JP2005519931A - 細菌感染症治療に有用な抗微生物性チアジアジノン誘導体 - Google Patents

細菌感染症治療に有用な抗微生物性チアジアジノン誘導体 Download PDF

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エフ． ゴルディーブ，ミカイル
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ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー
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Abstract

本発明は、抗菌剤である、式(I)のオキサゾリジノンのある種のチアジアジノン誘導体及びそれらの医薬として許容できる塩を提供する。更に、オキサゾリジノンのチアジアジノン誘導体を含有する医薬組成物、それらの使用法、及びこれらの化合物の製法を開示する。

Description

発明の技術分野
本発明は、オキサゾリジノンの新規チアジアジノン誘導体、それらの医薬組成物、それらの使用法、及びチアジアジノン誘導体を製造する方法に関する。
発明の背景
これまで増大している抗生物質耐性のために、新たな作用様式を伴う構造的新規抗菌剤が、細菌感染症の治療においてますます重要になってきている。効果的抗菌剤は、多剤耐性のブドウ球菌及び連鎖球菌などのグラム陽性好気性菌、根粒菌及びクロストリジウム種のような嫌気性微生物、並びにヒト結核菌及びトリ結核菌のような抗酸性微生物を含む、多くの医学及び獣医学の病原体に対する強力な活性を示さなければならない。
比較的新しい抗菌剤の中で、オキサゾリジノン化合物は、多くの病原性微生物に対する抗微生物活性の最も新しく合成された種類である。しかしオキサゾリジノンは一般に、好気性グラム陰性の微生物に対する有用なレベルの活性は示さない。従って、これらのオキサゾリジノン抗菌剤の使用は、グラム陽性菌により引き起こされた感染状態に限定される。
従って中でも、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対するものを含む、広範な抗菌活性を有する医薬化合物を提供することは、本発明の目的である。
発明の概要
本発明は、グラム陽性微生物及びグラム陰性微生物に対する活性を含む、拡大された抗菌活性スペクトルを伴う構造的に新規の医薬化合物を提供する。
本発明は、下記式Iの化合物：
Figure 2005519931
 又はそれらの医薬として許容される塩に関する：
｛式中、Aは下記式i、ii、iii又はivの構造であり：
Figure 2005519931
 Xは、O又はSであり；
Yは、(a)-NHC(=O)R1、
(b)-NHC(=S)R1、
(c)-NHC(=NCN)R1、
(d)-NH-het1
(e)-O-het1
(f)-S-het1
(g)-het2又は、
(h)-OHであり；
R1は、(a)-H、
(b)-NH2、
(c)-NHC1-4アルキル、
(d)-C1-4アルキル、
(e)-C2-4アルケニル、
(f)-C1-4ヘテロアルキル、
(g)-(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、
(h)-OC1-4アルキル、
(i)-SC1-4アルキル、
(j)-(CH2)pC3-6シクロアルキル、
(k)-(CH2)rC(=O)アリール、又は
(l)-(CH2)sC(=O)het1であり；
R2、R3、R7及びR8は、独立して、(a)-H、
(b)-Cl、
(c)-F、
(d)-CH3、
(e)-NH2、又は
(f)-OHであり；
R4は、(a)-H、
(b)-C1-4アルキル、
(c)-C1-4ヘテロアルキル、
(d)-(CH2)qC(=O)OC1-4アルキル、
(e)-(CH2)mC(=O)OC1-4アルキル、
(f)-アリール、又は
(g)-het1であり；
R5及びR6は、独立して、(a)-H
(b)-F、
(c)-C1-4アルキル、
(d)-C3-6シクロアルキル、
(e)-C1-4ヘテロアルキル、
(f)-アリール、
(g)-het1、
(h)-OC1-4アルキル,
(i)-O(C=O)OC1-4アルキル、
(j)-O(C=O)OH、又は
(k)R5及びR6は一緒に、C3-6シクロアルキルであり；
n、m、p、q、r及びsは、各出現で独立して、0、1又は2である。｝。
構造iiiの点線は、その位置での任意の二重結合を意味する。
前記各出現で独立して、アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、任意に、ハロ、アリール、het1及びhet2からなる群より選択される、1、2、又は3個の置換基により置換される。Het1は、各出現で独立して、環内に酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を有するC-連結した5又は6員の複素環式環である。Het2は、各出現で独立して、環内に1〜4個の窒素を有し及び任意に1個の酸素又はイオウを有するN-連結した5又は6員の複素環式環である。
本発明の式Iの化合物は、インフルエンザ菌及びモラクセラ・カタラーリスのようなグラム陽性微生物及びグラム陰性微生物に対する活性を含む、抗菌活性の拡大されたスペクトルを示す。
別の局面において、本発明は、式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は、式Iの化合物又はそれらの医薬として許容される塩の治療有効量を必要とする対象に投与することにより、ヒト又は他の恒温動物においてグラム陽性の微生物感染症を治療する方法を提供する。式Iの化合物は、経口的、非経口的、経皮的、外用、経直腸、又は鼻腔内に投与することができる。
更なる局面において、本発明は、式Iの化合物又はそれらの医薬として許容できる塩の治療有効量を必要とする対象に投与することにより、ヒト又は他の恒温動物においてグラム陰性の微生物感染症を治療する方法を提供する。式Iの化合物は、経口的、非経口的、経皮的、外用、経直腸、又は鼻腔内に投与することができる。
更に別の局面において、本発明は、式Iの化合物の製造のための新規中間体及びそれを製造するプロセスを提供する。
発明の詳細な説明
特に記さない限りは、本願明細書及び「特許請求の範囲」において使用される下記の用語は、以下の意味を有する：
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分の炭素原子の最小数及び最大数を示す接頭語により示され、すなわち、接頭語Ci-jは、整数「i」個から整数「j」個までの炭素原子の部分を意味する。従って例えばC1-7アルキルは、炭素原子が1個から7個までのアルキルを意味する。
用語アルキル、アルケニルなどは、直鎖及び分枝鎖の両方の基を意味するが、個々のラジカル例えば「プロピル」は、直鎖ラジカルのみを含み、例えば「イソプロピル」分枝鎖異性体は具体的に言及する。アルキル、アルケニルなどの基は、任意に、ハロ、アリール、het1及びhet2からなる群より選択される、1、2、又は3個の置換基により置換することができる。代表例は、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、-CH=CH-アリール、-CH=CH-het1、-CH2-フェニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子の環式の飽和した一価の炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。シクロアルキル基は、任意に、ハロ、アリール、het1又はhet2からなる群より選択される、1、2、又は3個の置換基により置換することができる。
用語「ヘテロアルキル」は、先に定義されたように、N、O、又はS(O)nから選択されたヘテロ原子を含み、ヒドロキシ(OH)、C1-4アルコキシ、アミノ、チオ(-SH)などを含む置換基を有する、アルキル又はシクロアルキル基を意味する(ここで、nは0〜2の整数である。)。代表的置換基は、-NRaRb、-ORa又は-S(O)nRcを含む(式中、Raは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、又は-COR(式中、RはC1-4アルキルである。)；Rbは、水素、C1-4アルキル、-SO2R(式中、RはC1-4アルキル又はC1-4ヒドロキシアルキルである。)、-SO2NRR'(式中、R及びR'は独立して互いに水素又はC1-4アルキルである。)、-CONR'R"(式中、R'及びR"は独立して互いに水素又はC1-4アルキルである。)；nは、0〜2の整数であり；並びに、Rcは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又はNRaRb(式中、Ra及びRbは先に定義されたものである。)である。)。代表例は、2-メトキシエチル(-CH2CH2OCH3)、2-ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH)、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、2-アミノエチル(-CH2CH2NH2)、2-ジメチルアミノエチル(-CH2CH2NHCH3)、ベンジルオキシメチル、チオフェン-2-イルチオメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、又はヨウ素(I)を意味する。
アリールは、ハロ、C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル（式中nは0、1又は2である。）、C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(式中、Rdは水素又はC1-4アルキルである。)から独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換された、フェニル、ビフェニル、又はナフチルを意味する。
用語複素環式環は、環内に3〜10個の炭素原子、並びに酸素、窒素及びS(O)n(nは先に定義したものである。)からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の、芳香環又は芳香族ではない飽和もしくは不飽和の環を意味する。複素環式環は、ハロ、-C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル（式中nは0、1又は2である。）、-C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(式中、Rdは水素又はC1-4アルキルである。)により任意に置換することができる。
複素環式環の例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
具体的には、het1は、C-連結した5-又は6-員の複素環式環を意味する。「het1」の代表例は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3-ピラジニル、4-オキソ-2-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、4-オキソ-2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,3-オキサチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾール、4-イソチアゾール、5-イソチアゾール、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-イソピロリル、4-イソピロリル、5-イソピロリル、1,2,3-オキサチアゾール-1-オキシド、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル及び5-イソチアゾリル、1,3,4-オキサジアゾール、4-オキソ-2-チアゾリニル、又は5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、チアゾールジオン、1,2,3,4-チアトリアゾール、又は1,2,4-ジチアゾロンを含むが、これらに限定されるものではない。
具体的には、het2は、1〜4個の窒素原子を有し、及び任意に1個の酸素又はイオウ原子を有する、N-連結した5-又は6-員の複素環式環を意味する。「het2」の代表例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、及びイソオキサゾリジノニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
「任意」又は「任意に」は、引き続き説明される事象又は状態が生じることがあるが、必ずしもではないこと、並びにこの説明が、その事象又は状態が生じる例及び生じない例を含むことを意味する。例えば、「アリール基は任意にアルキル基で一-又は二-置換されている」は、アルキルは、存在することができるが、必ずしもではないことを意味し、並びにこの説明は、アリール基がアルキル基で一-又は二-置換されている状況及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含む。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は配列もしくはそれらの原子の空間での配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
他方の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ねることができない鏡像のものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えばこれが4個の異なる基で結合された場合は、エナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的配置により特徴付けることができ、並びにCaho及びPrelogのR-及びS-配置則により、又は分子が旋光面を回転する様式により説明され、右旋性又は左旋性(すなわち、各々、(+)又は(-)-異性体)と称される。対掌化合物は、個々のエナンチオマーのいずれか、又はそれらの混合物として存在することができる。同じ割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ体」と称される。
本発明の化合物は、1個又はそれよりも多い不斉中心を有し；従って、このような化合物は、個々に(R)-又は(S)-立体異性体もしくはそれらの混合物として生成することができる。特に記さない限りは、本願明細書及び「特許請求の範囲」での特定の化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー及び混合物、それらのラセミ体などを含むことが意図されている。立体化学を決定する方法及び立体異性体を分離する方法は、当該技術分野において周知である(「Advanced Organic Chemistry」第4版、J. March、John Wiley and Sons社、ニューヨーク、1992年の第4章の考察を参照のこと)。
「医薬として許容できる担体」は、一般に安全で、無毒で及び生物学的にも他のものにも望ましくないことはないような、医薬組成物の調製において有用である担体を意味し、並びに臨床用医薬品での使用に加え獣医学での使用に許容される担体を含む。本願明細書及び「特許請求の範囲」で使用される「医薬として許容される担体」は、1種及び1種よりも多いそのような担体の両方を含む。
化合物の「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、並びに親化合物の望ましい医薬活性を有するような塩を意味する。このような塩は以下を含む：
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの、無機酸で形成された；もしくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの、有機酸で形成された、酸付加塩；又は
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されるか；もしくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に、形成された塩。
疾患を「治療する」又は「治療」は、以下を含む：
(1)疾患の予防、すなわち、疾患に曝されるか又は素因はあるがまだ疾患の症状を経験もしくは示していないような哺乳類において、疾患の臨床症状が発生しないようにすること、
(2)疾患を阻害、すなわち、疾患の発生又はその臨床症状の進行停止又は軽減すること、もしくは
(3)疾患を緩和、すなわち、疾患又はその臨床症状の退縮を引き起こすこと。
「治療有効量」は、疾患の治療のために哺乳類に投与される場合に、そのような疾患の治療に作用するのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳類の年齢、体重などにより変動するであろう。
「脱離基」は、合成有機化学において慣例として関連した意味を有し、すなわち求核試薬により置換されることが可能な原子又は基であり、並びにハロゲン、C1-4アルキルスルホニルオキシ、エステル又はアミノで、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、及びN,O-ジメチルヒドロキシル-アミノなどを含む。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類対象へ投与された場合に、in vivoにおいて本発明の化合物に従う活性のある親化合物を放出する化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基の修飾により調製され、このような方法においてその修飾は、in vivoにおいて切断され、親化合物を放出する。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基が、in vivoにおいて切断され、各々、遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生するような基のいずれかに結合されているような、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物の中のヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸、ギ酸及び安息香酸エステル誘導体)、カルバメート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)を含むが、これらに限定されるものではない。
用語「哺乳類」は、ヒト、家畜、及びペットの動物を含む、全ての哺乳類を意味する。
本発明の化合物は一般に、IUPAC又はCAS命名法に従い命名されている。当業者に周知の略号が使用される(例えば、「Ph」はフェニル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「h」は時間及び「rt」は室温である。)。
詳細な態様
本発明の広範な定義内で、式Iの化合物の特定の化合物が好ましいことがある。ラジカル、置換基及び範囲について以下に列記された具体的かつ好ましい値は、単に例証のためであり；これらは、ラジカル及び置換基に関する他の定義された値又は定義された範囲内の他の定義された値を排除するものではない。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、-C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びそれらの異性体型であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、-C2-4アルキルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びそれらの異性体型であることができる (cis及びtrans異性体を含む)。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、-C3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びそれらの異性体型であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、-C1-4ヘテロアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及び2-メトキシエチルであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、ハロは、フッ素(F)又は塩素(Cl)であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R1は、1、2又は3個のフッ素(F)又は塩素(Cl)で任意に置換された、-C1-4アルキルであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R1は、-H、-CH3、-CHF2、-CF3、-CHCl2、-CH2CF3、-CH2CH3、-CH2CHF2、又は-CH2CH2Fであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R1は、-CH2-OH、-CH2CH2OH、又は-NH2であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R1は、-CH=CH-アリールであることができる。特にR1は、-CH=CH-het1又は-CH=CH-het2であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R1は、-CH2C(=O)C1-4アルキルであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R7及びR8は、両方とも-Hである。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R2及びR3は、独立して、-H又は-Fであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R2及びR3の一方は-Hであり、及び他方は-Fである。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、Xは、O又はSであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、nは0であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R4、R5及びR6は、-Hであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R2及びR3は、独立して、-H又は-Fであり；並びに、R4、R5及びR6は、-Hであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R5及びR6は、独立して-H、-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又はアリールであることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R5及びR6の一方は-Hであり、及び他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又はアリールである。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、het1は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾ-リル、5-イソオキサゾ-リル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、又は1,2,5-チアジアゾール-3-イル基であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物において、het2は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、及びイソオキサゾリジノニル基であることができる。
いくつかの好ましい本発明の化合物は、構造i、ii又はiiiは、下記に記した光学配置を有するものである：
Figure 2005519931
 。
構造iiiにおける点線は、その位置での任意の二重結合を意味する。本発明の化合物は、追加のキラル中心を有することができ、並びに光学活性及びラセミ型において分離されることは、当業者には理解されるであろう。本発明は、本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性、互変異性体、もしくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含している。
本発明のひとつの好ましい化合物は、下記式IIの化合物である：
Figure 2005519931
 (式中、R1-R6及びnは、先に式Iについて定義したものである。）。
別の本発明の化合物の好ましい群は、下記式IIIの化合物である：
Figure 2005519931
 (式中、R1-R6及びnは、先に式Iについて定義したものである。）。
追加の本発明の化合物の好ましい群は、下記式IVの化合物である：
Figure 2005519931
 (式中、R1-R6及びnは、先に式Iについて定義したものである。）。
本発明の化合物の更に好ましい群は、下記式Vの化合物である：
Figure 2005519931
 (式中、R2-R6、n及びhet1は、先に式Iについて定義したものである。）。
本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式VIの化合物である：
Figure 2005519931
 (式中、R2-R6、n及びhet1は、先に式Iについて定義したものである。）。
本発明の化合物の追加の好ましい群は、下記式VIIの化合物である：
Figure 2005519931
 (式中、R2-R6、n及びhet1は、先に式Iについて定義したものである。）。
本発明の化合物の更に好ましい群は、下記式VIIIの化合物である：
Figure 2005519931
 (式中、R2-R6、n及びhet2は、先に式Iについて定義したものである。）。
特に好ましい化合物の群は、下記の化合物を含む：
(a)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(b)N-{3-[3-フルオロ-4-(6(S)-メチル]-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アセトアミド；
(c)N-{3-[3-フルオロ-4-(6(R)-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アセトアミド；
(d)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-プロピオンアミド；
(e)シクロプロパンカルボン酸{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アミド；
(f){3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-尿素；
(g)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-カルバミン酸メチルエステル；
(h)N-{3-[3-フルオロ-4(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-チオアセトアミド；
(i)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-チオアセトアミド；
(j)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(k)2-[2-フルオロ-4-(5(R)-ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン；
(l)2-{2-フルオロ-4-[5(S)-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン；
(m)2-{2-フルオロ-4-[5(S)-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン；及び
(n)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-3-(4-ヒドロキシフェニル)-アクリルアミド。
追加の好ましい化合物は、下記の化合物を含む：
(a)N-{3-[4-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(b)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-エチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(c)N-{3-[3-フルオロ-4-(9-オキソ-5-チア-7,8-ジアザスピロ[3.5]ノン-6-エン-6-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(d)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-6-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(e)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-2-ヒドロキシアセトアミド；
(f)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(g)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-オキソ-ブチルアミド；
(h)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロピオンアミド；
(i)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-[4-(ヒドロキシイミノ-メチル)-フェニル]-アクリルアミド；
(j)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-[4-(メトキシイミノ-メチル)-フェニル]-アクリルアミド；
(k)N-{3-[4-(6,6-ジメチル-1,1,5-トリオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1λ6-[1,3,4]チア-ジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(l)N-{3-[3-フルオロ-4-(4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；及び
(m)リン酸モノ-{4-[2-({3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-カルバモイル)-ビニル]-フェニル)エステル。
更に好ましい化合物は、下記の化合物を含む：
(a)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-6-プロピル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(b)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-イソプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(c)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-フルオロ-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(d)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-ヒドロキシメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(e)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(f)2-{4-{5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-カルボン酸メチルエステル；
(g)N-(3-{3-フルオロ-4-(6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アセトアミド；
(h)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(i)N-{3-[4-(6,6-ジメチル-1,5-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1λ4-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
(j)酢酸2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イルエステル；及び
(k)(2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,3,4]チアジアジン-4-イル)-酢酸メチルエステル。
一般的合成経路
本発明の化合物は、以下に考察した1種又は複数の経路に従い調製することができる。チアジアジノンの合成は、先行技術において先例とされているが、抗微生物チアジアジノン化合物は報告されていない。従って強心特性を持つチアジアジノン化合物は、Brownらの米国特許第4,409,074号に開示されたように、ブロモ酢酸エチルから水酸化ナトリウム水溶液の存在下でチオアリールヒドラジドにより調製され、この特許は本願明細書に援用される。しかし、前記プロトコールは、強力な塩基(3N水酸化ナトリウム水溶液)の使用のために、適用が限定されることは注意されなければならない。重要なことは、強力な水性塩基と反応することができるアミド及びカルバミン酸エステル誘導体(例えば、本願明細書に説明されたオキサゾリジノン化合物)の合成に適用できないことである。本発明に従い、抗微生物チアジアジノンの調製に有用な新規及び都合のよい段階的プロトコールが開発された。
下記経路1は、オキサゾリジノン基を有するチアジアジノン誘導体のひとつの全般的合成を例証するために使用する。
経路1. チアジアジン誘導体の合成
Figure 2005519931
 (式中、X'=O、S及びR、R1、R2、R3、R7及びR8は本願明細書に定義されたものである。)。
最初に、ベンゼンカルボン酸試薬、化合物1(例えばGordeevらの米国特許第6,239,152号に開示されたように調製された経路1のオキサゾリジノン誘導体)は、N-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジンのような、適当なN-保護されたヒドラジン試薬と結合される。この反応は、HATU、HOBt又はカルボジイミドのような、いくつかの公知のカップリング試薬により行うことができる。このカップリング反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はそれらの混合物のような極性非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン又は(N,N-ジイソプロピル)エチルアミン(DIEA)のような有機塩基の存在下で行われる。このプロセスは、典型的には、約0℃〜約50℃で、Boc-保護されたヒドラジン誘導体、化合物2を提供するのに十分な時間をかけて実行される。
次に、化合物2の5-アジドメチル基は、化合物3のアミン官能性に還元される。この変換は、水を添加したテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で、例えばトリフェニルホスフィンを使用する、ホスフィン還元により行うことができる(この水は、アジドが最初にトリフェニルホスフィンと反応した後に、任意に添加することができる。)。この反応は典型的には、温度範囲約25℃〜約70℃で行われる。任意に、アジドは、触媒的水素添加を用い還元することができる(例えば、炭素上の5〜10％PdのようなPd触媒の存在下で、水素による)。
その後化合物3の5-アミノメチル基は保護され(例えば、経路1に示したようなBoc-誘導体など)、化合物4を提供する。この保護は、ピリジンのような有機塩基の存在下で、適当な有機溶媒中において行うことができる。次にこのアミン保護に、Lawesson試薬による、ヒドラジドのチオヒドラジド、化合物5への転換が続く。この転換は、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような、適当な有機溶媒中で行うことができ、及び典型的には温度範囲約25℃〜約100℃の範囲で行われる。アミン保護反応及びLaweanon試薬を使用する転換反応の両方は、化学文献によく記された条件下で行われる。例として、Lawesson化学は、Cavaらの論文(Tetrahedron、41:5061-5087 (1995))において検証されている。
次の工程は、得られた保護されたチオヒドラジド試薬、化合物5の、適当なα-置換されたエステル試薬(例えばメチル又はエチルエステル)によるアルキル化による、化合物6の提供に関する。このエステルは、例えば、ブロモ、ヨード、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メシルオキシ(OM)又はそのような基などの、エステル官能性に対してαの位置に良好な脱離基を持つ。この反応は典型的には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中で、炭酸カリウム、ピリジン、又はトリエチルアミンなどの、有機又は無機塩基の存在下で行われる。この変換のための代表的温度範囲は、約0℃〜約50℃である。
下記工程は、化合物6の酸-感受性チオヒドラジド保護基(経路1においてBocにより例示される)を脱保護し、化合物7を生成することに関する。反応条件下で、酸-誘導したN-脱保護は、直ちに望ましいチアジアジノン誘導体への高い収率の複素環化が続く。この経路1の変換は、トリフルオロ酢酸又は塩化水素のような、有機又は無機酸の存在下で、都合良く行われる。この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、又はテトラヒドロフランのような、有機溶媒の中で、温度範囲約10℃〜約60℃で行われる。出発材料が酸-感受性の保護された5-アミノメチル基(例えば経路1に例証したもの)を有する場合、得られたチアジアジノン生成物、化合物7は、引き続きの変換に都合よく適した、保護されないアミン官能性を有する。
従って、化合物7の5-アミノメチル基は、当該技術分野において周知の技術を用い、アシル化又はチオアシル化し、化合物8を提供することができる。この方法において、アシル化は、アミンのカルボン酸無水物又はエステルとの反応により行うことができる。これらの変換は一般に、0℃〜50℃で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの極性溶媒又はそれらのジクロロメタンのような任意の極性溶媒の混合物を用いて行われる。これらの反応は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、又は炭酸カリウムなどの有機又は無機塩基の存在下で行われる。チオアシル化は、アミン中間体を、ジチオエステル又はチオノエステル及びトリエチルアミンのような3級アミン塩基と反応させることにより調製される。この反応において、最初に遊離塩基を単離することなく、工程2においてBoc脱保護により調製されたアミン塩により過剰な3級アミン塩基を使用することは都合がよいことが多い。テトラヒドロフラン、塩化メチレン又は好ましくはメタノールのような溶媒、及び約24℃〜約50℃の範囲の温度を、この反応において使用することができる。経路1の他のチオカルボニル化合物は、その全体が本願明細書に援用されているPCT国際公開公報第98/54161号に開示された手法に従い、調製することができる。
任意に、5-アミノメチル基は、当該技術分野において周知の反応を用い、ヒドロキシル基に転換し、化合物9を提供することができる。例えば、この転換は、アミンの亜硝酸給源(例えば、酢酸の存在下の亜硝酸tert-ブチル)によるジアゾ化、その後の水酸化リチウムのような水性塩基による処理により達成される。
望ましいならば、前記チアジアジノン化合物は、下記経路2において例証されたように、N-アルキル化することができる。この変換は、化合物8について、化合物8a(式中、X=O及びR'=CH3)で出発し、及びハロゲン化アルキル(R4X)又はトリフラートアルキルなどのいくつかの典型的アルキル化剤を、炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンのような有機又は無機塩基の存在下で使用することにより実現することができる。この反応は、典型的にはジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような極性有機溶媒中で、温度約0℃〜約50℃で実施され、化合物10を提供する。
経路2. 4-置換されたチアジアジン誘導体の合成
Figure 2005519931
 任意に、チアジアジノン化合物を更に、下記経路3に例証されたように、チアジアジノンS-オキシド及び／又はS-ジオキシド誘導体に転換することができる。過酸、アルキルヒドロペルオキシド、及び過酸化水素は、全て適当な酸化剤である。この反応は典型的には、酢酸のような無機溶媒中で、温度約25℃〜約100℃で行われる。この反応が、水性の酢酸又は他の酸性試薬中で行われるならば、Pummerer転位生成物が可能である。
経路3. 4-置換されたチアジアジン誘導体の合成
Figure 2005519931
 任意に、チアジアジノン化合物を、下記経路4に例証されたように、抗微生物性チアジアジンチオン誘導体に転換することができる。この反応は、従来のLawessonチオン化化学について説明された条件下で行われる(例えば、Cavaら、Tetrahedron、41:5063-5387 (1985)参照)。この反応は、典型的にはジオキサン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、温度約25℃〜約100℃で行われ、このとき化合物8b(X及びX'=O)は、化合物11に転換される。
経路4. チアジアザノン誘導体の合成
Figure 2005519931
 経路1のアルコールチアジアジノン誘導体、化合物9は、Perovaら(Zh. Org. Khim., 30:3660-1663 (1994))により非-チアジアジノン化合物について説明された化学を用い、ヘテロアリールアミン(又はヘテロアリールエーテル)アナログに更に転換することができる。更に、チアジアジノン又はチアジアジンチオン化合物は、前述の刊行物に説明されていないことに注意すべきである。このような変換の一例は、下記経路5に提供される。この例において、アルコールチアジアジノン誘導体は、例えば、化合物9の3-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニルアミノ)イソオキサゾール[国際公開公報第00/21960号に開示された方法に従い調製された]又は3-ヒドロキシイソオキサゾールのような、適当なアミノ-イソオキサゾール又はヒドロキシ-イソオキサゾールとカップリングされる。この反応は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)のような、適当なカップリング試薬で行うことができる。このカップリング反応は、典型的にはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物のような、極性非プロトン性溶媒中で、トリフェニルホスフィンのような有機塩基の存在下で、行われる。このプロセスは、典型的には約0℃〜約50℃で行われる。
アミノ-イソオキサゾールへのカップリングの場合、得られる化合物12のカルバミン酸は、その後化合物13のヘテロアリールアミンに還元することができる。この還元は、亜鉛のような多くの典型的還元試薬により、酢酸又は塩酸のような、有機又は無機酸の存在下で達成することができる。
経路5. チアジアジン誘導体の5(S)-イソオキサゾールイルアミノメチルオキサゾリジノン基による合成
Figure 2005519931
 6-オキシ置換された誘導体、化合物16は、下記経路6に示されたように、過酸化水素のような酸化剤の存在下、無水酢酸のようなアシル化剤中の、親チアジアジノン、化合物8bのPummerer反応により生成することができる。任意に、中間体S-オキシドを単離し、その後アシル化剤で処理することができる。このアシル化剤による処理は、塩基の存在又は非存在下で、40℃〜60℃で1時間任意に加熱して行うことができる。
経路6. 6-オキシチアジアジン誘導体の合成
Figure 2005519931
 Aが式i、iii又はivから選択される化合物は、適当な出発材料を置換する、先に本願明細書に説明された方法を用い、調製することができる。
有用性及び試験
本発明の化合物は、グラム陽性及びグラム陰性の微生物を含む様々な微生物に対する強力な活性を示す。従って本発明の化合物は、広範な抗菌活性を有する。その結果本発明の化合物は、抗微生物薬として有用であり、及び多剤耐性ブドウ球菌及びレンサ球菌のような好気性グラム陽性菌、インフルエンザ菌及びモラクセラ・カタラーリスのようなグラム陰性菌、更には根粒菌種及びクロストジウム種のような嫌気性菌、並びにヒト結核菌及びとり結核菌のような抗酸性微生物を含む、多くの臨床及び獣医学的病原体に対して有効であることができる。
本発明の化合物のin vitro活性は、National Conunittee for Clinical Laboratory Standards (ビラノバ、PA、米国)により1993年に刊行された「Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibilily Tests for Bacteria that Grow Aerobically」、第3版に説明された寒天希釈による最小発育阻止濃度(MIC)の決定のような、標準の試験法により評価することができる。
被験化合物のin vitro MICは、標準の寒天希釈法により決定することができる。各アナログのストック薬剤溶液は、通常DMSO:H2O (1:3)である、好ましい溶媒中に調製される。各試料の連続2-倍希釈は、滅菌蒸留水の1.0mlアリコートを用い作成される。薬物の各1.0mlアリコートに、溶融したMueller Hinton寒天培地9mlが添加される。薬物を補充した寒天を混合し、15 X 100mmペトリ皿に注ぎ、凝固させ、及び乾燥させた後接種した。
被験微生物の各バイアルは、液体窒素フリーザーの気相において凍結が維持される。被験培地は、その微生物に適した培地上、35℃で一晩増殖させる。コロニーが滅菌した綿棒で収集され、細胞懸濁液が、Trypticase Soyブロス(TSB)中で0.5 McFarland標準の濁度と等しいように調製される。各懸濁液の1:20希釈液がTSB中に作成される。薬物補充された寒天中に懸濁されたプレートに、Steersレプリケーターを用い、細胞懸濁液を0.001ml液滴で接種し、1スポット当りおよそ104〜105個の細胞を得る。これらのプレートは、35℃で一晩インキュベーションされる。
インキュベーション後、微生物の目視可能な増殖を阻害する薬物の最低濃度である最小発育阻止濃度(MIC、μg/ml)を読取り、記録した。そのデータは、表Iに示している。
Figure 2005519931
投与及び医薬製剤
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性をもたらす物質について許容された投与様式のいずれかにより、治療有効量で投与されるであろう。例示を目的として、本発明の化合物は、経口的、非経口的、経皮的、外用、経直腸的又は鼻腔内投与することができる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際量は、多くの要因によって左右され、それは例えば、治療される疾患、すなわち感染症の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与経路及び形、並びに他の要因などであり、これらは全て担当医の権限内にある。
そのような化合物の毒性及び治療効能は、標準の薬学手法、例えばLD50(集団の50％の致死量)及びED50(集団の50％の治療有効量)を決定するための細胞培養又は実験動物において、により決定することができる。毒性作用と治療的作用の間の用量比は、治療指数であり、これは、LD50/ED50の比として表わすことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。
細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータを、ヒトにおいて使用するための用量範囲の処方において使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは毒性がほとんど又は全くないED50を含む循環血濃度の範囲内である。この用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動することができる。本発明の方法において使用される化合物について、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。投与量は、細胞培養において決定されるIC50(すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する被験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方することができる。このような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
薬物として使用される場合、本発明の化合物は、通常医薬組成物の形状で投与される。これらの化合物は、経口、非経口、経皮、外用、経直腸及び鼻腔内を含む、様々な経路で投与することができる。
これらの化合物は、注射可能な組成物及び経口組成物の両方で有効である。このような組成物は、医薬技術分野において周知の方法で調製され、並びに少なくとも1種の活性化合物を含有する。
本発明は更に、医薬として許容される担体と会合した1種又は複数の前述の本発明の化合物を活性成分として含有する、医薬組成物も含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、又はカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形であることができるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として利用される場合、これは、固形、半固形、又は液体の材料であることができ、これは活性成分のビヒクル、担体又は媒体として作用する。従ってこの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール(固形又は液体の媒体として)、例えば活性化合物を最大10質量％含有する軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、及び無菌包装した散剤の形であることができる。
製剤の調製において、他の成分と一緒にする前に、活性化合物を摩砕し、適当な粒度を提供することが必要であることがある。活性化合物が実質的に不溶性である場合は、通常200メッシュ未満の粒度に摩砕される。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒度は通常、製剤の実質的に均一な分布を提供するように、例えば約40メッシュに、摩砕により調節される。
一部の適当な賦形剤の例は、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。これらの製剤は、更に以下を含有することができる：タルク、スレアリン酸マグネシウム、鉱油のような、滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；安息香酸メチル及び安息香酸プロピルヒドロキシのような、保存剤；甘味剤；並びに、矯味矯臭剤。本発明の組成物は、当該技術分野において公知の手法を使用することにより患者への投与後、活性成分の即効型、持続型又は遅延型放出を提供するように、製剤することができる。
医薬組成物及びそれらの単位剤形中の本発明の化合物である活性成分の量は、特定の適用、特定の化合物の効能及び望ましい濃度に応じて変動又は広く調節することができる。
この組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤され、各用量は、活性成分を、約5〜約100mg、より一般には約10〜約30mg含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類に関する、単位の用量に適した物理的に個別の単位を意味し、各単位は、望ましい治療作用を生じるように計算された活性物質の予め決定された量を、適当な医薬賦形剤と関連して含有する。好ましくは、前述の本発明の化合物は、医薬組成物の約20質量％を超えないで、好ましくは約15質量％を超えないで、医薬として不活性の担体(複数)と釣り合うように利用される。
活性化合物は、広範な用量範囲にわたり有効であり、及び一般に医薬的又は治療的な有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、医師により、治療される状態、治療される細菌感染症の重症度、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況を考慮し決定されることが理解されるであろう。
恒温動物における細菌感染症の治療、又は撲滅のための治療的用途において、化合物又はそれらの医薬組成物は、抗菌的に有効である治療を受ける動物における活性化合物の濃度、すなわち量又は血中レベルを得及び維持するための用量で、経口、外用、経皮、及び／又は非経口で投与されるであろう。一般に、活性成分用量のこのような抗菌的又は治療的な有効量(すなわち、有効用量)は、体重1kg当り1日に約0.1〜約100、より好ましくは約1.0〜約50mgであろう。
錠剤のような固形組成物の調製のために、主要活性成分は、医薬賦形剤と混合され、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が、その組成物全体に均等に分散され、その結果この組成物は錠剤、丸剤及びカプセル剤のような、等しい有効な単位剤形に容易に分割することができることを意味する。その後この固形の予備製剤組成物は、例えば、本発明の活性成分を0.1〜約500mg含有する、先に説明された型の単位剤形に分割される。
本発明の錠剤又は丸剤は、被覆するか、さもなければ長期作用の利点をもたらす剤形を提供するように複合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側用量及び外側用量成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外皮の形である。これらのふたつの成分は、腸溶性層により分離することができ；これは胃内における崩壊に抵抗するように利用され、及び内部成分が腸管へとそのまま通過するか又は放出が遅延されるようにされる。様々な材料を、このような腸溶性層又はコーティングに使用することができ、このような材料は、多くの高分子酸並びに高分子酸のシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
本発明の新規組成物が経口投与又は注射のために混入されている液体剤形は、水溶液、適当な矯味矯臭シロップ、水性もしくは油性懸濁液、及び矯味矯臭乳剤を、コーン油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、もしくはピーナッツ油のような食用油と共に、更にはエリキシル及び類似の医薬用ビヒクルと共に含有する。
吸入又は吹き入れのための組成物は、医薬として許容される水性もしくは有機溶媒又はそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤並びに散剤を含有する。この液体又は固形の組成物は、先に説明されたような適当な医薬として許容できる賦形剤を含有することができる。好ましくは、この組成物は、局所又は全身作用のために、口又は鼻呼吸経路により投与することができる。好ましい医薬として許容できる溶媒中の組成物は、不活性気体の使用により霧状にすることができる。霧状にされた溶液は、ネブライザー(nebulizing device)から直接吸入するか、又はこのネブライザーを顔用テント、もしくは断続的な陽圧呼吸装置に装着することができる。液剤、懸濁剤、又は散剤の組成物を、適当な方法で製剤をデリバリーする装置から、好ましくは経口又は鼻腔内により投与することができる。
下記製剤例は、代表的本発明の医薬組成物を例証している。
製剤例1
下記成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤が調製される：
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
前記成分を混合し、及び硬ゼラチンカプセルに340mgの量で充填する。
製剤例2
下記成分を用い錠剤処方が調製される：
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 25.0
微晶質セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの成分は、配合され及び圧縮され、各々240mgの質量の錠剤を形成する。
製剤例3
下記成分を含有する乾燥散剤吸入用製剤が調製される：
成分 質量％
活性成分 5
乳糖 95
活性成分を、乳糖と混合し、及びこの混合物を、乾燥散剤吸入器具に加える。
製剤例4
各々活性成分30mgを含有する錠剤が、下記のように調製される：
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微晶質セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
（滅菌水中10％溶液として）
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
この活性成分、デンプン及びセルロースは、No.20メッシュのU.S.篩を通過させ、粗く混合される。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次にこれを16メッシュU.S.篩を通す。そのようにして作成された顆粒を、50℃〜60℃で乾燥し、及び16メッシュU.S.篩を通す。予めNo.30メッシュU.S.篩を通過させたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを、その後顆粒に添加し、これを混合した後、打錠機で圧縮し、各質量120mgの錠剤を得る。
製剤例5
各々薬物40mgを含有するカプセル剤が、下記のように調製される：
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
合計 150.0mg
活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを配合し、No.20メッシュU.S.篩を通過させ、硬ゼラチンカプセルに150mgの量で充填する。
製剤例6
各々、活性成分25mgを含有する坐剤が、下記のように調製される：
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリドで 2,000mgとする
活性成分を、No.60メッシュU.S.篩を通過させ、最低必要な熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。この混合物を次に、公称2.0g容量の坐剤金型に流し込み、冷却する。
製剤例7
投与量5.0mLにつき各々薬物50mgを含有する懸濁剤は、下記のように作成される：
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微晶質セルロース(89%) 50.0mg
ショ糖 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
矯味矯臭剤及び着色剤 適量
精製水で 50mLとする
活性成分、ショ糖及びキサンタンガムを配合し、No.10メッシュU.S.篩を通過させ、次に水を溶媒とする微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤及び着色剤を、若干量の水に希釈し、攪拌しながら添加する。その後十分量の水を添加し、必要容積とする。
製剤例8
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
合計 425.0mg
活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを配合し、No.20メッシュU.S.篩を通過させ、量425.0mgとなるよう硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例9
皮下投与用製剤を、下記のように調製する：
成分 量
活性成分 5.0mg
コーン油 1.0mL
製剤例10
外用製剤を下記のように調製する：
成分 量
活性成分 1〜10g
乳化ワックス 30g
流動パラフィン 20g
白色軟質パラフィン 100gとする
白色軟質パラフィンを、溶融するまで加熱する。流動パラフィン及び乳化ワックスを混入し、及び溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、攪拌を分散するまで継続する。その後この混合液を、固形物となるまで冷却する。
本発明の方法において使用される別の好ましい製剤は、経皮デリバリー用具(「貼付剤」)を使用する。このような経皮的貼付剤を使用し、本発明の化合物の制御された量での連続的又は断続的注入を提供することができる。医薬物質の送達のための経皮的貼付剤の構造及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば1991年6月11日に発行された、米国特許第5,023,252号で、本願明細書に援用されているものを参照のこと。このような貼付剤は、医薬物質の連続、間欠的、又は必要時のデリバリーを構成することができる。
本医薬組成物を脳へ直接的又は間接的に導入することが望ましいか又は必要であることが多いであろう。直接的技術は、血液-脳関門を迂回するために、通常宿主脳室システムへの薬物送達カテーテルの留置が関与している。生物学的因子の体の特定の解剖学的領域への輸送のための、ひとつのこのような留置可能なデリバリー・システムは、米国特許第5,011,472号に開示されており、これは本願明細書に援用される。
一般に好まれる間接的技術は、通常親水性薬物の脂溶性薬物への転換による薬物の潜伏化(latentiation)を提供するための組成物の製剤に関与している。潜伏化は一般に、薬物上に存在する、ヒドロキシ、カルボニル、硫酸及び第1級アミノ基をブロックし、薬物をより脂溶性とし及び血液脳関門を超えて輸送しやすくすることにより達成される。あるいは、親水性薬物のデリバリーは、一過性に血液脳関門を開くことができる高張液の動脈内注入により増強することができる。
本発明における使用のための別の適当な製剤は、「レミントン薬科学」、Mace Publishing社、フィラデルフィア、PA、第17版(1985)に認めることができる。
前述のように、本願明細書に説明された化合物は、前述の様々なドラッグ・デリバリー・システムにおける使用に適している。加えて、投与された化合物のin vivoの血清半減期を増大するために、これらの化合物は被包するか、リポソーム管腔へ導入するか、コロイドとして調製することができるか、もしくは化合物の延長された血清半減期を提供する他の通常の技術を用いることができる。例えばSzokaらの米国特許第4,235,871号、第4,501,728号、及び第4,987,028号に開示されているような、様々な方法を、リポソームの調製に利用可能であり、これらは本願明細書に援用される。
前述のように、患者に投与される化合物は、前述の医薬組成物の形である。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌することができ、もしくは濾過滅菌することができる。得られる水溶液は、そのまま使用するように包装するか、又は凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は、投与前に無菌水性担体と一緒にされる。この化合物調製物のpHは、典型的には3〜11であり、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。前述のある種の賦形剤、担体又は安定剤の使用は、医薬としての塩の形成を生じることは理解されるであろう。
下記合成的及び生物学的実施例は、本発明を例証するために提供されており、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するためには構成されてはいない。
実施例
前記考察及び下記実施例において、以下の略号は、次の意味を有する。略号が定義されていない場合は、これはその一般に受入れられた意味を有する。
Boc＝t-ブトキシカルボニル
bs＝広幅一重線
dd＝二重二重線
DCM＝ジクロロメタン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
g＝グラム
1HNMR＝プロトン核磁気共鳴
h＝時間
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
Hz＝ヘルツ
m＝多重線
M＝モル
mg＝ミリグラム
ml＝ミリリットル
mm＝ミリメーター
mmol＝ミリモル
mp＝融点
MS＝質量分析
MHz＝メガヘルツ
N＝正常
s＝一重線
t＝三重線
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
PTLC＝分取薄層クロマトグラフィー
本発明の化合物の合成に使用される出発材料は全て、公知の化合物であり、その一部は以下の会社の少なくとも1社又は複数社から市販されている：Aldrich社、Fluka社、Lancaster社、Sigma社、Chemservice社、Bachem社、Maybridge社、NovaBiochem社、Alfa社及びTCI社。加えて用語「Aldrich」は、以下の方法において使用される化合物又は試薬が、Aldrich Chemical Company,Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USAから市販されていることを示し；用語「Fluka」は、化合物又は試薬が、Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USAから市販されていることを示し；用語「Lancaster」は、化合物又は試薬が、Lancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USAから市販されていることを示し；用語「Sigma」は、化合物又は試薬が、Sigma, P.O. Box 14508, St. Lotus MO 63178 USAから市販されていることを示し；用語「Chemservice」は、化合物又は試薬が、Chemservice Inc., Westchester, PA, USAから市販されていることを示し；用語「Bachem」は、化合物又は試薬が、Bachem Bioscience Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USAから市販されていることを示し；用語「Maybridge」は、化合物又は試薬が、Maybridge Chemical Co., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW United Kingdomから市販されていることを示し；及び、用語「TCI」は、化合物又は試薬が、TCI America, 9211 North Harborgate St., Portland, Oregon, 97201, OR, USAから市販されていることを示し；用語「Alfa」は、化合物又は試薬が、Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747から市販されていることを示し；並びに、用語「Nova Biochem」は、化合物又は試薬が、NovaBiochem USA, 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087から市販されていることを示している。
下記実施例において、全ての温度は、摂氏(特に記さない限り)であり及び下記一般的手法を用い、示された化合物が調製される。
実施例1. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.100g, 0.308mmol)を、ピリジン(2ml)中に溶解し、及び無水酢酸(0.032ml, 0.339mmol)を添加した。この反応液を、室温で4時間攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣を、PTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、白色固形物として純粋な生成物を得た(0.086g, 76％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体は、下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン
Figure 2005519931
 20％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2ml)を、[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル)-酢酸メチルエステル(0.25g, 0.449mmol)に加え、及びこの混合液を室温で30分間攪拌した。この反応液を、蒸発乾固し、及びTFA塩を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、白色沈殿を得、これを水で十分洗浄し、減圧下で乾燥した(0.14g, 99％)；
Figure 2005519931
II. [{4-[5(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-酢酸メチルエステル
Figure 2005519931
 ブロモ酢酸メチル(0.064ml, 0.681mmol)を、DMF(3ml)中のN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.300g, 0.619mmol)及びトリエチルアミン(0.1 ml, 0.717mmol)に添加し、この混合液を、65℃で10時間攪拌した。この反応混合液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(30％EtOAc/ヘキサン)により精製し、油状物を得た(0.29g, 84％)；
Figure 2005519931
III.N'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005519931
 N'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(1.73g, 0.0037mol)及びLawesson試薬(1.50g, 0.0037mol)を、ジオキサン中に懸濁し、85℃で一晩加熱した。この反応混合液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配-DCMから5％アセトン/DCM)により精製し、黄色固形物として生成物を得た(1.17g, 65％)；
Figure 2005519931
IV. N'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005519931
 ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(2.03ml, 0.0084mol)を、DCM(50ml)中の N'-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(3.09g, 0.00839mol)及びピリジン(1.02ml, 0.0126mol)の混合液に、0℃で滴下した。この反応混合液を、0℃で1時間攪拌し、室温に温め、その後更に1時間攪拌した。この反応混合液を、2N HCl及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、及び蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50％EtOAc/DCM)で精製し、白色固形物としての生成物を得た(2.95g, 75％)；
Figure 2005519931
V. N'-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005519931
 トリフェニルホスフィン(2.58g,0.00981mol)を、THF(30ml)中のN'-[4-(5(R)-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(3.52g, 0.00892mol)の溶液に少しずつ添加し、その後室温で2時間室温攪拌した。水(2.57ml, 0.143mol)を添加し、この混合液を40℃で一晩加熱した。この反応混合液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配DCMから2％MeOH/DCM)により精製し、油状の生成物を得た(3.09g, 94％)；
Figure 2005519931
VI. N'-[4-5(R)-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005519931
 ジイソプロピルエチルアミン(4.67ml, 0.0268mol)を、DMF(30ml)中の 4-(5(R)-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸(2.50g, 0.00892mol)[米国特許第6,239,152号に開示された手法に従い調製された]及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(3.73g, 0.00981mol)の混合液に添加し、20分間室温で攪拌した。その後、カルバジン酸tert-ブチル(1.30g, 0.00981mol)を添加し、この混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を、減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥し、白色固形物として生成物を得た(3.52g, 99％)；
Figure 2005519931
実施例2. N-{3-[3-フルオロ-4-(6(S)-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩を、ピリジン(2ml)及び無水酢酸(0.0163ml, 0.173mmol)中に溶解した。この反応液を、室温で4時間攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣を、PTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、白色固形としての純粋な生成物を得た(0.046g, 76％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I.2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 20％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2ml)を、2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルに添加し、この混合液を、室温で30分間攪拌した。この反応液を、蒸発乾固し、このTFA塩を直接次工程で使用した；
Figure 2005519931
II. 2-[4-(5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005519931
 (S)-(-)-2-クロロプロピオン酸メチル(0.0243ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例Iの手法に従い、中間体IIを調製した(0.090g, 77％)；
Figure 2005519931
実施例3. N- {3-[3-フルオロ-4-(6(R)-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.086g, 93％)
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. 2[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-メチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；
Figure 2005519931
II. 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005519931
 (R)-(+)-2-クロロプロピオン酸メチル(0.0241ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体III(0.092g, 70％)を調製した；
Figure 2005519931
実施例4. N-{3-[4-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6,6-ジメチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(O.053g, 86％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体は下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6,6-ジメチル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 2-[{4-5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-2-メチルプロピオン酸エチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；
Figure 2005519931
II. 2-[{4-5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチルスルファニル]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
Figure 2005519931
 2-ブロモイソ酪酸エチル(0.0333ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体II(0.094g, 76％)を調製した；
Figure 2005519931
実施例5. N-{3-[3-フルオロ-4-(6-エチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサオリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-エチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.055g, 80％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-エチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-酪酸メチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z): [M+H]+=467。
II. 2-[4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-酪酸メチルエステル
Figure 2005519931
 2-ブロモ酪酸メチル(0.0261ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体II(0.102g, 85％)を調製した；MS(m/z): [M+H]+=585。
実施例6. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-6-プロピル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-プロピル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.050g, 68％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体は下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-プロピル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-ペンタン酸エチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z):[M+H]+＝481。
II. 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-ペンタン酸エチルエステル
Figure 2005519931
 2-ブロモ吉草酸エチル(0.0359ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体II(0.111g, 88％)を調製した；MS(m/z):[M+H]+＝613。
実施例7. N-{3-[3-フルオロ-4-(6-イソプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-イソプロピル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.045g, 70％)
Figure 2005519931
この化合物の中間体は下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-イソプロピル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-3-メチル酪酸エチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z):[M+H]+＝481。
II. 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-3-メチル酪酸エチルエステル
Figure 2005519931
 2-ブロモイソ吉草酸エチル(0.039ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体II(0.097g, 77％)を調製した；MS(m/z):[M+H]+＝613。
実施例8. N-{3-[3-フルオロ-4-(9-オキソ-5-チア-7,8-ジアザスピロ[3,5]ノン-6-エン-6-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 6-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-チア-7,8-ジアゾスピロ[3.5]ノン-6-エン-9-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.100g, 50％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体は下記のように調製した：
I. 6-[4-5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-チア-7,8-ジアザスピロ[3,5]ノン-6-エン-9-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 1-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-シクロブタンカルボン酸エチルエステルを、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z):[M+H]+＝479。
II. 1-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
Figure 2005519931
 1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチル(0.110mg, 0.681mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.300g, 0.619mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体II(0.30g, 80％)を調製した；MS(m/z): [M+H]+＝611。
実施例9. N-{3-(3-フルオロ-4-(5-オキソ-6-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキソゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-フェニル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.053g, 90％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-フェニル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 [{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-フェニル酢酸メチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；
Figure 2005519931
 。
II. [{4-5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-フェニル酢酸メチルエステル
Figure 2005519931
 α-ブロモフェニル酢酸メチル(0.0357ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体IIを調製した(0.085g, 65％)；
Figure 2005519931
 。
実施例10. N-{3-[3-フルオロ-4-(6-フルオロ-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-フルオロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.019g, 30％)；
Figure 2005519931
 。
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-フルオロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 [{4-5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-フルオロ酢酸エチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z):[M+H]+＝457。
II. [{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-フルオロ酢酸エチルエステル
Figure 2005519931
 ブロモフルオロ酢酸エチル(0.0268ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.2O6mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体IIを調製した(0.095g, 78％)；MS(m/z):[M+H]+＝589。
実施例11. N-{3-[3-フルオロ-4-(6-ヒドロキシメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシメチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.059g, 27％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシメチル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸
Figure 2005519931
 3-tert-ブトキシ-2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z):[M+H]+＝469。
II. 3-tert-ブトキシ-2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005519931
 2(S)-ブロモ-3-tert-ブトキシプロピオン酸メチルエステル(0.153g, 0.681mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.300g, 0.619mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体IIを調製した(0.35g, 89％)；MS(m/z):[M+H]+＝643。
III. 2(S)-ブロモ-3-tert-ブトキシプロピオン酸メチルエステル
硝酸ナトリウム(4.1g, 59mmol)を、-5℃に冷却した0.75M水性HBr(180ml)中の臭化カリウム(13.9g, 116mol)の溶液に少量で添加した。その後L-セリンtert-ブチルエステル(5.00g, 31mmol)を少しずつ添加し、この反応液を、-5℃で2時間攪拌した。反応混合液を、冷酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(30％EtOAc/ヘキサン中の1％酢酸)で精製した(5.2g, 75％)。この酸を、エーテル中の過剰なジアゾメタンで処理し、蒸発させ、メチルエステルを生じ、これを直接次工程で使用した。
実施例12. N-{3-[3-フルオロ-4-(6-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-(2-ヒドロキシエチル)-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩を、実施例2の方法に従い調製した(0.021g, 31％)；MS(m/z):[M+H]+＝411。第二のアセチル化生成物を単離し、及び酢酸2-(2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジンン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イル)-エチルエステル(0.025g, 37％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-6-(2-ヒドロキシエチル)-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 N'-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルスルファニル)-メチレン-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z):[M+H]+＝483。
II. N'-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルスルファニル)-メチレン]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005519931
 α-ブロモ-γ-ブチロラクトン(0.021ml, 0.227mmol)及びN'-{4-5(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体II(0.95g, 80％)を調製した；MS(m/z):[M+H]+＝569。
実施例13. 2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-カルボン酸メチルエステル
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-カルボン酸メチルエステル,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.030g, 40％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-カルボン酸メチルエステル,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 2-[{4-5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-マロン酸ジメチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した；MS(m/z):[M+H]+＝497。
II. 2-[{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-マロン酸ジメチルエステル
Figure 2005519931
 ブロモマロン酸ジメチル(0.030ml, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体II(0.11g, 83％)を調製した；MS(m/z):[M+H]+＝615。
実施例14. N-(3-{3-フルオロ-4-(6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アセトアミド
Figure 2005519931
 メタノール中の25％ナトリウムメトキシド溶液(0.027ml, 0.117mmol)に、メタノール(2ml)中のメタンスルホン酸4-(2-{4-[5-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イル)-フェニルエステル(0.050g, 0.0932mmol)を加え、この混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を、酢酸(0.020ml)で中和し、蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た(0.039g, 92％)；
Figure 2005519931
この化合物の中間体を下記のように調製した：
I. メタンスルホン酸4-(2-[4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イル)-フェニルエステル
Figure 2005519931
 メタンスルホン酸4-{2-{4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イル}-フェニルエステル,トリフルオロ酢酸塩から、実施例2の方法に従い調製した(0.064g,76％)。MS(m/z):[M+H]+＝537。
II. メタンスルホン酸4-{2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イル}-フェニルエステル,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 [{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-酢酸エチルエステルから、実施例2の方法に従い、中間体Iを調製した。MS(m/z):[M+H]+＝609。
III. [{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)-メチルスルファニル]-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-酢酸エチルエステル
Figure 2005519931
 メタンスルホニルオキシ(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-酢酸メチルエステル(0.080g, 0.227mmol)及びN'-{4-[5(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロチオベンゾイル}-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.206mmol)から、実施例1の手法に従い、中間体IIを調製した(0.118g, 77％)。MS(m/z):[M+H]+＝741。
IV. メタンスルホニルオキシ(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-酢酸メチルエステル
メタンスルホニルクロリド(0.395ml, 5.10mmol)を、DMF(5ml)中の4-ヒドロキシマンデル酸エチル(0.500g, 2.55mmol)及びトリエチルアミン(0.889ml, 6.38mmol)に0℃で滴下し、この混合液を室温に一晩かけて温めた。反応混合液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、油性残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(30％EtOAc/ヘキサン)により精製した(0.75g, 82％)。MS(m/z):[M+H]+＝353。
実施例15. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-プロピオンアミド
Figure 2005519931
 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.153g, 0.740mmol)を、DMF(3ml)中の2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.200 g, 0.617mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.161ml, 0.927mmol)及びプロピオン酸(0.051ml, 0.680mmol)の混合液に添加した。この混合液を、一晩、室温で攪拌し、その後不充分に減圧下で蒸発させた。残渣を、水(5ml)で希釈し、得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥した。PTLC(10％MeOH/DCM)による精製は、白色固形物として純粋な生成物を生じた(0.21g, 90％)；
Figure 2005519931
実施例16. シクロプロパンカルボン酸{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)}-アミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.30g, 0.925mmol)及びシクロプロパンカルボン酸(0.0812ml, 1.02mmol)から、実施例15の方法に従い調製した(0.30g, 84％)；
Figure 2005519931
実施例17. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.300g, 0.925mmol)及びアセトキシ酢酸(0.120g, 1.02mmol)から、実施例15の方法に従い調製した。粗生成物を、メタノール(10ml)中の0.1M LiOH中に溶解し、及び室温で2時間攪拌することにより、脱アセチル化した。反応混合液は、酢酸で中和し、減圧下で蒸発させ、残渣をPTLCにより精製し、白色固形物として生成物を得た(0.27g, 70％)；
Figure 2005519931
 。
実施例18. {3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-尿素
Figure 2005519931
 トリメチルシリルイソシアネート(0.138ml, 1.02mmol)を、THF(10ml)中の2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.30g, 0.925mmol)の混合液に添加した。この混合液を、室温で一晩攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣をPTLC(20％MeOH/DCM)で精製し、白色固形物として生成物を得た(0.22g,65％)；
Figure 2005519931
実施例19. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-カルバミン酸メチルエステル
Figure 2005519931
 クロロギ酸メチル(0.0786ml, 1.02mmol)を、THF(10ml)中の2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.300g, 0.925mmol)及びトリエチルアミン(0.193ml, 1.39mmol)に、0℃で滴下し、及びこの混合液を0℃で10分間攪拌し、その後室温に温めた。反応混合液を、蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、白色固形物として生成物を得た(g, 0.29g, 82％)；
Figure 2005519931
 。
実施例20. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005519931
 ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(0.223ml, 0.971mmol)を、DMF(3ml)中の2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.300g, 0.925mmol)及びピリジン(0.112ml, 1.39mmol)に添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合液を、蒸発乾固し、残渣をPTLC(80％MeOH/DCM)で精製し、白色固形物を得た(0.37g, 94％)；
Figure 2005519931
 .
実施例21. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル}-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-オキソ-ブチルアミド
Figure 2005519931
 ジケテン(0.0590ml, 0.648mmol)を、DMF(2ml)中の2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.200g, 0.617mmol)及びトリエチルアミン(0.0946ml, 0.679mmol)の溶液に滴下し、及び室温で一晩攪拌した。反応混合液を、蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)で精製し、白色固形物を得た(0.22g, 89％)；
Figure 2005519931
 。
実施例22. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロピオンアミド
Figure 2005519931
 2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.100g, 0.308mmol)、フルオロベンゾイル酢酸メチル(0.052ml, 0.323mmol)、及びシアン化カリウム(5mg, 0.077mmol)を、DMF中で一緒に混合し、85℃で45分間加熱した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)で精製し、生成物を白色固形物として得た(0.030g, 20％)；
Figure 2005519931
実施例23. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-[4-(ヒドロキシイミノ-メチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 2005519931
 塩酸ヒドロキシルアミン(0.0106g, 0.152mmol)を、ピリジン(3ml)中に溶解したN-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-(4-ホルミル-フェニル)-アクリルアミド(0.076g, 0.145mmol)に添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合液を蒸発乾固させ、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)で精製し、純粋な生成物を白色固形物として得た(0.065g, 90％)；
Figure 2005519931
前記化合物の合成のための中間体を下記のように調製した：
I. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-(4-ホルミル-フェニル)-アクリルアミド
Figure 2005519931
 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.169ml, 0.972mmol)を、DMF(2ml)中の4-ホルミルケイヒ酸(0.057g, 0.324mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(0.129g, 0.340mmol)に添加し、室温で20分間攪拌した。2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.100g, 0.308mmol)を添加し、室温での攪拌を一晩継続した。反応混合液を、不充分に減圧下で蒸発させ、残渣を水(5ml)で希釈した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得、これを直接次工程で使用した(0.076g, 51％)。MS(m/z):[M+H]+＝483。
実施例24. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-[4-(メトキシイミノ-メチル)-フェニル]-アクリルアミド
Figure 2005519931
 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.160ml, 1.15mmol)を、DMF(3ml)中の3-[4-(メトキシイミノ-メチル)-フェニル)-アクリル酸(0.0786g, 0.383mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(0.152g, 0.402mmol)に添加し、室温で20分間攪拌した。2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.118g, 0.365mmol)を添加し、室温での攪拌を一晩続けた。反応混合液を、不充分に減圧下で蒸発させ、残渣を水(5ml)で希釈した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥した。PTLCで精製し(10％MeOH/DCM)、純粋な生成物を白色固形物として得た(0.080g, 43％)；
Figure 2005519931
 。
前記化合物の合成のための中間体を下記のように調製した：
I. 3-[4-(メトキシイミノ-メチル)-フェニル]アクリル酸
塩酸メトキシルアミン(0.996g, 0.0119mmol)を、ピリジン(20ml)中のホルミルケイヒ酸(2g, 0.0114mol)の溶液に添加し、2時間攪拌した。反応混合液を、減圧下で蒸発させ、残渣を2N HCl水溶液で希釈した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥した(2.00g, 85％)。
実施例25. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-チオアセトアミド
Figure 2005519931
 ジチオ酢酸エチル(0.0708ml, 0.747mmol)を、DMF(3ml)中の2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.200g, 0.617mmol)及びトリエチルアミン(0.0946ml, 0.679mmol)に添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合液を蒸発乾固させ、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、白色固形物を得た(0.21g, 90％)；
Figure 2005519931
 実施例26. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-チオアセトアミド
Figure 2005519931
 ジオキサン(5ml)中のLawesson試薬(0.232g, 0.573mmol)及びN-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド(0.200g, 0.546mmol)を、65℃で6時間加熱した。反応混合液を蒸発乾固させ、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、明黄色固形物を得た(0.16g, 75％)；
Figure 2005519931
実施例27. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 5(S)-アミノメチル-3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-オキサゾリジン-2-オン,トリフルオロ酢酸塩を、ピリジンに溶解し、及び無水酢酸(0.0163ml, 0.173mmol)を添加した。反応液を、室温で4時間攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、生成物を得た。
前記化合物の合成のための中間体を下記のように調製した：
I. 5(S)-アミノメチル-3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-オキサゾリジン-2-オン,トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005519931
 20％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(2ml)を、{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルに添加し、及び混合液を室温で30分間攪拌した。反応液を蒸発乾固し、このトリフルオロ酢酸塩を、直接次工程に使用した。
実施例28. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005519931
 ジオキサン(5ml)中のLawesson試薬(0.0715g, 0.177mmol)及び{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.100g, 0.236mmol)を、65℃で6時間加熱した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、明黄色の固形物を得た(0.088g, 85％)；
Figure 2005519931
 。
実施例29. N-{3-[4-(6,6-ジメチル-1,5-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1λ 4 -[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 m-クロロペルオキシ安息香酸(77％, 0.0568g, 0.254mmol)を、酢酸(3ml)中の N-{3-[4-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド(0.100g, 0.254mmol)に添加し、及び混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％MeOH/DCM)により精製し、白色固形物(0.048g, 50％)を得た；
Figure 2005519931
 。
実施例30. N-{3-[4-(6,6-ジメチル-1,1,5-トリオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1λ 6 -[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 m-クロロペルオキシ安息香酸(77％, 0.114g, 0.508mmol)を、酢酸(3ml)中のN-{3-[4-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド(0.100g, 0.254mmol)に添加し、混合液を50℃で一晩攪拌した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％, MeOH/DCM)により精製し、白色固形物を得た(0.073g, 72％)；
Figure 2005519931
 。
実施例31. 酢酸2-{4-[5-(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イルエステル
Figure 2005519931
 過酸化水素(30％水性ゾル, 0.0558ml, 0.546mmol)を、酢酸(2ml)中のN-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド(0.100g, 0.273mmol)に添加し、65℃で一晩加熱した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％, MeOH/DCM)により精製し、白色固形物を得た(0.089g, 82％)；
Figure 2005519931
 。
実施例32. N-{3-[3-フルオロ-4-(4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド
Figure 2005519931
 DMF(3ml)中のN-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)}-アセトアミド(0.100g, 0.273mmol)、炭酸カリウム(0.075g, 0.546mmol)、及びヨードメタン(0.0187ml, 0.300mmol)の混合液を、80℃で一晩加熱した。反応混合液を濾過し、蒸発乾固した。残渣をPTLC(10％、MeOH/DCM)により精製し、白色固形物として生成物を得た(0.104g, 90％)；
Figure 2005519931
 。
実施例33. (2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,3,4]-チアジアジン-4-イル)-酢酸メチルエステル
Figure 2005519931
 N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド(0.100g, 0.273mmol)、炭酸カリウム(0.075g, 546mmol)、及びブロモ酢酸メチル(0.0284ml, 0.300mmol)から、実施例32の手法に従い調製した(0.062g, 60％)；
Figure 2005519931
 。
実施例34. 2-[2-フルオロ-4-(5R)-ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン
Figure 2005519931
 亜硝酸tert-ブチル(0.557ml, 4.69mmol)を、1,4-ジオキサン(20ml)中の2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.304g, 0.938mmol)及び酢酸(2ml)に、室温で滴下し、混合液を1時間攪拌した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣を、DMF(3ml)及びメタノール(20ml)の混合液に溶解した。メタノール(12ml, 1.2mmol)中の水酸化リチウムの0.1M溶液を添加し、この混合液を室温で30分間攪拌した。酢酸を中和するまで添加し、混合液を蒸発乾固した。残渣をPTLC(10％ MeOH/DCM)により精製し、生成物を白色固形物として得た(0.170g, 56％)；
Figure 2005519931
 。
実施例35. 2-{2-フルオロ-4-[5(S)-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン
Figure 2005519931
 亜鉛粉(0.115g, 1.76mmol)を、酢酸(3ml)中の{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-イソオキサゾール-3-イル-カルバミン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.100g, 0.176mmol)に添加し、混合液を、室温で2時間、激しく攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％, MeOH/DCM)により精製し、生成物を得た。
前記化合物の合成のための中間体を下記のように調製した：
I. {3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-イソオキサゾール-3-イル-カルバミン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
Figure 2005519931
 2-[2-フルオロ-4-(5(R)-ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.200g, 0.615mmol)、3-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルアミノ)イソオキサゾール(0.239g, 0.923mmol)( 国際公開公報第00/21960号の58頁の実施例3の化合物と同様に調製した)、及びトリフェニルホスフィン(0.241g, 0.923mmol)を、DMF(5ml)中に溶解し、氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.182ml, 0.923mmol)を滴下し、混合液を室温に温めた。反応混合液を蒸発乾固し、残渣をPTLC(10％ MeOH/DCM)により精製し、生成物を得た。
実施例36. 2-{2-フルオロ-4-[5(S)-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン
Figure 2005519931
 アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.145ml, 0.738mmol)を、THF(10ml)中の2-[2-フルオロ-4-(5(R)-ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.200g, 0.615mmol)、3-ヒドロキシイソオキサゾール(0.0627g, 0.738mmol)[米国特許第3,687,968号に開示された方法に従い調製した]、及びトリフェニルホスフィン(0.209g, 0.800mmol)の混合液に室温で滴下した。反応混合液を、室温で2時間攪拌し、その後蒸発乾固した。残渣をPTLC(10％ MeOH/DCM)により精製した。
実施例37. N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-3-(4-ヒドロキシフェニル)-アクリルアミド
Figure 2005519931
 酢酸4-[2-([3-[フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-カルバモイル)-ビニル]-フェニルエステル(0.050g, 0.0976mmol)を、メタノール(1.5ml)中の0.1M水酸化リチウムに溶解し、室温で15分間攪拌した。反応混合液を酢酸で中和し、得られた沈殿を濾過により収集した。白色固形物を、水、メタノール及びエーテルで洗浄し、その後減圧下で乾燥した(0.032g, 70％)；
Figure 2005519931
 。
前記化合物の合成のための中間体を下記のように調製した：
I. 酢酸4-[2-([3-[フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-カルバモイル)-ビニル]-フェニルエステル
Figure 2005519931
 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.507ml, 2.91mmol)を、DMF(8ml)中の3-(4-アセトキシフェニル)-アクリル酸(0.200g, 0.97mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(0.553g, 1.46mmol)に添加し、室温で20分間攪拌した。2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.378g, 1.16mmol；実施例1に説明したように調製した)を添加し、室温での攪拌を一晩継続した。反応混合液を、減圧下で不充分に蒸発させ、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml)で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をPTLC(5％ MeOH/DCM)により精製し、純粋な生成物を白色固形物として得た(0.2g, 40％)；MS(m/z):[M+H]+＝513。
実施例38. リン酸モノ-{4-[2-({3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-カルバモイル)-ビニル]-フェニル}-エステル
Figure 2005519931
 リン酸ジエチルエステル4-[2-([3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-カルバモイル-ビニル]-フェニルエステル(0.170g, 0.280mmol)を、アセトニトリル中に懸濁し、及びヨードトリメチルシラン(0.060ml, 0.420mmol)を滴下した。懸濁液は透明になり、この反応液を室温で2時間窒素下で攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残渣を水(5ml)で希釈し、ジクロロメタン(3X10ml)で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残渣をHPLC(メタノール/水勾配)により精製し、純粋な生成物を白色固形物として得た(0.062g, 40％)；
Figure 2005519931
 。
前記化合物の合成のための中間体を下記のように調製した：
I. リン酸ジエチルエステル-{4-[2-({3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-カルバモイル)-ビニル]-フェニル}-エステル
Figure 2005519931
 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.507ml, 2.91mmol)を、DMF(3ml)中の3-[4-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)フェニル]アクリル酸(0.065g, 0.217mmol)[Tetrahedron Lett、37:3635 (1996)に記された手法に従い調製した]及びO-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(0.124g 0.326mmol)に添加し、室温で20分間攪拌した。2-[4-(5(S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン(0.084g, 0.259mmol)を添加し、室温で一晩攪拌を継続した。反応混合液を、減圧下で不充分に蒸発させ、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml)で希釈した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をPTLC(5％, MeOH/DCM)により精製し、純粋な生成物を白色固形物として得た(0.71g, 54％)；MS(m/z):[M+H]+＝607。
本発明は、本願明細書において様々な具体的物質、手法及び実施例を参照し説明及び例証されているが、本発明は特定の物質の物質組合せ及びその目的のために選択された手法に制限されないことは理解されるべきである。当業者には理解されるように、このような詳細の多くの変更を行うことができる。

Claims (73)

  1. 下記式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     又はそれらの医薬として許容される塩：
    ｛式中、Aは下記式i、ii、iii又はivの構造であり：
    Figure 2005519931
     Xは、O又はSであり；
    Yは、(a)-NHC(=O)R1、
    (b)-NHC(=S)R1、
    (c)-NHC(=NCN)R1、
    (d)-NH-het1
    (e)-O-het1
    (f)-S-het1
    (g)-het2又は、
    (h)-OHであり；
    R1は、(a)-H、
    (b)-NH2、
    (c)-NHC1-4アルキル、
    (d)-C1-4アルキル、
    (e)-C2-4アルケニル、
    (f)-C1-4ヘテロアルキル、
    (g)-(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、
    (h)-OC1-4アルキル、
    (i)-SC1-4アルキル、
    (j)-(CH2)pC3-6シクロアルキル、
    (k)-(CH2)rC(=O)アリール、又は
    (l)-(CH2)sC(=O)het1であり；
    R2、R3、R7及びR8は、独立して、(a)-H、
    (b)-Cl、
    (c)-F、
    (d)-CH3、
    (e)-NH2、又は
    (f)-OHであり；
    R4は、(a)-H、
    (b)-C1-4アルキル、
    (c)-C1-4ヘテロアルキル、
    (d)-(CH2)qC(=O)OC1-4アルキル、
    (e)-(CH2)mC(=O)OC1-4アルキル、
    (f)-アリール、又は
    (g)-het1であり；
    R5及びR6は、独立して、(a)-H
    (b)-F、
    (c)-C1-4アルキル、
    (d)-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C1-4ヘテロアルキル、
    (f)-アリール、
    (g)-het1、
    (h)-OC1-4アルキル,
    (i)-O(C=O)C1-4アルキル、
    (j)-(C=O)OC1-4アルキル、又は
    (k)R5及びR6は一緒に、C3-6シクロアルキルであり；
    n、m、p、q、r及びsは、各出現で独立して、0、1又は2であり；
    het1は、各出現で独立して、環内に酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を有するC-連結した5又は6員の複素環式環であり；
    het2は、各出現で独立して、環内に1〜4個の窒素を有し及び任意に1個の酸素又はイオウを有するN-連結した5又は6員の複素環式環であり；並びに
    ここで、各出現で、アルキル、アルケニル、及びシクロアルキル基が独立して、ハロ、アリール、het1、及びhet2からなる群より選択される1、2又は3個の置換基により置換される。｝。
  2. Aが、下記式i、ii、又はiiiの光学立体配置である、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  3. Aが、下記式iiの光学立体配置である、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  4. R1は、-C1-4アルキル又はC1-4ヘテロアルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
  5. R1は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、又は2,2-ジフルオロエチルである、請求項1記載の式Iの化合物。
  6. R2及びR3は、独立して、-H又は-Fである、請求項1記載の式Iの化合物。
  7. R2及びR3の一方は-Hであり、並びに他方は-Fである、請求項1記載の式Iの化合物。
  8. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
  9. R5及びR6は、-Hである、請求項1記載の式Iの化合物。.
  10. R5及びR6の一方は-Hであり、並びに他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項1記載の式Iの化合物。
  11. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
  12. nは0である、請求項1記載の式Iの化合物。
  13. 化合物は、下記式IIである、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  14. R1は、-C1-4アルキル又はC1-4ヘテロアルキルである、請求項13記載の式IIの化合物。
  15. R1は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、又は2,2-ジフルオロエチルである、請求項13記載の式IIの化合物。
  16. R2及びR3は、独立して、-H又は-Fである、請求項13記載の式IIの化合物。
  17. R2及びR3の一方は-Hであり、並びに他方は-Fである、請求項13記載の式IIの化合物。
  18. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項13記載の式IIの化合物。
  19. R5及びR6は、-Hである、請求項13記載の式IIの化合物。
  20. R5及びR6の一方は-Hであり、並びに他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項13記載の式IIの化合物。
  21. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項13記載の式IIの化合物。
  22. 化合物は、下記式IIIである、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  23. R1は、-C1-4アルキル又は-C1-4ヘテロアルキルである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  24. R1は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、又は2,2-ジフルオロエチルである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  25. R2及びR3は、独立して、-H又は-Fである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  26. R2及びR3の一方は-Hであり、並びに他方は-Fである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  27. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  28. R5及びR6は、-Hである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  29. R5及びR6の一方は-Hであり、並びに他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  30. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項22記載の式IIIの化合物。
  31. 化合物は、下記式IVである、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  32. R1は、-C1-4アルキル又は-C1-4ヘテロアルキルである、請求項31記載の式IVの化合物。
  33. R1は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、又は2,2-ジフルオロエチルである、請求項31記載の式IVの化合物。
  34. R2及びR3は、独立して、-H又は-Fである、請求項31記載の式IVの化合物。
  35. R2及びR3の一方は-Hであり、並びに他方は-Fである、請求項31記載の式IVの化合物。
  36. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項31記載の式IVの化合物。
  37. R5及びR6は、-Hである、請求項31記載の式IVの化合物。
  38. R5及びR6の一方は-Hであり、並びに他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項31記載の式IVの化合物。
  39. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項31記載の式IVの化合物。
  40. 化合物は、下記式Vである、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  41. R2及びR3の一方は-Hであり、及び他方は-Fである、請求項40記載の式Vの化合物。
  42. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項40記載の式Vの化合物。
  43. R5及びR6の一方は-Hであり、及び他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項40記載の式Vの化合物。
  44. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項40記載の式Vの化合物。
  45. het1は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-イソオキサゾ-リル、4-イソ-オキサゾ-リル、5-イソオキサゾ-リル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、又は1,2,5-チアジアゾール-3-イル基である、請求項40記載の式Vの化合物。
  46. 化合物は、下記式VIである、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  47. R2及びR3の一方は-Hであり、並びに他方は-Fである、請求項46記載の式VIの化合物。
  48. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項46記載の式VIの化合物。
  49. R5及びR6の一方は-Hであり、並びに他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項46記載の式VIの化合物。
  50. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項46記載の式VIの化合物。
  51. het1は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-イソオキサゾ-リル、4-イソ-オキサゾ-リル、5-イソオキサゾ-リル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、又は1,2,5-チアジアゾール-3-イル基である、請求項46記載の式VIの化合物。
  52. 化合物は、下記式VIIである、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  53. R2及びR3の一方は-Hであり、並びに他方は-Fである、請求項52記載の式VIIの化合物。
  54. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項52記載の式VIIの化合物。
  55. R5及びR6の一方は-Hであり、並びに他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項52記載の式VIIの化合物。
  56. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項52記載の式VIIの化合物。
  57. het1は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-イソオキサゾ-リル、4-イソ-オキサゾ-リル、5-イソオキサゾ-リル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、又は1,2,5-チアジアゾール-3-イル基である、請求項52記載の式VIIの化合物。
  58. 化合物は、下記式VIIIである、請求項1記載の式Iの化合物：
    Figure 2005519931
     。
  59. R2及びR3の一方は-Hであり、並びに他方は-Fである、請求項58記載の式VIIIの化合物。
  60. R4は、-H、-C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルである、請求項58記載の式VIIIの化合物。
  61. R5及びR6の一方は-Hであり、並びに他方は-C1-4アルキル、-C3-6シクロアルキル、又は-アリールである、請求項58記載の式VIIIの化合物。
  62. R5及びR6は一緒に-C3-6シクロアルキルである、請求項58記載の式VIIIの化合物。
  63. het2は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾールイル、1,2,4-トリアゾールイル、1,2,3,4-テトラゾールイル、又はイソオキサゾリジノイルである、請求項58記載の式VIIIの化合物。
  64. 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    (a)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (b)N-{3-[3-フルオロ-4-(6(S)-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アセトアミド；
    (c)N-{3-[3-フルオロ-4-(6(R)-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (d)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-プロピオンアミド；
    (e)シクロプロパンカルボン酸{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アミド；
    (f){3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-尿素；
    (g)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-カルバミン酸メチルエステル；
    (h)N-{3-[3-フルオロ-4(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-チオアセトアミド；
    (i)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-チオアセトアミド；
    (j)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (k)2-[2-フルオロ-4-(5(R)-ヒドロキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン；
    (l)2-{2-フルオロ-4-[5(S)-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン；
    (m)2-{2-フルオロ-4-[5(S)-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-4H-[1,3,4]チアジアジン-5-オン；及び
    (n)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-3-(4-ヒドロキシフェニル)-アクリルアミド。
  65. 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    (a)N-{3-[4-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (b)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-エチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (c)N-{3-[3-フルオロ-4-(9-オキソ-5-チア-7,8-ジアザスピロ[3.5]ノン-6-エン-6-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル-アセトアミド；
    (d)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-6-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (e)N-{3-{3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-2-ヒドロキシアセトアミド；
    (f)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
    (g)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-オキソ-ブチルアミド；
    (h)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロピオンアミド；
    (i)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-[4-(ヒドロキシイミノ-メチル)-フェニル]-アクリルアミド；
    (j)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-3-[4-(メトキシイミノ-メチル)-フェニル]-アクリルアミド；
    (k)N-{3-[4-(6,6-ジメチル-1,1,5-トリオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1λ6-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (l)N-{3-[3-フルオロ-4-(4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；及び
    (m)リン酸モノ-{4-[2-({3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-カルバモイル)-ビニル]-フェニル}エステル。
  66. 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    (a)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-6-プロピル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (b)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-イソプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (c)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-フルオロ-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (d)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-ヒドロキシメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (e)N-{3-[3-フルオロ-4-(6-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (f)2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-カルボン酸メチルエステル；
    (g)N-(3-{3-フルオロ-4-(6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-アセトアミド；
    (h)N-{3-[3-フルオロ-4-(5-チオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
    (i)N-{3-[4-(6,6-ジメチル-1,5-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1λ4-[1,3,4]-チアジアジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル}-アセトアミド；
    (j)酢酸2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-6-イルエステル；及び
    (k)(2-{4-[5(S)-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,3,4]チアジアジン-4-イル)-酢酸メチルエステル。
  67. 哺乳類へ、治療有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、哺乳類における微生物感染症の治療法。
  68. 化合物が、医薬組成物において、経口的、非経口的、経皮的、外用、経直腸、又は鼻腔内で、哺乳類へ投与される、請求項67記載の方法。
  69. 化合物が、約0.1〜約100mg/kg体重/日の量で投与される、請求項67記載の方法。
  70. 化合物が、約1〜約50mg/kg体重/日の量で投与される、請求項69記載の方法。
  71. 感染症が、皮膚感染症である、請求項67記載の方法。
  72. 感染症が、眼感染症である、請求項67記載の方法。
  73. 治療有効量の請求項1記載の化合物及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。
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