PT1656370E - Compostos biaril-heterocíclicos e métodos de os produzir e de os utilizar - Google Patents

Compostos biaril-heterocíclicos e métodos de os produzir e de os utilizar Download PDF

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PT1656370E
PT1656370E PT04776193T PT04776193T PT1656370E PT 1656370 E PT1656370 E PT 1656370E PT 04776193 T PT04776193 T PT 04776193T PT 04776193 T PT04776193 T PT 04776193T PT 1656370 E PT1656370 E PT 1656370E
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oxo
fluoro
oxazolidin
biphenyl
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PT04776193T
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Jiacheng Zhou
Ashoke Bhattacharjee
Shili Chen
Yi Chen
Jay J Farmer
Joel A Goldberg
Roger Hanselmann
Rongliang Lou
Alia Orbin
Adegboyega K Oyelere
Joseph M Salvino
Dane M Springer
Jennifer Tran
Deping Wang
Yusheng Wu
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Rib X Pharmaceuticals Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS BIARIL-HETEROCÍCLICOS E MÉTODOS DE OS PRODUZIR E DE OS UTILIZAR"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz em geral respeito a um agente anti-infeccioso, antiproliferativo, anti-inflamatório, e procinético. Mais especificamente, a invenção diz respeito a um composto biaril-heterocíclico, contendo tanto uma espécie biarilo como pelo menos uma espécie heterocíclica, que seja útil na qualidade de agente terapêutico.
ESTADO DA TÉCNICA
Desde que se descobriu a penicilina nos anos 1920e a estreptomicina nos anos 1940, descobriram-se muitos compostos novos ou criaram-se especificamente para utilização na qualidade de agentes antibióticos. Em tempos acreditava-se que as doenças infecciosas poderiam vir a ser completamente controladas ou eliminadas utilizando agentes terapêuticos deste tipo. No entanto, essas crenças têm sofrido credibilidade atento o facto de continuar a assistir-se à evolução de estirpes de células ou micro-organismos resistentes a agentes terapêuticos correntemente eficazes. De facto, virtualmente todos os agentes 2 antibióticos desenvolvidos para utilização clinica encontraram problemas devidos à emergência de bactérias resistentes. Por exemplo, desenvolveram-se estirpes resistentes de bactérias Gram-positivas tais como estafilococos resistentes à meticilina, estreptococos resistentes à penicilina, e enterococos resistentes à vancomicina, que podem provocar resultados sérios e mesmo fatais nos pacientes infectados com estas bactérias resistentes. Também se desenvolveram bactérias resistentes aos antibióticos macrólidos, isto é os antibióticos baseados num anel lactona com 14 a 16 membros. Além disto, já forma identificadas estirpes resistentes de bactérias Gram-negativas, tais como H. influenzae e M. catarrhalis. Veja-se, por exemplo, F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus", J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273; e Gold, H.S. e Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53. O problema da resistência não se limita à área de agentes anti-infecciosos, porque a resistência também já foi vista em relação a agentes anti-proliferativos utilizados na quimioterapia do cancro. Portanto, existe uma necessidade de novos agentes anti-infecciosos e anti-proliferativos que sejam tanto eficazes contra bactérias resistentes como contra estirpes resistentes de células cancerosas. 3
No domínio doa antibióticos, apesar do problema de vir a aumentar a resistência a antibióticos, não têm sido desenvolvidas novas classes principais de antibióticos para utilização medicinal desde a aprovação nos Estados Unidos em 2000 de um antibiótico contendo o anel de oxazolidinona, a N-[[(5 S)-3-[3-fluoro-4-(4- morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida, conhecida como linezolido e vendida sob a designação comercial Zyvox® (veja-se o composto A) . Veja-se R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone
Antimicrobial", Annals of Internai Medicine, 2003, 138(2), 135-142 . °V-0 HN-^ o*?* :
* A 0 linezolido foi aprovado para utilização como agente antibacteriano contra organismos Gram-positivos. Infelizmente, já estão a ser descritas estirpes organismos resistentes ao linezolido. Veja-se Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC); San Francisco, CA, USA, (26-29 de Setembro de 1999) . Uma vez que o linezolido é um agente antimicrobiano tanto medicinalmente eficaz como comercialmente significativo, os investigadores têm estado a trabalhar no desenvolvimento de outros derivados eficazes do linezolido. 4
Apesar de quanto precede, existe uma necessidade continuada de novos agentes anti-infecciosos e anti-proliferativos. Além disto, uma vez que muitos agentes anti-infecciosos e anti-proliferativos são úteis como agentes anti-inflamatórios e procinéticos, também existe uma necessidade continuada de novos compostos úteis como agentes anti-inflamatórios e procinéticos.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A invenção proporciona um composto útil como agente anti-infeccioso e/ou anti-proliferativo, por exemplo, como agente quimioterapêutico, agente antimicrobiano, agente antibacteriano, agente antifúngico, agente antiparasita, agente antiviral, agente anti-inf lamatório, e/ou agente procinético (modulador gastrointestinal). 0 composto tem a fórmula:
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Descreve-se também neste documento apenas a titulo informativo uma família de compostos úteis como 5 agentes anti-infecciosos e/ou agentes anti-proliferativos, por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antiparasitas, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios, e/ou agentes procinéticos (moduladores gastrointestinais). Os compostos têm a fórmula:
Ojdn (f )n M—L—A B—Het—CH2—R3, ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que Het-CH2-R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
A e B sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, e piridazinilo; M-L seja seleccionado de entre o conjunto constituído por M-X, M-L1, M-L1-X, M-X-L2, M-L1-X-L2, M-X-L^X-L2, M-L1-X-L2-X, M-X-X-, M-L1-X-X-, M-X-X-L2, e M-L1-X-X-L2; M seja um composto carbocíclico C3-i4 ou um heterociclo com 3 a 14 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre, que sejam opcionalmente substituídos e opcionalmente sejam saturados, insaturados, 6 ou aromáticos; e as variáveis L1, L2, M, R1, R2, R3, X, m, e n sejam seleccionadas de entre os conjuntos respectivos de espécies químicas ou de inteiros, definidos mais adiante na descrição pormenorizada.
Incluem-se nos compostos descritos neste documento os que apresentam a fórmula:
nas quais as variáveis A, L, M, R1, R3, e m sejam seleccionadas a partir dos conjuntos respectivos de espécies químicas ou de inteiros, definidos adiante na descrição pormenorizada.
Além disto, a invenção proporciona métodos de síntese do composto da invenção. Após a síntese, pode formular-se uma quantidade eficaz do composto formulado com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico para administração a um mamífero para utilização como agente contra o cancro, antimicrobiana, antibiótica, antifúngica, antiparasitas ou antiviral, ou para tratar uma doença proliferativa, de uma doença inflamatória ou de uma 7 patologia da mobilidade gastrointestinal. Pode administrar-se o composto ou a formulação, por exemplo, por via oral, parenteral, ou tópica, para proporcionar uma quantidade eficaz do composto ao mamífero.
Podem entender-se melhor os aspectos acima e outros aspectos e concretizações da invenção fazendo-se referência à descrição pormenorizada que se segue, bem como às reivindicações.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona um composto que se pode utilizar a título de agente anti-proliferativo e/ou de agente anti-infeccioso. 0 composto pode ser utilizado sem qualquer limitação, por exemplo, como agente anti-cancro, antimicrobiano, antibacteriano, antifúngico, antiparasitas e/ou antiviral. Além disto, a invenção presente descreve uma família de compostos que se podem utilizar sem qualquer limitação a título de agentes anti-inflamatórios, por exemplo, para utilização no tratamento de doenças inflamatórias crónicas das vias respiratórias, e/ou como agentes procinéticos, por exemplo, para utilização no tratamento de doenças da mobilidade gastrointestinal tais como doença de refluxo gastroesofágico, gastroparese (diabética e pós-cirúrgica), síndrome de intestino irritável, e prisão de ventre. 1. Definições 0 termo "substituído" tal como se utiliza neste documento, significa que qualquer um ou mais hidrogénios no átomo designado é substituído por uma selecção de elementos do conjunto indicado, desde que não seja excedida a valência normal do átomo designado, e que a substituição origine um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0) , então são substituídos dois hidrogénios do átomo. Os substituintes ceto não estão presentes nas espécies aromáticas. As ligações duplas anelares, tal como se utilizam neste documento, são ligações duplas formadas entre dois átomos anelares adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N). A invenção presente pretende incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos compostos presentes. Incluem-se nos isótopos aqueles átomos que têm o mesmo número atómico e números de massa diferentes. A título de um exemplo geral e sem qualquer limitação, incluem-se nos isótopos de hidrogénio o trítio e o deutério, e nos isótopos de carbono o C-13 e o C-14.
Os compostos descritos neste documento podem ter centros quirais. Os compostos descritos neste documento contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados sob formas opticamente activas ou racémicas. Sabe-se bem na técnica como preparar formas opticamente activas, tal como por resolução das formas racémicas ou por síntese a partir de matérias-primas opticamente activas. Muitos 9 isómeros geométricos de olefinas, com ligações duplas C=N, e outras semelhantes, também podem estar presentes nos compostos descritos neste documento. São Descritos isómeros geométricos cis e trans dos compostos da invenção presente e eles podem ser isolados como misturas de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas, e geométricas isoméricas de uma estrutura estão incluídas, a não ser que a estereoquimica especifica ou a forma isomérica seja indicada. Todos os processos utilizados para preparar os compostos da invenção presente e os intermediários feitos na sua preparação são considerados como fazendo parte da invenção presente. Todos os tautómeros do compostos reivindicados também são considerados como fazendo parte da invenção presente.
Quando uma variável qualquer (por exemplo, R1) ocorre mais do que uma vez num determinado constituinte ou na fórmula de um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo for denotado com estando substituído com 0-2 espécies R1, então este grupo pode opcionalmente ser substituído com até duas espécies R1, e R1 em cada ocorrência é seleccionado independentemente a partir da definição de R1. Além disto, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas só quando estas combinações originam compostos estáveis. 10
Quando se representa uma ligação a um substituinte cruzando-se com uma ligação entre dois átomos de um anel, então o substituinte referido pode ligar-se a qualquer um doa átomos do anel. Quando um se lista um substituinte sem se indicar o átomo desse substituinte pelo qual ele se liga do resto do composto com uma fórmula determinada ao qual, então esse substituinte pode ligar-se por qualquer um dos átomos desse substituinte. São permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis, mas só se dessas combinações resultarem compostos estáveis.
Os azotos contidos num composto da invenção presente podem transformar-se em N-óxidos, por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, MCPBA e/ou peróxido de hidrogénio) para se obterem outros compostos da invenção presente. Deste modo, consideram-se todos os compostos ilustrados e reivindicados que contenham azoto, desde que a valência e a estrutura o permitem, como incluindo tanto esses compostos tal como se apresentam, como o seu derivado N-óxido (que se pode designar como N^O ou como N+-0~) . Além disto, noutros casos, os azotos de outros compostos da invenção presente podem ser transformados em compostos N-hidroxilo ou N-alcoxilo. Por exemplo, podem preparar-se os compostos N-hidroxilo por oxidação da amina com eles relacionada utilizando um agente oxidante tal como MCPBA. Também se consideram todos os compostos ilustrados e reivindicados que contenham azoto, caso a valência e a estrutura o permitam, como incluindo tanto esses compostos tal como se ilustram, como os seus derivados N-hidroxilo 11 (isto é, N-OH) e N-alcoxilo (isto é, N-OR, em que R sejam derivados substituídos, ou não substituídos, de grupos alquilo Ci-6, alcenilo, alcinilo, carbociclo C3-14, ou heterociclo com 3-14 membros).
Quando a um átomo ou a uma espécie química se seguir uma gama numérica em índice inferior (por exemplo, Ci — 6) , isto significa que se incluem na invenção todos os números daquela gama, bem como das gamas incluídas nela. Por exemplo, "alquilo Ci-6n significa que estão incluídos grupos alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5, e 5-6 carbonos.
Tal como se utiliza neste documento, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarboneto alifático saturando, tanto lineares como ramificados, contendo o número de átomos de carbono especificados. Por exemplo, alquilo C1-6 pretende incluir grupos alquilo em Ci, C2, C3, C4, C5, e Ce. Incluem-se nos exemplos de alquilo, sem que eles se limitem a estes, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, e n-hexilo.
Tal como se utiliza neste documento, "alcenilo" pretende incluir cadeias de hidrocarboneto quer lineares, quer ramificadas na sua configuração, possuindo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono em qualquer ponto da cadeia que assegure estabilidade ao produto. Por exemplo, alcenilo C2-6 pretende incluir grupos alcenilo em C2, C3, C4, C5, e 12 C6. Incluem-se nos exemplos de grupo alcenilo, sem que eles se limitem a estes, etenilo e propenilo.
Tal como se utiliza neste documento, pretende-se que "alcinilo" inclua cadeias de hidrocarboneto com uma configuração linear ou ramificada, contendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono ocorrendo em qualquer ponto que assegure cadeias estáveis. Por exemplo, alcinilo C2-6 pretende incluir grupos alcinilo em C2, C3, C4, C5, e Ce. Incluem-se nos exemplos de alquinilo, embora não se limitem a eles, etinilo e propilo.
Tal como se utiliza neste documento, "halo" ou "halogéneo" refere-se a fluoro, cloro, bromo, e iodo. "Contra-ião" é utilizado para representar espécies pequenas com carga negativa tais como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, e sulfato.
Tal como se utiliza neste documento, "carbociclo" ou "anel carbocíclico" pretende significar qualquer anel monociclico, biciclico ou triciclico estável contendo o número especificado de átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser saturado, insaturado, ou aromático. Por exemplo um carbociclo C3-14 pretende significar um anel monociclico, biciclico ou triciclico contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de carbociclos, sem que eles se limitem a estes, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, 13 cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, e tetrahidronaftilo. Também se incluem anéis em ponte na definição de carbociclo, incluindo, por exemplo, [3.3.0]biciclo-octano, [ 4.3.0]biciclononano, [ 4.4.0]biciclodecano, e [2.2.2]biciclo-octano. Ocorre um anel em ponte quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. As pontes preferidas são as que contêm um ou dois átomos de carbono. Anota-se que uma ponte transforma sempre um anel monociclico num anel triciclico. Quando um anel tem uma ponte, os substituintes enumerados para o anel também podem star presentes na ponte. Também se incluem anéis fundidos (por exemplo, naftilo e tetrahidronaftilo) e anéis espiro.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "heterociclo" ou "heterocíclico" pretende significar qualquer anel monociclico, biciclico ou triciclico estável que seja saturado, insaturado, ou aromático e contenha átomos de carbono e um ou mais heteroátomos anelares, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre. Um heterociclo biciclico ou triciclico pode conter um ou mais heteroátomos localizados num anel, ou os heteroátomos podem estar localizados em mais do que um anel. Os heteroátomos de azoto e de enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N->0 e S(0)p, em que p = 1 ou 2) . Quando se inclui no 14 anel um átomo de azoto, ele é quer N, quer NH, dependendo se está ou não ligado por uma ligação dupla no anel (isto é, está presente um hidrogénio quando é necessário para manter o átomo de azoto trivalente). 0 átomo de azoto pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, tal como se definir) . 0 anel heterocíclico pode ligar-se ao grupo que dele penda por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, desde que resulte uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos neste documento podem ser substituídos nos átomos de carbono ou num anel de azoto caso o composto resultante seja estável. Um azoto no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. Prefere-se que, quando o número total de átomos de S e de 0 no heterociclo exceda 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes uns aos outros. Também se incluem anéis em ponte na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, 0, N, ou S) ligam dois átomos não adjacentes de carbono ou de azoto. Incluem-se nas pontes preferidas, sem que elas se limitem a estas, as constituídas por um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de azoto, dois átomos de azoto, e um grupo carbono-azoto. Anota-se que uma ponte transforma sempre um anel monocíclico num anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes enumerados para o anel também podem estar presentes na ponte. Também se incluem anéis espiro e fundidos.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "heterociclo aromático" ou "heteroarilo" pretende 15 significar um anel monociclico ou biciclico aromático heterocíclico estável com 5, 6, ou 7 membros, ou um anel biciclico aromático heterociclico estável com 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 membros constituído por átomos de carbono e um ou mais heterótomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1- 5 ou 1-6 heterótomos, seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre. No caso de anéis bicíclicos heterocílicos aromáticos, só um dos dois anéis precisa de ser aromático (por exemplo, 2,3-o dihidroindole) , embora ambos o possam ser (por exemplo, a quinolina). O segundo anel também pode ser fundido ou em ponte tal como se definiu acima para os heterociclos. O átomo de azoto pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R seja H ou outro substituinte, tal como se definir). Os heterótomos de azoto e de enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N->0 e S (O) p, em que p = 1 ou 2) . Deve anotar-se que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não pode ser superior a 1.
Incluem-se nos exemplos dos heterociclos, sem que se limitem a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4ai7-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2Η, 6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-h]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, 16 imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1.2.3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1.3.4- triazolilo, e xantenilo.
Tal como se utiliza neste documento, a frase "aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se aos compostos, materiais, composições, veículos, e/ou formas de 17 dosagem que sejam, adentro do âmbito de uma opinião bem médica fundamentada, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos seres humanos e dos animais, sem toxicidade, irritação, reacção alérgica, excessivas, nem outro problema ou complicação, apropriadas para proporcionar um valor razoável da razão beneficio/risco.
Tal como se utiliza neste documento, "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere-se a derivados dos compostos descritos nos quais o composto de origem é modificado produzindo-se os sais com ácidos ou com bases. Incluem-se nos exemplos de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem que a e3stes eles se limitem, sais com ácidos minerais ou orgânicos a partir dos resíduos básicos do composto, tais como aminas, sais dos seus resíduos ácidos tais como ácido carboxílico com metais alcalinos ou orgânicos, e outros semelhantes. Incluem-se nos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico os sais convencionais não tóxicos ou os sais de amónios quaternários do composto de origem formados, por exemplo, a partir de ácidos não tóxicos, minerais ou orgânicos. Por exemplo, incluem-se nestes sais convencionais não tóxicos, sem que se limitem a estes, aqueles que são derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos seleccionados de entre os ácidos 2-acetoxibenzóico, 2-hidroxietanossulfónico, acético, ascórbico, benzenossulfónico, benzóico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodissulfónico, etanossulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutâmico, glicólico, 18 glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftóico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, e toluenossulfónico.
Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico da invenção presente podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contenha uma espécie básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Em geral, podem preparar-se estes sais fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura de ambos; em geral, são preferidos meios não aquosos tais como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo. Podem encontrar-se listagens dos sais apropriados no Remington: Pharmaceutical Sciences, 18a edição (Mack Publishing Company, 1990). "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem significar um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver o seu isolamento até um grau de pureza útil, a partir de uma mistura reaccional, bem como a formulação a um agente terapêutico eficaz. 19
Tal como se utiliza neste documento, "tratar" ou "tratamento" significa o tratamento de um estado de doença num mamífero, em especial num ser humano, e inclui: (a) evitar que o estado de doença ocorra num mamífero, em especial quando esse mamífero apresentar uma predisposição para o estado de doença mas ainda não tenha sido diagnosticado como sofrendo dela; (b) inibir o estado de doença, isto é, parar o seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, provocar a regressão do estado de doença.
Tal como se utiliza neste documento, "mamífero" refere-se a pacientes humanos e não humanos.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto, ou de uma combinação de compostos, da invenção presente, que seja eficaz quando administrada por si só ou em combinação, a titulo de agente anti-proliferativo e/ou anti-infeccioso. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinergistica. A sinergia, tal como descrita, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados por si sós como agente único. Em geral, é demonstrado de forma mais clara um efeito sinergistico para concentrações dos compostos que sejam inferiores às óptimas. A sinergia pode 20 assumir a forma de menor citotoxicidade, a de um maior efeito anti-proliferativo e/ou anti-infeccioso, ou através de outro efeito benéfico da combinação, em comparação com o das componentes individuais.
Todas as percentagens e as razões que se utilizam neste documento, a não ser aonde se indicar expressamente algo em contrário, são ponderais.
Todo ao longo da especificação, quando se afirma que as composições têm, ou incluem, ou possuem componentes especificas, também se inclui que as composições sejam constituídas por ou sejam essencialmente constituídas, pelas componentes enumeradas. De igual forma, quando se descrevem processos como contendo, incluindo, ou possuindo passos processuais específicos, os processos também são constituídos, ou são essencialmente constituídos, pelos passos de processamento enumerados. Além disto, deve entender-se que a ordem dos passos ou a ordem para se levarem a cabo determinadas actuações é imaterial, desde que a invenção possa continuar a ser operacional. Além disto, poderão conduzir-se dois ou mais passos ou actuações em simultâneo. 2. Compostos descritos neste documento 0 composto da invenção é tal como se reivindica na reivindicação 1. Descrevem-se mais compostos adiante 21 neste documento. Num aspecto, os compostos descritos têm a fórmula:
M—L—A-—B—Het—CH2—R3, ou a de um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, na qual: A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, e piridazinilo; B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, e piridazinilo;
Het-CH2-R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
p P P
M seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: 22 a) carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, e b) heterociclo com 3 a 14 membros saturado, insaturado, ou aromático, contendo um ou mais heterótomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio e enxofre, b) em que a) ou b) seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5; M-L seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) M-X, b) M-L1, c) M-L1-X, d) M-X-L2, e) M-L1-X-L2, f) M-X-L1-X-L2, g) M-L1-X-L2-X, h) M-X-X-, i) M-L1-X-X-, j) M-X-X-L2, e k) M-L4-X-X-L2, em que X, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) -0-, b) -NR4-, c) -S(0)p-, f) -SO2NR4-, i) =N-NR4-, j) -0-N= , n) -NR4-NR4-, =N- -N (0) -, d) -N (0R4) -, e) g) -NR4S02-, h) -NR4-N=, , k) =N-0-, D -N=, m) o) -NR4C(0)0-, p) 23 OC (O) NR4-, q) -NR4C(0)NR4- r) -NR4C (NR4) NR4-, jf R^N N*'' L1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) alquilo Ci_4, b) alcenilo C2_6, e c) alcinilo C2_6, em que qualquer um de a) - c) seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5; e L2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) alquilo Ci-6, b) alcenilo C2_6, e c) alcinilo C2_6, em que qualquer um de entre a) - c) seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5; R1, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por: 24 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -N02, i) -NR4R4 , j) -C (0) R4, k) - C(0)0R4,1) -0C(0)R4, m) -C(0)NR4R4, n) - NR4C(0)R4, o) -0C(0)NR4R4 p) NR4C(0)0R, q) NR4C(0)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)0R4, t) - OC (S) R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) - OC(S)NR4R4, x) -NR4C(S)0R4. , y) -NR4C (S)NR4R4, z) -nr4C(nr4)nr4r4, aa) -S (0) pr4, bb) -so2nr4r4, e o o sa R2, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) N02, i) -NR4R4, j) -C(0)R4, k) -C(0)0R4, I) -0C(0)R4, m) -C(0)NR4R4, n) -NR4C(0)R4, o) -0C(0)NR4R4, p)-NR4C (0) OR4, q) NR4C (0) NR4R4, r) -C (S) R4, s) -C(S)0R4, t) -0C(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) NR4C(S)OR4, y) -NR4C (S) NR4R4, z) -NR4C (NR4) NR4R4, aa) -S(0)pR4, bb) -S02NR4R4, e cc) R4; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) -OR4, b) NR4R4, c) -C(0)R4, d) -C(0)0R4, e) -OC (0) R4, f) -C(0)NR4R4, g) -NR4C(0)R4, h) 0C(0)NR4R4, i) -NR4C(0)0R4, j) -NR4C (0)NR4R4, k) 25 -C(S)R4, 1) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) C(S)NR4R4, o) NR4C(S)R4, p) -OC(S)NR4R4, q) -NR4(S)OR4, r) -NR4C (S)NR4R4, s) NR4C (NR4) NR4R4, t) -S(0)pR4, u) -S02NR4R4, e v) R4; R4, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) H, b) alquilo Ci-6, c) alcenilo C2-6/ d) alcinilo C2_6, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, f) heterociclo com 3-14 membros saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heterótomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, g) -C (0)-alquilo C1-6, h) -C (0)-alcenilo C2_6, i) -C (0) -alcinilo C2-6/ j) -C (0)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, k) -C(0)-heterociclo com 3-14 membros saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heterótomos seleccionados de entre 0 conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, 1 ) -C (0)0-alquilo Cl-6/ m) -C (0) 0-alcenilo C2_6, n) -C (O)O-alcinilo C2-6 / 0) -C (0) O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, e p) -C(0)O-heterociclo com membros saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heterótomos seleccionados de entre o 26 conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, em que qualquer um de entre b) a p) seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5; seleccionado o conjunto R5, em cada ocorrência, seja independentemente de entre constituído por: a) F, , b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) = =s, g) =NR6, h) NOR6, i) =n-nr6r 6, j) ' -CF3, k) -OR6, D -CN, m) -no2 , n) -NR6R6, 0) -C (0) R6, p) - C (0) OR6, q) -OC (0) R6, r) -c (0) nr6r6 r s) NR6C (0) R6, t) -OC (0) nr6r6 , u) -NR6C (0) OR6, V) - NR6C (0) nr6r 6 r w) -C(S)R6 ) -C (S) OR6, y) - OC (S) R6, z ) - -C (S) NR6R6, aa) -NR6C (S) r6, bb) - OC (S) NR6R6, cc) -NR6C(S) OR6, dd) NR6C(S) 1NR6 R6, ee) -nr6c (NR6) nr6r, ff) - -S (0) PR6, gg) -S0 2NR6 R6, e hh) R6; R6, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) H, b) alquilo Ci-6, c) alcenilo C2-6, d) alcinilo C2-6, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, f) heterociclo com 3- 27 14 membros saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heretoátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, g) -C (0) -alquilo Ci_6, h) -C (0)-alcenilo C2-6, i) -C (0)-alcinilo C2-6/ j) -C (0)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, k) -C(0)-heterociclo com 3-14 membros saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heretoátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, 1) -C (0) 0-alquilo C1-6, m) -C (0) 0-alcenilo C2-6, n) -C (0) 0-alcinilo C2-6, o) -C (0) O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, e p) -C (0) O-heterociclo com 3 a 14 membros saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heretoátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, em que qualquer um de entre b) a p) seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos R7; R7, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0 f) =S, g) =NR8 h) NOR8, i) N-NR8R8, j) -CF3, k) -0R8, 1) -CN 28 m) -NO2, n) - -NR8R8, O) -C (0) R8, p) -C (0) OR8, q) -OC (0) R8, r) -C(0)NR8R8, s) -NR8C(0)R8, t) - 0C(0)NR8R8, u ) -NR8C(0)0R8, v ) -NR8C (0)NR8R8, w) -C(S)R8, x) -C(S)0R8, y) -0C(S)R8, z) - C(S)NR8R8, aa) 1 -NR8C(S)R8, bb) -OC(S)NR8R8, CC ) - NR8C (S) OR8, dd) -NR8C(S )NR8R8, ee) - NR8C (NR8)NR8R8 , ff) -S(0)pR8, gg) -S02NR8R8, hh) alquilo C1-6, ii) alcenilo C2- 6, jj) alcinilo C2- 6, kk) carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, e 11) heterociclo com 3-14 membros, saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heretoátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, em que qualquer um de entre hh) e 11) seja opcionalmente substituído com um ou mais espécies seleccionadas de entre o conjunto constituído por R8, F, Cl, Br, I, -CF3, - OR8, -SR8, -CN, -NO2, -NR8R8, -C(0)R8, -C(0)0R8, - OC (0) R8, -C(0)NR8R8, -NR8(0)R8, -0C(0)NR8R8, -NR8C(0)0R8, -NR8C (0)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)0R8, - OC (S) R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, NR8C (S)NR8R8, -NR8C (NR8)NR8R8, S02NrV, e -S (0) PR8; R8, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por: 29 a) H, b) alquilo Ci_6, c) alcenilo C2-6Í d) alcinilo C2-6, e) carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, f) heterociclo com 3-14 membros, saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heretoátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, g) -C (0)-alquilo C1-6, h) -C (0)-alcenilo C2-6, i) -C (0)-alcinilo C2-6# j) _ C (0)-carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, k) -C(0)-heterociclo com 3-14 membros, saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heretoátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, 1) -C (0) 0-alquilo C1-6, m) -C (0) 0-alcenilo C2-6, n) -C (0) 0-alcinilo C2-6, o) -C (0) O-carbociclo C3-14 saturado, insaturado, ou aromático, e p) -C(0)O-heterociclo com 3-14 membros, saturado, insaturado, ou aromático, incluindo um ou mais heretoátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio, e enxofre, em que qualquer um de entre b) a p) seja opcionalmente substituído com uma ou mais espécies seleccionadas de entre o conjunto constituído por F, Cl, Br, I, -CF3, -OH, och3, -sh, -sch3, -cn, -no2, -nh2, -nhch3, - N(CH3)2, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)NH2, 30 NHC(0)CH3, -so2nh2, -so2nhch3, -S02N(CH3)2, e -s(O)PCH3; m seja 0, 1, 2 Tabela 1 n seja 0, 1, 2, 3, ou 4; e p, em cada ocorrência, seja independentemente 0, 1, ou 2, e em que o composto não tenha a fórmula correspondendo a qualquer uma das estruturas listadas na Tabela 1. 31
Tabela 1
32
33
// [3^νη γγΟ/~^!Γ'0 s Ο Ν—' Λ<κνΛ ° ) ^-MAch3
H3C r-^y^CT^w0 0 Ο .rO-Q-ó· /Μ <L/ ο-' CT^Ni° ° P-N '—N '—(^ J|^ CH,
ÇOTitΝ^θΏ-Λ p NH N V__/ M '“Ν'ΧΗ, 34
Incluem-se nos compostos específicos descritos, os compostos que têm a fórmula: H2C—R3
Ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que A, B L, M, R1, R2, R3, m, e n foram definidos acima.
Outros compostos descritos têm a fórmula: 35 (pUf). 1
M—L—A-B—N^O H2C—R3
Ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que A, B, L, M, R1, R2, R3, m, e n são definidos tal como se descreveu acima.
Incluem-se nos compostos específicos aqueles em que A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por fenilo e piridilo; B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por fenilo e piridilo; m seja 0, 1, ou 2; e n seja 0, 1, ou 2.
Em alguns compostos, A-B é:
Em que A, R2, e n se definem tal como se descreveu acima. Em compostos específicos, A-B é:
Λ A -Φ , ou em que A seja tal como se descreveu acima.
Em diversos compostos, A-B é: 36
em que B seja definido tal como acima.
Em alguns compostos, R3 é NHC(0)R4. Incluem-se em compostos específicos aqueles em que R4 seja -CH3. Noutras concretizações, R3 é:
N
Incluem-se nos compostos específicos descritos, os compostos com a fórmula: (r1) ' | /n M—L—A— (r2) ' | 'n -B— O-
A H2C—[«J^CHa ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que A, B, L, M, R1, R2, m, e n sejam definidos tal como se descreveu acima.
Outros compostos descritos têm a fórmula: (tf) 0 ' j1 'm/=\ Jí
M—L—A—4 ΤΓ..N" O F: H2C-R3 37 ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que A, L, M, R1, R3, e m sejam definidos tal como se descreveu acima.
Ainda outros compostos descritos têm a fórmula: %e—^ —OH, ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que A, L, M, R1, e m sejam definidos tal como se descreveu acima.
Alguns compostos descritos têm a fórmula:
•g HjC—r3>
O ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que L, M, e R3 sejam definidos tal como se descreveu acima. Incluem-se nos compostos específicos, aqueles em que R3 seja NHC(0)CH3.
Outros compostos descritos têm a fórmula:
M
F g 38 ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que A, L, M, R1, R3, e m sejam definidos tal como se descreveram acima.
Ainda outros compostos descritos têm a fórmula:
lR\) F\ O
•'7ini )=v I M-L-A-^-N. p ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que A, L, M, R', em sejam definidos tais como se descreveu acima.
Alguns compostos descritos têm a fórmula:
Hjb—R3 , ou F HiG—R3 ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que L, M, e R3, sejam definidos tais como se descreveu acima. Incluem-se nos compostos específicos, aqueles em que R3 seja -NHC(0)CH3.
Em alguns compostos, M-L é M-L1, e L1 é alquilo Ci-6. Em compostos específicos, M-L1 é M-CH2-.
Noutros compostos, M-L é M-L1-X-L2, e X é -NR4-. Em compostos específicos, X é NH-, -N(0)-, ou -N(OR4)-, 39 enquanto R4 é H ou alquilo Ci-6· Incluem se noutros —N— compostos aqueles em que X é 1 2
Em determinados compostos, L é alquilo Ci-6, e L é alquilo Ci_6. Em alguns compostos, L e e L e -CH2-.
Incluem-se em exemplos específicos de compostos, aqueles em m-ch2-n-ch2-
I que M-L é M-CH2-NH-CH2- ou CH3 M ainda outros compostos, é M-S-L1-NR4-L2, em que L1 é alquilo Ci-6, e L2é alquilo Ci-6. Em compostos específicos, M-L é M-S-CH2CH2-NH-CH2-·
Em compostos específicos, selecciona-se M de entre o conjunto constituído por: a) fenilo, b) piridilo, c) pirazinilo, d) pirimidinilo, e) piridazinilo, f) oxiranilo, g) aziridinilo, h) furanilo, i) tiofenilo, j) pirrolilo, k) oxazolilo, 1) isoxazolilo, m) imidazolilo, n) pirazolilo, o) isotiazolilo, p) tiazolilo, q) triazolilo, r) tetrazolilo, s) indolilo, t) purinilo, u) benzofuranilo, v) benzoxazolilo, w) benzisoxazolilo, x) quinolinilo, i) isoquinolinilo, z) quinoxalinilo, aa) quinazolinilo, bb) cinolinilo, cc) ciclopropilo, dd) ciclobutilo, ee) ciclopentilo, ff) ciclohexilo, gg) cicloheptilo, hh) oxetanilo, ii) 40 tetrahidrofuranilo, jj) tetrahidropiranilo, kk) azetidinilo, 11) pirrolidinilo, mm) piperidinilo, nn) tietanilo, oo) tetrahidrotiofenilo, PP) tetrahidrotiopiranilo, qq) piperazinilo, rr) quinuclidinilo, ss) 2-azabiciclo[2.2.]heptanilo, tt) morfolinilo, uu) tiomorfolinilo, vv) tio-oxomorfolinilo, ww) tiodioxomorfolinilo, e xx) benzotiofenilo em que qualquer um de entre a) e xx) seja opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5. Em compostos específicos, M é 4-isoxazolilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, piperidin-1-ilo, ou pirolidin-l-ilo.
Em compostos específicos, A é fenilo, fenilo substituído, piridilo, ou piridilo substituído. Em determinadas circunstâncias, quando A é piridin-4-ilo substituído com M-L na posição 2, M-L não é (imidazol-1-il)metilo nem (morfolin-4-il)metilo.
Em compostos específicos, B é fenilo ou fenilo substituído. Mais preferivelmente, B é fenilo substituído. Incluem-se nos substituintes preferidos os halogéneos, e em especial, flúor. Em determinadas circunstâncias, quando B for fenilo não substituído, M-L é seleccionado de entre o conjunto constituído por M-X, M-L1-X, M-L1-X-L2, M-X-L1-X-L2, M-X-X-, M-L1-X-X-, M-X-X-L2, e M-L^X-X-L2. Em determinadas circunstâncias, quando B for piridin-2-ilo 41 substituído com A na posição 5, M-L é seleccionado de entre o conjunto constituído por M-X, M-L1-X, M-L1-X-L2, M-L1-X-L2-X, M-X-X-, M-X-X-L2, e M-I^-X-X-L2.
Noutro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz de composto da invenção e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Descrevem-se os agentes de formulação adequados na secção 5 adiante neste documento.
Um ou mais dos compostos acima também podem ser incorporados em dispositivos medicinais. Por exemplo, um dispositivo medicinal, tal como um stent medicado, pode conter ou ser revestido por, o composto da invenção.
Noutro aspecto, a invenção descreve um método para tratar uma infecção microbiana, uma infecção fúngica, uma infecção virai, uma infecção parasitária, uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, ou uma patologia da mobilidade gastrointestinal num mamífero. 0 método envolve administrar-se uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica da invenção, por exemplo, pela via oral, parenteral ou tópica. A invenção descreve um método de tratar uma patologia num mamífero, que inclui o passo de se administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de composto da invenção, melhorando deste modo um sintoma de uma patologia específica. Pode seleccionar-se uma patologia 42 destas de entre o conjunto constituído por uma infecção da pele, pneumonia nosocomial, pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do tracto urinário, bacterémia, septicémia, endocardite, uma infecção dolorosa, desvio atrio-ventricular, uma infecção do acesso vascular, meningite, em profilaxia cirúrgica, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção articular, uma infecção com Staphylococcus aureus resistente à meticilina, uma infecção com Enterococci resistentes à vancomicina, uma infecção com organismos resistentes ao linezolido, e tuberculose. 3. Síntese dos Compostos descritos neste documento
Também se descrevem métodos e intermediários para a produção de compostos da invenção presente. Os esquemas que se seguem representam algumas químicas exemplificativas disponíveis para a síntese do composto da invenção. Entender-se-á, no entanto, que os compostos pretendidos podem ser sintetizados utilizando outras químicas alternativas conhecidas na técnica.
Os exemplos que se seguem ilustram alguns dos compostos descritos. Podem sintetizar-se os compostos com as estruturas gerais Ia a IVb (em que X seja CH ou N) através das químicas exemplificadas adiante nos esquemas seguintes. 43
0 Esquema A exemplifica a síntese da biarilamina intermediária 5, que é útil na produção de determinados compostos descritos. Acopla-se o intermediário iodoaril-oxazolidinona 1 (vejam-se as Patentes U.S. Nos. 5.523.403 e 5.565.571) a um ácido arilborónico substituído (a reacção de Suzuki) para se produzir o álcool biarílico 2. Também se poderiam utilizar outras reacções de acoplamento (por exemplo, a reacção de Stille), recorrendo a intermediários de acoplamento distintos facilmente obtidos ou sintetizados pelos especialistas da técnica, para se sintetizarem intermediários biarílicos alvo semelhantes a 2. Transforma-se então o álcool 2 na amina 5 por química bem conhecida dos especialistas. 44
Esquema A
0 Esquema B ilustra a síntese dos intermediários 7 e 8 da invenção presente utilizando química do acoplamento de Suzuki entre ácidos alquilborónicos e triflatos de arilo. Trata-se o éster borónico 6 com um triflato de arilo apropriado para se obter o biaril protegido com BOC 7 . Retira-se o grupo BOC de 7 para se obter a amina 8, um intermediário útil na síntese de determinados compostos descritos neste documento
Esquema B
45 - 0 Esquema C representa a síntese dos intermediários 9-13, que são úteis na produção de determinados derivados de biarilo substituído com metoxilo da invenção presente. Por acoplamento de Suzuki com o éster borónico 6 obtém-se o biaril-aldeído 9, que se pode reduzir ao álcool 10. Por mesilação de 10 obtém-se 11 que se pode transformar na azida 12. Por redução da azida 12 obtém-se a amina 13.
Esquema C
0 Esquema D representa a síntese de intermediários piridilo, que são úteis para a síntese de compostos da invenção presente, através de uma química semelhante à ilustrada no Esquema C. Por acoplamento do éster borónico 6 com um aldeído halopiridina obtém-se o biaril-aldeído 14. 0 aldeído 14 serve como precursor dos intermediários 15-18 pela química descrita acima. 46
Esquema D
Pode sintetizar-se o biaril-aldeído 19 (Esquema E) por um acoplamento de Suzuki do iodeto 1 com ácido 4-formilfenilborónico. 0 Esquema E ilustra como os aldeídos intermediários do tipo 19, 9, e 14 se podem transformar através de uma aminação redutora, noutras aminas, tais como as aminas 20-22, que são úteis como intermediários para a síntese de determinados compostos descritos neste documento.
Esquema Ξ
0 Esquema F representa a síntese geral de compostos do tipo Ia e Ib a partir de aminas do tipo 5, 13, 18, e 20-22. Os compostos do tipo Ia e Ib são sintetizados 47 por acilação das aminas 5, 13 e 18, bem como 20-22, com os ácidos apropriados, utilizando, por exemplo, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) como agente de acoplamento. Sintetizaram-se especificamente os compostos 4001-4007 a partir de amina 5 e dos ácidos carboxilicos apropriados.
Esquema F
0 Esquema G ilustra a síntese de compostos com a estrutura geral II a partir das aminas 5 e 18. A amina pode ser acilada com ácidos carboxilicos utilizando EDCI (ou outros reagentes de acoplamento peptídico conhecidos na técnica que se utilizam habitualmente) para se obterem as amidas II. Podem adquirir-se ou sintetizar-se os cloretos de acilo e deixar-se reagir com as aminas 5 e 18, na presença de bases tais como trietilamina, para também se produzirem as amidas II. Em alternativa, podem carregar-se previamente ácidos carboxilicos sobre um suporte de um sólido polimérico, tal como uma resina contendo tetrafluorofenol (resina TFP), e fazer-se reagir com as 48 aminas para se obterem produtos amida com a estrutura geral II (tal como os compostos 4008-4015).
Scheme G
0 Esquema H ilustra a síntese de compostos com a estrutura geral Illa a partir de aminas do tipo 5, 13, e 18 utilizando química de aminação redutora. Por exemplo, os compostos de biarilamina 4016-4028 são sintetizados deste modo.
Esquema H
0 esquema I representa a síntese da estrutura geral Illb da invenção presente a partir da amina intermediária 8. Por exemplo, sintetizam-se os compostos 4029-4031 utilizando esta química de aminação redutora. 49
Esquema I
0 Esquema J mostra a síntese de compostos com a estrutura geral IVa e IVb. Podem transformar-se as aminas 20, 21, e 22 nas aminas terciárias IVa, tais como os compostos4032—4034 e o 4036, utilizando a química de aminação redutora habitual que se empregou acima para outros derivados. Pode empregar-se esta química de aminação redutora sobre os biaril-aldeídos intermediários, tais como 19, 9, e 14 para se obterem aminas opcionalmente substituídas com a estrutura geral IVb, ilustrada pelo composto 4037.
Esquema J
Deve anotar-se que, quando X é N, qualquer das vias sintéticas descritas acima pode ser utilizada para se 50 obterem os compostos contendo qualquer um dos reqioisómeros da piridina (por exemplo, piridin-2-ilo ou piridin-3-ilo).
Além disto, são descritos neste documento métodos diferentes para sintetizar os compostos descritos. Num destes, o método inclui o passo de se combinar um composto com a fórmula (I) : (fl
M—L—A-Q com um composto com a fórmula (II): (f)n Z-B—Het—CH2—R3, num solvente, na presença de uma base e de um catalisador de paládio, no qual Q seja um boronato com a fórmula -BY2, na qual Y, em cada ocorrência, seja independentemente seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) -OH, e b) -O-alquilo Ci_4, em alternativa, pode seleccionar-se o conjunto de dois qrupos Y tomados em conjunto de entre o conjunto constituído por: 51 a) -OC (R4) (R) C (R4) (R4) 0-, e b) OC(R4) (R4)CH2C(R4) (R4)0-, em alternativa, podem tomar-se dois grupos Y em conjunto com o boro a que ambos se ligam incluem um sal de BF3 com metal alcalino; Z seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: a) I, b) Br, c) Cl, e d) R40S03-; e A, B, Het, L, M, R1, R2, R3, R4, m, e n sejam definidos tal como se descreveu acima.
Noutro método, inclui-se o passo de se combinar um composto com a fórmula (III):
(r1L
M—L—A-Z
Com um composto com a fórmula (IV):
Mn Q-B-Het-CH2—R3
Num solvente na presença de uma base e de um 12 3 catalisador de paládio, em que A, B, Het, L, M, R , R , R , 52 R4, Q, Z, m, e n sejam definidos tal como se descreveu acima.
Em qualquer dos métodos, Z pode ser I. Além
disto, Q pode ser -BF2*KF ou CH3 .
Em algumas concretizações, selecciona-se a base de entre o conjunto constituído por um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, um fluoreto metálico, uma trialquilamina, e as suas misturas. Incluem-se nos exemplos de bases adequadas o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o fluoreto de potássio, a trietilamina, a di-isopropiletilamina, e as suas misturas. Em concretizações específicas, a razão entre o número de equivalentes de base e o de equivalentes do composto (I) ou do composto (III) é de cerca de 3:1.
Em algumas concretizações, o catalisador de paládio é um catalisador de paládio(0) coordenado a um ligando, tal como uma tetraquis(trialquilfosfina)paládio(0) ou uma tetraquis(triarilfosfina)paládio(0). Um exemplo de um catalisador de paládio adequado é a tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). Em concretizações específicas, a razão entre o número de equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e o número de equivalentes do composto (I) ou do composto (III) é de cerca de 1:20. 53
Em algumas concretizações, o solvente inclui um solvente aquoso. Noutras concretizações, o solvente inclui uma mistura de água com um solvente orgânico, em que se selecciona o solvente orgânico de entre o conjunto constituído por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, butanol secundário, butanol terciário, benzeno, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, dimetoxietano, éter di-isopropílico, éter metil-terc-butílico, éter metoximetílico, éter 2-metoxietílico, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, e misturas destes. Numa concretização específica, o solvente é uma mistura de água, tolueno, e etanol numa razão, por exemplo, de cerca de 1:3:1 em volume.
Em algumas concretizações, leva-se o método a cabo a uma temperatura de entre cerca de 20 °C e cerca de 100°C. Noutras concretizações, leva-se o processo a cabo à temperatura de refluxo do solvente. 4. Caracterização do composto da invenção
Os compostos designados, seleccionados e/ou optimizados pelos métodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser caracterizados utilizando uma variedade de ensaios conhecidos dos especialistas, para determinar se os compostos possuem actividade biológica. Por exemplo, podem caracterizar-se as moléculas recorrendo a ensaios convencionais, incluindo mas não se limitando aos ensaios que se descrevem adiante, para se determinar se 54 eles possuem uma actividade prevista, uma actividade de ligação e/ou especificidade de ligação.
Além disto, pode utilizar-se despiste de desempenho elevado para se tornar mais rápida a análise na utilização destes ensaios. Em resultado disto, pode ser possível despistar rapidamente as moléculas descritas neste documento quanto à sua actividade, por exemplo, como agentes anti-cancro, antibacterianos, antifúngicos, anti parasíticos ou antivirais. Além disto, pode ser possível avaliar como é que compostos interactuam com um ribossoma ou uma subunidade de um ribossoma, e/ou se são eficazes como moduladoras (por exemplo, inibidoras) da síntese proteica, utilizando técnicas conhecidas. As metodologias gerais para despiste de elevado desempenho estão descritas, por exemplo, em Devlin, High Throughput Screening, (Mareei Dekker, 1998); e na Patente U.S. No. 5.763.263. Os ensaios de elevado desempenho podem recorrer a uma ou mais técnicas de ensaio incluindo, mas não se limitando a, as que se descrevem adiante. (1) Estudos de Ligação à Superfície. Diversos ensaios podem ser úteis para se despistarem novas moléculas quanto à sua actividade de ligação. Uma metodologia inclui ressonância plasmónica superficial (SPR) e pode utilizar-se para se avaliarem as propriedades de ligação de moléculas de interesse em relação a um 55 ribossoma, a uma subunidade ribossomal ou a um seu fragmento.
As metodologias de SPR medem a interacção entre duas ou mais macromoléculas em tempo real através da geração de um plasmão superficial da mecânica quântica. Um dispositivo, (BIAcore Biosensor RTM da Pharmacia Biosensor, Piscatawy, N.J.) proporciona um feixe focado de luz policromática na interface entre um filme de ouro (proporcionado como uma "chapinha" biossensora descartável) e um compartimento tampão que o utilizador pode regular. Liga-se à película de ouro uma espessura de 100 nm de um "hidrogel" constituído por dextrana carboxilada que proporciona uma matriz para a imobilização covalente dos analitos com interesse. Quando A luz focada interactua com a nuvem electrónica livre da película de ouro, incrementa a ressonância plasmónica. A luz reflectida resultante vem empobrecida nos comprimentos de onda optimamente desenvolvidos na ressonância. Separando a luz policromática reflectida nos seus comprimentos de onda componentes (recorrendo a um prisma), e determinando as frequências que são de mais fraca intensidade, o BIAcore estabelece uma interface óptica que reporta com precisão o comportamento da ressonância plasmónica gerada. Quando concebida 56 tal como acima, a ressonância plasmónica (e portanto o espectro em falta) é sensível à massa no campo em desaparecimento (que corresponde razoavelmente à espessura do hidrogel) . Imobilizando-se no hidrogel uma das componentes do par em interacção, e proporcionando a parceira na interacção através do compartimento tampão, a interacção entre ambas as componentes pode ser medida em tempo real com base na acumulação de massa no campo em desaparecimento, e nos seus efeitos correspondentes sobre a ressonância plasmónica tal como medida pelo enfraquecimento no espectro. Este sistema permite uma medição em tempo real, rápida e sensível, das interacções moleculares, sem ser necessário marcar nenhuma das componentes. (2) Polarização da Fluorescência. A polarização da fluorescência (FP) é uma técnica de medição que se pode facilmente aplicar a interacções proteína-proteína, proteína-ligando, ou ARN-ligando, para se derivarem valores de IC5o e de Kd da reacção de associação entre duas moléculas. Nesta técnica uma das moléculas de interesse é conjugada com um fluoróforo. Em geral é a menor das duas moléculas no sistema (neste caso, o composto de interesse). A mistura de amostras, contendo tanto o conjugado ligando-sonda como o ribossoma, unidade ribossomal ou 57 seu fragmento, é excitado com luz verticalmente polarizada. A luz é absorvida pelos fluoróforos na sonda, e re-emitida pouco tempo depois. 0 grau de polarização da luz emitida é medido. A polarização da luz emitida depende de diversos factores, mas de uma forma mais importante da viscosidade da solução e da massa molecular aparente do fluoróforo. Com os controlos adequados, as alterações do grau de polarização da luz emitida só depende de alterações da massa molecular aparente do fluoróforo, o que por sua vez depende de se o conjugado sonda-ligando existe livre em solução, ou se está ligado a um receptor. Os ensaios de ligação baseados em FP têm diversas vantagens importantes, incluindo a medição dos valores de IC5o e de Kd em condições de equilíbrio homogéneo verdadeiras, a velocidade da análise e a facilidade de automação, bem como a capacidade de despistar em suspensões turvas e em soluções coloridas. (3) Síntese Proteica. Considera-se que, para além de uma caracterização através dos ensaios bioquímicos acima, o composto de interesse também pode ser caracterizado como modulador (por exemplo, um inibidor da síntese proteica) da actividade funcional do ribossoma ou da subunidade ribossomal. 58
Além disto, podem levar-se a cabo determinações mais especificas da inibição da síntese proteica administrando o composto a um organismo inteiro, a um tecido, órgão, organelo, célula, extracto celular ou subcelular, ou a uma preparação purificada de um ribossoma, observando-se as suas propriedades farmacológica e inibidora determinando, por exemplo, a sua constante de inibição (IC50) para inibir síntese proteica. Pode levar-se a cabo a incorporação de 3H-leucina ou de 35S-metionina, ou experiências semelhantes, para se investigar a actividade de síntese proteica. Uma alteração da quantidade ou da velocidade da síntese proteica na célula na presença de uma molécula de interesse indica que a molécula é um modulador da síntese proteica. Uma diminuição da velocidade ou da quantidade da síntese proteica indica que a molécula é um inibidor da síntese da proteína.
Alé4m disto, os compostos descritos neste documento podem ser avaliados quanto às suas propriedades anti-proliferativas ou anti-infecciosas a nível celular. Por exemplo, quando o organismo alvo é um micro-organismo, a actividade dos compostos de interesse pode ser avaliada cultivando o micro-organismo de interesse em meios que quer contenham, quer não contenham o composto. Uma inibição do crescimento pode ser indicativa de que a molécula pode estar a actuar como inibi dor da síntese proteica. Mais especificamente, pode demonstrar-se a actividade dos compostos de interesse contra patogénicos bacterianos através da capacidade do composto para inibir o crescimento 59 de estirpes definidas dos patogénicos humanos. Para este propósito, pode montar-se um painel de estirpes bacterianas de modo a incluir uma série de espécies patogénicas alvo, algumas das quais possuindo mecanismos de resistência que têm sido caracterizados. A utilização de um tal painel de organismos permite a determinação de relações estrutura-actividade não apenas relativamente a potência e ao espectro, mas também com o objectivo de obviar os mecanismos de resistência. Podem levar-se a cabo as determinações em placas de microtitulação por tecnologias convencionais, tais como as publicadas nas linhas orientadoras do The National Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS) (NCCLS. M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically; Norma Aprovada, quinta edição. NCCLS Documento M100-S12/M7 (ISBN 1-56238-394-9)). 5. Formulação e Administração 0 composto da invenção pode ser útil na prevenção ou no tratamento de diversas patologias humanas ou de outros animais, incluindo por exemplo, as infecções bacterianas, as infecções fúngicas, as infecções virais, as doenças parasitárias, e o cancro. Considera-se que, uma vez identificado, o composto activo da invenção pode ser incorporado em qualquer veículo adequado antes da sua utilização. A dose de molécula activa, o modo de administração e a utilização de um veículo dependerão do destinatário seleccionado e do organismo alvo. As 60 formulações, tanto para utilização veterinária como em medicina de seres humanos, de compostos de acordo com a invenção presente, incluem tipicamente um tal composto associado a um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0(s) veiculo(s) devem ser "aceitável(is)" no sentido de ser(em) compatível(s) com os restantes ingredientes das formulações e não ser(em) nocivo(s) para o destinatário. Pretende-se que os veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a este respeito, incluam todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de isotonicidade e de atraso de absorção, e outros semelhantes, compatíveis com uma administração farmacêutica. A utilização destes meios e agentes com substâncias activas do ponto de vista farmacêutico é conhecida na técnica. Excepto no que toca a um determinado meio ou agente convencionais ser incompatível com o composto activo, encara-se a sua utilização nas composições. Também se podem incorporar compostos activos suplementares (identificados ou concebidos de acordo com a invenção e/ou conhecidos na técnica) nas composições. As formulações podem ser comodamente apresentadas sob a forma de unidades de dosagem, e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia/microbiologia. Em geral, algumas formulações são preparadas levando o composto a uma associação com um veículo líquido ou sólido finamente dividido, ou ambos, e - 61 - depois, quando necessário, enformando-se o produto à formulação pretendida. A composição farmacêutica da invenção deverá ser formulada de modo compatível com a via de administração que se pretenda utilizar. Incluem-se nos exemplos das vias de administração, as orais ou as parenterais, por exemplo, por administração endovenosa, intradérmica, por inalação, transdérmica (tópica), transmucosal, e rectal. As soluções ou suspensões utilizadas para uma administração parenteral, intradérmica, ou subcutânea podem incluir as seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injecção, solução salina, óleos fixados, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou parabeno metálico; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetra-acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. Pode ajustar-se o pH com ácidos ou com bases, tais como o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio.
Podem preparar-se soluções úteis para uma administração oral ou parentérica por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica, descritos, por exemplo, no Remington: Pharmaceutical Sciences, 18a edição (Mack Publishing Company, 1990). As formulações para administração parenteral também podem incluir glicocolato 62 para administração bucal, metoxi-salicilato para administração rectal, ou ácido cítrico para administração vaginal. A preparação parenteral pode ser incluída dentro de ampolas, seringas descartáveis ou frascos para diversas doses, feitos em vidro ou em plástico. Também se podem preparar os supositórios para administração rectal misturando o fármaco com um excipiente não irritante, tal como manteiga de cacau, outros acilgliceróis, ou outras composições que sejam sólidas à temperatura ambiente mas líquidas à temperatura do corpo. As formulações também podem incluir, por exemplo, polialquilenoglicóis tais como polietilenoglicol, óleos com origem vegetal, e naftalenos hidrogenados. As formulações para administração directa podem incluir glicerol e outras composições altamente viscosas. Incluem-se nos outros veículos parenterais potencialmente úteis para estes fármacos as partículas de copolímero de etileno com acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantáveis, e lipossomas. As formulações para administração por inalação podem conter como excipientes, por exemplo, lactose, ou podem ser soluções aquosas contendo, por exemplo, éter polioxietileno-9-laurílico, glicocolato e desoxicolato, soluções oleosas para administração sob a forma de gotas nasais, ou como um gele para ser aplicado intranasalmente. Também se podem utilizar enemas de retenção para veiculação rectal.
As formulações da invenção presente adequadas para administração oral podem assumir a forma de: unidades 63 discretas tais como cápsulas, cápsulas em gelatina, saquetas, comprimidos, trociscos, ou pastilhas, contendo cada uma destas uma quantidade previamente determinada do fármaco; uma composição em pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; ou uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo. Também se pode administrar o fármaco sob a forma de um bolus, de um electuário ou de uma pasta. Um comprimido pode ser feito por compressão ou por moldagem do fármaco, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Podem preparar-se os comprimidos por compressão, numa máquina apropriada, do fármaco sob uma forma em que flui livremente tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglomerante, um lubrificante, um diluente inerte, um agente tensioactivo ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, numa máquina apropriada, de uma mistura do fármaco em pó com um veiculo humedecido com um diluente liquido inerte. comprimidos, pílulas,
As composições orais incluem em geral um diluente inerte ou um veiculo comestível. Para uma administração terapêutica por via oral, o composto activo pode ser incorporado com excipientes. As composições orais preparadas utilizando um veículo fluido para utilização em lavagens bucais incluem o composto no veículo fluido e são aplicadas por via oral e bochechadas e expectoradas ou engolidas. Podem incluir-se agentes aglomerante compatíveis do ponto de vista farmacêutico, e/ou materiais adjuvantes, como parte da composição. Os 64 cápsulas, trociscos e outros semelhantes podem conter quaisquer dos ingredientes seguintes, ou compostos de uma natureza semelhante: um aglomerante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose; um agente desintegrante tal como ácido alginico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um agente de escorregamento tal como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente de sabor tal como a hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou sabor a laranja.
As composições farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções aquosas estéreis (quando são solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação a termo de soluções ou de dispersões estéreis injectáveis. Para administração endovenosa, incluem-se nos veículos adequados o soro salino fisiológico, a água bacteriostática, o Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) ou soro salino tamponizado com fosfato (PBS). Deve ser estável nas condições de fabrico e armazenagem, e deve ser conservado contra a acção contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, e polietilenoglicol líquido), e misturas adequadas destes. Pode manter-se a fluidez adequada, por exemplo, pela utilização de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção das 65 dimensões de partícula pretendidas no caso de dispersões e pela utilização de tensioactivos. Em muitos casos, será preferível incluir agentes de isotonicidade, por exemplo, açúcares, polióis tais como manitol, sorbitol, ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injectáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que atrase a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Podem preparar-se soluções injectáveis estéreis incorporando o composto activo na quantidade necessária de um solvente apropriado com um ou com uma combinação dos ingredientes enumerados acima, consoante necessário, seguindo-se uma esterilização por filtração. Em geral, as dispersões são preparadas incorporando o composto activo num veículo estéril que contenha um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários, de entre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos de preparação incluem secagem em vazio e liofilização de que resulta um pó do ingrediente activo mais um qualquer ingrediente adicional que se pretenda, de uma sua solução previamente submetida a uma filtração esterilizante.
As formulações adequadas para administração intra-articular podem assumir a forma de uma preparação aquosa estéril do fármaco que pode assumir uma forma microcristalina, por exemplo, a forma de uma suspensão microcristalina. Também se podem utilizar formulações 66 lipossomas ou sistemas poliméricos biodegradáveis para apresentar o fármaco para administração, tanto intra-articular como oftálmica.
Incluem-se nas formulações adequadas para utilização por administração tópica, incluindo tratamento de olhos, preparações líquidas ou semi-líquidas tais como linimentos, loções, geles, aplicantes, emulsões de óleo em água e de água em óleo tais como cremes, unguentos ou pastas; ou soluções ou suspensões tais como gotas. Podem preparar-se formulações para administração tópica sobre a superfície da pele dispersando o fármaco com um veículo aceitável em dermatologia tal como uma loção, um creme, um unguento ou um sabão. São especialmente úteis os veículos capazes de formar uma película ou uma camada sobre a pele para localizar a aplicação e inibir a sua remoção. Para administração tópica sobre superfícies tecidulares internas, o agente pode ser disperso num adesivo para tecidos líquidos ou outra substância que se saiba melhorar a adsorção a uma superfície de um tecido. Por exemplo, podem usar-se vantajosamente soluções de hidroxipropilcelulose ou de fibrinogénio/trombina. Em alternativa, podem utilizar-se soluções para revestimento de tecidos, tais como formulações contendo pectina.
Para tratamentos por inalação, pode recorrer-se a uma inalação de pós (em formulações que se auto-arrastem ou em aspersões) dispensadas com uma lata para aspersão, um nebulizador, ou uma lata atomizadora. Estas formulações 67 podem assumir a forma de um pó fino para administração pulmonar a partir de um dispositivo para inalação de pós ou formulações auto-arrastadas que dispensam pós. No caso de uma solução auto-arrastada ou de formulações de aspersões, pode conseguir-se este efeito quer seleccionando uma válvula com as caracteristicas de aspersão que se pretendam (isto é, sendo capaz de produzir uma aspersão tendo partículas com as dimensões pretendidas), quer incorporando o ingrediente activo sob a forma de um pó em suspensão com dimensão de partícula controlada. Para administração por inalação, também se podem transportar os compostos sob a forma de uma aspersão em aerossol a partir de um contentor sob pressão que contenha um fluido de arrastamento adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, ou de um nebulizador. A administração sistémica também se pode fazer por meios transmucosais ou transdérmicos. Para uma administração transmucosal ou transdérmica, utilizam-se na formulação materiais penetrantes apropriados para a barreira a permear. Estes penetrantes são em geral conhecidos na técnica, neles se incluindo, por exemplo, para a administração transmucosal, detergentes e sais biliares. Pode conseguir-se uma administração transmucosal pela utilização de aspersores nasais ou de supositórios. Para uma administração transdérmica, Formulam-se tipicamente os compostos activos em unguentos, salvas, geles, ou cremes, tal como se sabe em geral na técnica. 68
Pode preparar-se o composto activo com veículos que protegerão o composto contra uma eliminação rápida a partir do corpo, tais como uma formulação para libertação controlada, incluindo implantes e sistemas de veiculação microencapsulados. Podem utilizar-se polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tais como o copolímero de etileno com acetato de vinilo, polianidridos, ácido poliglicólico, colagéneo, poliortoésteres, e ácido poliláctico. Os especialistas da técnica considerarão aparente a preparação destas formulações. Também se podem utilizar suspensões lipossomas como veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Estas podem ser preparadas seguindo métodos conhecidos dos especialistas da técnica, por exemplo, tal como se descreveu na Pat. U.S. No. 4.522.811.
Podem preparar-se composições orais ou parenterais sob formas de unidades de dosagem, para facilidade de utilização e de administração e uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como unidades de dosagem para o sujeito a tratar; cada unidade contendo uma quantidade previamente determinada do composto activo, calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com o veículo farmacêutico indispensável. As especificações para as formas de unidade de dosagem da invenção são ditadas por, e dependem directamente de, características únicas do composto activo, bem como do efeito terapêutico específico almejado, e das limitações 69 próprias da técnica na preparação das composições de um tal composto activo para o tratamento de indivíduos. Além disto, a administração pode ser feita por injecções periódicas de um bolus, ou pode ser feita de um modo mais contínuo por administração endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal a partir de um reservatório externo (por exemplo, um saco endovenoso).
Quando a adesão a uma superfície de um tecido for pretendida, a superfície da composição pode incluir uma dispersão do fármaco numa composição de fibrinogénio-trombina ou noutro bioadesivo. 0 composto pode então ser pintado, aspergido ou de outra forma aplicado sobre a superfície tecidular pretendida. Em alternativa, podem formular-se os fármacos para administração parenteral ou oral a seres humanos ou outros mamíferos, por exemplo, em quantidades< eficazes, por exemplo, quantidades que proporcionem concentrações apropriadas do fármaco no tecido alvo durante um período suficiente para induzir o efeito pretendido.
Quando se pretender utilizar o composto activo como parte de um procedimento de transplante, ele pode ser proporcionado ao tecido ou ao órgão vivo que se pretende transplantar antes de se remover esse tecido ou esse órgão do doador. 0 composto pode ser proporcionado ao hospedeiro doador. Em alternativa ou além dito, uma vez removido do doador, o órgão ou o tecido vivos podem ser colocados numa solução de conservação contendo o composto activo. Em 70 qualquer dos casos, pode administrar-se o composto activo directamente ao tecido pretendido, tal como por injecção no tecido, ou pode proporcionar-se por via sistémica, por administração que pode ser oral ou parenteral, utilizando qualquer um dos métodos e qualquer uma das formulações que se descreveram neste documento e/ou que sejam conhecidas na técnica. Quando o fármaco incluir parte de uma solução de conservação de um tecido ou de um órgão, pode utilizar-se com vantagem qualquer solução de conservação comercialmente disponível. Por exemplo, incluem-se nas soluções úteis conhecidas na técnica a solução de Collins, a solução Wisconsin, a solução Belzer, a solução Eurocollins e a solução de Ringer lactada.
Pode administrar-se o composto activo tal como identificado ou concebido pelos métodos descritos neste documento a indivíduos para tratar patologias (profilaticamente ou terapeuticamente). Em conjunto com um tal tratamento, a farmacogenómica (isto é, o estudo das relações entre o genótipo de um determinado indivíduo e a reacção desse indivíduo a um composto ou fármaco proveniente do exterior) pode ser levada em conta. Diferenças do metabolismo de agentes terapêuticos podem levar a uma toxicidade severa ou a um falhanço da terapia por alterarem a relação entre a dose e a concentração sanguínea do fármaco farmacologicamente activo. Portanto, o médico responsável pode levar em conta a aplicação de conhecimentos obtidos nos estudos relevantes de farmacogenómica quando determinar se deve administrar um 71 fármaco, bem como ajustar a dosagem e/ou o regime terapêutico com o fármaco.
Em utilizações terapêuticas para tratar, ou para combater, infecções bacterianas em mamífero, os compostos ou as suas composições farmacêuticas serão administrados por via oral, parenteral e/ou tópica a uma dosagem que assegure obter-se e manter-se uma concentração, isto é, uma quantidade, ou um teor sanguíneo ou um teor tecidular da componente activa no animal que se sujeita ao tratamento, que seja eficaz a título antimicrobiano. 0 termo "quantidade eficaz" é entendido como significando que o composto da invenção está presente no destinatário numa quantidade suficiente para originar actividade biológica, por exemplo, actividade antimicrobiana, actividade antifúngica, actividade antiviral, actividade antiparasitas, e/ou actividade anti proliferativa. Em geral, uma quantidade eficaz de dosagem de uma componente activa estará na gama de entre cerca de 0,1 e cerca de 100, mais preferivelmente de entre cerca de 1,0 e cerca de 50 mg/kg, de massa corporal ao dia. A quantidade administrada dependerá verosimilmente de variáveis tais como o tipo e a extensão da doença ou da indicação a tratar, do estado de saúde global do paciente específico, da eficácia biológica relativa do composto veiculado, da formulação do fármaco, da presença e dos tipos de excipientes na formulação, e da via de administração. Além disto, deve entender-se que a dosagem inicial administrada pode ser aumentada acima do nível superior para se atingir rapidamente do teor 72 sanguíneo ou tecidular a atingir, ou a dosagem inicial pode ser menor do que a óptima aumentando-se progressivamente a dosagem diária durante o decurso do tratamento consoante a situação específica. Caso tal se pretenda, pode também repartir-se a dose diária em diversas doses para< administração, por exemplo, duas ou quatro vezes ao dia. 6. Exemplos
Embora não se pretenda que compostos diferentes do descrito na reivindicação 1 façam parte da invenção, listam-se os compostos descritos na Tabela 2.
Tabela 2
Composto Número Estrutura 1001 F HN^O N-{3-[2-Fluoro-4,-(2-[l,2,3]triazol-l-yl-ethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolldin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1002 HN^O N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-imidazol-l-yl-ethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1003 0 F HN^O cr nh2 2-(4-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-yimethyl}-piperazin-1 -yl)-acetamide 1004 ° NC-V HN „ r° N- {3- [4'-(4-C yanomethyl-piperazin-1 -ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yI]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1005 ÍJ o NC'' F HN _ r° N- { 3-[4'-(4-Cyanomethyl-piperazin-1 -y lmethyl)-2,3 '-difluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 74 1006 Ο /Γ~\ /=\ >-ο ο. \ ) / 7 F ΗΝ^Ο Η 1 N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-formyl-piperaziii-l-ylmethyl)-bÍphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1007 ΗΝ—^ \=/^ F ΗΝγθ N-{3-[2-Fluoro-4'-(lH-tetrazol-5-(S)-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1008 «rv. °K ΝΓ r HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-imidazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 1009 n_n^Q-hQ_X “X F F J o N-[3-(2s3'-Difluoro-4’-[l,2,3]triazol-l-ylniethyl-bipheiiyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl] -acetamide 1010 , n X Nn^° N-[3-(2,3'-Difluoro-4'-imidazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl]-acetamide 75 1011 r(ycy>* "V F HN o HZN N-{3-[4'-(4-Aminomethyl-[l)2,3]triazol-l-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl- 4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1012 O ^>j>a nJ) f HN o H N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-methylammoinethyl-[l,253]triazol-l-ylmethyl)- biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1013 O "V F HN 0 \ N- {3-[4'-(4-Dimethylaminomethyl-[l ,2,3]triazol-1 -ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1014 O z~\ ζ=\ y0 o nV F H v° h2n^Xn' ' H N-(l-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyI)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-lH-[l,2,3]triazol-4-ylmethyl)-2-amino-acetainide 1015 n.n^O>>n^ Nv> F HN^o N-[3-(2-Fluoro-4'-[ 1,2,3]triazol-1 -ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-yImethyl]-acetamide 76 1016 _ „ 1 0Αο.ΝΗ F ηΝ^ο N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-(S)-oxo-2,5-(S)-dihydro-[l,2,4]oxadiazol-3- ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1017 0 ό^Ν F ΗΝ ο N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-(S)-methyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)- biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1018 °V°yHN-/ ΡγγΝν/^ Ο ΗΟ ν=ν frr Ν- {3 - [2,6-Difluoro-4’-(4-hydroxymethyl- [ 1,2,3]triazol-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1019 \ 0 n\ /=\ )=\ y~o f Y N-{3-[4'-(4-Dimethylaminomethyl-[l,2,3]triazol-l-ylmethyl)-2,6- difluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-yhnethyl}-acetainide 1020 HN^S. « > O NY — _ 1, F ° N-[3-(2-Fluoro-4’-{2-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amino]-thiazol-4- ylmethyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylxnethyl]-acetamide 77 1021 & mfj ° N-(3 - { 2-Fluoro -4'- [2-(3 -methoxy-benzylamino)-thiazoI-4-ylmethy IJ -biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetaniide 1022 —F\^ 1 r-cy-cy*i NC HNT^° N-{3-[4'-(3-Cyano-azetidin-l-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1023 Λ F O ΗΝγ,0 N-[3-(2-Fluoro-4'-[l,2,3]triazol-2-yimethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 1024 F O HN^O N-{3-[4'-(5-Amino-tetrazol-2-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylxnethyl} -acetamide 1025 Nn^nh2 f ° N- { 3 - [4'-(5-Amino-tetrazol-1 -ylmethy l)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 78 1026 °γ-ΝΗ2 »"V-NH2 ΝΛ /-Λ ^ V F ην^ο l-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxa2olidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -5-amino-1 Η- [ 1,2,3]triazole-4-carboxylic acid amide 1027 n H χΛ o F hn^o N-{3-[2-Fluoro-4'-(7-oxo-6J7-dihydro-[l>2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin- 3-ylmethyl)-biphenyl-4-yI]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}- acetamide 1028 HO s> F HN^o N- {3 -[2-Fluoro-4'-(4-hydroxymethyl-[ 1,2,3]triazol-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1029 F HN^O N-(3-{2-Fluoro-4'-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-ylmethyl]-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 79 1030 '-o-çHs, F Hisyo N-(3-{2-Fluoro-4'-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-l-ylmethyl]-biphenyl- 4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1031 O N.H2 β \ /=\ / O F NH^O f N-{3-[4'-(R)-(l-Ammo-2-imidazol-l-yl-ethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-y Imethyl} -acetamide 1032 F NHj 5-(S)-Aminomethyl-3-(2-fluoro-4'-tetrazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)- oxazolidin-2-one 1033 V5 6. T 1 Z ^Z' 2-Chloro-N-[3-(2-fluoro-4'-tetrazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-yImethyl]-acetamide 1034 NV F ΗΝγ° Cl-^CI 2,2-Dichloro-N-[3-(2-fluoro-4,-tetrazol-l-ylmethyl-biphenyI-4-yl)-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 80
1035 Ρ* 1 V pr ζ—/ —i. ο N-{3-[3-Fluoro-4-(6-tetrazol-l-ylmethyl-pyridin-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-yImethyl}-acetamide 1036 j\l—Ν Ν=/ '"Ν F ΗΝ^-Ο Ν- { 3 -[3 -Fluoro-4-(6-[ 1,2,3]triazol-1 -ylmethyI-pyridin-3 -yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1037 t!^ } F HN n γ=ο N-[3*(2-Fluoro-4'-[l,2,4]triazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 1038 O i F HN^O N-(3-{4'-[4-(3-Chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-piperazm-l- ylmethyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidia-5-(S)-ylmethyl)- acetamide 1039 9 Vo 9 F hn^o h T 81 [{4'-[5-{S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxa2olidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-yl}-(2H-tetrazol-5-(RyS)-yl)-methyl]-carbamic acid benzyl ester 1040 o n.n> f hn^o H I N-(3'{4,-[Amino-(2H-tetrazoI-5-(R/S)-yl)-methyl]-2-fluoro-biphenyl-4- yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1041 O ^ y HN __ r° [{4’-[5-(SHAcetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidiii-3-yl]-2,-fIuoro-biphenyl-4-yl}-(2-methyl-2H-tetrazol-5-(R/S)-yl)-methyl]-carbamic acid benzyl ester 1042 O ΗζΝ\ /=\ Γ\ 'O Cl n{ Ji F \ n hnv λ 1 \pszQ N-(3-{4'-[Amino-(2-methyl-2H-tetrazol-5-(R/S)-yl)-methyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1043 F HN N-[3-(2-Fluoro-4’-pyrazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl] -acetamide 1044 >-N N^—f í h '—' Ho y-' ^ F HN^O N-(3-{2-Fluoro-4'-[2-(4-formyl-piperazin-l-yl)-l-(S)-hydroxy-ethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 82 1045 οκκΑ H T N-(3-{2rFluoro-4'-[l-(R)-(4-formyl-piperazin-l-yl)-2-hydroxy-ethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyL)-acetamide 1046 F HN^O N-{3-[2-Fluoro-4'-(l-(S)-hydroxy-2-imidazol-l-yl-ethyl)-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} -acetamide 1047 rrOp~ài<Lr Sr ° N-[3-(2-Fluoro-4'-tetrazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidLn- 5-{S)-ylmethyl]-acetamide 1048 1/ * I N-[3-(2,6-Difluoro-4'-tetrazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-y]methyl]-acetamide 1049 O c/γ^Ν o ^ V_Nw/=V/=Vw)ko F HN o l-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-lH-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester 1050 HO^ M F o 83 N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-hydroxymethyl-iniidazol-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-vl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetam i de 1051 0^ 0-Γ OH 1 - {4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -1 H-pyrazoIe-4-carboxyIic acid 1052 N~Nv_/==\_/=\ X-o 0 F I N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-methyl-pyrazol-l-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmetbyl}-acetamide 1053 0 η2νΛ^ f à N-{3-[4'-(3-Amino-pyrazoI-l-ylmethyl)-2-f]uoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1054 O o F T N-[3 -(2-FIuoro-4'-pyrrol-1 -ylmethyl-biphenyI-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 1055 O /=\_/“V-Xo H N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-formyl-pyrrol-l-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 84 1056 0 N-[3-(2-Fluoro-4'-tetrazol-2-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl]-acetamide 1057 NHj 3-{4'-[5-(S)-(AcetyIamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-5-amino-3H-imidazole-4-carboxylic acid amide 1058 çC''" ^ V N- {3-[2-Fluoro-4'-(5 -methyl-tetrazol-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1059 nn k N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-methyl-tetrazol-2-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1060 r‘vw^vK F HN\^o 85 N-(3- {2-Fluoro-4'-[ 1 -(R)-hydroxy-2-( 1 H-tetrazol-5 -yl)-ethyl]-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetaiiiide 1061 F -γ> N-{3-[2-Fluoro-4'-(l-(S)-hydroxy-2-[l,2,3]triazol-l-yl-ethyl)-biphenyl- 4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1062 ^__ N- {3 -[4'-(2- Azetidin-1 -yl-1 -(S)-hydroxy-ethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1063 ~>o^-bL V^“ F HNv^O N-{ 3-[4'-(l-(R)-Azetidin-l-yl-2-hydroxy-e thyl)-2-íluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1064 / O N-[3-(2-Fluoro-4'-thiomorpholiii-4-ylmethyl-biphenyi-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 86 1065 «-O /=\_/=\ Vi N-{3-[2-Fluoro-4'-(l-oxo-l lambda*4*-thiomorpholin-4-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1066 N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-methyl-iinidazol-l-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1067 F HN^^0 N- {3- [2-Fluoro-4'-(5-methyl-iraidazol-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1068 /-fvrvN N- { 3-[4'-(2,4-Dimethyl-imidazol-1 -ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetainide 1069 ΚΓ ° 87 N- {3-[4'-(3-Amino-[ 1,2,4]triazol-1 -ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1070 / o N-[3-(2-Fluoro-4,-thiazolidin'3-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidm-5-(S)-ylmetbyi]-acetamide 1071 ^ F N-{3-[3-Fluoro-4-(6-pyrrol-l-ylmethyl-pyridin-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1072 /ΛΓχΚ N—N N=^ ^^ Kf F hn^o N-{3-[3-Fluoro-4-(6-[l,2,4]triazol-l-ylmethyl-pyridin-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1073 o F HN^O N- {3-[2-Fluoro-4'-(2-hydroxy-1 -(R)-[l ,2,3]triazol-1 -yl-ethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1074 ο F ΗΝχ^Ο N-(3-{4'-[l-(R)-(3,3-Difluoro-piperidm-l-yl)-2-hydroxy-ethyl]-2' fluoro-biphenyI-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1075 /> ΗΝ\^ο Ν-(3- {4'-[2-(3,3 -Difluoro-piperidin-1 -yl)-1 -(S)-hydroxy-ethyl]-2-fhioro-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl)-acetamide 1076 Lj* F N-{3-[3-Fluoro-4-(6-pyrazol-l-ylmethyl-pyridin-3-yL)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1077 .-N N=/^—V sr F N-{3-[3-Fluoro-4-(6-imidazol-l-ylmethyl-pyridin-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 89 1078 F hn^o N-^-p-Fluoro-^-p-methylsulfanyW.S-dihydro-iimdazol-l-ylmethyl)- biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1079 N\P\ f N HN^O N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-methylsulfanyl-tetrazol-l-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazo]idin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1080 n / / I N N- {3-[2-FIuoro-4'-(5-methylsulfanyl-tetrazol-2-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yImethyl}-acetamide 1081 n Spj<í^js F γ N-{3-[4'-(5-Ethylsulfanyl-tetrazol-l-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyI}-acetamide 90 1082 ,τντνΛ Ν /-ρ-^ Λ-Ν J» ζ' '’ι Ν ’^γ’ N-{3-[4'-(5-Ethylsulfanyl-tetrazol-2-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1083 ν Ν\ F Ν Ό ΗΝ^^Ο N-{3-[4'-(5-Chloro-tetrazol-l-yImethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1084 ο /~Λ /=\ ΗΧ~0 λ—ti\—/ y ν V— 3-(2-Fluoro-4’-imidazol-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-5-(R)-[l,2,3]triazol-1 -ylmethyl-oxazolidin-2-one 1085 Ο /~Λ F 3-(2-Fluoro-4'-pyrazol- l-yimethyl-biphenyl-4-yl)-5-(R)-[ 1,2,3]triazol-1 -ylmethyl-oxazolidin-2-one 1086 HN N-{3-[2-Fluoro-4'-(lH-imida2ol-4-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 91 1087 Η° 0 / Ο Ν- { 3-[2-Fluoro-4'-(3-(S>hydroxy-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1088 HO o F o N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-(R)-hydroxy-pyrrolidm-l-ylmethyl)-biphenyl-4- yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1089 ν°ν_ϊ!ΝΎ γγ»ν^ Ο Ho Ní:n /Vy N- {3-[2,6-Difluoro-4,-(4-hydroxymethyI-[l ,2,3]triazol-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1090 □ V F HN >=° N-[3-(4'-Azetidin-1 -ylmethyl-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 - (S)-ylmethyl]-acetamide 1091 ΗΛ 0 / O N-{3-[4'-(3-(R)-Amino-pyrrolidin-l-ylraethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 92 1092 ο / ο N-{3-[4'-(3-(S)-Amino-pyrrolidin-l-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1093 )_} F “W» τ ο l-{4,-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fIuoro-biphenyl-4-ylmethyl}-pyrrolidine-3-(R/S)-carboxylic acid amide 1094 F HN )=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-fluoro-piperidin-l-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1095 .—^ ^ ^ /^o^o F my=0 N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-fluoromethyl-2-oxo-oxazolidin-3-(R7S)ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 93 1096 F ΗΝ )=° Ν- {3- [2-Fluoro-4'-(3-(R/S)-fluoro-piperidln-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1097 Vo N-{3-[4'-(3,3-Diíluoro-piperidin-l-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1098 F / HN \ N ✓y ^ °w '^-o-p-bs F HNI y=° N-(3'{2-Fluoro-4,-[6-(3-fluoro-propylammo)-purin-9-ylmethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 94 1099 f HN N^fS 0 F HN ^=o N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-purin-9-ylmethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1100 Cl '^-o-p-bs, F HN j=o N-{3 -[4'-(6-Chloro-purm-9-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1101 F HN Xo N'{3-[2-Fluoro-4'-(2-oxo-oxazoIidm-3-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 95 1102 / F HN 'T0 N-(3-{2-Fluoro-4'-[6'(2-fluoro-ethyIamino)-purin-9-ylmethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1103 ^NH F HN )=° N-(3-{4'-[6'(2>2-Difluoro-ethylamino)-purin-9-ylmethyl]-2-fluoro- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yimethyl)-acetamide 1104 'T' HN / HN y=° N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(2,2,2-trifluoro-ethylamino)-purin-9-ylmethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 96 1105 Ν^\Γ 7 9\ F ην^ τ N-{3-[4'-(6-Dimethylamino-purm-9-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1106 ^~ΝΗ ,|\Ι F "y> N-{3-[2-Fluoro-4'-(6-methylamino-purin-9-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1107 \ N ^ HN^° N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(3-hydroxy-propylamirio)-purin-9-ylmethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 97 1108 / V * F hn^o N-(3-{2-FLuoro-4'-[6-(2-methylsulfanyl-ethylammo)-purin-9-ylmethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1109 HO /v /S. ^ V NH * HN^O N-(3-{2-Fluoro-4'-[6-(4-hydroxy-butylamino)-purm-9-ylmethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 1110 HjN F hn\^° N-{3-[4'-(6-Amino-purin-9-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1111 f 98 N-{3-[2-Fluoro-4'-(6-oxo-l)6-dihydro-puxin-9-yliiietliyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1112 F HN )=° N-[3-(2-Fluoro-4’-isoxazolidin-2-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 1113 “χΜ>-£Κλ| F HN y=° N-{3-[4'-(2-Ainmo-imidazol-l-ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1114 —4, F \ / o V=o N=N / N-{3-[2-Fluoro-4'-(7-oxo-4,5-dihydro-[l,2,3]triazolo[l,5-c]pyrimidin-6- ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1115 F HN )=0 N-[3-(2-Fluoro-4'-pyrrolidin-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 99 1116 F HN y=° N-[3-(2-Fluoro-4'-piperidin-l-ylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazo!idin-5-(S)-yImethyl]-acetamide 1117 F N-{3-[2-Fluoro-4'-(l-(S)-hydroxy-2-morpholin-4-yl-ethyl)-biphenyl-4- yl]-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1118 F HN^O N- { 3- [2-Fluoro-4'-(2-hydroxy-1 -(R)-morpholin-4-yl-ethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1119 (l-{4,-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-yImethyl}-pyrrolidin-3-(R)-yl)-carbaniic acid tert-butyl ester 100 1120 ^Α (l-{4'-[5-(S)-(Acetylammo-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yI]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-pyrrolidm-3-(S)-yl)-carbamic acid tert-butyl ester 1121 yQ J, l-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-piperidine-3-(R/S)-carboxylic acid amide 1122 o h2n—‘/ —Λ /¾¾. U HN r 1 - {4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3 -yl] -2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-pyrrolidine-2-(S)-carboxylic acid amide 1123 °=0 9X f X N- {3-[2-Fluoro-4’-(3-oxo-piperazin-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 1124 O HNV F «i o N- { 3 -[4'-(2,2-Dimethyl-4-oxo-iniidazolidin-1 -ylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 101 1125 ο=Γ ΗΝΤ° νη2 1-{4'- [5 -(S)-(Acetylamino-methy])-2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-azetidine-3-(R/S)-carboxylíc acid amide 1.126 ^ hn o l-{4'-[5-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-azetidine-2-carboxylic acid amide 1127 N_) HM 0 Η Γ N- {3-[2-Fluoro-4'-(2-oxo-piperazm-1 -ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 1128 Ο N-^ ΗΝγΟ h2n 2-(4-{4’-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2’-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-3-oxo-piperazin-l-yl)-acetamide 1129 W HN o N=—/ I N-{3-[4'-(4-Cyanomethyl-2-oxo-piperazin-l-ylmethyl)-2-fluoro- biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 102
1130 <vN'r“0-^I^N!X) ' ν»νΡ Η V sJ-^ 1 Ν- {3-[2-Fluoro-4'-(2-oxo-4-[ 1,2,3]thiadiazol-4-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2s>xo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2001 q-N ο F HN^O N-{3-[2-Fluoro-4'-(5-methyl-isoxazol-3-yloxymethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2002 'N F HN N- {3-[2-Fluoro-4'-([l ,2,4]triazol-4-ylaminomethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin- 5-(S)-ylmethyl} -acetamide 2003 N F HN h° N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-methyl-isoxazol-5-ylamino)-methyl]-biphenyl-4- yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2004 'l F HN λ"° N-(3-{2-Fluoro-4’-[(5-methyl-isoxazol-3-ylamino)-methyl]-biphenyl-4- yl}-2-oxo-oxa2olidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2005 F HN 103 4-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-piperidine-l-carboxylic acid ethyl ester 2006 F HN^o N-(3-{4,-[(l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)-methyl]-2-fluoro- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2007 Γ2 ° syJ Λ H F hn^o 2-({4'-[5-(S)-(Acetylaniino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-íluoro- biphenyl-4-yImethyl}-amino)-benzamide 2008 VNH* °v ÇV<>^NvX H F ΗΝ^,Ο 2-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-thiophene-3-carboxylic acid amide 2009 9 H _ °>-o HòJ'' ? ΗΝγ-° N -(3 - {2-F]uoro-4'-[(3-oxo-isoxazolidm-4-(R)-ylainino)-methyl] -biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2010 F HN^° N-(3-{2-Fluoro-4,-[(3-oxo-isoxazolidin-4-(S)-ylaimno)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 104 2011 Ο ΗΝ>-Ν'ίΓθ^Ι)-ΝίΛ^Βγ N-{3-[4’-(Azetidin-3-(R/S)-ylaminomethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} -acetamide 2012 H2N ^ F ΗΝ^,Ο N-(3- {4'-[(3-Ammomethyl-[ 1,2,4]thiadiazol-5-ylamino)-methyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2013 NHzh H F ΗΝγΟ N-[5-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl }-amino)-[ 1,2,4]thiadiazol-3 -ylmethyl]-2-(S)-amino-propioaamide 2014 IjlHa H F ΗΝγ,Ο 2,6-Diamino-hexanoic acid [5-({4'-[5-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylinethyl}-ainino)-[1,2,4]thiadiazol-3-yImethyl]-amide 2015 n-λ /~\ /Λΐ ii y— s y—J N"N\ F MNyO N-{3-[2-Fluoro-4'-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl)-biphenyl- 4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 105 2016 m'n ' ^ro N-{3-[2-Fluoro-4'-(3H-[l,2,3]triazol-4-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4- yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2017 H y-N o /r^\ /=\ %-q F hn^o N- {3- [4'-(4,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyriinidm-2-ylsulfanylmethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 2018 F HN^O N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} -acetamide 2019 Νχ=' F ην^,ο N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-4-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 2020 •rY^O^yb. t> r ^ N- { 3 - [2-Fluoro-4'-( 1 -methyl-1 H-tetrazole-5-sulfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} -acetamide 106 2021 N-{3-[2-Fluoro-4'-(3H-[l,2,3]triazole-4-sulfinyIniethyl)-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2022 _ 0 F ΗΝ^,ο N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridine-4-sulfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} -acetamide 2023 Λα;j O-s ^ o F ηΛ^ο N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridine-2-sulfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-y!metbyl} -acetamide 2024 n-n ^^ j—d y~n ν’ F hn^o N-{3-[2-Fluoro-4'-(l-methyl-lH-tetrazole-5-sulfonylmethyl)-biphenyl- 4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2025 mtTí° * VVo N-{3-[2-Fluoro-4'-(3H-[l,2,3]triazole-4-sulfonylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxa2olidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 107 2026 H$ ' Ηγ0 N-(3-{2-FIuoro-4'-[2-(3H-[l,2,3]triazol-4-ylsulfanyl)-ethyl]-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2027 / ΙΓ 0 N-(3- {4'-[ 1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl] -2-fluoro-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2028 / Y O N-{3-[4'-(5-Amino-4H-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanylmethyl)-2-fluoro- biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2029 % Vo n'n ψ N- { 3-[2-Fluoro-4'-([ 1,3,4]thiadiazol-2-ylsulfanylmethy])-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} -acetamide 2030 s o íVs^y=W=\ < r N-{3-[2-Fluoro-4'-(thiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2031 F Γ N-{3-[2-Fluoro-4’-(4-methyl-thiazol-2-ylsulfany!methyl)-biphenyl-4- yl]-2-oxorOxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 108 2032 Η íN^sv_/=W=V F hn^o N-{3-[2-Fluoro-4'-(lH-iinidazol-2-ylsiilfaiiylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2033 F HN^o N- {3-[2-Fluoro-4'-(2-methyl-2H-[ 1,2,4]triazol-3-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yImethyl}-acetainide 2034 f3, rw^° \ V (Vo I7“° o N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-methyl-2H-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanylmethyl)- biphenyI-4-yI]-2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-yImethyl}-acetamide 2035 e /? 0 íf />-S /=\ /=\ ^-Q n'N F hn^o N-{3-[2-Fluoro-4'-([l,3,4]thiadiazole-2-sulfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2036 S /? o F hn^o N-{3-[2-Fluoro-4'-(thiazole-2-suIfmyImethyl)-bipheiiyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 109 2037 r"S Q F hn^o N-{3-[2-Fluoro-4'-(4-methyl-thiazole-2-suIfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetaniide 2038 O h~ <x 0 o. J JL· . XZwf N-{3-[2-Fluoro-4'-(lH-imidazole-2-sulfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2039 ^V\_y==w==y % F hn^o N- {3 - [2-Fluoro-4'-(2-methyl-2H-[ 1,2,4]triazole-3 -sulfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2040 N'N f hn H ^=0 N-(3-{3-Fluoro-4-[6-(3H-[l,2,3]triazol-4-ylsulfanylmethyl)-pyridiix-3- yl]-phenyl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2041 ΟνΜ>ρ-Η, F HN h° N- {3- [2-Fluoro-4'-(pyridin-2-yl-hydra2onomethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 110 2042 Q F hú 0 N-(3-{2-Fluoro-4'-[(4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl)- hydra2onomethyI]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylinethyl)- acetamide 2043 ^ °yo -S-N-/Vr HN^° 0'ò F ' N-(3-{2-Fluoro-4'-[( 1 -methyl-1 H-imidazole-4-siilfony]aniiiio)-methyl] -biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2044 °rtJW οχ 0 h rrV X 0 o N-(3-{2-Fluoro-4'-[(6-morpholin-4-yl-pyridine-3-sulfonylaniino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2045 /=N W U.o o F ΗΝγΟ N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-3-ylsulfamoylmethy])-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yImethyl} -acetamide 2046 /\ ) \ // Nsl 1 N-NH NV J 1 F HN^o N-{3-[2-Fluoro-4'-([l,2,4]triazol-4-ylamijiomethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 111 2047 .—. 1 Ν n"n ] ΝγΟ N-{3-[2-Fluoro-4'-(2H-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4- yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 2048 cV'-o-p-b>1 F HN )=° N- { 3-[2-Fluoro-4'-(N'-pyridin-2-yl-hydrazmomethyl^-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 2049 <iV-o-p-h1 F HN )=° N-(3-{4'-[N,-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-hydrazinomethyl]-2- fluoro-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2050 o F HN )=° 2051 N-{3-[2-Fluoro-4'-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidm-5-(S)-ylmethyl}-acetamide °K V //Ν λ==ΛΛ/-Ν “ NH - r° 112 N-(3-{2-Fluoro-4'-[(quinolme-8-sulfonylamino)-methyl]-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2052 O Γ V Η Λ ^n^/-s-nh ° ΗΗγΟ N-(3-{2-Fluoro-4'-[( 1 -methyl-1 H-imidazole-4-sulfony lamino)-methyl] -biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2053 0 y\y=\ 1 )r o N-(3- {2-Fluoro-4'-[(6-morpholin-4-yl-pyridine-3-sulfonylajnino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2054 ^KtryÇ^ f avA=5/ Γ H \ H ° F N-{3-[2-Fluoro-4‘-pyridin-3-ylsulfamoylmethyl)-biphenyl-4-yl]2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}acetamide 2055 o /===\ /^9 v i / 8 5-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl*4-yImethyl}-amino)-3H-imidazole-4-carboxylic acid amide 2056 F HN^O N-{3-[2-F!uoro-4,-(morpholin-4-yIÍminomethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 113 2057 ^ 0 —Ν Ν—ΝΗ λ—χ /=\ ^0 F ΗΝ^Ο Ν-(3- {2-Fluoro-4'-[(4-methyl-piperazin-1 -ylamino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2058 \ Η 0 0=S—Ν /=\ /=\ ^-q 8 F ην ο N-(3-{2-FIuoro-4'-[(4-<rifluoromethyl-benzenesulfonylamino)-inethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 2059 ο ο F ΗΝ^,Ο N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-oxo-piperidin-3-(S)-ylamino)-methyl]-biphenyl- 4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 3001 F HN^o N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-4-yimethylsulfanyl)-biphenyl-4-yi]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} -acetamide 3002 0-^_ο_ρ-£? F hn^o N-{3-[2-FIuoro-4'-(pyridin-4-ylmethanesulfinyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxa2olidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 114 3003 Ό"% -fY-ΓνΛ? F ην^ο Ν- {3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-4-ylmethanesulfonyl)-biphenyl-4-ylJ-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 3004 Ν- {3-[2-Fluoro-4’-( 1 -oxy-pyridin-4-ylmethanesulfonyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 3005 ' ^ °ν 7^1 Η /=\/=\ >-ο Ó' 0 F ΗΝ )=° N-(3-{2-Fluoro-4'-[(pjrridin-4-ylmethyl)-sulfamoyl]-biphenyl-4-yl}-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 3006 Ο ο F ΗΝ /=° N-(3-{2-Fluoro-4'-[(pyridin-2-ylmethyl)-sulfamoyl]-biphenyl-4-yl}-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 3007 d^O F ΗΝ 7=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(2-pyridm-2-yl-ethylsulfamoyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4001 nnVg ° /- Me /== F HN^^O HN >=0 115 N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -3 -(6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidiri-5-yl)-acrylamide 4002 /-w-vVq r=j F HN^.0 o N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -3-pyridin-3 -yl-acrylamide 4003 MeO V-n N ^—OMe Me^ ^=\ >-nh λ-λ /=\ r~o F ΗΗΝ>γ.Ο N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -3 -(2,4-dimethoxy-6-methyi-pyrimidiii-5 -yl)- acrylamide 4004 o. o v 1Nwrw=\ K> N>-n ° F NV> -ο 1 N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-3-(4-hydroxy-2-methoxy-6-methyl-pyrimidin-5- yl)-acrylamide 4005 V °A — A=° F NH-O M f N-{4’-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-3-(l,3-dimethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidiii-5-yl)-acryiamide 4006 Nfy° 116 N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fIuoro-biphenyl-4-ylmethyl} -3 -pyrimidin-5-yl-acrylamide 4007 / N >=0 F N- {4'- [5-(S)-(Acety lamino-methyI)-2-oxo-oxazolidin-3 -y 1] -2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -3 -(1 -methyl-6-οχο-1,6-dihydro-pyrimidin-5-yl)- acrylamide 4008 cQ f^O-ÇhbjLo F 1 Qumoline-4-carboxylic acid {4,-[S-(S)-(acetylamino-niethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-aimde 4009 O N. } Quinoline-3-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylanmio-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3 -yl] -2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -amide 4010 6 ' Vt /=\ /=\ F Nyo l-Methyl-lH-pyrrole-2-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 4011 Vnh /=\ /=\ Vo F Ny<> 117 lH-Indole-6-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylainino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro*biphenyl-4-ylmethyl}-ainide 4012 0 o F N-{4'-[5-(S)-(Acetylanimo-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-3-methanesulfonyl-benzamide 4013 b \-NH y=\ /=\ /-0 F Nyo N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -4-fluoro-benzamide 4014 >-n.h /=\ /==y Ko F NH -o r Benzo[l,3]dioxole-5-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3 -yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylinethyl} -amide 4015 £ 0 N-0~f)^Nv^L F yo 5-Methoxy-lH-indole-2-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 4016 Λ F 1 118 N-[3-(2-Fluoro^'-{[(qumolin^ylmethyl)-amiiio]-methyI}-bipheiiyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-{S)-ylmethyl]- acetamide 4017 HN^O N-(3 - {2-Fluoro-4'-[(4-pyridin-2-yl-benzyiamino)-methyl]-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl)-acetamide 4018 r nh N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-bipheayl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4019 V N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(quinolin-2-ylmethyl)-ammo]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4020 F NH ^=0 N-[3 -(4-{[(Benzofuran-2-ylmethyl)-amino]-methyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4021 F NH T" N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(quinolin-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 119
4022 V NU h° N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(naphthalen-1 -ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4023 f WH )” N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4024 NH )=° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(pyridin-2-yImethyI)-ainino]-methyl}-biphenyI-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4025 NH ^=o N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4026 o Nll N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(íuran-2-ylmethyl)-amino]-niethyl}-biphenyl-4-yl)- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetaiiiide 4027 /*=\ )° ^ °V Μ_Β'Γί)ΐ-Γ'Λ ” f HN^O 120
N-[3-(2-Fluoro-2,-methoxy-4,-{[(pyridm-4-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yI)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4028 H F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-3-yImethyl)-amino]-methyI}-2'-methoxy- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4029 N=v Q 'v— NH jt—* «—v V ^ y 1.) ° F Νγ° N-[3-(2-Fluoro-4,-{2-hydroxy-l-(R)-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]- ethyI}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4030 OH >=N V>~OH ''-NH /Γ-5. /== V NH^O N- [3 -(4 - {1 -(R)- [(2,4-Dihydroxy-6-methyl-pyrimidin-5 -ylmethyl)-amino]-2-hydroxy-ethyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4031 fO F N-[3-(2-Fluoro-4'-{2-hydroxy-l-(R)-[(qumolin-4-ylmethyl)-amino]-ethyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4032 F 121 N-(3-{2-Fluoro-4'-[(methyl-quiiiolin-4-ylmethyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl) -acetamide 4033 yN==\ OMe 0 v ff /=\ NH^O N-(3-{2-Fluoro-2,-methoxy-4,-[(mcthyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyL)-acetamide 4034 Λ °v. Μ^Ν^0>-^ΓΝνΧ X F HN^O N-{3-{2-Fluoro-4'-[(íuran-3-ylmethyl-methyl-ainino)-metbyl]-2'- methoxy-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4035 N=v 0 ^ F NH^O N-(3-{4,-[(Ethyl-pyridin-4-yImethyI-ammo)-methyl]-2-fluoro-biphenyl- 4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyI)-acetainide 4036 OH V*N 0 Νγ° N-[3-(4'-{[(2,4-Dihydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-methyI- amino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)- ylmethyl]-acetamide 4037 no °p_ ^ " F \ HO N- [3-(4‘-{ [Bis-(4-hydroxy-3 -methoxy-benzyl)-amino]-methyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidÍD-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 122 4038 Λ \ F ΗΝ >=° N-[3-{2-Fluoro-4'-{[(isoxazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4039 Ν=\ OMe Ο Ν F ΗΝγΟ N-(3-{2-Fluoro-2'-methoxy-4'-[(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yLmethyl)-acetamide 4040 Ν=\ ο— Ο Η ? HÍ 0 Ν- [3 -(2-Fluoro-2'-methoxy-4'- {[(pyridin-4-y lmethyl)-amino] -methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4041 N= O- 0 '—N N—' )—' ^ X F HN^O N-(3-{2-Fluoro-2'-methoxy-4'-[(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)- methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4042 Z°N p- \ " F HN^o N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-2'-methoxy- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetainide 123 4043 Λ /°- ^ °ν \\ β β—i /=\ χ F ΗΝγ,Ο N-(3-{2-Fluoro-4,-[(furan-3-ylmethyl-methyl-amino)-methyl]-2'-methoxy-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyI)-acetainide 4044 Ν=\ Μ_ / Q F ΗΝ ο N-(3-{2-Fluoro-4'-[(methyl-pyridin-4-ylmethyl-ammo)-methylJ- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4045 Ν-^ / 0 F ΗΝ^ο N-(3-{2-Fluoro-4'-[(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-yI}-2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4046 Cl / o F hn o N-[3 -(4'- { [(355-Dichloro-benzyl)-methyI-amino]-methyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4047 N^_ / <3 F HN q 124
N-(3-{2-Fluoro-4'-[(methyl-pyridin-3-yImethyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4048 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(lH-pyrrol-2-ylmethyl)-aniino]-methyl}-biphenyl- 4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4049 F HN /=° N- [3 -(2-FIuoro-4'- {[(1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-axnino]-methy 1} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4050 F hn 0 lH-Indole-6-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-methyl-amide 4051 Ω, V"N /=\ /=\ Kq 0 ^0>_/"NxA, F hn o l-Methyl-lH-pyrrole-2-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-methyl- amide 4052 N F HN 125
Ν- { 3 - [3 -Fluoro-4-(5 - { [(pyridin-4-ylmethy l)-amino] -methyl} -pyridin-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4053 F HN N-{3-[3-FIuoro-4-(5-{[(fiuan-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-pyridin-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 4054 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(6-methoxy-pyridm-3 -ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4055 F HN ^=0 N-[3 -(2-Fluoro-4-{[(6-methoxy-pyridin-3 -ylmethyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4056 FtF 1 Q, F HN fff γ=ο N-(3-{4'-[(2,5-Bis-trifluoromethyl-benzylanimo)-methyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl)-acetamide 4057 °rHY°H /=w=\Vo F HN 126 N-[3 -(2-Fluoro-4'- {[(6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidm-5-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4058 n ' O Me O νΝίΛ=τντ '-S F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(furan-3-yImethyl)-ainino]-methyl}-2'-methoxy- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4059 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(l-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyi)-ammo]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4060 X) _ _ v F HN N-[3 -(2-Fluoro-4 - {[(isoquinolin-4-yLmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yImethyl]-acetamide 4061 F HN^o N-(3-{2-Fluoro-4'-[(furan-3-ylmethyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl- 4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4062 ^y=V_/=\ V° F HN 1 f=o N-(3-{4'-[(4-Dimethylaniino-benzylamino)-methyl]-2-fluoro-bipheriyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 127 4063 ci F HN N-(3-{4'-[(4-Chloro-benzylamino)-methyl]-2'fluoro-biphenyl-4-yl}-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-y]meíhyl)-acetaniide 4064 & F Hy0 N-(3-{4'-[(2,4-Dichloro-benzylamino)-methyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl}- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetainide 4065 H~YS F HNV 7=° N-[3-(2-Fluoro-4,-{[(isoquinolin-5-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl- 4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4066 Ν-ΝΠ F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3H-imidazol-4-ylmethyl)-ammo]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4067 n-nh F hn^o N-[3-(2-Fluoro-4'-{ [(3H-imidazol-4-ylmethyl)-methyl-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 128 4068 QlH F HN^o N-[3 -(2-Fluoro-4'- {[(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethylj-acetamide 4069 F hn^o N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(5-mtro-furan-2-ylrQethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetaniide 4070 N /=γ/===\ F HN N-(3-{4'-[(3-Cyano-benzylamino)-methyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl}-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4071 F HN )=0 N- [3-(2-Fluoro-4'- {[(quinolin-6-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4072 H °v ^ w n /=\ /=\ r~o F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amixio]-methyl}- biphenyI-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yImethyI]-acetamide 129 4073 F HN >° N-{3-[3-Fluoro-4-(6-{[(pyridin-4-ylmethyl)-ammo]-methyl}-pyridin-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4074 H O. /S βκ/==\/==\ bo F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(thiazol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4075 Η 0 O N /=\ /=\ r~0 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-hydroxymethyl-furan-2-yImethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4076 N F HN N- [3 -(2-Fluoro-4'- {[(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-araino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidÍn-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4077 F HN F0 N-[3-(4'-{[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazo!idm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 130 4078 Η °\ Βγ-~_^0 .Ν /=\ /=\ / Q F HN N-[3-(4'-{[(5-Bromo-furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-y])-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4079 Η O N=\ N /=\ /=\ r-O F HN >=0 N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-imidazol-l-yl-propylamixio)-methyl]-biphenyl-4- yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4080 Ο^ΝγΟ^Ο>_ΝνΧ NH F HN /=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(N-pyridin-4-ylmethyl-carbaniimidoyl)-biphenyl-4- yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4081 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-methyl-furaii-2-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4082 / H V H F HN N-[3-(2-Fluoro-4’-{[(5-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 131 4083 Η °ν ην-\ Ν /=\ /=\ r~o Cjl F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(lH-indol-3-ylraethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4084 F HN /=° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-phenyl-thiophen-2-ylmethyl)-ainino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin*5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4085 F HN N-[3-(4'-{[(4,5-Dimethyl-furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4086 S-*H Vo F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(thiophen-3-yImethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl]-acetamide 4087 F HN^O N-(3-{2-Fluoro-4'-t(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]'biphenyl-4-yl}- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 132 4088 <Κ Η Fv/ 4 F HN^O N-[2-Oxo-3-(232,,3'-trifluoro-4,-{[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4089 N=\ F F 0 vn y</=\ J-O F HN^O N-[2-Oxo-3-(2,2',3'-tri£luoro-4,-{[(pyri(iin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4090 Qh F F Q y-ί /=\ /-o F HN^O N-[2-Oxo-3-(2,2',3'-trifluoro-4,-{[(pyridin-2-ylmethyl)-ammo]-methyl}-biphenyl-4-yl)-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl] -acetamide 4091 H °v H F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(lH-imidazol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yImethyl]-acetamide 4092 O °-^X Óv T ó 1 N- [3 -(4'- {[(1 H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-amino] -methyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 133 4093 °* Ρ 0 Η /=\ /=\ ^~0 F ΗΝ r° N-(3-{2-Fluoro-4'-[(4-sulfamoyl-benzylainino)-methyl]-biphenyI-4-yl}- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl>acetamide 4094 Ον Η /=\ /=\ Υ-ο h2n.sAJJ f ΗΝ <Λ /=° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4-sulfamoyl-phenyl)-ethylammo]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4095 \_ΡΗ Η Ο HO F ΗΝ ο N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin-4- yimethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)- ylmethyl]-acetamide 4096 ^ F hn^o N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4-methyl-thiazol-5-yl)-ethylamino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4097 ^ Ov NH F HN N-{3-[2-Fluoro-4l-(N-pyridin-2-ylmethyl-carbamimidoyl)-biphenyl-4- yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yLmethyl}-acetamide 134 4098 F HN H f=0 N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-methoxy-lH-indol-3-ylinethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4099 H ^Sv N /=\ /=v rO ^_/yJ)-NsAs1 ' F HN /-=° N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(3 -methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino] -methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4100 °í? °-f Η V F HN /^° N-[3 -(4'- {[(1 -Benzenesulfonyl- lH-pyrrol-2-ylmethyl)-amino] -methyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4101 ο·^τ!-ο-ρ>Λ ° N F HN H N-[3-(4,-{[(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyiimidin-5-ylmethyl)- amino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)- ylmethyl]-acetamide 4102 ^ Η /=νν=ν% 0 F HN 4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide 135 4103 / U <λ Q-i, N /=\ /=\ Ko F HN >° N-[3-(4'-{[(2,5-Dimethyl-£uran-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4104 0-^-O-QÍ^ F ΗΝγΟ N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-methyl-3-phenyI-isoxazol-4-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidiii-5-(S)-ylmefliyl]-acetamide 4105 F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-methyI-2-triíluoromethyl-furaji-3-yImethyl)- amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl]- aceíamide 4106 °H 0 O N-{4'-[5-(R)-(Acetylamino-methyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-biphenyl-4-ylmethyl}-phthalamic acid 4107 ^ ^jynKN.o /S2L N ^ v \7>-oh o 0 N-(4-{5-[5-(R)-(Acetylamino-rnethyl)-4,5-(S)-dihydro-isoxazol-3-yl]-pyridin-2-yl}-benzyl)-phthalamic acid 4108 \~S H « «Vo ' F HN >0 136 N-[3-(4'-{[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-aimno]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4109 / H ^ çK vNv/=\/=\ r~9 ' F HN N-[3-(4’-{[(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-2- fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4110 0 Ψ HN 4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidiii-3-yl]-2’-fluoro-bipheny]-4-carboxylic acid (pyridin-2-ylmethy])-amide 4111 Ov /1 H /“λ. 0 F HN 7=° 4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (furan-2-ylmethyl)-amide 4112 0 F HN 7=° 4,-[5-(S)-(Aceíylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid [2-(4-methyl-thiazol-5-yl)-ethyl]-amide 4113 y~o F HN 7"° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-thiophen-2-yl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 137
4114 N"Sd F hn η N- [3 -(2-Fluoro-4-{[2-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-ethylammo]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4115 ίγΛοΛ ° F HN 4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-bipheny]-4-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amide 4116 « ° F 4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazoIidín-3-yI]-2,-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid [2-(3H-iimdazol-4-yl)-ethyl]-amide 4117 · o F >° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-morpholin-4-yl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)~y]methyl] -acetamide 4118 F HN N-[3-(2-Fluoro-4’-{[(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphcnyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4119 1^"N Η V F HN 138 N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-ylmethyl)-ammo]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4120 H O. 0 >-0 0=r F HN 5-[({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-methyl]-2-methyl-furan-3-carboxyIic acid methyl ester 4121 F HN N-[3-(4'-{[(BenzotWazol-2-ylmethyl)-ammo]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4122 O F H^o N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-phenyl-thiazol-4-ylinethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4123 O-ò H F hn o N- [3 -(2-Fluoro-4'- {[(2-phenyl-1 H-imidazol-4-ylmethyl)-ammo]-raethyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4124 N. mJ. H o F hn o 139 Ν-[3 -(4- {[(2-Ethyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylinethyl]-acetamide 4125 F hn^o N-[3 -(4 - {[(5-Chloro-1 -methyl-3-trifluoromethyl-l H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl] -acetamide 4126 nV1 Η O F hn^o N-[3-(4'- {[(5-Chloro-1,3-dimethyl-l H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 4127 H N. N H 0 F hn^o N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-thiophen-2-yl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4128 N F hn o 140 Ν-[3 -(4'- {[(5 -Cyano-6-methylsulfanyl-pyridm-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazoiidin-5-(S)-yImethyl]- acetamide 4129 O h 0^^ (Ύτ' NH2 f HN N-[3-(4'-{[(2-Amino-4-oxo-4H-chromen-3-ylmethyl)-amino]-methyl}- 2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4130 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-methyl-5-phenyl-furan-3-ylinethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4131 F HN /^° N-[3-(4'-{[(3,4-Dihydro-2H-pyran-2-ylniethyl)-amino]-methyl}-2- fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4132 O N- [3-(4'- {[(P yridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-4,5 -dihydro-isoxazol-5-(R)-ylmethyl]-acetamide 4133 νΓΛ—\ fN' O \=/ N \_j h H ^Nr 0 N- (3 -[6-(4- {[(Pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl} -phenyl)-pyridin-3-yl] -4,5 -dihydro-isoxazol-5-(R)-y lmethyl} -acetamide 141 4134 /a /=w—v ^ n v-λ /—í }—í y-N p Η vn^ o N-{2-Oxo-3-[6-(4-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-phenyl)- pyridin-3-yl]-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 413S 0 Í y—v /—(7/,)—o \=/ y \~y \—/ h nh2h f νΝγ·' o N-[3-(4'-{[(4-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetaxnide 4136 VUk; Q~f° H IpfT ° o o N-[3-(4’-{[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)- ethanesulfonylamino]-methyI}-2-flúoro-biphenyI-4-yI)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4137 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(thiophen-2-ylmethyl)-ainino]-methyl}-biphenyI-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4138 F HN 7=° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(quinolm-7-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yimethyl]-acetamide 142 4139 01 F ΗΝ N-[3-(4'-{[(4-ChJoro-I-methyl-lH-pyrazol-3-ylmethyl)-amino]- methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 4140 η Η F νΝγ- Ο N-[3~(2-Fluoro-4'-{[(3-methyl-[l,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl] -acetamide 4141 ΧΗ,τΟ-ρ-ΐΡ η H F VN^ 0 N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-methyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4142 o. O y=\ /=\ Vo Λ J1 H / HN N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -isonicotínamide 4143 V-i H F HN^0 4,-[5-(S)-(Acetylamiao-methyl)-2-oxo-oxa2olidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (thiazol-2-ylmethy])-amide 143 4144 ^ΗΝγΟ N-[3-(2-Fluoro-4'-{l-(R/S)-[(ftiraii-3-ylmethyl)-amino]-ethyl}- biphenyl-4-yI)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4145 H F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{l-(R/S)-[(thiazol-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4146 /N=\ í/ ^ /—\ y~-o lQrK» F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-methyl-2-phenyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yImethyl)- amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 4147 '^ΗΝγΟ N-(3-{2-Fluoro-4'-[(4-pyrrol-l-yl-benzylainino)-methyl]-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4148 H ' H F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[3-(5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-propylamino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 144 4149 F ΗΝγ,Ο N-[3-(2-Fluoro-4'-{2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-ethyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4150 N-[3-(2-Fluoro-4'-{ [2-(R/S)-( 1 -methyl-pyirolidin-2-yl)-ethylamino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4151 N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(2-methoxy-pyridin-3 -ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-y Imethyl] -acetamide 4152 /=\ /^o j—^ ν,ΓΝΗ· T N-[3-(4'-{[(2-Ammo-pyridin-3-ylmethyl)-ainmo]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]--acetamide 4153 IZ-1 IZ. Jr o N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(pyrrolidin-3-(R/S)-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyI]-acetamide 145 4154 /λτΛ tí" F” pW ™r° N-[3 -(2,3'-Diiluoro-4'- {[(thiazol-2-ylmethyl)-aimno]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4155 çf* r Fv ^To N-[3-(2,3'-Difluoro-4'-{[(pyridiii-4-ylmethyl)-amino]-inethyl}-biphenyl- 4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4156 _ _ °v tí F HV° [>° T N-[3-(2-Fluoro-4'-{[3-(2-oxo-pyrroIidin-l-yl)-propylamino]-methyI}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4157 _ _ 1 ^ ' F ^r° λ 4-[({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-methyl]- l-cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester 4158 NH2 θ4 ? \ H F HN^O /xy-> τ 146 N- {3-[2-Fluoro-4'-({ [5-(3-sulfamoyl-phenyl)-furan-2-ylmethyl]-amino } -methyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl} - acetamide 4159 o / // ^ í=\ y~o N / \ \ H F HN^O N-(3-{2-Fluoro-4’-[(l-pyridin-4-(R/S)-yI-ethylamino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4160 /) \ / \ /7 \ N /—' /\ /—Xv N H F HN^O N-(3- {2-Fluoro-4'-[l -(R/S)-( 1 -pyridm-4-(R/S)-yl-ethylamino)-ethyI]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4161 ^nro-píx, F HN N-[3-(4'-{[(5-Ethyl-furan-2-yImethyl)-amino]-methyl}-2-fIuoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4162 F HN 7=° N-[3-(4'-{[(5-Ethyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4163 n^v,—v ^./^\ /=\ >-0 ' F Hl·! 7=° N- [3 -(2-Fluoro-4 - {[(1,3,5-trimethyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 147 4164 FF HN r° N-[3-(2,3,-Difluoro-4'-{[([l,2,3]thiadiazol-4-ylmethyl)-ammo]-raethyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4165 F HN N- [3-(2-Fluoro-4'- {[(2-methyl-1 H-imidazol-4-ylmethyl)-axnino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetaimde 4166 N n-x R\ h >=\ /=\ y-o F HN N-[3-(2-Fluoro-3'-{[([l,2,3]thiadiazol-4-ybnethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetainide 4167 \==/)^τνΟ^ F hS o N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-methylsulfaQyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4168 Η O F HN^o N-[3-(4'- {[(4-Bromo-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-amino]- methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 148 4169 Λ-»—''Β Γ rfT a \ Ν'^Η /=\ λ-0 Η F ην ο N-[3-(4'-{[(4-Bromo-2H-pyrazoI-3-yimethyi)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4170 0-> V ο. '—' N-S /=\ Η F ΗΝγΟ N-{3-[4’-(Benzylsulfamoyl-methyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxa2olidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 4171 ί\_Η “^o-p-bs F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{2-hydroxy-l-[([lJ2,3]thiadiazol-4-(R/S)-ylmethyl)- amino]-ethyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 4172 "\_h o F HN N-[3-(2-Fluoro-4'- {2-hydroxy-1 -[([1,2,3]thiadiazol-4-(R/S)-yImethyI)-amino] -ethyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylxnethyl]- acetamide 4173 O o-Ç*K & o=( ZX £ 149 4'-[5-{S)-(Acetylaniino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid [l-carbamoyl-2-(S)-(3H-imidazol-4-yl)- ethyl]-amide 4174 tf ^ o H 1 2-({4'-[5-(S)-(Acetylamiiio-methyl)-2-oxo-oxa2:olidm-3-yl]-2,-fluoro- biphenyI-4-yImethyl}-amino)-3-(S)-(IH-imidazol-4-yI)-propionamide 4175 O H Q Ia /=\ HzN j f h“vo H 1 2-({4'-[5-(S)-(Acetylaimno-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -amino)-3-(S)-( 1 H-indol-3 -yl)-propionamide 4176 F HN^o N-PAS-Fluoro^^S^dimethyW-ÍJÍpyridin-A-ylmethy^-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4177 0 f\IF^-fVr>NN h o N-(3-{4'-[(2,2-Difluoro-2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-2-fluoro- biphenyl-4-yI}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-yImethyl)-acetamide 4178 F "Vo H N-[3-(2-Fluoro-4’-{[(5-(S)-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3- ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)- ylmethyl]-acetamide 150 4179 /=1 /—Η 0 N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(3-fluoro-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4180 \ o O HN^Sm ,_k __ «L. H F o N- [3-(2 -Fluoro-4'- {[(5 -methylamino-[1,2,4] thiadiazol-3 -ylmethy 1)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 4181 βγ_{3,—ν'-Οκ^·ν^, F HN^O N-[3-(4'-{[(6-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4182 H F ΗήγΟ N-[3-(4'-{[(5-Bromo-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4183 O-N ,, 0. F HN r° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(isoxazol-3-yhnethyl)-amino]-methyl}-biphenyL-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4184 O O F ° N—^ 2-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-(R)-[(pyridin-4-ylmethyl)-anmio] -acetamide 151 4185 1jn ° 2- {4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2Oxo-oxazolidin-3 -yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-(R)- [(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-acetamide 4186 HN-a 0 M ^-0-0-NK? a ^-NH \==/ ys \^νΝγ F O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(piperidin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4187 o 5-{4-[5-(S)-(Acetylammo-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluoro-phenyl}-pyridine-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylmethyl)-amide 4188 H * l 5-{4-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluoro-phenyl}-pyridine-2-carboxyIic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide 4189 f^N O j7~~\ /=\ Kn m v-O-O-h f a Ti 5-{4-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-£luoro-phenyl}-pyridine-2-carboxylic acid (thiazol-2-ylmethyl)-amide 4190 QvtV-O-nS h 4'-[5-(S)-(Acetylammo-methyl)-2-oxo-oxazolidiii-3 -yl] -3,2-difluoro-biphenyI-4-carboxylic acid (pyridin-2-ylmethyl)-amide 4191 ru vryo-Λ1» H Η Γ F ^ 152 4'-[5-(S)-(Acetylainiiio-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-3^'-difluoro-biphenyl-4-carboxylic acid [2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-amide 4192 F HN^O N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridm-2-ylmethoxymethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4193 F HN r° N-{4’-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-íluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-3-( 1 -methyl-6-οχο-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)- acrylamide 4194 η /=\ /=\ y-o F HN^=o N-{4,-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-3-yl)- acrylamide 4195 N-(3-{3-Fluoro-4-[6-(pyridm-2-ylmethoxymethyl)-pyridin-3-yl]- phenyl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4196 * N^O N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-4-ylmethoxymethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 153 4197 F ^ΗΝγΟ N-(3-{3-F]uoro-4-[5-(pyridin-2-ylmethoxymethyl)-pyridin-2-yl]- pheayl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylxnethyl)-acetamide 4198 - *' P\ f/ \ f==\_ ^0 F HN^O N-{3-[2-Fluoro-4''(l-oxy-pyridin-4-ylmethoxymethyl)-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4199 O^T HO* Μ ^ F HN^O N-[3-(2-FIuoro-4'-{l-(R)-hydroxy-2-[(oxazol-4-ylmethyl)-amiiio]- ethyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4200 0 _ HO-\ ^ /=v λ-ο u _/ ' 'l F HN^O N - [3 -(2-Fluoro-4'- {2-hydroxy- 1-(S)- [(oxazol-4-ylmethyl)-amino]-ethyl}-biphenyl-4-yI)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4201 Η _ 1 F HN^O N-[3-(2-Fluoro-4'- {1 -(R)-hydroxy-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-ethyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5 -(S)-ylmethyl]-acetamide 4202 H F ΗΝ^,Ο 154 N-[3-(2-Fluoro-4'-{2-hydroxy-l-(R)-[(pyridm-4-ylmethyl)-ammo]- ethyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4203 Λ H F HN T° N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(pyrirnidin-5-ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4204 s 9. λ»";, ο F HN. N-(3-{4'-[(Acetyl-[l,2,3]thiadiazol-4-ylmethyl-amino)-methyl]-2- fluoro-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4205 H p ' Ύ O 4,-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (oxazol-4-ylmethyl)-amide 4206 .S-N H o F HN r° N-[3-(2-Fluoro-4’-{[([l,2,4]thiadiazol-3-yImethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4207 N-< H X oJCnrV 2-(4-Chloro-benzylamino)-thiazole-4-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyi)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 155 4208 N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(oxazol-5-ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetainide 4209 F HN N-[3-(4'-{[([l,3]Dioxolan-2-ylmethyl)-amino]-niethyl}-2-fluoro- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4210 ^«^Y=Vr=V°>-9 F HN r° N-(3-{2-Fluoro-4'-[(oxiranylmethyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4211 F HN N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-4-ylmethylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetaniide 4212 ^ 9 /=\ /=\ Vo F HN 7=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-4-ylmethanesulfmylmethyl)-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4213 h /=^y/=v_y~9 F OH 3-(2-Fluoro-4,-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)- 5-(R)-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one 156 4214 Π /=ν /=\ % F ΗΝ Ν- { 3 - [2-Fluoro-4'-(pyridin-4-ylmethanesulfonylmethyl)-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4215 rf~\ Q / F HN^o N-(3-{2-Fluoro-4'-[(methyl-quinolm-3-ylmethyl-amino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S>ylmethyl)-acetamide 4216 cT F "V N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridm-2-ylmethylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4217 F ™r° N-{3-[2-Fluoro-4'-(pyridin-2-ylmethanesulfinylmethyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 4218 \ v F HN 7=° N-[3-(2-Fluoro-4’-{[(l-methyl-lH-indol-3-yLmethyl)-aniino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 157 4219 oyy F HN /^° N- [3 -(2-Fluoro-4 - {[(tetrahydro-furan-3 -ylmethyl)-aniino] -methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4220 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{ [(tetrahydro-furan-3 -ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4221 F ΗΝγΟ N-[3*(2-FLuoro-4'-{[(thiophen-2-ylmethyl)-ammo]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4222 m h /==v^/=\_ NH / hÍi /=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(N-furan-2-ylmethyl-carbamimidoyl)-biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl} -acetamide 4223 W O C=/ V_^ ^ / Π H N/ X O 5 - {4- [5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluoro-phenyl}-pyridine-2-carboxylic acid [2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-amide 4224 <y y^fyj=Y.wK „ o 158
4'-[5-(S)-(Acetylammo-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-carboxyiic acid ([ 1,2,4]oxadiazoI-3-ylmethyl)~amide 4225 H F \ 4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-£luoro-biphenyl-4-carboxylic acid ([l,2,4]thiadiazol-3-ylmethyl)-amide 4226 ? O N-[3-(2-Fluoro-4'-oxiranyImethylsulfanylmethyl-biphenyl-4-yl)-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4227 F hn o N-[3 -(2-Fluoro-4'- {[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-ethylamino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4228 v_ H N" F HN O N-[3-(2-Fluaro-4'-{[2-(5-methyl-3H-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxa2olidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4229 F HN-^O N-[3 -(2-Fluoro-4'- {[(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4230 H /==\ /=\ y~0 F 159 3-(2-Fluoro-4'-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-5-(R)-[ 1,2,4]triazol-l -ylínethyl-oxazolidin-2-one 4231 3-(2-Fluoro-4'-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)- 5-(R)-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl)-oxazolidm-2-one 4232 0 N[y—\ }—O-N o \=/\l1/ H Η p νΝγ" O N-[3-(2-Fluoro-4'-{l-(R/S)-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-ethyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetaniide 4233 H H p V-Νγ^ O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[([l,2,4]oxadiazol-3-yImethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4234 0 0 H J I F HN-^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(oxazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazoIidin-5-(S)-ylmethyl]-acetaraide 4235 b-JT n N=/ yj '-p F hn^o N- { 3- [3-Fluoro-4-(6- {[(oxazol-4-ylmethyl)-amino] -methyl} -pyridin-3 -yI)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 160
4236 F HN >=° N-(3-{2-Fluoro-4'-[N'-(pyridine-4-carbonyl)-hydrazinomethyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4237 o N-(3 - { 2-Fluoro-4'-[N'-(pyridme-3 -carbonyl)-hydrazinomethyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4238 o F HNv^O N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(oxazol-5-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4239 N. ,N~S H V=/ Vi J—N \ f'~' ^ n N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -2-[ 1,2,3] triazol-1 -yl-acetamide 4240 HO—, /*=i 0 .N Ã ^ ^ νΟ^Λο V 161 N-{4'-[5-(SHAcetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fIuoro-bipheny l-4-ylmethyl} -2-(4-hydroxymethyL-[l ,2,3]triazol-1 -yl)-acetamide 4241 V^ílAVi °« XAn7'? F ^ HN^o N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-2-[4-(2-hydroxy-butyl)-tl,2,3]triazol-l-yl]- acetamide 4242 F ^"^hn 2-Methyl-thiazole-4-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 4243 0 (X? H 'nlx HN^o 2-Methyl-thiazole-4-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylainino-rnethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-aniide 4244 A-j? /=\ V» / o N-{3-[2-Fluoro-4'-([lJ2,4]oxadiazol-3-ylmethylsulfanylmethyl)- biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 162 4245 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(l-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4246 F N-{3-[4'-(2-Benzylamino-l-(S)-hydroxy-ethyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4247 F—^ F ΗΝγ>° N-[3 -(4'- { 2-[Benzyl-(3 -fluoro-propyl)-amino]-1 -(S)-hydroxy-ethyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4248 N-[3-(4'-{2-[Benzyl-(2-methylsulfanyl-ethyl)-amino]-l-(S)-hydroxy- ethyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 163 4249 K^J F hn^o N-[3-(4'-{2-[Benzyl-(3-chloro-3,3-difluoro-propyI)-amino]-l-(S)-hydroxy-ethyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethy 1] -acetamide 4250 ° o F hn^o N-(2-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-niethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-yl}-2-(S)-hydroxy-ethyl)-N-bènzyl-acetamide 4251 N-(3-{4'-[2-(Benzyl-methyl-amino)-l-(S)-hydToxy-ethyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4252 N-_ / M y=° N- {3-[3 -Fluoro-4-(6- {[(isoxazol-4-ylmethyl)-amino] -methyl} -pyridin-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 164 4253 ‘^lok-o-p-b. F HN N- [3-(4‘- {[(3 -Bromo-isoxazol-5 -ylmethyl)-ami no]-methy 1 } -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxQ-oxazolidin.-5-(S)-yImethyl]-acetamide 4254 HN^O N-[3-(2-Fluoro-4- {2- [(isoxazol-4-ylmethyl)-amiao]-1 -methoxyimino-ethyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylniethyl]-acetamide 4255 F "Y* N-[3-(2-Fluoro-4l-{l-methoxyimino-2-[(oxazol-4-ylmethyl)-amino]- ethyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4256 F HN Y* N-[3-(4’-{[3-(l-Benzyl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl)-propylamiiio]-methyl}- 2-fluoro-biphenyl-4-yL)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 165
4257 CG^-w-yli / HN )=0 Ν- [3-(2-Fluoro-4 - {[(2-£luoro-pyridin-3 -ylmethyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4258 9—"-op-bs F HN Y° N-[3-(2-Fluoro-4,-{[3-(3H-[l,2,3]triazol-4-yl)-propylaimno]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4259 F HN y° N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-methyl]-biphenyl-4- yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)*acetamide 4260 nh2 f hn^o N-[3-(3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)- ylmethyll-3-(5-pyrimidm-2-yl-pyridm-2-yl)-propionaxmde 4261 N=y OMe Q '-S F HN^-O 166 N-[3-(2-Fluoro-2'-methoxy-4'-{[(pyridin-4-yImethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetaimde 4262 F HN N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-[l,2,3]triazol-l-yl-etbylamino)-methyl]-biphenyl- 4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4263 jink N-{ 3 -[4'-(Ben2yloxyamino-methyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4264 F HN >=° N-(3- {2-Fluoro-4'-[(3-[ 1,2,3]triazol-l -yl-propylamino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ykaethyl)-acetainide 4265 o-ry^~ v F N-[3-(4'- { [Benzyloxy-(3-fluoro-propyl)-amino]-methyl} -2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 167 4266 ^ ^ V fj ν V y // F HN ^0 N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(3H-[l,2,3]tria2ol-4-yl)-ethylamino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4267 9^-o-p-b. F HN )=0 N-[3 -(2-Fluoro-4'- {[(3H-[1,2,3] triazol-4-ylmethyl)-amino] -methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4268 OUk nr\Vt - f' 3-(2-Fluoro-4,-{[(3H-[l,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-5-(R)-[l,2,3]triazol-l-ylmethyl-oxazolidm-2-one 4269 n-rv°h 1Os, F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(5-raethyl-3H-[l,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 168 4270 Τ"\ F HN N-[3-(4'- {[Bis-(5-methyl-3H-[ 1,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 4271 F HN ^=0 N-(3-{2-Fluoro-4'-[N'-(4-methyl-[l,2,3]thiadiazole-carbonyl)- hydrazinomethyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)- acetamide 4272 F HN N- [3-(2-Fluoro-4'- {[(3 -methyl-3H-[ 1,2,3 ]triazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4273 <^-ο-ςΑχ F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-methyL-2H-[l,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 169 4274 Ο Nr ον F HN )=° N-(3 - { 2-Fluoro-4'-[(3-fluoro-2-[ 1,2,3] triazol-1 -yl-propylamino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxa2olidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4275 N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4-fluoro-phenyl)-2-(R/S)-hydroxy-ethylamino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl] -acetamide 4276 F HN >=0 N-[3-(2-Fluoro-4'-{ [methyl-(3H-[ 1,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4277 0^«w=w=\ V·? F HN N-{3-[3-Fluoro-4-(6-{[(3H-[l,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}- pyridin-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 170
4278 /==\ V-? F HN )=° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[l-(R/S)'(3H-[l^,3]triazol-4-yl)-ethylaxnino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4279 c> "Vo N-[3-(2-Fluoro-4’-{[(pyrrolidin-2-(R/S)-ylmethyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4280 v V^o-p-b. F HN )=° {4’-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro biphenyl-4-ylmethyl}-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester 4281 v N=N F HN 171 {4'-[5-(S)-(Acetylamino-raethyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yImethyl)-caibainic acid tert-butyl ester 4282 o N—N \λ < X^*k_/=VY=\_' '\ F HN >=° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(lH-tetra2ol-5-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl- 4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4283 ov F HN y=° N-[3-(2-Fluoro-4'- {[(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4284 c> N=N Λ F HN y° N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino]- methyl}-biphenyI-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4285 O N>. / o ^OH ^ N-[3-(2-Fluoro-4'-{[(N-hydroxy-pyridine-4-carboximidoyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 172 4286 ο II F HlV Y N-[3-(4'-{2-[Benzyl-(2-methanesulfonyl-ethyl)-amino]-l-(S)-hydroxy- ethyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]- acetamide 4287 y o N-[3-(4’- {[2-( 1,3 -D ioxo-1,3 -dihydro -isoindol-2-yl)-ethanesulfonylaraino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 4288 9 H-V> ^ % ^-O-ÇhOi N-{3-[4'-(BenzylsuIfamoyl-methyl)-2-fluoro-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 4289 V χΓ O iz o 5-Oxo-pynolidine-2-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-yImethyl}-amide 4290 ο 173 3-({4'-[5-(S)-(Acetylainino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyI}-carbamoyl)-azetidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester 4291 mr\ h rrr O Azetidine-3-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-yLmethyl}-amide 4292 nnk /—\ /—\\ tf— / 3. F hn _ F\ HHi Y N^NH 1 N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-2-(R)-amino-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamide 4293 O Vo Η,Ν-ζ F V " 4 o o 2-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxa2oljdin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-2-pyridin-3-yl-acetainide 4294 NH2 R\ o ^ H'CfVv o N-{4’-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yI]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -2-amino-2-pyridin-3-yl-acetamide 4295 vX k —V O '-^ ^Λ-N T F HN^q 174 2-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-carbamoyl)-azetidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester 4296 hnQ o o N—p y—^ h—n T ΗΝγ0 Azetidine-2-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-aimde 4297 f N-{4'-[5-(S)-(Acetylaimno-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2'-fluoro- biphenyM-ylmethylj^-fR^-amino^^-fluoro-phenylVacetamide 4298 Ο 4-[({4,-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-methyl]-piperidine-l-carboxylic acid tert- butylester 4299 o V'1^ o F HN >=° N-{3-[2-FIuoro-4’-(l-[l,2,3]thiadiazol-4-ylmethyl-ureidomethyl)- biphenyl-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 175 4300 F HN >“ N-(3-{4’-[(Cyclopropylmethyl-amino)-methyl]-2-fluoro-biphenyl-4-yl}- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4301 \-/ \ íf H F ΗΝ^^,Ο 4-(R)-Hydroxy-pyirolidine-2-(S)-carboxylicacid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fliioro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 4302 Y_Ní_Y_J>_y^_NvJs O N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-2-(S)-amino-3-pyridm-2-yl-propionamide 4303 —P °\ /—^ /)—C HIK F Ογίκ O [l-(S)-({4,-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'- fluoro-biphenyI-4-ylmethyl}-carbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester 176 4304 X V"xNr’~'0'Y*''\ 5 ° Δ ^Λ>νΑο 'y—-ΝΗ [l-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-carbamoyl)-cyclopropyl]-carbamic acid tert-butyl ester 4305 F. 0 vjtO-Q-vX, O/ V 2-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-carbamoyl)-2,5-dihydro-p>Trole-l-(S)-carboxylic acid tert-butylester 4306 F\ °\ o- °r 2,5-Dihydro-lH-pyrrole-2-(S)-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yll-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 4307 Crfk F "Y H N-{4’-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-2-(R)-amino-3-(lH-mdol-3-yl)-propionamide 4308 qA f V H \ 177 [l-{R)-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-carbamoyl)-2-(lH-mdol-3-yl)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester 4309 0 Pyrrolidine-2-(S)-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylammo-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yll-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-ainide 4310 Γ T n-f CJL ^ H jC o N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-2-(R)-amino-3-pyridin-3-yl-propionamide 4311 • y- rr ^ o 2-({4'-[5-(S)“(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -carbamoyl)-4-(R)-hydroxy-pyrrolidine-1 -(S)-carboxylic acid tert-butyl ester 4312 o ^—1\ ^^ ^ crs r v | 2-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -amino)-3-(S)-( 1 H-indol-3-y0-propionamide 178 4313 ° Η ° HaN-^vN^ jT\ /=\ Cl F HN^O N T 2-({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidm-3-yl]-2'-fluoro- biphenyl-4-ylmethyl}-amino)-3-(lH-imidazol-4-yl)-propionamide 4314 HN^J \—/ // V-A. F HN^O N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-oxo-2-piperazin-l-yl-ethylamiiio)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4315 O F ΗΝγ,Ο 4-[2-({4’-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-yImethyl}-amino)-acetyI]-piperazme-l-carboxylic acid tert- butyl ester 4316 icA"-o~p^ F HN^O N-(3-{2-Fluoro-4'-[(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethylamino)-methyl]- biphenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidm-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4317 cT ~ ,V "r 3-[({4'-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-yImethyl}-amino)-methyl]-pynOlidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester 179 4318 Cr^O-p-^, F HN )=° N-(3-{2-FIuoro-4'-[(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-methyl]-bipheny]-4-yl} -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4319 <^Nv_y=\-/=v F HN^q Cyclopropanecarboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'- fl uoro-bipheny 1-4-y lmethyl} -amide 4320 O OMe O N F HN^O N-(3-{2-Fluoro-4'-[(furan-3-ylmethyl-methyl-amino)-methyI]-2'- methoxy-bipbenyl-4-yl}-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 4321 H F OyM 1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid (4'-[5-(S)-(acetylaniino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 4322 Cj Λ Η T Piperazine-2-(R/S)-carboxylic acid {4'-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl}-amide 180 5001 Ν"--1 Q F HN )=° N-[3-(2-Fluoro-4'-{ [2-(3H-[ 1,2,3]triazol-4-ylsuIfanyl)-ethylamino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 5002 cx._ N s H ^ "Vo N-[3-(2-Fluoro-4'-{[3-(3H-[l,2,3]triazol-4-ylsulfanyl)-propylamino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 5003 (x B y0 s F HN y=° N-[3-(2-Fluoro-4,-{[2-([l,3,4]thiadiazol-2-ylsulfanyl)-ethylamino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 5004 F HN N=o N- [3 -(2-Fluoro-4 - {[2-(pyridin-2-ylsulfanyl)-ethylainino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 181 5005 F HN N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(4H- [ 1,2,4]triazol-3-ylsulfaiiyl)-ethylainino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide 5006 F HN N-[3-(2-Fluoro-4''{[2-(thiazol-2-ylsulfanyl)-ethylamino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl] -acetamide 5007 « 8 'HJ-O-CCO 3-(2-F]uoro-4'-{[2-(3H-[l,2,3]triazol-4-ylsulfanyl)-ethylammo]- methyl}-biphenyl-4-yl)-5-(R)-[l32,3]triazol-l-ylmethyl-oxazolidin-2- one 5008 a /^x /=\ ií5 '’νλ F HN N-[3-(2-Fluoro-4,-{[2-(lH-imidazoL-2-ylsulfaiiyl)-ethylainmo]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ybnethyl]-acetamide 5009 F HN ^==0 182 N-[3-(2-Fluoro-4'-{[2-(pyriinidiii-2-ylsulfanyl)-ethylamino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylínethyl]-acetainide 5010 0 \Λ| "Vo 2-[2-({4,-[5-(S)-(Acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2,-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -amino)-ethylsulfanyl]-1 H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 5011 "Vo N-[3-(2-Fluoro-4,-{[2-(S)-(hydroxy-3-(4H-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-propylamino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl] -acetamide 5012 F HN N-(3-{2-Fluoro-4'-[(3-pyridin-4-yl-ureido)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetaimde 5013 F HN >=° N-(3-{2-Fluoro-4'-[3-(3-fluoro-phenyl)-ureidomethyl]-biphenyl-4-yl}- 2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylniethyl)-acetamide 183 5014 Cl ζ^~° 0 Vnh/=\ /=\ y~Q ° F hn o N-{4'-[5-(S)-(Acetylamino-niethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2'-fliioro-biphenyl-4-ylmethyI} -2-(2,4-dichloro-phenoxy)-acetamide 5015 F Cl 0 HyQ N-[3-(4'-{[3-(3-Chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino)- propylamino]-methyl}-2-fluoro-biphenyl-4-yL)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)- ylmethyll-acetamide 6001 "Vo N-(3-{2-Fluoro-4'-[3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-ureido]-bipheny]-4-yl}- 2-oxo-oxazolÍdin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 6002 OLa^-wv-H -Η -1/ ' F HN )=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-thiazol-2-ylmethyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazoIidm-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 184 6003 η I F HN /=° N-(3-{2-Fluoro-4,-[3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-ureido]-biphenyl-4-yl}-2- oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl)-acetamide 6004 fYVrwAJ-AA, N\^ F HN )=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 6005 F HN >=0 N-{3-(2-Fluoro-4'-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide 6006 F HN >=° N-{3-[2-Fluoro-4'-(3-pyridin-4-yl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-oxo- oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamide
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos num espectrómetro Bruker Avance 300 ou Avance 500, ou em alguns casos num espectrómetro GE-Nicolet 300. Os solventes reaccionais habituais tinham pureza quer para cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC), que pureza preconizada pela American Chemical Society (ACS), e eram anidros tal como obtidos do fabricante, a não 185 ser quando se afirmar algo em contrário. "Cromatografia" ou "purificado por silicagel" refere-se a uma cromatografia rápida em coluna sobre silicagel (EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 mesh), a não ser quando se afirmar algo em contrário.
Exemplo 1 - Síntese de Precursores Biarílicos O Esquema 1 representa a síntese de diversos intermediários biarílicos. Acopla-se o intermediário conhecido de iodoaril-oxazolidinona 50 (vejam-se as Patentes U.S. Nos. 5.523.403 e 5.565.571) com um ácido arilborónico substituído (reacção de Suzuki) para se obter o álcool biarílico 51. Sintetizam-se então o mesilato 52, a azida 53, e a amina 54 utilizando química bem conhecida dos especialistas da técnica.
Esquema 1
Síntese do álcool 51 186 186 Lisboa, 14 de Novembro de 2012.

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto que tenha a estrutura
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que esse composto seja um tautómero.
3. 0 composto da reivindicação 1 ou da reivindicação 2, em que o sal aceitável do ponto de vista farmacêutico seja um sal de um ácido não tóxico, inorgânico ou orgânico.
4. 0 composto da reivindicação 3, em que o ácido não tóxico, inorgânico ou orgânico seja selecionado de entre os ácidos 2-acetoxibenzóico, 2- hidroxietanossulfónico, acético, ascórbico, benzenossulfónico, benzóico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodissulfónico, etanossulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutâmico, glicólico, 2 glicoliarsanilico, hexilresorcínico, bromidrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftóico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, e toluenossulfónico.
5. 0 composto da reivindicação 4, em que o ácido seja o ácido clorídrico.
6. Uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para utilização no tratamento de uma infecção microbiana num mamífero.
8. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a infecção microbiana seja selecionada de entre o conjunto constituído por: uma infecção da pele, uma pneumonia nosocomial, pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do tracto urinário, bacteriemia, septicémia, endocardite, uma infecção do desvio 3 atrio-ventricular, uma infecção do acesso vascular, meningite, para uma profilaxia cirúrgica, uma infecção do peritoneu, uma infecção óssea, uma infecção de uma articulação, uma infecção com Staphylococcus aureus resistente à meticilina, uma infecção com Enterococci resistentes à vancomicina, uma infecção com um organismo resistente ao linezolido, e tuberculose.
9. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 7 ou com a reivindicação 8, em que o composto esteja formulado para utilização oral.
10. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 7 ou a 8, em que o composto seja formulado para utilização parenteral.
11. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 7 ou a 8, em que o composto seja formulado para utilização tópicaa.
12. Um dispositivo medicinal contendo um ou mais compostos, ou uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
13. Um dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 12, em que o dispositivo seja um stent. Lisboa, 14 de Novembro de 2012.
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HK (1) HK1090646A1 (pt)
IL (2) IL172333A (pt)
MX (1) MXPA05013132A (pt)
PL (1) PL1656370T3 (pt)
PT (1) PT1656370E (pt)
SG (1) SG2009082793A (pt)
TW (2) TWI378092B (pt)
WO (1) WO2005019211A2 (pt)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012271A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
PL1656370T3 (pl) 2003-06-03 2013-03-29 Melinta Subsidiary Corp Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
US8428884B1 (en) 2003-07-14 2013-04-23 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Protein synthesis modulators
JP2007500707A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
TW200526649A (en) 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP2008500318A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としての３−｛４−（ピリジン−３−イル）フェニル｝−５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
JP2008508271A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリール複素環式化合物ならびにその化合物を製造および使用する方法
ATE544748T1 (de) * 2004-12-28 2012-02-15 Kinex Pharmaceuticals Llc Zusammensetzungen und verfahren für die behandlung von zellproliferationserkrankungen
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
PL1841757T3 (pl) 2005-01-07 2010-10-29 Pfizer Prod Inc Heteroaromatyczne związki chinoliny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE10
US7339052B2 (en) * 2005-02-08 2008-03-04 Honeywell International Inc. Phosphoramidite activator for oligonucleotide synthesis
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
WO2007025284A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
JP5564251B2 (ja) 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
US7772358B2 (en) * 2006-09-06 2010-08-10 The Hong Kong University Of Science And Technology Polytriazoles constructed by 1,3-dipolar cycloaddition
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
US7939529B2 (en) * 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
WO2008151253A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of antineoplastic agents
EP2164841A1 (en) * 2007-06-08 2010-03-24 Bayer CropScience SA Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP3777832A1 (en) * 2007-10-20 2021-02-17 Athenex, Inc. Pharmaceutical compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
PE20091838A1 (es) 2008-04-09 2009-12-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso
US8541581B2 (en) 2009-04-07 2013-09-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
ES2493916T3 (es) 2009-04-07 2014-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos
JP5379224B2 (ja) * 2009-04-30 2013-12-25 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
TW201116276A (en) 2009-09-16 2011-05-16 Astellas Pharma Inc Glycine compounds
WO2011046905A2 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
MX336742B (es) * 2010-02-03 2016-01-29 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso.
EP2558085B1 (en) 2010-04-16 2017-08-30 Athenex, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
SG10201508982TA (en) 2010-11-01 2015-12-30 Melinta Therapeutics Inc Pharmaceutical compositions
US20140088164A1 (en) 2010-11-24 2014-03-27 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions
WO2013044845A1 (zh) * 2011-09-29 2013-04-04 山东轩竹医药科技有限公司 联芳基杂环取代的噁唑烷酮抗菌药
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
KR102178590B1 (ko) 2012-07-18 2020-11-13 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물
SI2890680T1 (en) 2012-08-30 2018-08-31 Athenex, Inc. Conventus Building N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS
US9126991B2 (en) 2012-10-04 2015-09-08 Hui-Yin Li Radezolid salts and polymorphic forms thereof
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112015009751A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
US10471046B2 (en) 2014-11-14 2019-11-12 Melinta Subsidary Corp. Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection
JP2018528260A (ja) 2015-07-28 2018-09-27 ビオーム バイオサイエンシズ プライベート リミティド 抗菌性治療薬及び予防薬
US11078528B2 (en) 2015-10-12 2021-08-03 Advanced Cell Diagnostics, Inc. In situ detection of nucleotide variants in high noise samples, and compositions and methods related thereto
US20170333400A1 (en) * 2016-05-17 2017-11-23 Melinta Therapeutics, Inc. Topical formulations of biaryl heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2023122759A2 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Akagera Medicines, Inc. Oxazolidinone liposome compositions

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5130316A (en) 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5043443A (en) 1988-07-29 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
WO1993009103A1 (en) 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
JP3558088B2 (ja) 1992-12-08 2004-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
NZ250844A (en) 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
JPH08151577A (ja) * 1994-11-30 1996-06-11 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
JPH08151578A (ja) 1994-11-30 1996-06-11 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、液晶装置
US5972951A (en) * 1994-12-22 1999-10-26 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK156499A3 (en) 1997-05-30 2000-06-12 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1694099A (en) 1997-12-26 1999-07-19 Cheil Jedang Corporation Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterialcomposition containing the compounds
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
IL140084A0 (en) 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9812019D0 (en) 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW572757B (en) 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1379900A (en) 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel substituted phenyloxazolidone derivatives
IL147503A0 (en) 1999-07-28 2002-08-14 Upjohn Co Oxazolidinone compounds and methods of preparation and use thereof
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
WO2001032633A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Basilea Pharmaceutica Ag Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
GB9928499D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical processes and intermediates
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2003535860A (ja) * 2000-06-05 2003-12-02 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド 新規なオキサゾリジノン誘導体及びその製造方法
DE10034627A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Oxazolidinone mit Cytokin inhibitorischer Wirkung
JP4689024B2 (ja) 2000-10-12 2011-05-25 浜松ホトニクス株式会社 Ａ／ｄ変換装置および固体撮像装置
GB0100102D0 (en) * 2001-01-03 2001-02-14 Syngenta Participations Ag Organic compounds
GB0108794D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0108764D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108793D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60212959T2 (de) 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
GB0113297D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process
GB0113299D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
CN1639136A (zh) 2001-09-11 2005-07-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为抗菌剂的噁唑烷酮和/或异噁唑啉
JP2003129083A (ja) 2001-10-18 2003-05-08 Takahiro Ishikawa 糖脂質の分離方法
GB2396350A (en) 2001-10-25 2004-06-23 Astrazeneca Ab Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
BR0308056A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Astrazeneca Ab Composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
CN1642543A (zh) 2002-03-29 2005-07-20 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 治疗糖尿病性足部感染的噁唑烷酮肠胃外、静脉内和口服给药
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
US20060116400A1 (en) 2002-11-28 2006-06-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and/or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
GB0229521D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229526D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
JP2006522791A (ja) 2003-04-09 2006-10-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体
DE10317533A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur diskontinuierlichen Katalysatordosierung in einen Gasphasenwirbelschichtreaktor
WO2005012271A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP1646617A2 (en) 2003-06-03 2006-04-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and methods of making and using the same
PL1656370T3 (pl) * 2003-06-03 2013-03-29 Melinta Subsidiary Corp Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
WO2005003087A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
JP4607107B2 (ja) * 2003-07-02 2011-01-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体
JP2007500707A (ja) 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
TW200526649A (en) * 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
JP2011015470A (ja) 2009-06-30 2011-01-20 Mitsuba Corp 回転電機のブラシ装置および回転電機

Also Published As

Publication number Publication date
US6969726B2 (en) 2005-11-29
WO2005019211A2 (en) 2005-03-03
US7456206B2 (en) 2008-11-25
IL212477A0 (en) 2011-06-30
TWI454465B (zh) 2014-10-01
EP2492264A3 (en) 2012-12-19
DK1656370T3 (da) 2012-11-26
JP2006526647A (ja) 2006-11-24
WO2005019211A3 (en) 2006-03-30
US7148219B2 (en) 2006-12-12
AU2010200553A1 (en) 2010-03-04
AU2004267007A1 (en) 2005-03-03
JP2011105750A (ja) 2011-06-02
AU2004267007C1 (en) 2010-04-29
JP5043428B2 (ja) 2012-10-10
CA2528089C (en) 2015-11-24
US7705026B2 (en) 2010-04-27
PL1656370T3 (pl) 2013-03-29
US20120010200A1 (en) 2012-01-12
AU2004267007B2 (en) 2009-11-19
AR045690A1 (es) 2005-11-09
TWI378092B (en) 2012-12-01
JP5541738B2 (ja) 2014-07-09
TW200508228A (en) 2005-03-01
US20090118502A1 (en) 2009-05-07
US20150072970A1 (en) 2015-03-12
US20100234591A1 (en) 2010-09-16
US20060264426A1 (en) 2006-11-23
SG2009082793A (en) 2015-03-30
US20050043317A1 (en) 2005-02-24
ES2393292T3 (es) 2012-12-20
CA2528089A1 (en) 2005-03-03
IL172333A (en) 2014-04-30
JP2014037410A (ja) 2014-02-27
HK1090646A1 (en) 2006-12-29
EP2492264A2 (en) 2012-08-29
EP1656370A2 (en) 2006-05-17
EP1656370B1 (en) 2012-08-15
TW201139390A (en) 2011-11-16
US9550783B2 (en) 2017-01-24
US20140073624A1 (en) 2014-03-13
MXPA05013132A (es) 2006-05-25
US20050203147A1 (en) 2005-09-15
IL212477A (en) 2017-09-28

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