TWI664167B - 用於調節激酶級聯之組成物及方法 - Google Patents

用於調節激酶級聯之組成物及方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於用於調節激酶級聯之一或多種組分的化合物及方法。本發明亦關於實質上純化合物1及實質上純化合物1鹽(例如化合物1鹽酸鹽及化合物1苯磺酸鹽)。本發明進一步係關於製備實質上純化合物1及化合物1鹽之方法。

Description

用於調節激酶級聯之組成物及方法 【相關申請案之交叉參考】
本申請案主張2012年8月30日申請之美國申請案第61/695,100號及2013年3月13日申請之美國申請案第61/779,868號的優先權及權益，該等案中每一者之內容皆以全文引用的方式併入本文中。
本發明係有關用於合成實質上純的N-(3-氟苯甲基)-2-(5-(4-啉基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物1)及其鹽之組成物及方法。本發明亦關於使用該等組成物之方法。
信號轉導為細胞將一個種類之信號或刺激轉化為另一者之任何過程。稱為信號轉導之過程經常涉及細胞內部之生物化學反應順序，該等反應由酶進行且經由第二信使關聯。在許多轉導過程中，愈來愈多的酶及其他分子參與自初始刺激開始之事件。在該等情況下，該步驟鏈被稱為「信號傳導級聯」或「第二信使路徑」且經常產生小刺激，從而引起大的反應。信號轉導所涉及之一類分子為激酶家族酶。最大一組激酶為蛋白激酶，其作用於特異性蛋白質並調節其活性。此等激酶廣泛地用於傳輸信號並控制細胞中之複雜過程。
蛋白激酶為一大類酶，其對來自ATP之γ-磷酸酯轉移至蛋白質及肽中Ser/Thr或Tyr之側鏈的羥基上起催化作用且與各種重要細胞功 能之控制密切有關，可能最值得注意的是：信號轉導、分化及增殖。估計人體中存在約2,000種不同的蛋白激酶，且儘管此等蛋白激酶使特定蛋白質/肽受質磷酸化，但其全部均可結合高度保守性凹穴中之相同第二受質ATP。蛋白磷酸酶以相反方向催化磷酸酯之轉移。
酪胺酸激酶為一種可將來自ATP之磷酸酯基轉移至蛋白質 中之酪胺酸殘基的酶。激酶使蛋白質磷酸化為用於調節酶活性之信號轉導中的重要機制。酪胺酸激酶分為兩組：細胞質蛋白質激酶及跨膜受體相關激酶。在人類中，存在32種細胞質蛋白質酪胺酸激酶及58種受體相關蛋白質酪胺酸激酶。作用於細胞表面酪胺酸激酶相關受體之激素及生長因子一般具有促生長作用且起刺激細胞分裂之作用(例如胰島素、胰島素樣生長因子1、表皮生長因子)。
各種已知蛋白激酶或蛋白質磷酸酶之抑制劑具有各種治療 性應用。蛋白激酶或蛋白質磷酸酶抑制劑之一種有希望的潛在治療性用途為作為抗癌劑。約50%之已知致癌基因產物為蛋白質酪胺酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)且已顯示其激酶活性可導致細胞轉型。
PTK可分為兩個類別：膜受體PTK(例如生長因子受體PTK) 及非受體PTK(例如Src家族原致癌基因產物)。Src家族非受體PTK存在至少9個成員，其中pp60c-src(下文簡稱為「Src」)為約300個胺基酸催化域高度保守之家族的原型PTK。Src之高活化已在許多人類癌症(包括結腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌及皮膚癌)以及胃癌、毛細胞白血病及神經母細胞瘤中有所報導。過度刺激之細胞增殖信號自跨膜受體(例如EGFR及p185HER2/Neu)至細胞內部亦似乎經由Src傳遞。因而，近年來已提出Src為癌症療法之通用目標，因為高活化(無突變)與許多重要人類腫瘤類型之腫瘤起始、進展及轉移有關。
癌細胞根據定義具有異質性。舉例而言，在單一組織或細胞 類型中，多種突變「機制」可導致發展癌症。因此，取自來源於不同個體之相同組織及相同類型的癌細胞之間常常存在異質性。常常所觀察到之與一些癌症相關之突變「機制」可在一種組織類型與另一種組織類型之間不同(例如，常常所觀察到之導致結腸癌之突變「機制」可與常常所觀察到之導致白血病之「機制」不同)。因此，經常難以預測特定癌症是否會對特定化學治療劑起反應(Cancer Medicine，第5版，Bast等人，B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario)。
惡性神經膠質瘤每年在美國引起超過15,000起癌症死亡。 此等腦腫瘤為最難以治療(即使用廣泛性手術、放射療法及化學療法)之人類癌症，存活率仍較差。最廣泛用於治療神經膠質瘤患者之化學療法藥物為Temodar(替莫唑胺(Temozolamide))。即使是當前可用之最好療法，神經膠質母細胞瘤患者會存活至少兩年之可能性為9%。腦水腫亦為此等腦癌患者之嚴重問題且其經常需要用皮質類固醇治療以減輕水腫，但隨後經受免疫抑制、高血壓及類固醇依賴性之常見類固醇副作用。開發用於治療神經膠質瘤及腦轉移之新療法的一個主要難題在於能夠很好地滲入腦部以提供治療有效藥物水準的小分子抗腫瘤藥極少。因而，開發更有效治療腦癌及腦轉移之藥物為醫學上未滿足的大需求。本發明解決此等需求。
因為激酶與各種正常細胞信號轉導路徑(例如細胞生長、分 化、存活、黏著、遷移等)之調節有關，所以認為激酶在各種疾病及病症中起作用。因此，調節激酶信號傳導級聯可為治療或預防該等疾病及病症之重要方法。
需要用於合成高度純化化合物1之組成物及方法，其安全簡 單且以高產率大規模產生實質上不含雜質的化合物1。
本發明之化合物適用於調節激酶信號傳導級聯之組分。一些 化合物可適用於調節激酶信號傳導級聯之一種以上組分。本發明之化合物適用作藥劑。本發明之化合物可適用於調節性調控可能與正常細胞信號轉導路徑(例如細胞生長、分化、存活、黏著、遷移等)有關之激酶或與疾病或病症有關之激酶。該等疾病及病症包括(但不限於)癌症、骨質疏鬆症、心血管病症、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖症及移植排斥反應。
本發明之化合物適用於治療藉由酪胺酸激酶抑制來調節之 疾病及病症。舉例而言，本發明之化合物適用於治療由Src激酶調節之疾病及病症。本發明之化合物亦可適用於治療由局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)調節之疾病及病症。
舉例而言，化合物可適用作抗增殖劑，用於治療哺乳動物， 諸如用於治療人類及動物。化合物可用作(但不限於)例如抗癌劑、抗血管生成劑、抗轉移劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。本發明之化合物例如適用於治療肺癌。本發明之化合物亦例如適用於治療結腸癌。本發明之化合物亦例如適用於治療乳癌。
治療或先前治療可在個體中產生免疫記憶或產生記憶B細胞及/或記憶T細胞。治療可包括減小腫瘤大小或減少轉移性癌細胞侵襲。
先前可已治療個體之增殖病症。個體之增殖病症在治療後可完全或部分緩解。較佳地，個體先前已用式IB化合物治療。
個體可為哺乳動物。較佳地，個體為人類。
細胞增殖性病症可為癌症、血液學腫瘤或惡性病或實體腫瘤(或腫瘤)。較佳地，癌症為腦癌。較佳地，實體腫瘤(或腫瘤)為神經膠質母細胞瘤、寡樹突細胞瘤、星形細胞瘤或神經管母細胞瘤。更佳地，實體腫瘤(或腫瘤)為神經膠質母細胞瘤。
治療可進一步包括投予第二抗增殖劑及/或放射療法。
化合物可每天(每24小時時段)投予四次、兩次或一次。
本發明係關於實質上純的N-(3-氟苯甲基)-2-(5-(4-啉基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物1)及其鹽、溶劑合物、水合物或前藥：
本發明係關於用於合成高度純化化合物1(如藉由HPLC所測定，>98.0%)之組成物及方法，其安全簡單且以高產率(>80%)大規模(>100g)產生化合物1且其中氯乙烷有限(如藉由頂空氣相層析殘餘溶劑分析所測定，<250ppm)。
在較佳具體實例中，本發明之組成物中化合物1之純度大於98%。舉例而言，本發明之組成物中化合物1之純度為98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。
在較佳具體實例中，本發明之組成物及調配物含有小於2%雜質。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純溶劑合物的組成物。
本發明亦關於一種包括化合物1之實質上純水合物的組成物。
本發明亦包括化合物1之實質上純酸加成鹽。舉例而言，鹽酸鹽。酸加成鹽可為例如二鹽酸鹽。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純酸加成鹽的組成物。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純鹽酸鹽的組成物。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純二鹽酸鹽的組成物。
在一個態樣中，酸加成鹽可為例如苯磺酸鹽。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純苯磺酸鹽的組成物。
在較佳具體實例中，本發明之組成物中化合物1之鹽的純度大於98%。舉例而言，本發明之組成物中化合物1之鹽的純度為98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。
本發明亦包括化合物1之前藥。
本發明亦包括化合物1之實質上純的醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於一種包括實質上純化合物1或其溶劑合物、水合物或鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物。
本發明亦關於使用該等實質上純化合物及組成物調節激酶信號傳導級聯之組分。一些化合物可適用於調節激酶信號傳導級聯之一種以上組分。本發明之化合物適用作藥劑。
本發明之某些化合物為非ATP競爭性激酶抑制劑。
本發明係關於使用化合物治療細胞增殖病症之化合物及方法。
本發明亦包括一種預防或治療細胞增殖病症之方法，其藉由向有需要之個體投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物來進行。
舉例而言，該細胞增殖病症為前癌(pre-cancer)或癌症。由本發明之化合物治療或預防之細胞增殖病症可為癌症，例如結腸癌或肺癌。
由本發明之化合物治療或預防之細胞增殖病症可為過度增殖性病症。
由本發明之化合物治療或預防之細胞增殖病症可為牛皮癬。
舉例而言，增殖性病症之治療或預防可經由抑制酪胺酸激酶來進行。舉例而言，酪胺酸激酶可為Src激酶或局部黏著斑激酶(FAK)。
本發明係關於一種治療或預防藉由酪胺酸激酶抑制來調節之疾病或病症的方法，其藉由投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物來進行。舉例而言，藉由酪胺酸激酶抑制來調節之疾病或病症為癌症、前癌、過度增殖性病症或微生物感染。
本發明之醫藥組成物可調節激酶路徑。舉例而言，該激酶路徑為Src激酶路徑或局部黏著斑激酶路徑。
本發明之醫藥組成物可直接調節激酶。舉例而言，該激酶為Src激酶或局部黏著斑激酶。
本發明之某些醫藥組成物為非ATP競爭性激酶抑制劑。
本發明之化合物亦適用於治療或預防微生物感染，諸如細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染。
本發明之化合物可用作藥劑。舉例而言，本發明之化合物用作抗增殖劑，用於治療人類及/或動物，諸如用於治療人類及/或其他哺乳動物。該等化合物可用作(但不限於)例如抗癌劑、抗血管生成劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。另外，化合物可用於其他細胞增殖相關病症，諸如糖尿病性視網膜病、黃斑變性及牛皮癬。抗癌劑包括抗轉移劑。
用作藥劑之本發明之化合物包括實質上純化合物1及其鹽、溶劑合物、水合物。
在本發明之一個態樣中，本發明之化合物(例如本發明之化合物)用於調節激酶級聯。舉例而言，該化合物用於調節激酶級聯中致使 疾病或病症顯現的組分。
該等疾病及病症包括癌症、骨質疏鬆症、心血管病症、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖症及移植排斥反應。
舉例而言，本發明之化合物可用於治療或預防個體之細胞增殖病症。在具體實例之一個態樣中，細胞增殖病症為前癌或癌症。在具體實例之另一態樣中，細胞增殖病症為過度增殖性病症。在另一具體實例中，細胞增殖病症、癌症或過度增殖性病症之預防或治療可經由抑制激酶來進行。在另一具體實例中，細胞增殖病症、癌症或過度增殖性病症之預防或治療可經由抑制酪胺酸激酶來進行。在另一具體實例中，細胞增殖病症、癌症或過度增殖性病症之預防或治療可經由抑制Src激酶或局部黏著斑激酶(FAK)來進行。在另一具體實例中，個體為哺乳動物。在一個具體實例中，個體為人類。
本發明亦關於一種治療或預防個體之癌症或增殖病症的方法，其包含投予有效量之包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥的組成物。舉例而言，本發明之化合物可為激酶抑制劑。本發明之化合物可為非ATP競爭性激酶抑制劑。本發明之化合物可直接抑制激酶，或其可影響激酶路徑。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之聽力損失的方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在一個具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物並不抑制ATP與蛋白激酶之結合。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在一個具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部(例如藉由向耳朵投予滴劑)、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在另一具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。
在一個具體實例中，化合物在聽力損失發生前投予。在另一具體實例中，化合物在聽力損失發生後投予。
在一個具體實例中，化合物與引起聽力損失之藥物(例如順鉑或胺基糖苷抗生素)組合投予。在另一具體實例中，化合物與以毛細胞為目標之藥物組合投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之骨質疏鬆症的方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在骨質疏鬆症發生前投予。在另一具體實例中，化合物在骨質疏鬆症發生後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之眼科疾病(例如黃斑變性、視網膜病、黃斑水腫等)的方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激 酶為pp60c-src酪胺酸激酶。在另一具體實例中，化合物抑制VEGF路徑中之一或多種組分。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部(例如藉由向眼睛投予滴劑)、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在眼科疾病發生前投予。在另一具體實例中，化合物在眼科疾病發生後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之糖尿病的方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在糖尿病發作前投予。在另一具體實例中，化合物在糖尿病發作後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之肥胖症的方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在個體肥胖前投予。在另一具體實例中，化合物在個體肥胖後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之中風的方 法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在中風發生前投予。在另一具體實例中，化合物在中風發生後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之動脈粥樣硬 化的方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物 與醫藥學上可接受之載劑一起投予。
本發明之另一態樣包括一種調節個體之免疫系統活性的方 法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之慢性神經痛 的方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在慢性神經痛發作前投予。在另一具體實例中，化合物在慢性神經痛發作後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之B型肝炎的 方法，其包含投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種 或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在B型肝炎發作前投予。在另一具體實例中，化合物在B型肝炎發作後投予。
本發明之另一態樣為一種預防或治療細胞增殖病症之方 法，其包含向有需要之個體投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制蛋白激酶信號傳導級聯之一或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在另一具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在另一具體實例中，化合物並不抑制ATP與蛋白激酶之結合。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在另一具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法： 其包含使化合物12轉化為化合物1：
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法： 其包含以下步驟：步驟2：使化合物11轉化為化合物12： 步驟3：使化合物12轉化為化合物1：
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法： 其包含以下步驟：步驟1：使化合物10轉化為化合物11：
步驟2：使化合物11轉化為化合物12： 步驟3：使化合物12轉化為化合物1：
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟1中，使化合物10與鹼及乙腈在極性非質子性溶劑中反應，形成化合物11。在一個具體實例中，該極性非質子性溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮及二甲亞碸。在另一具體實例中，極性非質子性溶劑為四氫呋喃。在一個具體實例中，其中該鹼為雙(三甲基矽基)胺基鉀(bis(trimethylsilyl)amide)。在一個具體實例中，步驟1中之反應在小於約10℃之溫度下進行。在另一具體實例中，該反應在小於約5℃之溫度下進行。
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟2中，使化合物11與氯化三甲基矽烷在極性質子性溶劑中反應，形成化合物12。在一個具體實例中，該極性質子性溶劑選自甲醇、乙醇及異丙醇。在另一具體實例中，該溶劑為甲醇。在一個具體實例中， 步驟2中之反應在約40℃至約60℃之溫度下進行。在另一具體實例中，溫度為約45℃至約55℃。在另一具體實例中，溫度為約50℃。
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方 法，其中在步驟3中，使化合物12與試劑A在醚溶劑中反應，形成化合物1。在一個具體實例中，該醚溶劑選自苯甲醚及乙醚。在一個具體實例中，該溶劑為苯甲醚。在一個具體實例中，步驟3中之反應在約120℃至約160℃之溫度下進行。在一個具體實例中，該溫度為約130℃至約150℃。在一個具體實例中，溫度為約135℃至約145℃。在一個具體實例中，溫度為約140℃。
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之苯磺 酸鹽的方法，其包含使化合物1與苯磺酸在極性非質子性溶劑及醚溶劑存在下反應。在另一具體實例中，該極性非質子性溶劑選自乙腈、乙酸乙酯及四氫呋喃。在一個具體實例中，極性非質子性溶劑為乙腈。在一個具體實例中，該醚溶劑選自苯甲醚及乙醚。在一個具體實例中，醚溶劑為苯甲醚。
除非另有規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具 有與一般本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。在本說明書中，除非本文另外明確指示，否則單數形式亦包括複數。儘管類似或等效於本文中所述者之方法及材料可用於本發明之實踐或測試，但下文描述合適之方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用的方式併入。本文所引用之參考文獻並不承認為所主張之發明的先前技術。在矛盾情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且不欲加以限制。
本發明之其他特徵及優點將由以下實施方式及申請專利範圍而明瞭。
在以下隨附說明中闡述本發明之一或多個具體實例的詳情。儘管任何類似或等效於本文中所述者之方法及材料可用於本發明之實施或測試，但現描述較佳方法及材料。本發明之其他特徵、目的及優點將由描述而明瞭。在本說明書中，除非本文另外明確指示，否則單數形式亦包括複數。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有如一般本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。在矛盾情況下，將以本說明書為準。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。
因為激酶與各種正常細胞信號轉導路徑(例如細胞生長、分化、存活、黏著、遷移等)之調控有關，所以認為激酶在各種疾病及病症中起作用。因此，調節激酶信號傳導級聯可為治療或預防該等疾病及病症之重要方法。該等疾病及病症包括例如癌症、骨質疏鬆症、心血管病症、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖症及移植排斥反應。
本發明之化合物適用於調節激酶信號傳導級聯之組分。一些化合物可適用於調節激酶信號傳導級聯之一種以上組分。「調節蛋白激酶信號傳導級聯之一或多種組分(modulates one or more components of a protein kinase signaling cascade)」一詞意謂激酶信號傳導級聯之一或多種組分受影響以使得細胞之功能發生變化。蛋白激酶信號傳導級聯之組分包括直接或間接與激酶信號傳導路徑有關之任何蛋白質，包括第二信使及上游與下游目標。
許多蛋白激酶及磷酸酶為已知的，且為用於開發治療劑之目標。參見例如Hidaka及Kobayashi,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol,1992, 32：377-397；Davies等人，Biochem.J.,2000,351：95-105，各文獻以引用的方式併入本文中。
一個激酶家族，蛋白質酪胺酸激酶分為兩個大家族：受體酪 胺酸激酶或RTK(例如胰島素受體激酶(IRK)、表皮生長因子受體(EGFR)、鹼性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR-2或Flkl/KDR)及神經生長因子受體(NGFR)及非受體酪胺酸激酶或NRTK(例如Src家族(Src、Fyn、Yes、Blk、Yrk、Fgr、Hck、Lck及Lyn)、Fak、Jak、Abl及Zap70)。參見例如Parang及Sun,Expert Opin.Ther.Patents,2005,15：1183-1207，該文獻以引用的方式併入本文中。
由於Src激酶在各種癌症中之作用，因此此等激酶為關於開 發Src抑制劑作為癌症治療劑之許多研究之主題，包括高度轉移性癌細胞生長。Src抑制劑作為各種癌症之治療劑，包括例如結腸癌、癌前結腸病變、卵巢癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌、胰臟癌及其他癌症。參見例如Frame,Biochim.Biophys.Acta,2002,1602：114-130及Parang及Sun,Expert Opin.Ther.Patents,2005,15：1183-1207。
其他激酶之抑制可適用於治療及調節其他類型之疾病及病症。舉例而言，各種眼病可藉由投予VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑來抑制或預防。酪胺酸磷酸酶PTP-1B及/或糖原磷酸化酶之抑制劑可提供用於II型糖尿病或肥胖症之治療。p561ck之抑制劑可適用於治療免疫系統病症。其他目標包括HIV反轉錄酶、凝血脂素合成酶、EGFRTK、p55 fyn等。
本發明之化合物可為結合於Src肽受質位點處之Src信號傳導抑制劑。已研究本發明之各種化合物在c-Src(527F，具有組成性活性及轉型性)經轉型NIH3T3細胞中及在人類結腸癌細胞(HT29)中的活性。舉例而言，在此等細胞系中，顯示化合物1以劑量依賴性方式及以與生長抑 制作用之良好相關性降低已知Src蛋白質受質之磷酸化程度。因此，在一些具體實例中，本發明之化合物可直接抑制Src，且可藉由結合於肽結合位點(與結合於別位位點相反)來進行抑制。
已進行分子建模實驗，其顯示本發明之化合物適合模型Src 受質位點(參見例如美國專利7,005,445及7,070,936)。建模亦用於簡單地藉由使用分子上存在之一組不同側鏈及/或改變骨架自身來改進Src激酶抑制劑骨架以便以其他激酶為目標。
在不希望受理論束縛之情況下，咸信細胞外部之一些激酶 (例如Src)之構形相對於細胞內部之構形顯著不同，因為在細胞內部，許多激酶包埋於多蛋白質信號傳導複合物中。因此，因為肽受質結合位點未在分離之激酶中良好地形成(如藉由Src x射線結構所示)，所以咸信肽受質結合抑制劑針對分離之激酶的活性將會較弱。在分離之激酶分析中結合於此位點需要抑制劑在分離之酶分析中捕捉極小百分比之總蛋白質，該蛋白質構形與細胞內部所存在之構形相同。此需要大量過量抑制劑以在分析中將大量酶自催化性循環中排出以便可偵測。
然而，對於基於細胞之分析而言，不需大量抑制劑過量，因 為預期會形成肽結合位點。在基於細胞之Src分析中，SH2及SH3域結合蛋白已轉變Src構形以使得完全形成肽受質結合位點。因此，低濃度之抑制劑可自催化性循環中移除酶，因為所有酶均呈緊密結合構形。
絕大多數之已知激酶抑制劑具有ATP競爭性且在一組分離 之激酶分析中顯示弱選擇性。然而，認為本發明之許多化合物為肽受質結合抑制劑。因此，針對分離之酶(諸如Src)的化合物之傳統高產量篩選不會發現本發明之化合物。
最新文獻有力證明靶向pp60c-src(Src)為癌症療法而不導 致嚴重中毒之廣泛適用方法。舉例而言，顯示增強之EGF受體PTK信號傳 導或過度表現相關Her-2/neu受體之腫瘤具有組成性活化之Src及增強之腫瘤侵襲性。抑制此等細胞中之Src可誘導生長停止，引發細胞凋亡，並逆轉經轉型之表型(Kami等人(1999)Oncogene 18(33)：4654-4662)。已知異常提高之Src活性允許經轉型細胞以固著非依賴性方式生長。此顯然由以下事實引起：細胞外基質信號傳導以與促有絲分裂信號傳導協調之方式提高FAK/Src路徑中之Src活性，且從而阻斷通常已激活之細胞凋亡機制。因而，腫瘤細胞中之FAK/Src抑制可誘導細胞凋亡，因為將誘導通常已在自細胞外基質逃離時激活之細胞凋亡機制(Hisano等人，Proc.Annu.Meet. Am.Assoc.Cancer Res.38：A1925(1997))。另外，在Src抑制時注意到VEGF mRNA表現降低且來源於此等Src受抑制之細胞系的腫瘤顯示血管生成發育降低(Ellis等人，Journal of Biological Chemistry 273(2)：1052-1057(1998))。
舉例而言，小鼠之Src基因的基因剔除僅導致一個缺陷，亦 即無法形成波紋邊界且因而不再吸收骨之破骨細胞。然而，藉由插入激酶缺陷Src基因來挽救此等小鼠之破骨細胞骨再吸收功能(Schwartzberg等人，(1997)Genes & Development 11：2835-2844)。此表明可在活體內抑制Src激酶活性而不引發唯一已知毒性，因為Src蛋白之存在顯然足以募集及活化破骨細胞必需信號傳導複合物中之其他PTK(其為維持破骨細胞功能所必需的)。
已提出Src為癌症療法之「通用」目標，因為已發現其在愈 來愈多的人類腫瘤中過度活化(Levitzki,Current Opinion in Cell Biology,8,239-244(1996)；Levitzki,Anti-Cancer Drug Design,11,175-182(1996))。Src抑制對於癌症療法之潛在益處似乎為由自分泌生長因子環作用引起之不受控制細胞生長的抑制、由在自細胞基質逃離時引發細胞凋亡引起之轉移的抑制、經由VEGF含量降低對腫瘤血管生成之抑制及低毒性之四倍。
已報導前列腺癌細胞具有樁蛋白與p130cas之過度表現且經 超磷酸化(Tremblay等人，Int.J.Cancer,68,164-171,1996)，且因此可為Src抑制劑之主要目標。
因此，本發明係關於使用化合物治療細胞增殖病症之化合物及方法。
本發明之化合物適用作藥劑，例如作為用於治療人類及動物之治療劑。該等化合物可用作(但不限於)例如抗癌劑、抗血管生成劑、抗轉移劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。化合物可用於其他細胞增殖相關病症，諸如牛皮癬。
較佳地，化合物為或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
治療有效量可介於約50mg至約500mg(或該範圍內之任何整數(例如50、51、52、53......))之間，介於約100mg至約400mg之間，介於約200mg至約300mg之間，為約250mg或250mg。
治療或先前治療可產生免疫記憶及/或在個體中產生。治療或先前治療可在個體中產生記憶B細胞及/或記憶T細胞。
如本文中所使用，「免疫記憶(immune memory)」或「免疫記憶(immunological memory)」指免疫系統更快速並有效地對先前已遭遇之病原體(諸如腫瘤細胞)作出反應的能力且反映出抗原特異性淋巴細胞之無性擴增群體的預先存在。可稱為二級、三級等之記憶反應視抗原暴露之次數而定，亦定性地與原初反應不同。「免疫記憶」或「免疫記憶」指在已用包含本發明之化合物的醫藥組成物治療個體後個體發展出針對腫瘤細胞之保護或防禦系統。如本文中所使用，「免疫記憶」或「免疫記憶」包括記憶B細胞及/或記憶T細胞活化及複製，其中其後代中之一些變成長壽記憶 細胞。此等記憶細胞可記住所遭遇之特定癌症或增殖性病症且當再次偵測到該癌症或增殖性病症時可產生強反應(Janeway,C.A.等人，Immunobiology：The Immune System in Heath and Disease,(Garland，第3版1997))。
如本文中所使用，「免疫勝任(immune-competent)」指免疫系統含有B及T細胞之個體。「免疫功能降低(immune-compromised)」指免疫系統缺乏B及T細胞之個體。較佳地，個體為免疫勝任的。
個體之細胞增殖病症先前可已治療。較佳地，個體先前已用本發明之化合物治療細胞增殖病症。更佳地，個體之細胞增殖病症先前已 用具有式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥治療。
個體可被描述為在治療增殖病症後有所緩解。如本文中所使用，「緩解(remission)」指已知患有疾病或病症之個體不存在該疾病或病症活性或不存在該疾病或病症之症狀或病徵的狀態。部分緩解可定義為對於癌症而言腫瘤大小相對於其治療前之大小減小5%或更多；更佳地，腫瘤大小減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多，或如身體檢查、放射學研究時或由來自血液或尿液測試之生物標記含量可見之腫瘤生長之可量測參數的大大降低。腫瘤大小可藉由任何可再現之量測方法來量測。腫瘤大小可以腫瘤直徑來量測。完全緩解定義為所有該等疾病表現完全消失。為了視為有所緩解，個體不該在該疾病或病症之最後治療的30天內復發疾病或病症。
細胞增殖性病症可為癌症或癌前病狀。本發明進一步提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物、衍生 物、類似物或溶劑合物的用途，其用於製備適用於治療細胞增殖性病症之醫藥品。
本發明亦提供防治有需要之個體之細胞增殖性病症的方 法，其藉由向需要該治療之個體投予治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物來進行。該細胞增殖性病症可為癌症或癌前病狀。本發明亦提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物的用途，其用於製備適用於預防細胞增殖性病症之醫藥品。
如本文中所使用，「有需要之個體(subject in need thereof)」 為患有細胞增殖性病症之個體，或相對於整個群體具有增加之發展細胞增殖性病症之風險的個體。有需要之個體可患有癌前病狀。較佳地，有需要之個體患有癌症。「個體(subject)」包括哺乳動物。哺乳動物可為例如任何哺乳動物，例如人類、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、母牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，哺乳動物為人類。
如本文中所使用，術語「細胞增殖性病症(cell proliferative disorder)」指細胞不受調節或異常生長或兩者可導致發展不希望的病狀或疾病(其可為或可不為癌性的)之病狀。本發明之例示性細胞增殖性病症涵蓋細胞分裂失調之各種病狀。例示性細胞增殖性病症包括(但不限於)贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前病狀、原位腫瘤、包膜腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、實體腫瘤、免疫腫瘤、血液腫瘤、癌症、癌瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤及快速分裂細胞。如本文中所使用，術語「快速分裂細胞(rapidly dividing cell)」定義為以超過或大於預期或在同一組織中之相鄰或毗連細胞中所觀察到的速率分裂之任何細胞。細胞增殖性病症包括前癌或癌前病狀。細胞增殖性病症包括癌症。較佳地，本文所提供之方法用於治療或減輕癌症症狀。術語「癌症(cancer)」包括實體腫瘤，以及血液腫瘤及/或惡 性病。
「前癌細胞(precancer cell)」或「癌前細胞(precancerous cell)」 為表現為前癌或癌前病狀之細胞增殖性病症的細胞。「癌細胞(cancer cell)」或「癌細胞(cancerous cell)」為表現為癌症之細胞增殖性病症的細胞。任何可再現量測方法可用於鑑定癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可藉由組織樣品(例如生檢樣品)之組織學分類或分級來鑑定。癌細胞或癌前細胞可經由使用適當分子標記來鑑定。
舉例而言，實體腫瘤(或腫瘤)為神經膠質母細胞瘤、寡樹 突細胞瘤、星形細胞瘤或神經管母細胞瘤。實體腫瘤可為神經膠質母細胞瘤。
例示性非癌性病狀或病症包括(但不限於)類風濕性關節 炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴細胞增殖性病狀；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症(gram-negative sepsis)；中毒性休克症候群；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺病；慢性肺發炎；發炎性腸病；克羅恩氏病(Crohn's disease)；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰纖維化；肝纖維化；急性及慢性腎病；大腸急躁症；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風及缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；亨廷頓氏病(Huntington's disease)；帕金森氏病(Parkinson's disease)；急性及慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻風；利什曼病(leishmaniasis)；萊姆病(Lyme disease)；萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉退化、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、破裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓形成；再狹窄；矽肺病；肺肉瘤病；骨再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症；移植物抗宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；肌肉纖維疼痛；愛滋病(AIDS)及其他 病毒性疾病，諸如帶狀疱疹、I或II型單純疱疹、流感病毒及細胞巨大病毒；及糖尿病。
例示性癌症包括(但不限於)腎上腺皮質癌、愛滋病相關癌 症、愛滋病相關淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、尿膀胱癌、骨及關節癌、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、神經管母細胞瘤、幕上原始神經外胚層瘤、視路及下視丘神經膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌腫瘤、胃腸癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性脊髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、蕈樣肉芽腫病、塞紮里症候群(Seziary Syndrome)、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質腫瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞腫瘤神經膠質瘤、頭頸部癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎癌(kidney cancer)、腎癌(renal cancer)、腎癌、喉癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、愛滋病相關淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、神經管母細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、 間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、口腔癌、舌癌、多發性內分泌瘤症候群、蕈樣肉芽腫病、骨髓發育不良症候群、脊髓發育不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓白血病、多發性骨髓瘤、慢性脊髓增生性病症、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度惡性潛在腫瘤、胰臟癌、胰島細胞胰臟癌、鼻竇及鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤及幕上原始神經外胚層瘤、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏家族肉瘤腫瘤(ewing family of sarcoma tumor)、卡波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、梅克爾細胞皮膚癌(merkel cell skin carcinoma)、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、幕上原始神經外胚層瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管及其他泌尿器官之移行細胞癌、妊娠期滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜子宮癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、外陰癌及威姆氏腫瘤(Wilm's Tumor)。
「血液系統之細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the hematologic system)」為涉及血液系統細胞之細胞增殖性病症。血液系統之細胞增殖性病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓贅瘤、肥大細胞贅瘤、脊髓發育不良、良性單株γ球蛋白症、淋巴瘤樣肉芽腫病、淋巴瘤樣丘疹病、真性多血症、慢性粒細胞性白血病、原因不明性骨髓細胞化生及原發性血小板增多症。血液系統之細胞增殖性病症可包括血液系統細胞之增生、發育不良及化生。較佳地，本發明之組成物可用於治療選自由本發明之血液癌症或本發明之血液細胞增殖性病症組成之群的癌症。本發明之血液癌症可包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、 兒童淋巴瘤及淋巴細胞及皮膚來源淋巴瘤)、白血病(包括兒童白血病、毛細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、慢性骨髓性白血病及肥大細胞白血病)、骨髓贅瘤及肥大細胞贅瘤。
「肺細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the lung)」為 涉及肺細胞之細胞增殖性病症。肺細胞增殖性病症可包括影響肺細胞之所有形式的細胞增殖性病症。肺細胞增殖性病症可包括肺癌、肺前癌或癌前病狀、肺良性生長或病變、及肺惡性生長或病變、及除肺以外之體內組織及器官的轉移性病變。較佳地，本發明之組成物可用於治療肺癌或肺細胞增殖性病症。肺癌可包括所有形式之肺癌。肺癌可包括惡性肺贅瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。肺癌可包括小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺鱗狀細胞癌及間皮瘤。肺癌可包括「瘢痕癌」、細支氣管肺泡癌、巨細胞癌、梭形細胞癌及大細胞神經內分泌癌。肺癌可包括具有組織學及超結構異質性之肺贅瘤(例如混合細胞型)。
肺細胞增殖性病症可包括影響肺細胞之所有形式的細胞增 殖性病症。肺細胞增殖性病症可包括肺癌、肺癌前病狀。肺細胞增殖性病症可包括肺增生、化生及發育不良。肺細胞增殖性病症可包括石棉誘發增生、鱗狀化生及良性活性間皮化生。肺細胞增殖性病症可包括柱狀上皮被複層鱗狀上皮替換及黏膜發育不良。暴露於吸入型有害環境劑(諸如香菸煙霧及石棉)之個體可處於增加之發展肺細胞增殖性病症之風險。可使個體易患以發展肺細胞增殖性病症之先前肺病可包括慢性間質性肺病、壞死性肺病、硬皮病、類風濕病、肉狀瘤病、間質性肺炎、結核病、反覆性肺炎、特發性肺纖維化、肉芽腫、石棉沉著病、纖維化性肺泡炎及霍奇金氏病。
「結腸細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the colon)」為涉及結腸細胞之細胞增殖性病症。較佳地，結腸細胞增殖性病症為結腸癌。較佳地，本發明之組成物可用於治療結腸癌或結腸細胞增殖性病症。結腸癌可包括所有形式之結腸癌。結腸癌可包括偶發性及遺傳性結腸癌。結腸癌可包括惡性結腸贅瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。結腸癌可包括腺癌、鱗狀細胞癌及腺鱗狀細胞癌。結腸癌可與選自由以下組成之群的遺傳性症候群相關：遺傳性非息肉病結腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、加登納氏症候群(Gardner's syndrome)、珀茨-傑格斯症候群(Peutz-Jeghers syndrome)、特科特氏症候群(Turcot's syndrome)及青年性多發性息肉症。結腸癌可由選自由以下組成之群的遺傳性症候群引起：遺傳性非息肉病結腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、加登納氏症候群、珀茨-傑格斯症候群、特科特氏症候群及青年性息肉病。
結腸細胞增殖性病症可包括影響結腸細胞之所有形式的細胞增殖性病症。結腸細胞增殖性病症可包括結腸癌、結腸癌前病狀、結腸腺瘤性息肉及結腸異時病變。結腸細胞增殖性病症可包括腺瘤。結腸細胞增殖性病症之特徵可為結腸增生、化生及發育不良。可使個體易患以發展結腸細胞增殖性病症之先前結腸疾病可包括先前結腸癌。可使個體易患以發展結腸細胞增殖性病症之當前疾病可包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。結腸細胞增殖性病症可與選自由p53、ras、FAP及DCC組成之群的基因突變相關。個體由於存在選自由p53、ras、FAP及DCC組成之群的基因突變而可具有提高之發展結腸細胞增殖性病症之風險。
「胰臟細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the pancreas)」為涉及胰臟細胞之細胞增殖性病症。胰臟細胞增殖性病症可包括影響胰臟細胞之所有形式的細胞增殖性病症。胰臟細胞增殖性病症可包括胰腺癌、胰臟前癌或癌前病狀、胰臟增生、及胰臟發育不良、胰臟良性生 長或病變、及胰臟惡性生長或病變、及除胰臟以外之體內組織及器官的轉移性病變。胰臟癌包括所有形式之胰臟癌。胰臟癌可包括導管腺癌、腺鱗癌、多形態巨細胞癌、黏液性腺癌、類破骨細胞巨細胞癌、黏液性囊腺癌、腺泡癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、胰母細胞瘤、乳突狀贅瘤、黏液性囊腺瘤、乳突狀囊性贅瘤及漿液性囊腺瘤。胰臟癌亦可包括具有組織學及超結構異質性之胰臟贅瘤(例如混合細胞型)。
「前列腺細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the prostate)」為涉及前列腺細胞之細胞增殖性病症。前列腺細胞增殖性病症可包括影響前列腺細胞之所有形式的細胞增殖性病症。前列腺細胞增殖性病症可包括前列腺癌、前列腺前癌或癌前病狀、前列腺良性生長或病變、及前列腺惡性生長或病變、及除前列腺以外之體內組織及器官的轉移性病變。前列腺細胞增殖性病症可包括前列腺增生、化生及發育不良。
「皮膚細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the skin)」 為涉及皮膚細胞之細胞增殖性病症。皮膚細胞增殖性病症可包括影響皮膚細胞之所有形式的細胞增殖性病症。皮膚細胞增殖性病症可包括皮膚前癌或癌前病狀、皮膚良性生長或病變、黑色素瘤、惡性黑色素瘤及其他皮膚惡性生長或病變、及除皮膚以外之體內組織及器官的轉移性病變。皮膚細胞增殖性病症可包括皮膚增生、化生及發育不良。
「卵巢細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the ovary)」 為涉及卵巢細胞之細胞增殖性病症。卵巢細胞增殖性病症可包括影響卵巢細胞之所有形式的細胞增殖性病症。卵巢細胞增殖性病症可包括卵巢前癌或癌前病狀、卵巢良性生長或病變、卵巢癌、卵巢惡性生長或病變、及除卵巢以外之體內組織及器官的轉移性病變。皮膚細胞增殖性病症可包括卵巢細胞之增生、發育不良及化生。
「乳房細胞增殖性病症(cell proliferative disorder of the breast)」 為涉及乳房細胞之細胞增殖性病症。乳房細胞增殖性病症可包括影響乳房細胞之所有形式的細胞增殖性病症。乳房細胞增殖性病症可包括乳癌、乳房前癌或癌前病狀、乳房良性生長或病變、及乳房惡性生長或病變、及除乳房以外之體內組織及器官的轉移性病變。乳房細胞增殖性病症可包括乳房增生、化生及發育不良。
乳房細胞增殖性病症可為乳房癌前病狀。本發明之組成物可 用於治療乳房癌前病狀。乳房癌前病狀可包括乳房非典型增生、乳腺管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)、管內癌、小葉原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)、小葉瘤形成及乳房0期或0級生長或病變(例如0期或0級乳癌或原位癌)。乳房癌前病狀可根據如美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)所認可之TNM分類方案來分期，其中原發性腫瘤(T)指定為T0或Tis期；且其中區域性淋巴結(N)指定為N0期；且其中遠處轉移(M)指定為M0期。
乳房細胞增殖性病症可為乳癌。較佳地，本發明之組成物可用於治療乳癌。乳癌包括所有形式之乳癌。乳癌可包括原發性上皮乳癌。乳癌可包括諸如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤之其他腫瘤涉及乳房之癌症。乳癌可包括乳房癌瘤、乳房乳腺管癌、乳房小葉癌、乳房未分化癌、乳房葉狀囊性肉瘤、乳房血管肉瘤及乳房原發性淋巴瘤。乳癌可包括I、II、IIIA、IIIB、IIIC及IV期乳癌。乳房乳腺管癌可包括侵襲性癌瘤、侵襲性原位癌伴主要管內組分、發炎性乳癌及具有選自由以下組成之群的組織學類型之乳房乳腺管癌：粉刺性、黏液性(膠樣)、髓質性、髓質性伴淋巴細胞性浸潤、乳突狀、硬性及管狀。乳房小葉癌可包括侵襲性小葉癌伴主要原位組分、侵襲性小葉癌及浸潤性小葉癌。乳癌可包括佩吉特氏病(Paget's disease)、佩吉特氏病伴管內癌及佩吉特氏病伴侵襲性乳腺管癌。乳癌可包括具有組織學及超結構異質性之乳房贅瘤(例如混合細胞型)。
較佳地，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、 代謝物、多晶型物或溶劑合物可用於治療乳癌。待治療之乳癌可包括家族性乳癌。待治療之乳癌可包括偶發性乳癌。待治療之乳癌可發生於男性個體中。待治療之乳癌可發生於女性個體中。待治療之乳癌可發生於停經前女性個體或絕經後女性個體中。待治療之乳癌可發生於等於或大於30歲之個體或小於30歲之個體中。待治療之乳癌具有發生於等於或大於50歲之個體或小於50歲之個體中。待治療之乳癌可發生於等於或大於70歲之個體或小於70歲之個體中。
待治療之乳癌可進行分類以鑑定BRCA1、BRCA2或p53之 家族性或自發性突變。待治療之乳癌可分類為具有HER2/neu基因擴增、過度表現HER2/neu或具有低、中或高HER2/neu表現量。待治療之乳癌可針對選自由以下組成之群的標記進行分類：雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕酮受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29及c-Met。待治療之乳癌可分類為ER未知、ER豐富或ER不足。待治療之乳癌可分類為ER陰性或ER陽性。乳癌之ER分類可藉由任何可再現方法來進行。乳癌之ER分類可如Onkologie 27：175-179(2004)中所闡述來進行。待治療之乳癌可分類為PR未知、PR豐富或PR不足。待治療之乳癌可分類為PR陰性或PR陽性。待治療之乳癌可分類為受體陽性或受體陰性。待治療之乳癌可分類為與CA 15-3或CA 27-29或兩者之高血液含量相關。
待治療之乳癌可包括乳房局部腫瘤。待治療之乳癌可包括與 陰性前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)生檢相關之乳房腫瘤。待治療之乳癌可包括與陽性前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)生檢相關之乳房腫瘤。待治療之乳癌可包括與一或多種陽性腋淋巴結相關之乳房腫瘤，其中該等腋淋巴結已藉由任何適用方法進行分期。待治療之乳癌可包括已 分類為具有結陰性狀態(例如結陰性)或結陽性狀態(例如結陽性)之乳房腫瘤。待治療之乳癌可包括已轉移至體內其他位置之乳房腫瘤。待治療之乳癌可分類為已轉移至選自由骨、肺、肝或腦組成之群的位置。待治療之乳癌可根據選自由以下組成之群的特徵來分類：轉移性、局部、區域性、局部區域性、局部晚期、遠處、多中心、雙側、同側、對側、最新診斷、復發性及不宜手術。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、 多晶型物或溶劑合物可用於治療或預防相對於整個群體具有增加之發展乳癌之風險的個體之乳房細胞增殖性病症，或治療或預防乳癌。相對於整個群體具有增加之發展乳癌之風險的個體為具有乳癌家族史或個人史之女性個體。相對於整個群體具有增加之發展乳癌之風險的個體為具有BRCA1或BRCA2或兩者之生殖系或自發性突變的女性個體。相對於整個群體用增加之發展乳癌之風險的個體為具有乳癌家族史及BRCA1或BRCA2或兩者之生殖系或自發性突變的女性個體。相對於整個群體具有增加之發展乳癌之風險的個體為大於30歲、大於40歲、大於50歲、大於60歲、大於70歲、大於80歲或大於90歲之女性。相對於整個群體具有增加之發展乳癌之風險的個體為患有乳房非典型增生、乳腺管原位癌(DCIS)、管內癌、小葉原位癌(LCIS)、小葉瘤形成或乳房0期生長或病變(例如0期或0級乳癌或原位癌)之個體。
待治療之乳癌可根據史-布-理三氏系統 (Scarff-Bloom-Richardson system)進行組織學分級，其中乳房腫瘤指定為1、2或3之有絲分裂計數評分；1、2或3之核多形性評分；1、2或3之小管形成評分；及介於3與9之間的史-布-理三氏評分。待治療之乳癌可根據乳癌治療國際共識小組(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)指定為選自由1級、1-2級、2級、2-3級或3級組成之群的腫瘤級 別。
待治療之癌症可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)TNM分 類系統來分期，其中腫瘤(T)指定為TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d期；且其中區域性淋巴結(N)指定為NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c期；且其中遠處轉移(M)可指定為MX、M0或M1期。待治療之癌症可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)分類來分期為I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。待治療之癌症可根據AJCC分類指定為GX級(例如無法評估級別)、1級、2級、3級或4級之級別。待治療之癌症可根據AJCC病理學分類(pN)分期為pNX、pNO、PNO(I-)、PNO(I+)、PNO(mol-)、PNO(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
待治療之癌症可包括已測定直徑小於或等於約2公分之腫 瘤。待治療之癌症可包括已測定直徑為約2至約5公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定直徑大於或等於約3公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定直徑大於5公分之腫瘤。待治療之癌症可藉由顯微外觀分類為分化良好、中度分化、分化不良或未分化。待治療之癌症可藉由顯微外觀對於有絲分裂計數(例如細胞分裂量)或核多形性(例如細胞變化)來分類。 待治療之癌可藉由顯微外觀分類為與壞死面積(例如死亡或退化細胞面積)相關。待治療之癌症可分類為具有異常核型、具有異常染色體數或具有一或多個外觀異常之染色體。待治療之癌症可分類為非整倍體、三倍體、四倍體或具有變化之倍性。待治療之癌症可分類為具有染色體易位、或整個染色體之缺失或加倍、或染色體之一部分的缺失、加倍或擴增區域。
待治療之癌症可藉由DNA細胞量測術、流動式細胞量測術或影像細胞量測術來評估。待治療之癌症可分類為具有10%、20%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%或90%之細胞處於細胞分裂之合成期(例如細胞分裂之S期)。待治療之癌症可分類為具有低S期分率或高S期分率。
如本文中所使用，「正常細胞(normal cell)」為無法分類為 「細胞增殖性病症」組之細胞。正常細胞缺乏不受調節或異常生長或兩者，其可導致發展不希望的病狀或疾病。較佳地，正常細胞具有正常起作用之細胞週期檢驗點控制機制。
如本文中所使用，「接觸細胞(contacting a cell)」指化合物 或其他相關組成物與細胞直接接觸或足夠接近以誘導細胞之所需生物作用的條件。
如本文中所使用，「候選化合物(candidate compound)」指已 或將在一或多種試管內或活體內生物分析中進行測試來確定該化合物是否可能會在研究人員或臨床醫師所探討之細胞、組織、系統、動物或人類中引發所需生物或醫學反應的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物。候選化合物為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物。生物或醫學反應可為癌症之治療。生物或醫學反應可為細胞增殖性病症之治療或預防。 試管內或活體內生物分析可包括(但不限於)酶促活性分析、電泳遷移率變動分析(electrophoretic mobility shift assay)、報導基因分析、試管內細胞存活力分析及本文所述之分析。
如本文中所使用，「單一療法(monotherapy)」指向有需要之 個體投予單一活性或治療化合物。較佳地，單一療法將涉及投予治療有效量之活性化合物。舉例而言，向需要治療癌症之個體投予本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物中之一者的癌症單一療法。單一療法可與組合療法形成對比，其中投予多種活性化合物之組合，較佳地其中該組合之每一組分以治療有效量存在。在一個態樣中， 使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物之單一療法比組合療法更有效地誘導所需生物作用。
如本文中所使用，「治療(treating)」或「治療(treat)」描 述出於抵抗疾病、病狀或病症之目的管理及照顧患者且包括投予本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物，以減輕疾病、病狀或病症之症狀或併發症，或消除該疾病、病狀或病症。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、 多晶型物或溶劑合物亦可用於預防疾病、病狀或病症。如本文中所使用，「預防(preventing)」或「預防(prevent)」描述減少或消除疾病、病狀或病症之症狀或併發症的發作。
如本文中所使用，術語「減輕(alleviate)」意欲描述降低病 症之病徵或症狀的嚴重程度的方法。重要的是，病徵或症狀可減輕而未消除。在一較佳具體實例中，投予本發明之醫藥組成物可導致消除病徵或症狀，然而並不需要消除。預期有效劑量可降低病徵或症狀之嚴重程度。舉例而言，若在多個位置中之至少一者中癌症之嚴重程度降低，則可發生於多個位置之病症(諸如癌症)的病徵或症狀得到減輕。
如本文中所使用，術語「嚴重程度(severity)」意欲描述癌 症自癌前或良性狀態轉變為惡性狀態之可能性。或者或另外，嚴重程度意欲描述癌症階段，例如根據TNM系統(由國際抗癌聯盟(International Union Against Cancer，UICC)及美國癌症聯合委員會(AJCC)所認可)或藉由此項技術公認之其他方法。癌症階段指基於諸如原發性腫瘤之位置、腫瘤大小、腫瘤數量及淋巴結受累(lymph node involvement)(癌症擴散至淋巴結中)之因素的癌症之程度或嚴重程度。或者或另外，嚴重程度意欲藉由此項技術公認之方法描述腫瘤級別(參見國家癌症研究所(National Cancer Institute)，www.cancer.gov)。腫瘤級別為用於就在顯微鏡下癌細胞看上去多 麼異常及腫瘤可能多麼快速地生長及擴散而言將癌細胞分類。當確定腫瘤級別時，考慮許多因素，包括細胞之結構及生長模式。用於確定腫瘤級別之特定因素隨每一類癌症而變化。嚴重程度亦描述組織學級別，亦稱為分化，其指腫瘤細胞類似於相同組織類型之正常細胞的程度(參見國家癌症研究所，www.cancer.gov)。此外，嚴重程度描述核級別，其指腫瘤細胞核之大小及形狀及分裂中之腫瘤細胞的百分比(參見國家癌症研究所，www.cancer.gov)。
在本發明之另一態樣中，嚴重程度描述腫瘤分泌生長因子、 分解細胞外基質、變得血管化、損失與毗連組織之黏著或轉移之程度。此外，嚴重程度描述原發性腫瘤轉移至之位置數量。最後，嚴重程度包括治療不同類型及位置之腫瘤的難度。舉例而言，不宜手術的腫瘤、已大大到達多個身體系統(血液及免疫腫瘤)之彼等癌症及對傳統治療之最具抗性的彼等癌症視為最嚴重。在此等情形下，延長個體預期壽命及/或減少疼痛、降低癌細胞比例或將細胞限於一個系統及改良癌症階段/腫瘤級別/組織學級別/核級別減輕視為癌症之病徵或症狀。
如本文中所使用，術語「症狀」定義為疾病、病情、損傷之 指示或體內某處不適之指示。經歷症狀之個體感覺到或注意到症狀，但其他人可能不容易注意到。其他人定義為非健康護理專家。
如本文中所使用，術語「病徵(sign)」亦定義為體內某處不適之指示。但病徵定義為醫師、護士或其他健康護理專家可見之事物。
如本文中所使用，術語「約(about)」、「約(around)」或「約(approximate)」指示此等術語所提及之值或數可變化10%、5%、2%、1%、0.8%、0.5%、0.2%或0.1%。在一個具體實例中，值或數可變化5%、2%、1%、0.8%、0.5%、0.2%或0.1%。在一個具體實例中，值或數可變化2%、1%、0.8%、0.5%、0.2%或0.1%。在一個具體實例中，值或數可變化1%、0.8%、0.5%、 0.2%或0.1%。舉例而言，約10℃之溫度意謂溫度可為9至11℃、或9.5至10.5℃、或9.8至10.2℃、或9.9至10.1℃、或9.92至10.08℃、或9.95至10.05℃、或9.98至10.02℃、或9.99至10.01℃。
癌症為可引起幾乎任何病徵或症狀之一組疾病。該等病徵及 症狀將視癌症位置、癌症大小及其影響附近器官或結構之程度而定。若癌症擴散(轉移)，則症狀可出現於身體之不同部分。
隨著癌症生長，其開始前進至附近器官、血管及神經。此壓 力造成癌症之一些病徵及症狀。若癌症在關鍵區域(諸如腦部某些部分)中，則即使最小的腫瘤亦可引起早期症狀。
但有時癌症始於其不會引起任何症狀直至癌症已長的相當大時之位置。舉例而言，胰腺癌通常不會長的足夠大到自身體外部感覺到。一些胰臟癌不會引起症狀直至其開始在神經附近生長(此會引起背痛)。其他胰臟癌生長在膽管周圍，其阻礙膽汁流動並導致皮膚變黃，稱為黃疸。當胰臟癌引起此等病徵或症狀時，其通常已到達晚期。
癌症亦可引起諸如發熱、疲勞或體重損失之症狀。此可能是因為癌細胞消耗許多身體能量供應或釋放改變身體代謝之物質。或癌症可引起免疫系統以產生此等症狀之方式反應。
有時，癌細胞將物質釋放至血流中，引起通常認為不為癌症結果之症狀。舉例而言，胰臟之一些癌症可釋放引起在腿靜脈中形成血塊之物質。一些肺癌產生類激素物質，其影響血鈣含量、影響神經及肌肉並引起虛弱及眩暈。
癌症呈現存在各種癌細胞亞型時發生之若干種全身病徵或症狀。大多數癌症人員有時將隨其疾病損失體重。無法解釋(無意識)之重量損失10磅或更多可能為癌症，尤其為胰臟癌、胃癌、食道癌或肺癌之第一病徵。
發熱在癌症中很常見，但更經常見於晚期疾病。幾乎所有癌 症患者均有時會發熱，尤其當癌症或其治療影響免疫系統並使得身體更難以對抗感染時。不經常的是，發熱可能為諸如白血病或淋巴瘤之癌症的早期病徵。
疲勞可能為癌症進展時之重要症狀。但在諸如白血病之癌症中，或若癌症正引起失血，如在一些結腸癌或胃癌中，其可能較早地發生。
疼痛可能為諸如骨癌或睾丸癌之一些癌症的早期症狀。但最經常疼痛為晚期疾病之症狀。
一些內部癌症以及皮膚癌(參見下一部分)可引起可見之皮膚病征。此等變化包括皮膚顯得較深(色素過多)、發黃(黃疸)或發紅(紅斑)；發癢；或過度毛髮生長。
或者或另外，癌症亞型呈現特定病徵或症狀。大便習慣或膀胱功能之變化可能指示癌症。長期便秘、腹瀉或糞便大小變化可能為結腸癌之病徵。排尿疼痛、血尿或膀胱功能變化(諸如更頻繁或更不頻繁的排尿)可能與膀胱癌或前列腺癌有關。
皮膚情況或新皮膚情況外觀之變化可能指示癌症。皮膚癌可能會出血且看似不會癒合之瘡。口中長久的瘡可能為口腔癌，尤其在吸菸、咀嚼菸草或常常飲酒之患者中。陰莖或陰道上之瘡可能為感染之病徵或早期癌症。
異常出血或排泄可能指示癌症。異常出血可在早期或晚期癌症中發生。痰(黏液)中有血可能為肺癌之病徵。便血(或深色或黑色糞便)可能為結腸癌或直腸癌之病徵。子宮頸或子宮內膜(子宮內層)癌可引起陰道出血。血尿可能為膀胱癌或腎癌之病徵。乳突血性溢液可能為乳癌之病徵。
乳房或身體其他部分增厚或團塊可能指示癌症之存在。許多 癌症可經由皮膚感覺到，主要在乳房、睾丸、淋巴結(腺體)及身體軟組織中。團塊或增厚可能為癌症之早期或晚期病徵。任何團塊或增厚可能指示癌症，尤其當新形成或大小增長。
消化不良或吞咽困難可能指示癌症。雖然此等症狀通常具有 其他原因，但消化不良或吞咽問題可能為食道癌、胃癌或咽(咽喉)癌之病徵。
疣或黑痣之近期變化可能指示癌症。顏色、大小或形狀發生 改變或損失其明確邊界之任何疣、黑痣或雀斑指示可能發展癌症。舉例而言，皮膚病變可能為黑色素瘤。
持續性咳嗽或嘶啞可能指示癌症。不會結束之咳嗽可能為肺 癌之病徵。嘶啞可能為喉癌或甲狀腺癌之病徵。
雖然以上所列之病徵及症狀為癌症可見之更常見的病徵及 症狀，但存在許多較不常見且本文未列出之其他病徵及症狀。然而，此項技術公認之所有癌症病徵及症狀均由本發明預期及涵蓋。
治療癌症可使得腫瘤大小減小。腫瘤大小減小亦可稱為「腫 瘤消退」。較佳地，在治療後，腫瘤大小相對於其治療前之大小減小5%或更多；更佳地，腫瘤大小減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；且最佳地，減小超過75%或更多。腫瘤大小可藉由任何可再現之量測方法來量測。腫瘤大小可以腫瘤直徑來量測。
治療癌症可使得腫瘤體積減小。較佳地，在治療後，腫瘤體 積相對於其治療前之大小減小5%或更多；更佳地，腫瘤體積減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；且最佳地，減小超過75%或更多。腫瘤體積可藉由任何可再現之量測方法來量測。
治療癌症使得腫瘤數量減少。較佳地，在治療後，腫瘤數量 相對於治療前之數量減少5%或更多；更佳地，腫瘤數量減少10%或更多；更佳地，減少20%或更多；更佳地，減少30%或更多；更佳地，減少40%或更多；甚至更佳地，減少50%或更多；且最佳地，減少超過75%或更多。 腫瘤數量可藉由任何可再現之量測方法來量測。腫瘤數量可藉由計數肉眼或在指定放大倍數下可見之腫瘤來量測。較佳地，該指定放大倍數為2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
治療癌症可使得遠離原發性腫瘤部位之其他組織或器官中 的轉移性病變數量減少。較佳地，在治療後，轉移性病變數量相對於治療前之數量減少5%或更多；更佳地，轉移性病變數量減少10%或更多；更佳地，減少10%或更多；更佳地，減少30%或更多；更佳地，減少40%或更多；甚至更佳地，減少50%或更多；且最佳地，減少超過75%或更多。轉移性病變數量可藉由任何可再現之量測方法來量測。轉移性病變數量可藉由對肉眼或在指定放大倍數下可見之轉移性病變計數來量測。較佳地，該指定放大倍數為2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
治療癌症可使得所治療個體之群體與僅接受載劑之群體相 比平均存活時間增加。較佳地，平均存活時間增加大於30天；更佳地，大於60天；更佳地，大於90天；且最佳地，大於120天。群體之平均存活時間增加可藉由任何可再現之方法來量測。群體之平均存活時間增加可例如藉由計算群體在開始用活性化合物治療後之平均存活長度來量測。群體之平均存活時間增加亦可例如藉由計算群體在完成第一輪活性化合物治療後之平均存活長度來量測。
治療癌症可使得所治療個體之群體與未治療個體之群體相 比平均存活時間增加。較佳地，平均存活時間增加大於30天；更佳地，大於60天；更佳地，大於90天；且最佳地，大於120天。群體之平均存活時 間增加可藉由任何可再現之方法來量測。群體之平均存活時間增加可例如藉由計算群體在開始用活性化合物治療後之平均存活長度來量測。群體之平均存活時間增加亦可例如藉由計算群體在完成第一輪活性化合物治療後之平均存活長度來量測。
治療癌症可使得治療個體之群體與接受藥物單一療法之群 體相比平均存活時間增加，該藥物不為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物。較佳地，平均存活時間增加大於30天；更佳地，大於60天；更佳地，大於90天；且最佳地，大於120天。群體之平均存活時間增加可藉由任何可再現之方法來量測。群體之平均存活時間增加可例如藉由計算群體在開始用活性化合物治療後之平均存活長度來量測。群體之平均存活時間增加亦可例如藉由計算群體在完成第一輪活性化合物治療後之平均存活長度來量測。
治療癌症可使得所治療個體之群體與僅接受載劑之群體相 比死亡率降低。治療癌症可使得治療個體之群體與未治療群體相比死亡率降低。治療癌症可使得治療個體之群體與接受藥物單一療法之群體相比死亡率降低，該藥物不為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物。較佳地，死亡率降低大於2%；更佳地，大於5%；更佳地，大於10%；且最佳地，大於25%。治療個體之群體的死亡率降低可藉由任何可再現之方法來量測。群體之死亡率降低可例如藉由計算群體在開始用活性化合物治療後之每單位時間平均疾病相關死亡數來量測。群體之死亡率降低亦可例如藉由計算群體在完成第一輪用活性化合物治療後之每單位時間平均疾病相關死亡數來量測。
治療癌症可使得腫瘤生長速率降低。較佳地，在治療後，腫 瘤生長速率相對於治療前之數目降低至少5%；更佳地，腫瘤生長速率降低至少10%；更佳地，降低至少20%；更佳地，降低至少30%；更佳地，降 低至少40%；更佳地，降低至少50%；甚至更佳地，降低至少50%；且最佳地，降低至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可再現之量測方法來量測。腫瘤生長速率可根據每單位時間腫瘤直徑之變化來量測。
治療癌症可使得腫瘤再生長減少。較佳地，在治療後，腫瘤再生長小於5%；更佳地，腫瘤再生長小於10%；更佳地，小於20%；更佳地，小於30%；更佳地，小於40%；更佳地，小於50%；甚至更佳地，小於50%；且最佳地，小於75%。腫瘤再生長可藉由任何可再現之量測方法來量測。腫瘤再生長例如藉由測量在治療後之較早腫瘤縮小後腫瘤直徑之增加來量測。腫瘤再生長減少由腫瘤在停止治療後無法復發來指示。
治療或預防細胞增殖性病症可使得細胞增殖速率降低。較佳地，在治療後，細胞增殖速率降低至少5%；更佳地，至少10%；更佳地，至少20%；更佳地，至少30%；更佳地，至少40%；更佳地，至少50%；甚至更佳地，至少50%；且最佳地，至少75%。細胞增殖速率可藉由任何可再現之量測方法來量測。細胞增殖速率例如藉由測量每單位時間組織樣品中之分裂細胞數目來量測。
治療或預防細胞增殖性病症可使得增殖細胞之比例降低。較佳地，在治療後，增殖細胞之比例降低至少5%；更佳地，至少10%；更佳地，至少20%；更佳地，至少30%；更佳地，至少40%；更佳地，至少50%；甚至更佳地，至少50%；且最佳地，至少75%。增殖細胞之比例可藉由任何可再現之量測方法來量測。較佳地，增殖細胞之比例例如藉由定量組織樣品中相對於未分裂細胞數目之分裂細胞數目來量測。增殖細胞之比例可相當於有絲分裂指數。
治療或預防細胞增殖性病症可使得細胞增殖區域或區之大小減小。較佳地，在治療後，細胞增殖區域或區之大小相對於其治療前之大小減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳 地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減少至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。細胞增殖區域或區之大小可藉由任何可再現之量測方法來量測。細胞增殖區域或區之大小可以細胞增殖區域或區之直徑或寬度來量測。
治療或預防細胞增殖性病症可使得具有異常外觀或形態之 細胞的數目或比例減少。較佳地，在治療後，具有異常形態之細胞數目相對於其治療前之大小減少至少5%；更佳地，減少至少10%；更佳地，減少至少20%；更佳地，減少至少30%；更佳地，減少至少40%；更佳地，減少至少50%；甚至更佳地，減少至少50%；且最佳地，減少至少75%。異常細胞外觀或形態可藉由任何可再現之量測方法來量測。異常細胞形態可藉由顯微術量測，例如使用倒置組織培養顯微鏡。異常細胞形態可採用核多形性形式。
如本文中所使用，術語「選擇性(selectively)」意謂傾向於 在一個群體中與在另一個群體中相比以較高頻率發生。所比較之群體可為細胞群體。較佳地，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物選擇性地作用於癌症或癌前細胞而非正常細胞。較佳地，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物選擇性地用於調節一種分子目標(例如目標激酶)，而不顯著調節另一分子目標(例如非目標激酶)。本發明亦提供一種用於選擇性抑制酶(諸如激酶)之活性的方法。較佳地，若事件在群體A中之發生頻率為群體B之兩倍以上，則事件在群體A中相對於群體B選擇性發生。 若事件在群體A中之發生頻率為五倍以上，則事件選擇性發生。若事件在群體A中之發生頻率為十倍以上，則事件選擇性發生；更佳地，五十倍以上；甚至更佳地，100倍以上；且最佳地，在群體A中之發生頻率為群體B之1000倍以上。舉例而言，若細胞死亡在癌細胞中之發生頻率為正常細胞 之兩倍以上，則細胞死亡將在癌細胞中選擇性發生。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、 多晶型物或溶劑合物可調節分子目標(例如目標激酶)之活性。調節指刺激或抑制分子目標之活性。較佳地，若本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物刺激或抑制分子目標之活性相對於在相同條件但僅缺乏化合物之存在下分子目標之活性為至少2倍，則其調節分子目標之活性。更佳地，若本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物刺激或抑制分子目標之活性相對於在相同條件但僅缺乏化合物之存在下分子目標之活性為至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，則其調節分子目標之活性。分子目標之活性可藉由任何可再現之方法來量測。分子目標之活性可在試管內或活體內量測。舉例而言，分子目標之活性可藉由酶促活性分析或DNA結合分析在試管內量測，或分子目標之活性可藉由分析報導基因之表現在活體內量測。
若添加化合物並不刺激或抑制分子目標之活性相對於在相 同條件但僅缺乏化合物之存在下分子目標之活性超過10%，則本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物並不顯著調節分子目標之活性。
如本文中所使用，術語「同功酶選擇性」意謂與酶之第二同 功異構物相比優先抑制或刺激酶之第一同功異構物(例如與激酶同功酶β相比優先抑制或刺激激酶同功酶α)。較佳地，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物在達成生物作用所需之劑量方面顯示最少四倍差異，較佳十倍差異，更佳五十倍差異。較佳地，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物在抑制範圍內顯示此差異，且該差異以所關注之分子目標的IC50(亦 即50%抑制)例示。
向有需要之細胞或個體投予本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物可使得所關注之激酶活性得到調節(亦即刺激或抑制)。
本發明提供評估本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物之生物活性的方法。在一種方法中，可利用基於酶促活性之分析。在一種特定酶促活性分析中，酶促活性來自激酶。如本文中所使用，「激酶」指一大類酶，其催化將來自ATP之γ-磷酸酯轉移至蛋白質及肽中Ser/Thr或Tyr之側鏈上的羥基且與各種重要細胞功能之控制密切有關，可能最值得注意的是：信號轉導、分化及增殖。估計人體中存在約2,000種不同的蛋白激酶，且儘管此等蛋白激酶使特定蛋白質/肽受質磷酸化，但其全部均可結合高度保守性凹穴中之相同第二受質，ATP。約50%之已知致癌基因產物為蛋白質酪胺酸激酶(PTK)，且已顯示其激酶活性可導致細胞轉型。較佳地，所分析之激酶為酪胺酸激酶。
可在所揭示之分析中量測由本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物引起之酶促活性變化。酶促活性變化之特徵可為某些受質之磷酸化程度的變化。如本文中所使用，「磷酸化(phosphorylation)」指將磷酸酯基添加至受質(包括蛋白質及有機分子)上；且在調節蛋白質之生物活性中起重要作用。較佳地，所分析及量測之磷酸化涉及將磷酸酯基添加至酪胺酸殘基上。該受質可為肽或蛋白質。
在一些分析中，利用免疫試劑，例如抗體及抗原。螢光可用於在一些分析中量測酶促活性。如本文中所使用，「螢光(fluorescence)」指分子由於同一分子吸收較高能量之進入光子而發射光子。用於評估所揭示之化合物之生物活性的特定方法描述於實施例中。
如本文中所使用，c-Met之活性指由c-Met所進行之任何生 物功能或活性。舉例而言，c-Met之功能包括下游目標蛋白質之磷酸化。c-Met之其他功能包括自體磷酸化，結合諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cb1之接附蛋白，及活化諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1與2及FAK之信號轉導子。
向有需要之細胞或個體投予本發明之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物可使得細胞內目標(例如受質)之活性得到調節(亦即刺激或抑制)。若干種細胞內目標可用本發明之化合物來調節，包括(但不限於)諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cb1之接附蛋白，及諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1與2及FAK之信號轉導子。
活化指將相關組成物(例如蛋白質或核酸)置於適於進行所 需生物功能之狀態下。能夠活化之相關組成物亦具有未活化狀態。經活化之相關組成物可具有抑制或刺激生物功能或兩者。
提高指相關組成物(例如蛋白質或核酸)之所需生物活性增加。提高可經由相關組成物之濃度增加而發生。
如本文中所使用，「細胞週期檢查點路徑(cell cycle checkpoint pathway)」指與調節細胞週期檢查點之有關之生物化學路徑。細胞週期檢查點路徑可對包含細胞週期檢查點之一或多種功能具有刺激或抑制作用或兩者。細胞週期檢查點路徑包含至少兩種相關組成物，較佳為蛋白質，兩者皆有助於調節細胞週期檢查點。細胞週期檢查點路徑可經由活化細胞週期檢查點路徑之一或多種成員來活化。較佳地，細胞週期檢查點路徑為生物化學信號傳導路徑。
如本文中所使用，「細胞週期檢查點調節因子(cell cycle checkpoint regulator)」指可至少部分起調節細胞週期檢查點作用之相關組成 物。細胞週期檢查點調節因子可對包含細胞週期檢查點之一或多種功能具有刺激或抑制作用或兩者。細胞週期檢查點調節因子可為蛋白質或不為蛋白質。
治療癌症或細胞增殖性病症可導致細胞死亡，且較佳地，細 胞死亡導致群體中之細胞數目降低至少10%。更佳地，細胞死亡意謂降低至少20%；更佳地，降低至少30%；更佳地，降低至少40%；更佳地，降低至少50%；最佳地，降低至少75%。群體中之細胞數目可藉由任何可再現之方法來量測。群體中之許多細胞可藉由螢光活化細胞分選(fluorescence activated cell sorting，FACS)、免疫螢光顯微術及光學顯微術來量測。量測細胞死亡之方法如Li等人，Proc Natl Acad Sci USA.100(5)：2674-8,2003中所示。在一態樣中，細胞死亡因細胞凋亡而發生。
較佳地，有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物對正常細胞無顯著細胞毒性。若投予治療有效量之化合物並不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡，則治療有效量之化合物對正常細胞無顯著細胞毒性。若投予治療有效量之化合物並不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡，則治療有效量之化合物並不顯著影響正常細胞之存活力。在一態樣中，細胞死亡因細胞凋亡而發生。
使細胞與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、 代謝物、多晶型物或溶劑合物接觸可選擇性誘發或活化癌細胞之細胞死亡。向有需要之個體投予本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物可選擇性誘發或活化癌細胞之細胞死亡。使細胞與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物接觸可選擇性誘發一或多種受細胞增殖性病症影響之細胞之細胞死亡。較佳地，向有需要之個體投予本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物可選擇性誘發一或多種受 細胞增殖性病症影響之細胞之細胞死亡。
本發明係關於一種藉由向有需要之個體投予本發明之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物來治療或預防癌症之方法，其中投予本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物可導致以下一或多者：處於細胞週期之G1及/或S期的細胞積累、因癌細胞之細胞死亡的細胞毒性而正常細胞無大量細胞死亡、治療指數為至少2之動物的抗腫瘤活性及細胞週期檢查點之活化。如本文中所使用，「治療指數(therapeutic index)」為最大耐受劑量除以有效劑量。
關於本文所論述之已知技術或等效技術的詳細描述，熟習此 項技術者可參考一般參考文獻正文。此等正文包括Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons公司(2005)；Sambrook等人，Molecular Cloning,A Laboratory Manual(第3版)，Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan等人，Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Easton,PA，第18版(1990)。當然，在製備或使用本發明之一態樣時亦可參考此等正文。
如本文中所使用，「組合療法(combination therapy)」或「協 同療法(co-therapy)」包括投予本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物及作為特定治療方案之一部分的至少第二藥劑，其意欲自此等治療劑之共同作用來提供有益效果。該組合之有益效果包括(但不限於)由治療劑組合所得之藥物動力學或藥效學共同作用。典型地經限定之時段(通常視所選組合而為數分鐘、數小時、數天或數週)組合投予此等治療劑。「組合治療」可(但一般並不)意欲涵蓋投予 兩種或兩種以上此等治療劑作為偶然且任意產生本發明之組合之各別單一療法方案的一部分。
「組合療法」意欲涵蓋以依次方式投予此等治療劑，其中各 治療劑在不同時間投予；以及以實質上同時方式投予此等治療劑，或該等治療劑中之至少兩者。實質上同時投藥可例如藉由向個體投予具有固定比率之各治療劑的單一膠囊或多次各治療劑之單一囊劑來實現。依次或實質上同時投予各治療劑可藉由包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收之任何適當途徑來實現。該等治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑來投予。舉例而言，所選組合之第一治療劑可藉由靜脈內注射來投予，而該組合之其他治療劑可經口投予。或者，舉例而言，所有治療劑均可經口投予或所有治療劑均可藉由靜脈內注射來投予。投予治療劑之順序並非嚴密關鍵。
「組合療法」亦可涵蓋投予如上文所述之治療劑與其他生物 活性成分及非藥物療法(例如手術或放射治療)之組合。當組合療法進一步包含非藥物治療時，該非藥物治療可在任何適合之時間進行，只要由治療劑與非藥物治療之組合的共同作用達成有益效果即可。舉例而言，在適當情況下，當非藥物治療暫時自治療劑投藥中移除時，或許經歷數天或甚至數週後仍達成有益效果。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、 類似物或衍生物可與第二化學治療劑組合投予。該第二化學治療劑(亦稱為抗贅生劑或抗增殖劑)可為烷基化劑；抗生素；抗代謝物；去毒劑；干擾素；多株或單株抗體；EGFR抑制劑；HER2抑制劑；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；激素；有絲分裂抑制劑；MTOR抑制劑；多激酶抑制劑；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；VEGF/VEGFR抑制劑；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、蒽環黴素(anthracycline)、以微管為目標之 藥物、拓撲異構酶毒劑藥物、分子目標或酶之抑制劑(例如激酶抑制劑)、胞苷類似物藥物或www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中所列之任何化學治療劑、抗贅生劑或抗增殖劑。
例示性烷基化劑包括(但不限於)環磷醯胺 (cyclophosphamide)(Cytoxan；Neosar)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran)；美法侖(melphalan)(Alkeran)；卡莫司汀(carmustine)(BiCNU)；白消安(busulfan)；洛莫司汀(lomustine)(CeeNU)；氮烯唑胺(dacarbazine)(DTIC-Dome)；奧賽力鉑(oxaliplatin)(Eloxatin)；卡莫司汀(Gliadel)；異環磷醯胺(ifosfamide)(Ifex)；氮芥(mechlorethamine)(Mustargen)；白消安(Myleran)；卡鉑(carboplatin)(Paraplatin)；順鉑(cisplatin)(CDDP；Platinol)；替莫唑胺(temozolomide)(Temodar)；塞替派(thiotepa)(Thioplex)；苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda)；或鏈佐星(streptozocin)(Zanosar)。
例示性抗生素包括(但不限於)阿黴素(doxorubicin) (Adriamycin)；阿黴素脂質體(Doxil)；米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone)；博萊黴素(bleomycin)(Blenoxane)；道諾黴素(daunorubicin)(Cerubidme)；道諾黴素脂質體(DaunoXome)；更生黴素(dactinomycin)(Cosmegen)；表柔比星(epirubicin)(Ellence)；伊達比星(idarubicin)(Idamycin)；普卡黴素(plicamycin)(Mithracin)；絲裂黴素(mitomycin)(Mutamycin)；噴司他丁(pentostatin)(Nipent)；或伐柔比星(valrubicin)(Valstar)。
例示性抗代謝物包括(但不限於)氟尿嘧啶(fluorouracil) (Adrucil)；卡培他濱(capecitabine)(Xeloda)；羥脲(hydroxyurea)(Hydrea)；巰基嘌呤(mercaptopurine)(Purinethol)；培美曲唑(pemetrexed)(Alimta)；氟達拉濱(fludarabine)(Fludara)；奈拉濱(nelarabine)(Arranon)；克拉屈濱(cladribine)(Cladribine novaplus)；克羅拉濱(clofarabine)(Clolar)；阿糖胞苷(cytarabine)(Cytosar-U)；地西他濱(decitabine)(Dacogen)；阿糖 胞苷脂質體(DepoCyt)；羥脲(Droxia)；普拉曲沙(pralatrexate)(Folotyn)；氮尿苷(floxuridine)(FUDR)；吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar)；克拉屈濱(Leustatin)；氟達拉濱(Oforta)；甲胺喋呤(methotrexate)(MTX；Rheumatrex)；甲胺喋呤(Trexall)；硫鳥嘌呤(thioguanine)(Tabloid)；TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。
例示性去毒劑包括(但不限於)胺磷汀(amifostine)(Ethyol)或美司鈉(mesna)(Mesnex)。
例示性干擾素包括(但不限於)干擾素α-2b(Intron A)或干擾素α-2a(Roferon-A)。
例示性多株或單株抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)；奧伐木單抗(ofatumumab)(Arzerra)；貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)；利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)；帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix)；托西莫單抗(tositumomab)/碘131托西莫單抗(Bexxar)；阿來組單抗(alemtuzumab)(Campath)；替伊莫單抗(ibritumomab)(Zevalin；In-111；Y-90 Zevalin)；吉妥單抗(gemtuzumab)(Mylotarg)；艾庫珠單抗(eculizumab)(Soliris)或德尼單抗(denosumab)。
例示性EGFR抑制劑包括(但不限於)吉非替尼(gefitinib)(Iressa)；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)；埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva)；帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix)；PKI-166；卡紐替尼(canertinib)(CI-1033)；馬妥珠單抗(matuzumab)(Emd7200)或EKB-569。
例示性HER2抑制劑包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin)；拉帕替尼(Tykerb)或AC-480。
組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括(但不限於)伏林司他 (vorinostat)(Zolinza)。
例示性激素包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen) (Soltamox；Nolvadex)；雷洛昔芬(raloxifene)(Evista)；甲地孕酮(megestrol)(Megace)；亮丙立德(leuprolide)(Lupron；Lupron Depot；Eligard；Viadur)；氟維司群(fulvestrant)(Faslodex)；來曲唑(letrozole)(Femara)；曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar LA；Trelstar Depot)；依西美坦(exemestane)(Aromasin)；戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)；比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex)；阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex)；氟甲睾酮(fluoxymesterone)(Androxy；Halotestin)；甲羥孕酮(medroxyprogesterone)(Provera；Depo-Provera)；雌莫司汀(estramustine)(Emcyt)；氟他胺(flutamide)(Eulexin)；托瑞米芬(Fareston)；地加瑞克(degarelix)(Firmagon)；尼魯胺(nilutamide)(Nilandron)；阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)；或睾內酯(testolactone)(Teslac)。
例示性有絲分裂抑制劑包括(但不限於)太平洋紫杉醇 (paclitaxel)(Taxol；Onxol；Abraxane)；多西他賓(docetaxel)(Taxotere)；長春新鹼(vincristine)(Oncovin；Vincasar PFS)；長春鹼(vinblastine)(Velban)；依託泊苷(etoposide)(Toposar；Etopophos；VePesid)；替尼泊苷(teniposide)(Vumon)伊沙匹隆(ixabepilone)(Ixempra)；諾考達唑(nocodazole)；埃坡黴素(epothilone)；長春瑞賓(vinorelbine)(Navelbine)；喜樹鹼(camptothecin)(CPT)；伊立替康(irinotecan)(Camptosar)；拓朴替康(topotecan)(Hycamtin)；安吖啶(amsacrine)或層狀素D(lamellarin D)(LAM-D)。
例示性MTOR抑制劑包括(但不限於)依維莫司(everolimus) (Afinitor)或替羅莫司(temsirolimus)(Torisel)；雷帕鳴(rapamune)、雷帕黴素(ridaforolimus)；或AP23573。
例示性多激酶抑制劑包括(但不限於)索拉非尼(sorafenib)(Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)；BIBW 2992；E7080；Zd6474； PKC-412；莫替沙尼(motesanib)；或AP24534。
例示性絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括(但不限於)魯伯斯 塔(ruboxistaurin)；依立盧(eril)/鹽酸法舒地爾(easudil hydrochloride)；黃皮利多(flavopiridol)；丁香通(seliciclib)(CYC202；Roscovitrine)；SNS-032(BMS-387032)；Pkc412；苔蘚蟲素(bryostatin)；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azdll52；Arry-142886(AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD 332991。
例示性酪胺酸激酶抑制劑包括(但不限於)埃羅替尼 (Tarceva)；吉非替尼(Iressa)；伊馬替尼(imatinib)(Gleevec)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；曲妥珠單抗(Herceptin)；貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)；利妥昔單抗(Rituxan)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔單抗(Erbitux)；帕尼單抗(Vectibix)；依維莫司(Afinitor)；阿來組單抗(Campath)；吉妥單抗(Mylotarg)；替羅莫司(Torisel)；帕唑帕尼(pazopanib)(Votrient)；達沙替尼(dasatinib)(Sprycel)；尼洛替尼(nilotinib)(Tasigna)；凡塔藍尼(vatalanib)(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。
例示性VEGF/VEGFR抑制劑包括(但不限於)貝伐單抗 (Avastin)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；蘭尼單抗(ranibizumab)；哌加他尼(pegaptanib)；或凡德他尼(vandetinib)。
例示性以微管為目標之藥物包括(但不限於)太平洋紫杉 醇、多西他賓、新長春鹼、長春鹼(vinblastin)、諾考達唑、埃坡黴素及溫諾平(navelbine)。
例示性拓撲異構酶毒劑藥物包括(但不限於)替尼泊苷、依 託泊苷、阿德力黴素(adriamycin)、喜樹鹼、道諾黴素、更生黴素、米托蒽 醌、安吖啶、表柔比星及伊達比星。
例示性紫杉烷或紫杉烷衍生物包括(但不限於)太平洋紫杉醇及多西紫杉醇(docetaxol)。
例示性一般化學治療劑、抗贅生劑、抗增殖劑包括(但不限於)六甲密胺(altretamine)(Hexalen)；異維甲酸(isotretinoin)(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)；維甲酸(tretinoin)(Vesanoid)；阿紮胞苷(azacitidine)(Vidaza)；硼替佐米(bortezomib)(Velcade)天冬醯胺酶(Elspar)；左旋咪唑(levamisole)(Ergamisol)；米托坦(mitotane)(Lysodren)；丙卡巴肼(procarbazine)(Matulane)；培門冬酶(pegaspargase)(Oncaspar)；地尼白介素(denileukin diftitox)(Ontak)；卟吩姆(porfimer)(Photofrin)；阿地白介素(aldesleukin)(Proleukin)；來那度胺(lenalidomide)(Revlimid)；貝瑟羅汀(bexarotene)(Targretin)；沙力度胺(thalidomide)(Thalomid)；替羅莫司(Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)；維替泊芬(verteporfin)(Visudyne)；含羞草鹼(mimosine)(Leucenol)；(1M喃氟啶(tegafur)-0.4M 5-氯-2,4-二氫嘧啶-1M氧酸鉀)或洛伐他汀(lovastatin)。
在另一態樣中，第二化學治療劑可為細胞激素，諸如G-CSF(顆粒球細胞群落刺激因子)。在另一態樣中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與放射療法組合投予。放射療法亦可與本發明之化合物及作為多藥劑療法之一部分的本文所述之另一化學治療劑組合投予。在另一態樣中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與標準化學療法組合組合投予，該等標準化學療法組合諸如(但不限於)CMF(環磷醯胺、甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶)、CAF(環磷醯胺、阿德力黴素及5-氟尿嘧啶)、AC(阿德力黴素及環磷醯胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星及環磷醯胺)、ACT或ATC(阿德力黴素、環磷醯胺及太平洋紫杉醇)、利妥昔單抗、Xeloda(卡 培他濱)、順鉑(CDDP)、卡鉑、TS-1(1：0.4：1莫耳比之喃氟啶、吉莫斯特(gimestat)及氧酸鉀)、喜樹鹼-11(CPT-11、伊立替康或CamptosarTM)或CMFP(環磷醯胺、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶及潑尼松(prednisone))。
在較佳具體實例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物可與酶(諸如受體或非受體激酶)之抑制劑一起投予。本發明之受體及非受體激酶為例如酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明之激酶抑制劑為小分子、聚核酸、多肽或抗體。
例示性激酶抑制劑包括(但不限於)貝伐單抗(目標為 VEGF)、BIBW 2992(目標為EGFR及Erb2)、西妥昔單抗/Erbitux(目標為Erb1)、伊馬替尼/Gleevic(目標為Bcr-Abl)、曲妥珠單抗(目標為Erb2)、吉非替尼/Iressa(目標為EGFR)、蘭尼單抗(Ranibizumab)(目標為VEGF)、哌加他尼(Pegaptanib)(目標為VEGF)、埃羅替尼/Tarceva(目標為Erb2)、尼洛替尼(目標為Bcr-Abl)、拉帕替尼(目標為Erb1及Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(目標為HER2/Erb2)、帕尼單抗/Vectibix(目標為EGFR)、凡德他尼(目標為RET/VEGFR)、E7080(包括RET及VEGFR之多種目標)、Herceptin(目標為HER2/Erb2)、PKI-166(目標為EGFR)、卡紐替尼/CI-1033(目標為EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/Sutent(目標為EGFR及FLT3)、馬妥株單抗/Emd7200(目標為EGFR)、EKB-569(目標為EGFR)、Zd6474(目標為EGFR及VEGFR)、PKC-412(目標為VEGR及FLT3)、凡塔藍尼/Ptk787/ZK222584(目標為VEGR)、CEP-701(目標為FLT3)、SU5614(目標為FLT3)、MLN518(目標為FLT3)、XL999(目標為FLT3)、VX-322(目標為FLT3)、Azd0530(目標為SRC)、BMS-354825(目標為SRC)、SKI-606(目標為SRC)、CP-690(目標為JAK)、AG-490(目標為JAK)、WHI-P154(目標為JAK)、WHI-P131(目標為JAK)、索拉非尼/Nexavar(目標為RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-B、KIT、FLT-3 及RET)、達沙替尼/Sprycel(BCR/ABL及Src)、AC-220(目標為Flt3)、AC-480(目標為所有HER蛋白，「panHER」)、二磷酸莫替沙尼(Motesanib diphosphate)(目標為VEGF1-3、PDGFR及c-kit)、狄諾塞麥(Denosumab)(目標為RANKL，抑制SRC)、AMG888(目標為HER3)及AP24534(包括Flt3之多種目標)。
例示性絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括(但不限於)雷帕鳴 (目標為mTOR/FRAP1)、雷帕黴素(Deforolimus)(目標為mTOR)、Certican/依維莫司(目標為mTOR/FRAP1)、AP23573(目標為mTOR/FRAP1)、依立盧/鹽酸法舒地爾(目標為RHO)、黃皮利多(目標為CDK)、丁香通/CYC202/Roscovitrine(目標為CDK)、SNS-032/BMS-387032(目標為CDK)、魯伯斯塔(Ruboxistaurin)(目標為PKC)、Pkc412(目標為PKC)、苔蘚蟲素(目標為PKC)、KAI-9803(目標為PKC)、SF1126(目標為PI3K)、VX-680(目標為極光激酶)、Azdl 152(目標為極光激酶)、Arry-142886/AZD-6244(目標為MAP/MEK)、SCIO-469(目標為MAP/MEK)、GW681323(目標為MAP/MEK)、CC-401(目標為JNK)、CEP-1347(目標為JNK)及PD 332991(目標為CDK)。
化合物1為具有極高CNS滲透之合成的經口生體可用的新 穎小分子微管聚合抑制劑。直接使用惡性神經膠質瘤小鼠模型測試化合物1作為新穎抗癌劑之功效。化合物1為經口投予之微管蛋白聚合抑制劑，其結合於雜二聚微管蛋白上之新穎位點及二聚體之新穎構形。化合物1可抑制腫瘤中之Src信號傳導。已在各種腦腫瘤細胞系中評估化合物1。在所有情況下，化合物1以<55nM之GI50抑制增殖。當以10mg/kg之劑量經口投予小鼠時，腦中之藥物含量與血漿含量相比之比率為0.76，從而指示極佳血腦屏障滲透。
在來源於多形性神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤及神經管母 細胞瘤之各種人類及小鼠腦腫瘤細胞中評估化合物1。參見例如 US2011/0281872。化合物1有效抑制此等腦腫瘤細胞之生長。當投予小鼠時，化合物1之76%滲入腦部，從而成功地解決了腦癌藥物發現中之第一主要難題。用於治療腦腫瘤之藥物經常僅滲入20%或更少。在具有侵襲性腦腫瘤之小鼠中，化合物1不僅極顯著減慢腫瘤生長速率，而且多達60%之經藥物處理小鼠經歷完全腫瘤消退且在其正常整個壽命(對於小鼠而言為約2年)內不復發。為進行比較，亦在此小鼠模型中評估Temodar，且其並不引起完全腫瘤消退，反而僅減慢腫瘤之生長速率。另外，觀察到經化合物1處理之小鼠所具有之腦水腫比經安慰劑或Temodar處理之小鼠少得多。
亦在正交各向異性GL261神經膠質瘤模型中在免疫勝任的 同源C57BL/6小鼠中評估化合物1。腦內植入1×105個僅經媒劑(生理食鹽水)處理之GL261細胞的小鼠之中值存活時間(MeST)為21天(範圍為18-28)。經口服化合物1(30mg/kg，b.i.d.)處理之小鼠的MeST為30.5天，範圍為23-32天。相比之下，當以(30mg/kg，s.i.d.)經口給與化合物1時，MeST增加至超過120天，其中超過60%之處理組在12個月後仍活著(p<0.0001)。來自此等小鼠之試樣亦顯示腫瘤部位之淋巴細胞性浸潤。使用SCID形式之C57BL/6小鼠(B6.CB17-Prkd scid/SzJ，B6背景小鼠模型，但免疫功能不全)進行其他實驗。在此SCID模型中，具有GL261腦內腫瘤且僅經媒劑處理之小鼠具有與免疫勝任C57BL/6對應物類似之存活時間，然而經化合物1處理之小鼠的MeST現在僅為40天(範圍為29-75)。存活超過45天之SCID小鼠在停止藥物後不久全部均繼續發展致命GL261神經膠質瘤(藉由MRI觀察)。前述組中「治癒」之C57BL/6小鼠(免疫勝任)隨後亦排斥第二GL261腫瘤植入物攻擊。其他分子研究顯示化合物1增加表現且改變細胞內存活素(可作為免疫療法之目標的分子)之定位。
五項非依賴性研究之結果指示化合物1相對於對照組減慢 腦內GL261神經膠質瘤之生長速率。當以單次劑量每天(s.i.d.)給與時， 在多達60%之經處理小鼠中化合物1使得完全腫瘤消退而無進一步進展。在此等小鼠中隨後對第二腫瘤之排斥指示免疫記憶。在SCID模型中未觀察到此抗腫瘤作用之量值，從而導致化合物1可能與抗腫瘤免疫反應有關。
化合物1相對於對照組減慢腦內GL261神經膠質瘤之生長速率。當以單次劑量每天(s.i.d.)給與時，在多達60%之經處理小鼠中化合物1使得完全腫瘤消退而無進一步進展。長期存活C57BL/6小鼠隨後排斥第二GL261腫瘤植入物攻擊，此與產生性免疫記憶之產生一致。在免疫功能不全小鼠中未觀察到此抗腫瘤作用之量值，從而表明使用化合物1之每天一次給藥方案允許產生有助於長期治癒之有效免疫反應。
如本文所述，本發明之化合物可用於調節個體之免疫系統活性，從而防治或預防自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、敗血症及狼瘡以及移植排斥反應及過敏性疾病。或者，化合物可用於治療個體之自體免疫疾病。舉例而言，化合物可使得症狀之嚴重程度降低或阻擋個體之自體免疫疾病迫近的進展。本發明之化合物可與調節激酶信號傳導級聯有關，例如激酶抑制劑、非ATP競爭性抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(例如Src抑制劑)、p59fyn(Fyn)抑制劑或p561ck(Lck)抑制劑。
自體免疫疾病為由破壞自體耐受性引起以使得適應性免疫系統對自體抗原起反應且介導細胞及組織損傷之疾病。自體免疫疾病可為器官特異性的(例如甲狀腺炎或糖尿病)或全身性的(例如全身性紅斑狼瘡)。T細胞調節適應性免疫系統之細胞介導性免疫反應。在正常條件下，T細胞表現識別外類蛋白質中結合於自身主要組織相容性複合體分子之肽片段的抗原受體(T細胞受體)。在T細胞受體(TCR)刺激後最早可識別之事件為Lck及Fyn之活化，從而導致基於免疫受體酪胺酸之活化基元中的酪胺酸殘基上之TCR磷酸化(Zamoyska等人；2003,Immunol.Rev.,191,107-118)。諸如Lck(其為Src家族蛋白質酪胺酸激酶之成員)之酪胺酸激 酶在藉由使肽及蛋白質之酪胺酸殘基磷酸化來調節細胞信號傳導及細胞增殖中起主要作用(Levitzki；2001,Top.Curr.Chem.,211,1-15；Longati等人；2001,Curr.Drug Targets,2,41-55；Qian及Weiss；1997,Curr.Opin.Cell Biol,9,205-211)。因此，儘管不希望受理論束縛，但假定投予調節酪胺酸激酶(例如Src)活性之本發明之化合物適用於治療自體免疫疾病。
酪胺酸激酶lck與fyn皆在TCR路徑中經活化；因此，lck 及/或fyn之抑制劑具有作為自體免疫藥劑之潛在效用(Palacios及Weiss；2004,Oncogene,23,7990-8000)。Lck及Fyn在其大部分壽命中主要由T細胞表現。 Lck及Fyn在T細胞發育、內穩定及活化中之作用已藉由動物及細胞系研究說明(Parang及Sun；2005,Expert Opin.The.Patents,15,1183-1207)。Lck活化與自體免疫疾病及移植排斥反應有關(Kamens等人；2001,Curr.Opin.Investig.Drugs,2,1213-1219)。結果已顯示lck(-)Jurkat細胞系無法增殖，產生細胞激素，及產生細胞內鈣、肌醇磷酸鹽之增加及回應於T細胞受體刺激之酪胺酸磷酸化(Straus及Weiss；1992,Cell,70,585-593；Yamasaki等人；1996,Mol.Cell.Biol.,16,7151-7160)。因此，抑制lck之藥劑將有效地阻斷T細胞功能，充當免疫抑制劑，且在諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症及狼瘡之自體免疫疾病中以及在移植排斥反應及過敏性疾病之領域中具有潛在效用(Hanke及Pollok；1995,Inflammation Res.,44,357-371)。因此，儘管不希望受理論束縛，但假定投予調節Src家族蛋白質酪胺酸激酶(例如lck及/或fyn)之一或多種成員的本發明之化合物適用於治療自體免疫疾病。
本發明係關於實質上純的N-(3-氟苯甲基)-2-(5-(4-啉基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物1)及其鹽、溶劑合物、水合物或前藥：
本發明係關於用於合成高度純化化合物1(>98.0%，如藉由HPLC所測定)之組成物及方法，其安全簡單且大規模(>100g)產生化合物1。較佳地，該合成以高產率(>80%)產生雜質有限的化合物。
在較佳具體實例中，本發明之組成物中化合物1之純度大於98%。舉例而言，本發明之組成物中化合物1之純度為98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。
在較佳具體實例中，本發明之組成物及調配物含有小於2%雜質。
一些雜質以百萬分率量測，其為等於溶質重量/溶液重量×1,000,000(例如氯乙烷重量/化合物1二鹽酸鹽樣品重量×1,000,000)之相對重量量測。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純溶劑合物的組成物。
本發明亦關於一種包括化合物1之實質上純水合物的組成物。
本發明亦包括一種化合物1之實質上純酸加成鹽。舉例而言，鹽酸鹽。酸加成鹽可為例如二鹽酸鹽。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純酸加成鹽的組成物。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純鹽酸鹽的組成物。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純二鹽酸鹽的組成物。
在一個態樣中，酸加成鹽可為例如苯磺酸鹽。
本發明係關於一種包括化合物1之實質上純苯磺酸鹽的組成物。
本發明亦包括一種化合物1之前藥。
本發明亦包括一種化合物1之實質上純的醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於一種包括實質上純化合物1或其溶劑合物、水合物或鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物。
本發明亦關於一種包括實質上純化合物1鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物。
本發明之某些化合物為非ATP競爭性激酶抑制劑。
本發明亦包括一種預防或治療細胞增殖病症之方法，其藉由向有需要之個體投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物來進行。
舉例而言，該細胞增殖病症為前癌或癌症。由本發明之化合物治療或預防之細胞增殖病症可為癌症，例如結腸癌或肺癌。
由本發明之化合物治療或預防之細胞增殖病症可為過度增殖性病症。
由本發明之化合物治療或預防之細胞增殖病症可為牛皮癬。
舉例而言，增殖性病症之治療或預防可經由抑制酪胺酸激酶來進行。舉例而言，酪胺酸激酶可為Src激酶或局部黏著斑激酶(FAK)。
本發明係關於一種治療或預防藉由激酶抑制來調節之疾病或病症的方法，其藉由投予包括實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水 合物或前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物來進行。舉例而言，藉由酪胺酸激酶抑制來調節之疾病或病症為癌症、前癌、過度增殖性病症或微生物感染。
本發明之醫藥組成物可調節激酶路徑。舉例而言，該激酶路徑為Src激酶路徑或局部黏著斑激酶路徑。
本發明之醫藥組成物可直接調節激酶。舉例而言，該激酶為Src激酶或局部黏著斑激酶。
本發明之某些醫藥組成物為非ATP競爭性激酶抑制劑。
舉例而言，本發明之化合物適用於治療或預防微生物感染，諸如細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染。
本發明之某些醫藥組成物包括實質上純化合物1二鹽酸鹽。
本發明之化合物可用作藥劑。舉例而言，本發明之化合物用作抗增殖劑，用於治療人類及/或動物，諸如用於治療人類及/或其他哺乳動物。該等化合物可用作(但不限於)例如抗癌劑、抗血管生成劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。另外，化合物可用於其他細胞增殖相關病症，諸如糖尿病性視網膜病、黃斑變性及牛皮癬。抗癌劑包括抗轉移劑。
用作藥劑之本發明之化合物可為例如實質上純化合物1或其鹽。
在本發明之一個態樣中，本發明之組成物(例如包含實質上純化合物1或其鹽之組成物)用於治療或預防個體之細胞增殖病症。在具體實例之一個態樣中，細胞增殖病症為前癌或癌症。在具體實例之另一態樣中，細胞增殖病症為過度增殖性病症。在另一具體實例中，細胞增殖病症、癌症或過度增殖性病症之預防或治療可經由抑制激酶來進行。在另一具體實例中，細胞增殖病症、癌症或過度增殖性病症之預防或治療經由抑 制酪胺酸激酶來進行。在另一具體實例中，細胞增殖病症、癌症或過度增殖性病症之預防或治療可經由抑制Src激酶或局部黏著斑激酶(FAK)來進行。在另一具體實例中，個體為哺乳動物。在一個具體實例中，個體為人類。
本發明亦關於一種治療或預防個體之癌症或增殖病症的方 法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。舉例而言，本發明之化合物可為激酶抑制劑。本發明之化合物可為非ATP競爭性激酶抑制劑。本發明之化合物可直接抑制激酶，或其可影響激酶路徑。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之聽力損失的 方法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在一個具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。 在一個具體實例中，化合物並不抑制ATP與蛋白激酶之結合。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在一個具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部(例如藉由向耳朵投予滴劑)、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來進行化合物之給藥。在另一具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。
在一個具體實例中，化合物在聽力損失發生前投予。在另一具體實例中，化合物在聽力損失發生後投予。
在一個具體實例中，化合物與引起聽力損失之藥物(例如順鉑或胺基糖苷抗生素)組合投予。在另一具體實例中，化合物與以毛細胞 為目標之藥物組合投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之骨質疏鬆症 的方法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。 在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在骨質疏鬆症發生前投予。在另一具體實例中，化合物在骨質疏鬆症發生後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之眼科疾病(例 如黃斑變性、視網膜病、黃斑水腫等)的方法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。在另一具體實例中，化合物抑制VEGF路徑中之一或多種組分。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部(例如藉由向眼睛投予滴劑)、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來進行化合物之給藥。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。 在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在眼科疾病發生前投予。在另一具體實例中，化合物在眼科疾病發生後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之糖尿病的方 法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在糖尿病發生前投予。在另一具體實例中，化合物在疾病發生後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之肥胖症的方 法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物 與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在個體肥胖前投予。在另一具體實例中，化合物在個體肥胖後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之中風的方 法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在中風發生前投予。在另一具體實例中，化合物在中風發生後投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之動脈粥樣硬 化的方法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。 在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。
本發明之另一態樣包括一種調節個體之免疫系統活性的方 法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。
本發明之另一態樣包括一種防治或治療個體之B型肝炎的 方法，其包含投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制激酶信號傳導級聯之一種或多種組分。在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。 在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。舉例而言，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
在一個具體實例中，經口、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、 腹膜內、藉由鼻內滴注、藉由腔內或膀胱內滴注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量泵或藉由塗覆於黏膜來投予化合物。在一個具體實例中，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投予。在一個具體實例中，化合物在個體染上B型肝炎前投予。在另一具體實例中，化合物在個體染上B型肝炎後投予。
本發明之另一態樣為一種預防或治療細胞增殖病症之方 法，其包含向有需要之個體投予包含有效量之實質上純化合物1或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥(例如實質上純化合物1或其鹽)的組成物。在一個具體實例中，該化合物抑制蛋白激酶信號傳導級聯之一或多種組分。 在另一具體實例中，化合物為別位抑制劑。在另一具體實例中，化合物為肽受質抑制劑。在另一具體實例中，化合物並不抑制ATP與蛋白激酶之結合。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在另一具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60c-src酪胺酸激酶。
本發明提供含有有限雜質之組成物及調配物。如藉由此項技 術中之已知方法(例如HPLC)所測定，本發明之化合物及調配物的純度大於約98.0%。在一具體實例中，本發明之化合物及調配物的純度在約99.0%至約100%之範圍內(或該範圍內之任何值)。舉例而言，該等化合物、組成物或調配物之純度可為98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。
為引起本發明之組成物及調配物的最大藥效學及治療性作 用，限制諸如氯乙烷及鈀之雜質的含量為有益的。此等雜質可導致不合需要的毒性。
在較佳具體實例中，本發明之組成物及調配物含有小於2%雜質。
化合物1之合成
化合物1可根據以下流程來製備：
簡言之，在步驟1中，在鹼及乙腈存在下使化合物10轉化為化合物11。在步驟2中，在有機矽化合物及極性質子性溶劑存在下使化合物11轉化為化合物12。在步驟3中，使化合物12與試劑A在醚化合物存在下反應，產生化合物1。
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法： 其包含使化合物12轉化為化合物1：
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法： 其包含以下步驟：步驟2使化合物11轉化為化合物12： 步驟3使化合物12轉化為化合物1：
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法： 其包含以下步驟：步驟1使化合物10轉化為化合物11：
步驟2使化合物11轉化為化合物12： 步驟3使化合物12轉化為化合物1：
步驟1
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟1中，使化合物10與鹼及乙腈在極性非質子性溶劑中反應，形成化合物11。在一個具體實例中，該極性非質子性溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮及二甲亞碸。在另一具體實例中，極性非質子性溶劑為四氫呋喃。在一個具體實例中，其中該鹼為雙(三甲基矽基)胺基鉀。在一個具體實例中，步驟1中之反應在小於約10℃之溫度下進行。在另一具體實例中，該反應在小於約5℃之溫度下進行。
在一個具體實例中，步驟1可大規模地製備(例如約1.7kg化合物11)。在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟1中，使無水THF冷卻至約-5℃。逐份添加KHMDS(約5當量)，經一小時維持批料溫度約<10℃。在約-5℃下攪拌混合物約一小時。混合化合物10(約1當量)、無水THF(約7體積)及無水乙腈(約4當量)。使所得混合物冷卻至約-5℃。將KHMDS/THF混合物添加至含有化合物10之混合物中。在約-5℃下攪拌所得混合物持續約一小時又半小時。藉由添加6N HCl溶液處理反應混合物以將pH值調整至0.44。用2N HCl萃取有機相。用i-PrOAc洗滌合併之水相且添加DCM。使用2N NaOH溶液將混合物之 pH值調整至8.53。分離各相。進一步用DCM萃取水相。用純水洗滌合併之有機相，接著在減壓下濃縮。藉由過濾收集固體並在約40℃下在真空烘箱中乾燥至恆重。
步驟2
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟2中，使化合物11與氯化三甲基矽烷在極性質子性溶劑中反應，形成化合物12。在一個具體實例中，該極性質子性溶劑選自甲醇、乙醇及異丙醇。在另一具體實例中，溶劑為甲醇。在一個具體實例中，步驟2中之反應在約40℃至約60℃之溫度下進行。在另一具體實例中，溫度為約45℃至約55℃。在另一具體實例中，溫度為約50℃。
在一個具體實例中，步驟2可大規模地製備(例如約1.8kg化合物12)。在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟2中，將化合物11(約1當量)及無水MeOH(約8體積)裝入反應器中。添加TMSCl(約12當量)。添加後，將反應溫度調整至約50℃且攪拌混合物約22小時。為了進行處理，將反應物調整至約<10℃。將DCM裝入混合物中。使用NaOH溶液(例如1N)將混合物之pH值調整至8.6。將矽藻土裝入混合物中且經由矽藻土墊(約1wt當量)過濾混合物。分離濾液之各相。用例如4%(w/w)NaHCO3水溶液(約5體積)洗滌合併之有機層。在減壓下濃縮有機層，獲得濃稠棕色漿料。添加i-PrOAc且濃縮混合物。隨後將正庚烷添加至混合物中。藉由過濾收集所得固體並在真空烘箱中乾燥至恆重。
步驟3
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟3中，使化合物12與試劑A在醚溶劑中反應，形成化合物1。在一個具體實例中，該醚溶劑選自苯甲醚及乙醚。在一個具體實例中， 該溶劑為苯甲醚。在一個具體實例中，步驟3中之反應在約120℃至約160℃之溫度下進行。在一個具體實例中，該溫度為約130℃至約150℃。在一個具體實例中，溫度為約135℃至約145℃。在一個具體實例中，溫度為約140℃。
在一個具體實例中，，步驟5可大規模地製備(例如約2.1kg化合物1)。在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之方法，其中在步驟3中，將化合物12(約1當量)及苯甲醚(約5體積)裝入反應器中。添加3-氟苯甲基胺(約3.0當量)。將所得混合物加熱至約140℃且經約60小時在該溫度下攪拌。為了進行處理，將反應溫度調整至約100℃。裝入甲苯(約6體積)。將反應溫度調整至約60℃。添加正庚烷(約2體積)。將反應溫度調整至約20℃。藉由過濾收集所得固體並在約40℃下在真空烘箱中乾燥至恆重。
化合物1苯磺酸鹽之製備
在一個具體實例中，本發明係關於一種製備化合物1之苯磺酸鹽的方法，其包含使化合物1與苯磺酸在極性非質子性溶劑及醚溶劑存在下反應。在另一具體實例中，該極性非質子性溶劑選自乙腈、乙酸乙酯及四氫呋喃。在一個具體實例中，極性非質子性溶劑為乙腈。在一個具體實例中，該醚溶劑選自苯甲醚及乙醚。在一個具體實例中，醚溶劑為苯甲醚。
在一個具體實例中，本發明係關於一種根據以下流程製備化合物1及其二鹽酸鹽之方法。在另一具體實例中，該方法用於小規模地製備化合物1。
流程1A
簡言之，使化合物1a與1偶合，得到化合物10。在鹼及乙腈存在下使化合物10轉化為化合物11。在酸、接著鹼存在下在極性質子性溶劑中使化合物11轉化為化合物12。使化合物12與3-氟苯甲基胺在醚化合物存在下反應，產生化合物1。使化合物1與鹽酸反應，得到化合物1二鹽酸鹽。
定義
為了方便起見，在此收集說明書、實施例及隨附申請專利範圍中所用之某些術語。
蛋白激酶為一大類酶，其對來自ATP之γ-磷酸酯轉移至蛋白質及肽中Ser/Thr或Tyr之側鏈的羥基上起催化作用且與各種重要細胞功 能之控制密切有關，可能最值得注意的是：信號轉導、分化及增殖。估計人體中存在約2,000種不同的蛋白激酶，且儘管此等蛋白激酶使特定蛋白質/肽受質磷酸化，但其全部均可結合高度保守性凹穴中之相同第二受質ATP。約50%之已知致癌基因產物為蛋白質酪胺酸激酶(PTK)，且已顯示其激酶活性可導致細胞轉型。
PTK可分為兩個類別：膜受體PTK(例如生長因子受體PTK)及非受體PTK(例如Src家族原致癌基因產物及局部黏著斑激酶(FAK))。Src之高活化已在許多人類癌症(包括結腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌及皮膚癌)以及胃癌、毛細胞白血病及神經母細胞瘤中有所報導。
「抑制蛋白激酶信號傳導級聯之一或多種組分(inhibits one or more components of a protein kinase signaling cascade)」一詞意謂激酶信號傳導級聯之一或多種組分受影響以使得細胞之功能發生變化。蛋白激酶信號傳導級聯之組分包括直接或間接與激酶信號傳導路徑有關之任何蛋白質，包括第二信使及上游與下游目標。
「治療(treating)」包括任何作用，例如導致病狀、疾病、病症等改善之減輕、降低、調節或消除。疾病狀況之「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括：抑制該疾病狀況，亦即停止疾病狀況或其臨床症狀之發展；或緩解該疾病狀況，亦即引起疾病狀況或其臨床症狀之暫時性或永久性消退。
「預防(preventing)」疾病狀況包括使疾病狀況之臨床症狀不在可能暴露於或易患疾病狀況但尚未經歷或顯示疾病狀況之症狀的個體中發展。
「疾病狀況(disease state)」意謂任何疾病、病症、病狀、症狀或適應症。
如本文中所使用，術語「細胞增殖性病症(cell proliferative disorder)」指細胞不受調節及/或異常生長可導致發展不希望的病狀或疾病(其可為癌性或非癌性的)之病狀，例如牛皮癬性病狀。如本文中所使用，術語「牛皮癬性病狀」或「牛皮癬」指涉及角質細胞過度增殖、發炎性細胞浸潤及細胞激素變化之病症。
在一個具體實例中，細胞增殖病症為癌症。如本文中所使 用，術語「癌症(cancer)」包括實體腫瘤，諸如肺、乳房、結腸、卵巢、腦、肝、胰臟、前列腺、惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌，以及血液腫瘤及/或惡性病，諸如兒童白血病及淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏病、淋巴細胞及皮膚來源淋巴瘤、急性及慢性白血病(諸如急性淋巴母細胞性白血病、急性髓細胞性白血病或慢性粒細胞性白血病)、漿細胞贅瘤、淋巴贅瘤及與愛滋病相關之癌症。
除牛皮癬性病狀以外，可使用本發明之組成物治療的增殖性 疾病之類型為表皮及皮樣囊腫、脂肪瘤、腺瘤、毛細管及皮膚血管瘤、淋巴管瘤、痣病變、畸胎瘤、腎瘤、肌纖維瘤病、骨成形腫瘤及其他發育不良腫塊及其類似物。增殖性疾病可包括發育不良及類似病症。
所揭示之本發明之化合物的「有效量(effective amount)」為 當投予患有疾病或病症之個體時導致該個體之疾病或病症消退的數量。因此，所揭示之本發明之化合物的有效量之為當投予患有細胞增殖病症之個體時導致個體之細胞生長消退的數量。待投予個體之所揭示之化合物的量將視特定病症、投藥方式、共投予化合物(若存在)及個體特徵(諸如一般健康狀況、其他疾病、年齡、性別、基因型、體重及對藥物之耐受性)而定。熟習此項技術者將能夠測定適當劑量，其視此等及其他因素而定。
如本文中所使用，術語「有效量」指當單獨投予或與抗增生 劑組合投予時有效的本發明之化合物或化合物組合之量。舉例而言，有效量指給與接受患者或個體之足以引起生物活性(例如抗增殖活性，例如抗 癌活性或抗贅生活性)的調配物中或醫療裝置上存在之化合物的量。化合物組合視情況為協同組合。當組合投予時化合物之作用大於以單一藥劑單獨投予時化合物之累加作用時發生如例如Chou及Talalay,Adv.Enzyme Regul.第22卷，第27-55頁(1984)所述之協同作用。一般而言，協同作用在化合物之次佳濃度中最清楚地顯示。協同作用可就較低細胞毒性或與個別組分相比組合之增加的抗增殖作用或一些其他有益作用而言。
「治療有效量(a therapeutically effective amount)」意謂當投予 哺乳動物用於治療疾病時足以實現對該疾病之該治療的化合物之量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之哺乳動物的年齡、重量等而變化。
治療有效量之一或多種化合物可與醫藥學上可接受之載劑 一起調配用於投予人類或動物。因此，化合物或調配物可例如經由經口、非經腸或局部局部投予，以提供有效量之化合物。在替代具體實例中，根據本發明製備之化合物可用於塗佈或浸漬醫療裝置(例如血管內支架)。
術語「預防有效量(prophylactically effective amount)」意謂 投予用於預防不希望的細胞增殖或降低其風險之本發明之化合物的有效量。
如本文中所使用，「藥理學作用(pharmacological effect)」涵 蓋個體中所產生之達成預期治療目的之作用。在一個具體實例中，藥理學作用意謂所治療個體之原發性適應症得到預防、減輕或減少。舉例而言，藥理學作用將為導致所治療個體之原發性適應症的預防、減輕或減少之作用。在另一具體實例中，藥理學作用意謂所治療個體之原發性適應症的病症或症狀得到預防、減輕或減少。舉例而言，藥理學作用將為導致所治療個體之原發性適應症的預防或減少之作用。
含氮之本發明之化合物可藉由用氧化劑(例如3-氯過氧苯甲 酸(m-CPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化為N-氧化物，得到本發明之其他化合物。因此，當由價數及結構允許時，所有所示及主張之含氮化合物視為包括所示之化合物與其N-氧化物衍生物(其可稱為N→O或N+→O-)。 此外，在其他情況下，本發明之化合物中的氮可轉化為N-羥基或N-烷氧基化合物。舉例而言，N-羥基化合物可藉由用諸如m-CPBA之氧化劑氧化母胺來製備。當價數及結構允許時，所有所示及主張之含氮化合物亦視為涵蓋所示化合物與其N-羥基(亦即N-OH)及N-烷氧基(亦即N-OR，其中為經取代或未經取代之C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-14碳環或3-14員雜環)衍生物。
「相對離子(counterion)」用於表示小的帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
如本文中所使用，「陰離子基團(anionic group)」指在生理pH值下帶負電之基團。陰離子基團包括羧酸根、硫酸根、磺酸根、亞磺酸根、胺基磺酸根、四唑基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根或硫代磷酸根或其功能等效物。陰離子基團之「功能等效物(functional equivalents)」意欲包括生物電子等排體，例如羧酸根基團之生物電子等排體。生物電子等排體涵蓋典型生物電子等排等效物與非典型生物電子等排等效物。典型及非典型生物電子等排體為此項技術所已知(參見例如Silverman,R.B.The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press公司：San Diego,Calif.,1992，第19-23頁)。在一個具體實例中，陰離子基團為羧酸根。
本發明意欲包括本發明之化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。以一般實例之方式且並非加以限制，氫之同位素包括氚及氘，且碳之同位素包括C-13及C-14。
本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有不對稱經取代之 原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式或藉由由光學活性起始物質合成。烯烴之許多幾何異構體、C=N雙鍵及其類似物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定異構體均涵蓋於本發明中。描述本發明之化合物的順式及反式幾何異構體且其可以異構體混合物形式或以分離之異構形式分離。除非具體指示特定立體化學或異構形式，否則結構之所有手性、非對映異構、外消旋及幾何異構形式均為所欲的。所示或所述化合物之所有互變異構體均亦視為本發明之一部分。
在本說明書中，在一些情況下為了方便起見，化合物之結構 式表示某一異構體，但本發明包括所有異構體，諸如幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、立體異構體、互變異構體及其結構上存在之類似物及異構體混合物，且並不限於為了方便起見對該式之描述，且可為任一異構體或混合物。因此，不對稱碳原子可存在於分子中且光學活性化合物及外消旋化合物可存在於本發明化合物中，但本發明並不限於此並包括任一者。另外，可存在晶體多態性，但並無限制，而任何晶體形式可為單一的或晶體形式混合物，或酸酐或水合物。此外，藉由活體內降解本發明化合物所產生之所謂代謝物包括在本發明之範疇內。
「異構現象(isomerism)」意謂化合物具有相同分子式但其原 子性質或鍵結順序或其原子空間排列不同。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體(stereoisomers)」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體(diastereoisomers)」，且為不可重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體(enantiomers)」，或有時稱為光學異構體。鍵結於四個不同取代基之碳原子稱為「手性中心(chiral center)」。
「手性異構體(chiral isomer)」意謂具有至少一個手性中心之 化合物。其具有相反手性之兩種對映異構形式且可以個別對映異構體形式 或以對映異構體混合物形式存在。含有等量相反手性之個別對映異構形式的混合物稱為「外消旋混合物(racemic mixture)」。具有一個以上手性中心之化合物具有2n-1個對映異構對，其中n為手性中心之數目。具有一個以上手性中心之化合物可以個別非對映異構體形式或以稱為「非對映異構混合物」之非對映異構體混合物形式存在。當存在一個手性中心時，立體異構體之特徵可為該手性中心之絕對組態(R或S)。絕對組態指連接於手性中心之取代基的空間排列。連接於研究中之手性中心之取代基可根據卡英普順序規則(Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog)分級。(Calm等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘誤表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966,78,413；Cahn及Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人，Experientia 1956,12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)。
「幾何異構體(Geometric Isomers)」意謂將其存在歸因於圍 繞雙鍵之受阻旋轉的非對映異構體。此等組態在其名稱中以前綴順式及反式或Z及E進行區分，其指示根據卡英普規則基團位於分子中之雙鍵的同一側或相對側。
此外，本申請案中所論述之結構及其他化合物包括其所有阿 托阿托異構體。「阿托異構體(atropic isomers)」為兩種異構體之原子的空間排列不同之一類立體異構體。阿托異構體將其存在歸因於由大基團圍繞中心鍵之旋轉受阻引起之限制旋轉。該等阿托異構體典型地以混合物形式存在，然而由於層析技術之最新進展，已有可能在選擇情況下分離兩種阿托異構體之混合物。
術語「晶體多晶型物(crystal polymorphs)」或「多晶型物 (polymorphs)」或「晶體形式(crystal forms)」意謂化合物(或其鹽或溶劑合物)可以不同晶體填充排列結晶之晶體結構，其全部均具有相同元素組成。不同晶體形式通常具有不同X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、 硬度、晶體形狀、光學及電學性質、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可使一種晶體形式佔優勢。化合物之晶體多晶型物可藉由在不同條件下結晶來製備。
另外，本發明之化合物(例如化合物之鹽)可以水合或未水 合(無水)形式或以與其他溶劑分子之溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
「溶劑合物(solvates)」意謂含有化學計算或非化學計算量之 溶劑的溶劑加合形式。一些化合物傾向於以結晶固體狀態截留固定莫耳比之溶劑分子，從而形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，則所形成之溶劑合物為醇化物。水合物藉由一或多個水分子與一個物質分子組合而形成，其中水保持其分子狀態為H2O，該組合能夠形成一或多種水合物。
「互變異構體(tautomers)」指結構之原子排列明顯不同但以 容易且快速的平衡存在之化合物。應瞭解本發明之化合物可以不同互變異構體形式描繪。亦應瞭解當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均意欲在本發明之範疇內，且化合物之命名並不排除任何互變異構體形式。
本發明之一些化合物可以互變異構形式存在。互變異構體亦 意欲涵蓋在本發明之範疇內。
本發明之化合物、鹽及前藥可以若干種互變異構形式存在，包括烯醇與亞胺形式，及酮與烯胺形式及幾何異構體及其混合物。所有該等互變異構形式均包括在本發明之範疇內。互變異構體在溶液狀態下以互變異構組之混合物形式存在。在固體形式下，通常一種互變異構體佔優勢。即使可描述一種互變異構體，但本發明包括本發明化合物之所有互變異構 體。
互變異構體為兩種或兩種以上結構異構體之一，其平衡存在 且容易自一種異構形式轉化為另一種異構形式。此反應導致氫原子之形式上遷移伴隨相鄰共軛雙鍵之轉換。在可能存在互變異構化之溶液狀態下，將達到互變異構體之化學平衡。互變異構體之準確比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH值。藉由互變異構化可互相轉化之互變異構體的觀念稱為互變異構現象。
在可能存在之各種類型之互變異構中，通常觀察到兩種。在 酮-烯醇互變異構現象中，發生電子與氫原子之同時位移。葡萄糖展現環-鏈互變異構現象。其由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以賦予其環狀(環形)形式而產生。
互變異構化由以下催化：鹼：1.去質子化；2.形成不定域陰 離子(例如烯醇鹽)；3.陰離子之不同位置的質子化；酸：1.質子化；2.形成不定域陽離子；3.相鄰於陽離子之不同位置的去質子化。
常見互變異構對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、 雜環環中(例如核苷鹼基鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶中)之醯胺-亞胺酸互變異構現象、胺-烯胺及烯胺-烯胺。
因此，應瞭解除非另外指示，否則因不對稱碳原子而產生之異構體(例如所有對映異構體及非對映異構體)包括在本發明之範疇內。可藉由典型分離技術及藉由立體化學控制合成來獲得呈實質上純形式之該等異構體。此外，本申請案中所論述之結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構體。適當時，烯烴可包括E或Z幾何結構。本發明之化合物可以立體異構形式存在，因此可以個別立體異構體形式或以混合物形式產生。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」為含有呈適於投 予個體之形式的所揭示化合物之調配物。在一個具體實例中，該醫藥組成物呈塊狀或呈單位劑型。宜將組成物調配為單位劑型以便於劑量之投藥及均一性。如本文中所使用，單位劑型(dosage unit form)指作為單一劑量適於待治療個體之物理個別單元；各單元含有經計算可產生所需治療性作用之預定量之活性試劑以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型的規格由以下決定且直接視以下而定：活性試劑之獨特特徵及待達成之特定治療性作用，及化合物(諸如活性劑)用於治療個體之此項技術中固有的侷限性。
單位劑型為各種形式中之任一者，包括例如膠囊、IV袋、 錠劑、氣溶膠吸入器上之單一泵或小瓶。單位劑量之組成物中活性成分(例如所揭示化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構體之調配物)之量為有效量且根據所涉及之特定治療而不同。熟習此項技術者應瞭解，有時必需視患者之年齡及情況而對劑量作常規變化。劑量亦將視投藥途徑而定。涵蓋各種途徑，包括經口、經肺、經直腸、非經腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內及其類似途徑。 用於局部或經皮投予本發明之化合物的劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個具體實例中，在無菌條件下將活性化合物與醫藥學上可接受之載劑及與所需之任何防腐劑、緩衝液或推進劑混合。
術語「閃釋劑量(flash dose)」指呈快速分散劑型之化合物調配物。
術語「立即釋放(immediate release)」定義為在相對短的時段(一般至多約60分鐘)內化合物自劑型釋放。術語「改良釋放(modified release)」定義為包括延遲釋放、延長釋放及脈衝釋放。術語「脈衝釋放(pulsed release)」定義為藥物自劑型之一系列釋放。術語「持續釋放(sustained release)」或「延長釋放(extended release)」定義為經較長時段化合物自劑型 之連續釋放。
「個體(subject)」包括哺乳動物，例如人類、伴侶動物(例如狗、貓、鳥、及其類似動物)、農畜(例如母牛、綿羊、豬、馬、家禽及其類似動物)及實驗動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠、鳥及其類似動物)。在一個具體實例中，個體為人類。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」一詞指如下化合物、物質、組成物、載劑及/或劑型：其在正確醫學判斷之範疇內適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
「醫藥學上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」意謂適用於製備一般安全、無毒且既不在生物學上不合需要亦不在其他方面不合需要的醫藥組成物之賦形劑，且包括適用於獸醫用途以及人類醫藥用途之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種與一種以上該賦形劑。
本發明之化合物能夠進一步形成鹽。所有此等形式亦涵蓋在所主張之本發明範疇內。
化合物之「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」意謂醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性的鹽。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製備其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬或有機鹽及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括(但不限於)衍生自選自以下之無機酸及有機酸之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、 苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙內醯胺苯胂酸、己基間苯二酸、海巴酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、乙二酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹼式乙酸(subacetic)、丁二酸、胺磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸及通常存在之胺酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、黏康酸及其類似物。本發明亦涵蓋當母化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似物之有機鹼配位時所形成之鹽。
應瞭解對醫藥學上可接受之鹽的所有提及均包括同一鹽之如本文所定義之溶劑加合形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般，該等鹽可藉由在水中或在有機溶劑中或在兩者混合物中使自由酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當鹼或酸反應來製備；可使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing公司，1990)中。舉例而言，鹽可包括(但不限於)本發明之含有脂族胺、含有羥基胺及含有亞胺之化合物的鹽酸鹽及乙酸鹽。
本發明之化合物可製備為前藥，例如醫藥學上可接受之前 藥。術語「前藥(pro-drug)」及「前藥(prodrug)」在本文中可互換使用且指在活體內釋放活性母藥之任何化合物。因為已知前藥增強藥物之諸多所需品質(例如溶解度、生體可用率、製造等)，所以本發明之化合物可以前藥形式傳遞。因此，本發明意欲涵蓋本發明所主張化合物之前藥，傳遞其之方法及含有其之組成物。「前藥」意欲包括當向個體投予該前藥時活體內釋放本發明之活性母藥的任何共價鍵結載劑。本發明之前藥藉由以使得在常規操作中或活體內修飾裂解為母化合物之方式修飾化合物中存在之官能基來製備。前藥包括羥基、胺基、氫硫基、羧基或羰基分別鍵結於可在活體內裂解形成自由羰基、自由胺基、自由氫硫基、自由羧基或自由羰基之任何基團的本發明之化合物。
前藥之實例包括(但不限於)化合物中羥基官能基之酯(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)，羧基官能基之酯基(例如乙酯、啉基乙醇酯)，胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)N-曼尼希鹼(Mannich bases)、席夫鹼(Schiff bases)及烯胺酮，酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯及其類似物，參見Bundegaard,H.「Design of Prodrugs」第1-92頁，Elesevier,New York-Oxford(1985)。
「保護基(protecting group)」指當連接於分子遮罩中之活性基團時降低或阻礙活性之一組原子。保護基之實例可見於以下文獻中：Green及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,(Wiley，第2版1991)；Harrison及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷(John Wiley and Sons,1971-1996)；及Kocienski,Protecting Groups,(Verlag，第3版2003)。
「穩定化合物(stable compound)」及「穩定結構(stable structure)」意欲指示足夠穩固以經受住自反應混合物分離至適用純度並調配 為有效治療劑之化合物。
在本說明書中，除非本文另外明確指示，否則單數形式亦包括複數。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有如一般本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。在矛盾情況下，將以本說明書為準。
除非另有指示，否則本文中所使用之所有百分比及比率均以重量計。
「組合療法(combination therapy)」(或「協同療法(co-therapy)」)包括投予本發明之化合物及作為特定治療方案之一部分的至少第二藥劑，其意欲自此等治療劑之共同作用來提供有益效果。該組合之有益效果包括(但不限於)由治療劑組合所得之藥物動力學或藥效學共同作用。典型地經限定之時段(通常視所選組合而為數分鐘、數小時、數天或數週)組合投予此等治療劑。「組合治療」可(但一般並不)意欲涵蓋投予兩種或兩種以上此等治療劑作為偶然且任意產生本發明之組合之各別單一療法的一部分。
「組合療法」意欲包含以依次方式投予此等治療劑(亦即其中在不同時間投予各治療劑)以及以實質上同時方式投予此等治療劑或該等治療劑中之至少兩者。實質上同時投藥可例如藉由向個體投予具有固定比率之各治療劑的單一膠囊或多次各治療劑之單一囊劑來實現。依次或實質上同時投予各治療劑可藉由包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收之任何適當途徑來實現。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑來投予。舉例而言，所選組合之第一治療劑可藉由靜脈內注射來投予，而該組合之其他治療劑可經口投予。或者，舉例而言，所有治療劑均可經口投予或所有治療劑均可藉由靜脈內注射來投予。投予治療劑之順序並非嚴密關鍵。
「組合療法」亦可涵蓋投予如上文所述之治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或放射治療)之組合。當組合療法進一步包含非藥物治療時，該非藥物治療可在任何適合之時間進行，只要由治療劑與非藥物治療之組合的共同作用達成有益效果即可。舉例而言，在適當情況下，當非藥物治療暫時自治療劑投藥中移除時，或許經歷數天或甚至數週後仍達成有益效果。
在整個描述中，雖然組成物被描述為具有、包括或包含特定組分，但預期組成物亦基本上由所述組分組成或由其組成。類似地，雖然方法被描述為具有、包括或包含特定處理步驟，但該等方法亦基本上由所述處理步驟組成或由其組成。此外，應瞭解步驟順序或進行某些動作之順序並不重要，只要本發明仍可操作即可。此外，兩個或兩個以上步驟或動作可同時進行。
經口、經鼻、經皮、經肺、吸入、頰內、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、經直腸、胸膜內、鞘內及非經腸投予化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個具體實例中，經口投予化合物。熟習此項技術者應認識到某些投藥途徑之優點。
根據各種因素選擇利用化合物之給藥方案，包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投藥途徑；患者之腎及肝功能；及所用之特定化合物或其鹽。一般熟習醫師或獸醫可容易測定並指定預防、對抗或停止病狀進展所需之藥物有效量。
用於調配及投予所揭示之本發明之化合物的技術可見於Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1995)中。在一具體實例中，本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合之醫藥學上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水性或有機溶 液。化合物將以足以提供在本文所述之範圍內的所需劑量之量存在於該等醫藥組成物中。
在一個具體實例中，製備用於經口投藥之化合物，其中所揭示之化合物或其鹽與適合之固體或液體載劑或稀釋劑組合形成膠囊、錠劑、丸劑、粉末、糖漿、溶液、懸浮液及其類似物。
錠劑、丸劑、膠囊及其類似物含有約1至約99重量%活性成分及黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及/或甜味劑，諸如蔗糖、乳糖、糖精、木糖醇及其類似物。當單位劑型為膠囊時，除以上類型之物質以外，其經常含有諸如脂肪油之液體載劑。
在一些具體實例中，各種其他物質以塗層形式存在或改良劑量單位之物理形式。舉例而言，在一些具體實例中，錠劑經蟲膠、糖或兩者包覆。在一些具體實例中，除活性成分以外，糖漿或酏劑含有作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑(諸如櫻桃或橙子調味劑)及其類似物。
對於與親本投藥有關之一些具體實例，所揭示之化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或多晶型物可與無菌水性或有機介質組合形成可注射溶液或懸浮液。在一個具體實例中，可注射組成物為水性等滲溶液或懸浮液。該等組成物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓及/或緩衝液之鹽。另外，其亦可含有其他治療上有價值的物質。分別根據習知混合、粒化或塗佈方法製備組成物，且組成物含有約0.1至75%活性成分，在另一具體實例中，組成物含有約1至50%活性成分
舉例而言，使用諸如芝麻油或花生油或丙二醇水溶液之溶 劑，以及化合物之醫藥學上可接受之水溶性鹽的水性溶液製備可注射溶液。在一些具體實例中，在含甘油、液體聚乙二醇及其混合物之油中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，此等製備物含有防腐劑以防止微生物生長。如本文中所使用，術語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投予(administered parenterally)」意謂除腸內及局部投藥外之投藥方式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。
對於直腸投藥，適合之醫藥組成物為例如局部製備物、栓劑或灌腸劑。栓劑宜由脂肪乳液或懸浮液製備。該等組成物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓及/或緩衝液之鹽。另外，其亦可含有其他治療上有價值的物質。分別根據習知混合、粒化或塗佈方法製備組成物，且組成物含有約0.1至75%活性成分，在另一具體實例中，組成物含有約1至50%活性成分
在一些具體實例中，化合物經調配以藉由經肺投藥來傳遞活性劑，例如投予含有來自例如手動泵噴霧器、霧化器或加壓定劑量吸入器之活性劑的氣溶膠調配物。在一些具體實例中，此類型之適合調配物亦包括其他藥劑(諸如抗靜電劑)以維持所揭示之化合物呈有效氣溶膠。
用於傳遞氣溶膠之藥物傳遞裝置包含具有含有如所述之醫藥氣溶膠調配物的計量閥之適合氣溶膠罐及適於容納該罐並允許藥物傳遞之致動器外殼。藥物傳遞裝置中之罐具有佔大於罐總體積之約15%的頂空。經常將欲用於經肺投藥之聚合物溶解、懸浮或乳化於溶劑、表面活性劑及推進劑之混合物中。在已用計量閥密封之罐中的壓力下維持混合物。
對於經鼻投藥，可使用固體或液體載劑。固體載劑包括粒徑在例如約20至約500微米之範圍內的粗粉且藉由經由鼻腔快速吸入來投予 該調配物。在使用液體載劑之一些具體實例中，調配物以鼻用噴霧或滴劑形式投予且包括活性成分之油或水性溶液。
活性試劑可使用將防止自身體快速消除之載劑來製備。舉例而言，可使用控制釋放調配物，包括植入物及微囊封傳遞系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸伸乙酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。製備該等調配物之方法對於熟習此項技術者將顯而易見。該等物質亦可自Alza公司及Nova Pharmaceuticals公司購得。脂質懸浮液(包括以受感染之細胞為目標的脂質體及病毒抗原之單株抗體)亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如如美國專利第4,522,811號中所述。
本發明之組成物及調配物亦可包含一或多種乾燥劑。可用於本發明中之適合乾燥劑為醫藥學上安全之乾燥劑，且包括例如醫藥級別之矽膠、結晶鋁矽酸鈉、鋁矽酸鉀或鋁矽酸鈣、膠狀二氧化矽、無水石膏及其類似物。乾燥劑之含量可為約1.0%至20.0%或約2%至15% w/w(或該範圍內之任何值)。
亦預期為快速分散劑型，亦稱為「閃釋劑量」形式之調配物。詳言之，本發明之一些具體實例經調配為在短時段內釋放其活性成分之組成物，該短時段例如典型地小於約五分鐘，在另一具體實例中小於約九十秒，在另一具體實例中小於約三十秒且在另一具體實例中小於約十或十五秒。該等調配物適於經由各種途徑投予個體，例如藉由插入體腔內或塗覆於濕潤體表或開放性創傷。
典型地，「閃釋劑量」為經口投予之固體劑型，其在口中快速分散，且因此不需要用力吞咽並允許化合物經由口腔黏膜快速攝取或吸收。在一些具體實例中，適合之快速分散劑型亦用於其他應用，包括治療創傷及其他身體損傷以及不可能由外部供應之水分釋放醫藥品的患病狀 態。
「閃釋劑量」形成為此項技術所已知；參見例如美國專利第5,578,322號及第5,607,697號中之不溶性微粒的發泡劑型及快速釋放塗層；美國專利第4,642,903號及第5,631,023號中之凍乾泡沫及液體；美國專利第4,855,326號、第5,380,473號及第5,518,730號中之劑型的熔融紡絲；美國專利第6,471,992號中之固體、自由形態製造；美國專利第5,587,172號、第5,616,344號、第6,277,406號及第5,622,719號中之基於醣的載劑基質及液體黏合劑；及此項技術中已知之其他形式。
本發明之化合物亦經調配為「脈衝釋放」調配物，其中該化合物以一系列釋放(亦即脈衝)自醫藥組成物釋放。該等化合物亦經調配為「持續釋放」調配物，其中該化合物長時間自醫藥組成物連續釋放。
亦預期調配物，例如液體調配物，包括環狀或非環狀囊封劑或溶劑化劑，例如環糊精、聚醚或多醣(例如甲基纖維素)，或在另一具體實例中為具有經烷基醚間隔基團或多醣與親脂性凹穴分開之磺酸鈉鹽基團的多陰離子性β-環糊精衍生物。在一個具體實例中，該藥劑為甲基纖維素。在另一具體實例中，藥劑為具有經丁醚間隔基團與親脂性凹穴分隔之磺酸鈉鹽的多陰離子性β-環糊精衍生物，例如CAPTISOL®(CyDex,Overland,KS)。熟習此項技術者可藉由以下步驟來評估適合之藥劑/所揭示之化合物調配物比率：製備藥劑之水溶液，例如40重量%溶液；製備連續稀釋液，例如製備20%、10、5%、2.5%、0%(對照組)溶液及其類似物；添加過量(與可被藥劑溶解之量相比)所揭示之化合物；在適當條件下混合，例如加熱、攪拌、音波處理及其類似處理；離心或過濾所得混合物以獲得澄清溶液；及分析溶液中所揭示之化合物的濃度。
本文所引用之所有公開案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，就如同特定地及個別地將各個該公開案或文獻以引用的方式併入 本文中一般。公開案及專利文獻之引用不欲承認任何公開案及專利文獻均為相關先前技術，其亦不構成對公開案及專利文獻之內容或日期的任何承認。本發明現在經由所書寫之描述來描述，熟習此項技術者將認識到，本發明可在各種具體實例中進行實踐且上述描述及以下實施例用於說明之目的而不限制以下申請專利範圍。
實施例
實施例1：化合物1及其苯磺酸鹽之小規模合成。
以下流程中描繪化合物1及其苯磺酸鹽之合成。
流程2A
實施例2：化合物1之改良合成
流程1中概述化合物1之合成途徑。
流程1
在執行3批後，獲得總共2.125kg化合物1。
自輸入1.892kg 10，在使10與7.3kg KHMDS及1531mL乙腈反應後，以86%產率分離總共1.753kg呈棕色固體狀之11(HPLC純度：97.4% AUC)。
以下過程描述(表1)總結用於製備11之典型批料。
一些偏差包括以下：步驟1-4：由於設備檢驗需求，故在100L反應器中製備KHMDS溶液(批料記錄中之步驟4-6)且在氮氣下在冰/水浴中將其轉移至45L壇中，隨後製備10、乙腈及THF之漿料。
步驟1：再將4L(2體積)無水THF添加至10、乙腈及THF之漿料(5體積)中以將漿料帶至100L反應器中之熱電偶並控制批料 溫度。
步驟6：不一定記錄批料之初始pH值。因為在添加6N HCl之前批料中不存在水，所以無法記錄批料之初始pH值。
步驟21：為了將所有產物100L反應器中轉移出，再使用2L(1體積)甲醇進行第二次沖洗及洗滌。
後續分析指示此等偏差對批料之質量無不利影響。
12之合成
自輸入1.746kg 11，在使11與9.5L TMSCl在無水甲醇中反應後，以93%產量分離總共1.808kg呈棕色固體狀之12(HPLC純度：97.2% AUC)。
以下過程描述(表2)總結用於製備12之程序。
化合物1之合成
自輸入1.793kg 12，在使12與2.04L 3-氟苯甲基胺在苯甲醚中反應後，以91%產率分離總共2.125kg呈黃色固體狀之化合物1(HPLC純度：99.4% AUC)。
流程4
以下過程描述(表3)總結用於製備化合物1之程序。
成功製備化合物1。然而，在步驟3中：由於圖表紙之不正確加載，因此圖表記錄器時間不正確。對批料無影響且捕捉到所有溫度數據。
步驟4：甲苯添加之初始溫度不在批料記錄範圍內。批料記錄需要添加甲苯，同時使批料溫度維持在95±5℃。然而，在約107℃下，在製備時，固體開始沈澱且批料變為極稠漿料。因此，在104℃下添加甲苯以促進有效攪拌。
步驟6：在20±5℃下攪拌18分鐘而非一小時後過濾批料。由於緩慢冷卻批料(約17小時)，已確定沈澱完成且不需要再攪拌一小時。
後續分析指示此等偏差對批料之質量無不利影響。
cGMP製備
11之cGMP合成
將無水THF(28L，14.5體積)添加至100L夾套反應器(反應器1)中且冷卻至-5±5℃。將KHMDS(7.35kg，5當量)逐份添加至反應器1中，經一小時將批料溫度維持10℃。在<-5±5℃下攪拌53分鐘後獲得黃色混濁混合物。在氮氣下在冰/水浴中將混合物轉移至45L壇中。將10(1.892kg，1當量)、無水THF(13L，7體積)及無水乙腈(1531mL，4當量)裝入反應器1中。使所得白色懸浮液冷卻至-5±5℃。以確保經102分鐘使反應溫度維持在-5±5℃之速率將KHMDS/THF混合物轉移至反應器1中之漿料中。再使用1L無水THF沖洗壇並添加至反應器1中。完成KHMDS/THF混合物之添加後，在-5±5℃下攪拌所獲得之橙色漿料1小時22分鐘。HPLC IPC分析(TM.2265，用2N HCl之十倍稀釋液來製備樣品)顯示僅留下0.53% 10。藉由添加6N HCl溶液(16L)而將pH值調整至0.44來處理批料。使混合物升溫至20±5℃且分離各相。用2N HCl(2×2體積)萃取有機相。用i-PrOAc(4.5體積)洗滌合併之水相且轉移至反應器1中。將DCM(30體積)裝入反應器1中。在攪拌下使混合物冷卻至5±5℃，且使用2N NaOH溶液(16.8L)將pH值調整至8.53。使混合物升溫至20±5℃且分離各相。進一步用DCM(2×5體積)萃取水相。用純水(5體積)洗滌合併之有機相。使用裝備有串聯過濾器之輸送線將有機相轉移至反應器1中。在<45℃之批料溫度下在減壓下濃縮批料直至殘餘約19L批料。將MeOH(2×19L)裝入反應器1中且持續蒸餾直至殘餘約19L批料。總濃縮時間為16小時10分鐘。將批料溫度調整至20-25℃且藉由經由鯊皮布濾紙過濾來 收集固體。使用MeOH(4L、隨後6L)沖洗反應器1且使用洗液洗滌濾餅。在40±5℃下在真空烘箱中乾燥濕濾餅57小時18分鐘至恆重。化合物11(批號6290-A-R1-01-40-01)重1.753kg且以86%產率獲得。將該物質提交釋放測試：棕色固體，1H NMR與參考光譜一致，HPLC 97.4%(AUC)。
12之cGMP合成
將化合物11(1.746kg，1當量)及無水MeOH(14.0L，8體積)裝入100L夾套反應器(反應器1)中。以經61分鐘使內部溫度保持<40℃之速率使用輸送泵將TMSCl(9.5L，12當量)裝入漿料中。添加後，將批料溫度調整至50±5℃且攪拌混合物22小時。HPLC IPC分析(TM.2266)顯示僅殘餘0.23% 11。將批料溫度調整至<10℃。將DCM(15體積)裝入混合物中。使用NaOH溶液(1N，26L)將混合物之pH值調整至8.6(pH計)，同時使批料溫度維持<20℃。將矽藻土(20wt%)裝入反應器1中且將批料調整至20±5℃，同時攪拌至少30分鐘。經由矽藻土墊(1wt當量)過濾批料且分離濾液相。用DCM(10體積，2×5體積)洗滌矽藻土墊且使用洗滌液萃取水層。用4%(w/w)NaHCO3水溶液(約5體積)洗滌合併之有機層。串聯過濾後，在<40℃之浴溫度下在減壓下用旋轉蒸發器濃縮有機層至約8L批料體積。獲得濃稠棕色漿料。裝入預過濾之i-PrOAc(2×4體積)且濃縮混合物至約8L批料體積。總濃縮時間為7小時10分鐘。將批料轉移至反應器1中且將預過濾之正庚烷(4體積)裝入漿料中，在20±5℃下攪拌2小時22分鐘。藉由經由鯊皮布濾紙過濾來收集所得固體。使用預過濾之正庚烷(2×2體積)沖洗反應器1且使用洗液洗滌濾餅。在40±5℃下在真空烘箱中乾燥濕濾餅23小時6分鐘至恆重。化合物12(批號6290-B-R1-01-33-01)重1.808kg且以93%產率獲得。將該物質提交釋放測試：深棕色固體，1H NMR與參考光譜一致，HPLC 97.2%(AUC)。
化合物1之cGMP合成
將化合物12(1.793kg，1當量)及預過濾之苯甲醚(9L，5體積)裝入配備有回流冷凝器、溫度探針、頂置式機械攪拌器及氮氣入口與出口之72L、多頸、圓底反應器(反應器3)中。預過濾並添加3-氟苯甲基胺(2.04L，3.0當量)。將所得黑色混合物加熱至140±5℃且在該溫度下經60小時19分鐘攪拌。HPLC IPC分析(TM.2507)顯示偵測不到12。經1小時50分鐘將批料溫度調整至100±5℃且獲得濃稠棕色漿料。將預過濾之甲苯(6體積)裝入反應器3中，經73分鐘使批料溫度維持在95±5℃。經3小時31分鐘將批料溫度調整至60±5℃且將預過濾之正庚烷(2體積)裝入反應器3中，經46分鐘使批料溫度維持在60±5℃。經17小時7分鐘將批料溫度調整至20±5℃。藉由經由鯊皮布濾紙過濾來收集固體。使用預過濾之正庚烷(2×2體積)沖洗反應器3且使用洗液洗滌濾餅。在40±5℃下在真空烘箱中乾燥濕濾餅52小時19分鐘至恆重。IPC測試(OVI：TM.2536，HPLC：TM.2508)結果指示殘餘溶劑含量(MeOH、ACN、正庚烷、DCM、i-PrOAc、甲苯、苯甲醚及THF)及純度水準符合規格(表4)。化合物1重2.125kg且以91%產率獲得。釋放物質之分析結果在表5中。
實施例3：化合物1苯磺酸鹽之合成
將化合物1[103.1g，0.254mol，1.0當量]及苯甲醚(2.06L，20體積，Sigma-Aldrich批號MKBC3640)裝入配備有頂置式機械攪拌器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口與出口之12L、三頸、圓底燒瓶中。將所得黃色漿料加熱至110±5℃，產生澄清紅色溶液(在約108℃下獲得澄清溶液)。將苯磺酸(43.1g，0.267mol，1.05當量，Aldrich批號BCBB6598)溶解於乙腈(103mL，1體積，Sigma-Aldrich批號04944LH)中且經16分鐘用加料漏斗將無 色溶液逐滴添加至化合物1之熱溶液中。使用乙腈(51mL，0.5體積，Sigma-Aldrich批號04944LH)沖洗加料漏斗且將洗液添加至溶液中。形成黑色混合物，在110±5℃下攪拌10分鐘。以30℃/小時之速率使混合物冷卻至20-25℃。將MTBE(2.1L，20體積，Pride批號ANJ21453-LYO)添加至漿料中且在周圍溫度下攪拌16小時。使用布氏漏斗(Büchner funnel)經由濾紙過濾棕色漿料。用MTBE(2×5體積，Pride批號ANJ21453-LYO)洗滌濕濾餅且在40-45℃下在真空烘箱中乾燥66小時，得到棕色固體[141.71g，98%產率]。1H NMR分析與先前結果一致。苯甲醚含量小於5000ppm且未偵測到殘餘MTBE。
其他具體實例
雖然本發明已結合其詳細描述進行描述，但以上描述意欲說明且不限制由隨附申請專利範圍之範疇所界定的本發明之範疇。其他態樣、優點及修改處於以下申請專利範圍之範疇內。熟習此項技術者應瞭解，在不脫離由隨附申請專利範圍所涵蓋之本發明之範疇的情況下可對形式及細節作各種變化。

Claims (24)

  1. 一種組成物，其包含化合物1之苯磺酸鹽
    Figure TWI664167B_C0001
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  3. 一種如申請專利範圍第1項或第2項之組成物的用途，其用於製造用以調節Src激酶的醫藥品。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該醫藥品抑制Src激酶。
  5. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該醫藥品係經口或局部投予。
  6. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該Src激酶致使選自以下之疾病或病症顯現：過度增殖性病症、癌症、前癌(pre-cancer)、骨質疏鬆症、心血管病症、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖症、聽力損失及移植排斥反應。
  7. 一種如申請專利範圍第1項或第2項之組成物的用途，其用於製造用以調節腦癌之醫藥品。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該腦癌為原發性腦癌或繼發性腦癌。
  9. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該腦癌選自神經膠質母細胞瘤、寡樹突細胞瘤、星形細胞瘤及神經管母細胞瘤。
  10. 一種製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
    Figure TWI664167B_C0002
    該方法包含步驟3：使化合物12轉化為化合物1：
    Figure TWI664167B_C0003
    其中化合物12係藉由化合物11與氯化三甲基矽(trimethylsilyl chloride)在極性質子性溶劑中反應而形成：
    Figure TWI664167B_C0004
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其進一步包含步驟1：使化合物10轉化為化合物11：
    Figure TWI664167B_C0005
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中在步驟1中化合物10與鹼及乙腈在極性非質子性溶劑中反應，形成化合物11。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該極性非質子性溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮及二甲亞碸。
  14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該鹼為雙(三甲基矽基)胺基鉀(bis(trimethylsilyl)amide)。
  15. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該反應在小於約10℃之溫度下進行。
  16. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該極性質子性溶劑選自甲醇、乙醇及異丙醇。
  17. 如申請專利範圍第10項之方法，其中化合物11與氯化三甲基矽的反應在約40℃至約60℃之溫度下進行。
  18. 如申請專利範圍第10項之方法，其中在步驟3中化合物12與試劑A在醚溶劑中反應，形成化合物1。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該醚溶劑選自苯甲醚及乙醚。
  20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中步驟3中的反應在約120℃至約160℃之溫度下進行。
  21. 一種製備化合物1之苯磺酸鹽的方法，
    Figure TWI664167B_C0006
    其包含使化合物12轉化為化合物1：
    Figure TWI664167B_C0007
    其中化合物12係藉由化合物11與氯化三甲基矽在極性質子性溶劑中反應而形成：
    Figure TWI664167B_C0008
    ，以及在極性非質子性溶劑及醚溶劑存在下使化合物1與苯磺酸反應。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該極性非質子性溶劑選自乙腈、乙酸乙酯及四氫呋喃。
  23. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該醚溶劑選自苯甲醚及乙醚。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該醚溶劑為苯甲醚。
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