TWI454465B - 聯芳基雜環化合物及製法及其用途 - Google Patents

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Shili Chen
Yi Chen
Jay J Farmer
Joel A Goldberg
Roger Hanselmann
Rongliang Lou
Alia Orbin
Adegboyega K Oyelere
Joseph M Salvino
Dane M Springer
Jennifer Tran
Deping Wang
Yusheng Wu
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Description

聯芳基雜環化合物及製法及其用途
本發明一般係關於抗感染、抗增生、抗發炎及腸胃道蠕動促進劑之範疇。更特定者，本發明係關於一族聯芳基雜環化合物，其包括一聯芳基基團及至少一個雜環基團，可做為治療劑之用。
自一九二○年代發現青黴素、一九四○年代發現鏈黴素以來，已有許多新化合物被發現或設計用為抗生素劑。人們一度相信可以用這樣的治療劑完全控制感染病或將之撲滅，然而，病菌或微生物持續對近來有效治療劑產生抗性品系的事實動搖了這個信念。事實上，幾乎所有發展為臨床使用的抗生素劑最後都會碰上出現抗性細菌的問題，舉例來說，革蘭氏陽性細菌之抗性品系(如抗二甲苯青黴素的葡萄球菌、抗青黴素的鏈球菌、抗萬古黴素的腸球菌)已經發展出來，其可在感染這類抗性細菌的病人身上導致嚴重的後果，甚至死亡。對大環內酯類抗生素(即以14至16員內酯環為基之抗生素)具有抗性的細菌已發展出來，且已鑑定出革蘭氏陰性細菌如H. influenzae 和M. catarrhalis 之抗性品系，見如F.D.Lowry,“Antimicrobial Resistance: The Example ofStaphylococcus aureus ,”J. Clin. Invest .,2003,111(9),1265-1273，及Gold,H.S. & Moellering,R.C.,Jr.,“Antimicrobial-Drug Resistance,”N. Engl. J. Med .,1996,334,1445-53。
抗性問題並不限於抗感染劑的領域，用於癌症化療的抗增生劑也碰上了這個問題，因此需要對抗性細菌和癌細胞之抗性品系有效之新型抗感染及抗增生劑。
在抗生素的領域當中，儘管抗生素抗性的問題日益升高，但自2000年美國許可含唑啶酮環抗生素(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧-5-唑啶基]甲基乙醯胺，名為連早利得(linezolid)，商品名為采福適(Zyvox)，見化合物A)之後，就再也沒有新型抗生素之大分類發展作為臨床之用。見R.C.Moellering,Jr.,“Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial,”Annals of Internal Medicine ,2003,138(2),135-142。
已證明連早利得可作為抗細菌劑，能抵抗革蘭氏陽性有機體。不幸的是，已有抗連早利得之有機體品系的報告。見Tsiodraset al. Lancet, 2001,358,207；Gonzaleset al. Lancet, 2001,357,1179；Zurenkoet al. Proceedings of The 39 th Annual Interscience Conference on Antibacterial Agents and Chemotherapy(ICAAC) ；San Franciso,CA,USA,(September 26-29,1999)。由於連早利得在臨床有效且為商業上重要之抗微生物劑，研究人員已著手發展其他有效之連早利得衍生物。
不論前述為何，對新型抗感染劑和抗增生劑的需求仍持續增加。且由於許多抗感染劑和抗增生劑具有抗發炎劑和腸胃道蠕動促進劑的用途，對可用為抗發炎劑和腸胃道蠕動促進劑之新化合物的需求亦持續增加。
 發明摘要
本發明提供一族化合物，其可用為抗感染劑及/或抗增生劑，如化學治療劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗黴菌劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、抗發炎劑及/或腸胃道蠕動促進(腸胃調整性)劑。該化合物具有下式：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中Het-CH2 -R3 係選自下列族群：
A和B為獨立選自苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基和嗒基構成之族群；M-L為選自M-X、M-L1 、M-L1 -X、M-X-L2 、M-L1 -X-L2 、M-X-L1 -X-L2 、M-L1 -X-L2 -X、M-X-X-、M-L1 -X-X-、M-X-X-L2 和M-L1 -X-X-L2 構成之族群；M為選擇性取代之飽和、不飽和或芳族C3-14 碳環，或含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子的選擇性取代之飽和、不飽和或芳族3-14員雜環；且可變基(數)L1 、L2 、M、R1 、R2 、R3 、X、m和n為選自下文詳細描述中定義之個別化學基團族群或整數。
本發明化合物之特別具體例包括具有下式者：
其中可變基(數)A、L、M、R1 、R3 和m為選自下文詳細描述中定義之個別化學基團族群或整數。
再者，本發明提供合成前述化合物之方法。在合成之後，可將一或多種化合物之有效量與一醫藥可接受載體共同配製用於哺乳類之給藥，作為抗癌劑、抗微生物劑、抗生物劑、抗黴菌劑、抗寄生蟲劑或抗病毒劑，或用以治療增生性疾病、發炎性疾病或腸胃道蠕動疾病。該化合物或配方可以經由如口服、非經口或局部途徑給藥，將有效劑量之化合物送入哺乳類體內。
前述及其他方面，和本發明之具體例可參考下列詳細描述和申請專利範圍而獲致更全面性的了解。
本發明之詳細描述
本發明提供一族化合物，其可用為抗增生劑及/或抗感染劑。該化合物可用為如抗癌劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗黴菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑，但非為限制。進一步說，本發明提供一族化合物，其可用為抗發炎劑，如用以治療慢性發炎呼吸道疾病；及/或作為腸胃道蠕動促進劑，如用以治療腸胃蠕動疾病如胃食道回流疾病、胃輕癱(糖尿病或術後)、大腸激燥症和便秘，但非為限制。
1.定義
此處所用之名詞「經取代」意指特定原子上任一或多個氫原子由指定族群選出的官能基所代換，其條件為，該特定原子之正常價數不會超出，且取代之結果為一穩定化合物。若取代基為酮基(即=O)，則該特定原子上會有兩個氫原子被取代。酮取代基不會出現在芳族基團上。此處所用之環雙鍵為兩相鄰環原子之間所形成的雙鍵(即C=C、C=N或N=N)。
本發明意圖包括本化合物中存有之所有原子的同位素。同位素係包括具有相同原子數但有不同質量數的原子。作為同位素之一般性範例且非為限制者，氫之同位素包括氚和氘，而碳的同位素包括C-13和C-14。
此處所描述之化合物可能具有不對稱中心。本發明之化合物包含一不對稱之經取代原子可能以光學活性或消旋形式分離。在該技藝中，製備光學活性形式的方法已廣為人知，如自多種消旋物之解析、或自光學活性起始材料合成來製備。許多烯烴之立體異構物、C=N雙鍵等可在此處所描述之化合物中出現，且所有這樣穩定的異構物預定涵括在本發明中。本發明化合物之順、反立體異構物係以異構物之混合物或以個別之異構物形式來加以描述，且可能以該形式分離出來。除非特別指定特定的立體化學或異構形式，一結構之所有對掌、非鏡像、消旋和立體異構形式都意圖包括在內。所有用以製備本發明化合物之程序及其中製得的中間體均視為本發明之一部分。所呈現或描述之化合物的所有互變異構物亦視為本發明之一部分。
當任一可變基(如R1 )在化合物之任一部分或化學式中有多於一個的存在，其每個存在的定義係獨立於其他每個存在之定義。因此，舉例來說，若一官能基呈現為經0-2個R1 基團取代，則該官能基可能選擇性地經至多2個R1 基團取代，且每個存在的R1 基團係獨立選自R1 之定義。同時，多個取代基及/或可變基之結合是可允許的，但是只在這樣的結合產生穩定化合物時成立。
當一取代基之鍵結以跨越一環上兩原子連結之鍵結的方式呈現，則這樣的取代基可能鍵結至環上之任一原子。當所列出之取代基未指明其係由哪一個原子鍵結至所得化學式之化合物其他部分時，則這樣的取代基可能經由其中任一原子來進行鍵結。多個取代基及/或可變基之結合是可允許的，但是只在這樣的結合產生穩定化合物時成立。
本發明之含氮化合物可以用氧化劑(如MCPBA及/或過氧化氫)處理，而轉化為N-氧化物，以得出本發明之其他化合物。因此，本發明所呈現及申請專利範圍之所有含氮化合物在價數及結構許可時，係視為包括其所呈現之該化合物與其N-氧化物衍生物(其可指定為N→O或N+ -O- )兩者。進一步說，在其他實例中，本發明化合物中的氮可以轉化為N-羥基或N-烷氧基化合物。舉例來說，N-羥基化合物的製備可由氧化劑如MCPBA來氧化其母胺來進行。本發明所呈現及申請專利範圍之所有含氮化合物在價數及結構許可時，係視為涵蓋其所呈現之該化合物與其N-羥基(即N-OH)和N-烷氧基(即N-OR，其中R為經取代或未取代之C1-6 烷基、烯基、炔基、C3-14 碳環或3-14員雜環)衍生物兩者。
當一原子或化學基團後方標有一下標數字範圍(如C1-6 )時，本發明意指包含該範圍內之每一數字及其所有中間範圍。舉例來說，「C1-6 烷基」意指包含具有1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5及5-6個碳原子之烷基。
此處所用之「烷基」意圖包含支鏈與直鏈兩者、具有特定碳原子數目之飽和脂族烴基。舉例來說，C1-6 烷基意指包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基。烷基之範例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基和正己基。
此處所用之「烯基」意圖包含直鏈或支鏈構型、其鏈上任一穩定點有一或多個碳-碳雙鍵存在之烴鏈。舉例來說，C2-6 烯基意指包含C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之範例包括但不限於：乙烯基和丙烯基。
此處所用之「炔基」意圖包含直鏈或支鏈構型、其鏈上任一穩定點有一或多個碳-碳三鍵存在之烴鏈。舉例來說，C2-6 炔基意指包含C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基。炔基之範例包括但不限於：乙炔基和丙炔基。
此處所用之「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴和碘。「反電荷離子」則用以代表小型的負電族群，如氯化物、溴化物、氫氧化物、醋酸鹽類和硫酸鹽類。
此處所用之「碳環」意指任一穩定、具有特定碳數之單環、二環、三環，其可為飽和、不飽和或芳族。舉例來說，一C3-14 碳環意指一具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單環、二環、三環。碳環之範例包括但不限於：環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基和四氫萘基。橋接環亦包含在碳環之定義中，舉例來說，包括[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷和[2.2.2]二環辛烷。當一個以上的碳原子與兩個非相鄰碳原子鍵結，便會產生橋接環。較佳之橋接為一或兩個碳原子。應注意者，橋接恆將單環轉化為三環，當一環產生橋接，為其環所列舉之取代基亦可能出現在橋上。并合(如萘基和四氫萘基)和螺環也包含在內。
此處所用之「雜環」意指任一穩定、由碳原子和一或多個雜原子所組成之單環、二環、三環，其可為飽和、不飽和或芳族，其中如含有1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個獨立選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子。二環或三環雜環可能具有一或多個雜原子，其可位於一環上、或位於多個環上。氮及硫雜原子可選擇性氧化(即N→O和S(O)p ，其中p為1或2)。環中包含氮原子時，其為N或NH，係取決於該氮原子是否連結在環中的雙鍵上(即在需要維持該氮原子之三價時，氫便會出現)，該氮原子可能為經取代或未取代(即N或NR，其中R為H或另一如定義之取代基)。雜環可能與其任一雜原子或碳原子上的側基相連而得出一穩定結構，若所得化合物為穩定，則此處所描述之「雜環」可能在碳或氮原子上經取代。雜環上的氮原子可選擇性地四分化。其較佳者，雜環中S和O原子之總數大於1，且這些原子彼此不相鄰。橋接環亦包括在雜環之定義中，當一或多個原子(即C、O、N或S)與兩個非相鄰碳或氮原子鍵結，則產生一橋接環。較佳之橋接包括但不限於：一碳原子、二碳原子、一氮原子、二氮原子和一碳-氮基。應注意者，橋接恆將單環轉化為三環，當一環產生橋接，為其環所列舉之取代基亦可能出現在橋上。螺環和并合環也包含在內。
此處所用之名詞「芳香雜環」或「雜芳基」意指一穩定之5、6或7員單環或二環芳香雜環，或7、8、9、10、11或12員二環芳香雜環，其係由碳原子和一或多個雜原子所組成，如1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個獨立選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子。在二環雜環芳香環之範例中，兩環中只有一環需為芳香環(如2,3-二氫吲)，但可能兩者皆是(如喹啉)。第二環也可如上數雜環之定義并合或橋接。該氮原子可能為經取代或未取代(即N或NR，其中R為H或另一如定義之取代基)。氮及硫雜原子可選擇性氧化(即N→O和S(O)p ，其中p為1或2)。應注意者，芳香雜環中S和O原子之總數不大於1。
雜環之範例包括但不限於：吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、唍基、唏基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲唏基、吲啉基、吲基、吲基、3H-吲基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異唍基、異吲唑基、異吲啉基、異吲基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、伸甲基二氧苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、吲酮基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、酞基、哌基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡哆唑基、吡哆咪唑基、吡哆噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和基。
此處所用之詞語「醫藥可接受」係指在健全醫學判斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸，且不會產生與合理益處/風險比率相稱之過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症之化合物、材料、組成物、載體及/或劑量形式。
此處所用之詞語「醫藥可接受鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中該母化合物以製出其酸或鹼鹽的方式加以改質。醫藥可接受鹽之範例包括但不限於：鹼性殘基(如胺)之礦物或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸)之鹼或有機鹽；及其他。醫藥可接受鹽包括母化合物所形成之習知非毒性鹽類或四分性銨鹽，舉例來說，自非毒性之無機或有機酸形成。舉例來說，這樣的習知非毒性鹽類包括但不限於自下列無機或有機酸衍生出來者：2-乙醯氧苯甲酸、2-羥乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥乙酸、乙內醯基對胺苯胂酸、己基間苯二甲酸、海巴明酸(hydrabamic acid)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥順丁烯二酸、羥萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、鹼式乙酸、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸和甲苯磺酸。
本發明之醫藥可接受鹽可以從含有一鹼性或酸性基團之母化合物，用習知之化學方法合成。一般而言，這樣的鹽類可經由這類化合物之自由酸或鹼形式與一化學計量且溶於水、有機溶劑或兩者混合物之合適鹼或酸反應來製備，一般而言，以非水性介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為佳。合適的鹽類列表可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA. 1990. 1445。
由於已知前藥可以增強許多藥物的理想性質(如溶解度、生物可利用性、製造性等)，夲發明之化合物可以前藥形式來遞送。因此，本發明係意圖涵蓋今所申請專利化合物之前藥、將之及其含有該前藥之組成物遞送之方法、。「前藥」意圖包括將這類前藥給予哺乳類患者時，可在體內釋出本發明活性母藥之任一共價鍵結載體。本發明之前藥係透過化合物中官能基改質來製備，其改質之方法為該改質物會在常規調節或在生物體內分裂成母化合物。當將本發明化合物之前藥投予哺乳類患者時，其內有羥基、胺基或氫硫基鍵結至任一官能基上之包含本發明化合物的前藥會分裂，個別形成自由羥基、自由胺基或自由氫硫基。前藥之範例包括但不限於本發明化合物之醇與胺官能基的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
「穩定化合物」和「穩定結構」意指一化合物穩固得足以從反應混合物分離得出一有用純度、及形成有效治療劑的過程中存留下來。
此處所用之詞語「治療」係指哺乳類(特指人類)疾病狀態的治療，且包括(a)預防該疾病狀態在哺乳類身上發生，特別是該哺乳類有朝該疾病狀態發展之傾向但尚未診斷出罹病者；(b)抑制該疾病狀態，即阻遏其發展；及/或(c)緩和該疾病狀態，即使該疾病狀態退行。
此處所用之詞語「哺乳類」係指人類和非人類病患。
此處所用之詞語「有效量」係指本發明之一化合物或多個化合物之組合有效地單獨給予或作為一抗增生及/或抗感染劑之組合所給予之量。化合物之組合較佳者為協同性組成。協同，如Chou與Talalay,Adv. Enzyme Regul . 1984,22:27-55中所描述者，係於多種化合物組合給藥之效果大於這些化合物作為單一劑單獨給藥之加成效果時發生。一般而言，協同作用顯然是由化合物之次佳濃度來顯現，與個別化合物相較之下，協同係具較低之細胞毒性、增高之抗增生及/或抗感染效應或其他較有利之結合效應。
除非另有指定，此處所用之所有百分比及比率為重量百分比及比率。
在通篇敘述中，組成物以具有、包括、或包含/含有特定組份加以描述，其所預期者，係該組成物(本質上)亦由所列舉之組份所組成。而其所相似者，當程序以具有、包括、包含/含有特定程序步驟加以描述時，該程序(本質上)亦由其所列舉之程序步驟所組成。進一步言之，吾人應可了解，只要本發明仍可實施，則這些步驟的順序或某些動作之執行的順序非為要點。此外，兩個以上的步驟或動作可能會同時進行。
2.本發明之化合物
一方面，本發明提供具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥，其中：A係選自下列族群：苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基；B係選自下列族群：苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基；Het-CH2 -R3 係選自下列族群：
M係選自下列族群：a)飽和、不飽和或芳族C3-14 碳環，及b)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族3-14員雜環；其中a)或b)選擇性經一或多個R5 基取代；M-L係選自下列族群：a)M-X、b)M-L1 、c)M-L1 -X、d)M-X-L2 、e)M-L1 -X-L2 、f)M-X-L1 -X-L2 、g)M-L1 -X-L2 -X、h)M-X-X-、i)M-L1 -X-X-、j)M-X-X-L2 和k)M-L1 -X-X-L2 ；其中X之每個存在係獨立選自下列族群：a)-O-、b)-NR4 -、c)-N(O)-、d)-N(OR4 )-、e)-S(O)p -、f)-SO2 NR4 -、g)-NR4 SO2 -、h)-NR4 -N=、i)=N-NR4 -、j)-O-N=、k)=N-O-、l)-N=、m)=N-、n)-NR4 -NR4 -、o)-NR4 -C(O)-O-、p)-O-C(O)-NR4 -、q)-NR4 -(O)-NR4 -、r)-NR4 -C(NR4 )-NR4 -和s)
L1 係獨立選自下列族群：a)C1-6 烷基、b)C2-6 烯基和c)C2-6 炔基；其中a)-c)任一者係選擇性經一或多個R5 基取代；且L2 係獨立選自下列族群：a)C1-6 烷基、b)C2-6 烯基和c)C2-6 炔基；其中a)-c)任一者係選擇性經一或多個R5 基取代；R1 之每個存在係獨立選自下列族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)-CF3 、f)-OR4 、g)-CN、h)-NO2 、i)-NR4 R4 、j)-C(O)R4 、k)-C(O)OR4 、l)-OC(O)R4 、m)-C(O)NR4 R4 、n)-NR4 C(O)R4 、o)-OC(O)NR4 R4 、p)-NR4 C(O)OR4 、q)-NR4 C(O)NR4 R4 、r)-C(S)R4 、s)-C(S)OR4 、t)-OC(S)R4 、u)-C(S)NR4 R4 、v)-NR4 C(S)R4 、w)-OC(S)NR4 R4 、x)-NR4 C(S)OR4 、y)-NR4 C(S)NR4 R4 、z)-NR4 C(NR4 )NR4 R4 、aa)-S(O)p R4 、bb)-SO2 NR4 R4 和cc)R4 ；R2 之每個存在係獨立選自下列族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)-CF3 、f)-OR4 、g)-CN、h)-NO2 、i)-NR4 R4 、j)-C(O)R4 、k)-C(O)OR4 、l)-OC(O)R4 、m)-C(O)NR4 R4 、n)-NR4 C(O)R4 、o)-OC(O)NR4 R4 、p)-NR4 C(O)OR4 、q)-NR4 C(O)NR4 R4 、r)-C(S)R4 、s)-C(S)OR4 、t)-OC(S)R4 、u)-C(S)NR4 R4 、v)-NR4 C(S)R4 、w)-OC(S)NR4 R4 、x)-NR4 C(S)OR4 、y)-NR4 C(S)NR4 R4 、z)-NR4 C(NR4 )NR4 R4 、aa)-S(O)p R4 、bb)-SO2 NR4 R4 和cc)R4 ；R3 係選自下列族群：a)-OR4 、b)-NR4 R4 、c)-C(O)R4 、d)-C(O)OR4 、e)-OC(O)R4 、f)-C(O)NR4 R4 、g)-NR4 C(O)R4 、h)-OC(O)NR4 R4 、i)-NR4 C(O)OR4 、j)-NR4 C(O)NR4 R4 、k)-C(S)R4 、l)-C(S)OR4 、m)-OC(S)R4 、n)-C(S)NR4 R4 、o)-NR4 C(S)R4 、p)-OC(S)NR4 R4 、q)-NR4 C(S)OR4 、r)-NR4 C(S)NR4 R4 、s)-NR4 C(NR4 )NR4 R4 、t)-S(O)p R4 、u)-SO2 NR4 R4 和v)R4 ；R4 之每個存在係獨立選自下列族群：a)H、b)C1-6 烷基、c)C2-6 烯基、d)C2-6 炔基、e)飽和、不飽和、或芳族C3-14 碳環、f)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族3-14員雜環、g)-C(O)-C1-6 烷基、h)-C(O)-C2-6 烯基、i)-C(O)-C2- 6炔基、j)飽和、不飽和、或芳族-C(O)-C3-14 碳環、k)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族-C(O)-3-14員雜環、l)-C(O)O-C1-6 烷基、m)-C(O)O-C2-6 烯基、n)-C(O)O-C2-6 炔基、o)飽和、不飽和、或芳族-C(O)O-C3-14 碳環和p)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族-C(O)O-3-14員雜環；其中b)-p)任一者係選擇性經一或多個R5 基取代；R5 之每個存在係獨立選自下列族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR6 、h)=NOR6 、i)=N-NR6 R6 、j)-CF3 、k)-OR6 、l)-CN、m)-NO2 、n)-NR6 R6 、o)-C(O)R6 、p)-C(O)OR6 、q)-OC(O)R6 、r)-C(O)NR6 R6 、s)-NR6 C(O)R6 、t)-OC(O)NR6 R6 、u)-NR6 C(O)OR6 、v)-NR6 C(O)NR6 R6 、w)-C(S)R6 、x)-C(S)OR6 、y)-OC(S)R6 、z)-C(S)NR6 R6 、aa)-NR6 C(S)R6 、bb)-OC(S)NR6 R6 、cc)-NR6 C(S)OR6 、dd)-NR6 C(S)NR6 R6 、ee)-NR6 C(NR6 )NR6 R6 、ff)-S(O)p R6 、gg)-SO2 NR6 R6 和hh)R6 ；R6 之每個存在係獨立選自下列族群：a)H、b)C1-6 烷基、c)C2-6 烯基、d)C2-6 炔基、e)飽和、不飽和、或芳族C3-14 碳環、f)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族3-14員雜環、g)-C(O)-C1-6 烷基、h)-C(O)-C2-6 烯基、i)-C(O)-C2-6 炔基、j)飽和、不飽和、或芳族-C(O)-C3-14 碳環、k)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族-C(O)-3-14員雜環、l)-C(O)O-C1-6 烷基、m)-C(O)O-C2-6 烯基、n)-C(O)O-C2-6 炔基、o)飽和、不飽和、或芳族-C(O)O-C3-14 碳環和p)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族-C(O)O-3-14員雜環；其中b)-p)任一者係選擇性經一或多個R7 基取代；R7 之每個存在係獨立選自下列族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR8 、h)=NOR8 、i)=N-NR8 R8 、j)-CF3 、k)-OR8 、l)-CN、m)-NO2 、n)-NR8 R8 、o)-C(O)R8 、p)-C(O)OR8 、q)-OC(O)R8 、r)-C(O)NR8 R8 、s)-NR8 C(O)R8 、t)-OC(O)NR8 R8 、u)-NR8 C(O)OR8 、v)-NR8 C(O)NR8 R8 、w)-C(S)R8 、x)-C(S)OR8 、y)-OC(S)R8 、z)-C(S)NR8 R8 、aa)-NR8 C(S)R8 、bb)-OC(S)NR8 R8 、cc)-NR8 C(S)OR8 、dd)-NR8 C(S)NR8 R8 、ee)-NR8 C(NR8 )NR8 R8 、ff)-S(O)p R8 、gg)-SO2 NR8 R8 、hh)C1-6 烷基、ii)C2-6 烯基、jj)C2-6 炔基、kk)飽和、不飽和、或芳族C3-14 碳環和ll)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族3-14員雜環；其中hh)-ll)任一者係選擇性經一或多個選自下列族群之基團取代：R8 、F、Cl、Br、I、-CF3 、-OR8 、-SR8 、-CN、-NO2 、-NR8 R8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-OC(O)R8 、-C(O)NR8 R8 、-NR8 C(O)R8 、-OC(O)NR8 R8 、-NR8 C(O)OR8 、-NR8 C(O)NR8 R8 、-C(S)R8 、-C(S)OR8 、-OC(S)R8 、-C(S)NR8 R8 、-NR8 C(S)R8 、-OC(S)NR8 R8 、-NR8 C(S)OR8 、-NR8 C(S)NR8 R8 、-NR8 C(NR8 )NR8 R8 、-SO2 NR8 R8 和-S(O)p R8 ；R8 之每個存在係獨立選自下列族群：a)H、b)C1-6 烷基、c)C2-6 烯基、d)C2-6 炔基、e)C3-14 飽和、不飽和、或芳族C3-14 碳環、f)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族3-14員雜環、g)-C(O)-C1-6 烷基、h)-C(O)-C2-6 烯基、i)-C(O)-C2-6 炔基、j)飽和、不飽和、或芳族-C(O)-C3-14 碳環、k)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族-C(O)-3-14員雜環、l)-C(O)O-C1-6 烷基、m)-C(O)O-C2-6 烯基、n)-C(O)O-C2-6 炔基、o)飽和、不飽和、或芳族-C(O)O-C3-14 碳環和p)含有一或多個選自氮、氧和硫所組成族群之雜原子之飽和、不飽和或芳族-C(O)O-3-14員雜環；其中b)-p)任一者係選擇性經一或多個選自下列族群之基團取代：F、Cl、Br、I、-CF3 、-OH、-OCH2 、-SH、-SCH3 、-CN、-NO2 、-NH2 、-NHCH3 -、-N(CH3 )2 -、-C(O)CH3 、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2 、-NHC(O)CH3 、-SO2 NH2 -、-SO2 NHCH3 -、-SO2 N(CH3 )2 -和-S(O)p CH3 ；m之每個存在係獨立為0、1、2、3或4；n之每個存在係獨立為0、1、2、3或4；且p之每個存在係獨立為0、1或2；且其中化合物不具有與下列表1所列之任一結構相應之化學式：
本發明之特別具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、B、L、M、R1 、R2 、R3 、m和n如上定義。
其他具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、B、L、M、R1 、R2 、R3 、m和n如上定義。
特別化合物包括其A選自苯基和吡啶基構成之族群；B選自苯基和吡啶基構成之族群；m為0、1或2；且n為0、1或2者。
在某些具體例中，A-B為：
其中A、R2 和n如上定義。
在特別具體例中，A-B為：
其中A如上定義。
在多種具體例中，A-B為：
其中B如上定義。
在某些具體例中，R3 為-NHC(O)R4 。如這些具體例之特別化合物包括其R4 為-CH3 者。在其他具體例中，R3 為：
本發明之特別具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、B、L、M、R1 、R2 、m和n如上定義。
本發明之其他具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、L、M、R1 、R3 和m如上定義。
本發明仍有其他具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、L、M、R1 和m如上定義。
本發明有些具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中L、M和R3 如上定義。
本發明之特別具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中L和M如上定義。
本發明之其他具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、L、M、R1 、R3 和m如上定義。
本發明仍有其他具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中A、L、M、R1 和m如上定義。
本發明有些具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中L、M和R3 如上定義。
本發明之特別具體例包括具有下式之化合物：
或其醫藥可接受鹽、酯或前藥；其中L和M如上定義。
有些具體例中，M-L為M-L1 ，且L1 為C1-6 烷基。在特別實施例中，M-L1 為M-CH2 -。
其他具體例中，M-L為M-L1 -X-L2 ，且X為-NR4 -。如這些具體例之特別化合物中，其X為-NH-、-N(O)-或-N(OR4 )-，其中R4 為H或C1-6 烷基。其他化合物包括其X為者。
如這些具體例之某些化合物中，L1 為C1-6 烷基且L2 為C1-6 烷基。某些具體例中，L1 為-CH2 -且L2 為-CH2 -。如這些具體例之特別化合物包括其M-L為M-CH2 -NH-CH2 -或者。
其他具體例中，M-L為M-S-L1 -NR4 -L2 ，其中L1 為C1 -6 烷基，且L2 為C1 -6 烷基。在這些具體例之特別化合物中，M-L為M-S-CH2 CH2 -NH-CH2 -。
在特別具體例中，M係選自下列族群：a)苯基、b)吡啶基、c)吡基、d)嘧啶基、e)嗒、f)氧基、g)吖基、h)呋喃基、i)噻吩基、j)吡咯基、k)唑基、l)異唑基、m)咪唑基、n)吡唑基、o)異噻唑基、p)噻唑基、q)三唑基、r)四唑基、S)吲基、t)嘌呤基、u)苯并呋喃基、v)苯并唑基、w)苯并異唑基、x)喹啉基、y)異喹啉基、z)喹啉基、aa)喹唑啉基、bb)啉基、cc)環丙基、dd)環丁基、ee)環戊基、ff)環己基、gg)環庚基、hh)氧雜環丁基、ii)四氫呋喃基、jj)四氫哌喃基、kk)四氫吖唉基、ll)吡咯啶基、mm)哌啶基、nn)環硫烷基、oo)四氫噻吩基、pp)四氫硫哌喃基、qq)哌基、rr)啶基、ss)1-氮二環[2.2.1]庚基(1-azabicyclo[2.2.1]hyeptanyl)、tt)嗎啉基、uu)硫嗎啉基、vv)硫氧嗎啉基、ww)硫二氧嗎啉基及xx)苯并噻吩基；其中a)-xx)任一者係選擇性經一或多個R5 基取代。在特別具體例中，M為4-異噻唑基、[1,2,3]-三唑-1-基、4H-[1,2,3]-三唑-4-基、1H-四唑-5-基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基。
在較佳具體例中，A為苯基、經取代苯基、吡啶基或經取代吡啶基。在某些環境下，當A為在第2位置經M-L取代之吡啶-4-基時，M-L不為(咪唑-1-基)甲基或(嗎啉-4-基)甲基。
在較佳具體例中，B為苯基或經取代苯基，其較佳者，B為經取代苯基。較佳之取代基包括鹵素，特別為氟。在某些環境下，當B為未取代苯基時，M-L係選自下列族群：M-X、M-L1 -X、M-L1 -X-L2 、M-X-L1 -X-L2 、M-X-X-、M-L1 -X-X-、M-X-X-L2 及M-L1 -X-X-L2 。在某些環境下，當B為在第5位置經A取代之吡啶-2-基時，M-L係選自下列族群：M-X、M-L1 -X、M-L1 -X-L2 、M-L1 -X-L2 -X、M-X-X-、M-X-X-L2 及M-L1 -X-X-L2 。
在另一方面，本發明提供一醫藥組成物，其包含一或多個前述化合物之有效量，及一醫藥可接受載體。合適的配方劑詳細描述於下文段落5。
一或多個前述化合物亦可併入醫學裝置中。舉例來說，一醫學裝置(如醫用支架(stent))可含有或於其上塗覆一或多種本發明之化合物。
在其他方面本發明提供一種用以治療哺乳類之微生物感染、黴菌感染、病毒感染、寄生蟲疾病、增生性疾病、發炎性疾病或腸胃道蠕動疾病。該項方法涉及將一或多種本發明之化合物或醫藥組成物經由如口服、非經口或局部途徑來給藥。
本發明提供一種治療哺乳類疾病的方法，其係包括將本發明之一或多種化合物之有效量給予哺乳類、以改善特定疾病徵狀之步驟。這類疾病係選自下列族群：皮膚感染、院內肺炎、病毒後肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、心房-心室分流感染、血管通道感染、腦膜炎、手術預防、腹膜感染、骨感染、關節感染、抗二甲苯青黴素之葡萄球菌感染、抗萬古黴素之腸球菌感染、抗連早利得之有機體感染和結核病。
3.本發明化合物之合成
本發明提供用以製造本發明化合物之方法及中間體。下列流程圖描述一些可用以合成本發明化合物之範例化學。然應了解，所欲之化合物可用該項技藝已知之替代性化學來合成。
下列範例描繪一些本發明之化合物。通式Ia至IVb之化合物一般結構可由下列流程圖中所例示之化學來合成：
流程圖A例示聯芳胺中間體5 之合成，其可用於製造本發明之某些化合物。已知碘芳基唑啶酮中間體1( 見美國專利5,523,403和5,565,571號)偶合至一經取代芳基硼酸(Suzuki反應)，以產生聯芳醇2 。其他偶合反應(舉例來說，Stille反應)亦可用熟習該技藝者可輕易得出或合成之替代性偶合中間體來合成與2 相似之標的物聯芳基中間體。這些替代性偶合反應係在本發明之範圍之內。之後以熟習該技藝者所熟知之化學將醇2 轉化為胺5 。
流程圖A
流程圖B描繪在硼酸和三氟甲磺酸芳酯(aryl triflates)間，用Suzuki偶合化學合成中間體7 和8 。以合適的三氟甲磺酸芳酯處理硼酸6 ，以產出經BOC-保護聯芳基7 。7 之BOC基移除後便得到胺8 ，其係一可用於本發明某些化合物合成之中間體。
流程圖B
流程圖C描述中間體9 到13 之合成，其可用於製造本發明某些經甲氧基取代之聯芳基衍生物。將6 進行Suzuki偶合會產出聯芳醛9 ，其可還原為醇10 。將10 甲磺醯化會產出11 ，其可轉化為疊氮化物12 。將12 還原會產出胺13 。
流程圖C
流程圖D描述吡啶基中間體之合成，其可經由類似於流程圖C所示之化學來合成本發明之化合物。將6 與鹵素吡啶醛偶合會產出聯芳基14 ，醛14 可經由如上所述之化學，作為中間體15-18 之先驅物。
流程圖D
聯芳醛19 (流程圖E)可由碘化物1 和4-甲醯基苯基硼酸之Suzuki偶合來合成。流程圖E描繪19、9 和14 型中間體醛如何經由還原性胺化化學轉化為其他胺類，如胺20-22 ，其可作為中間體，用於合成本發明之某些化合物。
流程圖E
流程圖F描述自5 、13 、18 及20-22 型胺合成Ia和Ib型化合物之一般方法。Ia和Ib型化合物可經由5 、13 、18 及20-22 胺之醯化來合成，其係使用合適的酸如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDCI)作為偶合劑。化合物4001-4007 係由胺5 與合適之羧酸特別合成者。
流程圖F
流程圖G著重在由5 及18 型胺合成通式II之化合物。可用EDCI(或其他在該技藝中常用作胜肽偶合劑者)，以羧酸將胺予以醯化，以得出胺II。可購入或合成醯氯，使之在鹼(如三乙胺)存在的情況下與胺5 及18 反應，亦可得出胺II。或者，可將羧酸預裝填到固體聚合支撐物(如含四氟酚之樹脂，即TFP樹脂)，之後與胺反應而得出通式II之醯胺產物(如化合物4008-4015 )。
流程圖G
流程圖H描繪以還原胺化化學，由5 、13 及18 型胺合成通式IIIa之化合物。舉例來說，聯芳胺化合物4016-4028 係由此方式來合成。
流程圖H
流程圖I描述由胺中間體8 合成本發明之通式IIIb。舉例來說，化合物4029-4031 係由此還原胺化化學來合成。
流程圖I
流程圖J呈現通式IVa害IVb化合物之合成。可使用早先用於其他衍生物之標準還原胺化化學將胺20 、21 及22 轉化為三級胺IVa，如化合物4032-4034 和4036 。可在聯芳醛中間體如19 、9 及14 上使用還原胺化化學，產出通式IVb之選擇性經取代胺類，如化合物4037 所描繪者。
流程圖J
另外，本發明提供合成本發明化合物之替代方法。在其中一個方法中，其係包括在鹼及鈀觸媒存在之情況下，在溶劑中將式(I)化合物
與式(II)化合物
結合之步驟，其中Q為具有式-BY2 之硼酸鹽，其中Y之每個存在係獨立選自下列族群：a)-OH及b)-O-C1-4 烷基；其可替代者，兩個Y基會結合為選自下列族群：a)-OC(R4 )(R4 )C(R4 )(R4 )O-及b)-OC(R4 )(R4 )CH2 C(R4 )(R4 )O-；其可替代者，兩個Y基會與硼結合，其所結合者包含一BF3 鹼金屬鹽。
Z係選自下列族群：a)I、b)Br、c)Cl及d)R4 OSO3 -；且A、B、Het、L、M、R1 、R2 、R3 、R4 、m及n如上定義。在另一個方法中，其係包括在鹼及鈀觸媒存在之情況下，在溶劑中將式(III)化合物
與式(VI)化合物
結合之步驟，其中A、B、Het、L、M、R1 、R2 、R3 、R4 、Q、Z、m及n如上定義。在任一方法中，Z可為I。再者，Q可為-BF2 ‧KF或
有些具體例中，鹼係選自下列族群：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氟化物、三烷基胺及其混合物。合適鹼之範例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氟化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺及其混合物。在特別具體例中，鹼當量對式(I)或式(III)化合物當量之比約為3：1。有些具體例中，鈀觸媒為經配位體配位之鈀(0)觸媒，如肆(三烷基膦)鈀(0)或肆(三芳基膦)鈀(0)觸媒。合適鈀觸媒之範例為肆(三苯基膦)鈀(0)。在特別具體例中，肆(三苯基膦)鈀(0)當量對式(I)或式(III)化合物當量之比約為1：20。有些具體例中，溶劑係包含一水性溶劑。其他具體例中，溶劑包含水與一有機溶劑之混合物，其中該有機溶劑係選自下列族群：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、二級丁醇、三級丁醇、苯、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、1,2-二乙醚、二甲氧基乙烷、二異丙醚、甲基三級丁基醚、甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙基醚、1,4-二烷、1,3-二及其混合物。在特別具體例中，溶劑為水、甲苯和乙醇之混合物，其體積比為(例)約1：3：1。有些具體例中，該方法係於約20℃至約100℃之間的溫度進行。在其他具體例中，該程序係於溶劑之回流溫度進行。
4.　本發明化合物之定性
以上述方法設計、選擇及/或運用之化合物一旦產出，便可以用熟習該技藝者已知之多種測定法來加以定性，以測定該化合物是否具有生物活性。舉例來說，這些分子可以習知測定法來加以定性(包括但不限於下列測定法)，以測定它們是否具有預定之活性、結合能力及/或結合之特異性。再者，高產量篩檢可用以加速使用這類測定法的分析。
結果是可能快速篩檢出此處所描述之分子的活性，舉例來說，如抗癌劑、抗細菌劑、抗黴菌劑、抗寄生蟲劑或抗病毒劑。亦可能以該技藝已知之技術來測定這些化合物如何與核糖體或核糖體次單元交互作用及/或作為蛋白質合成之調節物(如抑制物)的效用。用於執行高產量篩檢之一般方法係於(例)Devlin(1998)High Throughput Screening ,Marcel Dekker及美國專利5,763,263號中有所敘述。高產量篩檢可使用一或多種不同的測定技術，其包括但不限於下列所述：(1)　表面結合研究 。有多種可用於篩檢新分子之結合活性之測定法。一種包括表面電漿共振(surface plasmon resonance,SPR)之方法可用於評估我們感興趣之分子與核糖體、核糖體次單元或其片段之結合性質。
SPR方法係經由量子力學表面電漿生成來及時測量兩個以上巨分子之間的交互作用。由一項裝置(BIAcore Biosensor RTM from Pharmacia Biosensor,Piscatawy,N.J.)在金箔(作為可棄式生物感應器「晶片」)與一可由使用者進行調節的緩衝區之間的介面提供一聚焦多色光束，為感興趣之分析物提供共價固定介質之100nm厚、由羧化葡聚糖組成的「水膠」則貼附在金箔上。當聚焦光與金箔上的自由電子雲交互作用時，就會發生電漿共振。所得經反射光涉及共振之最佳波長產生光譜耗乏(depletion)。將經反射多色光分入其組成波長(利用三稜鏡)，並測量其所耗乏之頻率。BIAcore建立了一光學介面，可準確地報告其所生成之表面電漿共振行為。當設計如上時，電漿共振(及其所引發之光譜耗乏)對漸逝場(evanescent field，其約略相等於水膠的厚度)內的質量敏感。若交互作用對當中的一個組份在水膠上固定不動，且其交互作用的夥伴係通過緩衝區來提供，則這兩個組份之交互作用可基於其在漸逝場內之質量累積加以測量，而其相應之電漿共振效果可由光譜耗乏加以測量。這個系統不需標定任一組份，即可對分子交互作用進行快速且敏感之及時測量。
(2)　螢光偏極化 。螢光偏極化(fluorescence polarization,FP)是一種測量技術，其可簡單應用在蛋白-蛋白、蛋白-配位體或RNA-配位體交互作用方面，以得出兩個分子結合反應之IC50 及Kd。在這項技術中，其中一個感興趣的分子與一螢光體共軛結合，這通常是系統中較小的分子(這本例中，為感興趣的分子)。將樣本混合物(包含配位體-探針共軛對以及核糖體、核糖體次單元或其片段)以垂直之偏極化光激發，光會被探針螢光體吸收，並於稍後再放射出來。測量放射光之偏極化角度。放射光之偏極化係取決於數個因子，但最重要的是溶液的黏度，以及螢光體顯然可知的分子量。在適當的控制之下，放射光偏極化角度的改變僅取決於螢光體顯然可知分子量的改變，後者又取決於探針-配位體共軛對在溶液中是自由型或與受體結合型。基於FP的結合測定法有許多重要的優點，包括：在勻相平衡狀態下測量IC50 及Kd、分析速度與自動化環境，以及對渾濁懸浮液及有色溶液進行篩檢的能力。
(3)　蛋白合成 。所預期者，在以前述生化測定法進行定性之外，感興趣的化合物亦可能定性為核糖體或核糖體次單元功能活性之調節物(如抑制物)。再者，更多特定蛋白合成抑制測定法可藉由將化合物給予整個有機體、組織、器官、胞器、細胞、細胞或次細胞萃取物或一經純化之核糖體製備物來進行，並以測量(例)其蛋白合成抑制之抑制常數(IC50 )的方式來觀察其藥理及抑制性質。可將3 H白胺酸或35 S甲硫胺酸併入或以其他類似實驗來研究蛋白合成活性。在感興趣之分子存在的情況下，細胞內蛋白合成的量或速率產生變化意指該分子為蛋白合成之調節物。細胞內蛋白合成的量或速率減低意指該分子為蛋白合成之抑制物。
再者，可以將該化合物於細胞等級進行抗增生或抗感染性質之測定，舉例來說，當標的有機體為微生物時，感興趣化合物之活性可藉由感興趣之微生物在含有或缺乏該化合物之培養基中生長的情形來加以測定。生長抑制可能意指該分子的作用可能是蛋白合成抑制物。更特定而言，感興趣之化合物抗細菌病原體之活性可能是以該化合物抑制人類病原體經定義品系生長的能力來驗證。為達此目的，可集合一組細菌品系，涵括多種標的病原種，有些含有已定性之抗性機制。使用這樣一組有機體不但可測量有關藥效和範圍之結構-活性關係，也可避開抗性機制的觀點。這些測定法可以依照以下習知方式在微量滴定盤進行：美國國家臨床實驗室標準委員會(The National Committee for Clinical Laboratory Standards,NCCLS)指導方針(NCCLS. M7-A5-用於好氧性生長細菌之稀釋抗生素感受性試驗方法；認可標準-第五版NCCLS文件M100-S12/M7(ISBN 1-56238-394-9))。
5.　配方與給藥
本發明化合物可用於預防或治療多種人類或其他動物之疾病，包括如，細菌感染、黴菌感染、病毒感染、寄生蟲病和癌症。其所預期者，本發明之活性分子經鑑定後，便可併入先前所用之合適載體。活性分子之劑量、給藥方式和合適載體之使用係取決於預定之接受者和標的有機體。如本發明化合物之配方(獸醫和人類醫學使用)典型包括這類化合物與一醫藥可接受載體之結合。
載體與配方中其他成份相容且對接受者無毒害者來說應為「可接受」。在這方面，醫藥可接受載體係意圖包括任一及所有之溶劑、分散性介質、塗覆層、抗細菌劑和抗黴菌劑、等張劑及吸收延遲劑等與醫藥給藥方式相容者。這類介質和作用劑對醫藥活性物質之使用係為該技藝所知者。除非任一習知介質或作用劑與活性化合物不相容，否則其於組成物中之使用係為吾人所預期者。補充性活性化合物(根據本發明及/或該技藝已知者來鑑定或設計)也可併入該組成物中。該配方習慣上可能以劑量單位形式呈現，且可能以任一藥學/微生物學技藝熟知之方法來製備。一般而言，有些配方係以將化合物帶入與液態載體或細分固態載體或該兩種載體結合來製備，之後若有必要，將產物塑形為所欲之配方。
本發明知醫藥組成物應可經配方而與其所意圖之給藥途徑相容，給藥途徑之範例包括口服或非經口，如靜脈注射、皮內注射、吸入、經皮(局部)、經黏膜及直腸給藥。用於非經口、皮內注射或皮下應用之溶液或懸浮液可包括下列組份：滅菌稀釋劑如注射用水、生理食鹽水溶液、定性油、聚乙二醇、甘油、聚丙二醇或其他合成性溶劑；抗細菌劑如芐基醇、對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸二氫鈉；螯合劑如伸乙二胺四乙酸；緩衝液如乙酸鹽、檸檬酸鹽或硫酸鹽；調整滲透性的作用劑如氯化鈉或葡萄糖。pH可用酸或鹼來調整，如氫氯酸或氫氧化鈉。用於口服或非經口給藥之溶液可以醫藥技藝所熟知之任一方法來製備，如在Remington’sPharmaceutical Science ,(Gennaro,A.,ed.),Mack Pub.,(1990)所描述者。非經口給藥之配方亦可包括用於頰部給藥之甘膽酸鹽、用於直腸給藥之甲氧基柳酸鹽、用於陰道給藥之檸檬酸鹽。非經口之製備物可裝在針藥管、可棄式針筒或以玻璃或塑膠製成的多劑量小管。用於直腸給藥之栓劑亦可以將藥物與一非刺激性賦形劑(如可可油、其他甘油化物、或其他室溫為固態且於人體溫度為液態之組成物)混合來製備。配方亦可包括如聚伸烷基二醇類如聚乙二醇、源於蔬菜之油類及氫化之萘類。用於直接給藥之配方包括甘油和其他高黏度組成物。這些藥物之其他可能使用之非經口載體包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透唧筒、可植入注入系統和微脂粒。用於吸入給藥之配方可包含作為賦形劑之(例)乳糖；或可為一水狀溶液，內含(例)聚氧乙烯-9-月桂醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽；或為鼻滴劑形式給藥之油狀溶液；或為應用於鼻內之凝膠劑。滯留灌腸亦可用於直腸遞送之用。
本發明適用於口服給藥之配方可能為下列形式：個別單位如膠囊、明膠膠囊、藥包、錠劑、片劑或甘味錠，其中各含預定量的藥物；散劑或顆粒組成物；在一水狀液體或非水狀液體中的溶液或懸浮液；或一水中油之乳狀液或一油中水乳狀液。藥物也可以巨型藥丸、舐劑或糊劑來給藥。錠劑可能係以將藥物選擇性與一或多種輔助成分進行壓縮或模塑而製成。壓縮錠劑可能係以將一自由流動形式之藥物(如粉末或顆粒)選擇性與一黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散性劑混合，在一合適的機器中壓縮而製備。模塑錠劑可能係以將一粉末藥物和合適載體以惰性異狀稀釋劑潤濕後，在一合適的機器中模塑而製成。口服組成物一般包括一惰性稀釋劑或一可食用之載體。為了口服治療性給藥之目的，可將活性化合物賦形劑併合，口服組成物係以一用作漱口水之液態載體來製備，包括在該液態載體中的化合物可應用於口服，可漱、吐出或吞入。醫藥可相容黏結劑及/或佐劑材料可涵括於該組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、片劑等可包含任一下列成分或一性質類似之化合物：黏結劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩散劑如藻酸、培莫膠(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸類潤滑劑(Sterotes)；助滑劑如膠體二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精；或風味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柳橙風味。
合適作為注射之用的醫藥組成物包括無菌水狀溶液(水可溶性)或分散液和用於即席製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。用於靜脈注射之合適載體包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASFM Parsippnay,NJ)或磷酸鹽緩衝液(PBS)。其於製造和儲存之條件下應為穩定，且應可保存不受微生物(如細菌和黴菌)的污染。載體可為溶劑或分散介質，包含如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)與其合適之混合物。合宜的流體可用下列方法來維持：例如使用塗覆劑如卵磷脂、在分散液的例子當中所需顆粒大小的維持、及使用介面活性劑。在許多例子當中，較佳者係在組成物中包括等張劑，如組成物中之糖、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中包含一延遲吸收之藥劑(如單硬脂酸鋁和明膠)來達成。
無菌可注射溶液係可以將活性化合物所需量與一或多個上述列舉成分之組合一同併入一合適溶劑來製備，若有需要，可接著進行過濾滅菌。一般而言，分散液係將一活性化合物併入一含有鹼性分散介質之無菌賦形劑和上述列舉之其他所需成份來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末例子當中，製備的方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其可產出一活性成分粉末及任一自其前過濾滅菌溶液中而來之額外所欲成分。適用於關節內給藥之配方可能為藥物之無菌水狀製備形式，其可為微晶形式，如為水狀微晶懸浮液形式。微脂體配方或生物可分解聚合物系統也可用於本藥物，作為關節內及眼睛給藥之用。
適用於局部給藥(包括眼睛治療)之配方包括液態或半液態之製備，如塗敷劑、洗劑、膠劑、應用劑、或一水中油之乳狀液或一油中水乳狀液如乳劑、軟膏劑或糊劑；或溶液或懸浮液，如滴劑。適用於皮膚表面之局部給藥可以將藥物分散在一皮膚可接受載體(如洗劑、乳劑、軟膏或肥皂)內來製備。特別有用的是可在皮膚上形成薄膜或層、以將該應用侷限於一定範圍不會移動之液態載體。為了對內部組織表面局部給藥，可將該劑分散在一液態組織接合劑或其他已知能增強組織表面吸收之物質內，如可使用羥丙基纖維素或纖維蛋白原/凝血酶溶液以得助益。或者，可使用組織-塗覆溶液如含果膠之配方。在吸入治療方面，可吸入以噴霧罐、噴散器、霧化器加以分散之粉末(可自行推進者或噴霧配方)。這樣的配方可為用於自粉末吸入裝置對肺部給藥之細微粉末形式或可自行推進之粉末分散配方。在可自行推進之溶液及噴霧配方當中，藥效可以藉由下列方式達成：選擇一具有所欲噴霧特性之閥(即可製造具有所欲顆粒大小之噴霧)、或將活性成分併入作為顆粒大小受到控制之懸浮粉末。在吸入治療方面，化合物也可以自含有一合適推進劑(如二氧化碳之氣體、或一噴散劑)之加壓容器或給料器，以氣溶膠噴霧形式來遞送。
全身性給藥亦可為經黏膜或經皮給藥之謂。在經黏膜或經皮給藥方面，在該配方中使用適用於該待滲透障壁之穿透劑。這類穿透劑係該項技藝所知者，且包括(如用於經黏膜給藥者)清潔劑及膽鹽。經黏膜給藥可藉鼻噴霧或栓劑的使用來達成，而在經皮給藥方面，一般係將活性化合物如該項技藝一般所知，配入軟膏劑、膏劑、膠劑或乳劑。
活性化合物可與會保護該化合物在體內不會快速分解之載體一同製備，如包括植入體與微封囊遞送系統之控制釋出配方。可使用生物可分解、生物可相容之聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚羥乙酸、膠原蛋白、聚原酸酯和聚乙酸。用以製備這類配方的方法對熟習該項技藝者為顯而易知。微脂體懸浮液也可用作醫藥可接受載體。這些可以熟習該項技藝者已知的方法加以製備，如美國專利第4,522,811號所描述者。為便利給藥及劑量之統一，可將口服或非經口組成可配成劑量單位形式。劑量單位形式為物理性之個別單位，其係適用於接受治療的病人的單位性劑量；每個單位含有一預定量之活性化合物，其量係經計算，可與所需之醫藥載體結合，產生所欲之治療效果。說明書中本發明劑量單位形式由下列特性加以指定並直接依存之：活性化合物之獨特特性、將達到之特定治療效果與將一活性化合物用於個體治療之化合技藝中固有的限制。再者，給藥可為巨型藥丸週期注入、或更持續的給藥，後者係由一外在儲器(如靜脈注射袋)進行靜脈、肌肉、腹膜腔注射給藥。
當欲黏附至組織表面時，組成物可包括分散於纖維蛋白原/凝血酶組成物或其他生物黏附物質中的藥物。之後可將化合物塗、噴或以其他應用方式到達所欲組織表面。或者，藥物可以如有效量(如提供適當藥物濃度至標的組織，其時間足以引發所欲之效應)配方為人類或其他哺乳類之非經口或口服給藥。當活性化合物用為部分之移植程序時，其可於將組織或器官自捐贈者身上移除前將化合物提供給將要移植之活體組織或器官。也可將該化合物提供給捐贈者。或者，在將器官或活體組織移出捐贈者時，將之置入含有該活性化合物之保存溶液中。在所有的病例中，活性化合物可直接投與所欲之組織，可使用此述所描述及/或該項技藝已知之方法及配方，注射到組織內或以口服或非經口方式進行全身性的提供。當藥物含有部分組織或器官保存溶液時，可用任一商業可用保存溶液以獲益。舉例來說，該項技藝中已知之可用溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液及乳酸化之Ringer氏液。可將以此處所描述之方法鑑定或設計之活性化合物投予個體來治療疾病(預防性或治療性)。在與這類治療結合時，可將藥物基因體學(即個體基因型與個體對外來化合物或藥物之反應兩者關係的研究)考慮在內。治療物代謝的差異在改變劑量與血中藥理活性藥物濃度之間關係時，可能引發嚴重的毒性或治療性衰竭。因此，醫師或臨床醫師可能考慮運用相關藥物基因體學研究所獲得的知識，來決定是否給藥並調整劑量及/或藥物治療之治療方法。
在治療、對抗哺乳類細菌感染的治療用途方面，本化合物及其醫藥組成物會以口服、非經口及/或局部給藥方式投予一劑量來獲得或維持濃度，即在接受治療的動物血液或組織中具抗微生效果之活性化合物量。其可理解，名詞「有效量」意指本發明化合物在接受者體內或身上以一足以引出生物活性(如抗微生活性、抗黴菌活性、抗病毒活性、抗寄生蟲活性及/或抗增生活性)的量存在。一般而言，活性成分有效量之劑量範圍為每日每公斤體重約0.1至約100毫克，較佳為每日每公斤體重約1.0至約50毫克。所投予的量也係取決於其所治療之疾病或適應症的類型和程度、特定病患之整體健康狀態、所遞送之化合物的相對生物效用、藥物的配方、配方中賦形劑的存在與種類以及給藥的途徑。亦應了解，可能會為了快速達到所欲之血液或組織濃度，而將所給予之初始劑量增加到高於上限；或依特定情況，使初始劑量低於最適量且可能使每日劑量在療程中逐漸增加。如有需要，也可將每日劑量分成數次給藥，如一天二至四次。
6.實施例
本發明之例示化合物於表2。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker Avance 300或Avance500分光計取得，有些則是在GE-Nicolet 300分光計取得。通用反應溶劑為高效能液相層析(HPLC)等級或美國化學學會(ACS)等級，為無水溶劑，且自製造商處取得，否則會特別加註。「層析」或「以矽膠純化」意指使用矽膠(EM Merck,Silica Gel 60,230-400目)之快速管柱層析，否則會特別加註。
實施例1-聯芳基先驅物之合成 流程圖1描述了多種可用於製造本發明化合物之聯芳基中間體的合成，將已知碘芳基唑啶酮中間體50 (見美國專利第5,523,403和5,565,571號)偶合至一經取代芳基硼酸(Suzuki反應)，以產生聯芳醇51 。之後以熟習該技藝者所熟知之化學合成甲磺酸酯52 、疊氮化物53 和胺54 。流程圖1
醇51之合成 25℃時，將溶於甲苯(120mL)之N -[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺50 (14.0g，37mmol)懸浮液以4-(羥甲基)苯基硼酸(7.87g，51.8mmol，1.4當量)、碳酸鉀(K2 CO3 ，15.32g，111mmol，3.0當量)、乙醇(EtOH，40mL)和水(40mL)處理，使所得混合物在25℃之穩定氬氣流下排氣三次，之後將肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 ，2.14g，1.85mmol，0.05當量)加入反應混合物中。再使所得反應混合物排氣三次，之後增溫至溫和回流6小時。當薄層層析(TLC)及HPLC顯示偶合反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水(240mL)加以處理。之後所得混合物在室溫攪伴10分鐘，再冷卻至0-5℃、1小時。將固體沉澱物過濾收集，以水(2 x 100mL)和20%乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(2X50mL)清洗，並真空乾燥。所得之預期粗N -[3-(2-氟-4'-羥甲基-聯苯基-4-基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺51 (12.50g，94%產率)為灰白色固體，以HPLC及1 HNMR發現該材料為本質上純，不經進一步純化，直接用於後續反應。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ1.76(s,3H,COCH 3 ),3.35(t,2H,J =5.4 Hz),3.69(dd,1H,J =6.4,9.2 Hz),4.08(t,1H,J =9.1 Hz),4.46(d,2H,J =5.7 Hz,CH 2 OH),4.68(m,1H),5.16(t,1H,J =5.7 Hz,OH ),7.25-7.52(m,7H,aromatic-H ),8.18(t,1H,J =5.8 Hz,NH COCH3 ).LCMS(ESI)m/e 359(M+H)+ .
甲磺酸酯52之合成
25℃時，將溶於二氯甲烷(CH2 Cl2 ，150mL)之51 (12.49g，34.90mmol)懸浮液以三乙胺(Et3 N，7.07g，9.7mL，70mmol，2.0當量)處理，將所得混合物冷卻至0-5℃，之後在0-5℃時，以甲磺醯氯(4.80g，3.24mL，41.9mmol，1.2當量)逐滴處理。之後所得反應混合物在0-5℃攪拌2小時。當TLC及HPLC顯示反應完成時，在0-5℃將反應混合物以水(100mL)處理。之後混合物真空濃縮以移除大多數之CH2 Cl2 ，所得漿體以水(150mL)處理。混合物在室溫攪拌10分鐘之後冷卻至0-5℃、30分鐘。將固體沉澱物過濾收集，以水(2x100mL)和20%EtOAc/己烷(2X50mL)清洗，並真空乾燥。所得之預期粗甲磺酸4'-[5-(乙醯胺基-甲基)-2-氧-唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基甲基酯52 (11.84g，78%產率)為灰白色固體，以TLC及HPLC發現其為本質上純，不經進一步純化，直接用於後續反應。LCMS(ESI)m /e 437(M+H)+ .
疊氮化物53之合成 25℃時，將溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(DMF，50mL)之52(9.27g，21.26mmol)溶液以疊氮化鈉(NaN3 ，5.53g，85.04mmol，4.0當量)處理。將所得反應混合物增溫至70-80℃、4小時。當TLC及HPLC顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水(150mL)加以處理。所得混合物在室溫攪拌10分鐘後冷卻至0-5℃、1小時。將固體沉澱物過濾收集，以水(2 x 100mL)和20% EtOAc/己烷(2X50mL)清洗，並真空乾燥。所得之預期粗N -[3-(4'-疊氮基甲基-2-氟-聯苯基-4-基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺53 (7.16g，88%產率)，為灰白色固體。以TLC及HPLC發現該材料為本質上純，不經進一步純化，直接用於後續反應。LCMS(ESI)m/e 384(M+H)+ .
胺54之合成 25℃時，將溶於四氫呋喃(THF)(100mL)之53 (7.16g，18.69mmol)溶液以三苯基膦(PPh3 ，5.88g，22.43mmol，1.2當量)和水(3.6g，3.6mL，0.2mmol，11.0當量)處理。所得反應混合物增溫至50-55℃、12小時。當TLC及HPLC顯示還原反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後，溶劑於真空移除。殘餘物直接以快速管柱層析(以0-15% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出預期之N -[3-(4'-胺甲基-2-氟-聯苯基-4-基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺54 (5.82g，87%產率)，為灰白色結晶，其具足夠純度，可直接用於後續反應。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ1.85(s,3H,COCH 3 ),3.04(br. s,2H,NH 2),3.44(t,2H,J =5.4 Hz),3.78(m,3H),4.18(t,1H,J =9.1 Hz),4.77(m,1H),7.25-7.60(m,7H,aromatic-H ),8.20(t,1H,J =5.8 Hz,NH COCH3 ).LCMS(ESI)m/e 359(M+2H)2+ .
實施例2-三唑1001及咪唑1002之合成 流程圖2描繪三唑1001 和咪唑1002 之合成。將芳基溴化物60 在去矽烷化後轉化為硼酸61 ，其用於與芳基碘化物50 進行Suzuki偶合，得出醇63 。將該醇轉化為甲磺酸酯64 後再轉化為疊氮化物65 。以三甲基矽烷基乙炔將疊氮化物65 環加成化，之後去矽烷化，得出三唑1001 。以咪唑將甲磺酸酯64 烷化，產出化合物1002 。
流程圖2
溴化物60之合成 0℃時，在溶於DMF(55mL)之4-溴苯乙醇(5.60g，27.9mmol)、咪唑(3.80g，55.7mmol)和催化量之4-二甲基胺基吡啶(DMAP)溶液中加入三級丁基二苯基氯矽烷(TBDPSC1，7.20mL，27.9mmol)，混合物在環境溫度攪拌72小時。以冰水(50mL)終止反應並以乙醚(4 x 50mL)萃取。合併的乙醚層以水(4 x 100mL)清洗，以無水硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥，濃縮並以快速層析(溶於己烷之2%乙酸乙酯)純化以產出10.6g的60 。
硼酸61之合成 -78℃時，在溶於THF(50mL)之60 (10.5g，24.0mmol)溶液中加入正丁基鋰(n -BuLi，溶於己烷之2.5M溶液，11.5mL，28.8mmol)，混合物攪拌1小時後加入硼酸三甲酯(3.54mL，31.2mmol)，溶液在環境溫度攪拌隔夜後以1M硫酸氫鉀(KHSO4 ，25mL)終止反應。所得混合物以CH2 Cl2 (3 x 50mL)萃取，以鹽水(3 x 100mL)清洗，乾燥(無水Na2 SO4 )，濃縮並以快速層析(溶於己烷之25%乙酸乙酯)純化，產出5g的硼酸61 ，為酸與環酐之混合物。
醇63之合成 在硼酸61 (4.7g，11.7mmol)、已知唑啶酮50 (4.00g，10.6mmol；見美國專利第5,523,403及5,565,571號)、碳酸鉀(K2 CO3 ，4.40g，31.8mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.613g，5mol%)混合物中，加入甲苯(90mL)、乙醇(30mL)和水(30mL)。反應混合物在氬氣下回流隔夜，濃縮並再溶於CH2 Cl2 (100mL)。有機相以鹽水溶液(2 x 100mL)清洗，乾燥(無水Na2 SO4 )，濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟。在溶於THF(70mL)之該粗材料溶液中加入氟化四丁銨(TBAF，20mL，20mmol)，混合物於環境溫度攪拌隔夜。反應混合物濃縮並以水(4 x 100mL)清洗，以產出3.5g的63 。LCMS(ESI)m/z 373(M+H).
甲磺酸酯64和疊氮化物65之合成 0℃時，在溶於CH2 Cl2 (15mL)、DMF(4mL)及N,N -二異丙基乙胺(Hunig氏鹼，0.75mL，4.05mmol)之63 (1.0g，2.7mmol)溶液中加甲磺醯氯(0.32mL，2.7mmol)。2小時後，將反應混合物倒入CH2 Cl2 (150mL)，且有機層以水(3 x 100mL)清洗，乾燥，濃縮，得出64 ，為一固體。將如此得出之粗固體64 與NaN3 (0.35g，5.4mmol)在90℃共熱隔夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯(100mL)，乙酸乙酯層以水(3 x 50mL)清洗，乾燥，濃縮，以產出1.1g的純疊氮化物65 。LCMS(ESI)m/z 398(M+H).三唑1001之合成 將溶於DMF(3mL)之疊氮化物65 (100mg，0.252mmol)及三甲基矽烷基乙炔(0.072mL，0.504mmol)溶液在90℃加熱至疊氮化物消耗為止。將反應混合物濃縮，並以溶於THF(3mL)之TBAF(1mL，1mmol)及乙酸(0.028mL，0.504mmol)加以處理。溶液攪拌72小時並濃縮。粗產物以溶於CH2 Cl2 之4%甲醇(MeOH)快速層析純化，以產出85mg的1001 。LCMS(ESI)m/z 424(M+H).
咪唑1002之合成 0℃時，在溶於DMF(5mL)之咪唑(70mg，1.0mmol)溶液中加入氫化鈉(NaH，60%，41mg，1mmol)，混合物攪拌30分鐘後加入甲磺酸酯64 (114mg，0.250mmol)。所得溶液加熱至80℃、3小時，濃縮並以快速層析(溶於CH2 Cl2 之5%MeOH)純化。與乙醚共研磨後，殘餘物得出40mg的1002 。LCMs(EsI)m/z 423(M+H).
實施例3-哌 1003-1006之合成 流程圖3描繪化合物1003-1006 之合成。以甲磺酸酯52 作為哌中間體68 ，69 及70 之烷化劑，分別得出化合物1003 ，1004 及1006 。用甲磺酸酯67 來烷化哌中間體69 ，得出化合物1005 。流程圖3
甲磺酸酯67之合成 甲磺酸酯67 是根據上述N -[3-(2-氟-4'-羥甲基-聯苯基-4-基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺之合成(見實施例1)程序，由碘化物50 及4-甲醯基-3-氟苯基硼酸偶合合成。將所得之聯芳醛(1.0g，2.67mmol)懸浮於40mL甲醇，並將混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(0.112g，2.943mmol)，混合物攪拌50分鐘。加入水(20mL)，再攪拌20分鐘後，混合物在二氯甲烷和鹽水之間分離。水相以二氯甲烷萃取兩次，將水相酸化至pH7，之後以二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。粗材料與甲苯共沸，得出預期之醇(900mg)。將上述之醇(900mg)溶解於二氯甲烷(20mL)、DMF(13mL)和Hunig氏鹼(1.23mL)，混合物冷卻至0℃。加入將甲磺醯氯(557uL，7.20mmol)，混合物在0℃攪拌1.5小時。LCMS顯示預期甲磺酸酯及一些對應氯甲苯之混合物。該混合物另外攪拌30分鐘後濃縮。殘餘物以400mL水加以處理，將沉澱物過濾並以水清洗，真空乾燥隔夜，產出750mg粗甲磺酸酯67 (為其與一些對應氯化物之混合物)。
哌 68之合成 將溶於CH2 Cl2 (10 mL)及MeOH(10 mL)混合物之三級丁基-1-哌羧酸酯(1g，5.4mmol)，溴乙醯胺(820mg，5.94mmol)及Hunig氏鹼(1.2mL，7.2mmol)溶液加熱至回流4小時。將反應混合物濃縮，如此得出之粗產物以快速層析(19:1:0.01 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH)純化，產出1.3 g的純BOC-保護哌基乙醯胺。0℃時，在溶於CH2 Cl2 (10mL)之乙醯胺(250mg，1mmol)溶液中加入三氟乙酸(TFA，5mL)，混合物在此溫度攪拌2小時。將反應混合物濃縮，產出68 ，其不經進一步純化，直接用於後續反應。
哌 69之合成 將溶於CH2 Cl2 (10mL)及MeOH(10mL)混合物之三級丁基-1-哌羧酸酯(1g，5.4mmol)，溴乙腈(0.5mL，5.94mmol)及Hunig氏鹼(1.2mL，7.2mmol)溶液於環境溫度攪拌4小時。將反應混合物濃縮，並將如此得出之粗產物以快速層析(19:1:0.01 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH)純化，產出1.3g的純BOC-保護哌基乙腈。0℃時，在溶於CH2 Cl2 (10mL)之哌基乙腈(300mg，1.3mmol)溶液加入TFA(5mL)，混合物在該溫度攪拌2小時。將反應混合物濃縮，產出69 ，其不經進一步純化，直接用於後續反應。
化合物1003之合成將溶於Hunig氏鹼(2mL)及DMF(8mL)之甲磺酸酯52 (138 mg，0.320mmol)及68 (~1mmol)溶液加熱至90℃、2小時。之後將溶液濃縮並以矽膠快速層析(20:1:0.01 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH)純化，產出1003 。LCMS(ESI)m/z 484(M+H)+ .
化合物1004之合成 化合物1004 係由甲磺酸酯52 及哌中間體69 ，以如上所述化合物1003 之合成方法加以合成。LCMS(ESI)m/z 466(M+H)+ .化合物1005之合成 化合物1005 係由甲磺酸酯67 及哌中間體69 ，以如上所述化合物1003 之合成方法加以合成。LCMS(ESI)m/z 484(M+H)+ .化合物1006之合成 化合物1006 係由甲磺酸酯52 及可用的哌中間體70 ，以如上所述化合物1003 之合成方法加以合成。LCMS(ESI)m/z 455(M+H)+ .
實施例4-化合物1007-1010之合成 流程圖4描繪1007-1010 化合物之合成。將甲磺酸酯52 轉化為腈71 ，之後又轉換成四唑1007 。以甲磺酸酯52 作為自咪唑衍生之陰離子的烷化劑，得出咪唑衍生物1008 。將甲磺酸酯67 轉化為疊氮化物72 ，之後又轉化為三唑1009 。以甲磺酸酯67 作為自咪唑衍生之陰離子的烷化劑，得出咪唑衍生物1010 。流程圖4
四唑1007之合成 在溶於DMF(30mL)之甲磺酸酯52 (2.0g，4.6mmol)溶液中加入氰化鈉(NaCN，0.45g，9.2mmol)，混合物加熱至70℃、3小時。反應混合物冷卻至環境溫度並倒入水(800mL)中。將如此得出之固體過濾並通過一矽膠小床(CH2 Cl2 :MeOH=12:1)，產出1.8g的腈71 。LCMS(ESI)m/z 368(M+H)+ .將溶於DMF(2mL)之71 (100mg，0.272mmol)、NaN3 (40mg，0.598mmol)和氯化銨(NH4 Cl，32mg，0.598mmol)混合物加熱至90℃、3天。將反應混合物濃縮並以快速層析(溶於CH2 Cl2 之10% MeOH)純化，產出35.6mg的四唑1007。LCMS(ESI)m/z 411(M+H)+ .咪唑1008之合成 0℃時，在溶於DMF(5mL)之咪唑(37.4mg，0.550mmol)溶液中加入NaH(60%，20mg，0.50mmol)，混合物攪拌30分鐘後加入甲磺酸酯52 (200mg，0.459mmol)。將所得溶液加熱至60℃、2小時並倒入水(75mL)中。水狀懸浮液以溶於CH2 Cl2 (3 x 75mL)之10% MeOH萃取，且合併的有機層以飽和NH4 Cl溶液(2 x 100mL)清洗。有機層以乾燥(無水Na2 SO4 )，濃縮並以乙醚研磨，產出170mg的咪唑1008 。LCMS(ESI)m/z 409(M+H)+ .疊氮化物72之合成 將粗甲磺酸酯67 (100mg，0.224mmol；為其與一些對應氯甲苯之混合物)溶解於DMF(10mL)，並加入疊氮化鈉(114.6mg，1.762mmol)。混合物在室溫攪拌14小時，之後在乙酸乙酯和水之間分離。有機相以水清洗，以NS2 SO4 乾燥，並濃縮得出疊氮化物72，為固體(190mg)。三唑1009之合成 化合物1009 係由疊氮化物72 和三甲基矽烷基乙炔，以如上所述三唑1001 之合成方法加以合成。LCMS(ESI)m/z 428(M+H)+ .咪唑1010之合成 化合物1010 係由甲磺酸酯67 和咪唑，以如上所述咪唑衍生物1008 之合成方法加以合成。
LCMS(ESI)m/z 427(M+H)+ .
實施例5-化合物1011-1015之合成 流程圖5描繪化合物1011-1015 之合成。疊氮化物53 與炔74-76 之環加成化分別得出三唑1011-1013 。疊氮化物53 與炔77 之環加成化得出BOC-保護中間體78 ，其在之後分裂得出衍生物1014 。疊氮化物53 與三甲基矽烷基乙炔之環加成化，跟著去矽烷化，產出三唑1015 。流程圖5
三唑1011之合成 將溶於炔丙胺74 (0.50mL)之疊氮化物53 (0.10g，0.26mmol)溶液以碘化銅(0.05g，0.26mmol)處理，並於23℃攪拌0.5小時。反應混合物以CH2 Cl2 及MeOH稀釋，並以快速層析及製備性TLC純化，得出1011 ，為棕色固體(0.027g；24%)。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+ .三唑1012之合成 將溶於N-甲基炔丙胺75 (0.50mL)之疊氮化物53 (0，10g，0.26mmol)溶液以碘化銅(5.00mg，0.026mmol)處理，並於23℃攪拌12小時。於真空移除溶劑，粗產物以製備性TLC純化，得出1012 ，為棕色固體(0.038g；32%)。LCMS(ESI)m/z 453(M+H)+ .三唑1013之合成 將溶於N,N-二甲基炔丙胺76 (0.056mL，0.520mmol)之疊氮化物53 (0.10g，0.26mmol)溶液以碘化銅(5.00mg，0.026mmol)處理，並於23℃攪拌12小時。於真空移除溶劑，粗產物以快速層析純化，得出1013 ，為黃色薄膜(0.073g；60%)。LCMS(ESI)m/z 467(M+H)+ .炔77之合成 將溶於二氯甲烷(25mL)之炔丙胺74 (0.34mL，5.0mmol)溶液以BOC-甘胺酸(0.96g，5.5mmol)及EDCI(1.1g，5.5mmol)處理，並於23℃攪拌0.5小時。反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以1.0M HCl(水狀)清洗，以飽和水狀碳酸氫鈉(NaHCO3 )清洗，以Na2 SO4 乾燥，溶劑於真空蒸發，得出炔77 (0.51g；48%)。三唑1014之合成 將溶於THF(2mL)之疊氮化物53 (0.15g，0.39mmol)溶液以炔77 (0.17g，0.78mmol)及碘化銅(7.00mg，0.039mmol)處理，並於23℃攪拌16小時。於真空移除溶劑，粗產物以快速層析純化，得出78 ，為白色粉末(0.16g；68%)。LCMS(ESI)m/z 618(M+Na)+ .78 (0.15g，0.25mmol)溶液以HCl(1.3mL溶於二烷之4.0M溶液)處理，並於23℃攪拌2小時。於真空移除溶劑，將殘餘物再溶於二氯甲烷並蒸發兩次，得出1014 ，為白色薄膜(0.14g，100%)。LCMS(ESI)m/z 496(M+H)+ .三唑1015之合成 將溶於DMF(10mL)之疊氮化物53 (0.75mg，2.0mmol)溶液以三甲基乙炔(2.3mL，20mmol)處理，並於90℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至23℃，於真空移除溶劑，得出預期經矽烷基取代之三唑，為棕色泡體(0.24mg；25%)。LCMS(ESI)m/z 482(M+H)+ .將溶於THF(0.20mL)之上述經矽烷基取代之三唑(0.050g，0.10mmol)溶液以乙酸(6μL，0.10mmol)及氟化四丁銨(0.21mL溶於THF之1.0M溶液)處理，並於23℃攪拌16小時。反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，以水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，溶劑於真空移除。將粗產物純化，得出1015 ，為白色粉末(0.020g，47%)。LCMS(ESI)m/z 432(M+Na)+ .
實施例6-化合物1016-1017之合成 流程圖6描繪化合物1016-1017 之合成。羥基甲脒79 轉化為溴化物80 ，其之後偶合至硼酸酯81 ，得出化合物1016 。羥基甲脒79 轉換成二唑82 ，其偶合至硼酸酯81 ，得出化合物1017 。流程圖6
羥基甲脒79之合成 將溶於甲醇(100mL)之4-溴苯基乙腈(10g，54mmol)溶液以碳酸氫鈉(2.2g，57mmol)及羥胺氫氯化物(4.0g，57mmol)處理，並回流1.5小時。另外加入碳酸氫鈉(0.21g，5.4mmol)及羥胺氫氯化物(0.38g，5.4mmol)，反應混合物回流12小時。將反應混合物冷卻至23℃，溶劑於真空移除，得出羥基甲脒79 ，為藍色粉末(4.0g；34%)。溴化物80之合成 將溶於1,4-二烷(1mL)之羥基甲脒79 (0.20g，0.91mmol)溶液以1，1’-羰基二咪唑(0.18g，1.1mmol)及二氮二環十一烯(DBU，0.15mL，0.97mmol)處理，並於105℃攪拌1小時。反應混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。水層以1.0M HCl(水狀)處理，直到pH為2，之後以乙酸乙酯萃取。有機層以Na2 SO4 乾燥，溶劑於真空移除，得出溴化物80 ，為黃色粉末(0.11g；49%)。硼酸酯81之合成 室溫時，將溶於無水1,4-二烷(130mL)之N -[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]乙醯胺62 (20.0g，52.8mmol)懸浮液以4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼(10.2g，11.6mL，80.0mmol)及三乙胺(16.0g，22.4mL，158.4mmol)處理。使所得混合物在穩定氬氣流下排氣三次，之後於室溫以二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dppf)2 Cl2 ，1.32g，1.6mmol，0.03當量)加以處理。再使反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次，之後增溫至溫和回流7小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫，之後以水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 50mL)及飽和水狀NaCl溶液(50mL)清洗，以硫酸鎂(MgSO4 )乾燥，真空濃縮，殘餘棕色油進一步真空乾燥，得出預期粗N -{3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-2-氧-唑啶-5-基甲基)乙醯胺81 (18.8g，理論值20.0g，94%)，為棕色固體，其具足夠純度，可直接用於後續反應。化合物1016之合成 使溶於二烷(1.4mL)、乙醇(0.46mL)和水(0.46mL)之硼酸酯81 (0.085g，0.220mmol)、溴化物80 (0.055g，0.220mmol)和碳酸鉀(0.12g，0.90mmol)溶液排氣，並以Pd(dppf)Cl2 (6.0mg，6.7μmol)處理，再次排氣，並於80℃加熱1.5小時。反應混合物以CH2 Cl2 和水稀釋，水層之沉澱物以真空過濾回收，得出1016 ，為灰色粉末(0.034g；36%)。LCMS(ESI)m/z 427(M+H)+ .溴化物82之合成 將溶於吡啶(5mL)之羥基甲脒79 (0.25g，1.1mmol)溶液冷卻至0℃，並以溶於吡啶(5mL)之乙酸酐(0.11mL，1.1mmol)溶液處理，之後於120℃攪拌1.5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1.0M HCl(水狀)清洗，以飽和水狀碳酸氫鈉清洗，以Na2 SO4 乾燥，溶劑於真空蒸發。粗產物以快速層析純化，得出溴化物82 ，為澄清薄膜(0.10g；36%)。化合物1017之合成 使溶於二烷(2.5mL)、乙醇(0.83mL)和水(0.83mL)之硼酸酯81 (0.15g，0.40mmol)、溴化物82 (0.10g，0.40mmol)和碳酸鉀(0.22g，1.6mmol)溶液排氣，並以Pd(dppf)Cl2 (10.0mg，0.012mmol)處理，再次排氣，並於80℃攪拌2小時。反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，以水清洗。水層以2 x CH2 Cl2 萃取，以Na2 SO4 乾燥，溶劑於真空蒸發。粗產物以快速層析及製備性TLC純化，得出1017 ，為白色粉末(0.054g；32%)。LCMS(ESI)m/z 425(M+H)+ .
實施例7-化合物1018-1019之合成 流程圖7描繪化合物1018-1019 之合成。已知芳基碘化物83 係偶合至4-羥甲基硼酸以得出聯芳醇84 。將醇84 轉化為疊氮化物85 ，其可用於炔環加成化反應以得出三唑1018 及1019 。流程圖7
疊氮化物85之合成 將已知芳基碘化物83 (Gravestock,M.B.國際專利申請案WO9910342)(1.00g，2.52mmol)溶解於6mL DMF。加入4-羥甲基-苯基硼酸(0.461g，3.03mmol)，之後加入磷酸鉀(K3 PO4 ，0.804g，3.79mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.292g，0.253mmol)。使混合物以自燒瓶排出空氣的方式排氣，再充填入氬氣(3次)，之後加熱至100℃、4小時。讓混合物冷卻，之後在乙酸乙酯和水之間分離。水相以乙酸乙酯萃取，而合併的有機相以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，蒸發。殘餘物用甲醇/二氯甲烷(1%至8%)梯度混合物，於矽膠進行層析，得出醇84 (0.315g，0.838mmol；33%)，為象牙色固體。所得分析樣本係由材料自甲醇/二氯甲烷/戊烷再結晶得出。LCMS(ESI)m/z 377.將醇84 (0.889g，2.36mmol)懸浮於0.3mL二氯甲烷及0.3mLDMF中。加入三乙胺(0.66mL，4.74mmol)，之後將混合物冷卻至0℃。逐滴加入甲磺醯氯(0.260mL，3.36mmol)，混合物攪拌25分鐘。之後混合物在乙酸乙酯和水之間分離，有機層以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，蒸發。將殘餘物溶解於3mL DMF，並加入疊氮化鈉(0.384g，5.91mmol)。混合物加熱至70℃、4小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分離，有機層以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，蒸發。殘餘物用甲醇/二氯甲烷(1%至4%)梯度混合物，於矽膠進行層析，得出疊氮化物85 (0.480g，1.20mmol；51%)，為黃褐色固體。LCMS(ESI)m/z 402.三唑1018之合成 將疊氮化物85 (0.084g，0.209mmol)溶解於0.7mL THF，加入炔丙醇(25μL，0.400mmol)，之後加入Hunig氏鹼(73μL，0.400mmol)及碘化銅(I)(0.040g，0.210mmol)。讓混合物室溫攪拌隔夜，之後置於-20℃冷凍庫2天。混合物在乙酸乙酯和水之間分離，水層先後以乙酸乙酯及2%甲醇/二氯甲烷萃取。合併的有機層以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥並蒸發。殘餘物用甲醇/二氯甲烷(1%至8%)梯度混合物，於矽膠進行層析，得出三唑1018 (0.060g，0.131mmol；63%)，為象牙色固體。LCMS(ESI)m/z 458.三唑1019之合成 將疊氮化物85 (0.135g，0.337mmol)溶解於1.5mL THF，加入二甲基-丙-2-炔基-胺(72μL，0.674mmol)，之後加入i -Pr2 NEt(117μL，0.674mmol)及碘化銅(I)(0.064g，0.337mmol)。讓混合物室溫攪拌隔夜，讓混合物室溫攪拌隔夜(溶劑於氬氣正壓下蒸發隔夜)。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯及二氯甲烷，並過Celite過濾。Celite墊以乙酸乙酯及二氯甲烷清洗，將合併的有機洗液蒸發。用甲醇/二氯甲烷(0%至14%)梯度混合物將殘餘物於矽膠進行層析，產物以二氯甲烷及戊烷研磨。收集黃褐色固體，得出三唑1019 (0.072g，0.149mmol；44%)。LCMS(ESI)m/z 485.
實施例8-化合物1020-1021之合成 流程圖8描繪化合物1020-1021 之合成。溴酮86 與硫脲87a 及87b 進行烷化，分別得出三唑88a 及88b 。88a 及88b 與硼酸酯81 偶合，產出噻唑1020 及1021 。流程圖8
噻唑88a之合成 將溴酮86 (0.29g，1.0mmol)溶解於二烷(10mL)。先後加入硫脲87a (0.19g，1.2mmol)和碳酸鉀(0.28g，2mmol)，所得漿體於50℃攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，以100mL CH2 Cl2 稀釋，並以飽和水狀NaHCO3 及鹽水清洗。將水狀洗液以CH2 Cl2 (2 x 50mL)進行回-萃取，合併的有機萃取物以K2 CO3 乾燥，過濾並真空濃縮，得出88a ，為黃色固體(0.32g)，其不經進一步純化即可使用。LCMS(ESI)m/z 353(M+H)+ .噻唑1020之合成 將如上得出之粗芳基溴化物88a (0.20g，0.56mmol)、硼酸酯81 (0.25g，0.66mmol)和K2 CO3 (0.14g，1.0mmol)與甲苯、乙醇和水(各2mL)之1:1:1混合物合併在一起。以交替對反應混合物施以高真空及充入乾氬氣的方式使漿體排氣，之後將反應管密封，並於80℃油浴加熱14小時。將反應混合物冷卻至室溫，以100mL 9:1 CH2 Cl2 /MeOH稀釋，並以水及鹽水(各50mL)清洗。水狀洗液以50mL 9:1 CH2 Cl2 /MeOH回-萃取一次。合併的有機萃取物以K2 CO3 乾燥，過濾並真空濃縮，得出0.48g的棕色固體，其以矽膠層析(25mm x 6”管柱，以7:3丙酮/己烷沖提)純化，產出1020 ，為灰白色固體(0.17g，0.32mmol)。LCMS(ESI)m/z 525(M+H)+ .噻唑1021之合成 化合物21 係由如上所述用於1020 之合成程序，用硫脲88b 取代88a 加以合成。反應產出1021 ，為白色固體(0.12g，0.21mmol)。LCMS(ESI)m/z 561(M+H)+ .
實施例9-化合物1022-1025之合成 流程圖9描繪化合物1022-1025 之合成。將四氫吖唉89 去保護並以氯化物90 烷化，得出醯胺91 。91 之醯胺以三氟乙酸酐脫水，產出腈1022 。以氯甲苯90 烷化1,2,3-三唑，得出三唑1023 。同樣地，以氯甲苯90 烷化5-胺基四唑，產出四唑1024 及四唑1025 之混合物。流程圖9
氯化物90之合成 將N -[3-(2-氟-4'-羥甲基-聯苯基-4-基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺51 (3.0g，8.4mmol)51溶解於CH2 Cl2 (20mL)及Hunig氏鹼(2mL)。逐滴加入甲磺醯氯(1.4mL，12.6mmol)，所得溶液在室溫攪拌4小時。將混合物倒入100mL飽和水狀NaHCO3 ，並以CH2 Cl2 (3 x 50mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮，得出3.9g的油狀黃色固體。粗材料以矽膠層析純化，得出氯化物90 ，為灰白色固體(2.7g，7.2mmol)。LCMS(ESI)m/z 377(M+H)+ ,418(M+CH3 CN+H)+ ,440(M+CH3 CN+Na)+ .醯胺91之合成 將溶於CH2 Cl2 (1.0mL)之89 (J. Med. Chem. 1993 ,36 ,801)(33mg，0.17mmol)溶液以4.0M HCl-二烷(0.2mL)處理，並於23℃攪拌2小時。將反應混合物蒸發，殘餘物溶於DMF(1.0mL)，並以氯甲苯90 (63mg，0.17mmol)及Hunig氏鹼(0.17mL，1.0mmol)處理，並於60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至23℃，以水(10mL)稀釋，並以CH2 Cl2 (4×25mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。粗殘餘物以製備性TLC(1%NH4 OH-10% MeOH-89% CH2 Cl2 )純化，得出91 (36mg；50%)，為黃褐色粉末。LCMS(ESI)m/z 441.1(M+H)+ .腈1022之合成 將溶於CH2 Cl2 (1.0mL)之91 (26mg，0.06mmol)溶液以吡啶(0.02mL，0.2mmol)及三氟乙酸酐(0.035mL，0.21mmol)處理，並於0℃攪拌1小時。反應混合物以製備性TLC(1%NH4 OH-10% MeOH-89% CH2 Cl2 )直接純化，得出1022 (6.0mg；24%)，為黃褐色粉末。LCMS(ESI)m/z 423.1(M+H)+ .三唑1023之合成 將溶於DMF(2.0mL)之90 (0.19g，0.50mmol)溶液以1,2,3-三唑(0.058mL，1.0mmol)及碳酸銫(Cs2 CO3 ，0.33g，1.0mmol)處理，並於23℃攪拌16小時。反應混合物以水(100mL)稀釋，將所得沉澱物過濾分離，並以製備性TLC(10% MeOH-45% CH2 Cl2 -45% EtOAc)純化，得出1023 (39mg；19%)，為白色粉末。LCMS(ESI)m/z 473.2(M+CH3 CN+Na)+ .四唑1024及1025之合成 將溶於DMF(2.0mL)之90 (0.19g；0.50mmol)溶液以5-胺基四唑(87mg；1.0mmol)及Cs2 CO3 (0.33g；1.0mmol)處理，並於23℃攪拌12小時。反應混合物以水(100mL)稀釋，將所得沉澱物過濾分離並懸浮於50 mL CH2 Cl2 及MeOH之1:1混合物。將不溶性材料(55mg；26%)過濾分離，並指定為1024 之結構。LCMS(ESI)m/z 426.1(M+H)+ .將可溶性材料以蒸發方式分離，並以製備性TLC(1% NH4 OH-10% MeOH-89% CH2 Cl2 )純化，得出指定為1025 (39mg；19%)結構之白色粉末。LCMS(ESI)m/z 489.2(M+CH3 CN+Na)+ .
實施例10-化合物1026及1027之合成 流程圖10描繪化合物1026 及1027 之合成。將疊氮化物53 轉化為三唑1026 ，其於之後環化為化合物1027 。流程圖10
三唑1026之合成 室溫時，於氮氣下將溶於乙醇(4.0mL)之疊氮化物53 (383mg，1.0mmol)溶液以氰乙醯胺(101mg，1.2mmol)及乙氧化鈉溶液(溶於乙醇之21重量%溶液，648mg，0.75mL)處理。將所得反應混合物於室溫攪拌10分鐘後增溫至回流2小時。當TLC顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫，之後以水(10mL)處理。之後將白色沉澱物過濾收集，以水(2 x 10mL)清洗，真空乾燥，得出預期三唑1026 (312mg；67%)，為灰白色粉末，具足夠純度，可直接用於後續反應。LCMS(ESI)m/z 468(M+H)+ .化合物1027之合成 25℃時，在氮氣下將溶於無水THF(5mL)之1026 (165mg，0.353mmol)懸浮液以對甲苯磺酸單水合物(34.2mg，0.18mmol)及原甲酸三甲酯(374mg，0.386mL，3.53mmol)處理，所得混合物增溫至回流2小時。將溶劑於真空移除，殘餘物以管柱層析(5-10% MeOH/CH2 Cl2 梯度沖提)直接純化，得出預期化合物1027 (42mg；25%)，為白色粉末。LCMS(ESI)m/z 478(M+H)+ .
實施例11-三唑1028之合成 25℃時，將溶於無水1,4-二烷(5.0mL)之疊氮化物53 (124mg，0.324mmol)懸浮液以炔丙醇(182mg，0.19mL，3.24mmol)處理，所得反應混合物增溫至回流12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮，殘餘物以管柱層析(0-5% MeOH/CH2 Cl2 梯度沖提)直接純化，得出三唑1028 (93.9mg；66%)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z 440(M+H)+ .
實施例12-哌 1029及哌啶1030之合成 流程圖11描繪用以合成1029 及1030 之還原胺化化學。流程圖11
哌 1029之合成 25℃時，將溶於無水THF(4.0mL)及無水DMF(1.0mL)之醛92 (由碘化物50 及4-甲醯基硼酸，以實施例1中N -[3-(2-氟-4'-羥甲基-聯苯基-4-基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺之相同方式製出)(180mg，0.5mmol)及2-哌啶-4-基-乙醇(65mg，0.065mL，0.5mmol)溶液以三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg，0.75mmol)處理。所得混合物於25℃攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5%MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出哌 1029 (306mg；65%)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 471(M+H)+ .哌啶1030之合成 25℃時，將溶於無水THF(8.0mL)及無水DMF(1.6mL)之醛92 (356mg，1.0mmol)及2-哌-1-基-乙醇(130mg，0.123mL，1.0mmol)溶液以三乙醯氧基硼氫化鈉(NaB(OAc)3 H，318mg，1.5mmol)處理，所得混合物於25℃攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出哌啶1030 (169mg；72%)為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 470(M+H)+ .實施例13-咪唑1031之合成 流程圖12描述四唑衍生物1031 之合成。將D-對羥基苯基甘胺酸轉化為三氟甲磺酸酯95 ，其之後偶合至硼酸酯81 ，得出醇96 。將96 甲磺醯化，接著以咪唑之陰離子置換，並將BOC基去保護，產出咪唑衍生物1031 。
流程圖12
三氟甲磺酸酯95之合成 25℃時，將溶於THF(200mL)和水(200mL)之D-對羥基苯基甘胺酸(23.8g，142.3mmol)和碳酸鉀(39.3g，284.6mmol)溶液以重碳酸二-三級丁酯(BOC2 O，34.14g，156.6mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)處理，將二層分離，水狀溶液以乙酸乙酯(200mL)萃取，並將合併的有機萃取物丟棄。之後以2N HCl水狀溶液將水層酸化至pH4，再以乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 100mL)及飽和水狀NaCl溶液(100mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。殘餘白色固體進一步真空乾燥，得出預期粗酸93 (36.5g；96%)，其具足夠純度，可直接用於後續反應。0-5℃時，將溶於無水THF(20mL)之酸93 (4.005g，15mmol)溶液以溶於THF(30mL，30mmol)之1M BH3 -THF溶液逐滴處理，所得反應混合物於0-5℃再攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示還原反應完成時，反應混合物以水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)處理，混合物於25℃攪拌30分鐘後分離，水層以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取，合併的有機萃取物以水(2 x 20mL)及飽和水狀NaCl溶液(20mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析(0-5%MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出預期醇94 (2.50g；66%)為白色粉末，其具足夠純度，可直接用於後續反應。25℃時，將溶於CH2 Cl2 (10mL)之醇94 (670mg，2.65mmol)懸浮液以N -苯基三氟甲磺醯胺(947mg，2.65mmol)及三乙胺(535.3mg，0.74mL，5.3mmol)處理，所得反應混合物於25℃再攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以水(10mL)及CH2 Cl2 (20mL)終止反應。之後將將二層分離，水層以CH2 Cl2 (2 x 20mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 10mL)及飽和水狀NaCl溶液(10mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析(0-5%MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出三氟甲磺酸酯95 (945mg；93%)，為白色粉末，其具足夠純度，可直接用於後續反應。醇96之合成 室溫時，將溶於甲苯(24mL)之硼酸酯81 (2.162g，5.72mmol)及三氟甲磺酸酯95 (1.70g，4.4mmol)溶液以固體碳酸鉀(1.82g，13.2mmol)、乙醇(8.0mL)和水(8.0mL)處理，使所得反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次，之後於室溫以Pd(dppf)2 Cl2 (184mg，0.22mmol)處理。再使反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後，增溫至回流2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫，之後以水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取，合併的有機萃取物以水(2 x 20mL)及飽和水狀NaCl溶液(20mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出(1-{4'-[5-(乙醯胺基-甲基)-2-氧-唑啶-3-基]-2'-氟-聯苯基-4-基}-2-羥乙基)胺甲酸三級丁基酯96 (1.543g；72%)，為黃色油，其於室溫真空靜置固化。甲磺酸酯97之合成 0-5℃時，將溶於無水CH2 Cl2 (10mL)之醇96 (694mg，1.43mmol)懸浮液以二異丙基乙胺(388mg，0.522mL，2.85mmol)及甲磺醯氯(196mg，0.132mL，1.71mmol)處理，所得反應混合物於0-5℃再攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以水(10mL)終止反應。將二層分離，水層以CH2 Cl2 (2 x 10mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 10mL)及飽和水狀NaCl溶液(10mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出甲磺酸酯97 (647mg；80%)，為淡黃色固體，其具合適純度，可直接用於後續反應。咪唑98之合成 0℃時，將溶於無水THF(3mL)之咪唑(41mg，0.6mmol)溶液以NaH(60%油分散液，29mg，0.72mmol)處理，所得混合物於0-5℃攪拌30分鐘後，加入溶於無水DMF(3.0mL)之甲磺酸酯97 (170mg，0.3mmol)溶液。所得反應混合物於0-5℃攪拌30分鐘後，緩緩增溫至室溫、12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將溶劑於真空移除，殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出咪唑98 (46mg；29%)，為黃色固體。咪唑1031之合成 將溶於MeOH(1.0mL)之咪唑98 (23mg，0.043mmol)溶液以溶於1,4-二烷(3.0mL)之4N HCl溶液處理，所得反應混合物在室溫攪拌30分鐘。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將溶劑於真空移除，得出預期N -{3-[4'-(1-胺基-2-咪唑-1-基-乙基)-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-唑啶-5-基甲基}乙醯胺氫氯化物1031 (18.8mg；100%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z 438(M+H)+ .
實施例14-四唑1032-1034之合成 流程圖13描述四唑衍生物1032-1034 之合成。碘化物99 轉化為硼酸酯100 ，其作為溴化物101 之偶合夥伴，得出四唑102 。將102 去保護化，得出四唑胺1032 ，其在之後醯化，得出四唑1033 及1034 。流程圖13
碘化物99之合成 25℃時，將溶於THF(20mL)和水(20mL)之已知5-胺基甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-唑啶-2-酮(2.02g，6.0mmol；見美國專利第5,523,403及5,565,571號)及碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)溶液以BOC2 O(1.334g，6.12mmol)處理。所得反應混合物於25℃攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)處理。將二層分離，水狀溶液以乙酸乙酯(20mL)萃取，合併的有機萃取物以水(2 x 10mL)及飽和水狀NaCl溶液(10mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。殘餘白色固體進一步真空乾燥，得出粗預期碘化物99 (2.40g；92%)，其具合適純度，可直接用於後續反應。硼酸酯100之合成 室溫時，將溶於1,4-二烷(25mL)之碘化物99 (1.11g，2.55mmol)溶液以4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼(489mg，0.56mL，3.82mmol)及三乙胺(772mg，1.07mL，7.65mmol)處理，使所得反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後，於室溫以Pd(dppf)2 Cl2 (107mg，0.13mmol)處理。反應混合物在穩定氬氣流下再排氣三次，增溫至回流6小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯萃取(2 x 20mL)。合併的有機萃取物以水(2 x 20 mL)及飽和水狀NaCl溶液(20mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。殘餘棕色油以快速管柱層析(10-30% EtOAc-己烷梯度沖提)純化，得出硼酸酯100 (646mg；58%)，為棕色油，其於室溫真空靜置固化，且其具合適純度，可直接用於後續反應。溴化物101之合成 室溫時，將溶於乙酸(30mL)之4-溴芐胺氫氯化物(2.22g，10.0mmol)溶液以原甲酸三乙酯(2.964g，3.29mL，20.0mmol)及疊氮化鈉(2.30g，20.0mmol)處理，所得反應混合物之後於回流攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫，將冷卻的反應混合物倒入冰水(100mL)中。將沉澱物過濾收集，以水(2 x 20mL)清洗，真空乾燥，得出粗溴化物101 (460mg；19%)，為白色固體，其具合適純度，可直接用於後續反應。四唑102之合成 室溫時，將溶於甲苯(9.0mL)之硼酸酯100 (658mg，1.5mmol)及溴化物101 (300mg，1.25mmol)溶液以固體碳酸鉀(621mg，4.5mmol)、乙醇(3.0mL)和水(3.0mL)處理，所得反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後於室溫以Pd(dppf)2 Cl2 (52.3mg，0.063mmol)處理。將反應混合物在穩定氬氣流下再排氣三次後增溫至回流3小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水(10mL)及乙酸乙酯(20mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 5mL)及飽和水狀NaCl溶液(5mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出四唑102 (357mg；61%)，為黃色油，其於室溫真空靜置固化。四唑1032之合成 將溶於EtOAc(5.0mL)之四唑102 (350mg，0.748mmol)溶液以溶於1,4-二烷(5.0mL)之4N HCl溶液處理，所得反應混合物在室溫攪拌30分鐘。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將溶劑於真空移除，殘餘物以水狀碳酸氫鈉溶液(10mL)及EtOAc(15mL)處理。混合物在室溫攪拌30分鐘後將二層分離。水層以EtOAc(10mL)萃取，合併的有機萃取物以水(10mL)及飽和水狀NaCl溶液(10mL)清洗，以MgSO4 乾燥，真空濃縮，得出四唑胺1032 (266mg；97%)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z 369(M+H)+ .四唑1033之合成 0-5℃時，將溶於無水CH2 Cl2 (5.0mL)之四唑胺1032 (74mg，0.2mmol)懸浮液以二異丙基乙胺(52mg，0.07mL，0.4mmol)及氯乙醯氯(34mg，0.024mL，0.3mmol)處理，所得反應混合物於0-5℃攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出四唑1033 (43mg；48%產率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z 445(M+H)+ .四唑1034之合成 0-5℃時，將溶於無水CH2 Cl2 (5.0mL)之四唑胺1032 (74mg，0.2mmol)懸浮液以二異丙基乙胺(52mg，0.07mL，0.4mmol)及二氯乙醯氯(44mg，0.029mL，0.3mmol)處理，所得反應混合物於0-5℃攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出四唑1034 (41mg；43%產率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z 479(M+H)+ .
實施例15-化合物1035及1036之合成 流程圖14描述四唑衍生物1035 及1036 之合成。將醛103 還原為104 ，其偶合至硼酸酯81 ，產出醇105 。將105 甲磺醯化後以疊氮化鈉取代，產出疊氮化物107 。將107 還原為胺108 後轉化為四唑1035 。將疊氮化物107 與三甲基矽烷基乙炔進行環加成化後，進行去矽烷化，得出三唑1036 。
流程圖14
醛103之合成 將溶於甲苯(1.24L)之2,5-二溴吡啶(25g，105.5mmol)溶液冷卻至-78℃後，於-78℃、在氮氣下以溶於己烷之2.5Mn -BuLi(50.6mL，126.6之mmol)溶液逐滴處理。所得反應混合物於-78℃攪拌1小時後，於-78℃以無水DMF(11.6g，12.2mL，158.0mmol)處理。反應混合物於-78℃再攪拌1小時後緩緩增溫至室溫6小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以水(200mL)終止反應。將二層分離，水層以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 200mL)及飽和水狀NaCl溶液(100mL)清洗，以MgSO4 乾燥。溶劑於真空移除，殘餘淡黃色油以快速管柱層析(0-15%EtOAc-己烷梯度沖提)純化，得出醛103 (10.2g；52%)，為淡黃色固體。溴化物104之合成 0-5℃時，將溶於甲醇(120mL)之醛103 (4.91g，26.4mmol)溶液以硼氫化鈉(1.18g，31.7mmol)處理，所得反應混合物於0-5℃再攪拌1小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以水(20mL)終止反應。溶劑於真空移除，殘餘物直接以快速管柱層析(5-25% EtOAc-己烷梯度沖提)純化，得出溴化物104 (4.23g；85%)，為白色固體。醇105之合成 室溫時，將溶於甲苯(150mL)之硼酸酯81 (11.05g，29.2mmol)及溴化物104 (4.227g，22.5mmol)溶液以固體碳酸鉀(9.315g，67.5mmol)、乙醇(50mL)和水(50mL)處理，所得反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後，於室溫以Pd(dppf)2 Cl2 (564mg，0.675)處理。反應混合物再在穩定氬氣流下排氣三次後增溫至回流1小時。當LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水(200mL)及乙酸乙酯(100mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯萃取(2 x 50mL)。合併的有機萃取物以水(2 x 50mL)及飽和水狀NaCl溶液(50mL)清洗，以MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出醇105 (6.16g；76%)，為灰色固體。疊氮化物107之合成 0-5℃時，將溶於CH2 Cl2 (25mL)之醇105 (2.15g，6.0mmol)懸浮液以二異丙基乙胺(1.551g，2.10mL，12.0mmol)及甲磺醯氯(756mg，0.511mL，6.6mmol)處理，所得反應混合物於0-5℃再攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以水(20mL)及CH2 Cl2 (40mL)處理。將二層分離，水層以CH2 Cl2 (20mL)萃取。合併的有機萃取物以水(20mL)及飽和水狀NaCl溶液(20mL)清洗，以MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出甲磺酸酯106 (2.47g；94%)，為黃色固體。室溫時，將溶於DMF(8.0mL)之甲磺酸酯106 (874mg，2.0mmol)溶液以疊氮化鈉(260mg，4.0mmol)處理，將所得反應混合物增溫至40-45℃、3小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物處理以水(20mL)，將沉澱物過濾收集，以水(2 x 10mL)清洗，真空乾燥，得出粗疊氮化物107 (699mg；91%)，為灰色固體，其具合適純度，可直接用於後續反應。胺108之合成 室溫時，將溶於THF(25mL)之疊氮化物107 (2.611g，6.8mmol)懸浮液以水(0.13mL，68mmol)及三苯基膦(PPh3 ，2.14g，8.2mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將溶劑於真空移除，殘餘物直接以快速管柱層析(0-15% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺108 (2.233g；92%)，為黃色固體。四唑1035之合成 室溫時，將溶於乙酸(3.0mL)之胺108 (90mg，0.25mmol)溶液以原甲酸三乙酯(0.1mL)及疊氮化鈉(40mg)處理，所得反應於回流攪拌4小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出四唑1035 (43mg；36%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z 412(M+H)+ .三唑1036之合成 室溫時，將溶於DMF(5mL)之疊氮化物107 (142mg，0.37mmol)溶液以三甲基矽烷基乙炔(0.5mL)處理，所得反應混合物於70-80℃攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析純化(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)，得出三唑109 (152mg；85%)，為淡黃色油，可直接用於後續反應。0-5℃時，將溶於THF(10mL)之三唑109 (152mg，0.315mmol)溶液以溶於THF(2.0mL)之1N氟化四丁銨溶液處理，所得反應混合物於0-5℃攪拌1小時後緩緩增溫至室溫10小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出三唑1036 (67mg；52%)，為淡黃色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m/z 411(M+H)+ .
實施例16-三唑1037之合成 0-5℃時，將溶於無水DMF(5mL)之甲磺酸酯52 (436mg，1.0mmol)溶液以1,2,4-三唑鈉鹽(182mg，2.0mmol)處理，所得反應混合物於0-5℃攪拌1小時後緩緩增溫至室溫10小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析純化(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)，得出三唑1037 (388mg；95%)，為白色固體。LCMS(ESI)m /z 410(M+H)+ .
實施例17-哌 1038之合成 25℃時，將溶於MeOH(4.0mL)及THF(1.0mL)之醛92 (142mg，0.4mmol)懸浮液以1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌(106mg，0.4mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg，0.8mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出哌 1038 (38mg；16%產率)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 607(M+H)+ .
實施例18-四唑1039-1042之合成 流程圖15顯示化合物1039-1042 之合成。將腈110 轉化為四唑1039 ，將其去保護，得出四唑1040 。將四唑1039 甲基化，得出1041 ，之後去保護，產出1042 。流程圖15
腈110之合成 25℃時，將溶於MeOH(25mL)之醛92 (1.884g，5.3mmol)懸浮液以溶於水(10mL)之NaCN(312mg，6.4mmol)溶液及溶於水(15mL)之氯化銨(340mg，6.4mmol)溶液處理，所得混合物於25℃攪拌30分鐘後增溫至50℃、1小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後，於25℃以水(25mL)處理，所得混合物冷卻至0-5℃、1小時。將固體沉澱物過濾收集，以水(2 x 20mL)及20% EtOAc/己烷(2X20mL)清洗，並真空乾燥。以HPLC及1 HNMR得出預期粗N -{3-[4'-(胺基-氰基-甲基)-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-唑啶-5-基甲基}-乙醯胺(1.801g；89%產率)，為灰白色固體。其具足夠純度，可直接用於後續反應。LCMS(ESI)m /z 383(M+H)+ .25℃時，將溶於THF(40mL)和水(40mL)之上述所得N -{3-[4'-(胺基-氰基-甲基)-2-氟-聯苯基-4-基]-2-氧-唑啶-5-基甲基}-乙醯胺溶液(1.70g，4.45mmol)以氯甲酸芐酯(940mg，5.34mmol)及碳酸鉀(1.23g，8.9mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物以水(20mL)及EtOAc(50mL)終止反應。將二層分離，水層以EtOAc(50mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 20mL)及飽和水狀NaCl溶液(20mL)清洗，以MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物以管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出預期腈110 (2.20g；96%)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。以1 HNMR發現該材料為兩個非鏡像異構物之混合物。LCMS(ESI)m/z 517(M+H)+ .四唑1039之合成 使溶於9ml異丙醇/水(1:2)之0.130g(2.52mmol)腈110 、0.033g(5.04mmol)NaN3 及0.028g(1.26mmol)溴化鋅(ZnBr2 )之溶液於回流攪拌24小時。將反應混合物冷卻時，以1N HCl將之稀釋，以MeOH/CH2 Cl2 (1:3)(40ml x 3)萃取，合併的有機層以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，蒸發，得出0.050g的四唑1039 ，為互變異構物之混合物。LCMS(ESI)m/z 560(M+H)+ .四唑1040之合成 使溶於6ml(1:1水/THF)之0.030g1039 及0.020g鈀碳(Pd/C)(10%)之溶液於25℃氫氣環境下(氣球)攪拌16小時。將反應混合物通過Celite過濾，以MeOH/CH2 Cl2 清洗。將濾液濃縮，以少量EtOAc清洗，真空乾燥，得出0.010g的四唑1040 。LCMS(ESI)m/z 426(M+H)+ .甲基四唑1041之合成 使溶於5ml DMF之0.218g(0.39mmol)1039 、0.080g(0.58mmol)K2 CO3 及0.061g(0.43mmol)碘甲烷(MeI)溶液於25℃攪拌16小時。反應溶劑於真空移除。將殘餘物溶解於MeOH/CH2 Cl2 (1:1)之混合物，通過吸量管管柱過濾，並將濾液濃縮，得出粗產物1041 ，其量約為0.220g。將少量通過製備性HPLC純化。LCMS(ESI)m /z 574(M+H)+ .甲基四唑1042之合成 使溶於3 ml DMF之0.220g1041 及0.020g Pd(於碳上為10%)溶液在氫氣環境下(氣球)於25℃攪拌24小時。將溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物溶於MeOH/CH2 Cl2 之混合物並通過Celite過濾。將濾液濃縮，進一步以製備性HPLC純化，得出0.052g的甲基四唑1042 。LCMS(ESI)m /z 440(M+H)+ .
實施例19-吡唑1043之合成 在溶於8 ml DMF之0.048g(2.0 mmol) NaH及0.125g(1.83mmol)吡唑之0℃懸浮液中加入0.400g(0.92 mmol)甲磺酸酯52 。之後將反應混合物增溫至25℃，並攪拌3小時。將DMF移除，殘餘物以製備性TLC純化，得出0.360g的吡唑1043 (96%產率)。LCMS(ESI)m /z 409(M+H)+ .
實施例20-化合物1044-1046之合成 流程圖16描述化合物1044-1046 合成所需之芳基溴化物112-114 之合成。將環氧化物111 以1-甲醯基哌處理，得出112 及113 之混合物。111 與咪唑進行環氧化物環開放，得出114 。將這類溴化物與硼酸酯81 偶合，得出標的化合物1044-1046 。流程圖16
環氧化物111之合成 在溶於CH2 Cl2 (130mL)之4-溴苯乙烯(5.00g，26.8mmol)溶液中加入4-甲基嗎啉N -氧化物(NMO，12.90g，107.1mmol，無水)及Jacobsen觸媒((1S,2S)-(+)-[1,2-(環己二胺基-N,N’-雙(3,5-二-三級丁基-亞柳基)]錳(III)氯化物，850mg，1.34mmol)。將溶液冷卻至-78℃，之後每10分鐘、分四次加入鄰氯過苯甲酸(m -CPBA，7.40g，42.8mmol)。混合物於-78℃攪拌2小時。加入硫代硫酸鈉(Na2 S2 O3 )(10.0g，溶於30mL水)溶液終止反應，之後將冷卻浴移除，並加入水(70mL)和1N氫氧化鈉(NaOH，60mL)。水相以CH2 Cl2 (30mL x 3)萃取，以Na2 SO4 乾燥，蒸發。殘餘物以快速層析(4:100 Et2 O/己烷)純化，產出5.20g環氧化物111 (98%產率)。
由環氧化物111合成溴化物112-114之一般程序 室溫時，在溶於乙腈(3.0mL)之環氧化物111 (1mmol，1當量)懸浮液中加入過氯酸鋰(LiClO4 ，1.05mmol，1.05當量)。在澄清溶液形成之後，加入胺(1.5mmol，1.5當量)。混合物在室溫或於60℃攪拌。溶劑於真空移除，殘餘物以快速層析純化。112 and 113之條件 ：室溫、16小時，快速層析(3:100 MeOH/CH2 Cl2 )。112 產率：132mg；113 產率：42mg。114之條件： 60℃、4小時，快速層析(3:100 MeOH/CH2 Cl2 )。114 產率：103 mg。由溴化物112-114合成化合物1044-1046之一般程序 將溶於二烷/EtOH/水(比率3:1:1)混合物之溴化物中間體(1當量)、硼酸酯81 (1當量)、PdCl2 (dppf)2 (0.05當量)及K2 CO3 (4當量)的懸浮液在氬氣流下排氣，混合物於75℃至85℃攪拌3至15小時。溶劑於真空移除，殘餘物以快速層析純化，得出產物。1044之條件： 80℃、3.5小時，快速層析(4:100 MeOH/CH2 Cl2 )；產率150 mg。LCMS(ESI)m/z 485(M+H)+ .1045之條件： 80℃、3.5小時，快速層析(5:100 MeOH/CH2 Cl2 )；產率52 mg。LCMS(ESI)m/z 485(M+H)+ .1046之條件： 80℃、2.5小時，快速層析(10:100 MeOH/CH2 Cl2 )；產率155 mg。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+ .
實施例21-化合物1047及1048之合成 流程圖17描述四唑1047 及1048 之合成。將疊氮化物53 及85 分別還原為胺115 及116 。之後將這些胺以溶於熱乙酸之疊氮化鈉及原甲酸三甲酯處理，轉化為三唑1047 及1048 。流程圖17
胺54之合成 胺54 係由疊氮化物53 ，以實施例1所描述之方法製備。胺116之合成 將疊氮化物85 (1.10g，2.74mmol)溶解於17mL THF及0.6mL水中，加入三苯基膦(1.30g，4.96mmol)，將混合物加熱至回流4小時。使混合物於室溫攪拌隔夜，在乙酸乙酯及20mL 2N水狀HCl之間分離。有機層以20mL 2N水狀HCl萃取，水層則以85mL 1N水狀NaOH鹼化。混濁水相以乙酸乙酯(2 x)及5%甲醇/二氯甲烷(2 x)萃取。合併的有機萃取物以Na2 SO4 乾燥，蒸發。殘餘物於矽膠進行層析，先後用二氯甲烷及甲醇/二氯甲烷(至多10%甲醇)進行梯度沖提，得出胺116 (0.587g，1.57mmol；57%)，為黃褐色固體。LCMs(EsI)m/z 376(M+H)+ .
四唑1047之合成 將溶於乙酸(5mL)之胺54 (0.20g，0.56mmol)溶液先後以疊氮化鈉(0.05g，0.84mmol)及原甲酸三乙酯(0.15mL，0.90mmol)處理，反應混合物加熱至回流4小時。將混合物冷卻，並加入冰水(10mL)中。在室溫時靜置48小時後，將沉澱產物過濾收集，以冷CH3 OH清洗，產出四唑1047 (101mg；50%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z 474(M+H)+ .四唑1048之合成 四唑1048 係由胺116 ，以1047 之相同合成程序製出。LCMS(ESI)m/z 429.
實施例22-化合物1049-1054之合成1049之合成 將溶於二甲亞碸(DMSO，2.0mL)之甲磺酸酯52 (0.10g，0.24mmol)溶液以4-吡唑羧酸乙酯(0.03g，0.24mmol)、K2 CO3 (0.06g，0.46mmol)處理，混合物加熱至90℃、16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100mL)稀釋，以鹽水(2 x 50mL)清洗，將有機相乾燥並蒸發。殘餘物以製備性薄層層析(用95% CH2 Cl2 ，5% MeOH為沖提劑)純化，產出1049 。LCMS(ESI)m/z 481(M+H)+ .1050之合成 本化合物係由甲磺酸酯52 及4-(羥甲基)咪唑，以1049 之相同合成程序製出。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+ .1051之合成 本化合物係由甲磺酸酯52 及4-吡唑羧酸，以1049 之相同合成程序製出。LCMS(ESI)m/z 453(M+H)+ .1052之合成 本化合物係由甲磺酸酯52 及4-甲基吡唑，以1049 之相同合成程序製出。LCMS(ESI) m/z 423(M+H)+ .1053之合成 本化合物係由甲磺酸酯52 及3-胺基吡唑，以1049 之相同合成程序製出。LCMS(ESI)m/z 424(M+H)+ .1054之合成 本化合物係由甲磺酸酯52 及吡咯，以1049 之相同合成程序製出。LCMS(ESI) m/z 408(M+H)+ .
實施例23-醛1055之合成 將溶於乙酸(5mL)之胺54 (0.20g，0.56mmol)溶液以2,5-二甲氧基-3-四氫呋喃碳醛(0.12g，0.78mmol)處理，反應混合物加熱至回流2小時。將混合物冷卻，溶劑於高真空移除。殘餘物以製備性薄層層析(用95% CH2 Cl2 ，5% MeOH為沖提劑)純化，產出1055 。LCMS(ESI)m/z 436(M+H)+ .
實施例24-四唑1056之合成 將溶於乙腈(CH3 CN，5mL)之甲磺酸酯52 (0.50g，1.14mmol)溶液以四唑(12mL，5.73mmol)及三乙胺(0.8mL，5.73mmol)處理，混合物加熱至回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100mL)稀釋，以鹽水(2 x 50mL)清洗。將有機相乾燥並蒸發。殘餘物以製備性薄層層析(用95% CH2 Cl2 ，5% MeOH為沖提劑)純化，產出1056 。LCMS(ESI)m/z 411.
實施例25-咪唑1084之合成 流程圖18描述咪唑1084 之合成。流程圖18
碘化物120之合成
0℃時，在溶於CH2 Cl2 (80mL)之醇117 (5g，14.84mmol)懸浮液中加入三乙胺(2.5mL，17.8mmol)及甲磺醯氯(1.4mL，17.8mmol)，在相同溫度下將該澄清溶液攪拌1小時。將反應混合物倒入鹽水溶液(100mL)中，以CH2 Cl2 (2 x 50mL)萃取。合併的有機層以鹽水溶液(3 x 100mL)清洗，以無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，產出甲磺酸酯118 。在此中加入NaN3 (2g，29.7mmol)及DMF(50mL)，將混合物加熱至80℃隔夜。將溶液倒入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之混合物，將有機層分離，水狀部分以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合併的有機層以鹽水(1 x 150mL)清洗，以無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，產出5.4g的疊氮化物119 。將溶於DMF(20mL)之疊氮化物119 (5.4g，14.84mmol)及三甲基矽烷基乙炔(10.48mL，74.2mmol)溶液加熱至90℃、12小時。將反應混合物濃縮，以TBAF(60mL，溶於THF之1M溶液)及乙酸(2mL，29.7mmol)處理，並於環境溫度攪拌12小時。將溶液濃縮並倒入飽和NH4 Cl(50mL)、乙酸乙酯(150mL)及鹽水溶液(50mL)之混合物中。將有機層分離，水狀部分以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。如此得出之固體以水(5 x 200mL)清洗，產出5.7g的四唑衍生物120 。LCMS(ESI) m/e 389(M+H+ ).醇122之合成 在四唑120 (5.7g，14.84mmol)、硼酸121 (2.9g，19.29mmol)、K2 CO3 (6.0g，44.52mmol)及Pd(PPh3 )4 (857mg，5mol%)之混合物中加入甲苯(120mL)、乙醇(40mL)和水(40mL)。將反應混合物排氣，以氬氣沖洗，並回流4小時。溶劑減壓濃縮，並將如此得出之殘餘物倒入水(2000mL)中。將該淡黃色固體過濾並於40℃真空乾燥，產出4.76g的醇122 。LCMS(ESI) m/e 369(M+H+ ).氯化物123之合成 0℃時，在溶於DMF(40mL)及CH2 Cl2 (30mL)之醇122 (4.6g，12.5mmol)及Hunig氏鹼(6.4mL，38.75mmol)溶液中加入甲磺醯氯(2.9mL，37.5mmol)，所得溶液於環境溫攪拌3小時。將溶液濃縮以移除CH2 Cl2 後倒入水(1000mL)中。將淡黃色固體過濾，並依序以水(5 x 200mL)、溶於己烷之10%乙酸乙酯(5 x 100mL)及溶於己烷之50%乙醚(5 x 100mL)清洗。所得固體於40℃真空乾燥，產出4.5g的氯化物123 。LCMS(ESI) m/e 387(M+H+ ).1084之合成 0℃時，在溶於DMF(3 mL)之咪唑(31mg，0.224mmol)溶液中加入NaH(17mg，0.448 mmol)，溶液於0℃攪拌20分鐘。加入氯化物123 ，反應於環境溫度攪拌90分鐘。將反應混合物濃縮，於矽膠快速層析(96:4 CH2 Cl2 /MeOH)純化，產出65mg的1084 。LCMS(ESI) m/e 419(M+H+ ).
實施例26-咪唑1086之合成 流程圖19描述咪唑1086 之合成。
流程圖19
室溫時，在溶於乾CH2 Cl2 (3mL)之咪唑124 (0.25g，0.56mmol)溶液中加入溶於THF(0.62mL，0.62mmol)之1M溴化乙鎂(EtMgBr)。攪拌45分鐘後，將唑啶酮90 (0.233g，0.62mmol)加入混合物中，並持續攪拌隔夜。以水狀NH4 Cl(20mL)終止反應，以CH2 Cl2 (25mL)萃取，以Na2 SO4 乾燥。將溶劑蒸發，產出125 ，為固體殘餘物。將粗產物溶解於溶於CH2 Cl2 (10mL)之10% MeOH，並加入溶於二乙醚(2mL，2mmol)之1N HCl，之後攪拌3小時。將溶劑蒸發，殘餘物在NH4 OH(30mL)及CH2 Cl2 (30mL)之間分離。將各層分離，水層以CH2 Cl2 (2 X 30mL)回萃取，合併的有機層以Na2 SO4 乾燥。將溶劑蒸發，粗產物於矽膠管柱純化，以溶於CH2 Cl2 之1-8% MeOH沖提，產出咪唑1086 為濃厚油，其於二乙醚(0.051g，22%)中沉澱為白色固體。LCMS(ESI) m/e 409.0(M+H)+ .
實施例27-化合物1101之合成 流程圖20描述化合物1101 之合成。流程圖20
醇126之合成 在溶於5ml DMF之0.050g(0.14mmol)醛92 及0.010g(0.17 mmol)胺基乙醇之攪拌溶液中加入0.059g(0.28mmol)NaB(OAc)3 H，反應混合物攪拌2小時。於真空移除DMF，殘餘物以製備性TLC純化，得出0.055g的醇126 。MS(M+1): 438.醇127之合成 將溶於10ml的THF：水(4:1)之0.050g(0.11 mmol)126 、0.030g(0.14mmol)(BOC)2 O、0.038g(0.46mmol) NaHCO3 溶液於25℃攪拌6小時。反應混合物以水(30ml)稀釋，以CH2 Cl2 (50ml x 3)萃取。合併的有機層以鹽水(40ml)清洗，以MgSO4 乾燥，並濃縮得出0.040g的醇127 。MS(M+1): 501.化合物1101之合成 將溶於5ml DMF之0.126g(0.25mmol)醇127 及0.11ml(0.75 mmol) Et3 N溶液加熱至60℃、24小時。將反應混合物冷卻，於真空移除溶劑。殘餘物以製備性TLC純化，產出0.033g的化合物1101 。MS(M+1): 428.
實施例28-咪唑1113之合成 流程圖21描述咪唑1113 之合成。流程圖21
將溶於DMF(5mL)之氯化物90 (113mg，0.3mmol)、2-胺基咪唑硫酸酯127 (119mg，0.9mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)及KI(17mg，0.1mmol)混合物在室溫攪拌12小時。將反應真空濃縮，粗產物以製備性薄層層析(10:1:0.1 CH2 Cl2 :MeOH:NH3 H2 0)純化，得出90mg的1113 ，產率71%。MS(ESI): 424.0(100%,(M+H)+ ).
實施例29-異 唑2001之合成 流程圖22描述產生異唑2001 之反應。用Mitsunobu反應將羥基異唑201 偶合至醇51 ，產出異唑2001 。流程圖22
異 唑2001之合成 已知異唑201 係由文獻報告之甲基丙炔酸甲酯(Iwai,I.et al. Chem. Pharm. Bull. 1966 ,14 ,1277-1286)來合成。-20℃時，在異唑201 (33mg，0.279mmol)、醇51 (100mg，0.335mmol)及三苯基膦(95mg，0.363mmol)懸浮液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，0.072mL，0.363mmol)，反應混合物增溫至環境溫度並攪拌3小時。將溶液濃縮，以快速層析(溶於1:1 CH2 Cl2 /EtOAc之4% MeOH)純化，產出64mg的2001 。LCMS(ESI)m/z 440(M+H)+ .
實施例30-化合物2002-2006之合成 流程圖23描繪產生化合物2002-2006 之還原胺化化學。將醛92 在還原劑存在的情況下以各種胺加以處理，產出預期標的。流程圖23
三唑2002之合成 室溫時，將溶於THF(4.0mL)之醛92 (178mg，0.5mmol)懸浮液以[1,2,4]三唑-4-基胺(84mg，1.0mmol)及乙酸(0.02mL)處理，所得反應混合物在室溫攪拌1小時後，於室溫加入氫化鋁鋰(38mg，1.0mmol)。所得反應混合物在室溫再攪拌1小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮，殘餘物以管柱層析(0-5% MeOH/CH2 Cl2 梯度沖提)直接純化，得出預期三唑2002 (40mg；19%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z 425(M+H)+ .+異 唑2003之合成 25℃時，將溶於MeOH(4.0mL)及THF(1.0mL)之醛92 (107mg，0.3mmol)懸浮液以3-甲基-異唑-5-基胺(59mg，0.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(127mg，0.6mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出預期異唑2003 (12mg；9%產率)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+ .異 唑2004之合成 25℃時，將溶於MeOH(3.0mL)及THF(3.0mL)之醛92 (107mg，0.3mmol)溶液以5-甲基-異唑-3-基胺(59mg，0.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(127m.g，0.6mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出異唑2004 (41mg；31%)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 439(M+H)+ .胺甲酸酯2005之合成 25℃時，將溶於MeOH(4.0mL)及THF(1.0mL)之醛92 (142mg，0.4mmol)懸浮液以4-胺基-哌啶-1-羧酸乙基酯(69mg，0.4mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg，0.8mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺甲酸酯2005 (98mg；48%產率)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 513(M+H)+ .二環二胺2006之合成 25℃時，將溶於MeOH(4.0mL)及THF(1.0mL)之醛92 (142mg，0.4mmol)懸浮液以1-氮-二環[2.2.2]辛-3-基胺(80mg，0.4mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg，0.8mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出二胺2006 (71mg；38%產率)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 467(M+H)+ .
實施例31-化合物2007及2008之合成醯胺2007之合成 在溶於DMF(2.0mL)之苯甲醯亞胺酸醯胺(74mg，0.532mmol)及甲磺酸酯52 (100mg，0.229mmol)溶液中加入Hunig氏鹼(185μL，1.06mmol)。混合物於80℃攪拌16小時，之後將混合物真空濃縮。殘餘物以反相製備性HPLC直接分離，得出112mg的2007 ，為白色粉末，88%產率。LCMS(ESI)m/z 477(M+H)+ .醯胺2008之合成 在溶於DMF(2.0mL)之3-胺基噻吩-2-碳醯胺(67mg，0.459mmol)及甲磺酸酯52 (100mg，0.229mmol)溶液中加入Hunig氏鹼(160μL，0.916mmol)。混合物於80℃攪拌16小時，之後將混合物真空濃縮。殘餘物於矽膠快速層析(5:100 MeOH/CH2 Cl2 為沖提劑)直接分離，得出51mg的2008 ，為白色粉末，46%產率。LCMS(ESI)m/z 482(M+Na)+ .
實施例32-化合物2009及2010之合成 流程圖24描述2009 及2010 之合成，係以甲磺酸酯52 分別將D-及L-環絲胺酸烷化來達成。流程圖24
環絲胺酸衍生物2009之合成 將溶於無水CH2 Cl2 (5mL)、MeOH(5mL)及Hunig氏鹼(2mL)之D-環絲胺酸202 (0.22g，2.04mmol)及甲磺酸酯52 (0.30g，0.68mmol)混合物加熱至回流3小時。將溶劑蒸發，粗產物於矽膠管柱純化，先後以CH2 Cl2 /MeOH 20:1及CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH 20:1:0.04至16:1:0.04沖提，得出白色固體。分離之固體以Et2 O/CH3 CN 1:1(15mL)研磨，將懸浮液過濾，得出分析性純之2009 ，為白色固體(0.072g，24%)。LCMS(ESI)m/z 443(M+H)+ .環絲胺酸衍生物2010之合成 化合物2010 係由L-環絲胺酸203 及甲磺酸酯52 ，以上述2009 合成方式加以合成。LCMS(ESI)m/z 443(M+H)+ .實施例33-四氫吖唉2011之合成 將溶於THF(2mL)及DMF(0.5mL)之醛92 (100mg，0.28mmol)及3-胺基-四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(58mg，0.34mmol)混合物在室溫攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(120mg，0.56mmol)，在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮，並將殘餘物溶解於CH2 Cl2 ，以水清洗，並以MgSO4 乾燥。將CH2 Cl2 溶液於室溫以三氟乙酸(0.5mL)處理。攪拌1小時後，將混合物濃縮，並以製備性薄層層析(10:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出45mg的2011 ，產率39%。LCMS(ESI)m/z 413.1(M+H)+ .
實施例34-噻二唑2012-2013之合成 如流程圖25所描繪，噻二唑2012 係由氯噻二唑205 以胺54 取代後，以BOC去保護化而合成。將2012 以胺基酸片段醯化，得出噻二唑2013 及2014 。流程圖25
氯噻二唑205之合成 -10℃時，在溶於CH2 Cl2 (60mL)之BOC-胺基乙脒204 (3.11g，18mmol)溶液中加入3M NaOH(12.6mL，37.7mmol)。在強力攪拌下，緩緩加入溶於CH2 Cl2 (30mL)之三氯甲磺醯氯(Cl3 CSCl，1.96mL，18mmol)之半數溶液，之後加入3M NaOH(12.6mL，37.7mmol)，再加入剩下的Cl3 CSCl溶液。混合物於-10℃攪拌30分鐘，再於0℃攪拌15分鐘後，以冰水(50mL)稀釋，並以CH2 Cl2 (2 x 80mL)萃取。合併的有機層以鹽水(1 x 20mL)清洗，以Na2 sO4 乾燥，並將溶劑蒸發。粗殘餘物於矽膠純化，以己烷/乙酸乙酯6:1沖提，產出205 ，為黃色油(2.9g；65%)。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.12(s 1H),4.42-4.40(m,2H),1.29(s,9H).噻二唑2012之合成 在溶於MeOH(15mL)及DMF(3mL)之胺54 (1.0g，2.8mmol)溶液中加入氯噻二唑205 (800mg，3.1mmol)及Hunig氏鹼(1mL，5.6mmol)。混合物於50℃攪拌隔夜，之後倒入5% Na2 CO3 /冰(20mL)中，並以9:1 CH2 Cl2 -異丙醇(2 x 100mL)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，並將溶劑蒸發。粗殘餘物於矽膠純化，先後以10:1乙酸乙酯/CH2 Cl及95:5乙酸乙酯/MeOH沖提，產出白色結晶，將之溶解在溶於二烷(20mL)之4M HCl中。混合物在室溫攪拌2小時，將懸浮液過濾，以乙醚(2 x 10mL)清洗，並於高真空乾燥，產出2012 (830mg；93%)。LCMS(ESI)m/z 471(M+H)+ .噻二唑2013之合成 在溶於CH2 Cl2 (4mL)及DMF(3mL)之噻二唑2012 (150mg，0.30mmol)溶液中加入Hunig氏鹼(0.16mL，0.90mmol)、(L)-BOC-Ala-OH(67mg，0.36mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDCI，79mg，0.42mmol)，混合物於室溫攪拌隔夜，之後再另外加入(L)-BOC-Ala-OH(34mg，0.18mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)及Hunig氏鹼(0.08mL，0.44mmol)。混合物在室溫攪拌隔夜，倒入1N HCl-冰(20mL)中，以CH2 Cl2 -異丙醇95:5(2 x 50mL)萃取。合併的有機層以水(15mL)、5%碳酸鈉(Na2 CO3 ，15mL)、水(15mL)、鹽水(15mL)清洗，以Na2 SO4 乾燥，並將溶劑蒸發。粗殘餘物於矽膠純化，以乙酸乙酯/MeOH 95:5沖提。將殘餘物溶解在溶於二烷(7mL)之4M HCl，混合物在室溫攪拌2小時後蒸發。殘餘物以乙醚(3mL)稀釋，過濾，並以乙醚(2 x 5mL)清洗該固體，之後於高真空乾燥，產出2013 (122mg；91%)。LCMS(ESI)m /z 542(M+H)+ .噻二唑2014之合成 在溶於CH2 Cl2 (3mL)及DMF(3mL)之噻二唑2012 (150mg，0.30 mmol)溶液中加入Hunig氏鹼(0.08 mL,0.45mmol)及(L)-BOC-Lys(BOC)-OSu(157mg，0.36mmol)，混合物於室溫攪拌隔夜後，倒入5% Na2 CO3 -冰(20mL)，以CH2 Cl2 -異丙醇95:5(3 x 50mL)萃取，以Na2 SO4 乾燥，並將溶劑蒸發。粗殘餘物於矽膠純化，先後以乙酸乙酯及5:1乙酸乙酯/MeOH沖提。將所得BOC-保護材料溶解於溶於二烷(6mL)之4M HCl及MeOH(2mL)，在室溫攪拌3小時後蒸發。殘餘物以乙醚稀釋(6mL)，過濾，以乙醚(2x 5mL)清洗，並於高真空乾燥，產出2014 (100mg；50%)。LCMS(ESI)m /z 599(M+H)+ .
實施例35-化合物2015-2019之合成 如流程圖26所描繪，以氯甲苯90 做為硫醇鹽或硫醇之烷化劑，得出化合物2015-2019 。
流程圖26
四唑2015之合成 將溶於DMF(2mL)之氯化物90 (0.15g，0.40mmol)溶液以5-氫硫基-4-甲基四唑，鈉鹽，二水合物(0.14g，0.80mmol)處理，於23℃攪拌0.5小時。反應混合物以水稀釋，將沉澱物真空過濾回收，得出四唑2015 ，為白色粉末(63%)。LCMS(ESI)m/z 456(M+H)+ .三唑2016之合成 四唑2016 係由氯化物90 (0.30g，0.80mmol)及4-氫硫基-1,2,3-三唑，鈉鹽(0.20g，1.6mmol)，以上述用以合成四唑2015 之程序，得出2016 ，為黃色粉末(0.29g，0.66mmol，82%)。LCMS(ESI)m/z 442(M+Na)+ .化合物2017之合成 化合物2017 係由氯化物90 (0.20g，0.53mmol)及2-硫巴比妥酸，鈉鹽(0.18g，1.1mmol)，以上述用以合成四唑2015 之程序，得出2017 ，為白色粉末(0.078g，0.16mmol；30%)。LCMS(ESI)m/z 507(M+Na)+ .氫硫基吡啶2018之合成 將溶於DMF(2.7mL)之氯化物90 (0.20g，0.53mmol)溶液以碳酸銫(0.21g，0.64mmol)及2-氫硫基吡啶(0.071g，0.64mmol)處理，於23℃攪拌0.5小時。反應混合物以水稀釋，將沉澱物真空過濾回收，得出2018 ，為黃色粉末(91%)。LCMS(ESI)m/z 452(M+H)+ .氫硫基吡啶2019之合成 氫硫基吡啶2019係由氯化物90 (0.20g，0.53mmol)、碳酸銫(0.21g，0.64mmol)及4-氫硫基吡啶(0.071g，0.64mmol)，以上述用以合成2018 之程序，得出黃色粉末(0.078g，0.16mmol；30%)。LCMS(ESI)m/z 452(M+H)+ .實施例36-亞碸2020-2023之合成 如流程圖27描繪，硫化物2015 、2016、2019 及2018 係分別於受到控制之條件下進行氧化，得出亞碸2020-2023 。流程圖27
亞碸2020之合成 將溶於氯仿(0.44mL)及甲醇(0.050mL)之2015 (0.020g，0.044mmol)溶液以3-氯過氧苯甲酸(77%,0.010g，0.044mmol)處理，於23℃攪拌12小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和水狀碳酸氫鈉清洗，以Na2 SO4 乾燥，溶劑於真空移除。粗產物以製備性TLC(1:4.5:4.5 MeOH/乙酸乙酯/CH2 Cl2 )純化，得出2020 ，為白色粉末(3.6mg，0.008mmol；19%)。LCMS(ESI)m/z 495(M+Na)+ .亞碸2021之合成 亞碸2021 係由硫化物2016 (0.030g，0.068mmol)及3-氯過氧苯甲酸(77%10.015g，0.068mmol)，以上述用以合成亞碸2020 之程序，得出之白色粉末(0.021g，0.046mmol；68%)。LCMS(ESI)m/z 480(M+Na)+ .亞碸2022之合成 亞碸2022 係由硫化物2019 (0.080g，0.18mmol)及3-氯過氧苯甲酸(77%,0.040g，0.18mmol)，以上述用以合成亞碸2020 之程序，得出之白色粉末(0.021g，0.094mmol；52%)。LCMS(ESI)m/z 468(M+H)+ .亞碸2023之合成 亞碸2023 係由硫化物2018 (0.10g，0.22mmol)及3-氯過氧苯甲酸(77%,0.050g，0.22mmol)，以上述用以合成亞碸2020 之程序，得出之白色粉末(0.068g，0.15mmol；66%)。LCMS(ESI)m/z 466.實施例37-碸2024及2025之合成 如流程圖28所描繪，以過量之3-氯過氧苯甲酸將硫化物2015 及2016 氧化，得出碸2024 及2025 。
流程圖28
碸2024之合成 將溶於氯仿(0.44mL)及甲醇(0.050mL)之硫化物2015 (0.020g，0.044mmol)溶液以3-氯過氧苯甲酸(77%,0.030g，0.13mmol)處理，於23℃攪拌1小時後，加熱至50℃、12小時。將反應混合物冷卻至23℃，以二氯甲烷稀釋，以飽和水狀碳酸氫鈉清洗，乾燥(Na2 SO4 )，溶劑於真空移除。粗產物以製備性TLC(溶於CH2 Cl2 之5% MeOH)純化，得出碸2024 ，為白色粉未(3.6mg；17%)。LCMS(ESI)m/z 489(M+H)+ .碸2025之合成 將溶於氯仿(1.1mL)及甲醇(0.1mL)之硫化物2016 (0.050g，0.11mmol)溶液以3-氯過氧苯甲酸(77%,0.076g，0.34mmol)處理，於23℃攪拌2小時。沉澱物經真空過濾回收，產出碸2025 ，為白色固體(0.020g；37%)。LCMS(ESI)m/z 474(M+H)+ .實施例38-氫硫基三唑2026之合成 將溶於DMF(0.14mL)之甲磺酸酯64 (0.012g，0.027mmol)溶液以4-氫硫基-1,2,3-三唑，鈉鹽(7mg，0.054mmol)處理，於45℃攪拌2小時。於真空移除溶劑，粗產物以製備性TLC(溶於CH2 Cl2 之5% MeOH)純化，得出氫硫基三唑2026 ，為白色固體(3.1mg；24%)。LCMS(ESI)m/z 456(M+H)+ .
實施例39-化合物2027-2033之合成 如流程圖29描繪，以氯甲苯90分別將硫醇207a-g 烷化，產出化合物2027-2033 。流程圖29
四唑2027之合成 將氯甲苯90 (0.20g，0.53mmol)溶解於DMF(5mL)，依序加入硫醇207a (62mg，0.53mmol)及碳酸銫(0.20g，0.64mmol)，所得漿體在室溫攪拌4小時。將混合物倒入70mL水並攪拌1小時。將固體過濾，以乙醚潤洗並真空乾燥，得出四唑2027 ，為棕色固體(187mg，0.36mmol)。LCMS(ESI)m/z 514(M+H)+ .三唑2028之合成 三唑2028 係以硫醇207b 替代207a ，以2027 所描述之程序加以合成，產出138mg的三唑2028 ，為黃色固體(0.30mmol)。LCMS(ESI)m/z 457(M+H)+ .噻二唑2029之合成 噻二唑2029 係以硫醇207c 替代207a ，以2027 所描述之程序加以合成，產出147mg的噻二唑2029 ，為白色固體(0.32mmol)。LCMS(ESI)m/z 481(M+Na)+ ,522(M+Na+CH3 CN)+ .噻唑2030之合成 噻唑2030 係以硫醇207d 替代207a ，以2027 所描述之程序加以合成，產出129mg的噻唑2030 ，為白色固體(0.28mmol)。LCMS(ESI)m/z 458(M+H)+ ,521(M+Na+CH3 CN)+ .噻唑2031之合成 噻唑2031 係以硫醇207e 替代207a ，以2027 所描述之程序加以合成，產出155mg的噻唑2031 ，為灰白色固體(0.33mmol)。LCMS(ESI)m/z 472(M+H)+ .咪唑2032之合成 咪唑2032 係以硫醇207f 替代207a ，以2027 所描述之程序加以合成，產出91mg的咪唑2032 ，為白色固體(0.21mmol)。LCMS(ESI)m/z 441(M+H)+ .三唑2033之合成 三唑2033 係以硫醇207g 替代207a ，以2027 所描述之程序加以合成，產出91mg的三唑2033 ，為白色固體(0.21mmol)。LCMS(ESI)m/z 456(M+H)+ ,478(M+Na)+ ,519(M+Na+CH3 CN)+ .
實施例40-化合物2034-2039之合成 如流程圖30描繪，分別將化合物2027 及2029-2033 氧化，得出亞碸2034-2039 。流程圖30
亞碸2034之合成 將四唑2027 (80mg，0.16mmol)溶解於3:1 CH2 Cl2 /MeOH(3mL)。加入m -CPBA(75%純;39mg，0.17mmol)，混合物在室溫攪拌6小時。將反應混合物倒入50mL乙醚並攪拌1小時。將固體過濾並真空乾燥，得出亞碸2034 ，為灰白色固體(55mg，0.10mmol)。LCMS(ESI)m/z 530(M+H)+ .亞碸2035之合成 三唑2035 係以噻二唑2029 替代四唑2027 為起始材料，以2034 所描述之程序加以合成，產出39mg的2035 ，為白色固體(0.08mmol)。LCMS(ESI)m/z 497(M+Na)+ ,538(M+Na+CH3 CN)+ .亞碸2036之合成 亞碸2036 係以噻唑2030 替代四唑2027 為起始材料，以2034 所描述之程序加以合成，產出48mg的2036 ，為灰白色固體(0.10mmol)。LCMS(ESI)m/z 496(M+Na)+ ,537(M+Na+CH3 CN)+ .亞碸2037之合成 亞碸2037 係以噻唑2031 替代四唑2027 為起始材料，以2034 所描述之程序加以合成，產出44mg的2037 ，為灰白色固體(0.09mmol)。LCMS(ESI)m/z 488(M+H)+ ,510(M+Na)+ ,551(M+Na+CH3 CN)+ .亞碸2038之合成 亞碸2038 係以咪唑2032 替代四唑2027 為起始材料，以2034 所描述之程序加以合成，產出51mg的2038 ，為白色固體(0.11mmol)。LCMS(ESI)m/z 457(M+H)+ .亞碸2039之合成 亞碸2039 係以三唑2033 替代四唑2027 為起始材料，以2034 所描述之程序加以合成，產出48mg的2039 ，為白色固體(0.10mmol)。LCMS(ESI)m/z 472(M+H)+ 494(M+Na)+ ,535(M+Na+CH3 CN)+ .
實施例41-化合物2040之合成 室溫時，將溶於無水DMF(4.0mL)之甲磺酸酯106 (43.7mg，1.0mmol)溶液以1H -5-氫硫基-1,2,3-三唑鈉鹽(24.6mg，2.0mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌隔夜。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮，殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出氫硫基三唑2040 (29.0mg；66%)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z 443(M+H)+ .
實施例42-化合物2043及2044之合成化合物2043之合成 將溶於DMF(1.0mL)之胺54 (0.070g，0.20mmol)溶液以三乙胺(0.055mL，0.40mmol)及1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯(0.039mg，0.22mmol)處理，於23℃攪拌30分鐘。於真空移除溶劑，粗產物以快速層析(4.5:4.5:1二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得出化合物2043 (0.054g，0.11mmol，55%)。MS(ESI): 502(M+H)+ .化合物2044之合成 將溶於DMF(1.0mL)之胺54 (0.070g，0.20mmol)溶液以三乙胺(0.055mL，0.40mmol)及6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺醯氯(0.057g，0.22mmol)處理，於23℃攪拌30分鐘。於真空移除溶劑，粗產物以快速層析(溶於1:1乙酸乙酯/二氯甲烷之0-10%甲醇)純化，得出化合物2044 (0.052g，0.09mmol，45%)。MS(ESI): 584(M+H)+ 。
實施例43-化合物2047之合成 將溶於DMF(5mL)之氯化物90 (0.19g，0.50mmol)溶液以3-氫硫基-1,2,4-三唑(0.20g，1.0mmol)及Cs2 CO3 (0.33g，1.0mmol)處理，於23℃攪拌1小時。反應混合物以水(45mL)稀釋，將所得沉澱物過濾，以水清洗並真空乾燥，得出化合物2047 (0.139g，0.315mmol，63%)，為白色粉末。MS(ESI): 442(M+H)+ 。
實施例44-化合物2050之合成 流程圖31描述化合物2050 之合成。流程圖31
25℃時，在溶於2ml TFA之0.050g(0.15 mmol)醛92 及0.026g(0.30mmol)胺基異唑溶液中加入0.018g(0.30mmol)氰基硼氫化鈉(NaBH3 CN)。反應混合物於25℃攪拌4小時。將TFA移除，殘餘物以製備性TLC純化得出0.040g的化合物2050 。MS(M+1): 425.
實施例45-化合物3001-3004之合成 如流程圖32所描繪，將溴化物301 偶合至硼酸酯81 ，產出吡啶基衍生物3001 。依序之氧化作用能產出亞碸3002 、碸3003 及吡啶基N -氧化物3004 。流程圖32
溴化物301之合成 0-5℃時，將溶於THF(10mL)之4-溴甲基吡啶氫氯化物(1.59g，6.3mmol)懸浮液以溶於水(6mL)之碳酸鉀(3.33g，24.0mmol)溶液逐滴處理，所得混合物於0-5℃攪拌10分鐘後，於0-5℃、在氮氣下以溶於THF(5.0mL)之4-溴-苯硫醇(1.14g，6.0mmol)溶液逐滴處理。之後所得反應混合物於0-5℃再攪拌20分鐘。當TLC及LCMs顯示反應完成時，反應混合物以水(15mL)及乙酸乙酯(25mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 15mL)及飽和水狀NaCl溶液(10mL)清洗，以MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析(5-25% EtOAc-己烷梯度沖提)純化，得出預期4-(4-溴-苯基硫烷基甲基)吡啶301 (1.374g；82%)，為淡黃色固體，可直接用於後續反應。化合物3001之合成 室溫時，將溶於甲苯(9mL)之硼酸酯81 (200mg，0.53mmo1)及溴化物301 (150mg，0.53mmol)溶液以固體碳酸鉀(220mg，1.6mmol)、乙醇(3.0mL)和水(3.0mL)處理，所得反應混合物在穩定氬氣流下排氣三次後，於室溫以Pd(dppf)2 Cl2 (16mg，0.013mmol)處理。反應混合物再在穩定氬氣流下排氣三次後增溫至回流2小時。當LCMS顯示反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水(10mL)及乙酸乙酯(20mL)處理。將二層分離，水層以乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2 x 10mL)及飽和水狀NaCl溶液(10mL)清洗，以MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出化合物3001 (177mg；74%)，為黃色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m/z 452(M+H)+ .亞碸3002之合成 室溫時，將溶於CH2 Cl2 (2.0mL)及MeOH(0.5mL)之化合物3001 (58mg，0.13mmol)溶液以m -CPBA(22mg，0.13mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑移除，殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出亞碸3002 (43mg；71%)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m/z 468(M+H)+ .碸3003之合成 室溫時，將溶於CH2 Cl2 (2.0mL)及MeOH(0.5mL)之亞碸2002(22mg，0.047mmol)溶液以m -CPBA(9.0mg，0.047mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑移除，殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出碸3003 (16mg；71%)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 484(M+H)+ .吡啶基 N -氧化物3004之合成 室溫時，將溶於CH2 Cl2 (1.0mL)及MeOH(0.5mL)之碸3003 (16mg，0.033mmol)溶液以m -CPBA(6.0mg，0.033mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑移除，殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提純化，得出吡啶基N -氧化物3004 (11mg；67%產率)，為無色油，其於室溫真空靜置固化。LCMS(ESI)m /z 500(M+H)+ .
實施例46-化合物3005之合成 流程圖33描繪化合物3005 之合成。流程圖33
溴化物303之合成 0℃時，將4-溴苯磺醯氯302 (2.56g，10mmol)加入溶於THF(20mL)之4-胺基甲基吡啶(1.08g，10mmol)及三乙胺(2mL，14.3mmol)溶液，於相同溫度攪拌1小時後，加入50mL冷水。將白色固體過濾收集，以EtOAc清洗，真空乾燥，得出3.10g溴化物303 ，產率95%。化合物3005之合成 將溴化物303 (327mg，1mmol)、硼酸酯81 (378mg，1mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (40mg，0.05mmol)及K2 CO3 (414mg，3mmol)在氬氣下溶解於8mL二烷：EtOH：水(3:1:1)之混合物。於100℃加熱12小時後，將反應加入20mL冷水中。於真空移除有機溶劑，將粗產物過濾收集。粗產物以活性碳加以處理並於一混合溶劑系統(1:2:2 MeOH:CH2 Cl2 ：丙酮)再結晶，得出155mg的3005 ，產率31%。MS(ESI): 499.1(100%,(M+H)+ ).
實施例47-醯胺4008之合成 25℃時，將溶於DMF之胺54 (36mg，0.1mmol)溶液在氮氣下以喹啉-4-羧酸(26mg，0.15mmol，1.5當量)處理，所得混合物以EDCI(28.5mg，0.15mmol，1.5當量)於25℃在氮氣下處理。反應混合物於25℃攪拌12小時。當TLC及HPLC顯示偶合反應完成時，將反應混合物真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析(0-7% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出預期醯胺4008 (36.4mg，71%產率)，為灰白色粉未。LCMS(ESI)m /e 513(M+ +H).
實施例48-裝填有羧酸之TFP樹脂之一般合成及醯胺4011之合成 將溶於DMF(10mL)之聚4-羥基-2,3,5,6-四氟酚(TFP,J. Comb. Chem. 2000 ,2 ,691)醯胺樹脂(1.00g，1.27mmol)懸浮液於一70mL聚丙烯管中搖10分鐘，之後以吲哚-6-羧酸(1.02g，6.35mmol)、3-羥基苯并三唑(18mg，0.13mmol)及二異丙基碳化二亞胺(1.2mL，7.6mmol)處理。反應混合物於23℃搖18小時，之後樹脂以DMF(10 x 50mL)、THF(10 x 50mL)及二氯甲烷(10 x 50mL)清洗並真空乾燥。溶於1 mL DMF之上述TFP酯(35 mg)懸浮液以胺54 (10mg，0.027mmol)處理，並在一10mL聚丙烯管中搖18小時。收集濾液並乾燥，得出醯胺4011 (11mg，0.022mmol，81%)，為黃色固體。1 H NMR(300 MHz,10:1 CDCl3 : CD3 OD):δ7.89(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.46-7.30(m,6H),7.16(dd,J =8,2 Hz,1H),6.45-6.44(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.60-4.59(m,2H),4.03-3.97(m,1H),3.73-3.71(m,4H),3.58-3.42(m,2H),3.27-3.25(m,1H),1.90(s,3H)。LCMS(ESI)m /e 501.0(M+H)+ 。
實施例49-醯胺4010及4012-4105之合成醯胺4010之合成 醯胺4010 係由N -甲基吡咯-2-羧酸之TFP酯(477mg，3.81mmol)製備，係以實施例48之一般方法來製備。以實施例48之醯化程序，將TFP酯與胺54 反應，合成醯胺4011 。所得預期醯胺4010 為固體(10mg，0.022mmol，81%)。1 HNMR(300 MHz,10:1 CDCl3 : CD3 OD):δ7.71-7.56(m,6H),7.33(dd,J =9,2 Hz,1H),6.93-6.92(m,1H),6.77(dd,J =4,2 Hz,1H),6.55(dd,J =12,6 Hz,2H),6.27(dd,J =4,3 Hz,1H),4.77-4.69(m,1H),4.54-4.52(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.90(s,3小時),3.73(dd,J =9,7 Hz,1H),3.62-3.58(m,2H),1.96(s,3H)。LCMS(ESI)m /e 465.0(M+H)+ .醯胺4012之合成 醯胺4012 係由3-甲磺醯基苯甲酸之TFP酯(1.27g，6.35mmol)製備，其係以實施例48之一般方法來製備。以實施例48之醯化程序，將TFP酯與胺54 反應，合成醯胺4011 。所得預期醯胺4012 為固體(13mg，0.024mmol，89%)。1 HNMR(300MHz,10:1 CDCl3 : CD3 OD):δ8.31-8.30(m,1H),8.14-8.11(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.45-7.29(m,6H),7.12(dd,J =9,2 Hz,1H),4.73-4.71(m,1H),4.59-4.58(m,2H),4.05-3.99(m,1H),3.73(dd,J =9,7 Hz,1H),3.61-3.44(m,6H),3.30-3.27(m,1H),3.03(s,3H)。LCMS(ESI)m /e 540.1(M+H)+ .醯胺4013之合成 醯胺4013 係由4-氟苯甲酸之TFP酯(890mg，6.35mmol)製備，係以實施例48之一般方法來製備。以實施例48之醯化程序，將TFP酯與胺54 反應，合成醯胺4011 。所得預期醯胺4013 為固體(12mg，0.025mmol，93%)。LCMS(ESI)m/e 480.0(M+H)+ .醯胺4014之合成 醯胺4014 係由向日葵酸之TFP酯(1.05g，6.35mmol)製備，係以實施例48之一般方法來製備。以實施例48之醯化程序，將TFP酯與胺54 反應，合成醯胺4011 。所得預期醯胺401 4為固體(13mg，0.026mmol，96%)。1 HNMR(300 MHz,CDCl3 ):δ7.72-7.70(m,1H),7.54-7.28(m,8H),7.24-7.23(m,1H),7.17(dd,J =9,2 Hz,1H),5.93(s,2H),4.65-4.79(m,1H),4.54-4.52(m,2H),4.05-3.99(m,1H),3.72(dd,J =9,7 Hz,1H),3.55-3.48(m,2H),3.28-3.26(m,2H),1.92(s,3H)。LCMS(ESI)m/e 506.0(M+H)+ .醯胺4015之合成 醯胺4015 係由5-甲氧基吲-2-羧酸之TFP酯(486mg，2.54mmol)製備，係以實施例48之一般方法來製備。以實施例48之醯化程序，將TFP酯與胺54 反應，合成醯胺4011 。所得預期醯胺4015 為固體(10mg，0.019mmol，70%)。1 HNMR(300 MHz,10:1 CDCl3 : CD3 OD):δ7.87-7.79(m,1H),7.48-7.14(m,7H),6.94(S,1H),6.89-6.81(m,2H),4.67-4.61(m,1H),4.54-4.52(m,2H),4.02-3.93(m,2H),3.71-3.61(s,3H),1.89(s,3H)。LCMS(ESI)m/e 531.1(M+H)+ 。
實施例50-胺4016之合成 25℃時，將溶於THF及DMF(3:1,v/v)混合物之胺54 (36mg，0.1mmol)溶液在氬氣下以喹啉-4-碳醛(16mg，0.1mmol，1.0當量)處理，所得反應混合物於25℃攪拌30分鐘後，以三乙醯氧基硼氫化鈉(NaB(OAc)3 H，33mg，0.15mmol，1.5當量)於25℃處理。之後反應混合物於25℃攪拌6小時。當TLC及HPLC顯示還原性胺化反應完成時，將反應混合物真空濃縮。之後殘餘物直接以快速管柱層析(0-7% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，產出預期N -[3-(2-氟-4'-{[(喹啉-4-基甲基)-胺基]-甲基}-聯苯基-4-基)-2-氧-唑啶-5-基甲基]-乙醯胺4016 (32.9mg，66%產率)，為淡黃色油，其於室溫真空靜置固化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ1.85(s,3小時,C℃H 3 ),3.44(t,2H,J =5.4 Hz),3.79(dd,1H,J =6.4,9.2 Hz),3.88(s,2H),4.17(t,1H,J =9.1 Hz),4.30(s,2H),4.77(m,1H),7.41(dd,1H,J =2.0,8.0 Hz),7.51-7.63(m,8H,aromatic-H ),7.74(t,1H,J =8.0 Hz),8.04(d,1H,J =8.0 Hz),8.18(d,1H,J =8.0 Hz),8.27(t,1H,J =5.8 Hz,NH C℃ H3 ),8.87(d,1H,J =8.0 Hz)。LCMS(ESI)m/e 499(M+H)+ .
實施例51-胺4018-4026之合成胺4018之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.032g(0.089mmol)胺54 溶液中加入0.009g(0.080mmol)4-吡啶基碳醛及0.027g(0.12mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出7.0mg的4018 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD):δ8.57(s,1 H),8.48(d,J =4.2 Hz,1 H),7.91-7.33(一系列多峰,9 H),2.05(s,3 H)。LCMS(ESI)m /e 449(M+H)+ .胺4019之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.080g(0.22mmol)胺54 溶液中加入0.032g(0.20mmol) 2-喹啉碳醛及0.094g(0.44mmol三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出44mg的4019 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD+CDCl3 ):δ8.32(d,J =5.4 Hz,1 H),8.06(d,J =5.4 Hz,1 H),7.94(d,J =6 Hz,1 H),7.79-7.36(一系列多峰,10H),4.83(m,1 H),3.97(s,1 H),2.05(s,3 H)。LCMS(ESI)m /e 499(M+H)+ .4020之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.080g(0.22mmol)胺54 溶液中加入0.030g(0.20mmol) 2-苯并呋喃碳醛及0.094g(0.44mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出49mg的4020 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD+CDCl3 ): δ7.44~7.01(一系列多峰,11H),6.62(s,1H),3.92(s,2H),3.82(s,2H),3.75-3.60(m,1H)。LCMS(ESI)m /e 488(M+H)+ .胺4021之合成 室溫時，溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.080g(0.22mmol)胺54 溶液加入0.032g(0.20mmol) 3-喹啉碳醛及0.094g(0.44mmol)乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出49mg的4021 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD+CDCl3 ):δ8.89(s,1 H),8.33(s,1 H),8.03(d,J =5.4 Hz,1 H),7.95(d,J =5.4 Hz,1 H),7.80~7.34(一系列多峰,9 H),1.98(s,3 H).LCMS(ESI)m/e 499(M+H)+ .胺4022之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.100g(0.28mmol)胺54 溶液中加入0.042g(0.27mmol) 1-萘甲醛及0.119g(0.56mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以啶轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出49mg的4022 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD+CDCl3 ): δ7.98~7.24(一系列多峰,14H),2.00(s,3 H)。LCMS(ESI)m/e 498(M+H)+ .胺4023之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.100g(0.28mmol)胺54 溶液加入0.024g(0.25mmol) 3-呋喃醛及0.119g(0.56mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出32mg的4023 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD+CDCl3 ): δ7.50~7.22(一系列多峰,9H),6.39(s,1H),1.90(s,3H)。LCMS(ESI)m/e 438(M+H)+ .胺4024之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.100g(0.28mmol)胺54 溶液加入0.027g(0.25mmol)2-吡啶基碳醛及0.089g(0.42mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出30.0mg的4024 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD):δ8.39(s,1 H),8.30(d,J =2.1 Hz,1 H),7.70~7.21(一系列多峰,9 H),1.86(s,3 H)。LCMS(ESI)m /e 449(M+H)+ .胺4025之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.100g(0.28mmol)胺54 溶液加入0.027g(0.25mmol)3-吡啶基碳醛及0.089g(0.42mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出30.0mg的4025 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD):δ8.57(s,1 H),8.48(d,J =4.2 Hz,1 H),7.91~7.33(一系列多峰,9 H),2.05(s,3 H)。LCMS(ESI)m /e 449(M+H)+ .胺4026之合成 室溫時，在溶於3mL MeOH/THF(2:1，帶有1%乙酸)之0.100g(0.28mmol)胺54 溶液加入0.024g(0.25mmol)2-呋喃醛及0.089g(0.42mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合物於25℃攪拌，直到TLC分析顯示醛已耗盡。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物於製備性TLC板純化，得出26.6mg的4026 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD):δ7.52~7.26(一系列多峰,10 H),1.87(s,3 H)。LCMS(ESI)m /e 438(M+H)+ .
實施例52-胺4038之合成方法A 將溶於60mL三氟乙酸之8.00g(115.9mmol)異唑及31.30g(139.1mmol)N -碘琥珀醯亞胺溶液加熱至50℃、6小時。將反應混合物冷卻，於0℃蒸發，將大部分三氟乙酸移除。殘餘物溶於200mL二乙醚，依序以飽和NaHCO3 (40mL x 4)、10%硫代硫酸鈉(40mL x 2)及鹽水(40mL)清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮得出16.50g預期4-碘異唑產物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ8.44(s,1 H),8.29(s,1 H).在溶於200mL THF之6.80g(34.8mmol)4-碘異唑-100℃溶液中逐滴加入22.9mL(36.6mmol)n -BuLi(溶於己烷之1.6 M溶液)，使反應混合物攪拌30分鐘。將甲酸乙酯(3.08 ml,38.4mmol)加入混合物，混合物進一步於-100℃攪拌30分鐘。於-100℃加入氫氯酸(36.60mL溶於乙醚之1N HCl)，使反應混合物緩緩增溫至25℃。混合物以乙醚(200mL)稀釋，依序以飽和NaHCO3 (100mL)及鹽水(100mL)清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮(於0℃)，得出~2.00g預期異唑-4-碳醛(根據1 H NMR所做的估計，有殘餘EtOH污染)其具合適純度，可直接用於後續反應。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ10.01(s,1 H),9.05(s,1 H),8.68(s,1 H).將溶於30mL DMF之4.00g(11.2mmol)胺54 、1.03g(10.6mmol)異唑-4-碳醛及4.750g(22.4mmol)NaB(OAc)3 H溶液與1.0mL乙酸於25℃攪拌4小時。將反應溶劑以旋轉蒸發移除。殘餘物以矽膠管柱層析純化，用溶於CH2 Cl2 之5% MeOH為沖提劑，得出1.57g胺4038 加1.58g亞胺中間體。LCMS(ESI)m /e 439(M+H)+ .方法B 將溶於10mL溶於二烷4.0N HCl之1.00g(5.05mmol)異唑-4-基甲基-胺甲酸三級丁基酯溶液於25℃攪拌6小時，反應混合物以30mL二乙醚稀釋並過濾。固體以二乙醚清洗並乾燥，得出0.65gC -異唑-4-基-甲胺氫氯化物鹽，其具合適純度，可直接用於後續反應。1 H NMR(300 MHz,DMSO):δ9.02(s,1 H),8.68(s,1 H),3.94(q,J =6,1 H).將溶於5mL DMF之醛92 (0.150g，0.42mmol)、由上所得之C -異唑-4-基-甲胺氫氯化物鹽(0.068g，0.51mmol)及NaB(OAc)3 H(0.268g，1.26mmol)溶液於25℃攪拌2小時。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物以製備性薄層層析純化，得出0.160g胺4038 。LCMS(ESI)m /e 439(M+H)+ .
實施例53-胺4215之合成 流程圖34描述胺401 之合成，其係用以合成化合物4215 。流程圖34
胺401之合成 室溫時，將溶於無水DMF(20mL)之醛92 (3.56g，10.0mmol)溶液以溶於THF(25mL，50.0mmol)之2N甲胺溶液及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.20g，15.0mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，以水(40mL)終止反應混合物反應，得混合物在室溫攪拌30分鐘。將固體沉澱物過濾收集，以水(2 x 50mL)清洗，並真空乾燥。之後將該粗材料以快速管柱層析(5-15%MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺401 (2.26g；61%)，為灰白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ2.03(s,3小時,C℃H 3 ),2.46(S,3H,NMe),3.62(t,2H,J =5.4 Hz),3.86(s,2H,Ar-CH2 )),3.96(dd,1H,J =6.4,9.2 Hz),4.35(t,1H,J =9.2 Hz),4.90-4.99(m,1H),7.58-7.80(m,7H,aromatic-H ),8.45(t,1H,J =5.8 Hz,NH C℃ H3 );LCMS(ESI)m/z 372(M+H)+ .
胺4215之合成 將溶於甲醇(2mL)及乙酸(0.020mL)之胺401 (0.070g，0.19mmol)溶液以喹啉-3-碳醛(0.033g，0.21mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.080g，0.38mmol)處理，於23℃攪拌2小時。另外再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.080g，0.38mmol)及乙酸(0.020mL)，反應混合物攪拌16小時。於真空移除溶劑，將殘餘物溶解於THF(3mL)及乙酸(0.020mL)，以喹啉-3-碳醛(0.015g，0.095mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.080g，0.38mmol)處理並攪拌9小時。另外再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.080g，0.38mmol)，反應混合物攪拌60小時。反應混合物以二氯甲烷(30mL)稀釋，以飽和水狀碳酸氫鈉(25mL)清洗。以Na2 SO4 乾燥並蒸發溶劑，產出粗產物，其以快速層析(18:1:0.1二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨，溶於1:1二氯甲烷：乙酸乙酯之5-10%甲醇)純化，得出胺4215 ，為固體(0.030g，0.059mmol；31%)。LCMS(ESI)m/z 513(M+H)+ 。
實施例54-硫化物4216及亞碸4217之合成 流程圖35描述化合物4216 及4217 之合成。以硫乙酸取代氯甲苯90 ，得出硫乙酸酯402 。將402 水解，得出硫醇403 ，其以2-溴甲基吡啶烷化，產出硫化物4216 。之後將4216 氧化，產出亞碸4217 。流程圖35
氯化物90之合成 將醇51 (3.0g，8.4mmol)溶解於CH2 Cl2 (20mL)及Hunig氏鹼(2mL)中。逐滴加入甲磺醯氯(1.4mL，12.6mmol)，所得溶液於室溫攪拌4小時。將混合物倒入100 mL飽和水狀NaHCO3 ，以CH2 Cl2 (3 x 50mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水清洗，以MgsO4 乾燥，過濾並濃縮得出3.9g油狀黃色固體。粗材料以矽膠層析純化得出氯化物90 ，為灰白色固體(2.7g，7.2mmol)。LCMS(ESI)m/z 377(M+H)+ ,418(M+CH3 CN+H)+ ,440(M+CH3 CN+Na)+ .硫酯402之合成 在氬氣下，將硫乙酸(1.55mL，21.7mmol)加入溶於DMF(25mL)之氯化物90 (4.08g，10.8mmol)及Cs2 CO3 (3.52g，10.8mmol)混合物，反應在室溫攪拌2小時。之後加入50mL水。將灰白色產物402 (4.3g)過濾收集，產率96%。LCMS(ESI)m/z 417(M+H)+ .硫醇403之合成 將LiOH(360mg，15mmol)加入溶於THF(50mL)，MeOH(50mL)和水(20mL)混合物之402 (4.3g，10.3mmol)溶液，於室溫在氬氣下攪拌30分鐘後，將不溶性固體過濾移除。濾液以水(50mL)稀釋，濃縮以移除有機溶劑，之後以10% HCl中和。將灰白色產物403 (3.5g)過濾收集，產率91%。LCMS(ESI)m/z 375(M+H)+ .硫化物4216之合成 將溶於四氫呋喃(1.3mL)、甲醇(1.3mL)及二甲基甲醯胺(1.3mL)之硫化物403 (0.20g，0.54mmol)溶液以甲氧化鈉(溶於甲醇之25%溶液，0.24mL，1.1mmol)及2-(溴甲基)吡啶處理，於23℃攪拌0.5小時。反應混合物以二氯甲烷(25mL)稀釋，以水(25mL)清洗，水層以二氯甲烷(25mL)萃取。合併的有機部份以Na2 SO4 乾燥，真空蒸發，產出粗產物，其以製備性薄層層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化，得出4216 ，為白色粉末(0.12g，0.26mmol；48%)。LCMS(ESI)m/z 466(M+H)+ .亞碸4217之合成 將溶於二氯甲烷(2.3mL)之4216 (0.11g，0.23mmol)溶液以3-氯過氧苯甲酸(0.051g，0.23mmol)處理，於23℃攪拌15分鐘。溶劑於真空蒸發，粗產物以快速層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化，得出4217 ，為白色粉末(0.093g，0.19mmol；83%)。LCMS(ESI)m/z 482(M+H)+ .實施例55-化合物4218-4220之合成胺4218之合成 將溶於30mL MeOH之胺54 (0.600g，1.68mmol)、1-甲基-吲哚-3-碳醛(0.254g，1.60mmol)及NaB(OAc)3 H(0.712g，3.36mmol)溶液與數滴乙酸於25℃攪拌24小時。將反應溶劑以旋轉蒸發移除。殘餘物以製備性TLC板純化，得出0.070g胺4218 。LCMS(ESI)m/z 501(M+H)+ .胺4219之合成 將溶於5mL MeOH之胺54 (0.060g(0.17mmol)、四氫呋喃-3-碳醛(0.016g，0.16mmol)及NaB(OAc)3 H(0.071g，0.34mmol)溶液與數滴乙酸於25℃攪拌6小時。將反應溶劑以旋轉蒸發移除。殘餘物以製備性TLC板純化，得出0.057g胺4219 。LCMS(ESI)m /z 442(M+H)+ .胺4220之合成 將溶於8mL DMF之胺54 (0.500g，1.40mmol)、1,2,3-噻二唑-4-碳醛(0.152g，1.33mmol)及NaB(OAc)3 H(0.594g，2.80mmol)溶液與數滴乙酸於25℃攪拌2小時。將反應溶劑以旋轉蒸發移除。殘餘物以製備性TLC純化得出0.484g胺4220 。LCMS(ESI)m /z 492(M+H)+ .實施例56-化合物4221之合成 室溫時，將溶於無水DMF(3mL)之胺54 (79.0mg，0.2之2mmol)溶液以3-(2-氧-1,2-二氫-吡啶-3-基)-丙烯酸(36.3mg，0.22mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(62.7mg，0.33mmol)處理，所得反應混合物於25℃攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。殘餘物直接以快速管柱層析(0-7% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出醯胺4221 (45.5mg；41%)，為白色固體。LCMS(ESI)m /z 505(M+H)+ .
實施例57-甲脒4222之合成 流程圖36描繪甲脒4222 之合成。在氯化銅存在的情況下，將腈404 及糠胺共熱，產出甲脒4222 .流程圖36
腈404之合成 本化合物係由4-氰基苯基硼酸及碘化物50 ，以上述醇51 之合成方法得出。甲脒4222之合成 在氬氣下，將溶於DMsO(2mL)之腈404 (98mg，0.28mmol)、糠胺(27mg，0.28mmol)及氯化銅(I)(CuCl,28mg，0.28mmol)混合物於80℃加熱48小時。反應以CH2 Cl2 稀釋，以飽和Na2 CO3 清洗並真空乾燥。粗產物以層析(5:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧ H2 O)純化，得出4222 (14mg；11%)。LCMS(ESI)m /z 451(M+H)+ .實施例58-醯胺4223之合成 流程圖37描繪醯胺4223 之合成。將2,5-二溴吡啶轉化為活化之吡啶基酯405 ，其之後以組織胺處理，產出醯胺406 。將406 及硼酸酯81 進行Suzuki偶合，得出終標的醯胺4223 。流程圖37
酯405之合成 在氬氣下，將三乙胺(0.31mL，2.25mmol)加入溶於DMSO(2mL)之2,5-二溴吡啶(355mg，1.5mmol)、乙酸鈀(16.8mg. 0.075mmol)、Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃，43.4mg，0.075mmol)及N -羥基琥珀醯亞胺(241.5mg，2.1mmol)混合物中，溶液以單氧化碳沖洗15分鐘，於80℃、單氧化碳氣球下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以20mL乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液和水清洗。有機相以硫酸鈉乾燥並蒸發，得出粗產物。於矽膠用己烷：丙酮(3:1)進行層析，得出酯405 (75mg；17%)1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.85(m,1H),8.06(m,2H),2.90(s,4H).醯胺406之合成 將溶於CH2 Cl2 (5mL)之活性酯405 (350mg，1.17mmol)、組織胺二氫氯化物(216mg，1.17mmol)及Et3 N(0.33mL，2.34mmol)混合物在室溫攪拌1小時，反應以鹽水清洗並真空乾燥。粗產物以層析(15:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 H2 O)純化，得出406 (280mg；81%)。LCMS(ESI)m /z 295(M+H)+ .醯胺4223之合成 在氬氣下，將溶於5mL二烷/EtOH/水(3:1:1)混合物之406 (230mg，0.78mmol)、硼酸酯81 (295mg，0.78mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (19mg，0.023mmol)及K2 CO3 (323mg，2.34mmol)混合物於100℃加熱12小時。將反應濃縮，並將殘餘物溶解於MeOH(2mL)及CH2 Cl2 (10mL)。將無機鹽過濾移除。將濾液濃縮，並以層析(15:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 H2 O)純化，得出醯胺4223 (106mg；29%)。LCMS(ESI)m /z 467(M+H)+ .
實施例59-醯胺4224及4225之合成 流程圖38描繪醯胺4224及4225 之合成。將芳基溴化物407 及408 偶合至硼酸酯81 ，分別得出4224 及4225 。流程圖38
醯胺4224之合成 將溶於CH2 Cl2 (5mL)之4-溴芐醯氯(110mg，0.5mmol)、1,2,4-二唑-3-基-甲胺氫氯化物(68mg，0.5mmol)、DMF(1滴)及Et3 N(0.33mL，2.34mmol)混合物於室溫攪拌4小時。反應以鹽水清洗並真空乾燥，得出粗醯胺407 。將所得醯胺407 在氬氣下加入溶於5mL二烷/EtOH/水(3:1:1)之硼酸酯81 (189mg，0.5mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (20mg，0.025mmol)及K2 CO3 (207mg，1.5mmol)混合物，於100℃加熱12小時後，反應以水及MeOH稀釋，通過Celite過濾。將濾液濃縮，以移除有機溶劑。將粗產物過濾收集，進一步以層析(25:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出4224 (45mg；32%)。LCMS(ESI)m /z 452(M-H)+ .醯胺4225之合成 將溶於THF(4mL)之4-溴芐醯氯(29mg，0.132mmol)、1,2,4-噻二唑-3-基-甲胺氫氯化物(20mg，0.132mmol)、DMF(1滴)及Et3 N(27mg，0.264mmol)混合物在室溫攪拌2小時。將反應濃縮，溶解於CH2 Cl2 ，以鹽水清洗並真空乾燥，得出粗醯胺408 。將如上所得之醯胺408 在氬氣下加入溶於2mL二烷/EtOH/水(3:1:1)之硼酸酯81 (50mg，0.132mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (6mg，0.0066mmol)及K2 CO3 (55mg，0.396mmol)混合物。於100℃加熱12小時後，將反應濃縮，溶解於EtOAc，以鹽水清洗並真空乾燥。粗產物以矽膠層析(25:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 H2 O)純化，得出醯胺4225 (30mg；48%)。LCMS(ESI)m /z 470(M+H)+ .實施例60-硫化物4226之合成 在氬氣下，將甲氧化鈉(NaOMe，溶於MeOH之25重量%，95mg，0.44mmol)加入溶於MeOH(3mL)及THF(3mL)之硫醇403 (75mg，0.2mmol)及表溴醇(30mg，0.22mmol)溶液。在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮，將殘餘物溶解於CH2 Cl2 ，以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥並真空濃縮。粗產物以矽膠層析(25:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 H2 O)純化，得出硫化物4226 (55mg；61%為非鏡像異構物之混合物)。LCMS(ESI)m /z 453(M+Na)+ .
實施例61-胺4227-4229之合成胺4227之合成 室溫時，將溶於無水THF(2mL)及無水甲醇(MeOH,2mL)之醛92 (107mg，0.3mmol)懸浮液以2-(1H -咪唑-4-基)-乙胺(110.0mg，0.6)及三乙醯氧基硼氫化鈉(127mg，0.6mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析(0-10% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺4227 (24mg，135.3mg；18%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m /z 452(M+H)+ .胺4228之合成 室溫時，將溶於無水THF(2mL)及無水甲醇(MeOH,2mL)之醛92 (107mg，0.3mmol)懸浮液以2-(5-甲基-1H -吲-3-基)-乙胺氫氯化物(126.0mg，0.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(127mg，0.6mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析(0-10% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺4228 (32mg；21%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m /z 515(M+H)+ .胺4229之合成 室溫時，將溶於無水THF(2mL)及無水甲醇(2mL)之醛92 (107mg，0.3mmol)懸浮液以(5-甲基-異唑-3-基)-甲胺(67.0mg，0.6mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(127mg，0.6mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺4229 (34mg；25%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 453(M+H)+ .
實施例62-胺4230及4231之合成 流程圖39顯示胺4230 及4231 之合成。將已知醇409 (見美國專利第5,523,403及5,565,571號)偶合至4-甲醯基苯基硼酸，得出醇410 ，其再轉化為甲磺酸酯411 。將甲磺酸酯411 以合適之親核劑烷化，得出聯芳醛412 及413 ，其再分別以還原胺化化學轉換成胺4230 及4231 。流程圖39
醇410之合成 25℃時，將溶於甲苯(30mL)之醇409(5.07g，15.0mmol)懸浮液以4-甲醯基苯基硼酸(3.15g，21.0mmol)、K2 CO3 (6.22g，45.0mmol)、EtOH(10mL)和水(10mL)處理，所得混合物於25℃在穩定氬氣流下排氣三次。之後將Pd(dppf)2 Cl2 (370mg，0.45mmol)加入反應混合物中，所得反應混合物再排氣三次後，增溫至溫和回流2小時。當TLC及LCMS顯示偶合反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫後以水(100mL)處理。所得混合物在室溫攪拌10分鐘後冷卻至0-5℃、1小時。將固體沉澱物過濾收集，以水(2 x 40mL)及20% EtOAc/己烷(2 X 40mL)清洗，並真空乾燥。所得粗醇410 (4.62g；98%)為棕色固體，以HPLC及1 H NMR發現其具合適純度，可直接用於後續反應。LCMS(ESI)m /z 316(M+H)+ .
甲磺酸酯411之合成 25℃時，將溶於CH2 Cl2 (50mL)之粗醇410 (4.2g，13.3mmol)溶液以二異丙基乙胺(2.6g，3.5mL，20.0mmol)處理，所得混合物冷卻至0-5℃後，於0-5℃以甲磺醯氯(1.83g，1.25mL，16.0mmol)逐滴處理。之後所得反應混合物於0-5℃攪拌2小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，反應混合物於0-5℃以水(50mL)處理。將混合物真空濃縮，移除大多數CH2 Cl2 ，所得漿體以水(50mL)處理。混合物在室溫攪拌10分鐘後冷卻至0-5℃、30分鐘。將固體沉澱物過濾收集，以水(2 x 40mL)及20% EtOAc/己烷(2 x 20mL)清洗，真空乾燥。所得粗甲磺酸酯411 (4.60g；88%)為棕色固體，以1 H NMR及HPLC發現其具合適純度，可直接用於後續反應。LCMS(ESI)m /z 394(M+H)+ .醛412之合成 室溫時，將溶於無水DMF(4mL)之甲磺酸酯411 (393mg，0.1mmol)溶液以1H -1,2,4-三唑鈉鹽(100mg，1.1mmol)處理，所得反應混合物增溫至40℃，於40℃攪拌4小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出醛412 (318.4mg；87%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m /z 367(M+H)+ .胺4230之合成 室溫時，將溶於無水THF(2mL)及無水DMF(2mL)之醛412 (90.0mg，0.25mmol)懸浮液以C-吡啶-4-基-甲胺(29.0mg，0.27mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(106.0mg，0.5mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌6小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺4230 (47.0mg；41%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 459(M+H)+ .醛413之合成 0-5℃時，將溶於無水THF(5mL)之1-甲基-1H -四唑-5-硫醇鈉鹽(174.0mg，1.5mmol)溶液以NaH(溶於礦物油之60%油分散液，60.0mg，1.5mmol)處理，所得反應混合物於0-5℃攪拌1小時。之後混合物於0-5℃以甲磺酸酯411 (393.0mg，1.0mmol)及無水DMF(5mL)處理，所得反應混合物緩緩增溫至室溫後，增溫至40℃、4小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出醛413 (272.6mg；66%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 414(M+H)+ .胺4231之合成 室溫時，將溶於無水THF(2mL)及無水DMF(2mL)之醛413 (100.0mg，0.24mmol)懸浮液以C-吡啶-4-基-甲胺(29.0mg，0.27mmol)及硼氫化鈉(15.0mg，0.24mmol)處理，所得反應混合物在室溫攪拌12小時。當TLC及LCMS顯示反應完成時，將反應混合物真空濃縮。該殘餘物直接以快速管柱層析(0-5% MeOH-CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出胺4231 (44.0mg；36%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 506(M+H)+ .
實施例63-胺4233之合成 流程圖40顯示異二唑4233 之合成。BOC-胺基乙腈轉化為羥基甲脒414 ，再環化為異二唑415 。以醛92 將415 還原胺化，得出胺4233 。流程圖40
羥基甲脒414之合成 在溶於EtOH1(60mL)之BOC-胺基乙腈(6.0g，38mmol)溶液中加入50%水狀羥胺(4.5mL，77mmol)，混合物回流5小時。將溶劑蒸發，殘餘物再溶於CH2 Cl2 (100mL)，以Na2 SO4 乾燥，再蒸發，產出羥基甲脒414 (7g；96%)。1 H-NMR,(300 MHz,CDCl3 )δ5.43-5.39(m 1H),5.12-5.03(m,3H),3.75(d,J =5 Hz,2H),1.46(s,9H).異 二唑415之合成 在溶於CH2 Cl2 (45mL)之414 (2.8g，14.7mmol)溶液中加入Et3 N(4.1mL，29.5mmol)、甲酸(0.72mL，19.2mmol)、EDCI(4.24g，22mmol)及DMAP(89mg，0.7mmol)，混合物在室溫攪拌3小時，蒸發至ca. 15mL，以乙酸乙酯(50mL)稀釋，以1M檸檬酸(20mL)、水(2 x 20mL)、鹽水(1 x 20mL)清洗，以Na2 SO4 乾燥，並將溶劑蒸發。將粗殘餘物溶解於吡啶(11mL)，於105℃攪拌4.5小時，倒入1M檸檬酸-冰(100mL)，並以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機層以水(2 x 15mL)及鹽水(1 x 15mL)清洗，以Na2 SO4 乾燥，並將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於溶於二烷之4M HCl(7mL)中。混合物在室溫攪拌2小時後，蒸發並以乙醚(3mL)稀釋。將溶液過濾，固體以乙醚(2 x 5mL)清洗並於高真空乾燥，產出415 (855mg；83%)。1 H-NMR,(300 MHz,d 6 -DMSO)δ9.6(s,1H),8.77(br s,3H),4.09(m,2H).胺4233之合成 胺4233 係由415 及醛92 合成，其係以如實施例53所述之由醛92 合成胺401 之相同條件進行。LCMS(ESI)m/z 441(M+H)+ .實施例64-胺4234之合成 流程圖41描述胺4234 之合成。將已知酯416 (Liebigs Annalen der Chemie 1979 ,1370)還原為醇417 ，其以標準化學轉變為胺鹽418 。將418 以醛19 還原胺化，產出胺4234 。流程圖41
醇417之合成 在溶於MeOH(20mL)之唑416 (500mg，4.4mmol)溶液中加入硼氫化鈉(NaBH4 ,540mg，17.5mmol)，混合物在室溫攪拌2小時，之後加入NaBH4 (540mg，17.5mmol)。1小時後，再加入一定量之NaBH4 (270mg，9.0mmol)，攪拌2小時後，混合物以5% Na2 CO3 (2mL)終止反應並蒸發。粗殘餘物以矽膠純化，用乙醚沖提，產出417 ，為澄清油(300mg；86%)。1 H-NMR,(300 MHz,CDCl3 )δ7.82(s,1H),7.57(s,1H),4.57(s,2 H).胺氫氯化物418之合成 遵照上述由醇51 製出胺54 之程序，將醇417 轉化為胺鹽418 。將粗材料溶解在溶於二烷之HCl中，之後以乙醚研磨，將鹽分離出來，其如上述胺鹽415 。胺4234之合成 該胺係由418 及醛92 ，以如上所述由醛92 合成胺401 之相同條件加以合成。LCMS(ESI)m/z 439(M+H)+ .實施例65-胺4235之合成 流程圖42描述由醛419 及胺鹽418 合成胺4235 。流程圖42
醛419之合成 醛419 係由5-溴-吡啶-2-碳醛及硼酸酯81 ，由上述醯胺4223 合成之方法加以合成。胺4235之合成 胺4235 係由醛419 及胺鹽418 ，以如實施例53所述由醛92 合成胺401 之相同條件加以合成。LCMS(ESI)m/z 440(M+H)+ .實施例66-化合物4208之合成 流程圖43描述化合物4208 之合成。流程圖43
在溶於MeOH(80mL)之N -(2-氧乙基)胺甲酸三級丁酯(4.0g,25.1mmol)溶液中加入K2 CO3 (10.4g，75.4mmol)，之後加入甲苯磺醯基甲基異氰化物(TOSMIC，4.91g，25.1mmol)，懸浮液回流1小時後蒸發。將殘餘物倒入冰水(100mL)，並以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機萃取物以水(2x 20mL)及鹽水(1x 20mL)清洗，以Na2 SO4 乾燥並蒸發。殘餘物於矽膠純化，用己烷/乙酸乙酯1:1沖提，產出淡黃色油，其直接溶解在溶於二烷(15mL)之4M HCl，攪拌45分鐘後蒸發。殘餘物與乙醚(10mL)結晶，並過濾產出胺420 (1.50g,42%)。1 H-NMR,(300 MHz,d-DMSO δ 8.73(br.s 3H),8.48(s,1H),7.28(s,1H),4.20-4.12(m,2H).
化合物4208 係由胺420 及醛92 ，以如實施例53所述由醛92 合成胺401 之相同條件加以合成。LCMS(ESI): 439.1(M+H)+ .
實施例67-化合物4136之合成
將溶於DMF(1.0ml)之胺54 (0.070g，0.20mmol)溶液以三乙胺(0.055ml，0.40mmol)及2-酞醯亞胺并乙磺醯基氯化物(0.059mg，0.22mmol)處理，於23℃攪拌3.5小時。再加入2-酞醯亞胺并乙磺醯基氯化物(0.081mg，0.30mmol)及三乙胺(0.087ml，0.63mmol)，反應混合物攪拌16小時。將反應混合物以二氯甲烷(20ml)稀釋，以1M氫氯酸(20ml)清洗，再以飽和水狀碳酸氫鈉(20ml)清洗。以Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑，產出粗產物，以快速層析(溶於1:1二氯甲烷/乙酸乙酯之2.5-5%甲醇)純化，得出化合物4136 (0.082g，0.14mmol，70%)。MS(ESI): 617(M+NA)+ 。
實施例68-化合物4239之合成
流程圖44描述化合物4208 之合成。
流程圖44
疊氮化物422之合成
在溶於DMF(15mL)之溴乙酸(1.0g,2.8mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBT,0.44g,3.4mmol)溶液中快速先後加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC.HCl，0.66g，3.4mmol)及胺54 (0.45g，3.2mmol)。所得混合物在室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發，將粗產物懸浮於水(約40mL)中。將懸浮液過濾，殘餘物以水及二乙醚(約50mL)清洗，真空乾燥，得出分析性純之化合物421 ，為定量產率之白色固體。
將化合物421 溶解於DMF(10mL)並加入NaN3 (0.55g，8.0mmol)。混合物於60℃加熱隔夜，溶劑蒸發。將粗產物懸浮於水(約40mL)中，過濾，殘餘物以水及二乙醚(約50mL)清洗，真空乾燥，得出分析性純之疊氮化物422 ，為白色固體(0.97g,69.3%)。LCMS(ESI): 441(M+H)+ .
三唑4239之合成
將疊氮化物422 (0.25g，0.57mmol)及TMS-乙炔(0.28g，2.84mmol)溶解於DMF(5mL)，混合物於90℃在氬氣下加熱24小時。溶劑蒸發後留下固體殘餘物，將殘餘物懸浮溶解於水，過濾並真空乾燥。在該殘餘物溶於THF(5mL)之溶液中加入溶於THF(1.14mL)及乙酸(0.04mL，0.57mmol)之1M TBAF，混合物在室溫攪拌隔夜，直到TLC顯示起始材料完全耗盡。溶劑蒸發，粗產物懸浮溶解於二乙醚(約40mL)中。將懸浮液過濾，殘餘物依序以CH2 Cl2 (約50mL)、溶於二乙醚(約50mL)之10% CH3 CN、二乙醚(約20mL)清洗。將殘餘物空氣乾燥，得出分析性純之三唑4239 ，為白色固體(0.238g,89.6%)。LCMS(ESI): 467.1(M+H)+ .
實施例69-化合物4252之合成
室溫時，將溶於DMF(4.0mL)之甲磺酸5-{4-[5-(乙醯胺基-甲基)-2-氧-唑啶-3-基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基甲基酯106 (220mg，0.5mmol)溶液以C-異唑-4-基-甲胺(68mg，0.5mmol，1.0當量)處理，所得反應混合物增溫至60℃並攪拌6小時。當TLC及MS顯示反應完全時，將反應混合物真空濃縮，殘餘物直接以管柱層析(0-5% MeOH/CH2 Cl2 梯度沖提)純化，得出預期N-{3-[3-氟-4-(6-{[(異唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-吡啶-3-基)-苯基]-2-氧-唑啶-5-基甲基}-乙醯胺4252 (22mg，10%)，為灰白色固體。LCMS(EI): 440(M+ +H).
實施例70-化合物4262之合成
流程圖45描述化合物4262 之合成
流程圖45
在溶於3mL DMF之0.060g(0.17mmol)醛92 及0.056g(0.25mmol)胺423 之HCl鹽溶液中加入0.071g(0.34mmol)NaB(OAc)3 H。反應混合物於25℃攪拌2小時。移除DMF，殘餘物以製備性TLC純化，得出0.041g化合物424 。MS(M+1): 525.
在溶於4mL CH2 Cl2 之0.012g(0.023mmol)424 及0.03ml(0.027mmol) TBAF(溶於THF之1M溶液)溶液中加入數滴乙酸，混合物於0℃攪拌4小時。將反應溶劑以旋轉蒸發移除，殘餘物以製備性TLC純化，得出0.008g化合物4262 。MS(M+1): 489.
實施例71-三唑4276之合成
流程圖46描述三唑4276 之合成。
流程圖46
炔425之合成
在溶於DMF(15mL)之氯化物90 (2g，5.3mmol)及Hunig氏鹼(二異丙基乙胺,1.7mL，10mmol)溶液中加入溶於DMF(1mL)之N-甲基炔丙胺(0.55gmg，8.0mmol)溶液。在室溫攪拌16小時後，將DMF於真空移除。粗產物以製備性薄層層析(10:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出2.05g炔425 ，產率95%。MS(ESI): 410.1(100%)(M+Na)+ .
化合物4276之合成
將溶於DMF(10mL)之炔425 (1.8g，4.4mmol)、疊氮化鈉(0.43g，6.6mmol)、氯化銨(0.35g，6.6mmol)、碘化銅(I)(84mg，0.44mmol)及Hunig氏鹼(3.5mL，20mmol)混合物於80℃在氬氣下加熱48小時。將DMF於真空移除，殘餘物溶解於MeOH(5mL)、CH2 Cl2 (50mL)、濃氫氧化銨(20mL)及飽和氯化銨溶液(20mL)。在室溫攪拌2小時後，將有機相分離，以飽和NH4 Cl溶液和水清洗，以MgSO4 乾燥，濃縮。粗產物以製備性薄層層析(10:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出1.75mg的三唑4276 ，產率88%。MS(ESI): 453.1(100%)(M+H)+ ,475.2(M+Na)+ .
實施例72-三唑4278之合成
流程圖47描述三唑4278 之合成。
流程圖47
炔426之合成
將溶於DMF(5mL)之胺54 (422mg，1.18mmol)、甲苯磺酸丁烯-3-酯(265mg，1.18mmol)、Hunig氏鹼(二異丙基乙胺，0.2mL，1.15mmol)及碘化鉀(17mg，0.1mmol)混合物於70℃加熱15小時。將DMF於真空移除，殘餘物溶解於THF(10mL)和水(2mL)之混合溶劑，先後加入K2 CO3 (276mg，2mmol)及重碳酸二-三級丁酯(218mg，1mmol)。反應在室溫攪拌12小時，將THF於真空移除，加入40mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析純化(15:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)，得出210mg的炔426 ，產率22%。MS(ESI): 410.1,532.1(M+Na)+ ,573.1(100%).
三唑427之合成
將溶於DMF(3mL)之炔426 (150mg，0.29mmol)、疊氮化鈉(29mg，0.44mmol)、氯化銨(24mg，0.44mmol)、碘化銅(I)(56mg，0.29mmol)及Hunig氏鹼(0.26mL，1.5mmol)混合物於80℃在氬氣下加熱24小時。將DMF於真空移除，殘餘物溶解於CH2 Cl2 及濃氫氧化銨溶液。有機相分離，以飽和NH4 Cl溶液和水清洗，以MgSO4 乾燥，濃縮。粗產物以製備性薄層層析(15:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出155mg的三唑427 ，產率95%。MS(ESI): 453.1(100%),575.1(M+Na)+ .
化合物4278之合成
在溶於CH2 Cl2 (5mL)及MeOH(1mL)之三唑427 (155mg，0.28mmol)溶液中加入2mL HCl溶液(溶於二烷之4.0 M溶液)。在室溫攪拌15小時後，將反應濃縮，以EtOAc/MeOH清洗，得出130mg的化合物4278 ，產率95%。MS(ESI): 453.1.1(100%)(M+H)+ .
實施例73-化合物4316及4314之合成 嗎啉4316之合成
流程圖48描述嗎啉4316 之合成。
流程圖48
已知溴化物428 ，其如報告文獻(Thompson,W. J.et al. J. Med. Chem. 1992 ,35 ,1685)，自嗎啉及溴乙醯基溴化物合成。0℃時，在溶於甲醇(2mL)、二氯甲烷(2mL)及Hunig氏鹼(2mL)混合物之胺54 (86mg，0.23mmol)溶液中加入溴化物428 (32mg，0.23mmol)。將反應混合物增溫至室溫，並於80℃油浴加熱18小時。將溶液濃縮，並於矽膠以快速層析(14:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH: NH4 OH)純化，產出66mg的化合物4316 。1 HNMR(300 MHz,CD3 OD):δ7.50-7.22(m,7H),4.77-4.69(m,1H),4.06(t,J =9 Hz,1H),3.77(dd,J =6,3 Hz,1H),3.70(s,1H),3.55-3.46(m,8H),3.39-3.36(m,3H),3.34-3.30(m,2H),1.86(s,3H)。LCMS(ESI)m/e 485(M+H)+ 。
哌 4314之合成
流程圖49描述哌 4314 之合成。
流程圖49
溴化物429 ，其以報告文獻(Thompson,W. J.et al. J. Med. Chem. 1992 ,35 ,1685)之程序，自三級丁基1-哌羧酸酯及溴乙醯基溴化物合成。1 HNMR(300 MHz,CDCl3 ):δ3.86(s,2H),3.61-3.41(m,8H),1.46(s,9H)。
化合物430 係由胺54 及溴化物429 ，以化合物4316 合成中所描述之程序加以合成。LCMS(ESI)m/e 584(M+H)+ 。
將溶於CH2 Cl2 -CF3 COOH(1:1,4mL)之430 (50mg，0.085mmol)溶液於0℃攪拌1小時，將反應混合物濃縮，粗產物純化(7:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH)後得出35mg的化合物4314 。1 HNMR(300 MHz,CD3 OD):δ7.51-7.23(m,7H),4.73-4.67(m,1H),4.07(t,J =9 Hz,1H),3.75(dd,J =8,3 Hz,1H),3.73(s. 2H),3.48-3.41(m,6H),3.24(s,2H),3.21-3.19(m,2H),2.75-2.65(m,4H),1.87(s,3H)。LCMS(ESI)m/e 484(M+H)+ 。
實施例74-三唑5001之合成
流程圖50描述三唑5001 之合成。
流程圖50
三唑501之合成
將溶於DMF(2mL)之1H-1,2,3-三唑-5-硫醇鈉鹽502 (246mg，2mmol)及2-(BOC-胺基)乙基溴化物503 (448mg，2mmol)混合物在室溫攪拌2小時。加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，得出458mg的三唑501 ，為無色油，產率94%。MS(ESI): 267.0(100%)(M+Na)+ .
三唑504之合成
在溶於CH2 Cl2 (10mL)及MeOH(2mL)之三唑501 (458mg，1.88mmol)溶液中加入4mL HCl溶液 (溶於二烷之4.0 M溶液)。在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DMF(7mL)，之後加入氯化物90 (377mg，1mmol)及Hunig氏鹼(二異丙基乙胺，0.8mL，4.6mmol)。溶液於70℃加熱3小時。將DMF於真空移除。殘餘物溶解於THF(10mL)和水(2mL)之混合溶劑。之後加入K2 CO3 (414mg，3mmol)及重碳酸二-三級丁酯(545mg，2.5mmol)，反應在室溫攪拌12小時。將THF於真空移除，加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析(15:1:0.1 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出192mg的三唑504 ，產率33%。MS(ESI): 485.1(100%),607.2(M+Na)+ .
化合物5001之合成
在溶於CH2 Cl2 (10mL)及MeOH(2mL)之三唑504 (192mg，0.33mmol)溶液中加入4mL HCl溶液(溶於二烷之4.0 M溶液)。在室溫攪拌12小時後，將反應濃縮，並以EtOAc/MeOH清洗，得出150mg的三唑5001 ，產率94%。MS(ESI): 485.1(100%)(M+H)+ ,507.2(M+Na)+ .
實 施例75-三唑5002之合成
流程圖51描述三唑5002 之合成。
流程圖51
三唑505之合成
將溶於DMF(2mL)之1H-1,2,3-三唑-5-硫醇鈉鹽502 (246mg，2mmol)及2-(BOC-胺基)丙基溴化物506 (476mg，2mmol)混合物在室溫攪拌1小時。加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，以得出508mg的三唑505 ，為無色油，產率98%。MS(ESI): 281.1(100%,(M+Na)+ ).
三唑507之合成
在溶於CH2 Cl2 (10mL)及MeOH(2mL)之三唑505 (365mg，1.36mmol)溶液中加入4mL HCl溶液 (溶於二烷之4.0 M溶液)。在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DMF(5mL)，之後加入氯化物90 (377mg，1mmol)及Hunig氏鹼(二異丙基乙胺，0.52mL，3mmol)。溶液於50℃加熱10小時。將DMF於真空移除，殘餘物以製備性薄層層析(10:1:0.1 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出230mg的粗三唑5002 (90%純，MS(ESI): 499.1(100%)(M+H)+ ).
將自由鹼5002 溶解於THF(10mL)和水(2mL)之混合溶劑，之後加入K2 CO3 (138mg，1mmol)及重碳酸二-三級丁酯(207mg，0.95mmol)，反應在室溫攪拌12小時。將THF於真空移除，加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析(15:1:0.05 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出220mg的三唑507 ，產率37%。MS(ESI): 499.3(100%),621.1(M+Na)+ .
化合物5002之合成
在溶於CH2 Cl2 (5mL)及MeOH(1mL)之507 (98mg，0.16mmol)溶液中加入2mL HCl溶液(溶於二烷之4.0M溶液)。在室溫攪拌12小時後，將反應濃縮，以EtOAc/MeOH清洗，得出78mg的化合物5002 ，產率95%。MS(ESI): 499.1(100%,(M+H)+ ).
實施例76-三唑5007之合成
流程圖52描述三唑5007 之合成。
流程圖52
在溶於CH2 Cl2 (10mL)及MeOH(2mL)之三唑501 (488mg，2mmol)溶液中加入4mL HCl溶液 (溶於二烷之4.0M溶液)，在室溫攪拌2小時後，將反應濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DMF(5mL)，之後加入氯化物123 (541mg，1.4mmol)及二異丙基乙胺(0.7mL，4mmol)。溶液於50℃加熱18小時。將DMF於真空移除，殘餘物以製備性薄層層析(10:1:0.15 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出250mg的化合物5007 ，產率36%。MS(ESI): 495.0(100%)(M+H)+ .
將自由鹼化合物5007 溶解於CH2 Cl2 (5mL)及MeOH(5mL)，於0℃加入2mL HCl溶液(溶於二烷之4.0 M溶液)。在室溫攪拌1小時後，將反應濃縮，以EtOAc/MeOH清洗，得出260mg化合物5007之 HCl鹽，產率97%。MS(ESI): 495.1(100%)(M+H)+ .
實施例77-三唑5005之合成
流程圖53描述三唑5005 之合成
流程圖53
三唑508之合成
在溶於THF(5mL)及MeOH(2mL)之1H-1,2,4-三唑-3-硫醇509 (202mg，2mmol)及2-(BOC-胺基)乙基溴化物503 (448mg，2mmol)溶液加入溶於MeOH之NaOMe溶液(25重量%，432mg，2mmol)。在室溫攪拌2小時後，加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，以得出464mg的三唑508 ，為無色油，產率95%。MS(ESI): 266.8(100%)(M+Na)+ .
三唑510之合成
在溶於CH2 Cl2 (10mL)及MeOH(2mL)之三唑508 (366mg，1.5mmol)溶液加入4mL HCl溶液(溶於二烷之4.0M溶液)。在室溫攪拌3小時後，將反應濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DMF(5mL)，之後加入氯化物90 (377mg，1mmol)及Hunig氏鹼(二異丙基乙胺，0.7mL，4mmol)。溶液於50℃加熱12小時。將DMF於真空移除，殘餘物以製備性薄層層析(10:1:0.15 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出250mg的粗化合物5005 (85%純，MS(ESI): 485.1(100%)(M+H)+ )).
將粗5005 溶解於THF(10mL)和水(2mL)之混合溶劑，之後加入K2 CO3 (276mg，2mmol)及重碳酸二-三級丁酯(218mg，1mmol)。反應在室溫攪拌12小時，將THF於真空移除。加入50mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析(15:1:0.1 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出150mg的510 ，產率26%。MS(ESI): 485.1(100%),607.1(M+Na)+ .
化合物5005之合成
在溶於CH2 Cl2 (10mL)及MeOH(2mL)之三唑510 (150mg，0.26mmol)溶液加入2mL HCl溶液(溶於二烷之4.0M溶液)。在室溫攪拌12小時後，將反應濃縮，以EtOAc/MeOH清洗，得出120mg的化合物5005 ，產率89%。MS(ESI): 485.1(100%,(M+H)+ ),507.0(M+Na)+ .
實施例78-5011之合成
流程圖54描述三唑5011 之合成。
流程圖54
化合物511之合成
將溶於DMF(5mL)之胺54 (714mg，2mmol),2R-(-)-甲苯磺酸環氧丙酯512 (456mg，2mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)及碘化鉀(33mg，0.2mmol)混合物於70℃加熱1小時。反應以50mL EtOAc稀釋。溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析(10:1:0.1 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出350mg的化合物511 ，產率42%。MS(ESI): 414.1(100%),436.0(M+Na)+ .
化合物513之合成
在溶於THF(10mL)及DMF(1mL)之化合物511 (160mg，0.39mmol)溶液加入重碳酸二-三級丁酯(138mg，0.63mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)及N,N-二甲基胺基吡啶。反應在室溫攪拌1小時，於真空移除THF。加入40mL EtOAc，溶液以水清洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。粗產物以製備性薄層層析(15:1:0.1 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出138mg的化合物513 ，產率70%。MS(ESI): 514.1(100%)(M+H)+ ,536.1(M+Na)+ .
化合物514之合成
在溶於乙腈(2mL)之化合物513 (120mg，0.23mmol)及LiClO4 (27mg，0.25mmol)溶液加入1H-1,2,4-三唑-3-硫醇509 (24mg，0.23mmol)。反應於100℃加熱6天，並濃縮至乾燥。粗產物以製備性薄層層析(15:1:0.1 CH2 Cl2 /MeOH/NH3 ‧H2 O)純化，得出75mg的化合物514 ，產率53%。MS(ESI): 515.1(100%),615.1(M+H)+ .
化合物5011之合成
在溶於CH2 Cl2 (5mL)及MeOH(1mL)之化合物514 (75mg，0.12mmol)溶液加入1mL HCl溶液(4.0 M溶於二烷)。在室溫攪拌24小時後，將反應濃縮，並以EtOAc/MeOH清洗，得出62mg的5011 ，產率94%。MS(ESI): 515.1(100%)(M+H)+ .
參考文獻之併入
此處所參考之每件專利文件及科學文章之完全揭露均為所有目的併入參考文獻。
同義語
本發明可於不偏離其精神或本質特徵的情況下以其他特定形式具體實施之，因此前述具體實施例在各方面視為描述性，而非對本發明此處之描述形成限制。因而本發明之範圍係以後附申請專利範圍加以指定，而非由前述描述來指定，且所有在與申請專利範圍相等之意義與範圍內之變化均意圖包括於內。

Claims (103)

  1. 一種具有下式之化合物： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中：A為苯基；B為苯基；Het-CH2 -R3 為 M為含有選擇性經一個以上R5 基取代之含一個以上氮雜原子之不飽和5員雜環；其中該雜環只含有氮雜原子；M-L為M-L1 -X-L2 ；其中X之每個存在係獨立選自下列族群：a)-NR4 -、以及b)-SO2 NR4 -；L1 係選自下列族群：a)C1-6 烷基、及b)C2-6 烯基；其中a)-b)任一者係選擇性經一個以上R5 基取代；且L2 係選自下列族群：a)C1-6 烷基、及b)C2-6 烯基；其中a)-b)任一者係選擇性經一個以上R5 基取代；R1 之每個存在係獨立選自下列族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I；R2 之每個存在係獨立選自下列 族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I；R3 為-NR4 C(O)R4 ；R4 之每個存在係獨立選自下列族群：a)H、以及b)C1-6 烷基；R5 之每個存在係獨立選自下列族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)-CF3 、h)-CN、i)-NO2 、j)-NR6 R6 、k)-C(O)OR6 、l)-C(O)NR6 R6 、m)-S(O)p R6 、和n)R6 ；R6 之每個存在係獨立選自下列族群：a)H、b)C1-6 烷基、及c)C2-6 烯基，其中b)-c)任一者係選擇性經一個以上R7 基取代；R7 之每個存在係獨立選自下列族群：a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=NR8 、f)-CF3 、g)-OR8 、h)-CN、i)-NO2 、j)-NR8 R8 、k)-C(O)R8 、以及l)-C(O)OR8 ；R8 之每個存在係獨立選自下列族群：a)H、b)C1-6 烷基、及c)C2-6 烯基，其中b)-c)任一者係選擇性經一個以上選自下列族群之基團取代：F、Cl、Br、I、-CF3 、以及-OH；m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；且p之每個存在係獨立為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中A、B、L、M、R1 、R2 、R3 、m和n如申請專利範圍第1項之定義。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中A、B、L、M、R1 、R2 、R3 、m和n如申請專利範圍第1項之定義。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為苯基；B為苯基；m為0、1或2；且n為0、1或2。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A-B為 其中A、R2 和n如申請專利範圍第1項之定義。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中A-B為 其中A如申請專利範圍第1項之定義。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中A-B為 其中A如申請專利範圍第1項之定義。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A-B為其中B如申請專利範圍第1項之定義。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為-NHC(O)R4 。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R4 為-CH3 。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中A、B、L、M、R1 、R2 、m和n如申請專利範圍第1項之定義。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中A、L、M、R1 、R3 和m如申請專利範圍第1項之定義。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中A、L、M、R1 和m如申請專利範圍第1項之定義。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中L、M和R3 如申請專利範圍第1項之定義。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R3 為-NHC(O)CH3 。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中A、L、M、R1 、R3 和m如申請專利範圍第1項之定義。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中A、L、M、R1 和m如申請專利範圍第1項之定義。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥可接受鹽或酯，其中L、M和R3 如申請專利範圍第1項之定義。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R3 為-NHC(O)CH3 。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中M-L為M-L1 -X-L2 ，且X為-NR4 -。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中X為-NH-。
  22. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中X為
  23. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中L1 為C1-6 烷基，且L2 為C1-6 烷基。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中L1 為-CH2 -，且L2 為-CH2 -。
  25. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中M-L為M-CH2 -NH-CH2 -。
  26. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中M-L為：
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中M係選自下列族群：a)吡咯基、b)咪唑基、c)吡唑基、d)三唑基、e)四唑基，其中a)-e)任一者係選擇性經一個以上R5 基取代。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中M為[1,2,3]-三 唑-1-基。
  29. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中M為3H-[1,2,3]-三唑-4-基。
  30. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中M為1H-四唑-5-基。
  31. 一種具有與下列之任一結構相應之結構之化合物，或其醫藥可接受鹽或酯，
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  33. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構： 或其醫藥可接受鹽或酯。
  34. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構： 或其醫藥可接受鹽或酯。
  35. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構： 或其醫藥可接受鹽或酯。
  36. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構： 或其醫藥可接受鹽或酯。
  37. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構： 或其醫藥可接受鹽或酯。
  38. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  39. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  40. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  41. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  42. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  43. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  44. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  45. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  46. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  47. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  48. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  49. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  50. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  51. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  52. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  53. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  54. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  55. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  56. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  57. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  58. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  59. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  60. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  61. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  62. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  63. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  64. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  65. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  66. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  67. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  68. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  69. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  70. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  71. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  72. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  73. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  74. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  75. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  76. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  77. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  78. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  79. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  80. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  81. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  82. 如申請專利範圍第31項之化合物，其具有下列結構； 或其醫藥可接受鹽或酯。
  83. 一種醫藥組成物，其含有一種以上如申請專利範圍第1項或第31項之化合物及一醫藥可接受載體。
  84. 如申請專利範圍第83項之醫藥組成物，其係用於治療哺乳類受微生物感染，該治療係含有對哺乳類投予有效量之一種以上如申請專利範圍第1項或第31項之化合物之步驟。
  85. 如申請專利範圍第83項之醫藥組成物，其係用於治療哺乳類疾病，該治療係含有對哺乳類投予有效量之一種以上如申請專利範圍第1項或31項之化合物之步驟，以改善該疾病之症狀，其中該疾病係選自下列族群：皮膚感染、院內肺炎、病毒後肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、心房-心室分流感染、血管通道感染、腦膜炎、手術預防、腹膜感染、骨感染、關節感染、抗二甲苯青黴素之葡萄球菌感染、抗萬古黴素之腸球菌感染、抗連早利得(linezolid)之有機體感染和結核病。
  86. 如申請專利範圍84項或第85項之醫藥組成物，其中該化合物係以口服、非經口或局部給予。
  87. 一種用以製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包括在鹼及鈀觸媒存在之情況下，在溶劑中將式(I)化合物 與式(II)化合物 反應之步驟，其中Q為具有式-BY2 之硼酸鹽，其中Y之每個存在係獨立選自下列族群：a)-OH及b)-O-C1-4 烷基；或者，兩個Y基會結合為選自下列族群：a)-OC(R4 )(R4 )C(R4 )(R4 )O-，及b)-OC(R4 )(R4 )CH2 C(R4 )(R4 )O-；或者，兩個Y基會與硼結合，其所結合者包含一BF3 鹼金屬鹽；Z係選自下列族群：a)I、b)Br、c)Cl及d)R4 OSO3 -；且A、B、L、M、R1 、R2 、R3 、R4 、m及n如申請專利範圍第1項之定義。
  88. 如申請專利範圍87項之方法，其中Z為I。
  89. 如申請專利範圍第87項之方法，其中Q為-BF2 KF。
  90. 如申請專利範圍第87項之方法，其中Q為
  91. 如申請專利範圍第87項之方法，其中鹼係選自下列族群：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氟化物、三烷基胺及其混合物。
  92. 如申請專利範圍第91項之方法，其中鹼係選自下列族群：碳酸鉀、碳酸鈉、氟化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺及其混合物。
  93. 如申請專利範圍第91項之方法，其中鹼當量對式(I)化合物當量之比約為3：1。
  94. 如申請專利範圍第87項之方法，其中鈀觸媒為經配位體配位之鈀(0)觸媒。
  95. 如申請專利範圍第94項之方法，其中鈀觸媒為肆(三烷基膦)鈀(0)或肆(三芳基膦)鈀(0)觸媒。
  96. 如申請專利範圍第95項之方法，其中鈀觸媒為肆(三苯基膦)鈀(0)。
  97. 如申請專利範圍第94項之方法，其中鈀觸媒當量對式(I)化合物當量之比約為1：20。
  98. 如申請專利範圍第87項之方法，其中溶劑係包含一水性溶劑。
  99. 如申請專利範圍第87項之方法，其中溶劑係包含水與一有機溶劑之混合物，其中該有機溶劑係選自下列族群：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、二級丁醇、三級丁醇、苯、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、1,2-二乙醚、二甲氧基乙烷、二異丙醚、甲基三級丁基醚、甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙基醚、1,4-二烷、1,3-二 及其混合物。
  100. 如申請專利範圍第99項之方法，其中溶劑包含水、甲苯和乙醇之混合物。
  101. 如申請專利範圍第100項之方法，其中溶劑包含水、甲苯和乙醇之混合物，其體積比約為1：3：1。
  102. 如申請專利範圍第87項之方法，其中該方法係於約20℃ 至約100℃之間的溫度進行。
  103. 如申請專利範圍第87項之方法，其中該方法係於溶劑之回流溫度進行。
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