pureza suficiente para usarse en reacciones posteriores. CLEM (lEN) mIz 316 (M + H)+.
Síntesis del mesilato 411
Una solución del alcohol en bruto 410 (4,2 g, 13,3 mmol) en CH2CI2 (50 mi) se trató con diisopropiletilamina (2,6 g, 3,5 mi, 20,0 mmol) a 25 oC, y la mezcla resultante se enfrió a 0-5 oC antes de tratarla gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (1,83 g, 1,25 mi, 16,0 mmol) a 0-5 oC. Posteriormente, la mezcla de reacción resultante se agitó a 05 oC durante 2 h. Cuando los análisis por TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se trató con H20 (50 mi) a 0-5 oC. Después, la mezcla se concentró al vacío para retirar la mayoría del CH2CI2, y la suspensión resultante se trató con H20 (50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de enfriarse a 0-5 oC durante 30 mino El precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con H20 (2 x 40 mi) y EtOAc a 20%/hexano (2 x 20 mi) y se secó al vacío. El mesitlato en bruto 411 (4,60 g; 88%) se obtuvo en forma de un sólido de color pardo, que por RMN 1H YHPLC se encontró que era de pureza suficiente para usarse en reacciones posteriores. CLEM (lEN) mIz 394 (M + H)+.
Síntesis del aldehído 412
Una solución del mesilato 411 (393 mg, 0,1 mmol) en DMF anhidra (4 mi) se trató con sal sódica de 1 H-1,2,4-triazol (100 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 40 oC y se agitó a 40 oC durante 4 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar el aldehído 412 (318,4 mg; 87%) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM (lEN) mIz 367 (M + H(
Síntesis de la amina 4230
Una suspensión del aldehído 412 (90,0 mg, 0,25 mmol) en THF anhidro (2 mi) y DMF anhidra (2 mi) se trató con Cpiridin-4-il-metilamina (29,0 mg, 0,27 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (106,0 mg, 0,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar la amina 4230 (47,0 mg; 41%) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM (lEN) mIz 459 (M + H)+.
Síntesis del aldehído 413
Una solución de sal sódica de 1-metil-1 H-tetrazol-5-tiol (174,0 mg, 1,5 mmol) en THF anhidro (5 mi) se trató con NaH (dispersión de aceite a 60% en aceite mineral, 60,0 mg, 1,5 mmol) a 0-5 oC, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 oC durante 1 h. Después, la mezcla se trató con el mesilato 411 (393,0 mg, 1,0 mmol) y DMF anhidra (5 mi) a 0-5 oC y la mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente antes de calentarse a 40 oC durante 4 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2CW para proporcionar el aldehído 413 (272,6 mg; 66%) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM (lEN) mIz 414 (M + Hf.
Síntesis de la amina 4231
Una suspensión del aldehído 413 (100,0 mg, 0,24 mmol) en THF anhidro (2 mi) y DMF anhidra (2 mi) se trató con Cpiridin-4-il-metilamina (29,0 mg, 0,27 mmol) y borohidruro sódico (15,0 mg, 0,24 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Cuando los análisis TLC y CLEM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%-CH2Cb) para proporcionar la amina 4231 (44,0 mg; 36%) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM (lEN) mIz 506 (M +
H)+.
Ejemplo 63 -Síntesis de la Amina 4233
El Esquema 40 muestra la síntesis del isoxadiazol 4233. EL BOC-aminoacetonitrilo se convirtió en la hidroxiamidina 414, que después se cicló para dar el isoxadiazol 415. La ami nación reductora de 415 con el aldehído 92 proporcionó la amina 4233.
Esquema 40
Síntesis de la hidroxiamidina 414
A una solución de BOC-aminoacetonitrilo (6,0 g, 38 mmol) en EtOH (60 mi) se le añadió hidroxilamina ac. a 50% (4,5 mi, 77 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se redisolvió en 5 CH2Cb (100 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó de nuevo, produciendo la hidroxiamidina 414 (7 g; 96%). RMN 1H, (300 MHz, CDCb) o5,43-5,39 (m 1H), 5,12-5,03 (m, 3H), 3,75 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
Síntesis del isoxadiazol415
A una solución de 414 (2,8 g, 14,7 mmol) en CH2CI2 (45 mi) se le añadió EhN (4,1 mi, 29,5 mmol), ácido fórmico (0,72 mi, 19,2 mmol), EDCI (4,24 g, 22 mmol) y DMAP (89 mg, 0,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura 10 ambiente durante 3 h, se evaporó a aprox. 15 mi, se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con ácido cítrico 1 M (20 mi), agua (2 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El residuo en bruto se disolvió en piridina (11 mi) y se agitó a 105 oC durante 4,5 h, se vertió en ácido cítrico 1 M-hielo (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 15 mi) y salmuera (1 x 15 mi), se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en HCI 4 M en dioxano (7 mi). La
15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h Y después se evaporó y se diluyó con éter (3 mi). La solución se filtró y el sólido se lavó con éter (2 x 5 mi) y se secó a alto vacío para producir 415 (855 mg; 83%). RMN 1H, (300 MHz, d6"DMSO) o9,6 (s, 1H), 8,77 (s a, 3H), 4,09 (m, 2H).
Síntesis de la amina 4233
La amina 4233 se sintetizó a partir de 415 y el aldehído 92 usando las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 20 53 para la síntesis de amina 401 a parir del aldehído 92. CLEM (lEN) mIz 441 (M + H)+.
Ejemplo 64 -Síntesis de la amina 4234
EL Esquema 41 representa la síntesis de la amina 4234. El éster conocido 416 (Liebigs Annalen der Chemie 1979, 1370) se redujo en el alcohol 417 que se manipuló para dar la sal de amina 418 mediante procedimientos químicos convencionales. La aminación reductora de 418 con el aldehído 19 produjo la amina 4234.
Esquema 41
41. 4n 411
Síntesis del alcohol 417
A una solución del oxazol 416 (500 mg, 4,4 mmol) en MeOH (20 mi) se le añadió borohidruro sódico (NaBH4, 540 mg, 17,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h Y después se añadió NaBH4 (540 mg, 17,5 mmol). Después de 1 h, se añadió una cantidad adicional de NaBH4 (270 mg, 9,0 mmol). Después de agitar durante 30 2 h, la mezcla se inactivó con Na2C03 a 5% (2 mi) y se evaporó. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con éter, para producir 417 en forma de un aceite transparente (300 mg; 86%). RMN 1H, (300 MHz, CDCb)
o7,82 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,57 (s, 2 H).
Síntesis del hidrocloruro de amina 418
El alcohol 417 se convirtió en la sal de amina 418, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para preparar 35 la amina 54 a partir del alcohol 51. El material en bruto se recogió con HCI en dioxano y después se trituró con éter para aislar la sal como se ha descrito anteriormente para la sal de amina 415.
Síntesis de la amina 4234
Esta amina se sintetizó a partir de 418 y el aldehído 92 usando las mismas condiciones descritas anteriormente para
la síntesis de la amina 401 a partir del aldehído 92. CLEM (lEN) mIz 439 (M + H(
Ejemplo 65 -Síntesis de la Amina 4235 El Esquema 42 representa la síntesis de la amina 4235 a partir del aldehído 419 y la sal de amina 418.
Esquema 42
5 Síntesis del aldehido 419
El aldehído 419 se sintetizó a partir del 5-bromo-piridin-2-carboxaldehído y el éster boronato 81 como se ha descrito anteriormente para la síntesis de la amida 4223. Síntesis de la amina 4235 La ami na 4235 se sintetizó a partir del aldehído 419 y la sal de ami na 418 usando las mismas condiciones descritas
10 en el Ejemplo 53 para la síntesis de la ami na 401 a partir del aldehído 92. CLEM (lEN) mIz 440 (M + H( Ejemplo 66 -Síntesis del Compuesto 4208 El Esquema 43 representa la síntesis del compuesto 4208.
Esquema 43
1)TOSMIC 2)HCt
A una solución de N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (4,0 g, 25,1 mmol) en MeOH (80 mi) se le añadió K2C03
15 (10,4 g, 75,4 mmol), seguido de isocianuro de tosilmetilo (TOSMIC, 4,91 g, 25,1 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante 1 h Y después se evaporó. El residuo se vertió en hielo-agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x 20 mi) y salmuera (1x 20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 hexanos/acetato de etilo, para producir un aceite de color amarillo pálido que se disolvió directamente en HCI4 M en dioxano (15 mi), se agitó
20 durante 45 min y se evaporó. El residuo se cristalizó con éter (10 mi) y se filtró, produciendo la amina 420 (1,50 g, 42%). RMN 1H, (300 MHz, d-DMSO o8,73 (s a, 3H), 8,48 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H).
El compuesto 4208 se sintetizó a partir de la amina 420 y el aldehído 92, usando las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 53 para la síntesis de la amina 401 a partir del aldehldo 92.CLEM (lEN): 439,1 (M + H)+.
Ejemplo 67 -Síntesis del Compuesto 4136
25 Una solución de la amina 54 (0,070 g, 0,20 mmol) en DMF (1,0 mi) se trató con trietilamina (0,055 mi, 0,40 mmol) y cloruro de 2-ftalimidoetanosulfonilo (0,059 mg, 0,22 mmol) y se agitó a 23 oC durante 3,5 h. Se añadió más cantidad de cloruro de 2-ftalimidoetanosulfonilo (0,081 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,087 mi, 0,63 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 mi), se lavó con ácido clorhídrico 1 M (20 mi) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 mi). El secado sobre Na2S04 y la
evaporación del disolvente produjeron el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol a
2,5-5% en 1:1 de cloruro de metilenolacetato de etilo) para proporcionar el compuesto 4136 (0,082 g, 0,14 mmol,
70%). EM (lEN): 617 (M + Na)+.
Ejemplo 68 -Síntesis del Compuesto 4239
El Esquema 44 representa la síntesis del compuesto 4208.
Esquema 44
o
o Br~ ar00H n~ _
HIINJ. DMF, .O"C, 12h
..
EDC.HC\ HOBT • f
'~21n N~
DMF, ta, 12 h .. .,
AcHN
(i) TMS-ecetileno, DMF 80 OC, 24h
•
(N) THFIT8AF, AcOH ta, 12 h
Síntesis de la azida 422
A una solución de ácido bromoacético (1,0 g, 2,8 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,44 g, 3,4 mmol) en DMF (15 mi) se le añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC.HCI, 0,66 g, 3,4
10 mmol) y la amina 54 (0,45 g, 3,2 mmol) en una sucesión rápida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se suspendió en agua (aproximadamente 40 mi). La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua, éter dietílico (aproximadamente 50 mi) y se secó al vacío para dar el compuesto 421 analíticamente puro, en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo.
15 El compuesto 421 se disolvió en DMF (10 mi) y se añadió NaN3 (0,55 g, 8,0 mmol). La mezcla se calentó a 60 oC durante una noche y el disolvente se retiró por evaporación. El producto en bruto se suspendió en agua (aproximadamente 40 mi), se filtró y el residuo se lavó con agua, éter dietílico (aproximadamente 50 mi) y se secó al vacío para dar la azida 422 analíticamente pura, en forma de un sólido de color blanco (0,97 g, 69,3%). CLEM (lEN): 441 {M + H)+.
20 Síntesis del triazol 4239
La azida 422 (0,25 g, 0,57 mmol) y TMS-acetileno (0,28 g, 2,84 mmol) se disolvieron en DMF (5 mi) y la mezcla se calentó a 90 oC durante 24h en una atmósfera de argón. El disolvente se retiró por evaporación, dejando un residuo sólido. El residuo se suspendió en agua, se filtró y se secó al vacío. A la solución de este residuo en THF (5 mi) se le afladieron TBAF 1 M en THF (1,14 mi) y ácido acético (0,04 mi, 0,57 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura 25 ambiente durante una noche, tiempo después del cual el análisis por TLC mostró un consumo completo del material de partida. El disolvente se retiró por evaporación y el producto en bruto se suspendió en éter dietílico (aproximadamente 40 mi). La suspensión se filtró y el residuo se lavó en sucesión con CH2CI2 (aproximadamente 50 mi), CH3CN a 10% en éter dietilico (aproximadamente 50 mi), éter dietílico (aproximadamente 20 mi). El residuo se secó al aire para dar el triazol 4239 analíticamente puro, en forma de un sólido de color blanco (0,238 g, 89,6%).
30 CLEM (lEN): 467,1 (M + Ht.
Ejemplo 69 -Síntesis del Compuesto 4252
Una solución del 5-{4-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilmetil éster del ácido metanosulfónico 106 (220 mg, 0,5 mmol) en DMF (4,0 mi) se trató con C-isoxazol-4-il-metilamina (68 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60 oC y se agitó durante 6 horas.
Cuando los análisis por TLC y EM mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna (elusión de gradiente de MeOH a 0-5%/CH2Cb) para proporcionar la N-{3-[3-Fluoro-4-(6-{[(isoxazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-fenil]-2oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida deseada 4252 (22 mg, 10%) en forma de sólidos de color blanquecino. CLEM (El): 440 (M+ + H).
Ejemplo 70 -Síntesis del Compuesto 4262
EL Esquema 45 representa la síntesis del compuesto 4262.
Esquem845
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r-l}.-f}•.}--Q --------_. ~'-' ~~
X
A una solución de 0,060 9 (0,17 mmol) del aldehído 92 y 0,056 9 (0,25 mmol) de la sal HCI de la amina 423 en 3 mi
10 de DMF se le añadieron 0,071 9 (0,34 mmol) de NaB(OAchH. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 2 h. La DMF se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 0,041 9 del compuesto 424. EM (M+1): 525.
A una solución de 0,012 9 (0,023 mmol) de 424 y 0,03 mi (0,027 mmol) de TBAF (1 M en THF) en 4 mi de CH2Cb se le añadieron unas gotas de ácido acético y la mezcla se agitó a O oC durante 4 h. Los disolventes de reacción se retiraron por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 0,008 9 del compuesto 4262.
15 EM (M+1): 489.
Ejemplo 71 -Síntesis del Triazol 4276
EL Esquema 46 representa la síntesis del triazol4276.
Esquema 46
N-M.til prepargilamiNI
8a..de Hunlng, DMF
NaN" NH.CI, Cul ea..d.Huning
Síntesis del Alquino 425 A una solución del cloruro 90 (2 g, 5,3 mmol) y base de Hunig (diisopropiletilamina, 1,7 mi, 10 mmol) en DMF (15 mi) se le añadió una solución de N-metil propargilamina (0,55 9 mg, 8,0 mmol) en DMF (1 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la DMF se retiró al vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10:1 :0,05 de CH2CI2/MeOH/NH3'H20) para proporcionar 2,05 9 del alquino 425 con un
5 rendimiento de 95%. EM (lEN): 410,1 (100%) (M + Nat.
Síntesis del compuesto 4276
Una mezcla del alquino 425 (1,8 g, 4,4 mmol), azida sódica (0,43 g, 6,6 mmol), cloruro de amonio (0,35 g, 6,6 mmol), yoduro de cobre (1) (84 mg, 0,44 mmol) y base de Hunig (3,5 mi, 20 mmol) en DMF (10 mi) se calentó en una atmósfera de argón a 80 oC durante 48 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (5 mi), CH2CI2
10 (50 mi), hidróxido de amonio conc. (20 mi) y solución saturada de cloruro de amonio (20 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NH4CI yagua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10:1:0,05 de CH2CI2/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 1,75 mg del triazol 4276 con un rendimiento de 88%. EM (lEN): 453,1 (100%) (M+Hf, 475,2 (M + Naf.
15 Ejemplo 72 -Síntesis del Triazol 4278
El Esquema 47 representa la síntesis del triazol4278.
Esquema 47
1. tcnllato ele lIIutln-'-I/o, lila..ele Hunlng
2. 1oczO. KeCQ,
NaN" NHotCI, Cul B••• ele Hunlng
Ha
>427. 427
Síntesis del alquino 426
Una mezcla de la ami na 54 (422 mg, 1,18 mmol), tosilato de butin-3-ilo (265 mg, 1,18 mmol), base de Hunig
20 (diisopropiletilamina, 0,2 mi, 1,15 mmol) y yoduro potásico (17 mg, 0,1 mmol) en DMF (5 mi) se calentó a 70 oC durante 15 h. La DMF se retiró al vacío. El residuo se disolvió en un disolvente mixto de THF (10 mi) yagua (2 mi), K2C03 (276 mg, 2 mmol) y después se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (218 mg, 1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h Y el THF se retiró al vacío. Se añadieron 40 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de
25 capa fina (15:1 :0,05 de CH2CI2/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 210 mg del alquino 426 con un rendimiento de 22%. EM (lEN): 410,1, 532,1 (M + Nat, 573,1 (100%).
Síntesis del triazol 427
Una mezcla del alquino 426 (150 mg, 0,29 mmol), azida sódica (29 mg, 0,44 mmol), cloruro de amonio (24 mg, 0,44 mmol), yoduro de cobre (1) (56 mg, 0,29 mmol) y base de Hunig (0,26 mi, 1,5 mmol) en DMF (3 mi) se calentó en una
30 atmósfera de argón a 80 oC durante 24 h. La DMF se retiró al vacío yel residuo se disolvió en CH2CI2 y una solución conc. de hidróxido de amonio. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NH4CI yagua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (15:1:0,05 de CH2CI2/MeOH/NH3'H20) para proporcionar 155 mg del triazol 427 con un rendimiento de 95%. EM (lEN): 453,1 (100%),575,1 (M + Naf.
35 Síntesis del compuesto 4278
A una solución del triazol 427 (155 mg, 0,28 mmol) en CH2CI2 (5 mi) y MeOH (1 mi) se le añadieron 2 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la reacción se concentró y se lavó con EtOAclMeOH para dar 130 mg del compuesto 4278 con un rendimiento de 95%. EM (lEN):
453,1 ,1(100%) (M+H)+. Ejemplo 73 -Síntesis de los Compuestos 4316 y 4314 Síntesis de la morfolina 4316 El Esquema 48 representa la síntesis de la morfolina 4316.
Esquema 48
l-.
0421
MeOH-C~Cb
base de Hunlng
EL bromuro conocido 428 se sintetizó a partir de morfolina y bromuro de bromoacetilo como de desvela en la bibliografía (Thompson, W. J. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1685). A una solución de la ami na 54 (86 mg, 0,23 mmol) en una mezcla de alcohol metílico (2 mi), cloruro de metileno (2 mi) y base de Hunig (2 mi) se le añadió el bromuro 428 (32 mg, 0,23 mmol) a OoC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se calentó en 10 un baño de aceite a 80 oC durante 18 h. La solución se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (14:1 :0,05 de CH2Cb/MeOH:NH40H) para producir 66 mg del compuesto 4316. RMN 1H (300 MHz, CD30D): o7,50-7,22 (m, 7H), 4,77-4,69 (m, 1 H), 4,06 (t, J =9 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J =6, 3 Hz, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 3,553,46 (m, 8H), 3,39-3,36 (m, 3H), 3,34-3,30 (m, 2H), 1,86 (s, 3H). CLEM (lEN) m/e 485 (M+H)+.
Síntesis de la piperazina 4314
15 El Esquema 49 representa la síntesis de la piperazina 4314.
Esquema 49
El bromuro 429 se sintetizó a partir de 1-piperazin carboxilato de terc-butilo y bromuro de bromoacetilo, siguiendo procedimientos de la bibliografia (Thompson, W. J. et al. J. Med. Chem. 1992,35, 1685). RMN 1H (300 MHz, CDCb):
o3,86 (s, 2H), 3,61-3,41 (m, 8H), 1,46 (s, 9H). El Compuesto 430 se sintetizó a partir de la ami na 54 y el bromuro
20 429 usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 4316. CLEM (lEN) m/e 584 (M+H)+. Una solución de 430 (50 mg, 0,085 mmol) en CH2CI2-CF3COOH (1: 1, 4 mi) se agitó a O oC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto, después de la purificación, (7: 1 :0,05 de CH2CI2/MeOH/NH40H) proporcionó 35 mg del compuesto 4314. 1RMN (300 MHz, CD30D): o7,51-7,23 (m, 7H), 4,73-4,67 (m, 1 H), 4,07 (t, J
= 9 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 3,73 (s. 2H), 3,48-3,41 (m, 6H), 3,24 (s, 2H), 3,21-3,19 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 4H), 1,87 (s, 3H). CLEM (lEN) m/e 484 (M+H)+. Ejemplo 74 -Síntesis del Triazol5001 El Esquema 50 representa la síntesis del triazol5001.
Esquema 50
DMF
+
~
103 101
502 1. HCI
10 de un aceite incoloro con un rendimiento de 94%. EM (lEN): 267,0 (100%) (M + Naf.
Síntesis del triazol 504
A una solución del triazol 501 (458 mg, 1,88 mmol) en CH2Cb (10 mi) y MeOH (2 mi) se le añadieron 4 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (7 mi) y después se añadieron el cloruro 90 (377 mg, 1 mmol) y base de 15 Hunig (diisopropiletilamina, 0,8 mi, 4,6 mmol). La solución se calentó a 70 oC durante 3 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en un disolvente mixto de THF (10 mi) yagua (2 mi). Después, se añadieron K2C03 (414 mg, 3 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (545 mg, 2,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El THF se retiró al vacío, se añadieron 50 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (15:1:0,1 de
20 CH2CI2/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 192 mg del triazol 504 con un rendimiento de 33%. EM (lEN): 485,1 (100%),607,2 (M + Naf.
Síntesis del compuesto 5001
A una solución del triazol 504 (192 mg, 0,33 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y MeOH (2 mi) se le añadieron 4 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se 25 concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para dar 150 mg del triazol 5001 con un rendimiento de 94%. EM (lEN): 485,1(100%) (M+Hf, 507,2 (M + Naf.
Ejemplo 75 -Síntesis del Triazol 5002
El Esquema 51 representa la síntesis del triazol 5002.
Síntesis del triazol 501
Una mezcla de la sal sódica de 1H-1 ,2,3-triazol-5-tiol 502 (246 mg, 2 mmol) y el bromuro de 2-(Boc-amino)etilo 503 (448 mg, 2 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 50 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 458 mg del triazol 501, en forma
Esquema 51
1. HCI
2~
Síntesis del triazol 505
Una mezcla de la sal sódica de 1 H-1 ,2,3-triazol-5-tiol 502 (246 mg, 2 mmol) y el bromuro de 2-(BOC-amino)propilo 506 (476 mg, 2 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron 50 mi de EtOAc y 5 la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 508 mg del triazol 505 en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 98%. EM (lEN): 281,1 (100%, (M + Nat).
Síntesis del triazol 507
A una solución del triazol 505 (365 mg, 1,36 mmol) en CH2Cb (10 mi) y MeOH (2 mi) se le añadieron 4 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se concentró
10 a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y después se añadieron el cloruro 90 (377 mg, 1 mmol) y base de Hunig (diisopropiletilamina, 0,52 mi, 3 mmol). La solución se calentó a 50 oC durante 10 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10:1:0,1 de CH2Cb/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 230 mg del triazol5002 en bruto (90% puro, EM (lEN): 499,1 (100%) (M+Ht).
La base libre de 5002 se disolvió en un disolvente mixto de THF (10 mi) yagua (2 mi) y después se añadieron
15 K2C03 (138 mg, 1 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (207 mg, 0,95 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El THF se retiró al vacío. Se añadieron 50 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina
(15:1 :0,05 de CH2Cb/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 220 mg del triazol 507 con un rendimiento de 37%. EM (lEN): 499,3 (100%), 621,1 (M + Na)+.
20 Síntesis del compuesto 5002
A una solución de 507 (98 mg, 0,16 mmol) en CH2Cb (5 mi) y MeOH (1 mi) se le añadieron 2 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para dar 78 mg del compuesto 5002 con un rendimiento de 95%. EM (lEN): 499,1(100%, (M+Ht).
Ejemplo 76 -Síntesis del Triazol 5007
25 Esquema 52 representa la síntesis del triazol 5007.
Esquema 52
1.HCI
h~H 2~
.1('s'~ 121
3.HCI
H1
A una solución del triazol 501 (488 mg, 2 mmol) en CH2Cb (10 mi) y MeOH (2 mi) se le añadieron 4 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y después se añadieron el cloruro 123 (541 mg, 1,4 mmol) y diisopropiletilamina (0,7 mi, 4 mmol). La solución se calentó a 50 oC durante 18 h. La DMF se retiró al vacío y el
5 residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10:1:0,15 de CH2CI2/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 250 mg del compuesto 5007 con un rendimiento de 36%. EM (lEN): 495,0 (100%) (M+Ht.
La base libre del compuesto 5007 se disolvió en CH2Cb (5 mi) y MeOH (5 mi). Se añadieron 2 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano) a O oC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se concentró, se lavó con EtOAc/MeOH para dar 260 mg de la sal HCI del compuesto 5007 con un rendimiento de 97%. EM (lEN):
10 495,1 (100%) (M+Ht.
Ejemplo 77 -Síntesis del Triazol 5005
El Esquema 53 representa la síntesis del triazol 5005.
Esquema 53
NtOMt· THF. M!OH
+
1. HCI
Síntesis del triazol 508
15 A una solución del 1 H-1 ,2,4-triazol-3-tiol 509 (202 mg, 2 mmol) y el bromuro de 2-(BOC-amino)etilo 503 (448 mg, 2 mmol) en THF (5 mi) y MeOH (2 mi) se le añadió una solución de NaOMe en MeOH (25% en peso, 432 mg, 2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadieron 50 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 464 mg del triazol 508 en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 95%. EM (lEN): 266,8 (100%) (M + Nat.
20 Síntesis del triazol 510
A una solución del triazol 508 (366 mg, 1,5 mmol) en CH2Cb (10 mi) y MeOH (2 mi) se le añadieron 4 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y después se añadieron el cloruro 90 (377 mg, 1 mmol) y base de Hunig (diisopropiletilamina, 0,7 mi, 4 mmol). La solución se calentó a 50 oC durante 12 h. La DMF se retiró al vacío y
25 el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10:1:0,15 de CH2CI2/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 250 mg del compuesto 5005 en bruto (85% puro, EM (lEN): 485,1 (100%) (M+H+».
El 5005 en bruto se disolvió en un disolvente mixto de THF (10 mi) yagua (2 mi), y después se añadieron K2C03 (276 mg, 2 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (218 mg, 1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El THF se retiró al vacío. Se añadieron 50 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre
30 MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (15:1 :0,1 de CH2CI2/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 150 mg de 510 con un rendimiento de 26%. EM (lEN): 485,1 (100%), 607,1 (M + Nat.
Síntesis del compuesto 5005
A una solución del triazol 510 (150 mg, 0,26 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y MeOH (2 mi) se le añadieron 2 mi de una 35 solucíón de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se
concentró y se lavó con EtOAclMeOH para dar 120 mg del compuesto 5005 con un rendimiento de 89%. EM (lEN): 485,1 (100%, (M+Ht, 507,0 (M + Nat. Ejemplo 78 -Síntesis de 5011 El Esquema 54 representa la síntesis del triazol 5011.
Esquema 54
~TS
NHAc b_ele Huning, KI
BoczO.DMAP
BaH
1H-1,2,4-trlazol-3-1lo1 108
LICIO., aeetonitrllo, DMF
NHAc
Síntesis del compuesto 511
Una mezcla de la amina 54 (714 mg, 2 mmol), el tosilato de 2R-(-)-glicidilo 512 (456 mg, 2 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (0,44 mi, 2,5 mmol) y yoduro potásico (33 mg, 0,2 mmol) en DMF (5 mi) se calentó a 70 oC durante 1 h. La reacción se diluyó con 50 mi de EtOAc. La solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se
10 concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10: 1:0,1 de CH2CI2/MeOH/ NH3·H20) para proporcionar 350 mg del compuesto 511 con un rendimiento de 42%. EM (lEN): 414,1 (100%),436,0 (M + Nat.
Síntesis del compuesto 513
A una solución del compuesto 511 (160 mg, 0,39 mmol) en THF (10 mi) y DMF (1 mi) se le añadieron dicarbonato de
15 di-terc-butilo (138 mg, 0,63 mmol), trietilamina (0,2 mi, 1,4 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Y el THF se retiró al vacío. Se añadieron 40 mi de EtOAc y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (15:1:0,1 de CH2CI2/MeOH/NH3·H20) para proporcionar 138 mg del compuesto 513 con un rendimiento de 70%. EM (lEN): 514,1 (100%) (M+Ht, 536,1 (M + Nat.
20 Síntesis del compuesto 514
A una solución del compuesto 513 (120 mg, 0,23 mmol) y LiCI04 (27 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se le añadió el 1 H-1,2,4-triazol-3-tiol 509 (24 mg, 0,23 mmol). La reacción se calentó a 100 oC durante 6 días y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (15:1 :0,1 de CH2CI2/MeOH/NH3-H20) para proporcionar 75 mg del compuesto 514 con un rendimiento de 53%. EM (lEN): 515,1
25 (100%),615,1 (M+H)+.
Síntesis del compuesto 5011
A una solución del compuesto 514 (75 mg, 0,12 mmol) en CH2CI2 (5 mi) y MeOH (1 mi) se le añadió 1 mi de una solución de HCI (4,0 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la reacción se concentró y se lavó con EtOAc/MeOH para dar 62 mg de 5011 con un rendimiento de 94%. EM (lEN): 515,1 (100%)
30 (M+Ht.
Por lo tanto, las realizaciones anteriores deben considerarse a todos los respectos ilustrativas en lugar de limitantes de la invención descrita en la presente memoria. El alcance de la invención se indica por tanto mediante las reivindicaciones anexas, en lugar de la descripción anterior.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura
    "
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es un tautómero.
  2. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptables es una sal de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que el ácido orgánico o inorgánico no tóxico se selecciona entre 2acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfónico, acético, ascórbico, benceno sulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico,
    10 cítrico, edético, etano disulfónico, etano sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexilresorcínico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílco, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluenosulfónico.
    15 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el ácido es clorhídrico.
  4. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero.
    20 8. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la infección microbiana se selecciona del grupo que consiste en:
    una infección cutánea, neumonía nosocomial, neumonía posviral, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infección de la derivación auriculoventricular, una infección del acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea,
    25 una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina una infección por Enterococci resistente a vancomicina, una infección por un organismo resistente a linezolida y tuberculosis.
  6. 9. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el compuesto se formula para uso oral.
  7. 10. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el compuesto se 30 formula para uso parenteral.
  8. 11. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el compuesto se formula para uso tópico.
  9. 12.-Un dispositivo médico que contiene uno o más compuestos o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
    35 13. Un dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el dispositivo es un stent.
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