JP2006522791A - 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗菌剤である式（Ｉ）の一定の［３．１．０］二環式オキサゾリジノン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ；それらを含有する医薬組成物；それらの使用方法；およびこれら化合物を製造する方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、新規な［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体、その医薬組成物、それらの使用方法、およびそれら二環式誘導体を製造する方法に関する。これら化合物は、グラム陽性細菌および／またはグラム陰性細菌に対する強力な活性を示す。

背景
絶えず増大している抗生物質耐性のために、新しい作用様式を有する構造的に新規な抗菌剤は、細菌感染症の処置においてますます重要になってきている。有効な抗菌剤は、多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌などのグラム陽性好気性細菌；バクテロイド属の種およびクロストリジウム属の種などの嫌気性微生物；およびヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）およびトリ型結核菌（Mycobacterium avium）などの抗酸性微生物を含めた、多数のヒトおよび動物の病原体に対する強力な活性を示すはずである。本発明は、拡張した抗菌活性スペクトルを有する構造的に新規な医薬化合物を提供する。

より新しい抗菌剤の中で、オキサゾリジノン化合物は、多数の病原性微生物に対して活性な最新の合成クラスの抗微生物剤である。しかしながら、オキサゾリジノンは、概して、好気性グラム陰性微生物に対する有用な活性レベルを示さない。したがって、これらオキサゾリジノン抗菌剤の使用は、グラム陽性細菌によって引き起こされる感染状態に限定される。本発明者は、ここで、本発明の［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体が、増強された抗グラム陽性活性を有し、および／またはインフルエンザ菌（Haemophilus influenza）およびモラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）などのグラム陰性微生物を包含するよう抗微生物活性スペクトルを拡張するということを発見した。

発明の要旨
本発明は、グラム陽性細菌および／またはグラム陰性細菌に対する強力な活性を示す新規な［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体に関する。本発明は、更に、医薬組成物、使用方法、およびこれら［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体を製造する方法に関する。

その組成物側面の一つにおいて、本発明は、式Ｉ

［式中、Ａは、構造ｉ、ii、iiiまたはiv

であり、式iii中の破線は、任意の二重結合を示し；
ｎは、０または１に等しい整数であり；
Ｙは、−ＳＯ_ｍ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^８）−であり；ｍは、０、１または２に等しい整数であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｑ）Ｒ^１、−ＮＨＣ（＝Ｑ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｑ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｒ^１、−ＮＨＣ（＝ＮＮＯ_２）Ｒ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＮＨ_２−、−ＮＨ−ｈｅｔ^１、−Ｏ−ｈｅｔ^１、−Ｓ−ｈｅｔ^１または−ｈｅｔ^２であり；
Ｑは、酸素または硫黄であり；
Ｗは、−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）−であり；
Ｒ^１は、−Ｈ、ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＳＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_３−６シクロアルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−ｈｅｔ^１、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ｈｅｔ^１であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＮＨ_２または−ＯＨであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−４ヘテロアルキル、−アリール、−ｈｅｔ^１、−Ｃ_１−４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐｈｅｔ^２、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）ｈｅｔ^１、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−ｈｅｔ^１、ＣＯＮＨＲ^９または（Ｒ^１１＝）Ｃ−ＮＲ^１２Ｒ^１２であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−アリール、−ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ｈｅｔ^１、−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキルまたは−ＳＯ_２ＮＨ_２であり；
Ｒ^１１は、−ＮＨ、−ＮＣＮまたは−ＣＨＮＯ_２であり；
Ｒ^１２は、各々独立して、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
ｐは、０、１または２に等しい整数であり；
各場合において、−Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｃ_３−６シクロアルキルは、１〜３個のハロ基、ヒドロキシ基、−ＣＮ基、−ＯＣ_１−２アルキル基、アリール基または複素環式基で、場合により置換されている；
但し、Ｙが、−Ｏ−または−ＳＯ_ｍ−である場合、Ｗは−ＣＨ_２−である］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。

その組成物側面の別のものにおいて、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物を提供する。
その方法側面の一つにおいて、本発明は、哺乳動物における微生物感染症の処置方法であって、その哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することによる方法を提供する。式Ｉの化合物は、哺乳動物に経口的、非経口的、経皮的、または局所的に、医薬組成物で投与することができる。その化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与することができる。その化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与することもできる。

その方法側面の別のものにおいて、本発明は、ヒトまたは他の温血動物のグラム陰性微生物感染症の処置方法であって、それを必要としている対象に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。式Ｉの化合物は、医薬組成物中で、哺乳動物に経口で、非経口で、経皮でかまたは局所的に投与することができる。式Ｉの化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、または約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与することができる。

本発明は、更に、式Ｉの化合物を製造するのに有用である新規な中間体および方法を提供する。

発明の詳細な記述
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲に用いられている次の用語は、下に与えられる意味を有する。

種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分内の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞によって示されている。すなわち、Ｃ_ｉ−ｊという接頭辞は、整数「ｉ」〜整数「ｊ」までの炭素原子を有する部分を包括的に示す。したがって、例えば、Ｃ_１−７アルキルは、１〜７個までの炭素原子を有するアルキルを包括的に意味する。

アルキル、アルケニル等の用語は、直鎖および分岐状双方の基を意味するが、「プロピル」のような個々の基の参照は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のような分岐状鎖異性体は、具体的に挙げられている。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。そのアルキル、アルケニル等の基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルコキシ、アミノ、アリール、ｈｅｔ^１またはｈｅｔ^２のような、１個、２個または３個の置換基で、場合により置換されていてよい。更に、アルキル基上の官能基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等のような、当該技術分野において周知の保護基を用いて、場合により保護されていてよい。保護基およびそれらの導入および除去の方法の例については、"Protecting Groups" by Philip J. Kocienski (publisher: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994) のような、それに関する一般的な教本の一つを参照されたい。アルキル基の代表的な例には、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、ＣＦ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−ｈｅｔ^１、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＨＣｂｚ等が含まれるが、これに制限されるわけではない。

「アルコキシ」という用語は、基−Ｏ−アルキルを意味するが、この場合のアルキルは、本明細書中の上に定義されている。
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する環状飽和一価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル等を意味する。そのシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルコキシ、アミノ、アリール、ｈｅｔ^１またはｈｅｔ^２のような、１個、２個または３個の置換基で、場合により置換されていてよい。更に、シクロアルキル基上の官能基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等のような、当該技術分野において周知の保護基を用いて、場合により保護されていてよい。保護基およびそれらの導入および除去の方法の例については、"Protecting Groups" by Philip J. Kocienski (publisher: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994) のような、その主題に関する一般的な教本の一つを参照されたい。

「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｑ（式中、ｑは、０、１または２である）より選択されるヘテロ原子で置き換えられた少なくとも１個の原子を有する、上に定義された通りのアルキル基またはシクロアルキル基を意味する。そのヘテロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、アリール、ｈｅｔ^１またはｈｅｔ^２のような、１個、２個または３個の置換基で、場合により置換されていてよい。更に、ヘテロアルキル基上の官能基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等のような、当該技術分野において周知の保護基を用いて、場合により保護されていてよい。保護基およびそれらの導入および除去の方法の例については、"Protecting Groups" by Philip J. Kocienski (publisher: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994) のような、その主題に関する一般的な教本の一つを参照されたい。更に、ヘテロアルキル基は、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａまたは−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｃを含めた置換基で、場合により置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された複素環式基、または−ＣＯＲ（Ｒはアルキルである）であり；Ｒ^ｂは、水素、アルキル、−ＳＯ_２Ｒ（Ｒは、アルキルまたはヒドロキシアルキルである）、−ＳＯ_２ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、互いに独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲＲ”（ＲおよびＲ”は、互いに独立して、水素またはアルキルである）であり；ｑは、０〜２の整数であり；そしてＲ^ｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された複素環式基、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上に定義の通りである。代表的な例には、２−メトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、２，３−ジヒドロキシプロパノイル（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ_２ＯＨ）、２−アミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）、２−ジメチルアミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３）、２−モルホリノエチル、ベンジルオキシメチル等が含まれるが、これらに制限されるわけではない。

「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）のようなハロゲンを意味する。
アリールは、ハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル（式中、ｑは、０、１または２である）、−Ｃ_１−４アルキルＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは、水素またはアルキルである）で、場合により置換されたフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。

複素環式基または複素環という用語は、芳香環、または芳香族でない飽和または不飽和の環であって、その環中に、１〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄から成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する環を意味する。その複素環は、ハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル（式中、ｑは、０、１または２である）、−Ｃ_１−４アルキルＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは、水素またはアルキルである）で場合により置換されていてもよい。更に、複素環の炭素原子の一つは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓで場合により置き換えられていてもよい。複素環の例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリン、チオモルホリン（チアモルホリンとも称される）、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン等が含まれるが、これに制限されるわけではない。

具体的には、ｈｅｔ^１は、Ｃ連結した五（５）員または六（６）員の複素環を意味し、それは、利用可能な炭素原子上で、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ（Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上に定義の通りである）およびハロゲンより独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上で（但し、それによって環は第四級化されない）Ｃ_１−４アルキルで、場合により置換されている。「ｈｅｔ^１」の代表的な例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾールまたは１，２，４−ジチアゾロンが含まれるが、これに制限されるわけではない。

具体的には、ｈｅｔ^２は、Ｃ連結したまたはＮ連結した五（５）員または六（６）員の複素環を意味し、それは、１〜４個の窒素原子を有し、そして１個の酸素原子または硫黄原子を場合により有し、そして利用可能な炭素原子上で、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−ＯＣ_２−４アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−４ヘテロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル（Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、本明細書中に定義の通りである）より独立して選択される１個または２個の置換基で、場合により置換されている。「ｈｅｔ^２」の代表的な例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリルおよびイソキサゾリジノニル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。

Ｃ連結した複素環は、上に定義の複素環式基であり、その基はその複素環の炭素原子を介して結合する。
Ｎ連結した複素環は、上に定義の複素環式基であり、その基はその複素環の窒素原子にを介して結合する。

「任意の」または「場合により」は、その後に記載されたイベントまたは状況が、起こってもよいが、起こる必要もないということ、およびその記載には、そのイベントまたは状況が起こる場合および起こらない場合が含まれるということを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換または二置換されたアリール基」は、アルキル基が存在してもよいが、存在する必要もないということ、およびその記載には、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている場合、およびアリール基がアルキル基で置換されていない場合が含まれるということを意味する。

同じ分子式を有するが、それら原子の結合の性質若しくは配列、またはそれら原子の空間中の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。それら原子の空間中の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。

互いに鏡像でない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と称し、互いに重ね合わすことができない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と称する。ある化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、それが、４種類の異なった基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特性決定することができ、Cahn と Prelog のＲ・Ｓ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる方式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）異性体として）表示される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体としてかまたはそれらの混合物として存在しうる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と称する。

本発明の化合物は、一つまたはそれを超える不斉中心を有してよく；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体として、またはそれらの混合物として生成できる。特に断らない限り、本明細書および請求の範囲中の特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体も、それらのラセミ混合物またはそれ以外の混合物も包含することを意図している。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野において周知である（Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J.March, John Wiley and Sons, New York, 1992 の考察を参照されたい）。

「薬学的に許容しうる担体」は、医薬組成物を製造するのに有用である、概して安全で無毒性でしかも生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない担体を意味し、それには獣医学的使用、更には、ヒトへの医薬使用に許容できる担体が含まれる。本明細書および請求の範囲中で用いられる「薬学的に許容しうる担体」には、一つおよび二つ以上双方のこのような担体が含まれる。

化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容できる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、次のものが含まれる。
（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成される塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成される塩；または
（２）親化合物中に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられている場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基に配位している場合に形成される塩。

疾患を「処置すること」またはそれの「処置」には、次が含まれる。
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患にさらされているまたは罹患しやすくなっているかもしれないが、疾患の症状をまだ経験またはあらわしていない哺乳動物において疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発生を阻止するまたは減少させること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を退行させること。

「治療的に有効な量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、疾患についてこのような処置を行うのに充分である化合物の量を意味する。その「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、および処置されるべき哺乳動物の年齢、体重等に依存して異なるであろう。

「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にそれに関連している意味、すなわち、求核試薬によって置き換えられることができる原子または基を有し、それには、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等のようなハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミノが含まれる。

「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、本発明の化合物による活性な親薬物を in vivo で放出するあらゆる化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、in vivo で開裂して親化合物を放出することができるように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグには、in vivo が開裂して、それぞれ、フリーのヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基を再生することができるいずれかの基に化合物中のヒドロキシ基、スルフヒドリル基またはアミノ基が結合している、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等が含まれるが、これに制限されるわけではない。

哺乳動物とは、ヒト、または家畜および伴侶動物を含めた温血動物を意味する。
本発明の化合物は、概して、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムにしたがって命名される。当業者に周知である略語を用いてもよい（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、「アセチル」について「Ａｃ」、時間について「ｈ」および室温について「ｒｔ」）。

例示的態様
本発明の最も広範な定義中で、一定の式Ｉの化合物が好適でありうる。基、置換基および範囲について下に挙げられる具体的かつ好適な値は、単に例示するためのものであり；それらは、他の定義された値、またはそれら基および置換基について定義された範囲内の他の値は除外されない。

具体的には、Ｃ_１−４アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびそれらの異性体でありうる。
具体的には、Ｃ_２−４アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよびそれらの異性体でありうる。

具体的には、Ｃ_３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびそれらの異性体でありうる。
具体的には、Ｃ_１−４ヘテロアルキルは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−モルホリノエチルでありうる。

具体的には、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルであって、１個、２個または３個のフルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）で、場合により置換されたものである。
具体的には、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである。

具体的には、Ｒ^１は、−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
具体的には、Ｒ^１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ｈｅｔ^１である。
具体的には、Ｒ^１は、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルである。

具体的には、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、−Ｈまたは−Ｆである。
具体的には、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^８）−である。
具体的には、Ｒ^８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである。

具体的には、Ｙは、−ＳＯ_ｍ−または−Ｏ−である。
具体的には、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である。
具体的には、ｍは、１または２である。

具体的には、Ｗは、−ＣＨ_２−である。
具体的には、Ｒ^６およびＲ^７は、−Ｈである。
具体的には、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、そしてＲ^６およびＲ^７は、−Ｈである。

具体的には、ｈｅｔ^１は、イソキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはピリジルである。
具体的には、ｈｅｔ^２は、１，２，３−トリアゾリルである。

本発明の具体的な化合物は、構造ｉ、iiまたはiiiが、下に示される光学立体配置を有するものである。

構造iii中の破線は、その位置にある任意の二重結合を示す。本発明の化合物が、更に別のキラル中心を有してよいし、そしてそれ自体、光学活性体およびラセミ体で単離することができるということは、当業者に理解されるであろう。本発明は、本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、互変異性体または立体異性体、またはそれらの混合物を全て包含する。

本発明の他の具体的な化合物は、式II

を有する化合物である。
本発明の他の具体的な化合物は、式III

を有する化合物である。
本発明の他の具体的な化合物は、式IV

を有する化合物である。
本発明の他の具体的な化合物は、式Ｖ

を有する化合物である。
本発明の他の具体的な化合物は、式VI

を有する化合物である。
本発明の他の具体的な化合物は、式VII

を有する化合物である。
本発明の他の具体的な化合物は、式VIII

を有する化合物である。
本発明の例には、次の化合物が含まれる。
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド；
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオイル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン；
Ｎ−｛［４−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−オキソイソキサゾール−２（５Ｈ）−イル］メチル｝アセトアミド；および
それらの薬学的に許容しうる塩。

特に、本発明の実施例には、次の化合物が含まれる。
（１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（６） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド、
（７） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル、
（８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１０） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
（１１） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオイル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
（１２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（１９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（２０） （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（２１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（２２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（２３） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
（２４） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−メチルカルボキサミド、
（２５） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−エチルカルボキサミド、
（２６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（２７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−メトキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（２８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（２９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−シクロプロパンカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジフルオロアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（イソキサゾール−５−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（３９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロフラン−２−（Ｒ）−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（４９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（５０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（５１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（５２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
（５３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
（５４） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（５５） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（５６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド、
（５７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド、
（５８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（５９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（６０） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（６１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
（６２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
（６３） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
（６４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
（６５） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
（６６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（６７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（６８） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（６９） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（７０） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（７１） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
（７２） Ｎ−｛［（（５Ｓ）−３−（４−｛エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−［アミノ（イミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
（７３） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ’−シアノ−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシミドアミド、
（７４） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ’−シアノ−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシミドアミド、または
（７５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｅ）−１−｛メチルアミノ｝−２−ニトロビニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド。

本明細書中で論じられる化合物は、下記の、慣例にしたがって環位置が番号付けされている構造の一つによって、次のように命名される。

６−（４−｛５−［Ｚ^２］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，６−（Ｒ^４および／またはＲ^５）−フェニル）−３−Ｙ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−（Ｒ^８）；

Ｎ−［（３−｛３，５−（Ｒ^４および／またはＲ^５）−４−［３−（Ｒ^８）−３−Ｙ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）（ＣＨ_２）_ｎ］−（Ｚ）；または
３−｛３，５−（Ｒ^４および／またはＲ^５）−４−［３−（Ｒ^８）−３−Ｙ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−（Ｚ）。

一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、下に論じられる一つまたはそれを超えるスキームにしたがって製造することができる。更なる考察は、本明細書中に援用される国際公開ＷＯ０２／０６２７８号に見出されうる。

本発明に記載の出発物質、中間体および最終化合物は、有機化学の当業者に周知である一般的な手順および技法を用いて製造した。これら化合物は、下記のような次の一つまたはそれを超えるスキームにしたがって製造した。

本明細書中に記載のいくつかの方法が、一定の置換基の望ましくない反応性を妨げるために保護基の使用を必要とするということが理解されるであろう。有機化学の当業者は、このような保護が必要とされうる場合およびこのような基が組み込まれ、その後除去されうる方法を理解するであろう。保護基およびそれらの導入および除去の手順の例については、"Protecting Groups" by Philip J. Kocienski (publisher: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994) のような、それに関する一般的な教本の一つを参照されたい。

鏡像異性体的に純粋なキラル中間体は、種々の不斉反応法を用いて、または或いは、ラセミ混合物の分割によって製造することができる。本明細書中に記載のビシクロ［３．１．０］ヘキシル環系は、エンドジアステレオマーかまたはエキソジアステレオマーとして存在しうるということが知られている。ビシクロ［３．１．０］ヘキシル環系を含んで成る生成物が混合物として形成される場合、これらジアステレオマーは、有機化学の標準的な技法によって、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができる。

スキームＩは、本発明の化合物の製造に必要なベンズアルデヒド出発物質を製造するための３種類の方法を示している。第一の方法では、置換された５−ニトロトルエン類似体を、対応するベンズアルデヒドへと酸化する（工程１）。この酸化反応は、Gordeev et al. により、本明細書中にそのまま援用される米国特許第６，２３９，１５２号に報告された手順にしたがって達成されうる。

スキームＩの工程２は、ニトロ置換基のアミノ置換基への還元を伴う。この還元は、概して、ニトロ中間体を金属鉄と反応させることによって達成される。その反応は、６０℃〜９０℃の温度で、溶媒としての水およびアルコール（メタノール、エタノール等）の混合物中、塩化アンモニウムの存在下において行われる。場合により、このタイプの還元は、スズまたは亜鉛などの他の金属との反応によって、またはパラジウムまたは白金触媒を用いた水素化によって行われる（Rylander Hydrogenation Methods; Academic Press: New York, 1985, pp.104-116 を参照されたい）。その反応は、完了するまで、通常は、約２時間〜約２４時間進行させる。

スキームＩ

スキームＩの工程３は、工程２で形成されたアニリン上でのカルバメート保護（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））の導入を伴う。これは、クロロギ酸ベンジル、ジ炭酸ジ−tert−ブチルまたは同等の試薬とアミンとの反応によって典型的に行われる標準的な変換である（Kocienski Protecting Groups; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994, pp.195-199 を参照されたい）。その反応は、典型的には、０℃〜２５℃の温度で、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどのアミンの存在下において行われ、そして実質的に完了するまで、通常は、２時間〜１６時間進行させる。場合により、その反応は、水溶液中において、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で行うことができる。

ベンズアルデヒド出発物質を製造する第二の方法は、置換されたアニリンで始まる。スキームＩの工程Ａは、アミノ基のカルバメートとしての保護（例えば、イソプロポキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））を伴う。これは、クロロギ酸イソプロピル、ジ炭酸ジ−tert−ブチルまたは同等の試薬とアミンとの反応によって典型的に行われる標準的な変換である（Kocienski Protecting Groups; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994, pp.195-199 を参照されたい）。その反応は、典型的には、０℃〜２５℃の温度で、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を用いて行われ、そして完了するまで、通常は、２時間〜約２４時間進行させる。或いは、アニリン官能基の保護は、シリル保護基を用いて達成されてよい。トリメチルシリルクロリドおよび１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンが含まれるがこれに制限されるわけではない試薬が、この目的に用いられてきた（特許出願ＷＯ９７／３０９９５号を参照されたい）。

スキームＩの工程Ｂは、保護されたアニリン中間体にパラ形のホルミル基の導入を示している。この反応は、アリールリチウム種の形成と、その後のジメチルホルムアミドまたは同等のホルミル化試薬との反応によって達成される。そのリチオ化反応は、典型的には、−５０℃未満の温度で、ｎ−ブチルリチウムまたは tert−ブチルリチウムなどの強塩基を用いて、場合により、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）などの添加剤の存在において行われる。ホルミル化試薬は、−５０℃未満の温度で加えることができ、その反応を室温に暖める。反応は、完了するまで、通常は、１時間〜約３時間進行させる。シリル保護されたアニリン中間体について、水性処理は、フリーのアニリンを再生すると考えられる。これらの場合について、追加の工程（工程Ｃ）が、フリーのアニリンをカルバメートに変換するのに必要とされるであろう。スキームＩにおける各工程の生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて精製することができる。

置換されたベンズアルデヒド中間体の第三の製造方法は、スキームＩに示されている。スキームＩの工程Ｚは、例えば、４−ブロモベンズアルデヒド化合物とアルキルカルバメート、例えば、ベンジルカルバメートとの、遷移金属に触媒された反応を伴う。そのベンズアルデヒド出発物質は、パラ位で、ハロゲン原子で、またはトリフラート、ノナフラートまたは類似のスルホン酸エステルで置換されている。このタイプの反応は、当業者に周知であり（例えば、Buchwald et al. J.Am.Chem.Soc. 2002,124,7421-7428 を参照されたい）、典型的には、パラジウムまたは銅触媒で、ＢＩＮＡＰまたは関連ホスフィンなどのリガンドまたはアルシンリガンドを用いて行われる。その反応は、好ましくは、トルエンまたはベンゼンなどの溶媒中において約５０℃〜１１０℃までの温度で行われる。反応は、完了するまで、通常は、３時間〜約２０時間進行させる。生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて精製することができる。

スキームIIは、（スキームＩに記載された）ベンズアルデヒド出発物質のビスヒドロキシメチルシクロプロパン中間体への変換を示す。これら中間体は、順次に、二環式環の３位にいろいろなヘテロ原子を有するビシクロ［３．１．０］ヘキサン類似体を製造するのに用いることができる。

スキームIIの工程１は、ベンズアルデヒド出発物質とホスホネートイリドとの反応を伴う。Horner-Wadsworth-Emmons 反応であるこの反応は、当業者に周知である（概説については、Wadsworth in Organic Reactions 1977, 25, pp.73-253 を参照されたい）。最初に、そのイリドが、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中における、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基とホスホネート（例えば、トリメチルホスホノアセテート）の反応によって形成される。イリドの形成後、それとアルデヒドとを、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの溶媒中において約０℃〜約３０℃で約４時間〜約２０時間反応させて、所望の不飽和エステル生成物を形成させる。その生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて最初に精製することができる。

スキームIIの工程２は、不飽和エステルのアリルアルコールへの還元を伴う。これは、当業者に周知であろうきわめて一般的な反応である。その還元は、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤（または同等の試薬）で行われる。その反応は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどのエーテル性溶媒中において−４０〜２５℃の温度で約１時間〜約４時間行うことができる。生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて最初に精製することができる。

スキームIIの工程３は、ジアゾエステルの形成を伴う。これは、グリオキシル酸クロリドｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（C.J.Blankley, F.J.Sauter and H.O.House, Organic Synthesis, Coll. Vol.V, p.258; John Wiley, New York (1973) によって記載のように製造される）を用いて達成される。この試薬とアリルアルコールとの反応は、Myers and Corey（Tetrahedron Letters, 1984, pp.3559-3562）によって記載された手順にしたがって行うことができる。生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて最初に精製することができる。

スキームII

スキームIIの工程４は、分子内シクロプロパン化反応を伴う。通常は、この変換は、典型的には銅またはロジウムである適する遷移金属触媒（例えば、R.G.Charles in J.Org.Chem. 1957, 22, 677 によって記載のように製造されるビス−（Ｎ−ｔ−ブチルサリチルアルジミナト）銅（II））を用いて達成される。トルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物中のジアゾエステルの溶液を、滴下漏斗またはシリンジポンプを用いて、トルエンまたは類似の溶媒中の触媒の還流溶液に徐々に加える。その反応は、ジアゾエステルの二量体化を免れるように０．０５Ｍ未満の濃度で行うことができ、そして実質的に完了するまで、通常は、約１２時間〜約３６時間進行させる。生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて最初に精製することができる。

スキームIIの工程５は、ラクトン環のジオールへの還元を伴う。この還元は、スキームIIの工程２について上に記載されたものと類似の条件を用いて達成することができる。その生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて最初に精製することができる。

スキームIIIは、スキームIIに記載されたジオール中間体から出発する、チアビシクロ［３．１．０］ヘキシル置換されたフェニルオキサゾリジノンの製造を記載する。工程１は、アルコール置換基の脱離基（メシラートなど）への変換を伴う。これら変換は、当業者に周知であり、メタンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの試薬または同等の試薬で行うことができる。それら反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドフランなどの有機溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸掃去性アミンの存在下において約０℃〜約４０℃の温度で約０．５時間〜約２時間行うことができる。この反応の生成物は、次の反応に集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて最初に精製することができる。

スキームIIIの工程２は、工程１において製造されたビスメシラートを求核性硫黄源と反応させて、チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン環を形成する環化反応を記載している。この反応は、概して、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒中において硫化ナトリウムで行われる。

スキームIIIの工程３は、アリールカルバメートからのオキサゾリジノン環の構築を示している。このタイプの変換は、既知の技術である（例えば、１９９５年３月１６日公開の国際公開ＷＯ９５／０７２７１号を参照されたい）。工程３では、オキサゾリジノン合成を、Ｓ−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチルを用いて行う。この試薬は、（Ｓ）−エピクロロヒドリンから３工程（ベンズアルデヒドイミンでのエポキシド開環、イミン加水分解、および無水酢酸でのペルアシル化）で、本明細書中にそのまま援用される米国特許出願第０９／９８２１５７号に記載の手順にしたがって製造される。この試薬とカルバメートとの反応は、アセチルアミノメチル置換されたオキサゾリジノンを与えることである。その反応は、リチウム tert−ブトキシドなどの有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中において約０℃〜２５℃の温度で行われる。

スキームIII

スキームIIIの工程４は、スルホキシドまたはスルホンを形成するための硫黄原子の任意の酸化を伴う。これら変換は、当業者に周知であろうし、いろいろな試薬が利用可能である（概説については、Hudlicky in Oxidations in Organic Chemistry; American Chemical Society: Washington, 1990, pp 252-263 を参照されたい）。スルホキシドは１対のジアステレオマーとして形成され、それらは、フラッシカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフィーを用いてしばしば分離可能である。スルホキシドへの酸化は、水・アルコール混合物中において過ヨウ素酸ナトリウムで行うことができる。スルホンへの酸化は、水性テトラヒドフラン中において過酢酸で行うことができる。これら反応は、典型的には、約０℃〜２５℃の温度で行われる。

スキームIVは、スキームIIに記載されたジオール中間体から出発する、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル置換されたフェニルオキサゾリジノンの製造を記載する。工程１は、アルコール置換基の脱離基（メシラートなど）への変換を伴う。この変換は、スキームIIIの工程１について上に記載されたように行われる。

スキームIVの工程２は、工程１で製造されたビスメシラートを、４−メトキシベンジルアミンまたは類似のアミンなどの求核性アミン源と反応させる環化反応を記載している。この反応は、そのままで、溶媒としてアミンを用いて約０〜３０℃の温度で行われる。アミンの選択は、その後の脱保護工程（工程４）が容易であるべきであるという点で重要である。

スキームIVの工程３は、オキサゾリジノン環の構築を伴う。この変換は、スキームIIIの工程３について上に記載されたように行われる。
スキームIV

スキームIVの工程４は、フリーの第二級アザ二環式アミンを出現させるための第三級アミンの脱保護を伴う。この脱保護のための試薬の選択は、工程２における環化に用いられるアミンに依存するであろう。当業者は、選択されたアミンについて適切な脱保護条件を選択するであろうと理解される。この例において、４−メトキシベンジルアミン基の除去は、水素化分解によって達成することができる。水素化分解反応は周知であり、典型的には、いくつかの種類が入手可能であるパラジウム触媒を用いて、水素ガスの雰囲気下で行われる。ｐ−メトキシベンジル基の除去は、触媒としての炭素上水酸化パラジウムおよびメタノール、エタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物の溶媒系を用いて行うことができる。これら反応は、典型的には、約１５℃〜３５℃の温度で行われる。芳香環上のフッ素置換を欠いている類似体については、トリエチルアミンなどのアミン掃去性塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中におけるクロロギ酸１−クロロエチルまたは類似の試薬との反応を伴う別の手順を用いることができる（Olofson et al. in J.Org.Chem. 1984, pp 2081-2082 and Yang et al. in Synlett, 1993, pp 195-196 を参照されたい）。この別の手順は、デスフルオロ芳香族類似体の場合に時々遭遇するシクロプロパン開環の問題を免れる。

スキームIVの工程５は、フリーの第二級アミンを、アルキル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬または他の試薬と反応させて、包括的にＲ^８として表される置換基を導入するカップリング工程である。アミンのカップリング反応は、合成有機化学においてきわめて一般的な反応であり、当該技術分野において平均的な能力を有するものに周知であろう。好適な構造をもたらす代表的な例では、そのアミンを、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中においてベンジルオキシアセチルクロリドと反応させて、ベンジルオキシアセトアミドを形成する。

スキームIVの工程６は、工程５で導入された置換基Ｒ^８を更に精密合成する（elaborate）脱保護工程または他の反応を伴ってよい一つまたは複数の任意の工程である。当業者は、所定の保護基を除去するために、または所定のＲ^８置換基の追加の精密合成のために適切な条件を選択することができるであろう。代表的な例として、工程５で形成されたベンジルオキシアセトアミドに、パラジウム触媒での水素化分解を施して、所望のヒドロキシアセトアミド置換されたアザ二環式フェニルオキサゾリジノンを出現させる。

スキームＶは、スキームIIに記載されたジオール中間体から出発する、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル置換されたフェニルオキサゾリジノンの製造を記載する。概念上、この反応は、ヒドロキシ置換基の一方を適する脱離基に変換後、その脱離基を他方のヒドロキシ基またはそのアルコキシド形態で分子内置換することを伴う。当業者は、Mitsunobu 条件下でのアルコールの活性化を含めたこの環化に可能性のある戦略を理解するであろう。この反応は、ワンポット反応で達成されうる（工程１）。ほぼ２当量のｎ−ブチルリチウムなどの塩基との最初の反応後、１〜２当量のメタンスルホニルクロリドなどの活性化試薬との反応を行う。次に、追加の塩基（約１当量）を加えて、環化を行い、オキサ二環式環を形成させる。この反応は、典型的には、ＴＨＦなどのエーテル性溶媒中において約−３０〜−６０℃の温度で約１時間〜３時間行う。その生成物は、集められたままで用いることができるし、または分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化等のような慣用的な技法を用いて最初に精製することができる。

スキームＶ

スキームＶの工程２は、オキサゾリジノン環の構築を伴う。この変換は、スキームIIIの工程３について上に記載されたように行われる。
スキームVIは、Ｙが−Ｎ（Ｒ^８）−であり且つＷがＣ＝Ｏである請求の範囲に記載の構造の製造を記載している。スキームVIの工程１は、スキームIIに記載されたアリルアルコールをアリルアミンへと変換する一つまたは複数の工程である。この周知の変換は、最初にヒドロキシ基をアルキルまたはアリールのスルホネート、ハライドとして活性化することによって、または場合により、Mitsunobu 型の活性化（Fabiano et al. Synthesis, 1987, p.190 を参照されたい）をすることによって行うことができる。これら反応は、当業者に周知であり、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの試薬で、または（Mitsunobu 反応について）アゾジカルボン酸ジアルキルで行うことができる。次に、その活性アルコールを、求核性窒素源と反応させる。アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートの反応について、これは、通常は、アジド塩（例えば、アジ化ナトリウム）との反応により、アセトンまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒（場合により、追加の水を含む）中において約５０℃〜１２０℃の温度で達成される。Mitsunobu 活性化について、一般的には、アジ化水素酸を求核性窒素源として用いる。最後に、アジドをアミンに還元するが、その変換は、種々の無機還元剤でまたは接触水素添加によって行うことができる。別の且つ選択的なアジドの還元は、ホスフィン類との反応（Staudinger 反応）によって行われる。

スキームVIの工程２では、アリルアミンをジアゾアセトアミドへと変換する。この変換は、Doyle et al.（J.Am.Chem.Soc. 1995, 117, pp 5763-5775 を参照されたい）によって記載された手順を用いて行うことができるが、他の方法を用いてもよい。

スキームVI

スキームVIの工程３は、分子内シクロプロパン化反応を記載しており、スキームIIの工程４について上に記載されたように行うことができる。
スキームVIの工程４は、オキサゾリジノン環の構築を伴う。この変換は、スキームIIIの工程３について上に記載されたように行われる。

スキームVIの工程５は、置換基Ｒ^８の導入および追加の精密合成を伴ってよい一つまたは複数の任意の工程である。例えば、これら反応は、既知の方法を用いたラクタム環窒素のアルキル化または類似の官能化を伴ってよい。

スキームVIIは、Ｙが−Ｎ（Ｒ^８）−であり且つＷがＣ＝Ｏである請求の範囲に記載の構造の類似体の代わりの製造経路を伴う。この方法のための出発物質は、スキームIIに記載のラクトンである。スキームVIIの工程１では、そのラクトンを、ベンジルアミンまたは４−メトキシベンジルアミンなどの適するアミン求核試薬と反応させて、ラクトン環を開いてアミドを生じる。これは、有機化学において周知の反応であり、種々のアルコール性溶媒または極性非プロトン性溶媒中において約２５℃〜１００℃の温度で行うことができる。

スキームVIIの工程２は、ラクタム環を再形成するためのアミドアルコールの環化を伴う。これら反応は知られており、しばしば、メシルクロリドなどの試薬でアルコールを活性化することによって（例えば、Haddad,M. et al in J.Org.Chem. 1998, 63, 5680-5683 を参照されたい）または Mitsunobu 型活性化（例えば、Ma,D. et al. in Tet.Lett. 1998, 9067-9068 を参照されたい）によって行われる。

スキームVIIの工程３は、オキサゾリジノン環の構築を伴う。この変換は、スキームIIIの工程３について上に記載されたように、またはスキームVIIIに記載のように行われる。
スキームVII

スキームVIIの工程４および工程５は、アミド窒素上の置換基（例えば、ベンジル基）の除去、および置換基Ｒ^８の導入および追加の精密合成を伴ってよい一つまたは複数の任意の工程である。例えば、これら反応は、既知の方法を用いたラクタム環窒素のアルキル化または類似の官能化を伴ってよい。

スキームVIIIは、オキサゾリジノン環のＣ−５位において単純なアセチルアミノメチル以外の置換基で置換されたアリールオキサゾリジノン化合物の一般的な合成を記載している。スキームVIIIの工程１では、（スキームIII〜VIIに記載された）アリールカルバメート類似体を、（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 tert−ブチルエステルと反応させる。この試薬は、（Ｓ）−エピクロロヒドリンから３工程（ベンズアルデヒドイミンでのエポキシド開環、イミン加水分解、およびジ炭酸ジ−tert−ブチルでのアミン保護）で、本明細書中にそのまま援用される米国特許出願第０９／９８２１５７号に記載の手順にしたがって製造される。この試薬とアリールカルバメートとの反応は、リチウム tert−ブトキシドなどの有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中において約０℃〜２５℃の温度で行われる。

スキームVIIIの工程２では、tert−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ基）を除去して、アミノメチル類似体を与える。この変換は、好都合には、ジオキサン中の塩酸で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度において行われる；しかしながら、当業者は、用いることができる他の脱保護条件を理解するであろう。

スキームVIII

スキームVIIIの工程３は、既知の技術を用いたアミン中間体のアシル化またはチオアシル化を伴う。したがって、アシル化は、そのアミンと、カルボン酸の無水物、エステルまたは酸塩化物との反応によって行うことができる。これら変換は、通常は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中において０℃〜５０℃の温度で行われる。これら反応は、概して、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムなどの酸掃去性アミンの存在下で行われる。チオアシル化は、工程２で得られたアミンと、ジチオエステルまたはチオノエステルとの反応により、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で達せられる。これら反応に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはメタノールが含まれ、それら反応は、２０℃〜５０℃の温度で行われる。スキームVIIIの他のチオカルボニル化合物は、本明細書中にそのまま援用されるＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５４１６１号に開示された手順にしたがって製造することができる。

スキームVIIIの工程４は、脱保護工程をまたはＹが−Ｎ（Ｒ^８）−である場合に置換基Ｒ^８を導入するまたは更に精密合成する他の反応を伴ってよい一つまたは複数の任意の工程である。ＹがＳである場合、これら任意の工程は、スルホキシドまたはスルホン官能基を形成する酸化工程を構成してよい。

スキームIXは、オキサゾリジノン環のＣ−５位にカルボキサミド置換基を有する（すなわち、ＺがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１である）請求の範囲に記載の化合物の合成を記載している。この特定の置換基を有するオキサゾリジノンの製造は、下のスキームIXの工程２〜４に概説されるが、本明細書中にそのまま援用される米国仮特許出願第６０／３５９，４９５号に更に記載されている既知の技術である。このスキームが、スキームIII〜VIIに記載された二環式複素環のいずれの場合にも、オキサゾリジノン環のＣ−５位にカルボキサミド置換基を有する請求の範囲に記載の構造を製造するのに用いることができる一般的な方法を記載しているということは当業者に明らかであろう。当業者は、一定の官能基が、記載された方法に不適合である場合、合成プロトコールの若干の修飾が必要でありうるということも理解するであろう。これらの場合、適する保護基を用いて、望ましくない反応にこれら官能基が関与することから保護できる。"Protecting Groups" by Philip J. Kocienski (publisher: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994) を参照されたい。

スキームIXの工程１は、スキームIII〜VIIに記載されたタイプの中間体からのカルバメート保護の除去を必要とする。この反応に用いられる条件は、具体的な場合に用いられたカルバメートに依存するであろう。例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基は、パラジウム触媒での水素化分解を用いて除去することができるし、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基は、ジオキサンなどの溶媒中で塩酸を用いて効果的に除去されるが、他の類似の試薬を用いてもよい。これら例は、単に例示的なものであり、他のカルバメート保護基および脱保護条件を用いることができるということが理解される。

スキームIXの工程２は、アミノアルコールを与えるための、置換されたアニリン中間体と、Acros より入手可能な（２Ｒ）−２，３−エポキシプロパン酸エチルまたは類似の試薬との反応を記載している。この反応は、リチウムトリフラートなどのプロモーターの存在下、アセトニトリルまたはジオキサンなどの溶媒中において約３０℃〜１００℃の温度で行うことができる。

スキームIXの工程３は、アミノアルコール中間体からのオキサゾリジノン環の形成を記載している。このタイプの反応は、当該技術分野において知られており、典型的には、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどの試薬で、トリエチルアミンなどの酸掃去性塩基の添加を伴ってまたは伴うことなく行われる。それら反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中において約０℃〜５０℃の温度で行うことができ、典型的には、約０．５時間〜約４８時間、または反応が完了するまで進行させる。

スキームIX

スキームIXの工程４は、アンモニアまたは第一級アミンと、前の工程で形成されたオキサゾリジノンを有するエステルとの反応を記載している。そのアミンとエステル基との反応は、カルボキサミド置換をＣ−５位に有する所望の生成物を与える。これら反応は、過剰のアミンを用いて、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中において約０℃〜５０℃の温度で行うことができる。

スキームIXの工程５は、脱保護工程および／またはＹが−Ｎ（Ｒ^８）−である場合に置換基Ｒ^８を導入するまたは更に精密合成する他の反応を伴ってよい一つまたは複数の任意の工程である。ＹがＳである場合、これら任意の工程は、スルホキシドまたはスルホン官能基を形成する酸化工程を構成してよい。

下のスキームＸ〜XIIは、Ｚが、ＮＨ−ｈｅｔ^１、Ｏ−ｈｅｔ^１、Ｓ−ｈｅｔ^１またはｈｅｔ^２である請求の範囲に記載の化合物の一般的な製造方法を記載している。この手順のための出発物質は、（スキームIII〜VIIに記載された）アリールカルバメートであり、これら中間体の最終化合物への変換は、既知の技術である（Gravestock,M.B., 国際公開ＷＯ９９／６４４１７号およびＷＯ００／２１９６０号を参照されたい）。示された構造は、Ａが構造（ｉ）であるものである；しかしながら、Ａが、構造（ii）、（iii）または（iv）である場合、若干の合成経路修飾を伴って、類似の手順を用いることができるということが理解される。

スキームＸの工程１は、（スキームIII〜VIIに記載のように製造される）アリールカルバメートのヒドロキシメチル置換されたオキサゾリジノンへの変換を伴う。このタイプの変換は、当業者に知られている（例えば、１９９５年３月１６日公開の国際公開ＷＯ９５／０７２７１号を参照されたい）。この反応は、Ｒ−（−）−グリシジルブチレートまたは類似のグリシジルエステルで達成される。その反応は、リチウムヘキサメチルジシリルアミドなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中において約−７８℃〜２５℃の温度で行われる。

スキームＸの工程２では、ヒドロキシ基を、アルキルまたはアリールのスルホネートまたはハライドのような置換可能な基（Ｌｇ）へと変換する。これら反応は、当業者に周知であり、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの試薬または類似の試薬で行うことができる。それら反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸掃去性アミンの存在下において約０℃〜４０℃の温度で行うことができる。

スキームＸ

スキームＸの工程３では、活性化されたヒドロキシ化合物を、式ＨＮ（Ｐｇ）ｈｅｔ^１、ＨＯｈｅｔ^１、ＨＳｈｅｔ^１、または対応する金属アルコキシド塩Ｍ−Ｎ（Ｐｇ）ｈｅｔ^１、Ｍ−Ｏｈｅｔ^１、Ｍ−Ｓｈｅｔ^１（Ｍは、Ｏ−アルキル化を促進することが知られているアルカリ金属または別の金属（例えば、銀）であり、「Ｐｇ」は、適する保護基である）を有する化合物と反応させる。或いは、ヒドロキシメチル出発物質を、式ＨＮ（Ｐｇ）ｈｅｔ^１、ＨＯｈｅｔ^１、ＨＳｈｅｔ^１を有する化合物と直接的に（工程Ａ）、適するアゾジカルボン酸ジアルキル試薬およびアルキルホスフィンまたはアリールホスフィンを用いる Mitsunobu 活性化の下で反応させることができる（Fabiano et al. Synthesis, 1987, p.190 を参照されたい）。最後に、Ｙが−Ｎ（Ｒ^８）−である場合には、置換基Ｒ^８を導入するまたは更に精密合成するために一つまたは複数の任意の工程を必要とすることがありうる。ＹがＳである場合、これら任意の工程は、スルホキシドまたはスルホン官能基を形成する酸化工程を構成してよい。

Ｚがｈｅｔ^２である類似体の合成は、スキームXIに示されるように達成することができる。これら類似体のヒドロキシメチルオキサゾリジノンからの製造は、既知の技術である（Gravestock,M.B., Betts,M.J., and Griffin,D.A., 国際公開ＷＯ０１／８１３５０号を参照されたい）。工程１では、ヒドロキシ基を、既知の技術を用いて、アルキルまたはアリールのスルホネート、ブロミドまたはヨージドのような置換可能な基（Ｌｇ）へと変換する。工程２では、この中間体を、ｈｅｔ^２−Ｈと、遊離塩基の形態でまたは遊離塩基より形成されるｈｅｔ^２アニオンとして反応させる。具体的には、１，２，３−トリアゾールを製造する別の方法は、（スキームVIの工程１に記載のような）工程Ａにおけるヒドロキシ基のアジドへの変換後、ノルボルナジエンでの付加環化（工程Ｂ）を伴う。最後に、Ｙが−Ｎ（Ｒ^８）−である場合には、置換基Ｒ^８を導入するまたは更に精密合成するために一つまたは複数の任意の工程を必要とすることがありうる。ＹがＳである場合、これら任意の工程は、スルホキシドまたはスルホン官能基を形成する酸化工程を構成してよい。

スキームXI

スキームXIIは、スキームＸおよびスキームXIに記載された類似体の別の製造方法を記載している。この方法は、当該技術分野において周知である（例えば、本明細書中に各々そのまま援用される、Gravestock,M.B., 国際公開ＷＯ９９／６４４１７号およびＷＯ００／２１９６０号；Gravestock,M.B., Betts,M.J., and Griffin,D.A., 国際公開ＷＯ０１／８１３５０号を参照されたい）。アリールカルバメート中間体（スキームIII〜VIIに記載された）と、式ＣＨ_２（Ｏ）ＣＨＣＨ_２−ｈｅｔ^２、ＣＨ_２（Ｏ）ＣＨＣＨ_２−ＮＨｈｅｔ^１、ＣＨ_２（Ｏ）ＣＨＣＨ_２−Ｏ−ｈｅｔ^１またはＣＨ_２（Ｏ）ＣＨＣＨ_２−Ｓ−ｈｅｔ^１を有するエポキシドとの反応は、所望の化合物を与える。最後に、Ｙが−Ｎ（Ｒ^８）−である場合には置換基Ｒ^８を導入するまたは更に精密合成するために、一つまたは複数の任意の工程を必要とすることがありうる。ＹがＳである場合は、これら任意の工程は、スルホキシドまたはスルホン官能基を形成する酸化工程を構成してよい。

スキームXII

スキームXIII〜XVは、スキームIII〜VIIに記載されたタイプの二環式環を有するアリールイソキサゾリノン化合物およびアリールイソキサゾリン化合物の合成を記載している。次のスキームが、Ａが（ii）または（iv）である請求の範囲に記載の構造を製造する一般的な方法を記載しているということは、当業者に明らかであろう。これら方法は、スキームIII〜VIIに記載された二環式複素環のいずれかを用いて、用いることができる。これら構造を製造するのに必要な出発物質は、アミンよりもむしろ芳香族アルデヒドであり、したがって、合成プロトコールの若干の修飾を必要とするであろう。それら二環式複素環は、上のスキームIII〜VIIに記載のように製造することができるが、感受性官能基、具体的には、芳香族アルデヒド官能基を保護し、そして後で出現させるのに適する保護基を用いるべきであるということが理解される。

スキームXIIIは、必要な置換されたベンズアルデヒド中間体の合成を要約している。この合成のための出発物質には、商業的に入手可能なテレフタルアルデヒドモノ（ジエチルアセタール）または既知の技術を用いて製造される他の置換された類似体が含まれてよい。次に、それらアルデヒド出発物質を、スキームIII〜VIIに記載の手順を用いて、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル環系へと変換する。次に、アセタールの最後の脱保護が、所望のベンズアルデヒド中間体を出現させる。アセタール保護の除去は、当該技術分野において周知である種々の反応条件を用いて達成することができる（"Protecting Groups" by Philip J. Kocienski; publisher: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994 を参照されたい）。

スキームXIII

スキームXIVの工程１は、示されているエステルアルデヒド中間体を与えるための、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルベンズアルデヒド中間体とジアゾ酢酸エチルとの（Mahmood et al., 1998 J.Org.Chem., 63, pgs.3333-3336 に記載のような）反応を伴う。ヒドロキシルアミンの添加後、水性メタノール中で加温して還流させることで、アリールイソキサゾリノンを生じる（工程２）。次に、この中間体を、（Barnes et al. により、その開示が本明細書中にそのまま援用される米国特許第５，２８４，８６３号に記載されているように製造される）Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドアセテートとの反応により、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中において、対応するメチルアセトアミドへと変換する（工程３）。工程４では、Ｙが−Ｎ（Ｒ^８）−である場合に、置換基Ｒ^８を導入するまたは更に精密合成するために一つまたは複数の任意の工程を必要とすることがありうる。ＹがＳである場合、これら任意の工程は、スルホキシドまたはスルホン官能基を形成する酸化工程を構成してよい。

スキームXIV

スキームXVは、スキームIII〜VIIに記載されたタイプの二環式環を有するアリールイソキサゾリン化合物を製造するための一般的な方法を記載している。スキームXVの工程１では、置換されたベンズアルデヒドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中においてピリジンなどの塩基の存在下で反応させて、オキシムを与える。

スキームXVの工程２では、そのオキシムを、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中においてＮ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）で酸化して、オキシミルクロリドを生じる。工程３では、そのオキシミルクロリドを、アリルアルコールまたはＮ−アセチルアリルアミンなどのアリル化合物と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中において反応させて、ヒドロキシメチルまたはアセトアミドメチルで置換されたイソキサゾリンを与える。或いは、オキシミルクロリドを現場で形成させ、そして直接的に、アリル化合物で処理することができる（工程２および工程３の組合せ）。

スキームXV

スキームXVの工程４は、Ｚが、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３以外の基である化合物を製造するための一つのまたは一連の工程である。最初に、ヒドロキシメチル類似体を、既知の技術を用いて（スキームVIの工程１に記載のように）アミノメチルへと精密合成した後、この中間体を、（スキームVIIIの工程３に記載のように）所望のアミドまたはチオアミド類似体へと変換する。或いは、（Ｚが、ＮＨ−ｈｅｔ^１、Ｏ−ｈｅｔ^１、Ｓ−ｈｅｔ^１またはｈｅｔ^２である類似体については）複素環式置換基を、既知の技術を用いて（スキームＸ〜XIIに記載のように）、ヒドロキシメチルまたはアジドメチル中間体から導入することができる。工程５では、Ｙが−Ｎ（Ｒ^８）−である場合に、置換基Ｒ^８を導入するまたは更に精密合成するのために一つまたは複数の任意の工程を必要とすることがありうる。ＹがＳである場合、これら任意の工程は、スルホキシドまたはスルホン官能基を形成する酸化工程を構成してよい。

有用性および試験
本発明の化合物は、グラム陽性細菌および／またはグラム陰性細菌を含めた種々の微生物に対する強力な活性を示す。したがって、本発明の化合物は、広範な抗菌活性を有する。したがって、本発明の化合物は、有用な抗微生物剤であるし、多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌などのグラム陽性好気性細菌；インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrahlis）などのグラム陰性微生物；更には、バクテロイド属の種およびクロストリジウム属の種などの嫌気性微生物；およびヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）およびトリ型結核菌（Mycobacterium avium）などの抗酸性微生物を含めた、多数のヒトおよび動物の病原体に対して有効でありうる。更に、本発明の化合物は、いずれの身体部位の感染症に対しても有効である。

本発明の化合物の in vitro 活性は、"Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically," 3^rded., published 1993 by the National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pennsylvania, USA に記載の、寒天希釈による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定のような標準的な試験法によって評価することができる。

試験化合物の in vitro ＭＩＣは、標準的な寒天希釈法によって決定することができる。各々の類似体の薬物原液を、好適な溶媒、通常は、ＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ（１：３）中で調製する。各々の試料の連続的な２倍希釈を、１．０ｍＬずつのアリコートの滅菌蒸留水を用いて作成する。各１．０ｍＬアリコートの薬物に、９ｍＬの溶融 Mueller Hinton 寒天培地を加える。薬物を補足された寒天を混合し、１５Ｘ１００ｍｍペトリ皿に注入し、凝固させ、乾燥させた後、接種を行う。

各々の試験微生物のバイアルを、液体窒素フリーザーの気相中において凍結状態に維持する。試験培養物を、その微生物に適切な培地上において３５℃で一晩増殖させる。コロニーを滅菌綿棒で採取し、そして細胞懸濁液を、Trypticase Soy ブイヨン（ＴＳＢ）中で調製して、０．５の McFarland 標準の濁り度にする。各々の懸濁液の１：２０希釈を、ＴＳＢ中で作成する。薬物を補足された寒天が入っているプレートに、細胞懸濁液の０．００１ｍＬ１滴を、Steers レプリケーターを用いて接種して、約１０^４〜１０^５個細胞／スポットをもたらす。それらプレートを、３５℃で一晩インキュベートする。

インキュベーション後、目に見える微生物増殖を抑制する薬物の最低濃度である最小阻止濃度（ＭＩＣ μｇ／ｍＬ）を読み取り、記録する。データは、表１に示されている。実施例１〜実施例２０の化合物を、この方法を用いて調べ、そして、いずれも、黄色ブドウ球菌（S.aureus）ＵＣ９２１３に対して８μｇ／ｍＬまたはそれ未満、肺炎連鎖球菌（S.pneumoniae）ＵＣ９９１２に対して２μｇ／ｍＬまたはそれ未満、およびインフルエンザ菌（Ｈ．Influenzae）３００６３に対して１６μｇ／ｍＬまたはそれ未満のＭＩＣを示した。但し、３２μｇ／ｍＬまたはそれ未満であった実施例１および実施例７の化合物と、＞６４μｇ／ｍＬであった実施例２０の化合物は例外であった。

投与および医薬製剤
概して、本発明の化合物は、類似の用途に役立つ薬剤について容認されているいずれの投与方式によっても、治療的に有効な量で投与されるであろう。本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際量は、処置されるべき疾患、すなわち、感染症の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の力価、投与の経路および形態、および他の因子のような、いずれも、担当医師の常套技術の範囲内である多数の因子に依存するであろう。

このような化合物の毒性および治療的効力は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）を決定するための標準的な薬学的方法によって細胞培養物または実験動物において決定することができる。毒性作用と治療的作用との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比率ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好適である。

細胞培養検定および動物研究より得られたデータは、ヒトに使用するための一定範囲の投薬量を処方する場合に用いることができる。このような化合物の投薬量は、毒性をほとんどまたは全く伴うことのない、ＥＤ_５０を包含する一定の循環性濃度の範囲内である。その投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動してよい。本発明の方法で用いられるいずれの化合物についても、治療的に有効な量は、最初は、細胞培養検定から見積もることができる。一定用量を動物モデルに処方して、細胞培養物で決定されるＩＣ_５０（すなわち、症状の半最大抑制を達する試験化合物の濃度）を包含する循環性血漿濃度範囲を達することができる。このような情報を用いて、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中レベルは、例えば、高圧液体クロマトグラフィーによって測定することができる。

薬剤として用いられる場合、本発明の化合物は、通常は、医薬組成物の形態で投与される。これら化合物は、経口、または非経口、直腸、経皮、局所、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内の経路を含めたいろいろな経路によって投与することができる。これら化合物は、注射可能組成物としても、経口組成物としても有効である。このような組成物は、薬学技術分野において周知の方法で製造され、少なくとも一つの活性化合物を含む。

本発明は、更に、活性成分として上の一つまたはそれを超える本発明の化合物を、薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する医薬組成物を包含する。本発明の組成物を製造する場合、通常は、その活性成分を、賦形剤と混合し、賦形剤によって希釈し、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態でありうるこのような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、それは、固体、半固体または液体の材料でありうるが、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または基剤として作用する。したがって、それら組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾル剤（固体としてまたは液状基剤中）、軟膏剤、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有するもの、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射可能溶液剤、および滅菌包装散剤の形態でありうる。

製剤を製造する場合、活性化合物を微粉砕して、適切な粒度を与えた後、他の成分と混合することが必要でありうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常は、それを微粉砕して、２００メッシュ未満の粒度にする。活性化合物が実質的に水溶性である場合、通常は、微粉砕することによって粒度を、例えば、約４００メッシュに調整して、製剤中に実質的に均一な分布を与える。

適する賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。製剤には、更に、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；および着香剤が含まれうる。本発明のそれら組成物は、患者への投与後に活性成分の急速放出、徐放または遅延放出を与えるように、当該技術分野において知られている手順を用いることによって製剤化することができる。

医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち、本発明による化合物の量は、特定の用途、特定の化合物の力価、および所望の濃度に依存して、広く異なっていてよいしまたは調整されてよい。

それら組成物は、各々の投薬量が約５〜約１００ｍｇ、より通常は、約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト患者および他の哺乳動物のための単一の投薬量として適した物理的に分離している単位であって、各々が、所望の治療的効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を、適する医薬賦形剤と一緒に含有する単位を意味する。本発明の化合物は、医薬組成物の約２０重量％以下、概して、約１５重量％以下で用いられ、その残り部分は、一つまたは複数の薬学的に不活性な担体である。

活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり、概して、薬学的にまたは治療的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき状態、処置されている細菌感染症の重症度、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等を含めた関係のある状況を考えて、医師が決定するということが理解されるであろう。

温血動物の細菌感染症を処置するまたはそれと戦うための治療的使用において、それら化合物またはそれらの医薬組成物は、処置を受けている動物において抗菌的に有効であろう活性成分の濃度、すなわち、量または血中レベルを得て且つ維持する投薬量で、経口、局所、経皮および／または非経口によって投与されるであろう。概して、活性成分のこのような抗菌的にまたは治療的に有効な量の投薬量（すなわち、有効投薬量）は、約０．１〜約１００または約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。

錠剤のような固形組成物を製造するためには、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固形予備製剤組成物（solid preformulation composition）を形成させる。これら予備製剤組成物を均一という場合、それは、組成物を、等しく有効な錠剤、丸剤およびカプセル剤のような単位剤形へと容易に細分することができるように、活性成分がその組成物全体に一様に分散しているということを意味する。次に、この固形予備製剤を細分して、例えば、０．１〜約５０ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形にする。

本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされてよいしまたは他の方法で配合して、長期作用の利点を与える剤形を提供してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。腸溶層は、これら二つの成分を隔離することができる。この層は、胃中での崩壊に耐えるのに且つ内部成分を無傷で十二指腸に通過させるのにまたは遅延放出を与えるのに役立つ。いろいろな材料を、このような腸溶層またはコーティングに用いることができるが、このような材料には、多数のポリマー酸、およびセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料とポリマー酸の混合物が含まれる。

本発明の新規な組成物が、経口または注射による投与用に取り込まれていてよい液状剤形には、水溶液剤、適切に着香されたシロップ剤、水性または油状の懸濁液剤、およびトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油を有する着香エマルジョン、更には、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが含まれる。

吸入または吹入用の組成物には、薬学的に許容しうる水性溶媒または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液剤および懸濁液剤、および散剤が含まれる。それら液状または固形組成物は、上記のような適した薬学的に許容しうる賦形剤を含有してよい。それら組成物は、局所または全身作用のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与することができる。薬学的に許容しうる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にすることができる。霧状の溶液剤は、噴霧装置から直接的に吸入することができるし、または噴霧装置を、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから経口または鼻腔内投与することができる。

本発明での使用に適する製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985) に見出されうる。
上記のように、本明細書中に記載の化合物は、上記のいろいろなドラッグデリバリーシステムにおいて用いるのに適している。更に、投与された化合物の in vivo 血清半減期を増加させるために、それら化合物を、カプセル封入してよいし、リポソームの内腔中に導入してよいし、コロイドとして製造してよいし、またはそれら化合物の延長された血清半減期を与える他の慣用的な技法を用いてよい。リポソームを製造するためには、例えば、本明細書中に各々援用される、Szoka, et al., 米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号および第４，８３７，０２８号に記載のように、種々の方法が利用可能である。

上記のように、患者に投与される化合物は、上記の医薬組成物の形態である。これら組成物は、慣用的な滅菌技術によって滅菌されてよいし、または滅菌濾過されてよい。得られた水溶液剤は、そのままで用いるために包装されても、または凍結乾燥されてもよく、そして、凍結乾燥された製剤は、投与前に滅菌水性担体と混合する。一定の前述の賦形剤、担体または安定化剤の使用が、薬学的塩の形成を引き起こすということが理解されるであろう。

次の合成例および生物学的実施例は、本発明を詳しく説明するために与えられており、本発明の範囲を制限するものとは決して解釈されるべきではない。

上記記載および下の実施例において、次の略語は、次の意味を有する。略語が定義されていないとしても、それは、一般的に容認されているその意味を有する。

ｂｍ＝幅広多重線
ｂｄ＝幅広二重線
ｂｓ＝幅広一重線
ｂｔ＝幅広三重線
ｃａ．＝約
ＣＤＩ＝１，１’−カルボジイミダゾール
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重の二重線
ｄｔ＝二重の三重線
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時
ｈｅｐｔ＝七重線
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＬｉＯｔＢｕ＝リチウム tert−ブトキシド
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミルメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝四重線
ｓ＝一重線
ｔ＝三重線
ｔｔ＝三重の三重線
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝分取用薄層クロマトグラフィー
μＭ＝マイクロモル
Ｎ＝規定度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝質量分光測定
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝アセテート
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝カップリング定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量対電荷比率
ｍｉｎ＝分
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｒａｃ＝ラセミ

本発明の化合物の合成に用いられる出発物質は全て、既知の化合物であり、そのいくつかは、少なくとも一つまたはそれを超える次の会社より商業的に入手可能である。Aldrich、Fluka、Lancaster、Sigma、Chemservice、Bachem、Maybridge、NovaBiochem、Alfa およびＴＣＩ。更に、「Aldrich」という用語は、次の手順で用いられる化合物または試薬が、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA より商業的に入手可能であるということを示し；「Acros」という用語は、次の手順で用いられる化合物または試薬が、Acros Organics より商業的に入手可能であり、Fisher Scientific 2000 Park Lane Drive, Pittsburgh, PA 15275 により流通されることを示し；「Fluka」という用語は、化合物または試薬が、Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA より商業的に入手可能であるということを示し；「Lancaster」という用語は、化合物または試薬が、Lancaster Synthesis, Inc., P.O.Box 100 Windham, NH 03087 USA より商業的に入手可能であるということを示し；「Sigma」という用語は、化合物または試薬が、Sigma, P.O.Box 14508, St. Louis MO 63178 USA より商業的に入手可能であるということを示し；「Chemservice」という用語は、化合物または試薬が、Chemservice Inc., Westchester, PA, USA より商業的に入手可能であるということを示し；「Bachem」という用語は、化合物または試薬が、Bachem Bioscience Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA より商業的に入手可能であるということを示し；「Maybridge」という用語は、化合物または試薬が、Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom より商業的に入手可能であるということを示し；そして「ＴＣＩ」という用語は、化合物または試薬が、ＴＣＩ America, 9211 North Harborgate St., Portland, Oregon, 97203, OR, USA より商業的に入手可能であるということを示し；「Alfa」という用語は、化合物または試薬が、Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747 より商業的に入手可能であるということを示し；そして「Nova Biochem」という用語は、化合物または試薬が、NovaBiochem USA, 10933 North Torrey Pines Road, P.O.Box 12087, La Jolla CA 92039-2087 より商業的に入手可能であるということを示す。

下の実施例において、温度は全て（特に断らない限り）摂氏度であり、次の一般的な手順を用いて示されている化合物を製造した。

実施例１．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

リチウムブトキシド溶液（３．０ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０８１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）中の３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。次に、固形（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．３９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、室温に暖め且つ２０時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２ｍＬ）を、１０ｍＬのＨ_２Ｏおよび１０ｍＬのブラインと一緒に加えた。その溶液を、３回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．２４ｇ（６８％）。

実施例１の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．３−フルオロ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸ベンジル

塩化アンモニウム（３８ｇ，０．７１ｍｏｌ）を、２：１のエタノール−Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド（１２ｇ，０．０７１ｍｏｌ，本明細書中にそのまま援用される、Gordeev, et al.により米国特許第６，２３９，１５２号に記載されているように製造される）の溶液に加えた。その混合物を８０℃に加熱し、６回に分けた金属鉄で１時間にわたって処理した（全１１．９ｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）。添加を完了後、反応混合物を更に１時間撹拌し、その温溶液を、追加の水およびエタノールを用いて濾過した。次に、濾液を濃縮してエタノールを除去し、得られた水溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、９．６ｇの粗製アミンを与えた。

その粗製アミン（９．６ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３０ｍＬ）およびピリジン（１１．１ｍＬ，０．１３８ｍｏｌ）中に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。次に、その溶液を、クロロギ酸ベンジル（１１．８ｍＬ，０．０８３ｍｏｌ）で１滴ずつ処理し、溶液を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、その有機溶液を、水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ヘキサンでの研和は、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量１５ｇ（７７％）。

II．（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）アクリル酸メチル

水素化ナトリウム（０．５１３ｇの６０％分散液，１２．８ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に入れ、ヘキサンで３回洗浄した。得られた固体を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリメチルホスホノアセテート（２．２ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に滴加して、透明な均一溶液を生じた。０℃で更に１５分間撹拌後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸ベンジル（３．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた橙色懸濁液を、徐々に室温に暖め、１６時間撹拌した。その反応混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、３回のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた橙色固体を、ヘキサンで、次に３０％酢酸エチル−ヘキサンで逐次的に洗浄して、標題化合物を黄橙色固体（２．７ｇ）として与えた。洗液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、更に０．９５ｇの生成物を与えた。

収量３．６６ｇ（８７％）。

III．３−フルオロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸ベンジル

ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（１０．２ｍＬの１．０Ｍ溶液，１０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）アクリル酸メチル（３．３５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。その溶液を、徐々に−２０℃に暖め、その温度で２時間維持した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌを徐々に加えることによって急冷後、３０ｍＬの希クエン酸で処理した。得られた溶液を１５分間撹拌後、３回の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、赤色油状物を生じた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量２．１４ｇ（７０％）。

IV．（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エニルジアゾアセテート

グリオキシル酸クロリドｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ，C.J.Blankley, F.J.Sauter and H.O.House, Organic Synthesis, Coll. Vol.V, p.258; John Wiley, New York (1973) によって記載のように製造される）を、ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸ベンジル（２．１４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．０ｍＬ，７．８１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、トリエチルアミン（４．９ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間、そして室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して約１５ｍＬとし、５０ｍＬの水を加えた。その混合物を、２回のジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量２．３０ｇ（８８％）。

Ｖ．（ラセミ体の）３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

トルエン（１２５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エニルジアゾアセテート（２．２６ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５ｍＬのトルエン中のビス−（Ｎ−ｔ−ブチルサリチルアルジミナト）銅（II）（０．２５４ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，R.G.Charles, J.Org.Chem. 1957, 22, 677 によって記載のように製造される）の還流溶液に１４時間にわたって滴加した。添加を完了後、反応混合物を還流しながら更に１時間加熱した後、冷却し、濾過し、濃縮した。粗製油状物を、カラムクロマトグラフィー（０〜０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量１．５７ｇ（７５％）。

VI．４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル

ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（２．５ｍＬの１．０Ｍ溶液，２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で冷却されたＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．８６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。その溶液を、０℃で１時間撹拌後、追加のＬｉＡｌＨ_４溶液（１．２５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に暖めた。室温で更に１時間後、その溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）の後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および飽和クエン酸（１０ｍＬ）を徐々に加えることによって急冷した。溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、得られた水溶液を３回の酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による精製は、標題化合物を白色泡状物として与えた。

収量０．５５ｇ（６３％）。

VII．４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル

メタンスルホン酸無水物（１．５１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．６１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。その溶液を室温に暖め、２時間撹拌した。次に、溶液を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２回の飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。粗生成物を、ＳｉＯ_２の短パッドを介して通過させて（酢酸エチルで溶離する）、標題化合物を白色固体として与え、それを次の反応に直接的に用いた。

収量１．４ｇ（９６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ
ｍｐ＝８５〜９５℃分解。

VIII．３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

硫化ナトリウム（０．６５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、得られた黄色懸濁液を３０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、３回のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として与えた。

収量０．８７ｇ（９１％）。

実施例２．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

水（１．５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０８７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、４℃で２４時間撹拌した。得られた懸濁液を、クロロホルムを用いて濾過し、濾液を濃縮した。得られた溶液を、５ｍＬの水で希釈し、５回のクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＡＣＮ〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による精製は、標題化合物を、スルホキシドジアステレオマー（約１：１の比率）の分離可能な混合物として与えた。

収量（両異性体の合計）０．０９５ｇ（６５％）。
低Ｒｆ（「シン」）異性体：

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

実施例３．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

過酢酸（０．１８ｍＬの３２％水溶液，０．８５６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたＴＨＦ（９ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１０ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を、室温で２時間撹拌し、追加の過酢酸（０．０５０ｍＬ）で処理し、更に３時間撹拌した。その反応を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２ｍＬ）および水（５ｍＬ）の添加によって急冷した。次に、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、得られた溶液を３回の酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、希ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を泡状物として与えた。

収量０．０８９ｇ（８２％）。

実施例４．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０１８ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）中の３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．０７２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＬｉＯｔＢｕ溶液（０．６６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。次に、その溶液を、（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．０８５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を徐々に室温に加温し、２０時間撹拌した。次に、溶液を１．０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌで処理後、５ｍＬの水および５ｍＬのブラインを加えた。その混合物を、３回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による精製は、標題化合物を与えた。

収量５２ｍｇ（７０％）。

実施例４の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（０．１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．７２ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色懸濁液を１０分間撹拌後、メタンスルホニルクロリド（０．０８８ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。これは均一溶液を生じ、それを１０分間撹拌後、追加のｎ−ＢｕＬｉ（０．３６ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、−３０℃に１時間にわたって暖めた後、水と、次に希ＮａＨＣＯ_３の添加によって急冷した。ＴＨＦを真空中で除去した後、得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量７３ｍｇ（４３％）。

実施例５．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２：１のメタノール−ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．０８９ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）の存在下の水素雰囲気下において１．５時間撹拌した後、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を与えた。

収量０．０６９ｇ（９５％）。

実施例５の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１．０５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンジルアミン（４．２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。次に、得られた溶液を、１２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして２．５％ＮａＨＣＯ_３、希水性ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏで１００ｍＬに希釈された１Ｎ溶液から３２ｍＬ）、再度２．５％ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン−１％Ｅｔ_３Ｎの勾配）によって精製して、標題化合物を白色固体として与えた。

収量０．７５ｇ（７９％）。

II．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．７５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）およびメタノール（０．１３７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてリチウムブトキシド溶液で１滴ずつ５分間にわたって処理した（５．１ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，５．１ｍｍｏｌ）。次に、固形（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．６６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖め、２０時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（４ｍＬ）を、２０ｍＬのＨ_２Ｏおよび２０ｍＬのブラインと一緒に加えた。その溶液を、３回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．４９ｇ（６４％）。

III．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

１：１の酢酸エチル−メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．４９ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．５ｇ）の存在下の水素雰囲気下において１６時間撹拌した後、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を与え、それを次の反応に直接的に用いた。

VI．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．０８２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ベンジルオキシアセチルクロリド（０．０５０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。追加のジクロロメタンを加え、その溶液を２．５％ＮａＨＣＯ_３で抽出した（追加のジクロロメタンで逆抽出する）。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．０８９ｇ（２段階で７４％）。

実施例６．
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド

メタノール（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）中の（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０．７ｍＬのジクロロメタン中の溶液としてのジフルオロ酢酸３，３−ジフェニル−１−プロパノールエステル（０．１５ｇ，０．１３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして２．５％ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。カラムクロマトグラフィー（０→２％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．１１３ｇ（３段階で７５％）。

実施例６の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

リチウムｔ−ブトキシド（１．８５ｍＬ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．３３ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．２０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，本明細書中にそのまま援用される米国特許出願第０９／９８２１５７号に記載の手順にしたがって製造される）の冷却された（０℃）溶液に加えた。得られた溶液を一晩撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブラインの添加によって急冷した。その溶液を、２回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン−１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．２８ｇ（７３％）。

II．（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

１：１の酢酸エチル−メタノール（６ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．２７５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１６ｇ）の存在下の水素雰囲気下において撹拌した。２０時間後、その溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮して、０．２１７ｇの標題化合物を与え、それを次の反応に直接的に用いた。

III．（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

ジクロロメタン（１１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１８９ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．２１７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ベンジルオキシアセチルクロリド（０．１０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。追加のジクロロメタンを加え、その溶液を２．５％ＮａＨＣＯ_３で抽出した（追加のジクロロメタンで逆抽出する）。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→２％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．２５ｇ（二段階で８６％）。

VI．（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．１８５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２：１のメタノール−ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に溶解させ、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）の存在下の水素雰囲気下において撹拌した。２時間後、その溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサン（６ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）で処理した。４時間撹拌後、懸濁液を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として生じ、この物質を次の反応に直接的に用いた。

実施例７．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．０５５ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてクロロギ酸メチル（０．０１９ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２．５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（１回逆抽出する）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．０４５ｇ（７４％）。

実施例８．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．０１０ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水酢酸（０．２５ｍＬ）およびギ酸（０．５０ｍＬ）中に溶解させ、室温で撹拌した。３日後、その溶液を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を生じた。

収量４ｍｇ（４０％）。

実施例９．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

１ｍＬの１：１トリフルオロ酢酸−水中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（｛（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌した。次に、その溶液を濃縮し、得られた水溶液を凍結乾燥させた。次に、得られた粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を与えた。

収量４ｍｇ（５０％）。

実施例９の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（｛（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．０１０ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、０．２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。その溶液に、０．２５ｍＬのＤＭＦ中の、ＨＡＴＵ（０．０３ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（０．００９ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の予め混合された（１５分間）溶液を加えた。一晩撹拌後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして２．５％ＮａＨＣＯ_３、希クエン酸、２．５％ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。その溶液を濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を、分取用ＴＬＣ（６％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量８ｍｇ（６０％）。

実施例１０．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド

ジクロロメタン（０．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（４μＬ，０．０３ｍｍｏｌ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルイソシアネートで少量ずつ、出発物質が消費されるまで処理した（１．５時間にわたって加えられる全６ｅｑ．）。次に、反応混合物をメタノールで処理し、その溶液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を与えた。

収量：２ｍｇ（４０％）。

実施例１１．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオイル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド

（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、４ｍＬのジオキサン中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬの４Ｍ溶液）で処理した。その溶液を室温で４時間撹拌し、得られた懸濁液を濃縮して、オフホワイト固体を生じた。次に、この物質を、メタノール（４．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、そして０．７５ｍＬのジクロロメタン中に溶解したジフルオロ酢酸３，３−ジフェニル−１−プロパノールエステル（０．２０６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で２時間撹拌後、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして２．５％ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。分取用ＴＬＣ（０〜５％メタノール−ジクロロメタン／１０％アセトニトリルの勾配）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．１６ｇ（全体で８４％）。

実施例１１の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．２７５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルイソシアネートで少量ずつ、出発物質が消費されるまで処理した（２４時間にわたって加えられる全１４ｅｑ．）。次に、反応混合物をメタノールで処理し、その溶液を濃縮した。残留物を、シリカゲルの短カラムを介して通過させて（５％メタノール−ジクロロメタン）、標題化合物を生じ、それを更に精製することなく用いた。

実施例１２．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ＮａＩＯ_４（０．１０１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の水溶液を、８ｍＬのＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３：１）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を、クロロホルムを用いて濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−１０％ＡＣＮ−ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を与えたが、それは、他のスルホキシド異性体より先に、最初に溶離する。

収量５０ｍｇ（３０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８５。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．６７分。

実施例１２の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソプロピル

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドフラン中の１．０Ｍ溶液，５４２ｍＬ，０．５４２ｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（３５ｇ，０．２７１ｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ溶液，４０６ｍＬ，０．４０６ｍｏｌ）を、０℃で滴加し、その混合物を室温に２時間にわたって暖めた。反応混合物をエーテルで希釈し、そして１Ｎ塩酸、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空下で除去し、残留物をヘキサン中で研和して、標題化合物を得た。

収量４８ｇ（８２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２１６。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝３．０４分。

II．３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸イソプロピル

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ，１１２ｍＬ，０．２７９ｍｏｌ）を、９３ｍＬのＴＨＦ中の３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソプロピル（２０ｇ，０．０９３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（３２ｍＬ，０．２１４ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴加し、３０分間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド（１０．８ｍＬ，０．１４０ｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、１時間撹拌し、−２０℃に暖めた。次に、その反応を、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で急冷した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をヘキサンで研和して、標題化合物を与えた。合わせたヘキサン洗液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、追加の生成物を与えた。

収量＝７．０ｇ（３１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２４４。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．７２分。

III．（２Ｅ）−３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル

水素化ナトリウム（１．４ｇの６０％分散液，３５ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に入れ、ヘキサンで３回洗浄した。得られた固体をＤＭＦ（２９ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリメチルホスホノアセテート（５．９５ｍＬ，３６．７５ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴加して、透明な均一溶液を生じた。０℃で更に１５分間撹拌後、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸イソプロピル（８．５１ｇ，３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた橙色懸濁液を、徐々に室温に暖め、１６時間撹拌した。次に、その反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、３回のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた橙色固体を、ヘキサン、３０％酢酸エチル−ヘキサンで洗浄後、カラムクロマトグラフィー（１５〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量７．８ｇ（７５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３００。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝３．２８分。

IV．３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸イソプロピル

ＬｉＡｌＨ_４の溶液（２６ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸メチル（７．７７ｇ，２６ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。その溶液を、徐々に−２０℃に暖め、その温度で２時間維持した。次に、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌを徐々に加えることによって急冷後、３０ｍＬの希クエン酸で処理した。得られた混合物を１５分間撹拌後、３回の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、赤色油状物を生じた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として与えた。

収量４．６ｇ（６５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２７２。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．５９分。

Ｖ．（２Ｅ）−３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エニルジアゾアセテート

グリオキシル酸クロリドｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（４．６４ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６６ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸イソプロピル（２．６８ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．２６ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、トリエチルアミン（６．８９ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間、そして室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して約１５ｍＬとし、５０ｍＬの水を加えた。その混合物を、２回のジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量２．４４ｇ（７３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３４０。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝３．２２分。

VI．（ラセミ体の）３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル

１７０ｍＬのトルエン／ジクロロメタン（１：２）中の（２Ｅ）−３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エニルジアゾアセテート（２．４ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０ｍＬのトルエン中のビス−（Ｎ−ｔ−ブチルサリチルアルジミナト）銅（II）（０．１４７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の還流溶液に１４時間にわたって滴加した。添加を完了後、反応混合物を還流しながら更に１時間加熱した後、冷却し、濾過し、濃縮した。粗製油状物を、カラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題化合物（ラセミ混合物）を黄色固体として与えた。

収量１．６２ｇ（７５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３１２。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．７７分。

VII．４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソプロピル

ＬｉＡｌＨ_４の溶液（５．２ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，５．２ｍｍｏｌ）を、０℃で冷却されたＴＨＦ（４１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル（１．６１ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。その溶液を、０℃で１時間撹拌後、追加のＬｉＡｌＨ_４溶液（２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に暖めた。室温で更に１時間後、その溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）の後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および飽和クエン酸（１０ｍＬ）を徐々に加えることによって急冷した。溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、得られた水溶液を３回の酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を白色固体として与えた。

収量１．１６ｇ（７２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３１６。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．２６分。

VIII．３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル

メタンスルホン酸無水物（０．６９６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、０℃で冷却されたジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８４８ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソプロピル（０．５０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その溶液を０℃で４５分間撹拌後、追加のジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、氷冷浴中で濃縮した。得られた白色泡状物を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ_２Ｓ（０．３７５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌させた。得られた懸濁液を、Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量０．４５０ｇ（９０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３１４。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝３．６６分。

IX．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

リチウムブトキシド（２．０７ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０６１ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル（０．２１７ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。次に、固形（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．２６７ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖め、２０時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２ｍＬ）を、１０ｍＬのＨ_２Ｏおよび１０ｍＬのブラインと一緒に加えた。その溶液を、３回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．１６ｇ（６２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３６９
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３６９（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．７０分。

実施例１３．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

過酢酸（０．２４ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１６．５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌させた。その反応混合物を、５ｍＬの飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で急冷し、水を加えた。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ｐＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量１２０ｍｇ（９１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０１
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．９０分。

実施例１４．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ＤＭＦ（０．１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０１７ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル（０．０６３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で冷却し、ＬｉＯｔＢｕ溶液（０．６４ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。次に、その溶液を、（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．０８２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を徐々に室温に加温し、２０時間撹拌した。次に、溶液を１．０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌで処理後、５ｍＬの水および５ｍＬのブラインを加えた。その混合物を、３回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による精製は、標題化合物を与えた。

収量５３ｍｇ（７１％）。

実施例１４の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル

ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソプロピル（０．１６ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．５８ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，０．９２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色懸濁液を１０分間撹拌後、メタンスルホニルクロリド（０．０４５ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。これは均一溶液を生じ、それを１０分間撹拌後、追加のｎ−ＢｕＬｉ（０．４１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、−３０℃に１時間にわたって暖めた後、水と、次に希ＮａＨＣＯ_３の添加によって急冷した。ＴＨＦを真空中で除去した後、得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量７２ｍｇ（４７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ。
ｍｐ＝１２５〜１２７℃。

実施例１５．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１０５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）を加え、その反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下において１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．０７３ｇ（８５％）。

実施例１５の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル

メタンスルホン酸無水物（１．３２５ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を、０℃で冷却されたジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．４１ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソプロピル（０．８０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌後、追加のメタンスルホン酸無水物（０．４４２ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に暖めた。室温で更に１時間後、反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた白色泡状物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌させた。次に、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として与えた。この物質を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．９６分。

II．３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル

ベンジルオキシアセチルクロリド（０．５１９ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および１０％ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル（約２．５ｍｍｏｌ，粗製）の溶液に加えた。この混合物を激しく１時間撹拌した。水性層を、塩基性ｐＨで維持し、追加のベンジルオキシアセチルクロリド（０．５１９ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。大部分の出発物質が消費された時点で、層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）による、そして次のｐＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．４６ｇ（２段階で４１％）。

III．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

リチウムブトキシド溶液（１．０２ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０２７ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸イソプロピル（０．１５０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。次に、固形（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．１３１ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２０時間撹拌した。次に、飽和水性塩化アンモニウム（２ｍＬ）を、１０ｍＬのＨ_２Ｏおよび１０ｍＬのブラインと一緒に加えた。その溶液を、３回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．０６ｇ（３５％）。

実施例１６．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２０％ＴＦＡ−ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．０６８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、遊離アミンをＴＦＡ塩として与えた。この物質（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．０５ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）中に入れた。この溶液に、無水酢酸（０．００７ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして標題化合物を、ｐＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって単離した。

収量５ｍｇ（５６％）。

実施例１６の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．４−ホルミルフェニルカルバミン酸ベンジル

４−ブロモフェニルカルバミン酸ベンジル（２０ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４４０ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５５ｍＬ，１３７．２ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（７．６ｍＬ）を滴加し、反応を室温に５時間にわたって暖めた。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで急冷した後、濃縮してＴＨＦを除去後、水を加えた。混合物を３回の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ヘキサンで、次にヘキサン中の２０％酢酸エチルでの研和は、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量８．７５ｇ（５２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ。

II．（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸メチル

水素化ナトリウム（０．３６ｇの６０％分散液，９．０ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に入れ、ヘキサンで３回洗浄した。得られた固体をＤＭＦ（７ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリメチルホスホノアセテート（１．５３ｍＬ，９．４６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴加して、透明な均一溶液を生じた。０℃で更に２０分間撹拌後、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ホルミルフェニルカルバミン酸ベンジル（２．３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた橙色懸濁液を、徐々に室温に暖め、１５時間撹拌した。その反応混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、３回のＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配）による精製は、標題化合物を与えた。

収量２．５ｇ（８９％）。

III．４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸ベンジル

ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（６．７５ｍＬの１．０Ｍ溶液，６．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸メチル（２．１ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。その溶液を、徐々に−２０℃に暖め、その温度で２時間維持した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌを徐々に加えることによって急冷後、希クエン酸で処理した。得られた溶液を１５分間撹拌後、３回の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油状物を生じた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量１．０ｇ（５２％）。

IV．（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エニルジアゾアセテート

グリオキシル酸クロリドｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１．６６ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸ベンジル（１．０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、トリエチルアミン（２．５ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に加温した。次に、反応混合物を濃縮し、水を加えた。その混合物を、２回のジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．６５ｇ（５２％）。

Ｖ．（ラセミ体の）４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エニルジアゾアセテート（０．７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０ｍＬのトルエン中のビス−（Ｎ−ｔ−ブチルサリチルアルジミナト）銅（II）（０．０４１ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の還流溶液に１８時間にわたって滴加した。添加を完了後、反応混合物を還流しながら更に２時間加熱し、室温で３６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。粗製油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配）によって精製して、標題化合物およびその鏡像異性体をラセミ混合物として与えた。

収量０．５５ｇ（８５％）。

VI．４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニルカルバミン酸ベンジル

ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（２．４ｍＬの１．０Ｍ溶液，２．４ｍｍｏｌ）を、０℃で冷却されたＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．５１ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。その溶液を、０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌後、その溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）の後、Ｈ_２Ｏおよび飽和クエン酸を徐々に加えることによって急冷した。溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、得られた水溶液を３回の酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油状物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配）による精製は、標題化合物を白色泡状物として与えた。

収量０．３ｇ（５８％）。

VII．４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．２３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．８３ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色懸濁液を１０分間撹拌後、メタンスルホニルクロリド（０．０８１ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。これは均一溶液を生じ、それを１０分間撹拌後、追加のｎ−ＢｕＬｉ（０．５７ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、−３０℃に１時間にわたって暖めた後、水と、次に希ＮａＨＣＯ_３の添加によって急冷した。ＴＨＦを真空中で除去した後、得られた水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を生じた。

収量８０ｍｇ（３７％）。

VIII．（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中の４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．０７５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．０６５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。その混合物を、ＬｉＯｔＢｕ溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，０．５８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。反応混合物を、徐々に室温に加温し、１８時間撹拌した。次に、その溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷後、水およびブラインを加えた。その混合物を、３回の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、ｐＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって単離した。

収量６９ｍｇ（７８％）。

実施例１７．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−アセトキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．０７５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ／水（１６ｍＬ，３：１）中に溶解させ、ＭｅＯＨ中の０．１Ｍ ＬｉＯＨ（３．６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で２４時間撹拌後、濃縮してメタノールを除去した。次に、得られた水溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、ｐＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって単離した。

収量４０ｍｇ（６０％）。

実施例１７の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．３５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次に、メタンスルホン酸無水物（０．５６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、その溶液を、２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、４−メトキシベンジルアミン（２．１ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして希ＮａＨＣＯ_３、希ＨＣｌ（１００ｍＬの水中の１Ｎ ＨＣｌから３２ｍＬ）、希ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／１％トリエチルアミンの勾配）によって単離した。

収量２９０ｍｇ（６３％）。

II．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０６６ｍＬ）中の４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．３５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃に冷却した。この混合物を、ＬｉＯｔＢｕ（２．４５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液，２．４５ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理し、０℃に冷却した。この混合物に、（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．３２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、徐々に室温に加温し、１８時間撹拌した。次に、その溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷後、水およびブラインを加えた。その混合物を、３回の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配）によって単離した。

収量７０ｍｇ（２０％）。

III．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−アセトキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。これに、クロロギ酸１−クロロエチル（０．０５５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、メタノール中に溶解させ、還流しながら４５分間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで研和して、Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミドを黄色粉末として与えた。この中間体を、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、アセトキシアセチルクロリド（０．０４ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、ｐＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって単離した。

収量７５ｍｇ（７２％）。

実施例１８．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ＮａＩＯ_４（０．１２８ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の水溶液を、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３：１，１０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１９ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を、クロロホルムを用いて濾過した。濾液を、更に５回のクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ｐＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−１０％ＡＣＮ−ＤＣＭ）による精製は、標題化合物を二つの分離可能なジアステレオマーとして与えた。

収量（両異性体）０．１５０ｇ（７６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．２。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．５０分。

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

低Ｒｆ（「シン」）異性体：

実施例１８の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

メタンスルホン酸無水物（０．９２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０５ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．５７７ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。その溶液を室温に暖め、２時間撹拌した。次に、その溶液を、３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして２回の飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、ビスメシラートを与えた。この物質を、ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）中に溶解させ、硫化ナトリウム（０．３９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、得られた黄色懸濁液を、３０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、３回のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として与えた。

収量０．４５ｇ（７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ。

II．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

リチウムブトキシド溶液（４．１ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．９１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０１１ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（０．４４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。次に、固形（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．５３ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温に暖め、２０時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（４ｍＬ）を、２０ｍＬのＨ_２Ｏおよび２０ｍＬのブラインと一緒に加えた。その溶液を、３回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．１９ｇ（４１％）。

実施例１９．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

過酢酸（０．１２ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でのＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（「シン」異性体，０．０６７ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２０時間撹拌させた。その反応を、５ｍＬの飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で急冷し、水で希釈した。その溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ｐＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量６５ｍｇ（９２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．７０分。

実施例２０．
（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド

メタノール（１ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸エチル（０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール中のアンモニアの溶液（２．０Ｍ，４ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌して、均一溶液を生じた。次に、反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０→３％メタノールで溶離）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量９５ｍｇ（７４％）。

実施例２０の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル

過酢酸（０．６４ｍＬの３２％溶液，３．０ｍｍｏｌ）の水溶液を、２０ｍＬのＴＨＦ中の４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（０．３００ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。室温で３時間撹拌後、その溶液を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および水で処理し、そしてロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去した。次に、得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を、希ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油状物を生じた。カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、標題化合物を固体として与えた。

収量０．３１ｇ（９５％）。

II．４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロアニリン

２：１のメタノール−ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（０．３０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（１．２ｇの硫酸バリウム上５ｗｔ％Ｐｄ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。次に、その混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を生じ、それを更に精製することなく用いた。

収量０．１８ｇ（９１％）。

III．（２Ｒ）−３−（｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸エチル

リチウムトリフラート（０．１７ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロアニリン（０．１８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２，３−エポキシプロパン酸エチル（０．１５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その溶液を、６０℃で１８時間加熱後、追加のリチウムトリフラート（７０ｍｇ）およびエポキシド（６２μＬ）で処理し、６０℃で更に２０時間撹拌した。次に、その溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２５％→５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．１４ｇ（５２％）。

IV．（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸エチル

ホスゲン（０．２７ｍＬの２０％トルエン溶液，０．５１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのジクロロメタン中の（２Ｒ）−３−（｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（０．１４ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌させた後、追加のジクロロメタンで希釈し、そして希ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を与え、それを更に精製することなく直接的に用いた。

収量０．１４ｇ（９２％）。

実施例２１．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

２３℃でのＭｅＯＨ（８６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１３８ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（２．７６ｇ，５．９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．７ｇ）を加えた。その反応混合物を、水素雰囲気下において１７時間撹拌した後、セライトを介してメタノールを用いて、混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固させた。この物質は、その後の反応に直接的に用いうる。粗生成物の一部分（３００ｍｇ）を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１％Ｅｔ_３Ｎを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．１８ｇ（６０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．３８分。

実施例２１の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．３−フルオロ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸ベンジル

オーブン乾燥されたフラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５０ｇ，０．２４７ｍｏｌ，１．０当量）、カルバミン酸ベンジル（４５ｇ，０．２９７ｍｏｌ，１．２当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１２．５ｇ，０．０２０ｍｏｌ，０．０８当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１５ｇ，０．３５３ｍｏｌ，１．４２当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９．１５ｇ，０．０１ｍｏｌ，０．０４当量）を加えた。次に、そのフラスコを脱気し、窒素を再充填した。無水トルエン（５００ｍＬ）を、カニューレによってフラスコ中に入れた。得られた懸濁液を、９５℃〜１００℃で２４時間撹拌し、２３℃に冷却した。反応混合物を、水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、所望の化合物を生じた。

収量４４．７ｇ（６６％）。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．８７分。

II．（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）アクリル酸メチル

水素化ナトリウム（７．２ｇの６０％分散液，０．１８８ｍｏｌ）を、フラスコ中に入れ、ヘキサンで３回洗浄した。得られた固体を、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリメチルホスホノアセテート（３０．７ｍＬ，０．１９０ｍｏｌ）を、この懸濁液に滴加して、透明な均一溶液を生じた。０℃で更に２０分間撹拌後、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸ベンジル（２）（４８ｇ，０．１７６ｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた橙色懸濁液を、徐々に室温に暖め、１６時間撹拌した。その反応混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）中に注ぎ、３００ｍＬずつ３回のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３で、Ｈ_２Ｏで２回、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。その溶液をロータリーエバポレーターで濃縮する間に、生成物が溶液から沈殿し、これら固体をフィルター上に集めた（３３．４ｇ）。濾液を濃縮して、更に固体を生じ、それをエーテルで洗浄した（更に８．４ｇを得た）。

収量４１．８ｇ（７２％）。

III．３−フルオロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸ベンジル

水素化ジイソブチルアルミニウムのＴＨＦ溶液（５２２ｍＬの１．０Ｍ溶液，５２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）アクリル酸メチル（４３ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。−７８℃で１時間撹拌後、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を加えた（１４０ｍＬの１．０Ｍ溶液，１４０ｍｍｏｌ）。更に３０分後、水性クエン酸および酢酸エチルを加え、混合物を徐々に室温に暖めた。層を分離し、水性相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、赤色油状物を生じた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量３６ｇ（９２％）。

IV．（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エニルジアゾアセテート

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）中のグリオキシル酸ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２４ｇ，０．１０ｍｏｌ，C.J.Blankley, F.J.Sauter and H.O.House, Organic Synthesis, Coll. Vol.V, p.258; John Wiley, New York (1973) によって記載のように製造される）の懸濁液に、商業的に入手可能な１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１５ｍＬ，０．１１４ｍｏｌ，１．１４当量）を５分間にわたって加えた。その反応混合物を、同温度で４０分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、そして３−フルオロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸ベンジル（２３ｇ，０．０７７ｍｏｌ）を一度に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２ｍＬ，０．０９５ｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリエチルアミン（５３ｍＬ，０．３８５ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間、そして室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して約１００ｍＬの容量とし、５００ｍＬの水を加えた。その混合物を、２回のジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、標題化合物を黄色固体として与えた。

収量２３．８ｇ（８４％）。

Ｖ．（ラセミ体の）３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エニルジアゾアセテート（１３．９ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５Ｌのトルエン中のビス−（Ｎ−ｔ−ブチルサリチルアルジミナト）銅（II）（０．８２ｇ，１．９ｍｍｏｌ，R.G.Charles, J.Org.Chem. 1957, 22, 677 によって記載のように製造される）の還流溶液に１４時間にわたって滴加した。添加を完了後、反応混合物を還流しながら更に１時間加熱した後、冷却し、濾過し、濃縮した。粗製油状物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、（ラセミ体の）標題化合物を黄色固体として与えた。

収量９．３ｇ（７３％）。

VI．４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル

固形ＬｉＢＨ_４（２．６ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を、０℃で冷却されたＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のラセミ体の３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（８．３ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。その溶液を室温に暖め、１４時間撹拌した。次に、溶液を０℃に再冷却し、クエン酸水溶液の添加によって急冷した。その溶液を、３回の酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、標題化合物を白色泡状物として与えた。

収量６．４ｇ（８１％）。

VII．４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル

メタンスルホン酸無水物（９．８５ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．６ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（６．５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。その溶液を室温に暖め、１時間撹拌した。次に、溶液を２５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２回の飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。粗生成物を、ＳｉＯ_２の短パッドを介して通過させて（酢酸エチルで溶離する）、標題化合物を白色固体として与え、それを次の反応に直接的に用いた。

^１Ｈ ＮＭＲ

VIII．３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

粗製４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１８．８ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンジルアミン（５０ｇ，３６０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。次に、得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、そして２．５％ＮａＨＣＯ_３、希水性ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏで１．０Ｌに希釈された１Ｎ溶液から３６０ｍＬ）で、再度２．５％ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン−１％Ｅｔ_３Ｎの勾配）によって精製して、標題化合物を白色固体として与えた。

収量７．７ｇ（２段階で９２％）。

IX．（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

０℃でのＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（３．６ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（２．５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、リチウム tert−ブトキシド（２４ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ，２４ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間、次に２３℃で１８時間撹拌し続けた。次に、その反応混合物を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１％Ｅｔ_３Ｎを含有する）ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量３．３ｇ（８０％）。

Ｘ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

２３℃でのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（３．０ｇ，５．８６ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ，９０ｍＬ）を加えた。２３℃で１時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、アミノメチル中間体をＨＣｌ塩として生じた。この物質を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のそのアミン塩（５．８６ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、ＤＩＥＡ（１０ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ，１０当量）を、次にプロピオン酸無水物（１．５ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。０℃で１０分間、そして２３℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗製標題化合物（２．７ｇ，１００％）を生じた。この物質は、次の工程に直接的に用いうる。分析用試料については、少量の粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（１％Ｅｔ_３Ｎを含むヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

粗製収量２．７ｇ（定量的）

実施例２２．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

２３℃でのギ酸（４．５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、無水酢酸（１．３ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ，１６．０当量）を加えた。反応混合物を、同温度で８０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．２０ｇ（６２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．８１分。

実施例２３．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ，１．５当量）を、次にトリメチルシリルイソシアネート（０．２７ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。同温度で１時間撹拌した後、追加のトリメチルシリルイソシアネート（０．１３ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。更に１時間後、トリメチルシリルイソシアネート（０．１３ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）を再度加えた。その反応混合物を、２３℃で１７時間撹拌し続け、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．１６ｇ（６２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９１。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．６７分。

実施例２４．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−メチルカルボキサミド

０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３４ｍｍｏｌ，１当量）の冷溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７１ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を、次にクロロギ酸４−ニトロフェニル（８２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１２０分間撹拌し続け、ＭｅＮＨ_２（ＴＨＦ中の２．０Ｍ，０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ，１．１７当量）を加えた。次に、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。もう一つのバッチのＭｅＮＨ_２（ＴＨＦ中の２．０Ｍ，０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，３．５当量）を加えた。１９時間後、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、分取用ＴＬＣによって精製して、標題化合物を生じた。

収量０．０２ｇ（１５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．７６分。

実施例２５．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−エチルカルボキサミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ，１．５当量）を、次にエチルイソシアネート（０．１４ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。同温度で１時間撹拌した後、追加のエチルイソシアネート（０．１４ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で１７時間撹拌し続け、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（０．５Ｍ水性ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．２０６ｇ（５７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．９１分。

実施例２６．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１当量）の冷溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ，２．５当量）を、次にベンジルオキシアセチルクロリド（０．１６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で３０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

２３℃でのメタノール（２０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の上の化合物（推定０．８６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下において同温度で１２０分間撹拌し、セライトを介してメタノールを用いて濾過した。濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．１８ｇ（５２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．６９分。

実施例２７．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−メトキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．２４５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１当量）の冷溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２５ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ，２．５当量）を、次にメトキシアセチルクロリド（０．０７７ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で６０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．１８ｇ（６１％）。

実施例２８．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（｛（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．２１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１当量）の冷溶液に、Ｈ_２Ｏ（３．０ｍＬ）を、次にＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ，１４．７５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で６０分間、次に２３℃で２４時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜２０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．１７ｇ（８９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．６０分。

実施例２８の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（｛（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（１４７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１２６当量）、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．４当量）および（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１８３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．１５当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．６ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物質を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜３％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（｛（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（２１０ｍｇ，５１％）を生じた。

^１Ｈ ＮＭＲ

実施例２９．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ，４．０当量）を、次に（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（０．０７ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で３０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗製のアセトキシ保護された中間体を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

その粗製化合物を、アンモニアメタノール溶液（２．０Ｍ，１０．０ｍＬ）中に２３℃で溶解させ、同温度で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量９８ｍｇ（６２％）。

実施例３０．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−シクロプロパンカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ，４．０当量）を、次にシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で２５分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量１１０ｍｇ（７１％）。

実施例３１．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＡＴＵ（１７８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．２当量）および１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量３２．４ｍｇ（２０％）。

実施例３２．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ，４．０当量）を、次に１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（０．０８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ，１．４４当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で３０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗製アセトキシ中間体を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

２３℃でのメタノール（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の粗製アセトキシ化合物の溶液に、水性ＬｉＯＨ（３．０ｍＬのＨ_２Ｏ中、９２ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，５．６当量）を加えた。反応混合物を、同温度で１時間撹拌し続け、飽和０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量６７ｍｇ（４１％）。

実施例３３．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．４当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．６１当量）および（Ｓ）−（−）−トリフルオロ乳酸（５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，４．４２当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量５９．２ｍｇ（３３％）。

実施例３４．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジフルオロアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．４当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．６１当量）およびジフルオロ酢酸（４５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．２当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，４．４２当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量８８．４ｍｇ（５５％）。

実施例３５．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．６４当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．８９当量）およびカルボベンジルオキシグリシン（９６，０．４６ｍｍｏｌ，１．３９当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，５．１５当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、ベンジルオキシカルボニル保護された中間体を生じ、それを次の工程に直接的に用いた。

そのベンジルオキシカルボニル保護された中間体を、メタノール（２０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）中に２３℃で溶解させた。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、その反応混合物を、水素雰囲気下において同温度で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介してメタノールを用いて濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を凍結乾燥させて、標題化合物を生じた。

収量９０．６ｍｇ（７０％）。

実施例３６．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＡＴＵ（１７８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＮ−アセチルグリシン（５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量７８．５ｍｇ（４７％）。

実施例３７．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（イソキサゾール−５−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ，４．０当量）を、次にイソキサゾール−５−カルボニルクロリド（１４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，２．７当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で３０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量１１０ｍｇ（６６％）。

実施例３８．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．４当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．６１当量）および３−ピラゾールカルボン酸（５２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．２当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，４．４２当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量８４．３ｍｇ（５１％）。

実施例３９．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１５７ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．３当量）および４−イミダゾールカルボン酸（６８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．３当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ，８．６当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨＣｌ_３（９ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１％Ｅｔ_３Ｎを含有する）塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）中に溶解させた。有機層を洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を凍結乾燥させて、標題化合物を生じた。

収量６５．６ｍｇ（３３％）。

実施例４０．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．７４当量）および４−ピラゾールカルボン酸（４７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．２当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，４．７当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．０５９ｇ（３８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．７１分。

実施例４１．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロフラン−２−（Ｒ）−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．６４当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．８９当量）および（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−２−フロン酸（４５ｕＬ，０．４６ｍｍｏｌ，１．３９当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，５．１５当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量１００ｍｇ（７０％）。

実施例４２．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．４当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．６１当量）および（Ｓ）−（−）−テトラヒドロ−２−フロン酸（４５ｕＬ，０．４６ｍｍｏｌ，１．２当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、次にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，４．４２当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で１７時間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量１０７ｍｇ（６４％）。

実施例４３．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ，４．０当量）を、次に２−クロロピリミジン（６７ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。その反応混合物を、６０℃で２．５時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量５５ｍｇ（３４％）。

実施例４４．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．２０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１当量）、ＮａＮ_３（１０９ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＮＨ_４Ｃｌ（９０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，３．０当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で３時間撹拌し、２３℃に冷却し、水性ＮａＮＯ_３（４．０ｍＬのＨ_２Ｏ中に２００ｍｇ）を加え、次に１．０Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３に調整した。所望の生成物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量１２０ｍｇ（５４％）。

実施例４４の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．５７ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．７ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，３．０当量）を、次に臭化シアン（０．７ｍＬ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３．０Ｍ溶液，２．１ｍｍｏｌ，１．２３当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で２５分間撹拌し、０．５Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．２５ｇ（４１％）。

実施例４５．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ，２．０当量）を、次にヨードメタン（０．１５ｍＬ，tert−ブチルメチルエーテル中の２．０Ｍ溶液，０．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。同温度で１時間撹拌後、追加のＭｅＩ（０．１５ｍＬ，tert−ブチルメチルエーテル中の２．０Ｍ溶液，０．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。更に１時間後、反応混合物を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、半分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を生じた。

収量１５ｍｇ（１４％）。

実施例４６．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（９９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，２．０当量）の２３℃での固形混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を、次にフルオロ−２−ヨードエタン（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．７６当量）を加えた。６５℃で２．５時間撹拌後、追加のフルオロ−２−ヨードエタン（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．７６当量）を加えた。反応混合物を、６５℃で更に４時間撹拌し続け、２３℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．０２６ｇ（１９％）。

実施例４７．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２５ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ，２．０当量）を、次に２−ヨードエタノール（０．０５９ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。６５℃で２時間撹拌後、２３℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．０７９ｇ（５８％）。

実施例４８．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２−プロパノール（４ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ，５．４当量）を、次にアクリロニトリル（０．０２６ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。６５℃で１．５時間撹拌後、追加のアクリロニトリル（０．０２６ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。更に２．５時間後、その反応を２３℃に冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．０７１ｇ（５６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．３６分。

実施例４９．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（５５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（０．１２５ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ，２．１１当量）をを加えた。得られた混合物を、氷浴中で冷却した。リチウムｔ−ブトキシドの溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ，３．１当量，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、次に固形（Ｓ）−酢酸 ２−アセチルアミノ−１−クロロメチルエチル エステル（０．５９ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，２．１１当量）を加えた。得られた溶液を、０℃で１時間、次に２３℃で２１時間撹拌し、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（０．３５ｍＬ）で急冷し、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１，２．０ｍＬ）で希釈し、そして半分離用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として生じた。

収量０．０７８ｇ（１５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．０４分。

実施例４９の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバメート

４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（０．７ｇ，１．４ｍｍｏｌ，１当量）を、１，１−ジメチルヒドラジン（９．０ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ，８５当量）中に２３℃で溶解させ、同温度で１７時間撹拌した。反応混合物を、２．０Ｍ水性ＮａＣＯ_３で希釈し、ＣＨＣｌ_３で洗浄した。水性層を、トルエンと共蒸発させた。得られた固体を、ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１：８）（１０００ｍＬ）で抽出し、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、凍結乾燥させた。その粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

実施例５０．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

０℃でのＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（２．４５ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、水性ＮａＩＯ_４（１０ｍＬのＨ_２Ｏ中、５５０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。４℃で１４時間撹拌後、もう一つのバッチのＮａＩＯ_４（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，０．１３当量）を加えた。４℃で更に２４時間後、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を二つの分離可能なスルホキシドジアステレオマーとして生じた。

収量（両異性体）０．６４ｇ（６９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．６５分。

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

低Ｒｆ（「シン」）異性体：

実施例５０の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

リチウムｔ−ブトキシド（５３ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（６．１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（５．５ｇ，２６．２ｍｍｏｌ，本明細書中にそのまま援用される米国特許出願第０９／９８２１５７号に記載の手順にしたがって製造される）の冷却された（０℃）溶液に加えた。得られた溶液を、一晩撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブラインの添加によって急冷した。その溶液を、２回のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量５．９ｇ（８１％）。

II．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（１．０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を加えた。２３℃で１時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（１０ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ，２３．４当量）を加えた後、プロピオン酸無水物（０．７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。次に、反応混合物を、２３℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させて、標題化合物（１．０ｇ）を生じた。この生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

実施例５１．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．２８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．４６ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。次に、その反応混合物を、２３℃で９０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．２８ｇ（９６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．９１分。

実施例５２．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド

０℃でのＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（推定１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、水性ＮａＩＯ_４（５ｍＬのＨ_２Ｏ中、２８０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１．０６当量）を加えた。更に二つのバッチのＮａＩＯ_４（１３０ｍｇおよび２２０ｍｇ）を、その後６４時間中に加えた。次に、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を二つの分離可能なジアステレオマーとして生じた。

収量（両異性体）０．２６１ｇ（５４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．１。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．７３分。

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

低Ｒｆ（「シン」）異性体：

実施例５２の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。２３℃で１．５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（５ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ，２３．４当量）を加えた後、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１３４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を、２３℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。

実施例５３．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド

０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（１９８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．３２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で４０分間撹拌後、追加のＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．３２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。更に５０分後、反応混合物を、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．１９１ｇ（９２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．９７分。

実施例５４．
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

０℃でのＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（４００ｍｇ，推定１．０ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、水性ＮａＩＯ_４（５ｍＬのＨ_２Ｏ中、２２５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。もう一つのバッチのＮａＩＯ_４（４０ｍｇ）を、その後４８時間中に加えた。次に、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量（両異性体）０．１４ｇ（３４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．８７分。

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

低Ｒｆ（「シン」）異性体：

実施例５４の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。２３℃で１．５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次に、２，２−ジフルオロプロピオン酸（２７０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＨＯＢＴ（２４８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＥＤＣＩ（４０８ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，１．７４当量）およびＤＩＥＡ（４．２６ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ，２０当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

実施例５５．
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

０℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．３２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ，１０．５当量）を加えた。次に、その反応混合物を２３℃で９０分間撹拌し、反応混合物を、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．０５ｇ（８２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４５５。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．１１分。

実施例５６．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド

０℃でのＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド（１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、水性ＮａＩＯ_４（５ｍＬのＨ_２Ｏ中、２８０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。もう一つのバッチのＮａＩＯ_４（２００ｍｇ）を、その後４８時間中に加えた。次に、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量（両異性体）０．４２ｇ（８４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．８０分。

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

低Ｒｆ（「シン」）異性体：

実施例５６の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。２３℃で１．５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次に、シクロブタンカルボニルクロリド（０．１７ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＥＡ（４．２６ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ，２０当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で１時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

実施例５７．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド

０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド（０．２５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．８０ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ，６．１当量）を加えた。次に、その反応混合物を２３℃で９０分間撹拌し、反応混合物を、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．２２６ｇ（８６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．１１分。

実施例５８．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

水（１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．６４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３５ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（１．０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、４℃で４８時間撹拌した。得られた懸濁液を、クロロホルムを用いて濾過し、濾液を濃縮した。得られた溶液を、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−１０％アセトニトリル−ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を、スルホキシドジアステレオマー（約１：１の比率）の分離可能な混合物として与えた。

収量（両異性体の合計）０．６５ｇ（６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＝４２１
低（「シン」）Ｒｆ異性体：

高（「アンチ」）Ｒｆ異性体：

実施例５８の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．４−アミノ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド

無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ，８４ｍＬ，０．２１ｍｏｌ，２．１当量）で１滴ずつ２５分間にわたって処理した。−７８℃で３０分間撹拌後、トリメチルシリルクロリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，２１０ｍＬ，０．２１ｍｏｌ，２．１当量）を３０分間にわたって滴加した。その温度を２３℃に上昇させ、一晩撹拌した。−７８℃に再冷却後、追加のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ，４４ｍＬ，０．１１ｍｏｌ，１．１当量）を２０分間にわたって滴加し、反応混合物をその温度で５時間撹拌して、陰イオンを形成させた。次に、ジメチルホルムアミド（１１．６ｍｌ，０．１５ｍｏｌ，１．５当量）を２０分間にわたって滴加した。温度を２３℃に上昇させ、一晩撹拌した。その混合物を、氷浴中で冷却し、そして水性ＨＣｌ（１．０Ｍ，２２０ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）を徐々に加えることによって酸性にしてｐＨ＝１とした。１５分撹拌後、混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量８．５ｇ（５５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝１７０。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．５８分。

II．（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル］アクリル酸エチル

４−アミノ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（６．５ｇ，４１．４ｍｍｏｌ，１．０当量）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１８．７５ｇ，５３．８ｍｍｏｌ，１．３当量）の２３℃での固形混合物に、エタノール（９７ｍＬ）を加えた。２３℃で２５分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルで予め吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、所望の化合物を生じた。

収量９．０ｇ（９６％）。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．７４分。

III．（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル

（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル］アクリル酸エチル（１．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびピリジン（１．２ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ，２．０当量）中に溶解させ、その溶液を氷浴中で冷却した。次に、溶液を、クロロギ酸ベンジル（１．３ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ，１．２当量）で１滴ずつ処理し、その溶液を２３℃で１７時間撹拌した。次に、反応混合物を追加のＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量２．５９ｇ（９６％）。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝３．５５分。

IV．２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニルカルバミン酸ベンジル

水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（８．３ｍＬの１．０Ｍヘキサン溶液，８．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル（０．９７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に１０分間にわたって加え、冷却用浴を−５０℃に暖めた。−５０℃で１時間撹拌後、反応混合物を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで急冷した後、水性クエン酸（１００ｍＬの１０％溶液）で処理した。得られた混合物を１５分間撹拌後、酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルかラム上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．６９ｇ（８１％）。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝２．８６分。

Ｖ．（２Ｅ）−３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エニルジアゾアセテート

ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のグリオキシル酸ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１０．６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（７．３６ｍＬ，５５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その溶液を０℃に冷却後、アリルアルコール（１０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．５５ｍＬ，４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、トリエチルアミン（２１．７ｍＬ，１５６．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。次に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶液を濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量９．７ｇ（８０％）。

VI．（ラセミ体の）３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の（２Ｅ）−３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパ−２−エニルジアゾアセテート（９．７ｇ，２５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１０００ｍＬ）中のビス−（Ｎ−ｔ−ブチルサリチルアルジミナト）銅（II）（０．５２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，R.G.Charles, J.Org.Chem. 1957, 22, 677 によって記載のように製造される）の還流溶液に１４時間にわたって滴加した。添加を完了後、反応混合物を還流しながら更に１時間加熱した後、冷却し、濾過し、濃縮した。粗製油状物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物をラセミ体として与えた。

収量５．５ｇ（６１％）。

VII．４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル

水素化ホウ素リチウム（２．９７ｇ，１３６．３６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたＴＨＦ（２００ｍＬ）中のラセミ体の３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（１０ｇ，２７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、１０％クエン酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜３．５％メタノール−ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を与えた。

収量８．７ｇ（８６％）。

VIII．３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

メタンスルホン酸無水物（２．１８ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．３２ｍＬ，１６．６８ｍｍｏｌ）中の４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１．５ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、ビスメシラート中間体を与えた。この残留物（２．１７ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８．３ｍＬ）中に溶解させ、硫化ナトリウム（０．９８ｇ，１２．５１ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次に、得られた懸濁液をＨ_２Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として与え、それを次の反応に直接的に用いた。

収量１．３ｇ（８６％）。

IX．（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

リチウム tert−ブトキシド溶液（８．６４ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，８．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（１．３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．９５ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。その溶液を室温に暖め、６０時間撹拌した。その反応混合物に、飽和水性塩化アンモニウム、Ｈ_２Ｏおよびブラインを加えた。その溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量１．１ｇ（７３％）。

Ｘ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（１．０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、その溶液を濃縮し、ピリジン（０．８３ｍＬ，１０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解させた。プロピオン酸無水物（０．６６ｍＬ，５．１４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。その溶液を、ジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、それを次の反応に直接的に用いた。

収量１．０ｇ（９９％）

実施例５９．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬの４．０Ｍ溶液）を、固形（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシドチアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．１９ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に加えた。室温で４時間撹拌後、その溶液を濃縮し、そして残留物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（０．０９５ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、その溶液を０℃に冷却した。プロピオン酸無水物（０．０６５ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。その溶液を、酢酸エチルおよび２．５％水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、層を分離し、水性相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜２％メタノール）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量０．１４ｇ（８６％）

実施例５９の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシドチアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．１９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．２７ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。その反応混合物を２３℃で９０分間撹拌後、水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカの短パッドを介して酢酸エチルを用いて通過させ、濾液を濃縮して、標題化合物を与えた。

収量０．１９ｇ（９５％）。

実施例６０．
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

過酢酸（０．０７５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４℃で３時間撹拌した。その溶液に、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を加え、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。分取用ＴＬＣ（５％メタノール／１０％アセトニトリル／ジクロロメタン）は、標題化合物を与えた。

収量３０ｍｇ（５６％）。

実施例６０の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．２４２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、その溶液を濃縮し、ＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、２，２−ジフルオロプロパン酸（９４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、分取用ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）によって得た。

収量６０ｍｇ（２５％）。

実施例６１．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド

水（３．０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（９ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（０．３０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、４℃で２４時間撹拌した。得られた懸濁液を、クロロホルムを用いて濾過し、濾液を濃縮した。得られた溶液を、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜４％メタノール−１０％アセトニトリル−ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を、スルホキシドジアステレオマー（約１：１の比率）の分離可能な混合物として与えた。

収量（両異性体の合計）０．１５２ｇ（４９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４１１
低Ｒｆ（「シン」）異性体：

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

実施例６１の製造のための中間体は、次のように合成した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド

トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．３２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、その溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルカルボニルクロリド（０．０８２ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で６０分間撹拌後、溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、それを次の反応に直接的に用いた。

収量０．３０ｇ（＞９５％）。

実施例６２．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド

過酢酸（０．１６ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（０．１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４℃で２時間撹拌した。その溶液に、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を加え、ＴＨＦを真空中で除去し、そして溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。分取用ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）は、標題化合物を与えた。

収量９８ｍｇ（９６％）。

実施例６３．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド

トリメチルシリルイソシアネート（０．２６ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして２．５％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。分取用ＴＬＣ（５％メタノール／１０％アセトニトリル／ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．１０ｇ（３０％）。

実施例６３の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル

４−［エキソ−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を、ｐ−メトキシベンジルアミン（１９ｍＬ，１４６．１ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン／０．１％トリエチルアミン）によって単離した。

収量３．７ｇ（８２％）。

II．（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル

リチウム tert−ブトキシド溶液（１３．９４ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１３．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（２．７ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．５４ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。その溶液を室温に暖め、１６時間撹拌した。その反応混合物に、飽和水性塩化アンモニウム、Ｈ_２Ｏおよびブラインを加えた。その溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン／０．１％トリエチルアミン）によって精製して、標題化合物を与えた。

収量２．４ｇ（７８％）。

III．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

塩酸（３０ｍＬのジオキサン中４．０Ｍ溶液）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（２．４ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で９０分間撹拌後、その溶液を濃縮し、そして残留物を、ピリジン（１．５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。プロピオン酸無水物（１．１８ｍＬ，９．１４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／０．１％トリエチルアミン）によって単離した。

収量１．６２ｇ（７４％）

IV．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

クロロギ酸１−クロロエチル（０．３１ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．７ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（６ｍＬ）中に溶解させ、還流しながら４５分間加熱した。その反応混合物を濃縮して、標題化合物をその塩酸塩として与えた。この物質を、更に精製することなく、次の反応に直接的に用いた。

収量０．６ｇ（＞９５％）

実施例６４．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（９７ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ／メタノール（８ｍＬ，１：１）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（アセトキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．１８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、２．５％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。分取用ＴＬＣ（５％メタノール／１０％アセトニトリル／ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を与えた。

収量０．１２ｇ（７３％）

実施例６４の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（アセトキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド

アセトキシアセチルクロリド（０．１ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド（０．３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃で４５分間撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、希ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、分取用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／１０％アセトニトリル／ジクロロメタン）によって単離した。

収量０．１８ｇ（４７％）

実施例６５．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド

クロロギ酸１−クロロエチル（０．０６７ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）中の（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。３０分後、その溶液を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、還流しながら４５分間加熱した。その溶液を冷却し、濃縮して、（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを塩酸塩として与えた。この物質を、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。トリメチルシリルイソシアネート（０．２６ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を２．５％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。分取用ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を与えた。

収量３５ｍｇ（２８％）

実施例６５の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（４．３ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニルカルバミン酸ベンジル（１ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。９０分後、その溶液に、Ｒ−グリシジルブチレート（０．３３ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、それを室温に加温し、３６時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム、Ｈ_２Ｏおよびブラインを、反応混合物に加えた。その溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を与え、それを更に精製することなく、次の反応に直接的に用いた。

II．（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン

メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）中の３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。０℃で４５分間撹拌後、その溶液を、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。この残留物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、アジ化ナトリウム（０．６８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に１６時間加熱した。その溶液を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって単離した。

収量０．９ｇ（９４％）

III．（５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

ジオキサン（４０ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．９ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（０．４３ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で７２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、標題化合物を与え、それを更に精製することなく、次の反応に直接的に用いた。

実施例６６．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド

０℃でのＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド（１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、水性ＮａＩＯ_４（５ｍＬのＨ_２Ｏ中、１４０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．０６当量）を加えた。もう一つのバッチのＮａＩＯ_４（２０ｍｇ）を、その後４８時間中に加えた。次に、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を二つの分離可能なジアステレオマーとして生じた。

収量（両異性体）０．０７ｇ（１５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［２Ｍ＋Ｈ］^＋＝７６５．２。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．４９分。

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

低Ｒｆ（「シン」）異性体：

実施例６６の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。２３℃で１．５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ，２３．４当量）を加えた後、アセトキシアセチルクロリド（０．１５７ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させて、標題化合物をそのアセトキシアセトアミドとした。この物質を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。２３℃でのＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中のアセトキシ中間体（推定１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、水性ＬｉＯＨ（１２ｍＬのＨ_２Ｏ中、２７０ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ，５．２５当量）を加えた。２３℃で１６時間撹拌後、その溶液を０．５Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させて、標題化合物（０．２２ｇ）を生じ、それを次の工程に直接的に用いた。

実施例６７．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド

０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド（６３ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．１ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で６０分間撹拌後、追加のＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．２ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ，６．０当量）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。更に１時間撹拌後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）で希釈し、その溶液を洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．４１ｇ（６２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．６６分。

実施例６８．
２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

０℃でのＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の冷懸濁液に、水性ＮａＩＯ_４（５ｍＬのＨ_２Ｏ中、２７５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。もう一つのバッチのＮａＩＯ_４（４０ｍｇ）を、その後４８時間中に加えた。次に、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、所望の化合物を生じた。

収量（両異性体）０．１７４ｇ（３６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９２。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．５３分。

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

低Ｒｆ（「シン」）異性体：

実施例６８の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。２３℃で１．５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。その溶液に、シアノ酢酸（１３５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＨＯＢＴ（２４８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＥＤＣＩ（４０８ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，１．７４当量）およびＤＩＥＡ（４．２６ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ，２０当量）を加えた。反応混合物を２３℃で１７時間撹拌後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した。次に、その溶液を洗浄し（ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物を生じ、それを更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。

実施例６９．
２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

０℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（１１９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（ＡｃＯＨ中３２％，０．３２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で９０分間撹拌後、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、（１０％ＣＨ_３ＣＮを含有する）塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．１１５ｇ（９４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．８６分。

実施例７０．
２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

水（２．４ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．１３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（７ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、４℃で４８時間撹拌した。得られた懸濁液を、クロロホルムを用いて濾過し、濾液を濃縮した。得られた溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−１０％アセトニトリル−ジクロロメタン）による精製は、標題化合物を、スルホキシドジアステレオマー（約１：１の比率）の分離可能な混合物として与えた。

収量（両異性体の合計）０．０７２ｇ（３０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＝４３２
低Ｒｆ（「シン」）異性体：

高Ｒｆ（「アンチ」）異性体：

実施例７０の合成のための中間体は、次のように製造した。
Ｉ．（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン

トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（１．０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、その溶液を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得、それを次の反応に直接的に用いた。

収量１．１ｇ（９９％）。

II．２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

シアノ酢酸（７３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。その溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、それを次の反応に直接的に用いた。

収量０．２ｇ（８９％）。

実施例７１．
２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

過酢酸（０．０４０ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（２６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４℃で４時間撹拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を、その溶液に加え、ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。分取用ＴＬＣ（５％メタノール／１０％アセトニトリル／ジクロロメタン）は、標題化合物を与えた。

収量２４ｍｇ（８８％）。

実施例７２．
Ｎ−｛［（（５Ｓ）−３−（４−｛エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−［アミノ（イミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド

２３℃でのＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）および１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１８１ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えた後、銀トリフラート（１４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で６０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。その濾液を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜５％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、所望の化合物をその保護されたビスベンジルカルバメートの形態で生じた。この物質（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）中に２３℃で溶解させた。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、その反応混合物を、水素雰囲気下において同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介してメタノールを用いて濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。ＥｔＯＡｃで抽出した後、水溶液を凍結乾燥させて、所望の化合物をＨＣｌ塩として生じた。

収量１２０ｍｇ（９５％）。

実施例７３．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ’−シアノ−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシミドアミド

２３℃でのＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１０ｇ，０．３ｍｍｏｌ，１当量）およびＳ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−メチルカルバミミドチオエート（metylcarbamimidothioate）（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えた後、銀トリフラート（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で６０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。その濾液を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．４１ｇ（３３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．８４分。

実施例７４．
エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ’−シアノ−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシミドアミド

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．１１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）およびＮａＮ（ＣＮ）_２（６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，２．０当量）の２３℃での固形混合物に、ｎ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）を加えた後、１．０Ｍ ＨＣｌ（０．６７ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ，２．０当量，４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンおよびｎ−ＢｕＯＨより作られる）を加えた。その反応混合物を、２時間還流させ、２３℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、標題化合物を生じた。

収量０．４８ｇ（３６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．８０分。

実施例７５．
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｅ）−１−｛メチルアミノ｝−２−ニトロビニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド

２３℃でのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（０．０９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−メチル−１−（メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン（５２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えた後、銀トリフラート（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。その反応混合物を、同温度で９０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。その濾液を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配で溶離して精製した。関係のある画分を一緒にして、所望の化合物を生じた。

収量０．５５ｇ（４７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４。
ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８ ３．５μＭ，４．６ｘ３０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む２％〜９８％ＭｅＣＮで５分間にわたる勾配溶離；２ｍＬ／分速度）：保持時間＝１．６４分。

Claims (14)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、Ａは、構造ｉ、ii、iiiまたはiv
   

   

   であり、式iii中の破線は、任意の二重結合を示し；
   ｎは、０または１に等しい整数であり；
   Ｙは、−ＳＯ_ｍ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^８）−であり；ｍは、０、１または２に等しい整数であり；
   Ｚは、−Ｃ（＝Ｑ）Ｒ^１、−ＮＨＣ（＝Ｑ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｑ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｒ^１、−ＮＨＣ（＝ＮＮＯ_２）Ｒ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＮＨ_２−、−ＮＨ−ｈｅｔ^１、−Ｏ−ｈｅｔ^１、−Ｓ−ｈｅｔ^１または−ｈｅｔ^２であり；
   Ｑは、酸素または硫黄であり；
   Ｗは、−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）−であり；
   Ｒ^１は、−Ｈ、ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＳＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_３−６シクロアルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−ｈｅｔ^１、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ｈｅｔ^１であり；
   Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＮＨ_２または−ＯＨであり；
   Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；
   Ｒ^８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−４ヘテロアルキル、−アリール、−ｈｅｔ^１、−Ｃ_１−４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐｈｅｔ^２、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝ＮＯＣ_１−４アルキル）ｈｅｔ^１、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−ｈｅｔ^１、ＣＯＮＨＲ^９または（Ｒ^１１＝）Ｃ−ＮＲ^１２Ｒ^１２であり；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−アリール、−ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ｈｅｔ^１、−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキルまたは−ＳＯ_２ＮＨ_２であり；
   Ｒ^１１は、−ＮＨ、−ＮＣＮまたは−ＣＨＮＯ_２であり；
   Ｒ^１２は、各々独立して、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
   ｐは、０、１または２に等しい整数であり；
   各場合において、−Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｃ_３−６シクロアルキルは、１〜３個のハロ基、ヒドロキシ基、−ＣＮ基、−ＯＣ_１−２アルキル基、アリール基または複素環式基で、場合により置換されていて；
   但し、Ｙが−Ｏ−または−ＳＯ_ｍ−である場合、Ｗは−ＣＨ_２−である］
   を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
2. Ａが、構造ｉ
   

   

   の光学配置である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がＣ_１−４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、Ｈ、メチル、ジフルオロメチル、エチル、２−フルオロエチルまたは２，２−ジフルオロエチルから成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
5. Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ＨまたはＦである、請求項２に記載の化合物。
6. Ｒ^６およびＲ^７がＨである、請求項２に記載の化合物。
7. ＷがＣＨ_２である、請求項３に記載の化合物。
8. （１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （６） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド、
   （７） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル、
   （８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１０） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
   （１１） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオイル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
   （１２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （１９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （２０） （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
   （２１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （２２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （２３） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
   （２４） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−メチルカルボキサミド、
   （２５） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−エチルカルボキサミド、
   （２６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （２７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−メトキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （２８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （２９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−シクロプロパンカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジフルオロアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（イソキサゾール−５−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （３９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロフラン−２−（Ｒ）−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （４９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （５０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （５１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （５２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
   （５３） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
   （５４） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （５５） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （５６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド、
   （５７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド、
   （５８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （５９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （６０） ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （６１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
   （６２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
   （６３） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（プロパノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
   （６４） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド、
   （６５） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、
   （６６） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
   （６７） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
   （６８） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （６９） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （７０） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （７１） ２−シアノ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
   （７２） Ｎ−｛［（（５Ｓ）−３−（４−｛エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−［アミノ（イミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
   （７３） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ’−シアノ−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシミドアミド、
   （７４） エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ’−シアノ−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシミドアミド、または
   （７５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｅ）−１−｛メチルアミノ｝−２−ニトロビニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
   である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド；
   エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
   エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−６−（４−｛（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオイル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンアミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   （５Ｒ）−３−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−グリコロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
   （５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （５Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；
   （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン；
   （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン；
   Ｎ−｛［４−｛４−［エキソ−（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジオキシド−３−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−オキソイソキサゾール−２（５Ｈ）−イル］メチル｝アセトアミド；および
   それらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される化合物。
10. 哺乳動物の微生物感染症の処置方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
11. 前記請求項１に記載の化合物を、哺乳動物に経口的、非経口的、経皮的、または局所的に、医薬組成物で投与する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項１０に記載の方法。
13. 前記化合物を、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項１０に記載の方法。
14. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。