JP5043428B2

JP5043428B2 - ビアリール複素環式化合物ならびにその製造および使用方法

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Publication number: JP5043428B2
Application number: JP2006515034A
Authority: JP
Inventors: チャチェン・チョウ; アショケ・バッタチャルジー; チェン・シリ; チェン・イ; ジェイ・ジェイ・ファーマー; ジョエル・エイ・ゴールドバーグ; ロジェ・アンセルマン; ロンリアン・ルー; アリア・オービン; アデグボイエガ・ケイ・オイエレレ; ジョゼフ・エム・サルビノ; デイン・エム・スプリンガー; ジェニファー・トラン; ワン・デピン; ウ・ユシェン
Original assignee: Rib X Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Melinta Subsidiary Corp
Priority date: 2003-06-03
Filing date: 2004-06-02
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2024-06-02
Also published as: JP2006526647A; IL172333A; US20100234591A1; IL212477A; CA2528089A1; US7148219B2; AU2004267007B2; TWI378092B; US7456206B2; AU2004267007C1; HK1090646A1; AU2010200553A1; CA2528089C; TWI454465B; US6969726B2; TW201139390A; US20050203147A1; ES2393292T3; DK1656370T3; JP5541738B2

Description

関連出願

本出願は、2003年6月3日に出願された米国特許出願No.60/475,430；2003年6月3日に出願された米国特許出願No.60/475,453；2003年7月29日に出願された米国特許出願No.60/490,855；2003年12月15日に出願された米国特許出願No.60/529,731；および2003年12月19日に出願された米国特許出願No.60/531,584の利益および優先権を主張し、それらの記載内容は、参考文献として本発明に援用される。

本発明は、一般に、抗感染症薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動促進薬の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、治療薬として有用な、ビアリール部分および少なくとも１つの複素環部分の両方を有する化合物のファミリーに関する。

1920年代のペニシリンおよび1940年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質製剤として使用するための多くの新規な化合物が発見あるいは特に設計されている。かつて、このような治療薬の使用によって、感染性疾患を完全に制御または撲滅できると信じられていた。しかし、このような信仰は、現在有効な治療薬に耐性のある細胞または微生物の株が進化し続けているという事実により疑問をもたれている。事実、臨床用途に開発されたほとんどすべての抗生物質製剤が、耐性細菌の出現に関連する問題に直面している。たとえば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌の耐性株が進化しており、このような耐性菌に感染した患者に対し、重篤で、致命的でさえもある結果を引き起こしうるものである。抗生物質マクロライド、すなわち、14〜16員ラクトン環に基づく抗生物質に耐性のある細菌が進化している。また、インフルエンザ菌およびカタラリス菌などのグラム陰性菌の耐性株も同定されている。たとえば、F.D. Lowry、「Antimicrobial Resistance： The Example of Staphylococcus aureus」、J. Clin. Invest.、2003、111(9)、1265−1273；およびGold、H.S. and Moellering、R.C.、Jr.、「Antimicrobial−Drug Resistance」、N. Engl. J. Med.、1996、335、1445−53を参照のこと。

ガンの化学療法に用いられる抗増殖薬も耐性に直面しているので、耐性という問題は抗感染症薬の領域に限定されるものではない。したがって、耐性菌およびガン細胞の耐性株の両方に対して有効であり、細菌および細胞株が耐性を発達させる可能性が少ない新規な抗感染症薬および抗増殖薬の必要性が存在する。

抗生物質の分野では、抗生物質耐性の増加に関する問題にもかかわらず、リネゾリドとして公知であり、商標Zyvox(登録商標)(化合物Aを参照)として市販されているオキサゾリジノン環含有抗生物質、N−[[(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチルアセタミドの2000年の米国における承認以来、新たな主要なクラスの抗生物質は臨床用途に対して開発されていない。RR.C. Moellering、Jr.、「Linezolid：The First Oxazolidinone Antimicrobial」、Annals of Internal Medicine、2003、138(2)、135−142を参照。

リネゾリドは、グラム陽性菌に対して有効な抗菌薬としての用途に対して承認された。残念ながら、微生物のリネゾリド耐性株はすでに報告されている。Tsiodrasら、Lancet、2001、358、207；Gonzalesら、Lancet、2001、357、1179；Zurenkoら、Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICAAC)；San Francisco、CA、USA、(September 26-29、1999)を参照。リネゾリドは、臨床的に有効であり、商業上重要な抗微生物薬でもあることから、研究者らは、他の有効なリネゾリド誘導体を開発するために研究している。

上記にかかわらず、新規な抗感染症薬および抗増殖薬に対する必要性が継続して存在する。さらに、多くの抗感染症薬および抗増殖薬は、抗炎症薬としておよび運動促進薬としても有用性があるので、抗炎症薬および運動促進薬として有用な新規な化合物に対する必要性も継続して存在する。

発明の概要

本発明は、たとえば、化学療法薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬および／または運動促進(胃腸調節)薬などの抗感染症薬および／または抗増殖薬として有用な化合物のファミリーを提供する。化合物は、式：

［式中、Het−CH₂−R³は、

から選ばれる；AおよびBは独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選ばれる；M−Lは、M−X、M−L¹、M−L¹−X、M−X−L²、M−L¹−X−L²、M−X−L¹−X−L²、M−L¹−X−L²−X、M−X−X−、M−L¹−X−X−、M−X−X−L²およびM−L¹−X−X−L²から選ばれる；Mは、必要に応じて置換される飽和、不飽和もしくは芳香族C₃₋₁₄炭素環または必要に応じて置換される、窒素、酸素およびイオウから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む飽和、不飽和もしくは芳香族3−14員複素環である；および可変部L¹、L²,M、R¹、R²、R³、X、mおよびnは、後述する詳細な記載に定義する化学部分または整数のそれぞれのグループから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

本発明化合物の特定の具体例として、式：

［式中、可変部A、L、M、R¹、R³およびmは、後述する詳細な記載に定義する化学部分または整数のそれぞれのグループから選ばれる］
で示される化合物が挙げられる。

さらに、本発明は、前述の化合物の合成方法を提供する。合成の後、抗ガン剤、抗微生物薬、抗生物薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬として使用するため、または増殖性疾患、炎症性疾患もしくは胃腸運動疾患を治療するために、有効量の1種以上の化合物を、哺乳動物に投与するための医薬的に許容しうる担体とともに製剤化することができる。たとえば、本発明化合物または製剤を、経口、非経口または局所経路で投与して、哺乳動物に有効量の化合物を提供することができる。
以下の詳細な記載および請求の範囲を参照することにより、前述したものおよびその他の本発明の態様および具体例をより十分に理解することができる。

発明の詳細な記載

本発明は、抗増殖薬および／または抗感染症薬として用いることができる化合物のファミリーを提供する。本発明化合物は、たとえば、抗ガン薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および／または抗ウイルス薬として用いてもよいが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明は、たとえば、慢性炎症性気管支炎の治療に用いるための抗炎症薬としておよび／または、たとえば、逆流性食道炎、胃不全麻痺(糖尿病性および外科手術後)、過敏性腸症候群および便秘などの胃腸運動障害の治療に用いるための運動促進薬として用いることができる(これらに限定されるものではない)化合物のファミリーを提供する。

１．定義
本明細書で用いる用語「置換された」は、指定された原子上のいずれかの１つ以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を越えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指示された基から選択された基で置換されることを意味する。置換基がケト(すなわち、＝O)である場合、原子上の２つの水素が置換される。芳香族部分上には、ケト置換基は存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である(たとえば、C＝C、C＝NまたはN＝N)。
本発明は、本発明化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号であるが質量数の異なる原子が含まれる。一般例のために、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としてC-13およびC-14が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する。非対称的に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成などによって光学活性体を製造する方法は、当業界で周知である。オレフィン、C＝N二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載した化合物に存在することができ、多くのこのような安定異性体は本発明に含まれることを企図される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が特別に指示されない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性体の構造が意図される。本発明化合物を製造するのに用いた全ての工程およびその過程において作成された中間体は、本発明の一部であるとみなされる。示されるかまたは記載された化合物のすべての互変異性体は、本発明の一部であるとみなされる。

化合物のいずれかの構成部分または式に、可変基(たとえば、R¹)が１個以上存在する場合、存在毎にその定義は、他の存在すべての定義とは独立する。したがって、たとえば、１つの基が0−2個のR¹部分で置換されることが示されるならば、その基は、必要に応じて、2個までのR¹部分で置換することができ、存在毎にR¹は、R³の定義から独立して選ばれる。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

置換基への結合が、環内で２つの原子を連結している結合を横切るように示される場合、このような置換基は、環内のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、このような置換基が特定の式で示される化合物の残りに、その原子を介して結合される原子を指示することなく記載される場合、このような置換基は、このような置換基内のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。

窒素を含む本発明化合は、酸化剤(たとえば、MCPBAおよび／または過酸化水素)で処理することによってN−オキシドに変換して、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、すべての記載および請求する窒素含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのN−オキシド誘導体(N→OまたはN⁺−O^-で表すことができる)の両方を含むものとみなされる。さらに、他の場合、本発明化合物中の窒素をN−ヒドロキシまたはN−アルコキシ化合物に変換することができる。たとえば、MCPBAなどの酸化剤による親アミンの酸化によって、N−ヒドロキシ化合物を製造することができる。また、すべての記載および請求する窒素含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのN−ヒドロキシ(すなわち、N−OH)およびN−アルコキシ(すなわち、N−OR；ここで、Rは置換または非置換C₁₋₆アルキル、アルケニル、アルキニル、C₃₋₁₄炭素環または3−14員複素環である)誘導体の両方を含むものとみなされる。

原子または化学的部分が、添字数値範囲付き(たとえば、C₁₋₆)である場合、本発明は、範囲内の各数字ならびにすべての中間領域を含むことを意味する。たとえば、「C₁₋₆アルキル」は、1、2、3、4、5、6、1−6、1−5、1−4、1−3、1−2、2−6、2−5、2−4、2−3、3−6、3−5、3−4、4−6、4−5および5−6個の炭素を含むアルキル基を包含することを意味する。

本明細書で用いる「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。たとえば、C_1-6アルキルは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例として、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる「アルケニル」は、エテニルおよびプロペニルなどの、直鎖または分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖および鎖に沿っていずれかの安定点を生じる１つ以上の炭素−炭素二重結合を含むことを意図する。たとえば、C_2-6アルケニルは、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例として、エチルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルなどの、直鎖または分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖および鎖に沿っていずれかの安定点を生じる１つ以上の炭素−炭素三重結合を含むことを意図する。たとえば、C_2-6アルキニルは、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキニル基を含むことを意図する。アルキニルの例として、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどの小さい負に帯電した化学種を表すために用いる。

本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環式環」は、指定数の炭素原子を有する、いずれかの安定な単環式、二環式環または三環式環であって、飽和、不飽和または芳香族のいずれかの環を意味することを意図する。たとえば、C₃₋₁₄炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する単、二または三環式環を意味することを意図する。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンなどの架橋環もまた、炭素環の定義に含まれる。１つ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結するときに、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環のために列挙された置換基が架橋上に存在してもよい。縮合(たとえば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルなど)およびスピロ環も含まれる。

本明細書で用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和、不飽和または芳香族の安定な単環式、二環式または三環式環を意味することを意図し、炭素原子および窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子、たとえば、1または1−2または1−3または1−4または1−5または1−6個のヘテロ原子を含む。二環式または三環式複素環は、１つの環に位置する１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は１つ以上の環に位置してもよい。窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、p＝1または2)。窒素原子が環に含まれる場合、環内の二重結合に結合するかどうかに応じてNまたはNHのいずれかである(すなわち、窒素原子の三価を維持することが必要ならば水素が存在する)。窒素原子は、置換または非置換であってよい(すなわち、NまたはNR、ここで、RはHであるか、または前述の他の置換基である)。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子においてもペンダント基を結合して安定な構造を得ることができる。本明細書に記載した複素環式環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子において置換することができる。複素環中の窒素は、必要に応じて四級化してもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が１を越える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないのが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数が１以下であるのが好ましい。架橋環もまた複素環の定義に含まれる。１つ以上の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が２つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋として１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環のために列挙された置換基が架橋上に存在してもよい。スピロおよび縮合環も含まれる。

本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」は、炭素原子および、炭素原子および窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる、たとえば、1または1−2または1−3または1−4または1−5または1−6個のヘテロ原子などの１つ以上のヘテロ原子からなる5、6もしくは7員の単環式または二環式、または7、8、9、10、11もしくは12員の二環式または三環式環を意味することを意図する。二環式複素環式芳香族環の場合、両方が芳香族であってもよいが(たとえば、キノリン)、２つの環の１つのみが芳香族であることが必要である(たとえば、2,3-ジヒドロインドール)。第二の環もまた、上述したように複素環に縮合または架橋することができる。窒素原子は、置換または非置換であってよい(すなわち、NまたはNR、ここで、RはHであるか、または前述の他の置換基である)。窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、p＝1または2)。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数が１を越えないことも注意すべきである。

複素環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、ジチアゾロニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソピロリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサチアゾリル-1-オキシド、オキサチオリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、オキソ-イミダゾリル、オキソ-チアゾリニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェニジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアトリアゾリル、チアゾレジオニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる語句「医薬的に許容しうる」は、信頼しうる医療的判断(sound medical judgment)の範囲内にある、合理的な受益性／危険性比率に見合った、重大な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしで、ヒトや動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、物質、組成物および／または投与剤形を意味する。

本明細書で用いる「医薬的に許容しうる塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって変更される。医薬的に許容しうる塩として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬的に許容しうる塩には、非毒性無機または有機酸などから製造された親化合物の慣例の非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このような慣例の非毒性塩として、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコーリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテイン酸、フェニル酢酸、ホスホリル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン参、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選ばれる無機または有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の医薬的に許容しうる塩は、慣例の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基型を、水溶液または有機溶媒液またはそれらの混合液中の化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水溶媒が好ましい。適当な塩のリストが、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th ed.(Mack Publishing Company、1990)に見出される。

プロドラッグが、医薬品の多くの望ましい品質(たとえば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造加工など)を増強することが知られているので、本発明化合物をプロドラッグ体でデリバリーしてもよい。したがって、本発明は、現在クレームする化合物のプロドラッグ、そのデリバリー方法およびそれを含む組成物を含むことを意図する。「プロドラッグ」は、このプロドラッグが哺乳動物患者に投与されると、インビボで本発明の有効親薬物を放出する共役結合したいずれかの担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾が親化合物に対して慣例の操作またはインビボのいずれかで切断される方法で、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳動物患者にされると切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合する本発明化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度へ単離し、有効な治療薬に配合することに耐えるのに十分に強固な化合物を示すことを意味する。
本明細書で用いる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、魚または鳥、特にヒトにおける疾患状態の治療を意味し、(a)哺乳動物、魚または鳥に起こりつつある疾患状態を予防すること、特にこのような哺乳動物、魚または鳥が疾患状態になりやすいが、まだ疾患であると診断されていない場合に予防すること；(b)疾患状態を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；および／または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の緩解を引き起こすこと、を包含する。
本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトおよび非ヒト患者を意味する。

本明細書で用いる用語「治療有効量」は、単独または抗増殖薬および／または抗感染症薬と併用して投与する場合に有効な本発明化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。化合物の併用は、相乗的併用が好ましい。たとえば、ChouおよびTalalay、Adv. Enzyme Regul. 1984、22：27-55に記載されたように、相乗作用は、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加作用よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の次善最適濃度において最も明瞭に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較した場合の併用における細胞毒性の低減、抗増殖効果および／または抗感染効果あるいはその他の遊離な効果の増進という点で可能である。

本明細書で用いるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に特記しない限り重量によるものである。
組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載され、工程が特定の工程ステップを有する、包含する、または含むと記載れる本明細書の記載を通じて、本発明の組成物もまた、本質的に述べている成分からなる、または述べている成分からなるおよび本明細書の工程もまた本質的に述べている成分からなる、または述べている工程ステップからなることを意図している。さらに、当然のことながら、本発明が実施可能性を維持する限り、ステップの順序または特定の行為を実行する順序は重要ではない。さらにそのうえ、２つ以上のステップまたは行為を同時に行ってもよい。

２．本発明の化合物
１つの態様において、本発明は、式：

［式中、Aは、以下から選ばれる：
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル；
Bは、以下から選ばれる：
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル；
Het−CH₂−R³は、以下から選ばれる：

Mは、以下から選ばれる：
a)飽和、不飽和または芳香族C₃₋₁₄炭素環およびb)窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族3−14員複素環、
ここで、a)またはb)は必要に応じて、1個以上のR⁵基で置換される；
M−Lは、以下から選ばれる：
a)M−X、b)M−L¹、c)M−L¹−X、d)M−X−L²、e)M−L¹−X−L²、f)M−X−L¹−X−L²、g)M−L¹−X−L²−X、h)M−X−X−、i)M−L¹−X−X−、j)M−X−X−L²およびk)M−L¹−X−X−L²、
ここで、Xは存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)−O−、b)−NR⁴−、c)−N(O)−、d)−N(OR⁴)−、e)−S(O)p−、f)−SO₂NR⁴−、g)−NR⁴SO₂−、h)−NR⁴−N＝、i)＝N−NR⁴−、j)−O−N＝、k)＝N−O−、l)−N＝、m)＝N−、n)−NR⁴−NR⁴−、o)−NR⁴C(O)O−、p)−OC(O)NR⁴−、q)−NR⁴C(O)NR⁴−、r)−NR⁴C(NR⁴)NR⁴−および
s)

L¹は、以下から選ばれる：
a)C₁₋₆アルキル、b)C₂₋₆アルケニルおよびc)C₂₋₆アルキニル、
ここで、a)−c)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR⁵基で置換される；および
L²は、以下から選ばれる：
a)C₁₋₆アルキル、b)C₂₋₆アルケニルおよびc)C₂₋₆アルキニル、
ここで、a)−c)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR⁵基で置換される；
R¹は存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF₃、f)−OR⁴、g)−CN、h)−NO₂、i)−NR⁴R⁴、j)−C(O)R⁴、k)−C(O)OR⁴、l)−OC(O)R⁴、m)−C(O)NR⁴R⁴、n)−NR⁴C(O)R⁴、o)−OC(O)NR⁴R⁴、p)−NR⁴C(O)OR⁴、q)−NR⁴C(O)NR⁴R⁴、r)−C(S)R⁴、s)−C(S)OR⁴、t)−OC(S)R⁴、u)−C(S)NR⁴R⁴、v)−NR⁴C(S)R⁴、w)−OC(S)NR⁴R⁴、x)−NR⁴C(S)OR⁴、y)−NR⁴C(S)NR⁴R⁴、z)−NR⁴C(NR⁴)NR⁴R⁴、aa)−S(O)pR⁴、bb)−SO₂NR⁴R⁴およびcc)R⁴；
R²は存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF₃、f)−OR⁴、g)−CN、h)−NO₂、i)−NR⁴R⁴、j)−C(O)R⁴、k)−C(O)OR⁴、l)−OC(O)R⁴、m)−C(O)NR⁴R⁴、n)−NR⁴C(O)R⁴、o)−OC(O)NR⁴R⁴、p)−NR⁴C(O)OR⁴、q)−NR⁴C(O)NR⁴R⁴、r)−C(S)R⁴、s)−C(S)OR⁴、t)−OC(S)R⁴、u)−C(S)NR⁴R⁴、v)−NR⁴C(S)R⁴、w)−OC(S)NR⁴R⁴、x)−NR⁴C(S)OR⁴、y)−NR⁴C(S)NR⁴R⁴、z)−NR⁴C(NR⁴)NR⁴R⁴、aa)−S(O)pR⁴、bb)−SO₂NR⁴R⁴およびcc)R⁴；
R³は、以下から選ばれる：
a)−OR⁴、b)−NR⁴R⁴、c)−C(O)R⁴、d)−C(O)OR⁴、e)−OC(O)R⁴、f)−C(O)NR⁴R⁴、g)−NR⁴C(O)R⁴、h)−OC(O)NR⁴R⁴、i)−NR⁴C(O)OR⁴、j)−NR⁴C(O)NR⁴R⁴、k)−C(S)R⁴、l)−C(S)OR⁴、m)−OC(S)R⁴、n)−C(S)NR⁴R⁴、o)−NR⁴C(S)R⁴、p)−OC(S)NR⁴R⁴、q)−NR⁴C(S)OR⁴、r)−NR⁴C(S)NR⁴R⁴、s)−NR⁴C(NR⁴)NR⁴R⁴、t)−S(O)pR⁴、u)−SO₂NR⁴R⁴およびv)R⁴；
R⁴は存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)H、b)C₁₋₆アルキル、c)C₂₋₆アルケニル、d)C₂₋₆アルキニル、e)C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環、f)窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、g)−C(O)−C₁₋₆アルキル、h)−C(O)−C₂₋₆アルケニル、i)−C(O)−C₂₋₆アルキニル、j)−C(O)−C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環、k)−C(O)−窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、l)−C(O)O−C₁₋₆アルキル、m)−C(O)O−C₂₋₆アルケニル、n)−C(O)O−C₂₋₆アルキニル、o)−C(O)O−C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環およびp)−C(O)O−窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
ここで、b)−p)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR⁵基で置換される；
R⁵は存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)＝O、f)＝S、g)＝NR⁶、h)＝NOR⁶、i)＝N−NR⁶R⁶、j)−CF₃、k)−OR⁶、l)−CN、m)−NO₂、n)−NR⁶R⁶、o)−C(O)R⁶、p)−C(O)OR⁶、q)−OC(O)R⁶、r)−C(O)NR⁶R⁶、s)−NR⁶C(O)R⁶、t)−OC(O)NR⁶R⁶、u)−NR⁶C(O)OR⁶、v)−NR⁶C(O)NR⁶R⁶、w)−C(S)R⁶、x)−C(S)OR⁶、y)−OC(S)R⁶、z)−C(S)NR⁶R⁶、aa)−NR⁶C(S)R⁶、bb)−OC(S)NR⁶R⁶、cc)−NR⁶C(S)OR⁶、dd)−NR⁶C(S)NR⁶R⁶、ee)−NR⁶C(NR⁶)NR⁶R⁶、ff)−S(O)pR⁶、gg)−SO₂NR⁶R⁶およびhh)R⁶；
R⁶は存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)H、b)C₁₋₆アルキル、c)C₂₋₆アルケニル、d)C₂₋₆アルキニル、e)C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環、f)窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、g)−C(O)−C₁₋₆アルキル、h)−C(O)−C₂₋₆アルケニル、i)−C(O)−C₂₋₆アルキニル、j)−C(O)−C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環、k)−C(O)−窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、l)−C(O)O−C₁₋₆アルキル、m)−C(O)O−C₂₋₆アルケニル、n)−C(O)O−C₂₋₆アルキニル、o)−C(O)O−C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環およびp)−C(O)O−窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
ここで、b)−p)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR⁷基で置換される；
R⁷は存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)＝O、f)＝S、g)＝NR⁸、h)＝NOR⁸、i)＝N−NR⁸R⁸、j)−CF₃、k)−OR⁸、l)−CN、m)−NO₂、n)−NR⁸R⁸、o)−C(O)R⁸、p)−C(O)OR⁸、q)−OC(O)R⁸、r)−C(O)NR⁸R⁸、s)−NR⁸C(O)R⁸、t)−OC(O)NR⁸R⁸、u)−NR⁸C(O)OR⁸、v)−NR⁸C(O)NR⁸R⁸、w)−C(S)R⁸、x)−C(S)OR⁸、y)−OC(S)R⁸、z)−C(S)NR⁸R⁸、aa)−NR⁸C(S)R⁸、bb)−OC(S)NR⁸R⁸、cc)−NR⁸C(S)OR⁸、dd)−NR⁸C(S)NR⁸R⁸、ee)−NR⁸C(NR⁸)NR⁸R⁸、ff)−S(O)pR⁸、gg)−SO₂NR⁸R⁸、hh)C₁₋₆アルキル、ii)C₂₋₆アルケニル、jj)C₂₋₆アルキニル、kk)C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環およびll)窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
ここで、hh)−ll)のいずれかは必要に応じて、R⁸、F、Cl、Br、I、−CF₃、−OR⁸、−SR⁸、−CN、−NO₂、−NR⁸R⁸、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−C(O)NR⁸R⁸、−NR⁸C(O)R⁸、−OC(O)NR⁸R⁸、−NR⁸C(O)OR⁸、−NR⁸C(O)NR⁸R⁸、−C(S)R⁸、−C(S)OR⁸、−OC(S)R⁸、−C(S)NR⁸R⁸、−NR⁸C(S)R⁸、−OC(S)NR⁸R⁸、−NR⁸C(S)OR⁸、−NR⁸C(S)NR⁸R⁸、−NR⁸C(NR⁸)NR⁸R⁸、−SO₂NR⁸R⁸および−S(O)pR⁸から選ばれる1個以上の部分で置換される；
R⁸は存在毎に独立して、以下から選ばれる：
a)H、b)C₁₋₆アルキル、c)C₂₋₆アルケニル、d)C₂₋₆アルキニル、e)C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環、f)窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、g)−C(O)−C₁₋₆アルキル、h)−C(O)−C₂₋₆アルケニル、i)−C(O)−C₂₋₆アルキニル、j)−C(O)−C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環、k)−C(O)−窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、l)−C(O)O−C₁₋₆アルキル、m)−C(O)O−C₂₋₆アルケニル、n)−C(O)O−C₂₋₆アルキニル、o)−C(O)O−C₃₋₁₄飽和、不飽和または芳香族炭素環およびp)−C(O)O−窒素、酸素およびイオウから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む3−14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
ここで、b)−p)のいずれかは必要に応じて、F、Cl、Br、I、−CF₃、−OH、−OCH₃、−SH、−SCH₃、−CN、−NO₂、−NH₂、−NHCH₃、−N(CH₃)2、−C(O)CH₃、−C(O)OCH₃、−C(O)NH₂、−NHC(O)CH₃、−SO₂NH₂、−SO₂NHCH₃、−SO₂N(CH₃)2および−S(O)pCH₃から選ばれる1個以上の部分で置換される；
mは、0、1、2、3または4である；
nは、0、1、2、3または4である；および
pは存在毎に独立して、0、1または2である］
で示される化合物であって、第１表に列挙する構造式のいずれかに対応する式を有さない化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

第１表

本発明の特定の具体例として、式：

［ここで、A、B、L、M、R¹、R²、R³、mおよびnは前記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。
他の具体例として、式：

［ここで、A、B、L、M、R¹、R²、R³、mおよびnは前記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。
特定の化合物として、Aがフェニルおよびピリジルから選ばれ、Bがフェニルおよびピリジルから選ばれ、mが0、1または2であり、およびnが0、1または2である化合物が挙げられる。

別の具体例において、A−Bは、

［ここで、A、R²およびnは前記と同意義である］
。特定の具体例において、A−Bは、

または

［ここで、Aは前記と同意義である］
。
別の具体例において、A−Bは、

または

［ここで、Bは前記と同意義である］
。
幾つかの具体例において、R³は、−NHC(O)R⁴である。これらの具体例に従う特定の化合物として、R⁴が−CH₃である化合物が挙げられる。他の具体例において、R³は、

である。

本発明の特定の具体例として、式：

［ここで、A、B、L、M、R¹、R²、mおよびnは前記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。
本発明の他の具体例として、式：

［ここで、A、L、M、R¹、R³およびmは前記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。
本発明のさらに別の具体例として、式：

［ここで、A、L、M、R¹およびmは前記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。
本発明の幾つかの具体例として、式：

または

［ここで、L、MおよびR³は前記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。これらの具体例に従う特定の化合物として、R³が−NHC(O)CH₃である化合物が挙げられる。

本発明の他の具体例として、式：

または

幾つかの具体例において、M−LはM−L¹であり、L¹はC₁₋₆アルキルである。特定の具体例において、M−L¹はM−CH₂−である。
他の具体例において、M−LはM−L¹−X−L²であり、Xは−NR⁴−である。これらの具体例に従う特定の化合物において、Xは−NH−、−N(O)−または−N(OR⁴)−であり、ここで、R⁴はHまたはC₁₋₆アルキルである。他の化合物として、Xが、

である化合物が挙げられる。これらの具体例に従う特定の化合物において、L¹はC₁₋₆アルキルであり、L²はC₁₋₆アルキルである。幾つかの具体例において、L¹は−CH₂−であり、L²は−CH₂−である。これらの具体例に従う化合物の特定の例として、M−LがM−CH₂−NH−CH₂−または

である化合物が挙げられる。
さらに他の具体例において、M−Lは、M−S−L¹−NR⁴−L²であり、ここで、L¹はC₁₋₆アルキルであり、L²はC₁₋₆アルキルである。これらの具体例に従う特定の化合物において、M−LはM−S−CH₂CH₂−NH−CH₂−である。

特定の具体例において、Mは、以下から選ばれる：
a)フェニル、b)ピリジル、c)ピラジニル、d)ピリミジニル、e)ピリダジニル、f)オキシラニル、g)アジリジニル、h)フラニル、i)チオフェニル、j)ピロリル、k)オキサゾリル、l)イソキサゾリル、m)イミダゾリル、n)ピラゾリル、o)イソチアゾリル、p)チアゾリル、q)トリアゾリル、r)テトラゾリル、s)インドリル、t)プリニル、u)ベンゾフラニル、v)ベンゾキサゾリル、w)ベンズイソキサゾリル、x)キノリニル、y)イソキノリニル、z)キノキサリニル、aa)キナゾリニル、bb)シノリニル、cc)シクロプロピル、dd)シクロブチル、ee)シクロペンチル、ff)シクロヘキシル、gg)シクロヘプチル、hh)オキセタニル、ii)テトラヒドロフラニル、jj)テトラヒドロピラニル、kk)アゼチジニル、ll)ピロリジニル、mm)ピペリジニル、nn)チエタニル、oo)テトラヒドロチオフェニル、pp)テトラヒドロチオピラニル、qq)ピペラジニル、rr)キヌクリジニル、ss)1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、tt)モルホリニル、uu)チオモルホリニル、vv)チオオキソモルホリニル、ww)チオジオキソモルホリニルおよびxx)ベンゾチオフェニル(ここで、a)−xx)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR⁵基で置換される)。特定の具体例において、Mは、4−イソキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである。

好ましい具体例において、Aはフェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルである。特定の条件下において、Aが２位にてM−Lで置換されたピリジン−4−イルである場合、M−Lは、(イミダゾール−1−イル)メチルまたは(モルホリン−4−イル)メチルではない。
好ましい具体例において、Bはフェニルまたは置換フェニルである。より好ましくは、Bは置換フェニルである。好ましい置換基として、ハロゲン、特に、フッ素が挙げられる。特定の条件下において、Bが置換フェニルである場合、M−Lは、M−X、M−L¹−X、M−L¹−X−L²、M−X−L¹−X−L²、M−X−X−、M−L¹−X−X−、M−X−X−L²およびM−L¹−X−X−L²から選ばれる。特定の条件下において、Bが５位にてAで置換されたピリジン−2−イルである場合、M−Lは、M−X、M−L¹−X、M−L¹−X−L²、M−L¹−X−L²−X、M−X−X−、M−X−X−L²およびM−L¹−X−X−L²から選ばれる。

もう１つの態様において、本発明は、有効量の一種以上の前記化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。適当な配合剤は、後記のセクション5に詳述する。
１種以上の前記化合物を医療機器に組み込むこともできる。たとえば、医療ステントなどの医療機器は、１種以上の本発明化合物を含むことができるか、あるいは１種以上の本発明化合物でコーティングすることができる。
もう１つの態様において、本発明は、哺乳動物における微生物感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病、増殖性疾患、炎症性疾患または胃腸運動障害の治療方法を提供する。該方法は、たとえば、経口、非経口または局所経路で、有効量の１種以上の本発明化合物を投与することを含む。

本発明は、哺乳動物に有効量の１種以上の本発明化合物を投与することにより、特定の障害の症状を改善するステップを含む、哺乳動物における障害の治療方法を提供する。このような障害は、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性感染ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性微生物感染および結核から選ぶことができる。

３．本発明化合物の合成
本発明は、本発明化合物の製造方法および製造用中間体を提供する。以下の反応工程式は、本発明化合物を合成するために利用できる典型的化学反応を表す。しかし、当然のことながら、所望の化合物を、当業界で公知の他の代替的方法を用いて製造してもよい。
以下の例は、幾つかの本発明化合物を描いたものである。一般構造式Ia〜IVb(ここで、XはCHまたはN)で示される化合物は、下記反応工程式に例示する化学反応によって合成することができる。

反応工程式Aは、特定の本発明化合物の製造に有用なビアリールアミン中間体5の合成を例示する。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体1(U.S.特許番号5,523,403および5,565,571を参照)を置換アリールボロン酸にカップリングさせて(スズキ反応)、ビアリールアルコール2を製造する。当業者によって容易に得られるかまたは合成される別のカップリング中間体を用いる他のカップリング反応(たとえば、Stille反応)を用いて、2に類似した標的ビアリール中間体を合成することもできる。これらの別のカップリング反応は、本発明の範囲内である。次いで、当業者に周知の化学反応によって、アルコール2をアミン5に返還する。
反応工程式A

toluene：トルエン、reflux：還流

反応工程式Bは、ボロン酸とアリールトリフレートとの間のスズキカップリング化学反応を用いる本発明中間体7および8の合成を説明する。適当なアリールトリフレートでボロン酸エステル6を処理して、BOC−保護ビアリール7を得る。7のBOC基を除去して、特定の本発明化合物の合成に置いて有用なアミン8を得る。
反応工程式B

dioxane：ジオキサン

反応工程式Cは、特定の本発明メトキシ−置換ビアリール誘導体の製造に有用な中間体9−13の合成を表す。ボロン酸エステル6のスズキカップリングにより製造されるビアリールアルデヒド9を還元して、アルコール10を製造することができる。10のメシル化により得られる11をアジド12に変換することができる。アジド12を還元してアミン13を得る。
反応工程式C

反応工程式Dは、反応工程式Cと同様の化学反応を介する本発明化合物の合成に有用なピリジル中間体の合成を表す。ハロピリジンアルデヒドへのボロン酸エステル6のカップリングによりビアリールアルデヒド14を製造する。アルデヒド14は、上記化学反応を介して、中間体15−18への先駆体となる。
反応工程式D

ヨウ化物1および4−ホルミルフェニルボロン酸のスズキカップリングから、ビアリールアルデヒド19(反応工程式E)を合成することができる。反応工程式Eは、還元的アミノ化化学反応を介して、タイプ19、9および14の中間体アルデヒドを、特定の本発明化合物の合成用中間体として有用なアミン20−22などの他のアミンへ変換することができる方法を表す。
反応工程式E

反応工程式Fは、タイプ5、13、18および20−22のアミンからのタイプIaおよびIbの化合物の一般的合成を表す。たとえば、カップリング剤として、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)などを用いる適当な酸とアミン5、13および18および20−22とのアシル化を介して、タイプIaおよびIbの化合物を合成する。化合物4001−4007は、アミン5および適当なカルボン酸から特別に合成された。
反応工程式F

反応工程式Gは、タイプ5および18のアミンからの一般構造式IIの化合物の合成を示す。EDCI(または当業界で通例用いられる他のペプチドカップリング試薬)を用い、アミンをカルボン酸でアシル化して、アミドIIを得ることができる。酸クロリドを購入または合成し、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でアミン5および18と反応させて、アミドIIを得ることもできる。別法として、テトラフルオロフェノール含有樹脂(TFP樹脂)などの固体ポリマーサポートにカルボン酸をプレロードし、アミンと反応させて、一般構造式II(化合物4008−4015など)のアミド生成物を得ることができる。
反応工程式G

反応工程式Hは、還元的アミノ化学反応を用いる、タイプ5、13および18のアミンからの一般構造式IIIaの化合物の合成を説明する。たとえば、ビアリールアミン化合物4016−4028をこの方法で合成する。
反応工程式H

反応工程式Iは、アミン中間体8からの本発明の一般構造式IIIbの合成を表す。たとえば、化合物4029−4031をこの還元的アミノ化化学反応を用いて合成する。
反応工程式I

反応工程式Jは、一般構造式IVaおよびIVbの化合物の合成を示す。先に他の誘導体で用いた標準的還元的アミノ化化学反応を用いて、アミン20、21および22を化合物4032−4034および4036などの第三級アミンIVaに変換することができる。この還元的アミノ化化学反応を19、9および14などのビアリールアルデヒド中間体に用いて、必要に応じて置換された、化合物4037で示される一般構造式IVbのアミンを得ることができる。
反応工程式J

注目すべきは、XがNである場合、上記合成経路のいずれかを用いて、ピリジンのいずれかの位置異性体(たとえば、ピリジン−2−イルまたはピリジン−3−イル)を有する化合物を製造することができることである。

さらに、本発明は、本発明化合物を合成するための別のアプローチを提供する。１つのアプローチにおいて、方法は、塩基およびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、式(I)：

で示される化合物を式(II)：

で示される化合物と合わせるステップを含む；
式中、Qは、式：−BY₂（ここで、Yは存在毎に独立して、a)−OHおよびb)−O−C₁₋₄アルキルから選ばれる；あるいは、２つのY基が一緒になって、a)−OC(R⁴)(R⁴)C(R⁴)(R⁴)O−およびb)−OC(R⁴)(R⁴)CH₂C(R⁴)(R⁴)O−から選ばれる；あるいは、２つのY基が、それらが結合するホウ素と一緒になって、BF₃アルカリ金属塩を構成する）で示されるボロン酸塩である；
Zは、a)I、b)Br、c)Clおよびd)R⁴OSO₃−から選ばれる；および
A、B、Het、L、M、R¹、R²、R³、R⁴、mおよびnは前記と同意義である。

もう１つのアプローチにおいて、方法は、塩基およびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、式(III)：

で示される化合物を式(IV)：

で示される化合物と合わせるステップを含む；
式中、A、B、Het、L、M、R¹、R²、R³、R⁴、Q、Z、mおよびnは前記と同意義である。

どちらかのアプローチにおいて、ZはIでありうる。さらに、Qは−BF₂・KFまたは

でありうる。
幾つかの具体例において、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびその混合物から選ばれる。適当な塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびその混合物が挙げられる。特定の具体例において、塩基対化合物(I)または化合物(III)の当量比は、約3：1である。

幾つかの具体例において、パラジウム触媒は、テトラキス(トリアルキルホスフィン)パラジウム(0)またはテトラキス(トリアリールホスフィン)パラジウム(0)触媒などのリガンド配位パラジウム(0)触媒である。適当なパラジウム触媒の例は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。特定の具体例に置いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)対化合物(I)または化合物(III)の当量比は、約1：20である。

幾つかの具体例において、溶媒は、水性溶媒である。他の具体例において、溶媒は、水と有機溶媒の混合物であり、ここで、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第二級ブタノール、第三級ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、2−メトキシエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソランおよびその混合物から選ばれる。特定の具体例に置いて、溶媒は、たとえば、体積比が約1：3：1の水、トルエンおよびエタノールの混合物である。
幾つかの具体例において、方法は、約20℃〜約100℃の温度で行なう。他の具体例において、工程は、溶媒の還流温度で行う。

４．本発明化合物の特性決定
本明細書に記載の方法によって設計、選択および／または最適化し、製造した化合物は、化合物が生物活性を有するかどうかを決定するための当業者に公知の種々のアッセイを用いて特性決定することができる。たとえば、分子は、それらが予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定するための通例のアッセイ（後述するアッセイに限定されるものではない）によって特性決定することができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイに用いる分析を迅速化することができる。結果として、たとえば、抗ガン、抗菌、抗真菌、抗寄生虫または抗ウイルス薬としての活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることができる。また、どのように化合物がリボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するか、および／または当業界で公知の技術を用いるタンパク質合成の調節剤（たとえば、インヒビター）として有効であるかをアッセイすることも可能である。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法は、たとえば、Devlin(1998)High Throughput Screening、Marcel Dekker；および米国特許No. 5,763,263に記載されている。ハイスループットアッセイは、後述するアッセイ（これらに限定されるものではない）などの1種以上の異なるアッセイ技術を用いることができる。

(1)表面結合アッセイ
新規な分子をその結合活性についてスクリーニングするのに種々の結合アッセイが有用である。1つのアプローチとして、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントに関する対象分子の結合特性を評価するのに用いることができる表面プラズモン共鳴(SPR)が挙げられる。
SPR法は、量子力学的表面プラズモンの発生を通してリアルタイムで2つまたはそれ以上の高分子間の相互作用を測定する。1つの装置(BIAcore Biosensor RTM from Pharmacia Biosensor、Piscatawy、N.J.)は、使用者によって調節可能な金箔（ディスポーザブルバイオセンサー「チップ」として提供される）と緩衝コンパートメントとの間の界面に多色灯の収束光を提供する。対象分析物の共有結合固定化のためのマトリックスを提供するカルボキシル化デキストランからなる100nm厚の「ヒドロゲル」は、金箔に接着される。収束光が金箔の遊離電子雲と相互作用するとき、プラズモン共鳴が増強する。得られる反射光は、共鳴を最適に展開する波長においてスペクトル的に減衰する。反射した多色灯をその成分波長に分離し（プリズムで）、減衰した周波数を決定することによって、BIAcoreは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝達する光学的界面を作り出す。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴（したがって、減衰スペクトル）は、エバネッセント場（ヒドロゲルの厚みにおおよそ対応する）における質量に敏感である。相互作用ペアの一方の成分がヒドロゲルに固定され、他方が緩衝コンパートメントを通って供給されるならば、エバネッセンス場における質量の蓄積および減衰スペクトルにより測定された対応するプラズモン共鳴の効果に基づいて2つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムにより、いずれかの成分を標識する必要なく、迅速および敏感にリアルタイムで分子相互作用の測定ができる。

(2)蛍光偏光
蛍光偏光(FP)は、２つの分子間の会合反応のIC₅₀およびKdを誘導するために、タンパク質-タンパク質、タンパク質-リガンドまたはRNA-リガンド相互作用に容易に適用することができる測定技術である。この技術では、対象分子の１つが、フルオロフォアと複合体を形成する。これは、一般に、システム内で、より小さい分子である（この場合、対象化合物）。リガンド−プローブ複合体およびリボソーム，リボソームサブユニットまたはそのフラグメントの両方を含むサンプル混合物は、垂直偏光により励起される。光は、プローブフルオロフォアによって吸収され、すぐに再放射される。放射光の偏光の度合いを測定する。放射光の偏光は、複数の因子に従属するが、溶液の粘度およびフルオロフォアのみかけの分子量に最も大きく左右される。適切なコントロールを行うと、放射光の偏光の度合いにおける変化は、フルオロフォアのみかけの分子量における変化のみに従属し、言い換えると、プローブ−リガンド複合体が溶液中で遊離状態であるか、または受容体に結合状態であるかに従属する。FPに基づく結合アッセイは、均質並行条件下でのIC₅₀およびKd、分析速度および自動化への快適性ならびに濁った懸濁液および着色溶液中で選別する能力などの多くの重要な利点を有する。

(3)タンパク質合成
前述の生化学アッセイによる特徴決定に加えて、リボソームまたはリボソームサブユニットの機能的活性のモジュレーター（たとえば、タンパク質合成のインヒビター）として、対象化合物を特徴決定することもできると考えられる。
さらに、生物体、組織、臓器、細胞小器官、細胞そのもの、細胞もしくは細胞内抽出物または精製リボソーム調製品に化合物を投与し、たとえば、タンパク質合成を阻害することに対するその阻害定数(IC₅₀)を決定することによりその薬理学的および阻害特性を観察することによって、より特定のタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。タンパク質合成活性を調査するために、³Hロイシンもしくは³⁵Sメチオニンの組み込み、もしくは類似の実験を行うことができる。対象分子の存在下での細胞内におけるタンパク質合成の量または速度の変化は、その分子がタンパク質合成のモジュレーターであることを示す。タンパク質合成の速度または量の減少は、その分子が、タンパク質合成のインヒビターであることを示す。

さらに、細胞レベルでの抗増殖または抗感染症特性について、化合物をアッセイすることができる。たとえば、標的生物体が微生物である場合、対象化合物を含むかまたは含まない培地において対象微生物を成長させることによって、対象化合物の活性をアッセイすることができる。成長阻害は、該分子がタンパク質合成インヒビターとして作用していることを示す。さらに詳しくは、ヒト病原体の確定した菌株の成長を阻害する化合物の能力によって、病原菌に対する対象化合物の活性を実証することができる。この目的のために、特徴決定されている耐性メカニズムを有するものなど、種々の目的病原種を含むように細菌株のパネルを組み立てることができる。微生物のこのようなパネルの使用により、力価およびスペクトルに関するのみならず、耐性メカニズムを未然に回避する目的でも構造−活性関係を決定することができる。The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines (NCCLS. M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-Fifth Edition. NCCLS Document M100-S12/M7(ISBN 1-56238-394-9))によって刊行されているような従来の方法論にしたがってマイクロタイタートレイでアッセイを行うことができる。

５．製剤および投与
本発明化合物は、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患およびガンなどの種々のヒトまたは他の動物の障害の予防または治療に有用である。一旦同定されれば、使用前に本発明の活性分子を適当な担体に組み込むことができると考えられる。活性分子の用量、投与モードおよび適当な担体の使用は、対象とするレシピエントおよび標的生物体に従属する。獣医用およびヒトの医療用途の両方の本発明化合物の製剤は、代表的には、医薬的に許容しうる担体と組み合わせた化合物などの化合物が挙げられる。
担体は、製剤の他の成分と適合しうるものであり、レシピエントにとって有害ではないという意味で「許容しうる」べきである。この点において、医薬的に許容しうる担体は、医薬投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーテゾング剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張および吸収遅延剤などを含むことを意図する。医薬的に活性のある物質のためのこのような媒体および作用剤の使用は、当業界で公知である。従来の媒体または作用剤が活性成分に不適合である範囲以外は、組成物におけるその使用を意図する。補足的活性化合物（本発明にしたがって同定または設計されたもの、および／または当業界で公知のもの）を組成物に組み込むこともできる。製剤は、単位投与剤形で存在するのが都合がよく、製薬業／微生物学の分野で公知の方法のどの方法によっても、製造することができる。一般に、化合物を液体担体もしくは微粉化担体または両方と混合し、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形することによっていくつかの製剤を製造する。

本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤されるべきである。投与経路の例として、経口または静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与などの非経口が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用のための溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌薬；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調節剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。

経口または非経口投与に有用な溶液は、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)に記載されているような医薬業界で公知のどの方法によってでも製造することができる。非経口投与用の製剤には、バッカル投与用のグリコレート、直腸投与用のメトキシサリチレートまたは膣内投与用のクエン酸も含まれる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアルに封入することができる。直腸投与用座剤は、薬剤とカカオバター、他のグリセリドまたは室温で固体であり、体温で液体である他の組成物などの非刺激性賦形剤を混合することによって製造することもできる。製剤は、たとえば、ポリエチレングリコール、植物性油および水添ナフタレンなどのポリアルキレングリコールを含むこともできる。直接投与用製剤は、グリセロールおよび他の高粘度成分を含むことができる。これらの薬剤にとって他の潜在的に有用な非経口担体として、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な輸液システムおよびリポソームが挙げられる。吸入投与用製剤は、賦形剤として、たとえば、ラクトースを含むことができ、または点鼻薬の剤形または鼻腔内に適用するためのゲル剤として、たとえば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩または投与用油性溶液を含む水性溶液であることができる。停留浣腸は、直腸デリバリーに用いることもできる。

経口投与に適した本発明製剤は、以下の剤形である：それぞれ一定量の薬物を含むカプセル剤、サシェ剤、錠剤、トローチまたはロゼンジなどの個別単位；散剤または顆粒組成物；水性もしくは非水性の溶液または懸濁液；水中油型乳剤または油中水型乳剤。薬物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤の剤形で投与することもできる。錠剤は、必要に応じて１種以上の補足成分とともに薬物を打錠あるいは成形により作成することができる。打錠錠剤は、粉末または下流などの流動形態の薬物を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で打錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末薬物および適当な担体を、適当な機械で成型することによって製造することができる。

一般に、経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与のために、活性化合物を賦形剤と組み合わせることができる。口腔洗浄剤として使用するための液体担体を用いて製造された経口組成物は、液体担体中に化合物を含み、口に含み、うがいをした後、はき出すか、または飲み込む。医薬的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部に含めることもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、いずれかの以下の成分または類似した性質の化合物を含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギニン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味剤。

注射用途に適した医薬組成物として、滅菌水性溶液（水溶性）または分散液および滅菌注射液または分散液の即席調製用の滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与のために、適当な担体として、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM(BASF、Parsippany、NJ)またはリン酸緩衝食塩水（PBS）が挙げられる。製造および保管の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。たとえば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合、必要とされる粒径に維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、組成物中に、たとえば、糖質、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むのが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中にたとえば、モノステアリン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延化する作用剤を含むことによってもたらされる。

滅菌注射液は、必要に応じて、先に列挙した成分の１つまたは組み合わせとともに、適当な溶媒に必要量の活性化合物を混合し、次いで、濾過滅菌することによって製造することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体および先に列挙した成分からの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を混合することによって製造することができる。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、製造方法は、活性成分および先の滅菌濾過した溶液からのいずれかの所望の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥を含む。
関節内投与に適した製剤は、たとえば、水性微結晶懸濁液などの微結晶体の状態の薬剤の滅菌水性製剤の形態である。リポソーム製剤または生体分解性ポリマーシステムは、関節内および眼内投与の両方のために薬剤を提供するために用いることもできる。

眼治療などの局所投与に適した製剤として、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、貼用剤（applicants）、クリーム剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏またはペースト剤；または点滴剤などの溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。皮膚表面への局所投与用製剤は、ローション、クリーム、軟膏または石けんなどの皮膚科的に許容しうる担体に薬剤を分散させることによって製造することができる。適用物を局部に留め、移動を妨げるために、皮膚上に被膜または層を形成しうる担体が特に有用である。内部組織表面への局所投与のために、液体組織接着剤または組織表面への吸着を増進することがわかっている他の物質に作用剤を分散させることができる。たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を用いると有益である。別法として、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を用いることができる。

吸入治療のために、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーで噴霧する粉末の吸入（自力吸入またはスプレー製剤）を用いることができる。このような製剤は、粉末吸入器または自力吸入粉末分配製剤から肺投与用の微粉末の形態であることができる。自力吸入溶液およびスプレー製剤の場合、所望のスプレー特性を有する（すなわち、所望の粒径を有するスプレーを生じさせる能力があること）バルブの選択によるか、またはコントロールされた粒径においての懸濁粉末として活性成分を混合することによるか、のいずれかによって効果を達成することができる。吸入投与のために、適当な噴霧剤（たとえば、二酸化炭素などのガス）を含む加圧容器またはディスペンサーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で化合物をデリバリーすることもできる。

全身投与は、経粘膜または経皮手段であることもできる。経粘膜または経皮投与のために、浸透に適した浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は、一般に、当業界で公知であり、たとえば、経粘膜投与には、界面活性剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座剤の使用によって達成される。経皮投与には、典型的には、当業界で一般的に公知の方法で、軟膏、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に活性成分を製剤化する。
インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムなどの制御放出製剤のように、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体とともに活性化合物を製造することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の製造方法は、当業者には明らかである。医薬的に許容しうる担体として、リポソーム懸濁液を用いることもできる。これらは、たとえば、米国特許No. 4,522,811に記載されているような当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。

経口または非経口組成物は、投与を容易にし、用量を均一にするために、単位投与剤形に製剤することができる。単位投与剤形は、処置される患者に対する単回投与量に適合させた物理的に別個の単位を意味する；必要な医薬的担体とともに所望の治療効果を生み出すように計算された一定量の活性化合物を含む各単位である。本発明の単位用量剤形のための明細は、活性化合物の独特の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個々の治療のためのそのような活性化合物を調剤する技術に内在する制限によって、影響を受け、かつ直接従属する。さらに、投与は、ボーラスの定期的注射によって行うことができるか、または外部貯蔵容器（点滴バッグなど）からの静脈内、筋肉内もしくは腹腔内投与によってより継続的に行うことができる。組織表面への接着が望ましい場合、組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他の生体接着物質に分散した薬物を含むことができる。次いで、化合物を所望の組織表面に塗布、スプレーあるいは別の方法で適用する。別法として、所望の効果を誘発するのに十分な時間、標的組織に薬物の適当な濃度を提供する量などの治療有効量などで、ヒトまたはその他の動物に対する非経口または経口投与用に薬物を製剤することができる。

活性化合物が、移植操作の一部として用いられることになっている場合、ドナーから組織または臓器を移動する前に、移植される生体組織または臓器に提供することができる。化合物をドナー宿主に提供することができる。その代わりに、あるいは、付け加えて、ドナーから除去した時点で、活性化合物を含む保存溶液中に臓器または生体組織を入れることができる。すべての場合、所望組織に活性化合物を、組織への注射などによって直接投与することができ、あるいは本明細書に記載されるか、または当業界で公知の方法および製剤のいずれかを用い、経口または非経口投与によって全身投与することができる。薬物が組織または臓器保存溶液の一部である場合、市販の保存液のいずれかを有利に用いることができる。たとえば、当業界で公知の有用な溶液として、コリンズ溶液、ウィスコンシン溶液、ベルザー溶液、ユーロコリンズ溶液および加乳酸リンゲル溶液が挙げられる。

本明細書で記載の方法によって同定または設計された活性化合物を個人に投与して、障害を処置（予防的または治療的に）することができる。このような処置と合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、個人のゲノム型と外来性化合物または薬物に対する個人の反応との間の関係の研究）を考慮してもよい。治療に関する代謝における差異は、薬理学的活性薬物の用量と血中濃度との関係を変化させることにより、激しい毒性または治療の失敗をもたらしうる。したがって、医師または臨床医は、薬物を投与するかどうか、ならびに薬物の用量および／また治療処方の適合化の決定において、関連の薬理ゲノム学の研究において得られた知識を適用することを考慮することができる。

哺乳動物の細菌感染症の治療または駆除において、本発明化合物またはその医薬組成物は、濃度を獲得および維持するための用量、すなわち、治療されている動物における抗微生物的に有効な活性成分の量または血中濃度または組織濃度で、経口、非経口および／または局所投与される。本明細書で用いる用語「有効量」は、本発明化合物が、抗菌活性、抗細菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性および／または抗増殖活性などの生物活性を引き起こすのに十分な量でレシピエントにおいて存在することを意味すると理解される。一般に、活性化合物の有効用量は、約0.1〜約100、より好ましくは約1.0〜約50 mg/体重kg/日の範囲である。投与される量は、おそらく、処置される疾患または適応症の種類および程度、特定の患者の全般的健康状態、デリバリーされる化合物の相対的生物学的効率、薬物の製剤化、製剤における賦形剤の存在および種類ならびに投与経路などの可変因子にも依存する。また、当然のことながら、投与される初期用量は、所望の血中濃度または組織濃度に急速に到達するために上記上限を越えて増加されてもよく、初期用量は、最適よりも少ない量であってもよく、1日用量は、特定の状況に応じて治療過程中、漸次増加されてもよい。必要に応じて、1日用量を1日２〜４回などの多数回用量に分割してもよい。

６．実施例
本発明にしたがって合成された例示の化合物を第２表に列挙する。
第２表

Bruker Avance 300またはAvance 500分光計にて、または、幾つかの場合、GE-Nicolet 300分光計にて核磁気共鳴(NMR)スペクトルを得た。通例の反応溶媒は、他に特記しない限り、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたはアメリカン・ケミカル・ソサエティー(ACS)グレードのいずれか、および製造者から得た無水物である。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」は、他に特記しない限り、シリカゲル(EM Merck、シリカゲル60、230-400メッシュ)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。

実施例1−ビアリール前駆体の合成
反応工程式1は、本発明化合物の製造に有用な種々のビアリール中間体の合成を表す。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体50(U.S.特許番号5,523,403および5,565,571を参照)を置換アリールボロン酸(スズキ反応)とカップリングさせて、ビアリールアルコール51を製造する。次いで、当業者に周知の化学反応を用いて、メシレート52、アジド53およびアミン54を合成する。
反応工程式1

アルコール51の合成
トルエン(120 mL)中のN−[3−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド50(14.0 g、37 mmol)の懸濁液を25℃にて4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(7.87 g、51.8 mmol、1.4当量)、炭酸カリウム(K₂CO₃、15.32 g、111 mmol、3.0当量)、エタノール(EtOH、40 mL)およびH₂O(40 mL)で処理し、得られる混合物をアルゴン定常流下、25℃にて３回脱気する。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh₃)₄、2.14 g、1.85 mmol、0.05当量)を反応混合物に加え、得られる反応混合物を３回脱気した後、温めて6時間緩やかに還流する。薄層クロマトグラフィー(TLC)およびHPLCが、カップリング反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、H₂O(240 mL)で処理する。次いで、得られる混合物を室温にて10分間攪拌した後、0−5℃にて1時間冷却する。固体沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 100 mL)および20% 酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン(2 X 50 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。粗所望N−[3−(2−フルオロ−4'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド51(12.50 g、94%収率)をオフホワイト固体で得る。HPLCおよび1H NMRにより、この物質が本質的に純粋であることが示され、さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いる。1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ1.76(s、3H、COCH₃)、3.35(t、2H、J＝5.4 Hz)、3.69(dd、1H、J＝6.4、9.2 Hz)、4.08(t、1H、J＝9.1 Hz)、4.46(d、2H、J＝5.7 Hz、CH₂OH)、4.68(m、1H)、5.16(t、1H、J＝5.7 Hz、OH)、7.25−7.52(m、7H、aromatic−H)、8.18(t、1H、J＝5.8 Hz、NHCOCH₃)。LCMS(ESI)m/e 359(M＋H)⁺。

メシレート52の合成
塩化メチレン(CH₂Cl₂、150 mL)中の51(12.49 g、34.90 mmol)の懸濁液を25℃にてトリエチルアミン(Et₃N、7.07 g、9.7 mL、70 mmol、2.0当量)で処理し、得られる混合物を0−5℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(4.80 g、3.24 mL、41.9 mmol、1.2当量)で0−5℃にて滴下処理する。次いで、得られる反応混合物を0−5℃にて2時間攪拌する。TLCおよびHPLCが反応の完了を示す時点で、反応混合物を0−5℃にてH₂O(100 mL)で処理する。次いで、混合物を減圧濃縮して、大部分の CH₂Cl₂を除去し、得られるスラリーをH₂O(150 mL)で処理する。混合物を室温にて10分間攪拌した後、0−5℃にて30分間冷却する。固体沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 100 mL)および20% EtOAc/ヘキサン(2 X 50 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。粗所望メタンスルホン酸 4'−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2'−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチルエステル52(11.84 g、78%収率)をオフホワイト固体で得、これはTLCおよびHPLCにより本質的に純粋であることが示され、さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いる。LCMS(ESI)m/e 437(M＋H)⁺。

アジド53の合成
無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、50 mL)中の52(9.27 g、21.26 mmol)の溶液を25℃にてナトリウムアジド(NaN₃、5.53 g、85.04 mmol、4.0当量)で処理し、得られる反応混合物を70−80℃にて4時間温める。TLCおよびHPLCが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、H₂O(150 mL)で処理する。得られる混合物を室温にて10分間攪拌した後、0−5℃にて1時間攪拌する。固体沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 100 mL)および20% EtOAc/ヘキサン(2 X 50 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。粗所望N−[3−(4'−アジドメチル−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド53(7.16 g、88%収率)をオフホワイト固体で得る。HPLCおよび1H NMRにより、物質が本質的に純粋であることが示され、さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いる。LCMS(ESI)m/e 384(M＋H)⁺。

アミン54の合成
テトラヒドロフラン(THF)(100 mL)中の53(7.16 g、18.69 mmol)の溶液を25℃にてトリフェニルホスフィン(PPh₃、5.88 g、22.43 mmol、1.2当量)およびH₂O(3.6 g、3.6 mL、0.2 mmol、11.0当量)で処理し、得られる反応混合物を50−55℃にて12時間温める。TLCおよびHPLCが、還元反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−15% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、次の反応に直接用いるのに十分な純度である、所望のN−[3−(4'−アミノメチル−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド54(5.82 g、87%収率)をオフホワイト結晶で得る。1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ1.85(s、3H、COCH₃)、3.04(br. s、2H、NH₂)、3.44(t、2H、J＝5.4 Hz)、3.78(m、3H)、4.18(t、1H、J＝9.1 Hz)、4.77(m、1H)、7.25−7.60(m、7H、aromatic−H)、8.20(t、1H、J＝5.8 Hz、NHCOCH₃)。LCMS(ESI)m/e 359(M＋2H)²⁺。

実施例2−トリアゾール1001およびイミダゾール1002の合成
反応工程式2は、トリアゾール1001およびイミダゾール1002の合成を説明する。アリールブロミド60をボロン酸61に変換し、アリールヨウ化物50とのスズキカップリングに用い、脱シリル化した後、アルコール63を得る。アルコールをメシレート64に、次いで、アジド65に変換する。トリメチルシリルアセチレンとのアジド65の環付加、次いで、脱シリル化を行い、トリアゾール1001を得る。メシレート64のイミダゾールとのアルキル化により、化合物1002を得る。
反応工程式2

ブロミド60の合成
DMF(55 mL)中の4−ブロモフェネチルアルコール(5.60 g、27.9 mmol)、イミダゾール(3.80 g、55.7 mmol)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の溶液に、t−ブチルジフェニルクロロシラン(TBDPSCl、7.20 mL、27.9 mmol)を0℃にて加え、混合物を周囲温度で72時間攪拌する。氷冷水(50 mL)を加えて反応を停止し、エーテル(4 x 50 mL)で抽出する。合わせたエーテル層を水(4 x 100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na₂SO₄)で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(2% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、10.6 gの60を得る。

ボロン酸61の合成
THF(50 mL)中の60(10.5 g、24.0 mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(n−BuLi、2.5M ヘキサン溶液、11.5 mL、28.8 mmol)を−78℃にて加え、混合物を1時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル(3.54 mL、31.2 mmol)を加える。次いで、溶液を周囲温度で一夜攪拌し、1M 硫酸水素カリウム(KHSO₄、25 mL)を加えて反応を停止する。得られる混合物をCH₂Cl₂(3 x 50 mL)で抽出し、食塩水(3 x 100 mL)で洗浄し、乾燥(無水Na₂SO₄)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、5 gのボロン酸61を酸および環式無水物の混合物で得る。

アルコール63の合成
ボロン酸61(4.7 g、11.7 mmol)、公知のオキサゾリジノン50(4.00 g、10.6 mmol；U.S.特許番号5,523,403および5,565,571を参照)、炭酸カリウム(K₂CO₃、4.40 g、31.8 mmol)およびPd(PPh₃)₄(0.613 g、5 mol%)の混合物に、トルエン(90 mL)、エタノール(30 mL)およびH₂O(30 mL)を加える。反応混合物をアルゴン雰囲気下で一夜還流し、濃縮し、CH₂Cl₂(100 mL)に再溶解する。有機相を食塩水(2 x 100 mL)で洗浄し、乾燥(無水Na₂SO₄)し、濃縮し、さらなる精製を行うことなく、次工程に用いる。THF(70 mL)中のこの粗物質の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF、20 mL、20 mmol)を加え、混合物を周囲温度にて一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、水(4 x 100 mL)で洗浄して、3.5 gの63を得る。LCMS(ESI)m/z 373(M+H)。

メシレート64およびアジド65の合成
63(1.0 g、2.7 mmol)CH₂Cl₂(15 mL)、DMF(4 mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基、0.75 mL、4.05 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.32 mL、2.7 mmol)を0℃にて加える。2時間後、反応混合物にCH₂Cl₂(150 mL)を注ぎ入れ、有機層を水(3 x 100 mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、64を固体で得る。このようにして得た粗固体64をNaN₃(0.35 g、5.4 mmol)とともに90℃にて一夜加熱する。反応混合物に酢酸エチル(100 mL)を注ぎ入れる。酢酸エチル層を水(3 x 50 mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して1.1 gの純粋なアジド65を得る。LCMS(ESI)m/z 398(M+H)。

トリアゾール1001の合成
DMF(3 mL)中のアジド65(100 mg、0.252 mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(0.072 mL、0.504 mmol)の溶液を、アジドが消費されるまで、90℃にて加熱する。反応混合物を濃縮し、THF(3 mL)中のTBAF(1 mL、1 mmol)および酢酸(0.028 mL、0.504 mmol)で処理する。溶液を72時間攪拌し、濃縮する。粗生成物を、4% メタノール(MeOH)CH₂Cl₂を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、85 mgの1001を得る。LCMS(ESI)m/z 424(M+H)。

イミダゾール1002の合成
DMF(5 mL)中のイミダゾール(70 mg、1.0 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(NaH、60%、41 mg、1 mmol)を0℃にて加え、混合物を30分間攪拌した後、メシレート64(114 mg、0.250 mmol)を加える。得られる溶液を80℃にて3時間加熱し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH／CH₂Cl₂)により精製する。エーテルでトリチュレートした後、40 mgの1002である残渣を得る。LCMS(ESI)m/z 423(M+H)。

実施例3−ピペラジン1003−1006の合成
反応工程式3は、化合物1003−1006の合成を説明する。メシレート52は、ピペラジン中間体68、69および70のアルキル化剤として働き、それぞれ化合物1003、1004および1006を得る。メシレート67を用いて、ピペラジン中間体69をアルキル化して、化合物1005を得る。
反応工程式3

メシレート67の合成
前記N−[3−(2−フルオロ−4'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミドの合成手順にしたがって(実施例1を参照)、ヨウ化物50および4−ホルミル−3−フルオロフェニルボロン酸のカップリングにより、メシレート67を合成する。得られるビアリールアルデヒド(1.0 g、2.67 mmol)を40 mLのメタノールに懸濁し、混合物を0℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(0.112 g、2.943 mmol)を加え、混合物を50分間攪拌する。水(20 mL)を加え、さらに20分間攪拌した後、混合物を塩化メチレンおよび食塩水に分配する。水性相を塩化メチレンで抽出する。水性相をpH 7まで酸性化し、次いで、塩化メチレンで2回抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮する。粗物質をトルエンと共沸して、予測されるアルコール(900 mg)を得る。
上記アルコール(900 mg)を塩化メチレン(20 mL)、DMF(13 mL)およびヒューニッヒ塩基(1.23 mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(557 μL、7.20 mmol)を加え、混合物を0℃にて1.5時間攪拌する。LCMSは、所望のメシレートと幾らかの対応する塩化ベンジルの混合物を示す。混合物をさらに30分間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣をを400 mLの水で処理し、沈澱を濾過し、水で洗液する。一夜真空乾燥し、750 mgの粗メシレート67(幾らかの対応する塩化物との混合物として)を得る。

ピペラジン68の合成
CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(10 mL)の混合物中のカルボン酸tert−ブチル−1−ピペラジン(1 g、5.4 mmol)、ブロモアセトアミド(820 mg、5.94 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.2 mL、7.2 mmol)の溶液を4時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、このようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(19：1：0.01 CH₂Cl₂/MeOH/ NH₄OH)により精製して、1.3 gの純粋なBOC−保護ピペラジニルアセトアミドを得る。CH₂Cl₂(10 mL)中のアセトアミド(250 mg、1 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA、5 mL)を0℃にて加え、混合物をその温度で2時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、68を得、さらなる精製を行うことなく、次の反応に用いる。

ピペラジン69の合成
CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(10 mL)の混合物中の炭酸tert−ブチル−1−ピペラジン(1 g、5.4 mmol)、ブロモアセトニトリル(0.5 mL、5.94 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.2 mL、7.2 mmol)の溶液を周囲温度にて4時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、このようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(19：1：0.01 CH₂Cl₂/MeOH/ NH₄OH)により精製して、1.3 gの純粋なBOC−保護ピペラジニルアセトニトリルを得る。CH₂Cl₂(10 mL)中のピペラジニルアセトニトリル(300 mg、1.3 mmol)の溶液に、TFA(5 mL)を0℃にて加え、混合物をその温度で2時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、69を得、さらなる精製を行うことなく、次の反応に用いる。

化合物1003の合成
ヒューニッヒ塩基(2 mL)およびDMF(8 mL)中の52のメシレート(138 mg、0.320 mmol)および68(〜1 mmol)の溶液を90℃にて2時間加熱する。次いで、溶液を濃縮し、シリカゲル(20：1：0.01 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1003を得る。LCMS(ESI)m/z 484(M＋H)⁺。

化合物1004の合成
前記化合物1003の合成と同様にして、メシレート52およびピペラジン中間体69から化合物1004を得る。LCMS(ESI)m/z 466(M＋H)⁺。

化合物1005の合成
前記化合物1003の合成と同様にして、メシレート67およびピペラジン中間体69から化合物1005を得る。LCMS(ESI)m/z 484(M＋H)⁺。

化合物1006の合成
前記化合物1003の合成と同様にして、メシレート52および利用可能なピペラジン中間体70から化合物1006を得る。LCMS(ESI)m/z 455(M＋H)⁺。

実施例4−化合物1007−1010の合成
反応工程式4は、化合物1007−1010の合成を説明する。メシレート52をニトリル71に変換し、続いてテトラゾール1007に変換する。メシレート52は、イミダゾールから誘導されたアニオンのためのアルキル化剤として働き、イミダゾール誘導体1008を得る。メシレート67をアジド72に変換し、次いで、トリアゾール1009に変換する。メシレート67は、イミダゾールから誘導されたアニオンのためのアルキル化剤として働き、イミダゾール誘導体1010を得る。
反応工程式4

テトラゾール1007の合成
DMF(30 mL)中のメシレート52(2.0 g、4.6 mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(NaCN、0.45 g、9.2 mmol)を加え、混合物を70℃にて3時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却して、水(800 mL)を注ぎ入れる。このようにして得られた固体を濾過し、小さいシリカゲル床(CH₂Cl₂：MeOH＝12：1)を通して、1.8 gのニトリル71を得る。LCMS(ESI)m/z 368(M＋H)⁺。
DMF(2 mL)中の71(100 mg、0.272 mmol)、NaN₃(40 mg、0.598 mmol)および塩化アンモニウム(NH₄Cl、32 mg、0.598 mmol)の混合物を90℃にて3日間加熱する。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10% MeOH／CH₂Cl₂)により精製して、35.6 mgのテトラゾール1007を得る。LCMS(ESI)m/z 411(M＋H)⁺。

イミダゾール1008の合成
DMF(5 mL)中のイミダゾール(37.4 mg、0.550 mmol)の溶液に、NaH(60%、20 mg、0.50 mmol)を0℃にて加え、混合物を30分間攪拌した後、メシレート52(200 mg、0.459 mmol)を加える。得られる溶液を60℃にて2時間加熱し、水(75 mL)を注ぎ入れる。水性懸濁液を10% MeOH／CH₂Cl₂(3 x 75 mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NH₄Cl溶液(2 x 100 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(無水Na₂SO₄)し、濃縮し、エーテルでトリチュレートして、170 mgのイミダゾール1008を得る。LCMS(ESI)m/z 409(M＋H)⁺。

アジド72の合成
粗メシレート67(100 mg、0.224 mmol；対応する塩化ベンジルとの混合物として)をDMF(10 mL)に溶解し、ナトリウムアジド(114.6 mg、1.762 mmol)を加える。混合物を室温にて14時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して、アジド72を固体で得る(190 mg)。

トリアゾール1009の合成
前記トリアゾール1001の合成と同様にして、アジド72およびトリメチルシリルアセチレンから化合物1009を合成する。LCMS(ESI)m/z 428(M＋H)⁺。

イミダゾール1010の合成
前記イミダゾール誘導体1008の合成と同様にして、メシレート67およびイミダゾールから化合物1010を合成する。LCMS(ESI)m/z 427(M＋H)⁺。

実施例5−化合物1011−1015の合成
反応工程式5は、化合物1011−1015の合成を説明する。アルキン74−76とのアジド53の環付加により、それぞれトリアゾール1011−1013を得る。アルキン77とのアジド53の環付加により、BOC−保護中間体78を得、次いで、これを切断して誘導体1014を得る。トリメチルシリルアセチレンとのアジド53の環付加、次いで、脱シリル化により、トリアゾール1015を得る。
反応工程式5

トリアゾール1011の合成
プロパルギルアミン74(0.50 mL)中のアジド53(0.10 g、0.26 mmol)の溶液をヨウ化銅(0.05 g、0.26 mmol)で処理し、23℃にて0.5時間攪拌する。反応混合物をCH₂Cl₂およびMeOHで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブTLCにより精製して、1011を褐色固体で得る(0.027 g；24%)。LCMS(ESI)m/z 439(M＋H)⁺。

トリアゾール1012の合成
N−メチルプロパルギルアミン75(0.50 mL)中のアジド53(0.10 g、0.26 mmol)の溶液をヨウ化銅(5.00 mg、0.026 mmol)で処理し、23℃にて12時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物プレパラティブTLCにより精製して、1012を褐色固体で得る(0.038 g；32%)。LCMS(ESI)m/z 453(M＋H)⁺。

トリアゾール1013の合成
N,N−ジメチルプロパルギルアミン76(0.056 mL、0.520 mmol)中のアジド53(0.10 g、0.26 mmol)の溶液をヨウ化銅(5.00 mg、0.026 mmol)で処理し、23℃にて12時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1013を黄色薄膜状物で得る(0.073 g；60%)。LCMS(ESI)m/z 467(M＋H)⁺。

アルキン77の合成
塩化メチレン(25 mL)中のプロパルギルアミン74(0.34 mL、5.0 mmol)の溶液をBOC−グリシン(0.96 g、5.5 mmol)およびEDCI(1.1 g、5.5 mmol)で処理し、23℃にて0.5時間攪拌する。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、1.0 M HCl(水性)で洗浄し、飽和水性重炭酸ナトリウム(NaHCO₃)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧蒸発して、アルキン77(0.51g；48%)を得る。

トリアゾール1014の合成
THF(2 mL)中のアジド53(0.15 g、0.39 mmol)の溶液をアルキン77(0.17 g、0.78 mmol)およびヨウ化銅(7.00 mg、0.039 mmol)で処理し、23℃にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、78を白色粉末で得る(0.16 g；68%)。LCMS(ESI)m/z 618(M＋Na)⁺。
78(0.15 g、0.25 mmol)の溶液をHCl(1.3 mL、4.0 M ジオキサン溶液)で処理し、23℃にて2時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに2回再溶解し、蒸発して、1014を白色薄膜状物で得る(0.14 g、100%)。LCMS(ESI)m/z 496(M＋H)⁺。

トリアゾール1015の合成
DMF(10 mL)中のアジド53(0.75 mg、2.0 mmol)の溶液をトリメチルアセチレン(2.3 mL、20 mmol)で処理し、90℃にて12時間攪拌する。反応混合物を23℃に冷却し、溶媒を減圧除去して、予想されるシリル置換トリアゾールを褐色泡状物で得る(0.24 mg；25%)。LCMS(ESI)m/z 482(M＋H)⁺。
THF(0.20 mL)中の上記シリル置換トリアゾール(0.050 g、0.10 mmol)の溶液を酢酸(6 μL、0.10 mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(0.21 mLの1.0 M THF溶液)で処理し、23℃にて16時間攪拌する。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を精製して、1015を白色粉末で得る(0.020 g；47%)。LCMS(ESI)m/z 432(M＋Na)⁺。

実施例6−化合物1016−1017の合成
反応工程式6は、化合物1016−1017の合成を説明する。ヒドロキシアミジン79をブロミド80に変換し、続いて、ボロネート81にカップリングさせて、化合物1016を得る。ヒドロキシアミジン79をオキサジアゾール82に変換し、ボロネート81にカップリングさせて、化合物1017を得る。
反応工程式6

ヒドロキシアミジン79の合成
メタノール(100 mL)中の4−ブロモフェニルアセトニトリル(10 g、54 mmol)の溶液を重炭酸ナトリウム(2.2 g、57 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(4.0 g、57 mmol)で処理し、1.5時間還流する。追加の重炭酸ナトリウム(0.21 g、5.4 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.38 g、5.4 mmol)を加え、反応混合物を12時間還流する。反応混合物を23℃に冷却し、溶媒を減圧除去して、ヒドロキシアミジン79を青色粉末で得る(4.0 g；34%)。

ブロミド80の合成
1,4−ジオキサン(1 mL)中のヒドロキシアミジン79(0.20 g、0.91 mmol)の溶液を1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.18 g、1.1 mmol)およびジアザビシクロウンデセン(DBU、0.15 mL、0.97 mmol)で処理し、105℃にて1時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水層をpH2になるまで1.0 M HCl(水性)で処理し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧除去して、ブロミド80を黄色粉末で得る(0.11 g；49%)。

ボロネート81の合成
無水1,4−ジオキサン(130 mL)中のN−[3−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド62(20.0 g、52.8 mmol)の懸濁液を、4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(10.2 g、11.6 mL、80.0 mmol)およびトリエチルアミン(16.0 g、22.4 mL、158.4 mmol)で室温にて処理し、得られる反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気した後、ジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(Pd(dppf)₂Cl₂、1.32 g、1.6 mmol、0.03当量)で室温にて処理する。s次いで、反応混合物を再度アルゴン定常流下で３回脱気した後、7時間加熱還流する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点て、反応混合物を室温に冷却した後、水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 50 mL)および飽和水性NaCl溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO₄)で乾燥し、減圧濃縮する。残留する褐色油状物をさらに減圧乾燥して、次反応に用いるのに十分な純度をもつ、粗所望N−[3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド81(18.8 g、20.0 g 理論値、94%)を褐色固体で得る。

化合物1016の合成
ジオキサン(1.4 mL)、エタノール(0.46 mL)および水(0.46 mL)中のボロン酸エステル81(0.085 g、0.220 mmol)、臭化物80(0.055 g、0.220 mmol)および炭酸カリウム(0.12 g、0.90 mmol)の溶液を脱気し、Pd(dppf)Cl₂(6.0 mg、6.7 μmol)で処理し、再度脱気し、80℃にて1.5時間加熱する。反応混合物をCH₂Cl₂および水で希釈し、および水層中の沈澱を減圧濾過によって回収して、1016を灰色粉末で得る(0.034 g；36%)。LCMS(ESI)m/z 427(M＋H)⁺。

ブロミド82の合成
ピリジン(5 mL)中のヒドロキシアミジン79(0.25 g、1.1 mmol)の溶液を0℃に冷却し、ピリジン(5 mL)中の無水酢酸(0.11 mL、1.1 mmol)の溶液で処理し、次いで、120℃にて1.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1.0 M HCl(水性)で洗浄し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ブロミド82を透明薄膜状物で得る(0.10 g；36%)。

化合物1017の合成
ジオキサン(2.5 mL)、エタノール(0.83 mL)および水(0.83 mL)中のボロン酸エステル81(0.15 g、0.40 mmol)、臭化物82(0.10 g、0.40 mmol)および炭酸カリウム(0.22 g、1.6 mmol)の溶液を脱気し、Pd(dppf)Cl₂(10.0 mg、0.012 mmol)で処理し、再度脱気し、80℃にて2時間攪拌する。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、水で洗浄する。水層を2 x CH₂Cl₂で抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブTLCにより精製して、1017を白色粉末で得る(0.054 g；32%)。LCMS(ESI)m/z 425(M＋H)⁺。

実施例7−化合物1018−1019の合成
反応工程式7は、化合物1018−1019の合成を説明する。公知のアリールヨウ化物83を4−ヒドロキシメチルボロン酸にカップリングさせ、ビアリールアルコール84を得る。アルコール84をアジド85に変換し、アルキン環付加反応に用いて、トリアゾール1018および1019を得る。
反応工程式7

アジド85の合成
公知のアリールヨウ化物83(Gravestock、M.B.、国際出願WO9910342)(1.00 g、2.52 mmol)を6 mLのDMFに溶解する。4−ヒドロキシメチル−フェニルボロン酸(0.461 g、3.03 mmol)を加え、次いで、リン酸カリウム(K₃PO₄、0.804 g、3.79 mmol)およびPd(PPh₃)₄(0.292 g、0.253 mmol)を加える。フラスコを真空にすることにより、混合物を脱t記し、アルゴンを補充し（3回）、次いで、100℃にて4時間加熱する。混合物を放冷し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配する。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発する。残渣を、メタノール/塩化メチレン(1%〜8%)の勾配混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アルコール84(0.315 g、0.838 mmol；33%)を象牙色固体で得る。物質をメタノール/塩化メチレン/ペンタンから再結晶して、分析サンプルを得る。LCMS(ESI)m/z 377。
アルコール84(0.889 g、2.36 mmol)を0.3 mLの塩化メチレンおよび0.3 mLのDMFに懸濁する。トリエチルアミン(0.66 mL、4.74 mmol)を加え、混合物を0℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(0.260 mL、3.36 mmol)を滴下し、混合物を25分間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発する。残渣を3 mLのDMFに溶解し、ナトリウムアジド(0.384 g、5.91 mmol)を加える。混合物を70℃にて4時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発する。残渣を、メタノール/塩化メチレン(1%〜4%)の勾配混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アジド85(0.480 g、1.20 mmol；51%)を黄褐色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 402。

トリアゾール1018の合成
アジド85(0.084 g、0.209 mmol)を0.7 mLのTHFに溶解し、プロパルギルアルコール(25 μL、0.400 mmol)を加え、次いで、ヒューニッヒ塩基(73 μL、0.400 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.040 g、0.210 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、a−20℃の冷凍庫に2日間置く。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水性層を酢酸エチル、次いで、2%メタノール/塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発する。残渣を、メタノール/塩化メチレン(1%〜8%)の勾配混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、トリアゾール1018(0.060 g、0.131 mmol；63%)を象牙色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 458。

トリアゾール1019の合成
アジド85(0.135 g、0.337 mmol)を1.5 mLのTHFに溶解し、ジメチル−プロプ−2−イニル−アミン(72 μL、0.674 mmolを加え、次いで、i−Pr2NEt(117 μL、0.674 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.064 g、0.337 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌する(アルゴンガスからの陽圧により溶媒を一夜蒸発する)。残渣を酢酸エチルおよび塩化メチレンに懸濁し、セライトで濾過する。セライトパッドを酢酸エチルおよび塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗液を蒸発する。残渣を、メタノール/塩化メチレン(1%〜14%)の勾配混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、得られた生成物を塩化メチレンおよびペンタンでトリチュレートする。黄褐色固体を集め、トリアゾール1019(0.072 g、0.149 mmol；44%)を得る。LCMS(ESI)m/z 485。

実施例8−化合物1020−1021の合成
反応工程式8は、化合物1020−1021の合成を説明する。ブロモケトン86をチオウレア87aおよび87bとのアルキル化に付し、それぞれチアゾール88aおよび88bを得る。88aおよび88bをボロネート81とカップリングさせて、チアゾール1020および1021を得る。
反応工程式8

dioxane：ジオキサン

チアゾール88aの合成
ブロモケトン86(0.29 g、1.0 mmol)ジオキサン(10 mL)に溶解する。チオウレア87a(0.19 g、1.2 mmol)および炭酸カリウム(0.28 g、2 mmol)を連続的に加え、得られるスラリーを50℃にて4時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、100 mLのCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃および食塩水で洗浄する。水性洗液をCH₂Cl₂(2 x 50 mL)で逆抽出する。合わせた有機抽出物をK₂CO₃で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、88aを黄色固体で得(0.32 g)、さらなる精製を行うことなく用いる。LCMS(ESI)m/z 353(M＋H)⁺。

チアゾール1020の合成
上記で得られた粗アリールブロミド88a(0.20 g、0.56 mmol)、ボロン酸エステル81(0.25 g、0.66 mmol)およびK₂CO₃(0.14 g、1.0 mmol)をトルエン、エタノールおよび水(2 mL each)の1：1：1混合物と合わせる。反応混合物の高真空適用および乾燥アルゴンのフラッシュを交互に行うことにより、スラリーを脱気する。次いで、反応溶液を密封し、80℃の油浴で14時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、100 mLの9：1 CH₂Cl₂/MeOHで希釈し、水および食塩水(各50 mL)で洗浄する。水性洗液を50 mLの9：1 CH₂Cl₂/MeOHで1回逆抽出する。合わせた有機抽出物をK₂CO₃で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、0.48 gの褐色固体を得、シリカゲルクロマトグラフィー、(25mm x 6”カラム、7：3 アセトン/ヘキサンで溶離)により精製して、1020をオフホワイト固体で得る(0.17 g、0.32 mmol)。LCMS(ESI)m/z 525(M＋H)⁺。

チアゾール1021の合成
上記1020に記載の手順にしたがい、88aの代わりにチオウレア88bを用いて、化合物21を合成する。この反応により、1021を白色固体で得る(0.12 g、0.21 mmol)。LCMS(ESI)m/z 561(M＋H)⁺。

実施例9−化合物1022−1025の合成
反応工程式9は、化合物1022−1025の合成を説明する。アゼチジン89を脱保護し、クロリド90とアルキル化して、アミド91を得る。91のアミドをトリフルオロ無水酢酸で脱水して、ニトリル1022を製造する。塩化ベンジル90との1,2,3−トリアゾールのアルキル化により、トリアゾール1023を得る。同様に、塩化ベンジル90との5−アミノテトラゾールのアルキル化により、テトラゾール1024およびテトラゾール1025の混合物を得る。
反応工程式9

クロリド90の合成
N−[3−(2−フルオロ−4'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド51(3.0 g、8.4 mmol)をCH₂Cl₂(20 mL)およびヒューニッヒ塩基(2 mL)に溶解する。塩化メタンスルホニル(1.4 mL、12.6 mmol)を滴下し、得られる溶液を室温にて4時間攪拌する。混合物に100 mLの飽和水性NaHCO₃を注ぎ入れ、CH₂Cl₂(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、3.9 gの油質黄色固体を得る。により、シリカゲルクロマトグラフィー粗物質を精製して、クロリド90をオフホワイト固体で得る(2.7 g、7.2 mmol)。LCMS(ESI)m/z 377(M＋H)⁺、418(M＋CH₃CN＋H)⁺、440(M＋CH₃CN＋Na)⁺。

アミド91の合成
CH₂Cl₂(1.0 mL)中の89(J. Med. Chem. 1993、36、801)(33 mg、0.17 mmol)の溶液を4.0 M HCl−ジオキサン(0.2 mL)で処理し、23℃にて2時間攪拌する。反応混合物を蒸発し、残渣をDMF(1.0 mL)に溶解し、塩化ベンジル90(63 mg、0.17 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.17 mL、1.0 mmol)で処理し、60℃にて2時間攪拌する。反応混合物を23℃に冷却し、H₂O(10 mL)で希釈し、CH₂Cl₂(4 x 25 mL)で抽出し、乾燥(Na₂SO₄)し、蒸発する。粗残渣を、プレパラティブTLC(1% NH₄OH−10% MeOH−89% CH₂Cl₂)により精製して、91(36 mg；50%)を黄褐色粉末で得る。LCMS(ESI)m/z 441.1(M＋H)⁺。

ニトリル1022の合成
CH₂Cl₂(1.0 mL)中の91(26 mg、0.06 mmol)の溶液をピリジン(0.02 mL、0.2 mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(0.035 mL、0.21 mmol)で処理し、0℃にて1時間攪拌する。反応混合物を、プレパラティブTLC(1% NH₄OH−10% MeOH−89% CH₂Cl₂)により直接精製して、1022(6.0 mg；24%)を黄褐色粉末で得る。LCMS(ESI)m/z 423.1(M＋H)⁺。

トリアゾール1023の合成
DMF(2.0 mL)中の90(0.19 g、0.50 mmol)の溶液を1,2,3−トリアゾール(0.058 mL、1.0 mmol)および炭酸セシウム(Cs₂CO₃、0.33 g、1.0 mmol)で処理し、23℃にて16時間攪拌する。反応混合物をH₂O(100 mL)で希釈し、得られる沈澱を濾過により単離し、プレパラティブTLC(10% MeOH−45% CH₂Cl₂−45% EtOAc)により精製して、1023(39 mg；19%)を白色粉末で得る。LCMS(ESI)m/z 473.2(M＋CH₃CN＋Na)⁺。

テトラゾール1024および1025の合成
DMF(2.0 mL)中の90(0.19 g、0.50 mmol)の溶液を5−アミノテトラゾール(87 mg、1.0 mmol)およびCs₂CO₃(0.33 g、1.0 mmol)で処理し、23℃にて12時間攪拌する。反応混合物をH₂O(100 mL)で希釈し、得られる沈澱を濾過により単離し、CH₂Cl₂およびMeOHの1：1混合物50 mLに懸濁する。不溶性物質(55 mg；26%)を濾過により単離し、1024の構造式を割り当てる。LCMS(ESI)m/z 426.1(M＋H)⁺。可溶性物質を蒸発により単離し、プレパラティブTLC(1%NH₄OH−10% MeOH−89% CH₂Cl₂)により精製して、1025の構造式を割り当てる白色粉末(39 mg；19%)を得る。LCMS(ESI)m/z 489.2(M＋CH₃CN＋Na)⁺。

実施例10−化合物1026および1027の合成
反応工程式10は、化合物1026および1027の合成を説明する。アジド53をトリアゾール1026に変換し、次いで、連続的に化合物1027に環化する。
反応工程式10

トリアゾール1026の合成
エタノール(4.0 mL)中のアジド53(383 mg、1.0 mmol)の溶液をシアノアセトアミド(101 mg、1.2 mmol)およびナトリウムエトキシドの溶液(21% wt エタノール溶液、648 mg、0.75 mL)でN₂下、室温にて処理する。得られる反応混合物を室温にて10分間攪拌した後、2時間還流する。TLCが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温まで冷却し、その後、H₂O(10 mL)で処理する。次いで、白色沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、次の反応に直接用いるのに十分な純度である、所望のトリアゾール1026(312 mg；67%)をオフホワイト粉末で得る。LCMS(ESI)m/z 468(M＋H)⁺。

化合物1027の合成
無水THF(5 mL)中の1026(165 mg、0.353 mmol)の懸濁液を、窒素下、25℃にてp−トルエンスルホン酸一水和物(34.2 mg、0.18 mmol)およびオルトギ酸トリメチル(374 mg、0.386 mL、3.53 mmol)で処理し、得られる混合物を温めて2時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5−10% MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、所望の化合物1027(42 mg；25%)を白色粉末で得る。LCMS(ESI)m/z 478(M＋H)⁺。

実施例11−トリアゾール1028の合成
無水1,4−ジオキサン(5.0 mL)中のアジド53(124 mg、0.324 mmol)の懸濁液を25℃にてプロパルギルアルコール(182 mg、0.19 mL、3.24 mmol)で処理し、得られる反応混合物を温めて12時間還流する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、トリアゾール1028(93.9 mg；66%)を淡黄色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 440(M＋H)⁺。

実施例12−ピペラジン1029およびピペリジン1030の合成
反応工程式11は、1029および1030を合成するために用いる還元的アミノ化化学反応を説明する。
反応工程式11

rt：室温、h：時間

ピペラジン1029の合成
無水THF(4.0 mL)および無水DMF(1.0 mL)中のアルデヒド92(実施例1のN−[3−(2−フルオロ−4'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミドと同様にして、ヨウ化物50および4−ホルミルボロン酸から製造)(180 mg、0.5 mmol)および2−ピペリジン−4−イル−エタノール(65 mg、0.065 mL、0.5 mmol)の溶液を25℃にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(160 mg、0.75 mmol)で処理し、得られる混合物を25℃にて12時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、ピペラジン1029(306 mg；65%)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 471(M＋H)⁺。

ピペリジン1030の合成
無水THF(8.0 mL)および無水DMF(1.6 mL)中のアルデヒド92(356 mg、1.0 mmol)および2−ピペラジン−1−イル−エタノール(130 mg、0.123 mL、1.0 mmol)の溶液を25℃にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaB(OAc)₃H、318 mg、1.5 mmol)で処理し、得られる混合物を25℃にて12時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、ピペリジン1030(169 mg；72%)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 470(M＋H)⁺。

実施例13−イミダゾール1031の合成
反応工程式12は、テトラゾール誘導体1031の合成を表す。D−p−ヒドロキシフェニル−グリシンをトリフレート95に変換し、続いて、ボロネート81にカップリングさせて、アルコール96を得る。96をメシル化し、次いで、イミダゾールのアニオンで置換し、BOC基を脱保護して、イミダゾール誘導体1031を得る。
反応工程式12

トリフレート95の合成
THF(200 mL)およびH₂O(200 mL)中のD−p−ヒドロキシフェニルグリシン(23.8 g、142.3 mmol)および炭酸カリウム(39.3 g、284.6 mmol)の溶液を25℃にてジ−tert−ブチルジカーボネート(BOC₂O、34.14 g、156.6 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を酢酸エチル(200 mL)およびH₂O(200 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性溶液を酢酸エチル(200 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を捨てる。次いで、水性層を2N HCl水溶液でpH 4に酸性化した後、酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出する。次いで、合わせた有機抽出物を水(2 x 100 mL)および飽和水性NaCl溶液(100 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。残留白色固体をさらに減圧乾燥して、次の反応に用いるのに適した純度である、粗所望酸93(36.5 g；96%)を得る。
無水THF(20 mL)中の酸93(4.005 g、15 mmol)の溶液を0−5℃にてBH₃−THFの1M THF溶液(30 mL、30 mmol)で滴下処理し、得られる反応混合物を0−5℃にてさらに2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元反応の完了を示す時点で、反応混合物を水(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)で処理する。次いで、混合物を25℃にて30分間攪拌した後、分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。次いで、合わせた有機抽出物を水(2 x 20 mL)および飽和水性NaCl溶液(20 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、次の反応に用いるのに適した純度である、所望アルコール94(2.50 g；66%)を白色粉末で得る。
CH₂Cl₂(10 mL)中の懸濁アルコール94(670 mg、2.65 mmol)を25℃にてN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(947 mg、2.65 mmol)およびトリエチルアミン(535.3 mg、0.74 mL、5.3 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にてさらに2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物に水(10 mL)およびCH₂Cl₂(20 mL)を加えて反応を停止する。次いで、２つの層を分離し、水性層をCH₂Cl₂(2 x 20 mL)で抽出する。次いで、合わせた有機抽出物を水(2 x 10 mL)および飽和水性NaCl溶液(10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、次の反応に用いるのに適した純度である、トリフレート95(945 mg；93%)を白色粉末で得る。

アルコール96の合成
トルエン(24 mL)中のボロネート81(2.162 g、5.72 mmol)およびトリフレート95(1.70 g、4.4 mmol)の溶液を室温にて固体炭酸カリウム(1.82 g、13.2 mmol)、エタノール(8.0 mL)およびH₂O(8.0 mL)で処理し、得られる反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気した後、室温にてPd(dppf)₂Cl₂(184 mg、0.22 mmol)で処理する。次いで、反応混合物を再度アルゴン定常流下で３回脱気した後、温めて2時間還流する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、水(20 mL)および酢酸エチル(20 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 20 mL)および飽和水性NaCl溶液(20 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、(1−[4'−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2'−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル96(1.543 g；72%)を黄色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。

メシレート97の合成
無水CH₂Cl₂(10 mL)中のアルコール96(694 mg、1.43 mmol)の懸濁液を0−5℃にてジイソプロピルエチルアミン(388 mg、0.522 mL、2.85 mmol)および塩化メタンスルホニル(196 mg、0.132 mL、1.71 mmol)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にてさらに2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物に水(10 mL)を加えて反応を停止する。２つの層を分離し、水性層をCH₂Cl₂(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 10 mL)および飽和水性NaCl溶液(10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、次の反応に用いるのに適した純度である、メシレート97(647 mg；80%)を淡黄色固体で得る。

イミダゾール98の合成
無水THF(3 mL)中のイミダゾール(41 mg、0.6 mmol)の溶液を0℃にてNaH(60% 分散油、29 mg、0.72 mmol)で処理し、得られる混合物を0−5℃にて30分間攪拌した後、無水DMF(3.0 mL)中のメシレート97(170 mg、0.3 mmol)の溶液を加える。次いで、得られる反応混合物を0−5℃にて30分間攪拌した後、徐々に室温まで12時間温める。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、溶媒を減圧除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、イミダゾール98(46 mg；29%)を黄色固体で得る。

イミダゾール1031の合成
MeOH(1.0 mL)中のイミダゾール98(23 mg、0.043 mmol)の溶液を4N HCl／1,4−ジオキサン溶液(3.0 mL)で処理し、得られる反応混合物を室温にて30分間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、溶媒を減圧除去し、所望 N−[3−[4'−(1−アミノ−2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩1031(18.8 mg；100%)を黄色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 438(M＋H)⁺。

実施例14−テトラゾール1032−1034の合成
反応工程式13は、テトラゾール誘導体1032−1034の合成を表す。ヨウ化物99をブロミド101とのカップリングパートナーとなるボロネート100に変換し、テトラゾール102を得る。102を脱保護して、テトラゾールアミン1032を得、続いてアシル化して、テトラゾール1033および1034を得る。
反応工程式13

ヨウ化物99の合成
THF(20 mL)およびH₂O(20 mL)中の公知の5−アミノメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン(2.02 g、6.0 mmol；U.S.特許番号5,523,403および5,565,571を参照)および炭酸カリウム(1.66 g、12.0 mmol)の溶液を25℃にてBOC₂O(1.334 g、6.12 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を酢酸エチル(20 mL)およびH₂O(20 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性溶液を酢酸エチル(20 mL)で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を水(2 x 10 mL)および飽和水性NaCl溶液(10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。残留する白色固体をさらに減圧乾燥して、次の反応に用いるのに適した純度である、粗所望ヨウ化物99(2.40 g；92%)を得る。

ボロネート100の合成
1,4−ジオキサン(25 mL)中のヨウ化物99 (1.11 g、2.55 mmol)の溶液を室温にて4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(489 mg、0.56 mL、3.82 mmol)およびトリエチルアミン(772 mg、1.07 mL、7.65 mmol)で処理し、得られる反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気した後、室温にてPd(dppf)₂Cl₂(107 mg、0.13 mmol)で処理する。次いで、反応混合物を再度アルゴン定常流下で３回脱気した後、温めて6時間還流する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、水(20 mL)および酢酸エチル(20 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 20 mL)および飽和水性NaCl溶液(20 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残留する褐色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10−30% EtOAc−ヘキサン勾配溶離)により精製して、減圧下、室温にて静置して固化し、次の反応に用いるのに適した純度である、ボロネート100(646 mg；58%)を褐色油状物で得る。

ブロミド101の合成
酢酸(30 mL)中の4−ブロモベンジルアミン塩酸塩(2.22 g、10.0 mmol)の溶液を室温にてオルトギ酸トリエチル(2.964 g、3.29 mL、20.0 mmol)およびナトリウムアジド(2.30 g、20.0 mmol)で処理し、続いて、得られる反応混合物を12時間還流攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却して、冷却した反応混合物に氷−水(100 mL)を注ぎ入れる。次いで、濾過により沈澱を集め、水(2 x 20 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、次の反応に用いるのに適した純度である、粗ブロミド101(460 mg；19%)を白色固体で得る。

テトラゾール102の合成
トルエン(9.0 mL)中のボロネート100(658 mg、1.5 mmol)およびブロミド101(300 mg、1.25 mmol)の溶液を室温にて固体炭酸カリウム(621 mg、4.5 mmol)、エタノール(3.0 mL)およびH₂O(3.0 mL)で処理し、得られる反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気した後、室温にてPd(dppf)₂Cl₂(52.3 mg、0.063 mmol)で処理する。反応混合物を再度アルゴン定常流下で３回脱気した後、温めて3時間還流する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、水(10 mL)および酢酸エチル(20 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 5 mL)および飽和水性NaCl溶液(5 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、テトラゾール102(357 mg；61%)を黄色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。

テトラゾール1032の合成
EtOAc(5.0 mL)中のテトラゾール102(350 mg、0.748 mmol)の溶液を4N HCl／1,4−ジオキサン(5.0 mL)の溶液で処理し、得られる反応混合物を室温にて30分間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、溶媒を減圧除去し、残渣を水性重炭酸ナトリウム溶液(10 mL)およびEtOAc(15 mL)で処理する。混合物を室温にて30分間攪拌した後、２つの層を分離する。水性層をEtOAc(10 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をH₂O(10 mL)および飽和水性NaCl溶液(10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮して、テトラゾールアミン1032(266 mg；97%)を淡黄色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 369(M＋H)⁺。

テトラゾール1033の合成
無水CH₂Cl₂(5.0 mL)中のテトラゾールアミン1032(74 mg、0.2 mmol)の懸濁液を0−5℃にてジイソプロピルエチルアミン(52 mg、0.07 mL、0.4 mmol)およびクロロアセチルクロリド(34 mg、0.024 mL、0.3 mmol)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にて2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、テトラゾール1033(43 mg；48%収率)を白色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 445(M＋H)⁺。

テトラゾール1034の合成
無水CH₂Cl₂(5.0 mL)中のテトラゾールアミン1032(74 mg、0.2 mmol)の懸濁液を0−5℃にてジイソプロピルエチルアミン(52 mg、0.07 mL、0.4 mmol)およびジクロロアセチルクロリド(44 mg、0.029 mL、0.3 mmol)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にて2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、テトラゾール1034(41 mg；43%収率)白色固体で。LCMS(ESI)m/z 479(M＋H)⁺。

実施例15−化合物1035および1036の合成
反応工程式14は、テトラゾール誘導体1035および1036の合成を表す。アルデヒド103を還元して104にし、ボロネート81にカップリングさせて、アルコール105を得る。105をメシル化し、次いで、ナトリウムアジドで置換して、アジド107を得る。107を還元して、アミン108を得、次いで、テトラゾール1035に変換する。アジド107をトリメチルシリルアセチレンで環付加し、次いで、脱シリル化して、トリアゾール1036を得る。
反応工程式14

アルデヒド103の合成
トルエン(1.24 L)中の2,5−ジブロモピリジン(25 g、105.5 mmol)の溶液を−78℃に冷却した後、窒素下、−78℃にてn−BuLi／ヘキサンの2.5 M溶液(50.6 mL、126.6 mmol)で滴下処理する。得られる反応混合物を−78℃にて1時間攪拌した後、−78℃にて無水DMF(11.6 g、12.2 mL、158.0 mmol)で処理する。反応混合物を−78℃にてさらに1時間攪拌した後、徐々に室温にして6時間温める。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物に水(200 mL)を加えて反応を停止する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。次いで、合わせた有機抽出物をH₂O(2 x 200 mL)および飽和水性NaCl溶液(100 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥する。次いで、溶媒を減圧除去し、残留する淡黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−15% EtOAc−ヘキサン勾配溶離)により精製して、アルデヒド103(10.2 g；52%)を淡黄色固体で得る。

ブロミド104の合成
メタノール(120 mL)中のアルデヒド103(4.91 g、26.4 mmol)の溶液を0−5℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.18 g、31.7 mmol)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にてさらに1時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物に水(20 mL)を加えて反応を停止する。次いで、溶媒を減圧除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5−25% EtOAc−ヘキサン勾配溶離)により、残渣を直接精製して、ブロミド104(4.23 g；85%)を白色固体で得る。

アルコール105の合成
トルエン(150 mL)中のボロネート81(11.05 g、29.2 mmol)およびブロミド104(4.227 g、22.5 mmol)の溶液を室温にて固体炭酸カリウム(9.315 g、67.5 mmol)、エタノール(50 mL)およびH₂O(50 mL)で処理し、得られる反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気した後、Pd(dppf)₂Cl₂(564 mg、0.675)で室温にて処理する。反応混合物を再度アルゴン定常流下で３回脱気した後、温めて1時間還流する。LCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、水(200 mL)および酢酸エチル(100 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 50 mL)および飽和水性NaCl溶液(50 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、アルコール105(6.16 g；76%)を灰色固体で得る。

アジド107の合成
CH₂Cl₂(25 mL)中のアルコール105(2.15 g、6.0 mmol)の懸濁液を0−5℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.551 g、2.10 mL、12.0 mmol)および塩化メタンスルホニル(756 mg、0.511 mL、6.6 mmol)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にてさらに2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を水(20 mL)およびCH₂Cl₂(40 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層をCH₂Cl₂(20 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(20 mL)および飽和水性NaCl溶液(20 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、メシレート106(2.47 g；94%)を黄色固体で得る。
DMF(8.0 mL)中のメシレート106(874 mg、2.0 mmol)の溶液を室温にてナトリウムアジド(260 mg、4.0 mmol)で処理し、得られる反応混合物を40−45℃にて3時間温める。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を水(20 mL)で処理し、沈澱を濾過により集め、水(2 x 10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、次の反応に用いるのに適した純度である、粗アジド107(699 mg；91%)を灰色固体で得る。

アミン108の合成
THF(25 mL)中のアジド107(2.611 g、6.8 mmol)の懸濁液を室温にて水(0.13 mL、68 mmol)およびトリフェニルホスフィン(PPh₃、2.14 g、8.2 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて12時間連続的に攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、溶媒を減圧除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−15% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、アミン108(2.233 g；92%)を黄色固体で得る。

テトラゾール1035の合成
酢酸(3.0 mL)中のアミン108(90 mg、0.25 mmol)の溶液を室温にてオルトギ酸トリエチル(0.1 mL)およびナトリウムアジド(40 mg)で処理し、得られる反応物を続いて4時間還流攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物室温まで冷却し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、テトラゾール1035(43 mg；36%)を白色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 412(M＋H)⁺。

トリアゾール1036の合成
DMF(5 mL)中のアジド107(142 mg、0.37 mmol)の溶液を室温にてトリメチルシリルアセチレン(0.5 mL)で処理し、続いて、得られる反応混合物を70−80℃にて12時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、トリアゾール109(152 mg；85%)を淡黄色油状物で得、次の反応に直接用いる。
THF(10 mL)中のトリアゾール109(152 mg、0.315 mmol)の溶液を0−5℃にてフッ化テトラブチルアンモニウム／THFの1N溶液(2.0 mL)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にて1時間攪拌した後、徐々に室温まで10時間温める。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、トリアゾール1036(67 mg；52%)を淡黄色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 411(M＋H)⁺。

実施例16−トリアゾール1037の合成
無水DMF(5 mL)中のメシレート52(436 mg、1.0 mmol)の溶液を0−5℃にて1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(182 mg、2.0 mmol)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にて1時間攪拌した後、徐々に室温にして10時間温める。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、トリアゾール1037(388 mg；95%)を白色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 410(M＋H)⁺。

実施例17−ピペラジン1038の合成
MeOH(4.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中のアルデヒド92(142 mg、0.4 mmol)の懸濁液を25℃にて1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)ピペラジン(106 mg、0.4 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(160 mg、0.8 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、ピペラジン1038(38 mg；16%収率)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 607(M＋H)⁺。

実施例18−テトラゾール1039−1042の合成
反応工程式15は、化合物1039−1042の合成を示す。ニトリル110をテトラゾール1039に変換し、脱保護してテトラゾール1040を得る。テトラゾール1039をメチル化して1041を得、続いて脱保護して1042を得る。
反応工程式15

ニトリル110の合成
MeOH(25 mL)中のアルデヒド92(1.884 g、5.3 mmol)の懸濁液を25℃にてH₂O(10 mL)中のNaCN(312 mg、6.4 mmol)の溶液およびH₂O(15 mL)中のアンモニウムクロリド(340 mg、6.4 mmol)の溶液で処理し、得られる混合物を25℃にて30分間攪拌した後、50℃にて1時間温める。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、25℃にてH₂O(25 mL)で処理し、得られる混合物を0−5℃にて1時間冷却する。固体沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 20 mL)および20% EtOAc/ヘキサン(2 X 20 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。HPLCおよび1H NMRにより次の反応に用いるのに十分な純度であることが示される、粗所望N−[3−[4'−(アミノ−シアノ−メチル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(1.801 g；89%収率)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 383(M＋H)⁺。
THF(40 mL)およびH₂O(40 mL)中の上記で得られたN−[3−[4'−(アミノ−シアノ−メチル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(1.70 g、4.45 mmol)の溶液を25℃にてクロロギ酸ベンジル(940 mg、5.34 mmol)および炭酸カリウム(1.23 g、8.9 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物にH₂O(20 mL)およびEtOAc(50 mL)を加えて反応を停止する。２つの層を分離し、水性層をEtOAc(50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 20 mL)および飽和水性NaCl溶液(20 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、所望のニトリル110(2.20 g；96%)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。1H NMRにより、この物質が２つのジアステレオマーの混合物であることがわかる。LCMS(ESI)m/z 517(M＋H)⁺。

テトラゾール1039の合成
9 mlのイソプロパノール/H₂O(1：2)中の0.130 g(2.52 mmol)のニトリル110、0.033 g(5.04 mmol)のNaN₃および0.028 g(1.26 mmol)の臭化亜鉛(ZnBr2)の溶液を24時間還流攪拌する。一度、反応混合物を冷却し、1N HClで希釈し、MeOH/CH₂Cl₂(1：3)(40 ml x 3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発して、0.050 gのテトラゾール1039を互変異性体の混合物で得る。LCMS(ESI)m/z 560(M＋H)⁺。

テトラゾール1040の合成
6 mlの(1：1 H₂O/THF)中の0.030 gの1039および0.020 gのパラジウム／炭素(Pd/C)(10%)の溶液を2水素（バルーン）雰囲気下、5℃にて16時間攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、MeOH/CH₂Cl₂で洗浄する。濾液を濃縮し、少量のEtOAcで洗浄し、次いで、減圧乾燥して、0.010 gのテトラゾール1040を得る。LCMS(ESI)m/z 426(M＋H)⁺。

メチルテトラゾール1041の合成
5 mlのDMF中の0.218 g(0.39 mmol)の1039、0.080 g(0.58 mmol)のK₂CO₃および0.061 g(0.43 mmol)のヨウ化メチル(MeI)の溶液を25℃にて16時間攪拌する。反応溶媒を減圧除去する。残渣をMeOH/CH₂Cl₂(1：1)の混合物に溶解し、ピペットカラムで濾過し、濾液を濃縮し、約0.220 gの粗生成物1041を得る。少量をプレパラティブHPLCで精製する。LCMS(ESI)m/z 574(M＋H)⁺。

メチルテトラゾール1042の合成
3 mlのDMF中の0.220 gの1041および0.020 gのPd(10%／炭素)の溶液を水素（バルーン）雰囲気下、25℃にて24時間攪拌する。回転蒸発により、溶媒を除去し、次いで、残渣をMeOH/CH₂Cl₂の混合物に溶解し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、およびプレパラティブHPLCによりさらに精製して、0.052 gのメチルテトラゾール1042を得る。LCMS(ESI)m/z 440(M＋H)⁺。

実施例19−ピラゾール1043の合成
8 mlのDMF中の 0.048 g(2.0 mmol)のNaHおよび0.125 g(1.83 mmol)のピラゾールの懸濁液に0℃にて0.400 g(0.92 mmol)のメシレート52を加える。次いで、反応混合物を25℃に温め、3時間攪拌する。DMFを除去し、残渣をプレパラティブTLCにより精製して、0.360 gのピラゾール1043(96%収率)を得る。LCMS(ESI)m/z 409(M＋H)⁺。

実施例20−化合物1044−1046の合成
反応工程式16は、化合物1044−1046の合成に必要なアリールブロミド112−114の合成を表す。エポキシド111を1−ホルミルピペラジンで処理し、112および113の混合物を得る。イミダゾールにより111のエポキシド環を開いて、114を得る。これらのブロミドをボロネート81とカップリングさせて、目的化合物1044−1046を得る。
反応工程式16

エポキシド111の合成
CH₂Cl₂(130 mL)中の4−ブロモスチレン(5.00 g、26.8 mmol)の溶液に、4−メチルモルホリンN−オキシド(NMO、12.90 g、107.1 mmol、無水)およびJacobsen触媒((1S、2S)−(+)−[1,2−(シクロヘキサノジアミノ−N,N'−ビス(3,5−ジ−t−ブチル−サリチリデン)]マンガン(III)クロリド、850 mg、1.34 mmol)を加える。溶液を−78℃に冷却し、次いで、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA、7.40 g、42.8 mmol)を４回に分けて10分毎に加える。混合物を−78℃にて2時間攪拌する。チオ硫酸ナトリウム(Na₂S2O₃)溶液(10.0 g／30 mL 水)を加えて反応を停止し、次いで、冷却浴を除去し、水(70 mL)、1N 水酸化ナトリウム(NaOH、60 mL)を加える。水性相をCH₂Cl₂(30 mL x 3)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4：100 Et₂O/ヘキサン)により精製して、5.20 gのエポキシド111(98%収率)を得る。

エポキシド111からブロミド112−114を合成する一般的手順
アセトニトリル(3.0 mL)中のエポキシド111(1mmol、1当量)の懸濁液に、室温にて過塩素酸リチウム(LiClO₄、1.05 mmol、1.05 当量)を加える。透明溶液の形成後、アミン(1.5 mmol、1.5 当量)を加える。混合物を室温または60℃にて攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
112および113のための条件：室温、16時間、フラッシュクロマトグラフィー(3：100 MeOH/CH₂Cl₂)。112の収量：132 mg；113の収量：42 mg。
114のための条件：60℃、4時間、フラッシュクロマトグラフィー(3：100 MeOH/CH₂Cl₂)。114の収量：103 mg。

ブロミド112−114から化合物1044−1046を合成する一般的手順
ジオキサン/EtOH/H₂O(比率3：1：1)の混合物中のブロミド中間体(1 当量)、ボロネート81(1 当量)、PdCl₂(dppf)₂(0.05 当量)およびK₂CO₃(4 当量)の懸濁液をアルゴン気流によって脱気する。混合物を75℃〜85℃にて3〜15時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
1044のための条件：80℃、3.5時間、フラッシュクロマトグラフィー(4：100 MeOH/CH₂Cl₂)；収量150 mg. LCMS(ESI)m/z 485(M＋H)⁺。
1045のための条件：80℃、3.5時間、フラッシュクロマトグラフィー(5：100 MeOH/CH₂Cl₂)；収量52 mg。LCMS(ESI)m/z 485(M＋H)⁺。
のための条件1046：80℃、2.5時間、フラッシュクロマトグラフィー(10：100 MeOH/CH₂Cl₂)；収量155 mg。LCMS(ESI)m/z 439(M＋H)⁺。

実施例21−化合物1047および1048の合成
反応工程式17は、テトラゾール1047および1048の合成を表す。アジド53および85をそれぞれ還元して、アミン115および116を得る。次いで、熱酢酸中でナトリウムアジドおよびオルトギ酸トリメチルで処理することにより、これらのアミンをトリアゾール1047および1048に変換する。
反応工程式17

water：水

アミン54の合成
実施例1に記載の方法にしたがって、アジド53からアミン54を製造する。

アミン116の合成
アジド85(1.10 g、2.74 mmol)を17 mLのTHFおよび0.6 mLの水に溶解する。トリフェニルホスフィン(1.30 g、4.96 mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流する。混合物を室温にて一夜攪拌し、酢酸エチルおよび20 mLの2N 水性HClに分配する。有機層を20 mLの2N 水性HClで抽出し、次いで、水性層を85 mLの1N 水性NaOHで塩基性にする。濁った水性相を酢酸エチル(2 x)および5% メタノール/塩化メチレン(2 x)で抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、蒸発する。残渣を、塩化メチレン、次いで、メタノール/塩化メチレン(10% メタノールまで)の勾配溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アミン116(0.587 g、1.57 mmol；57%)を黄褐色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 376(M＋H)⁺。

テトラゾール1047の合成
酢酸(5 mL)中のアミン54(0.20 g、0.56 mmol)の溶液をナトリウムアジド(0.05 g、0.84 mmol)、次いで、オルトギ酸トリエチル(0.15 mL、0.90mmol)で処理する。反応混合物を4時間加熱還流する。混合物を冷却し、氷水(10 mL)を加える。室温にて48時間静置した後、沈澱した生成物を濾過により集め、冷CH₃OHで洗浄して、テトラゾール1047(101mg；50%)を白色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 474(M＋H)⁺。

テトラゾール1048の合成
1047の合成のための手順と同様にして、アミン116からテトラゾール1048を製造するf 。LCMS(ESI)m/z 429。

実施例22−化合物1049−1054の合成
1049の合成
ジメチルスルホキシド(DMSO、2.0 mL)中のメシレート52(0.10 g、0.24 mmol)の溶液を4−ピラゾールカルボン酸エチル(0.03 g、0.24 mmol)、K₂CO₃(0.06 g、0.46 mmol)で処理し、混合物を90℃にて16時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、食塩水(2 x 50 mL)で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発する。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(溶離液として95% CH₂Cl₂、5% MeOHを使用)により精製して、1049を得る。LCMS(ESI)m/z 481(M＋H)⁺。
1050の合成
1049の合成のために記載した手順と同様にして、この化合物をメシレート52および4−(ヒドロキシメチル)イミダゾールから製造する。LCMS(ESI)m/z 439(M＋H)⁺。
1051の合成
1049の合成のために記載した手順と同様にして、この化合物をメシレート52および4−ピラゾールカルボン酸から製造する。LCMS(ESI)m/z 453(M＋H)⁺。
1052の合成
1049の合成のために記載した手順と同様にして、この化合物をメシレート52および4−メチルピラゾールから製造する。LCMS(ESI)m/z 423(M＋H)⁺。
1053の合成
1049の合成のための手順と同様にして、この化合物をメシレート52および3−アミノピラゾールから製造する。LCMS(ESI)m/z 424(M＋H)⁺。
1054の合成
1049の合成のための手順と同様にして、この化合物をメシレート52およびピロールから製造する。LCMS(ESI)m/z 408(M＋H)⁺。

実施例23−アルデヒド1055の合成
酢酸(5 mL)中のアミン54(0.20 g、0.56 mmol)の溶液を2,5−ジメトキシ−3−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド(0.12 g、0.78 mmol)で処理する。反応混合物を2時間加熱還流する。混合物を冷却し、溶媒を高真空除去する。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(溶離液として95% CH₂Cl₂、5% MeOHを使用)により精製して、1055を得る。LCMS(ESI)m/z 436(M＋H)⁺。

実施例24−テトラゾール1056の合成
アセトニトリル(CH₃CN、5 mL)中のメシレート52(0.50 g、1.14 mmol)の溶液をテトラゾール(12 mL、5.73 mmol)およびトリエチルアミン(0.8 mL、5.73 mmol)で処理し、混合物を18時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、食塩水(2 x 50 mL)で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発する。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(溶離液として95% CH₂Cl₂、5% MeOHを使用)により精製して、1056を得る。LCMS(ESI)m/z 411。

実施例25−イミダゾール1084の合成
反応工程式18は、イミダゾール1084の合成を表す。
反応工程式18

Hunig's base：ヒューニッヒ塩基、Suzuki coupling：スズキカップリング

ヨウ化物120の合成
CH₂Cl₂(80 mL)中のアルコール117(5 g、14.84 mmol)の懸濁液に0℃にてトリエチルアミン(2.5 mL、17.8 mmol)およびメタンスルホニル酸クロリド(1.4 mL、17.8 mmol)を加え、透明溶液を同じ温度で1時間攪拌する。反応混合物に食塩水溶液(100 mL)を注ぎ入れ、CH₂Cl₂(2 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水溶液(3 x 100 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して、メシレート118を得る。これに、NaN₃(2 g、29.7 mmol)およびDMF(50 mL)を加え、混合物を80℃にて一夜加熱する。溶液を酢酸エチル(150 mL)および水(100 mL)の混合物に注ぎ入れる。有機層を分離し、水性部分を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(1 x 150 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して、5.4 gのアジド119を得る。
DMF(20 mL)中のアジド119(5.4 g、14.84 mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(10.48 mL、74.2 mmol)をの溶液90℃にて12時間加熱する。反応混合物を濃縮し、TBAF(60 mL、1M THF溶液)および酢酸(2 mL、29.7 mmol)で処理し、周囲温度で12時間攪拌する。溶液を濃縮し、飽和NH₄Cl(50 mL)、酢酸エチル(150 mL)および食塩水溶液(50 mL)の混合物に注ぎ入れる。有機層を分離し、水性部分を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、このようにして得られた固体を水(5 x 200 mL)で洗浄して、5.7 gのテトラゾール誘導体120を得る。LCMS(ESI)m/e 389(M+H⁺)。

アルコール122の合成
テトラゾール120(5.7 g、14.84 mmol)、ボロン酸121(2.9 g、19.29 mmol)、K₂CO₃(6.0 g、44.52 mmol)およびPd(PPh₃)₄(857 mg、5 mol %)の混合物に、トルエン(120 mL)、エチルアルコール(40 mL)および水(40 mL)を加える。反応混合物を脱気し、アルゴンをフラッシュし、4時間還流する。溶媒を減圧濃縮し、このようにして得られた残渣に水(2000 mL)を注ぎ入れる。淡黄色固体を濾過し、40℃にて減圧乾燥して、4.76 gのアルコール122を得る。LCMS(ESI)m/e 369(M+H⁺)。

クロリド123の合成
DMF(40 mL)およびCH₂Cl₂(30 mL)中のアルコール122(4.6 g、12.5 mmol)およびヒューニッヒ塩基(6.4 mL、38.75 mmol)の溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド(2.9 mL、37.5 mmol)を加え、得られる溶液を周囲温度にて3時間攪拌する。溶液を濃縮してCH₂Cl₂を除去し、水(1000 mL)を注ぎ入れる。淡黄色固体を濾過し、水(5 x 200 mL)、10% 酢酸エチル／ヘキサン(5 x 100 mL)および50%エーテル／ヘキサン(5 x 100 mL)で連続して洗浄する。得られる固体を40℃にて減圧乾燥して、4.5 gのクロリド123を得る。LCMS(ESI)m/e 387(M+H⁺)。

1084の合成
DMF(3 mL)中のイミダゾール(31 mg、0.224 mmol)の溶液に、0℃にてNaH(17 mg、0.448 mmol)を加え、溶液を0℃にて20分間攪拌する。クロリド123を加え、反応物を周囲温度にて90分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに(96：4 CH₂Cl₂/MeOH)より精製して、65 mgの1084を得る。LCMS(ESI)m/e 419(M+H⁺)。

実施例26−イミダゾール1086の合成
反応工程式19は、イミダゾール1086の合成を表す。
反応工程式19

min：分、overnight：一夜

無水CH₂Cl₂(3 mL)中のイミダゾール124(0.25g、0.56 mmol)の溶液に、室温にてTHF(0.62 mL、0.62 mmol)中の1M 臭化エチルマグネシウム(EtMgBr)を加える。45分間攪拌した後、混合物にオキサゾリジノン90(0.233g、0.62 mmol)を加え、一夜攪拌を継続する。水性NH₄Cl(20 mL)を加えて反応を停止し、CH₂Cl₂(25 mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を蒸発し、125を固体残渣で得る。粗物質を10 % MeOH/CH₂Cl₂(10 mL)に溶解し、1N HCl／ジエチルエーテル(2 mL、2 mmol)を加え、次いで、3時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を希NH₄OH(30 mL)およびCH₂Cl₂(30 mL)に分配する。層を分離し、水性層をで逆抽出するCH₂Cl₂(2 X 30 mL)、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥する。溶媒を蒸発し、粗生成物を、1−8 % MeOH／CH₂Cl₂で溶離するシリカゲルカラムで精製して、イミダゾール1086を濃厚な油状物で得、ジエチルエーテル中で沈澱させて、白色固体を得る(0.051g、22 %)。LCMS(ESI)m/e 409.0(M＋H)⁺。

実施例27−化合物1101の合成
反応工程式20は、化合物1101の合成を表す。
反応工程式20

アルコール126の合成
5 mlのDMF中の0.050 g(0.14 mmol)のアルデヒド92および0.010 g(0.17 mmol)のアミノエタノールの攪拌溶液に、0.059 g(0.28 mmol)のNaB(OAc)₃Hを加える。反応混合物を2時間攪拌する。DMFを減圧除去し、残渣をプレパラティブTLCにより精製して、0.055 gのアルコール126を得る。MS(M+1)：438。

アルコール127の合成
10 mlのTHF：H₂O(4：1)中の0.050 g(0.11 mmol)の126、0.030 g(0.14 mmol)の(BOC)₂O、0.038 g(0.46 mmol)のNaHCO₃の溶液を25℃にて6時間攪拌する。反応混合物を水(30 ml)で希釈し、CH₂Cl₂(50 ml x 3)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(40 ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して、0.040 gのアルコール127を得る。MS(M+1)：501。

化合物1101の合成
5mlのDMF中の0.126 g(0.25 mmol)のアルコール127および0.11 ml(0.75 mmol)のEt₃Nの溶液を60℃にて24時間加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去する。残渣をプレパラティブTLCにより精製して、0.033 gの化合物1101を得る。MS(M+1)：428。

実施例28−イミダゾール1113の合成
反応工程式21は、イミダゾール1113の合成を表す。
反応工程式21

DMF(5 mL)中のクロリド90(113 mg、0.3 mmol)、2−アミノイミダゾールスルフェート127(119 mg、0.9 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26 mL、1.5 mmol)およびKI(17 mg、0.1 mmol)の混合物を室温にて12時間攪拌する。反応物を減圧濃縮し、粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.1 CH₂Cl₂：MeOH：NH₃・H₂O)により精製して、90 mgの1113を収率71%にて得る。MS(ESI)：424.0(100%,(M+H)⁺)。

実施例29−イソキサゾール2001の合成
反応工程式22は、イソキサゾール2001に至る反応を表す。ミツノブ反応を用い、ヒドロキシイソキサゾール201をアルコール51にカップリングさせて、イソキサゾール2001を得る。
反応工程式22

イソキサゾール2001の合成
文献(Iwai,I.ら. Chem. Pharm. Bull. 1966、14、1277−1286)に記載のテトロン酸メチルから公知のイソキサゾール201を合成する。イソキサゾール201(33 mg、0.279 mmol)、アルコール51(100 mg、0.335 mmol)およびトリフェニルホスフィン(95 mg、0.363 mmol)の懸濁液に、−20℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、0.072 mL、0.363 mmol)を加える。反応混合を周囲温度に温め、3時間攪拌する。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(1：1 CH₂Cl₂/EtOAc中の4% MeOH)により精製して、64 mgの2001を得る。LCMS(ESI)m/z 440(M＋H)⁺。

実施例30−化合物2002−2006の合成
反応工程式23は、化合物2002−2006に至る還元的アミノ化化学反応を説明する。還元剤の存在下、アルデヒド92を種々のアミンで処理して、所望の目的物を得る。
反応工程式23

トリアゾール2002の合成
THF(4.0 mL)中のアルデヒド92(178 mg、0.5 mmol)の懸濁液を室温にて[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミン(84 mg、1.0 mmol)および酢酸(0.02 mL)で処理し、得られる反応混合物を室温にて1時間攪拌した後、水素化リチウムアルミニウム(38 mg、1.0 mmol)を室温にて加える。得られる反応混合物を室温にてさらに1時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、所望のトリアゾール2002(40 mg；19%)を黄色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 425(M＋H)⁺。

イソキサゾール2003の合成
MeOH(4.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中のアルデヒド92(107 mg、0.3 mmol)の懸濁液を25℃にて3−メチル−イソキサゾール−5−イルアミン(59 mg、0.6 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(127 mg、0.6 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、所望のイソキサゾール2003(12 mg；9%収率)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 439(M＋H)⁺。

イソキサゾール2004の合成
MeOH(3.0 mL)およびTHF(3.0 mL)中のアルデヒド92(107 mg、0.3 mmol)の溶液を25℃にて5−メチル−イソキサゾール−3−イルアミン(59 mg、0.6 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(127 mg、0.6 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、イソキサゾール2004(41 mg；31%)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 439(M＋H)⁺。

カルバメート2005の合成
MeOH(4.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中のアルデヒド92(142 mg、0.4 mmol)の懸濁液を25℃にて4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(69 mg、0.4 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(160 mg、0.8 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、カルバメート2005(98 mg；48%収率)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 513(M＋H)⁺。

二環式ジアミン2006の合成
MeOH(4.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中のアルデヒド92(142 mg、0.4 mmol)の懸濁液を25℃にて1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミン(80 mg、0.4 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(160 mg、0.8 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、ジアミン2006(71 mg；38%収率)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 467(M＋H)⁺。

実施例31−化合物2007および2008の合成
アミド2007の合成
DMF(2.0 mL)中のアントラニルアミド(74 mg、0.532 mmol)およびメシレート52(100 mg、0.229 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(185 μL、1.06 mmol)を加える。混合物を80℃にて16時間攪拌し、次いで、混合物を減圧濃縮する。残渣を逆相プレパラティブHPLCによって直接単離し、88%収率にて112 mgの2007を白色粉末で得る。LCMS(ESI)m/z 477(M＋H)⁺。
アミド2008の合成
DMF(2.0 mL)中の3−アミノチオフェン−2−カルボキサミド(67 mg、0.459 mmol)およびメシレート52(100 mg、0.229 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(160 μL、0.916 mmol)を加える。混合物を80℃にて16時間攪拌し、次いで、混合物を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として、5：100 MeOH/CH₂Cl₂)によって直接単離し、46%収率にて51 mgの2008を白色粉末で得る。LCMS(ESI)m/z 482(M＋Na)⁺。

実施例32−化合物2009および2010の合成
反応工程式24は、メシレート52とのアルキル化を介した、それぞれD−およびL−シクロセリンからの2009および2010の合成を表す。
反応工程式24

シクロセリン誘導体2009の合成
無水CH₂Cl₂(5 mL)、MeOH(5 mL)およびヒューニッヒ塩基(2 mL)中のD−シクロセリン202(0.22 g、2.04 mmol)およびメシレート52(0.30 g、0.68 mmol)の混合物を3時間加熱還流する。溶媒を蒸発し、粗物質を、CH₂Cl₂/MeOH 20：1、次いで、CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 20：1：0.04〜16：1：0.04で溶離するシリカゲルカラムて精製して、白色固体を得る。単離した固体をEt₂O/CH₃CN 1：1(15 mL)でトリチュレートし、懸濁液を濾過して、分析的に純粋な2009を白色固体で得る(0.072 g、24%)。LCMS(ESI)m/z 443(M＋H)⁺。

シクロセリン誘導体2010の合成
上記2009の合成のための記載にしたがって、L−シクロセリン203およびメシレート52から化合物2010を合成する。LCMS(ESI)m/z 443(M＋H)⁺。

実施例33−アゼチジン2011の合成
THF(2 mL)およびDMF(0.5 mL)中のアルデヒド92(100 mg、0.28 mmol)および3−アミノ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(58 mg、0.34 mmol)の混合物を室温にて1時間攪拌する。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(120 mg、0.56 mmol)を加える。室温にて2時間攪拌した後、反応物を濃縮し、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥する。CH₂Cl₂溶液を室温にてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)で処理する。1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、39%収率にて45 mgの2011を得る。LCMS(ESI)m/z 413.1(M＋H)⁺。

実施例34−チアジアゾール2012−2013の合成
反応工程式25で説明するように、アミン54との置換、次いで、BOC脱保護を行うことによって、クロロチアジアゾール205からチアジアゾール2012を合成する。アミノ酸フラグメントとの2012のアシル化により、チアジアゾール2013および2014を得る。
反応工程式25

クロロチアジアゾール205の合成
CH₂Cl₂(60 mL)中のBOC−アミノアセトアミジン204(3.11 g、18 mmol)の溶液に、−10℃にて3M NaOH(12.6 mL、37.7 mmol)を加える。激しく攪拌しながら、CH₂Cl₂(30 mL)中のトリクロロメタンスルフェニルクロリド(Cl₃CSCl、1.96 mL、18 mmol)の溶液の半分をゆっくりと加える。次いで、さらに3M NaOH(12.6 mL、37.7 mmol)、次いで、残りのCl₃CSCl溶液を加える。混合物を−10℃にて30分間、次いで、0℃にて15分間攪拌した後、氷−水(50 mL)で希釈し、CH₂Cl₂(2 x 80 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発する。粗残渣を、ヘキサン/酢酸エチル 6：1で溶離するシリカゲルにて精製して、205を黄色油状物で得る(2.9 g；65%)。1H−NMR(300 MHz、CDCl₃)δ5.12(s 1H)、4.42−4.40(m、2H)、1.29(s、9H)。

チアジアゾール2012の合成
MeOH(15 mL)およびDMF(3 mL)中のアミン54(1.0 g、2.8 mmol)の溶液に、クロロチアジアゾール205(800 mg、3.1 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1 mL、5.6 mmol)を加える。混合物を50℃にて一夜攪拌し、次いで、5% Na₂CO₃/氷(20 mL)を注ぎ入れ、9：1 CH₂Cl₂−イソプロパノール(2 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発する。粗残渣を、10：1 酢酸エチル/CH₂Cl、次いで、95：5 酢酸エチル/MeOHで溶離するシリカゲルにて精製して、白色結晶を得、4M HCl／ジオキサン(20 mL)に溶解する。混合物を室温にて2時間攪拌する。懸濁液を濾過し、エーテル(2 x 10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、2012(830 mg；93%)を得る。LCMS(ESI)m/z 471(M＋H)⁺。

チアジアゾール2013の合成
CH₂Cl₂(4 mL)およびDMF(3 mL)中のチアジアゾール2012(150 mg、0.30 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.16 mL、0.90 mmol)、(L)−BOC−Ala−OH(67 mg、0.36 mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、79 mg、0.42 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、追加の(L)−BOC−Ala−OH(34 mg、0.18 mmol)、EDCI(40 mg、0.21 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.08 mL、0.44 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、1N HCl−氷(20 mL)を注ぎ入れ、CH₂Cl₂−イソプロパノール 95：5(2 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(15 mL)、5%炭酸ナトリウム(Na₂CO₃、15 mL)、水(15 mL)、食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発する。粗残渣を、酢酸エチル/MeOH 95：5で溶離するシリカゲルにて精製する。残渣を4M HCl／ジオキサン(7 mL)に溶解する。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、蒸発する。残渣をエーテル(3 mL)で希釈し、濾過し、固体をエーテル(2 x 5 mL)で洗浄し、次いで、減圧乾燥して、2013(122 mg；91%)を得る。LCMS(ESI)m/z 542(M＋H)⁺。

チアジアゾール2014の合成
CH₂Cl₂(3 mL)およびDMF(3 mL)中のチアジアゾール2012(150 mg、0.30 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.08 mL、0.45 mmol)および(L)−BOC−Lys(BOC)−OSu(157 mg、0.36 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、5% Na₂CO₃−氷(20 mL)を注ぎ入れ、CH₂Cl₂−イソプロパノール 95：5(3 x 50 mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発する。粗残渣を、酢酸エチル、次いで、5：1 酢酸エチル/MeOHで溶離するシリカゲルにて精製する。得られるBOC−保護物質を4M HCl／ジオキサン(6 mL)およびMeOH(2 mL)に溶解し、室温にて3時間攪拌し、次いで、蒸発する。残渣をエーテル(6 mL)で希釈し、濾過し、エーテル(2x 5 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、2014(100 mg；50%)を得る。LCMS(ESI)m/z 599(M＋H)⁺。

実施例35−化合物2015−2019の合成
反応工程式26で説明するように、塩化ベンジル90がチオレートまたはチオールのためのアルキル化剤として作用して、化合物2015−2019を得る。
反応工程式26

テトラゾール2015の合成
DMF(2 mL)中のクロリド90(0.15 g、0.40 mmol)の溶液を5−メルカプト−4−メチルテトラゾールナトリウム塩二水和物(0.14 g、0.80 mmol)で処理し、23℃にて0.5時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、沈澱を減圧濾過により回収して、テトラゾール2015を白色粉末で得る(63%)。LCMS(ESI)m/z 456(M＋H)⁺。

トリアゾール2016の合成
テトラゾール2015を合成するために用いた上記手順にしたがって、クロリド90(0.30 g、0.80 mmol)および4−メルカプト−1,2,3−トリアゾールナトリウム塩(0.20 g、1.6 mmol)を用いて、テトラゾール2016を製造して、2016を黄色粉末で得る(0.29 g、0.66 mmol、82%)。LCMS(ESI)m/z 442(M＋Na)⁺。

化合物2017の合成
テトラゾール2015を合成するために用いた上記手順にしたがって、クロリド90(0.20 g、0.53 mmol)および2−チオバルビツール酸ナトリウム塩(0.18 g、1.1 mmol)を用いて、テトラゾール2017を製造して、2017を白色粉末で得る(0.078 g、0.16 mmol；30%)。LCMS(ESI)m/z 507(M＋Na)⁺。

メルカプトピリジン2018の合成
DMF(2.7 mL)中のクロリド90(0.20 g、0.53 mmol)の溶液を炭酸セシウム(0.21 g、0.64 mmol)および2−メルカプトピリジン(0.071 g、0.64 mmol)で処理し、23℃にて0.5時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、沈澱を減圧濾過により回収して、2018を黄色粉末で得る(91%)。LCMS(ESI)m/z 452(M＋H)⁺。

メルカプトピリジン2019の合成
2018を合成するために用いた上記手順にしたがって、クロリド90(0.20 g、0.53 mmol)、炭酸セシウム(0.21 g、0.64 mmol)および4−メルカプトピリジン(0.071 g、0.64 mmol)を用いて、メルカプトピリジン2019を製造して、黄色粉末を得る(0.078 g、0.16 mmol；30%)。LCMS(ESI)m/z 452(M＋H)⁺。

実施例36−スルホキシド2020−2023の合成
反応工程式27で説明するように、調節条件下にスルフィド2015、2016、2019および2018を酸化して、をれぞれスルホキシド2020−2023を得る。
反応工程式27

スルホキシド2020の合成
クロロホルム(0.44 mL)およびメタノール(0.050 mL)中の2015(0.020 g、0.044 mmol)の溶液を3−クロロ過安息香酸(77%、0.010 g、0.044 mmol)で処理し、23℃にて12時間攪拌する。反応混合物をで塩化メチレン希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧除去する。プレパラティブTLC(1：4.5：4.5 MeOH/酢酸エチル/CH₂Cl₂)により粗生成物を精製して、2020を白色粉末で得る(3.6 mg、0.008 mmol；19%)。LCMS(ESI)m/z 495(M＋Na)⁺。

スルホキシド2021の合成
スルホキシド2020の合成のための上記手順にしたがって、スルフィド2016(0.030 g、0.068 mmol)および3−クロロ過安息香酸(77%、0.015 g、0.068 mmol)からスルホキシド2021を製造して、白色粉末を得る(0.021 g、0.046 mmol；68%)。LCMS(ESI)m/z 480(M＋Na)⁺。

スルホキシド2022の合成
スルホキシド2020の合成のための上記手順にしたがって、スルフィド2019(0.080 g、0.18 mmol)および3−クロロ過安息香酸(77%、0.040 g、0.18 mmol)からスルホキシド2022を製造して、白色粉末を得る(0.021 g、0.094 mmol；52%)。LCMS(ESI)m/z 468(M＋H)⁺。

スルホキシド2023の合成
スルホキシド2020の合成のための上記手順にしたがって、スルフィド2018(0.10 g、0.22 mmol)および3−クロロ過安息香酸(77%、0.050 g、0.22 mmol)からをスルホキシド2023製造して、白色粉末を得る(0.068 g、0.15 mmol；66%)。LCMS(ESI)m/z 466。

実施例37−スルホン2024および2025の合成
反応工程式28で説明するように、過剰の3−クロロ過安息香酸でスルフィド2015および2016を酸化して、スルホン2024および2025を得る。
反応工程式28

スルホン2024の合成
クロロホルム(0.44 mL)およびメタノール(0.050 mL)中のスルフィド2015(0.020 g、0.044 mmol)の溶液を3−クロロ過安息香酸(77%、0.030 g、0.13 mmol)で処理し、23℃にて1時間攪拌し、次いで、50℃にて12時間加熱する。反応混合物を23℃に冷却し、塩化メチレンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、プレパラティブTLC(5% MeOH in CH₂Cl₂により精製して、スルホン2024を白色粉末で得る(3.6 mg；17%)。LCMS(ESI)m/z 489(M＋H)⁺。

スルホン2025の合成
クロロホルム(1.1 mL)およびメタノール(0.1 mL)中のスルフィド2016(0.050 g、0.11 mmol)の溶液を3−クロロ過安息香酸(77%、0.076 g、0.34 mmol)で処理し、23℃にて2時間攪拌する。沈澱を減圧濾過により回収し、スルホン2025を白色固体で得る(0.020 g；37%)。LCMS(ESI)m/z 474(M＋H)⁺。

実施例38−メルカプトトリアゾール2026の合成
DMF(0.14 mL)中のメシレート64(0.012 g、0.027 mmol)の溶液を4−メルカプト−1,2,3−トリアゾールナトリウム塩(7 mg、0.054 mmol)で処理し、45℃にて2時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、プレパラティブTLC(5% MeOH in CH₂Cl₂)により精製して、メルカプトトリアゾール2026を白色固体で得る(3.1 mg；24%)。LCMS(ESI)m/z 456(M＋H)⁺。

実施例39−化合物2027−2033の合成
反応工程式29で説明するように、塩化ベンジル90をアルキル化チオール207a−gに用いて、それぞれ化合物2027−2033を得る。
反応工程式29

テトラゾール2027の合成
塩化ベンジル90(0.20 g、0.53 mmol)をDMF(5 mL)に溶解する。チオール207a(62 mg、0.53 mmol)および炭酸セシウム(0.20 g、0.64 mmol)を連続的に加え、得られるスラリーを室温にて4時間攪拌する。混合物に70 mLのH₂Oを注ぎ入れ、1時間攪拌する。固体を濾過し、エーテルで濯ぎ、減圧乾燥して、テトラゾール2027を褐色固体で得る(187 mg、0.36 mmol)。LCMS(ESI)m/z 514(M＋H)⁺。

トリアゾール2028の合成
上記2027で記載した方法により、207aの代わりにチオール207bを用い、トリアゾール2028を合成して、138 mgのトリアゾール2028を黄色固体で得る(0.30 mmol)。LCMS(ESI)m/z 457(M＋H)⁺。

チアジアゾール2029の合成
上記2027で記載した方法により、207aの代わりにチオール207cを用い、チアジアゾール2029を合成して、147 mgのチアジアゾール2029を白色固体で得る(0.32 mmol)。LCMS(ESI)m/z 481(M＋Na)⁺、522(M＋Na＋CH₃CN)+。

チアゾール2030の合成
上記2027で記載した方法により、207aの代わりにチオール207dを用い、チアゾール2030を合成して、129 mgのチアゾール2030を白色固体で得る(0.28 mmol)。LCMS(ESI)m/z 458(M＋H)⁺、521(M＋Na＋CH₃CN)+。

チアゾール2031の合成
上記2027で記載した方法により、207aの代わりにチオール207eを用い、チアゾール2031を合成して、155 mgのチアゾール2031をオフホワイト固体で得る(0.33 mmol)。LCMS(ESI)m/z 472(M＋H)⁺。

イミダゾール2032の合成
上記2027で記載した方法により、207aの代わりにチオール207fを用い、イミダゾール2032を合成して、91 mgのイミダゾール2032を白色固体で得る(0.21 mmol)。LCMS(ESI)m/z 441(M＋H)⁺。

トリアゾール2033の合成
上記2027で記載した方法により、207aの代わりにチオール207gを用い、トリアゾール2033を合成して、91 mgのトリアゾール2033を白色固体で得る(0.21 mmol)。LCMS(ESI)m/z 456(M＋H)⁺、478(M＋Na)⁺、519(M＋Na＋CH₃CN)+。

実施例40−化合物2034−2039の合成
反応工程式30で説明するように、化合物2027および2029−2033を酸化して、それぞれスルホキシド2034−2039を得る。
反応工程式30

スルホキシド2034の合成
テトラゾール2027(80 mg、0.16 mmol)を3：1 CH₂Cl₂/MeOH(3 mL)に溶解する。m−CPBA(75% 純度；39 mg、0.17 mmol)を加え、混合物を室温にて6時間攪拌する。反応混合物に50 mLのエーテルを注ぎ入れ、1時間攪拌する。固体を濾過し、減圧乾燥して、スルホキシド2034をオフホワイト固体で得る(55 mg、0.10 mmol)。LCMS(ESI)m/z 530(M＋H)⁺。

スルホキシド2035の合成
上記2034で記載した方法により、テトラゾール2027の代わりにチアジアゾール2029から出発し、スルホキシド2035を合成して、39 mgの2035を白色固体で得る(0.08 mmol)。LCMS(ESI)m/z 497(M＋Na)⁺、538(M＋Na＋CH₃CN)+。

スルホキシド2036の合成
上記2034で記載した方法により、テトラゾール2027の代わりにチアゾール2030から出発し、スルホキシド2036を合成して、48 mgの2036をオフホワイト固体で得る(0.10 mmol)。LCMS(ESI)m/z 496(M＋Na)⁺、537(M＋Na＋CH₃CN)+。

スルホキシド2037の合成
上記2034で記載した方法により、テトラゾール2027の代わりにチアゾール2031から出発し、スルホキシド2037を合成して、44 mgの2037をオフホワイト固体で得る(0.09 mmol)。LCMS(ESI)m/z 488(M＋H)⁺、510(M＋Na)⁺、551(M＋Na＋CH₃CN)+。

スルホキシド2038の合成
上記2034で記載した方法により、テトラゾール2027の代わりにイミダゾール2032から出発し、スルホキシド2038を合成して、51 mgの2038を白色固体で得る(0.11 mmol)。LCMS(ESI)m/z 457(M＋H)⁺。

スルホキシド2039の合成
上記2034で記載した方法により、テトラゾール2027の代わりにトリアゾール2033から出発し、スルホキシド2039を合成して、48 mgの2039を白色固体で得る(0.10 mmol)。LCMS(ESI)m/z 472(M＋H)⁺、494(M＋Na)⁺、535(M＋Na＋CH₃CN)+。

実施例41−化合物2040の合成
無水DMF(4.0 mL)中のメシレート106(43.7 mg、1.0 mmol)の溶液を室温にて1H−5−メルカプト−1,2,3−トリアゾールナトリウム塩(24.6 mg、2.0 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて一夜攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、メルカプトトリアゾール2040(29.0 mg；66%)を淡黄色固体で得る。LCMS(ESI)m/z 443(M＋H)⁺。

実施例42−化合物2043および2044の合成
化合物2043の合成
DMF(1.0 mL)中のアミン54(0.070 g、0.20 mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.055 mL、0.40 mmol)および1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(0.039 mg、0.22 mmol)で処理し、23℃にて30分間攪拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4.5：4.5：1 塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール)により精製して、化合物2043(0.054 g、0.11 mmol、55%)を得る。MS(ESI)：502(M+H)⁺。

化合物2044の合成
DMF(1.0 mL)中のアミン54(0.070 g、0.20 mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.055 mL、0.40 mmol)および6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニルクロリド(0.057 g、0.22 mmol)で処理し、23℃にて30分間攪拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1：1 酢酸エチル/ 塩化メチレン中、0−10% メタノール)により精製して、化合物2044を得る(0.052 g、0.09 mmol、45%)。MS(ESI)：584(M+H)⁺。

実施例43−化合物2047の合成
DMF(5 mL)中のクロリド90(0.19 g、0.50 mmol)の溶液を3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール(0.20 g、1.0 mmol)およびCs₂CO₃(0.33 g、1.0 mmol)で処理し、23℃にて1時間攪拌する。反応混合物をH₂O(45 mL)で希釈し、得られる沈澱を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥して、化合物2047(0.139 g、0.315 mmol、63%)を白色粉末で得る。MS(ESI)：442(M+H)⁺。

実施例44−化合物2050の合成
反応工程式31は、化合物2050の合成を表す。
反応工程式31

2 mlのTFA中の0.050 g(0.15 mmol)のアルデヒド92および0.026 g(0.30 mmol)のアミノイソキサゾールの溶液に、25℃にて0.018 g(0.30 mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₃CN)を加える。反応混合物を25℃にて4時間攪拌する。TFAを除去し、残渣をプレパラティブTLCにより精製して、0.040 gの化合物2050を得る。MS(M+1)：425。

実施例45−化合物3001−3004の合成
反応工程式32で説明するように、臭化物301をボロネート81にカップリングさせて、ピリジル誘導体3001を得る。連続的酸化により、スルホキシド3002、スルホン3003およびピリジルN−オキシド3004が得られる。
反応工程式32

ブロミド301の合成
THF(10 mL)中の4−ブロモメチルピリジン塩酸塩(1.59 g、6.3 mmol)の懸濁液を、0−5℃にてH₂O(6 mL)中の炭酸カリウム(3.33 g、24.0 mmol)の溶液で滴下処理し、得られる混合物を0−5℃にて10分間攪拌した後、窒素下、0−5℃にてTHF(5.0 mL)中の4−ブロモ−ベンゼンチオール(1.14 g、6.0 mmol)の溶液で滴下処理する。得られる反応混合物を続いて0−5℃にてさらに20分間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を水(15 mL)および酢酸エチル(25 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 15 mL)および飽和水性NaCl溶液(10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5−25% EtOAc−ヘキサン勾配溶離)により精製して、所望の4−(4−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)ピリジン301(1.374 g；82%)を淡黄色固体で得、次の反応に直接用いる。

化合物3001の合成
トルエン(9 mL)中のボロネート81(200 mg、0.53 mmol)およびブロミド301(150 mg、0.53 mmol)の溶液を室温にて固体炭酸カリウム(220 mg、1.6 mmol)、エタノール(3.0 mL)およびH₂O(3.0 mL)で処理し、得られる反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気した後、室温にてPd(dppf)₂Cl₂(16 mg、0.013 mmol)で処理する。反応混合物を再度アルゴン定常流下で３回脱気した後、温めて2時間還流する。LCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、水(10 mL)および酢酸エチル(20 mL)で処理する。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2 x 10 mL)および飽和水性NaCl溶液(10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、化合物3001(177 mg；74%)を黄色油状物で得る、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 452(M＋H)⁺。

スルホキシド3002の合成
CH₂Cl₂(2.0 mL)およびMeOH(0.5 mL)中の化合物3001(58 mg、0.13 mmol)の溶液を室温にてm−CPBA(22 mg、0.13 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて2時間攪拌する。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、スルホキシド3002(43 mg；71%)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 468(M＋H)⁺。

スルホン3003の合成
CH₂Cl₂(2.0 mL)中のスルホキシド2002(22 mg、0.047 mmol)およびMeOH(0.5 mL)の溶液を室温にてm−CPBA(9.0 mg、0.047 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて2時間攪拌する。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、スルホン3003(16 mg；71%)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 484(M＋H)⁺。

ピリジルN−オキシド3004の合成
CH₂Cl₂(1.0 mL)およびMeOH(0.5 mL)中のスルホン3003(16 mg、0.033 mmol)の溶液を室温にてm−CPBA(6.0 mg、0.033 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて2時間攪拌する。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、ピリジルN−オキシド3004(11 mg；67%収率)を無色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。LCMS(ESI)m/z 500(M＋H)⁺。

実施例46−化合物3005の合成
反応工程式33は、化合物3005の合成を説明する。
反応工程式33

ブロミド303の合成
THF(20 mL)中の4−アミノメチルピリジン(1.08 g、10 mmol)およびトリエチルアミン( 2 mL、14.3 mmol)の溶液に、0℃にて4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド302(2.56 g、10 mmol)を加える。同じ温度で1時間攪拌した後、50 mlの冷水を加える。白色固体を濾過により集め、EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して、3.10 gのブロミド303を収率95%にて得る。

化合物3005の合成
臭化物303(327 mg、1 mmol)、ボロネート81(378 mg、1 mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(40 mg、0.05 mmol)およびK₂CO₃(414 mg、3 mmol)を、アルゴン雰囲気下、8 mlのジオキサン：EtOH：H₂O(3：1：1)の混合物に溶解する。100℃にて12時間加熱した後、反応物に20 mlの冷水を加える。有機溶媒を減圧除去し、粗生成物を濾過により集める。粗生成物を活性炭で処理し、混合溶媒系(1：2：2 MeOH：CH₂Cl₂：アセトン)で再結晶して、収率31%にて155 mgの3005を得る。MS(ESI)：499.1(100%,(M+H)⁺)。

実施例47−アミド4008の合成
DMF中のアミン54(36 mg、0.1 mmol)の溶液を窒素下、25℃にてキノリン−4−カルボン酸(26 mg、0.15 mmol、1.5当量)で処理し、得られる混合物を窒素下、25℃にてEDCI(28.5 mg、0.15 mmol、1.5当量)で処理する。反応混合物を25℃にて12時間連続的に攪拌する。TLCおよびHPLCがカップリング反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−7% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、所望のアミド4008(36.4 mg、71%収率)をオフホワイト粉末で得る。LCMS(ESI)m/e 513(M+＋H)。

実施例48−カルボン酸充填Tfp樹脂の一般的合成およびアミド4011の合成
DMF(10 mL)中の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェノールポリマー(TFP、J. Comb. Chem. 2000、2、691)アミド樹脂(1.00 g、1.27 mmol)の懸濁液を70 mLのポリプロピレンカートリッジ中で10分間振とうし、次いで、インドール−6−カルボン酸(1.02 g、6.35 mmol)、3−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18 mg、0.13 mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(1.2 mL、7.6 mmol)で処理する。反応混合物を23℃にて18時間振とうし、次いで、樹脂をDMF(10 x 50 mL)、THF(10 x 50 mL)および塩化メチレン(10 x 50 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。
1 mlのDMF中の上記TFPエステル(35 mg)の懸濁液をアミン54(10 mg、0.027 mmol)で処理し、10 mLのポリプロピレンカートリッジ中で18時間振とうする。濾液を集め、乾燥して、アミド4011(11 mg、0.022 mmol、81%)を黄色固体で得る。1HNMR(300 MHz、10：1 CDCl₃：CD₃OD)：δ7.89(s、1H)、7.75−7.71(m、1H)、7.55−7.52(m、1H)、7.46−7.30(m、6H)、7.16(dd、J＝8、2 Hz、1H)、6.45−6.44(m、1H)、4.70−4.68(m、1H)、4.60−4.59(m、2H)、4.03−3.97(m、1H)、3.73−3.71(m、4H)、3.58−3.42(m、2H)、3.27−3.25(m、1H)、1.90(s、3H)。LCMS(ESI)m/e 501.0(M+H)⁺。

実施例49−アミド4010および4012−4105の合成
アミド4010の合成
実施例48の一般法にしたがって製造したN−メチルピロール−2−カルボン酸のTFPエステル(477 mg、3.81 mmol)からアミド4010を製造する。アミド4011を合成するための実施例48のアシル化手順を用いて、TFPエステルをアミン54と反応させる。所望のアミド4010を固体で得る(10 mg、0.022 mmol、81%)。1HNMR(300 MHz、10：1 CDCl₃：CD₃OD)：δ7.71−7.56(m、6H)、7.33(dd、J＝9、2 Hz、1H)、6.93−6.92(m、1H)、6.77(dd、J＝4、2 Hz、1H)、6.55(dd、J＝12、6 Hz、2H)、6.27(dd、J＝4、3 Hz、1H)、4.77−4.69(m、1H)、4.54−4.52(m、2H)、4.02−3.96(m、1H)、3.90(s、3H)、3.73(dd、J＝9、7 Hz、1H)、3.62−3.58(m、2H)、1.96(s、3H)。LCMS(ESI)m/e 465.0(M+H)⁺。

アミド4012の合成
実施例48の一般法にしたがって製造した3−メチルスルホニル安息香酸のTFPエステル(1.27 g、6.35 mmol)からアミド4012を製造する。アミド4011を合成するための実施例48のアシル化手順を用いて、TFPエステルをアミン54と反応させる。所望のアミド4012を固体で得る(13 mg、0.024 mmol、89%)。1HNMR(300 MHz、10：1 CDCl₃：CD₃OD)：δ8.31−8.30(m、1H)、8.14−8.11(m、1H)、8.00−7.97(m、1H)、7.64−7.58(m、2H)、7.45−7.29(m、6H)、7.12(dd、J＝9、2 Hz、1H)、4.73−4.71(m、1H)、4.59−4.58(m、2H)、4.05−3.99(m、1H)、3.73(dd、J＝9、7 Hz、1H)、3.61−3.44(m、6H)、3.30−3.27(m、1H)、3.03(s、3H)。LCMS(ESI)m/e 540.1(M+H)⁺。

アミド4013の合成
実施例48の一般法にしたがって製造した4−フルオロ安息香酸のTFPエステル(890 mg、6.35 mmol)からアミド4013を製造する。アミド4011を合成するための実施例48のアシル化手順を用いて、TFPエステルをアミン54と反応させる。所望のアミド4013を固体で得る(12 mg、0.025 mmol、93%)。LCMS(ESI)m/e 480.0(M+H)⁺。

アミド4014の合成
実施例48の一般法にしたがって製造したピペロニル酸のTFPエステル(1.05 g、6.35 mmol)からアミド4014を製造する。アミド4011を合成するための実施例48のアシル化手順を用いて、TFPエステルをアミン54と反応させる。所望のアミド4014を固体で得る(13 mg、0.026 mmol、96%)。1HNMR(300 MHz、CDCl₃)：δ7.72−7.70(m、1H)、7.54−7.28(m、8H)、7.24−7.23(m、1H)、7.17(dd、J＝9、2 Hz、1H)、5.93(s、2H)、4.65−4.79(m、1H)、4.54−4.52(m、2H)、4.05−3.99(m、1H)、3.72(dd、J＝9、7 Hz、1H)、3.55−3.48(m、2H)、3.28−3.26(m、2H)、1.92(s、3H)。LCMS(ESI)m/e 506.0(M+H)⁺。

アミド4015の合成
実施例48の一般法にしたがって製造した5−メトキシインドール−2−カルボン酸のTFPエステル(486 mg、2.54 mmol)からアミド4015を製造する。アミド4011を合成するための実施例48のアシル化手順を用いて、TFPエステルをアミン54と反応させる。所望のアミド4015を固体で得る(10 mg、0.019 mmol、70%)。1HNMR(300 MHz、10：1 CDCl₃：CD₃OD)：δ7.87−7.79(m、1H)、7.48−7.14(m、7H)、6.94(s、1H)、6.89−6.81(m、2H)、4.67−4.61(m、1H)、4.54−4.52(m、2H)、4.02−3.93(m、2H)、3.71−3.61(s、3H)、1.89(s、3H)。LCMS(ESI)m/e 531.1(M+H)⁺。

実施例50−アミン4016の合成
THFおよびDMF(3：1、v/v)の混合物中のアミン54(36 mg、0.1 mmol)の溶液をアルゴン下、25℃にてキノリン−4−カルボキシアルデヒド(16 mg、0.1 mmol、1.0当量)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて30分間攪拌した後、25℃水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaB(OAc)₃H、33 mg、0.15 mmol、1.5当量)にてで処理する。反応混合物を25℃にて6時間連続的に攪拌する。TLCおよびHPLCが還元的アミノ化反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−7% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、所望のN−[3−(2−フルオロ−4'−[[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−メチル]−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド4016(32.9 mg、66%収率)を淡黄色油状物で得、減圧下、室温にて静置して固化させる。1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ1.85(s、3H、COCH₃)、3.44(t、2H、J＝5.4 Hz)、3.79(dd、1H、J＝6.4、9.2 Hz)、3.88(s、2H)、4.17(t、1H、J＝9.1 Hz)、4.30(s、2H)、4.77(m、1H)、7.41(dd、1H、J＝2.0、8.0 Hz)、7.51−7.63(m、8H、芳香族−H)、7.74(t、1H、J＝8.0 Hz)、8.04(d、1H、J＝8.0 Hz)、8.18(d、1H、J＝8.0 Hz)、8.27(t、1H、J＝5.8 Hz、NHCOCH₃)、8.87(d、1H、J＝8.0 Hz)。LCMS(ESI)m/e 499(M＋H)⁺。

実施例51−アミン4018−4026の合成
アミン4018の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.032 g(0.089 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.009 g(0.080 mmol)の4−ピリジルカルボキシアルデヒドおよび0.027 g(0.12 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、7.0 mgの4018を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD)：δ8.57(s、1 H)、8.48(d、J＝4.2 Hz、1 H)、7.91−7.33(一連の多重ピーク、9 H)、2.05(s、3 H)。 LCMS(ESI)m/e 449(M+H)⁺。

アミン4019の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.080 g(0.22 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.032 g(0.20 mmol)の2−キノリンカルボキシアルデヒドおよび0.094 g(0.44 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、44 mgの4019を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD＋CDCl₃)：δ8.32(d、J＝5.4 Hz、1 H)、8.06(d、J＝5.4 Hz、1 H)、7.94(d、J＝6 Hz、1 H)、7.79−7.36(一連の多重ピーク、10 H)、4.83(m、1 H)、3.97(s、1 H)、2.05(s、3 H)。LCMS(ESI)m/e 499(M+H)⁺。

4020の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.080 g(0.22 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.030 g(0.20 mmol)の2−ベンゾフランカルボキシアルデヒドおよび0.094 g(0.44 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、49 mgの4020を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD＋CDCl₃)：δ7.44−7.01(一連の多重ピーク、11 H)、6.62(s、1 H)、3.92(s、2 H)、3.82(s、2 H)、3.75−3.60(m、1 H)。LCMS(ESI)m/e 488(M+H)⁺。

アミン4021の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.080 g(0.22 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.032 g(0.20 mmol)の3−キノリンカルボキシアルデヒドおよび0.094 g(0.44 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、49 mgの4021を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD＋CDCl₃)：δ8.89(s、1 H)、8.33(s、1 H)、8.03(d、J＝5.4 Hz、1 H)、7.95(d、J＝5.4 Hz、1 H)、7.80 〜 7.34(一連の多重ピーク、9 H)、1.98(s、3 H)。LCMS(ESI)m/e 499(M+H)⁺。

アミン4022の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.100 g(0.28 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.042 g(0.27 mmol)の1−ナフトアルデヒドおよび0.119 g(0.56 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、49 mgの4022を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD＋CDCl₃)：δ7.98 〜 7.24(一連の多重ピーク、14 H)、2.00(s、3 H)。LCMS(ESI)m/e 498(M+H)⁺。

アミン4023の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.100 g(0.28 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.024 g(0.25 mmol)の3−フルアルデヒドおよび0.119 g(0.56 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、32 mgの4023を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD＋CDCl₃)：δ7.50 〜 7.22(一連の多重ピーク、9 H)、6.39(s、1 H)、1.90(s、3 H)。LCMS(ESI)m/e 438(M+H)⁺。

アミン4024の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.100 g(0.28 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.027 g(0.25 mmol)の2−ピリジルカルボキシアルデヒドおよび0.089 g(0.42 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、30.0 mgの4024を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD)：δ8.39(s、1 H)、8.30(d、J＝2.1 Hz、1 H)、7.70 〜 7.21(一連の多重ピーク、9 H)、1.86(s、3 H)。LCMS(ESI)m/e 449(M+H)⁺。

アミン4025の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.100 g(0.28 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.027 g(0.25 mmol)の3−ピリジルカルボキシアルデヒドおよび0.089 g(0.42 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、30.0 mgの4025を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD)：δ8.57(s、1 H)、8.48(d、J＝4.2 Hz、1 H)、7.91 〜 7.33(一連の多重ピーク、9 H)、2.05(s、3 H)。LCMS(ESI)m/e 449(M+H)⁺。

アミン4026の合成
3 mlのMeOH/THF(2：1、1% 酢酸含有)中の0.100 g(0.28 mmol)のアミン54の溶液に、室温にて0.024 g(0.25 mmol)の2−フルアルデヒドおよび0.089 g(0.42 mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。TLC分析に基づいてアルデヒドが消費されるまで、反応混合物を25℃にて攪拌する。回転蒸発により反応溶媒を除去し、次いで、残渣をプレパラティブTLCプレートにて精製して、26.6 mgの4026を得る。1H NMR(300 MHz、CD₃OD)：δ7.52 〜 7.26(一連の多重ピーク、10 H)、1.87(s、3 H)。LCMS(ESI)m/e 438(M+H)⁺。

実施例52−アミン4038の合成
方法A
60 mlのトリフルオロ酢酸中の8.00 g(115.9 mmol)のイソキサゾールおよび31.30 g(139.1 mmol)のN−ヨードスクシンイミドの溶液を50℃にて6時間加熱する。反応混合物を冷却し、0℃にて蒸発して、大部分のトリフルオロ酢酸を除去する。次いで、残渣を200 mlのジエチルエーテルに溶解し、飽和NaHCO₃(40 ml x 4)、10%チオ硫酸ナトリウム(40 ml x 2)および食塩水(40 ml)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、16.50 gの所望の4−ヨードイソキサゾール生成物を得る。1H NMR(300 MHz、CDCl₃)：δ8.44(s、1 H)、8.29(s、1 H)。
200 mlのTHF中の6.80 g(34.8 mmol)の4−ヨードイソキサゾールの溶液に、−100℃にて22.9 ml(36.6 mmol)のn−BuLi(1.6 Mヘキサン溶液)を滴下する。反応混合物を30分間攪拌する。混合物にギ酸エチル(3.08 ml、38.4 mmol)を加え、−100℃にてさらに30分間混合物を攪拌する。塩酸(36.60 mlの1 N HCl／エーテル)を−100℃にて加え、反応混合物を徐々に25℃に温める。混合物をエーテル(200 ml)で希釈し、飽和NaHCO₃(100 ml)および食塩水(100 ml)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮(0℃にて)して、次反応に用いるのに適した純度(1H NMRからの評価に基づいて；残留EtOHによるコンタミネーション)の、〜2.00 gの所望のイソキサゾール−4−カルバルデヒドを得る。1H NMR(300 MHz、CDCl₃)：δ10.01(s、1 H)、9.05(s、1 H)、8.68(s、1 H)。
30 mlのDMFおよび1.0 mlの酢酸中の4.00 g(11.2 mmol)のアミン54、1.03 g(10.6 mmol)のイソキサゾール−4−カルバルデヒドおよび4.750 g(22.4 mmol)のNaB(OAc)₃Hの溶液を25℃にて4時間攪拌する。反応溶媒を回転蒸発により除去する。残渣を、溶離液として5% MeOH／CH₂Cl₂を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.57 gのアミン4038と1.58 gのイミン中間体を得る。LCMS(ESI)m/e 439(M+H)⁺。

方法B
10 mlの4.0 N HCl／ジオキサン中の1.00 g(5.05 mmol)のイソキサゾール−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液を25℃にて6時間攪拌する。次いで、反応混合物を30 mlのジエチルエーテルで希釈し、濾過する。固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、次反応に用いるのに適した純度の0.65 gのC−イソキサゾール−4−イル−メチルアミン塩酸塩を得る。1H NMR(300 MHz、DMSO)：δ9.02(s、1 H)、8.68(s、1 H)、3.94(q、J＝6、1 H)。
5 mlのDMF中のアルデヒド92(0.150 g、0.42 mmol)、上記で得られたC−イソキサゾール−4−イル−メチルアミン塩酸塩(0.068 g、0.51 mmol)およびNaB(OAc)₃H(0.268 g、1.26 mmol)の溶液を25℃にて2時間攪拌する。反応溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製して、0.160 gのアミン4038を得る。LCMS(ESI)m/e 439(M+H)⁺。

実施例53−アミン4215の合成
反応工程式34は、化合物4215の合成に用いるアミン401の合成を表す。
反応工程式34

アミン401の合成
無水DMF(20 mL)中のアルデヒド92(3.56 g、10.0 mmol)の溶液を室温にてTHF(25 mL、50.0 mmol)中のメチルアミンの2N溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.20 g、15.0 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物にH₂O(40 mL)を加えて反応を停止し、得られる混合物を室温にて30分間攪拌する。次いで、固体沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 50 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。続いて、この粗物質フラッシュカラムクロマトグラフィー(5−15 % MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により精製して、アミン401(2.26 g；61%)をオフホワイト固体で得る。1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)δ2.03(s、3H、COCH₃)、2.46(s、3H、NMe)、3.62(t、2H、J＝5.4 Hz)、3.86(s、2H、Ar−CH₂))、3.96(dd、1H、J＝6.4、9.2 Hz)、4.35(t、1H、J＝9.2 Hz)、4.90−4.99(m、1H)、7.58−7.80(m、7H、芳香族−H)、8.45(t、1H、J＝5.8 Hz、NHCOCH₃)；LCMS(ESI)m/z 372(M＋H)⁺。

アミン4215の合成
メタノール(2 mL)および酢酸(0.020 mL)中のアミン401(0.070 g、0.19 mmol)の溶液をキノリン−3−カルボキシアルデヒド(0.033 g、0.21 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.080 g、0.38 mmol)で処理し、23℃にて2時間攪拌する。追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.080 g、0.38 mmol)および酢酸(0.020 mL)を加え、反応混合物を16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をTHF(3 mL)および酢酸(0.020 mL)に溶解し、キノリン−3−カルボキシアルデヒド(0.015 g、0.095 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.080 g、0.38 mmol)で処理し、9時間攪拌する。追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.080 g、0.38 mmol)を加え、反応混合物を60時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン(30 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(25 mL)で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー(18：1：0.1 塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、1：1 塩化メチレン：酢酸エチル中の5−10% メタノール)により精製して、アミン4215を固体で得る(0.030 g、0.059 mmol；31%)。LCMS(ESI)m/z 513(M＋H)⁺。

実施例54−スルフィド4216およびスルホキシド4217の合成
反応工程式35は、化合物4216および4217の合成を表す。塩化ベンジル90をチオール酢酸で置換して、チオアセテート402を得る。402を加水分解して、チオール403を得、2−ブロモメチルピリジンとアルキル化して、スルフィド4216を得る。次いで、4216を酸化して、スルホキシド4217を得る。
反応工程式35

クロリド90の合成
アルコール51(3.0 g、8.4 mmol)をCH₂Cl₂(20 mL)およびヒューニッヒ塩基(2 mL)に溶解する。塩化メタンスルホニル(1.4 mL、12.6 mmol)を滴下し、得られる溶液を室温にて4時間攪拌する。混合物に100 mL 飽和水性NaHCO₃を注ぎ入れ、CH₂Cl₂(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、3.9 gの油性黄色固体を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、クロリド90をオフホワイト固体で得る(2.7 g、7.2 mmol)。LCMS(ESI)m/z 377(M＋H)⁺、418(M＋CH₃CN＋H)⁺、440(M＋CH₃CN＋Na)⁺。

チオエステル402の合成
アルゴン雰囲気下、DMF(25 mL)中のクロリド90(4.08 g、10.8 mmol)およびCs₂CO₃(3.52 g、10.8 mmol)の混合物に、チオール酢酸(1.55 mL、21.7 mmol)を加える。反応物を室温にて2時間攪拌する。次いで、50 mlの水を加える。オフホワイト生成物402(4.3 g)を収率96%にて濾過により集める。LCMS(ESI)m/z 417(M＋H)⁺。

チオール403の合成
THF(50 mL)、MeOH(50 mL)および水(20 mL)の混合物中の402(4.3 g、10.3 mmol)の溶液に、LiOH(360 mg、15 mmol)を加える。アルゴン雰囲気下、室温にて30分間攪拌した後、不溶固体を濾過により除去する。濾液を水(50 mL)で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去し、次いで、10% HClで中和する。オフホワイト生成物403(3.5 g)を収率91%にて濾過により集める。LCMS(ESI)m/z 375(M＋H)⁺。

スルフィド4216の合成
テトラヒドロフラン(1.3 mL)、メタノール(1.3 mL)およびジメチルホルムアミド(1.3 mL)中のスルフィド403(0.20 g、0.54 mmol)の溶液をナトリウムメトキシド(25% メタノール溶液、0.24 mL、1.1 mmol)および2−(ブロモメチル)ピリジンで処理し、23℃にて0.5時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン(25 mL)で希釈し、水(25 mL)で洗浄し、水層を塩化メチレン(25 mL)で抽出する。合わせた有機フラクションをNa₂SO₄で乾燥し、減圧蒸発して、粗生成物を得、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% メタノール/塩化メチレン)により精製して、4216を白色粉末で得る(0.12 g、0.26 mmol；48%)。LCMS(ESI)m/z 466(M＋H)⁺。

スルホキシド4217の合成
塩化メチレン(2.3 mL)中の4216(0.11 g、0.23 mmol)の溶液を3−クロロ過安息香酸(0.051 g、0.23 mmol)で処理し、23℃にて15分間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5% メタノール/塩化メチレン)により精製して、4217を白色粉末で得る(0.093 g、0.19 mmol；83 %)。LCMS(ESI)m/z 482(M＋H)⁺。

実施例55−化合物4218−4220の合成
アミン4218の合成
30 mlのMeOHおよび2,3滴の酢酸中のアミン54(0.600 g、1.68 mmol)、1−メチル−インドール−3−カルボキシアルデヒド(0.254 g、1.60 mmol)およびNaB(OAc)₃H(0.712 g、3.36 mmol)の溶液を25℃にて24時間攪拌する。反応溶媒を回転蒸発により除去する。残渣をプレパラティブTLCプレートにより精製して、0.070 gのアミン4218を得る。LCMS(ESI)m/z 501(M＋H)⁺。

アミン4219の合成
5 mlのMeOHおよび2,3滴の酢酸中のアミン54(0.060 g(0.17 mmol)、テトラヒドロフラン−3−カルボキシアルデヒド(0.016 g、0.16 mmol)およびNaB(OAc)₃H(0.071 g、0.34 mmol)の溶液を25℃にて6時間攪拌する。反応溶媒を回転蒸発により除去する。残渣をプレパラティブTLCプレートにより精製して、0.057 gのアミン4219を得る。LCMS(ESI)m/z 442(M＋H)⁺。

アミン4220の合成
8 mlのDMFおよび2,3滴の酢酸中のアミン54(0.500 g、1.40 mmol)、1,2,3−チアジアゾール−4−カルボキシアルデヒド(0.152 g、1.33 mmol)およびNaB(OAc)₃H(0.594 g、2.80 mmol)の溶液を25℃にて2時間攪拌する。反応溶媒を回転蒸発により除去する。残渣をプレパラティブTLCプレートにより精製して、0.484 gのアミン4220を得る。LCMS(ESI)m/z 492(M＋H)⁺。

実施例56−化合物4221の合成
無水DMF(3 mL)中のアミン54(79.0 mg、0.22 mmol)の溶液を室温にて3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−アクリル酸(36.3 mg、0.22 mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(62.7 mg、0.33 mmol)で処理し、得られる反応混合物を25℃にて12時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−7% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により、残渣を直接精製して、アミド4221を白色固体で得る(45.5 mg；41%)。LCMS(ESI)m/z 505(M＋H)⁺。

実施例57−アミジン4222の合成
反応工程式36は、アミジン4222の合成を説明する。塩化銅の存在下、ニトリル404およびフルフリルアミンを一緒に加熱して、アミジン4222を得る。
反応工程式36

ニトリル404の合成
アルコール51の合成のための上記のとおり、4−シアノフェニルボロン酸およびヨウ化物50からこの化合物を製造する。

アミジン4222の合成
アルゴン雰囲気下、DMSO(2 mL)中のニトリル404(98 mg、0.28 mmol)、フルフリルアミン(27 mg、0.28 mmol)および塩化銅(I)(CuCl、28 mg、0.28 mmol)の混合物を80℃にて48時間加熱する。反応物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和Na₂CO₃で洗浄し、減圧乾燥する。粗生成物をクロマトグラフィー(5：1：0.05 CH₂Cl₂/ MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、4222を得る(14 mg；11%)。LCMS(ESI)m/z 451(M＋H)⁺。

実施例58−アミド4223の合成
反応工程式37は、アミド4223の合成を説明する。2,5−ジブロモピリジンを活性ピリジルエステル405に変換し、次いで、ヒスタミンで処理して、アミド406を得る。406およびボロネート81のスズキカップリングにより、最終目的アミド4223を得る。
反応工程式37

hydroxysuccinimide：ヒドロキシスクシンイミド、

エステル405の合成
DMSO(2 mL)中の2,5−ジブロモピリジン(355 mg、1.5 mmol)、酢酸パラジウム(16.8 mg. 0.075 mmol)、Xantphos(4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、43.4 mg、0.075 mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(241.5 mg、2.1 mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(0.31 mL、2.25 mmol)を加える。一酸化炭素で15分間溶液をパージし、一酸化炭素バルーン下、80℃にて16時間攪拌する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、20 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機相を乾燥し、硫酸ナトリウム蒸発して、粗生成物を得る。ヘキサン：アセトン(3：1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エステル405(75 mg；17%)を得る。1H NMR(300 MHz、CDCl₃)δ8.85(m、1H)、8.06(m、2H)、2.90(s、4H)。

アミド406の合成
CH₂Cl₂(5 mL)中の活性エステル405(350 mg、1.17 mmol)、ヒスタミンジ塩酸塩(216 mg、1.17 mmol)およびEt₃N(0.33 mL、2.34 mmol)の混合物を室温にて1時間攪拌する。反応物を食塩水で洗浄し、減圧乾燥する。粗生成物をクロマトグラフィー(15：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、406(280 mg；81%)を得る。LCMS(ESI)m/z 295(M＋H)⁺。

アミド4223の合成
アルゴン雰囲気下、5 mlのジオキサン/EtOH/H₂O(3：1：1)の混合物中の406(230 mg、0.78 mmol)、ボロネート81(295 mg、0.78 mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(19 mg、0.023 mmol)およびK₂CO₃(323 mg、2.34 mmol)の混合物を100℃にて12時間加熱する。反応物を濃縮し、残渣をMeOH(2 mL)およびCH₂Cl₂(10 mL)に溶解する。無機塩を濾過により除去する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(15：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、アミド4223(106 mg；29%)を得る。LCMS(ESI)m/z 467(M＋H)⁺。

実施例59−アミド4224および4225の合成
反応工程式38は、アミド4224および4225の合成を説明する。アリールブロミド407および408をボロネート81にカップリングさせて、それぞれ4224および4225を得る。
反応工程式38

アミド4224の合成
CH₂Cl₂(5 mL)中の4−ブロモベンゾイルクロリド(110 mg、0.5 mmol)、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル−メチルアミン塩酸塩(68 mg、0.5 mmol)、DMF(1滴)およびEt₃N(0.33 mL、2.34 mmol)の混合物を室温にて4時間攪拌する。反応物を食塩水で洗浄し、減圧乾燥して、粗アミド407を得る。アルゴン雰囲気下、得られるアミド407を5 mlのジオキサン/EtOH/H₂O(3：1：1)中のボロネート81(189 mg、0.5 mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(20 mg、0.025 mmol)およびK₂CO₃(207 mg、1.5 mmol)の混合物に加える。100℃にて12時間加熱した後、反応物を水およびMeOHで希釈し、次いで、セライトで濾過する。濾液を濃縮して、有機溶媒を除去する。粗生成物を濾過により集め、クロマトグラフィー(25：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)によりさらに精製して、4224(45 mg；32%)を得る。LCMS(ESI)m/z 452(M−H)⁺。

アミド4225の合成
THF(4 mL)中の4−ブロモベンゾイルクロリド(29 mg、0.132 mmol)、1,2,4−チアジアゾール−3−イル−メチルアミン塩酸塩(20 mg、0.132 mmol)、DMF(1滴)およびEt₃N(27 mg、0.264 mmol)の混合物を室温にて2時間攪拌する。反応物を濃縮し、CH₂Cl₂に溶解し、食塩水で洗浄し、減圧乾燥して、粗アミド408を得る。上記で得られるアミド408を、アルゴン雰囲気下、2 mlのジオキサン/EtOH/ H₂O(3：1：1)中の、ボロネート81(50 mg、0.132 mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(6 mg、0.0066 mmol)およびK₂CO₃(55 mg、0.396 mmol)の混合物に加える。100℃にて12時間加熱した後、反応物を濃縮し、EtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、アミド4225(30 mg；48%)を得る。LCMS(ESI)m/z 470(M＋H)⁺。

実施例60−スルフィド4226の合成
アルゴン雰囲気下、MeOH(3 mL)およびTHF(3 mL)中のチオール403(75 mg、0.2 mmol)およびエピブロモヒドリン(30 mg、0.22 mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(NaOMe、MeOH中、25重量%、95 mg、0.44 mmol)を加える。室温にて2時間攪拌した後、反応物を濃縮する。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、スルフィド4226(55 mg；61%ジアステレオマーの混合物として)を得る。LCMS(ESI)m/z 453(M＋Na)⁺。

実施例61−アミン4227−4229の合成
アミン4227の合成
無水THF(2 mL)および無水メタノール(MeOH、2 mL)中のアルデヒド92(107 mg、0.3 mmol)の懸濁液を室温にて2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミン(110.0 mg、0.6)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(127 mg、0.6 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−10% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、アミン4227(24 mg、135.3 mg；18%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 452(M＋H)⁺。

アミン4228の合成
無水THF(2 mL)および無水メタノール(MeOH、2 mL)中のアルデヒド92(107 mg、0.3 mmol)の懸濁液を室温にて2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチルアミン塩酸塩(126.0 mg、0.6 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(127 mg、0.6 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて12時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−10% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、アミン4228(32 mg；21%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 515(M＋H)⁺。

アミン4229の合成
無水THF(2 mL)および無水メタノール(2 mL)中のアルデヒド92(107 mg、0.3 mmol)の懸濁液を室温にて(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−メチルアミン(67.0 mg、0.6 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(127 mg、0.6 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて12時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、アミン4229(34 mg；25%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 453(M＋H)⁺。

実施例62−アミン4230および4231の合成
反応工程式39は、アミン4230および4231の合成を示す。公知のアルコール409(U.S.特許番号5,523,403および5,565,571を参照)を4−ホルミルフェニルボロン酸にカップリングさせて、アルコール410を得、次いで、メシレート411に変換する。メシレート411を適当な求核試薬とアルキル化して、ビアリールアルデヒド412および413を得、還元的アミノ化化学反応によって、それぞれアミン4230および4231に変換する。
反応工程式39

アルコール410の合成
トルエン(30 mL)中のアルコール409(5.07 g、15.0 mmol)の懸濁液を25℃にて4−ホルミルフェニルボロン酸(3.15 g、21.0 mmol)、K₂CO₃(6.22 g、45.0 mmol)、EtOH(10 mL)およびH₂O(10 mL)で処理し、得られる混合物をアルゴン定常流下、25℃にて３回脱気する。続いて、反応混合物にPd(dppf)₂Cl₂(370 mg、0.45 mmol)を加え、得られる反応混合物を再度３回脱気した後、温めて2時間緩やかに還流する。TLCおよびLCMSがカップリング反応の完了を示す時点で、反応混合物を室温に冷却した後、H₂O(100 mL)で処理する。次いで、得られる混合物を室温にて10分間攪拌した後、0−5℃にて1時間攪拌する。固体沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 40 mL)および20% EtOAc/ヘキサン(2 X 40 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。粗アルコール410(4.62 g；98%)を褐色固体で得、これは、HPLCおよび1H NMRにより次反応に用いるのに適した純度であることがわかる。LCMS(ESI)m/z 316(M＋H)⁺。

メシレート411の合成
CH₂Cl₂(50 mL)中の粗アルコール410(4.2 g、13.3 mmol)の溶液を25℃にてジイソプロピルエチルアミン(2.6 g、3.5 mL、20.0 mmol)で処理し、得られる混合物を0−5℃に冷却した後、0−5℃にて塩化メタンスルホニル(1.83 g、1.25 mL、16.0 mmol)で滴下処理する。続いて、得られる反応混合物を0−5℃にて2時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を0−5℃にてH₂O(50 mL)で処理する。次いで、混合物を減圧濃縮して、大部分のCH₂Cl₂を除去し、得られるスラリーをH₂O(50 mL)で処理する。混合物を室温にて10分間攪拌した後、0−5℃にて30分間冷却する。固体沈澱を濾過により集め、H₂O(2 x 40 mL)および20% EtOAc/ヘキサン(2 x 20 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。粗メシレート411(4.60 g；88%)を褐色固体で得、これは、HPLCおよび1H NMRにより次反応に用いるのに適した純度であることがわかる。LCMS(ESI)m/z 394(M＋H)⁺。

アルデヒド412の合成
無水DMF(4 mL)中のメシレート411(393 mg、0.1 mmol)の溶液を室温にて1H−1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(100 mg、1.1 mmol)で処理し、得られる反応混合物を40℃に温め、40℃にて4時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、アルデヒド412(318.4 mg；87%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 367(M＋H)⁺。

アミン4230の合成
無水THF(2 mL)および無水DMF(2 mL)中のアルデヒド412(90.0 mg、0.25 mmol)の懸濁液を室温にてC−ピリジン−4−イル−メチルアミン(29.0 mg、0.27 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(106.0 mg、0.5 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて6時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、アミン4230(47.0 mg；41%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 459(M＋H)⁺。

アルデヒド413の合成
無水THF(5 mL)中の1−メチル−1H−テトラゾール−5−チオールナトリウム塩(174.0 mg、1.5 mmol)の溶液を0−5℃にてNaH(60% 鉱物油分散液、60.0 mg、1.5 mmol)で処理し、得られる反応混合物を0−5℃にて1時間攪拌する。次いで、混合物を0−5℃にてメシレート411(393.0 mg、1.0 mmol)および無水DMF(5 mL)で処理し、得られる反応混合物を徐々に室温まで温めた後、40℃にて4時間温める。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、アルデヒド413(272.6 mg；66%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 414(M＋H)⁺。

アミン4231の合成
無水THF(2 mL)および無水DMF(2 mL)中のアルデヒド413(100.0 mg、0.24 mmol)の懸濁液を室温にてC−ピリジン−4−イル−メチルアミン(29.0 mg、0.27 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(15.0 mg、0.24 mmol)で処理し、得られる反応混合物を室温にて12時間攪拌する。TLCおよびLCMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH−CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、アミン4231(44.0 mg；36%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(ESI)m/z 506(M＋H)⁺。

実施例63−アミン4233の合成
反応工程式40は、イソキサジアゾール4233の合成を示す。BOC−アミノアセトニトリルをヒドロキシアミジン414に変換し、次いで、環化して、イソキサジアゾール415を得る。415とアルデヒド92の還元的アミノ化により、アミン4233を得る。
反応工程式40

ヒドロキシアミジン414の合成
EtOH(60 mL)中のBOC−アミノアセトニトリル(6.0 g、38 mmol)の溶液に、50%水性ヒドロキシルアミン(4.5 mL、77 mmol)を加え、混合物を5時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣をCH₂Cl₂(100 mL)に再溶解し、Na₂SO₄で乾燥し、再蒸発して、ヒドロキシアミジン414(7 g；96%)を得る。1H−NMR,(300 MHz、CDCl₃)δ5.43−5.39(m 1H)、5.12−5.03(m、3H)、3.75(d、J＝5 Hz、2H)、1.46(s、9H)。

イソキサジアゾール415の合成
CH₂Cl₂(45 mL)中の414(2.8 g、14.7 mmol)の溶液に、Et₃N(4.1 mL、29.5 mmol)、ギ酸(0.72 mL、19.2 mmol)、EDCI(4.24 g、22 mmol)およびDMAP(89 mg、0.7 mmol)を加える。混合物を室温にて3時間攪拌し、約15 mLに蒸発し、酢酸エチル(50 mL)で希釈し、1M クエン酸(20 mL)、水(2 x 20 mL)、食塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発する。粗残渣ピリジン(11 mL)に溶解し、105℃にて4.5時間攪拌し、1M クエン酸−氷(100 mL)を注ぎ入れ、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(2 x 15 mL)、食塩水(1 x 15 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発する。残渣を4M HCl／ジオキサン(7 mL)に溶解する。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、蒸発し、エーテル(3 mL)で希釈する。溶液を濾過し、固体をエーテル(2 x 5 mL)で洗浄し、高真空乾燥して、415(855 mg；83%)を得る。1H−NMR,(300 MHz、d6−DMSO)δ9.6(s、1H)、8.77(br s、3H)、4.09(m、2H)。

アミン4233の合成
アルデヒド92からのアミン401の合成のために実施例53に記載した条件と同様にして、415およびアルデヒド92からアミン4233を合成する。LCMS(ESI)m/z 441(M＋H)⁺。

実施例64−アミン4234の合成
反応工程式41は、アミン4234の合成を表す。公知のエステル416(Liebigs Annalen der Chemie 1979、1370)を還元してアルコール417を得、これを標準的化学反応で処理して、アミン塩418を得る。アルデヒド19による418の還元的アミノ化により、アミン4234を得る。
反応工程式41

アルコール417の合成
MeOH(20 mL)中のオキサゾール416(500 mg、4.4 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄、540 mg、17.5 mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、NaBH₄(540 mg、17.5 mmol)を加える。1時間後、追加のNaBH₄(270 mg、9.0 mmol)を加える。2時間攪拌した後、混合物に5% Na₂CO₃(2 mL)を加えて反応を停止し、蒸発する。粗残渣を、エーテルで溶離するシリカゲルにより精製して、417を透明油状物で得る(300 mg；86%)。1H−NMR,(300 MHz、CDCl₃)δ7.82(s、1H)、7.57(s、1H)、4.57(s、2 H)。

アミン塩酸塩418の合成
アルコール51からアミン54を製造する上記手順と同様にして、アルコール417をアミン塩418に変換する。粗物質にHCl／ジオキサンを加え、次いで、エーテルでトリチュレートして、上記アミン塩415で記載したように塩を単離する。

アミン4234の合成
アルデヒド92からのアミン401の合成のための上記条件と同様にして、418およびアルデヒド92からこのアミンを合成する。LCMS(ESI)m/z 439(M＋H)⁺。

実施例65−アミン4235の合成
反応工程式42は、アルデヒド419およびアミン塩418からのアミン4235の合成を表す。
反応工程式42

アルデヒド419の合成
上記アミド4223の合成と同様にして、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボキシアルデヒドおよびボロン酸エステル81からアルデヒド419を合成する。

アミン4235の合成
アルデヒド92からアミン401を合成する実施例53と同様にして、アルデヒド419およびアミン塩418からアミン4235を合成する。LCMS(ESI)m/z 440(M＋H)⁺。

実施例66−化合物4208の合成
反応工程式43は、化合物4208の合成を表す。
反応工程式43

MeOH(80 mL)中のN−(2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(4.0g、25.1 mmol)の溶液に、K₂CO₃(10.4 g、75.4 mmol)、次いで、トシルメチルイソシアニド(TOSMIC、4.91 g、25.1 mmol)を加える。懸濁液を1時間還流し、次いで、蒸発する。残渣に氷−水(100 mL)を注ぎ入れ、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2x 20 mL)、食塩水(1x 20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発する。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル 1：1で溶離するシリカゲルにて精製して、わずかに黄色い油状物を得、直接4 M HCl／ジオキサン(15 mL)に溶解し、45分間攪拌し、蒸発する。残渣をエーテル(10mL)で結晶化し、濾過して、アミン420(1.50g、42%)を得る。1H−NMR,(300 MHz、d−DMSO δ8.73(br.s 3H)、8.48(s、1H)、7.28(s、1H)、4.20−4.12(m、2H)。
アルデヒド92からアミン401を合成する実施例53と同様にして、アミン420およびアルデヒド92から化合物4208を合成する。LCMS(ESI)：439.1(M＋H)⁺。

実施例67−化合物4136の合成
DMF(1.0 ml)中のアミン54(0.070 g、0.20 mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.055 ml、0.40 mmol)および2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(0.059 mg、0.22 mmol)で処理し、23℃にて3.5時間攪拌する。追加の2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(0.081 mg、0.30 mmol)およびトリエチルアミン(0.087 ml、0.63 mmol)を加え、反応混合物を16時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン(20 ml)で希釈し、1M塩酸(20 ml)で洗浄し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 ml)で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー(2.5−5% メタノール in 1：1 塩化メチレン/酢酸エチル)により精製して、化合物4136(0.082 g、0.14 mmol、70%)を得る。MS(ESI)：617(M+Na)⁺。

実施例68−化合物4239の合成
反応工程式44は、化合物4208の合成を表す。
反応工程式44

acetylene：アセチレン

アジド422の合成
DMF(15 mL)中のブロモ酢酸(1.0g、2.8 mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、0.44g、3.4 mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl、0.66g、3.4 mmol)およびアミン54(0.45g、3.2 mmol)を素早く連続して加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、粗生成物を水(about 40 mL)に懸濁する。懸濁液を濾過し、残渣を水、ジエチルエーテル(約50 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、分析的に純粋な化合物421を定量的収率にて白色固体で得る。
化合物421をDMF(10 mL)に溶解し、NaN₃(0.55g、8.0 mmol)を加える。混合物を60℃にて一夜加熱し、溶媒を蒸発する。粗物質を水(約40 mL)に懸濁し、濾過し、残渣を水、ジエチルエーテル(約50 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、分析的に純粋なアジド422を白色固体で得る(0.97g、69.3%)。LCMS(ESI)：441(M＋H)⁺。

トリアゾール4239の合成
アジド422(0.25g、0.57 mmol)およびTMS−アセチレン(0.28g、2.84 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、混合物を90℃にて24時間加熱する。溶媒を蒸発すると、固体残渣が残る。残渣を水に懸濁し、濾過し、減圧乾燥する。この残渣のTHF(5 mL)溶液に、THF(1.14 mL)および酢酸(0.04 mL、0.57 mmol)中の1M TBAFを加え、混合物を室温にて一夜攪拌した後、TLCが出発物質の完全消費を示す。溶媒を蒸発し、粗物質をジエチルエーテル(約40 mL)に懸濁する。懸濁液を濾過し、残渣をCH₂Cl₂(約50 mL)、10 % CH₃CN／ジエチルエーテル(約50 mL)、ジエチルエーテル(約20 mL)で連続的に洗浄する。残渣を風乾し、分析的に純粋なトリアゾール4239を白色固体で得る(0.238g、89.6 %)。LCMS(ESI)：467.1(M＋H)⁺。

実施例69−化合物4252の合成
DMF(4.0 mL)中のメタンスルホン酸5−[4−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル]−ピリジン−2−イルメチルエステル106(220 mg、0.5 mmol)の溶液を室温にてC−イソキサゾール−4−イル−メチルアミン(68 mg、0.5 mmol、1.0当量)で処理し、得られる反応混合物を60 ℃に温め、6時間攪拌する。TLCおよびMSが反応の完了を示す時点で、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0−5% MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)により直接精製して、所望のN−[3−[3−フルオロ−4−(6−[[(イソキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−メチル]−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド4252(22 mg、10%)をオフホワイト固体で得る。LCMS(EI)：440(M+＋H)。

実施例70−化合物4262の合成
反応工程式45は、化合物4262の合成を表す。
反応工程式45

3 mlのDMF中の0.060 g(0.17 mmol)のアルデヒド92および0.056 g(0.25 mmol)のアミン423のHCl塩の溶液に、0.071 g(0.34 mmol)のNaB(OAc)₃Hを加える。反応混合物を25℃にて2時間攪拌する。DMFを除去し、残渣をプレパラティブTLCにより精製して、0.041 gの化合物424を得る。MS(M+1)：525。
4 mlのCH₂Cl₂中の0.012 g(0.023 mmol)の424および0.03ml(0.027 mmol)のTBAF(1 M THF溶液)の溶液に、2,3滴の酢酸を加え、混合物を0℃にて4時間攪拌する。反応溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をプレパラティブTLCにより精製して、0.008 gの化合物4262を得る。MS(M+1)：489。

実施例71−トリアゾール4276の合成
反応工程式46は、トリアゾール4276の合成を表す。
反応工程式46

propargylamine：プロパルギルアミン

アルキン425の合成
DMF(15 mL)中のクロリド90(2 g、5.3 mmol)およびヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン、1.7 mL、10 mmol)の溶液に、DMF(1 mL)中のN−メチルプロパルギルアミン(0.55g mg、8.0 mmol)の溶液を加える。室温にて16時間攪拌した後、DMFを減圧除去する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率95%にて2.05 gのアルキン425を得る。MS(ESI)：410.1(100%)(M+Na)⁺。

化合物4276の合成
DMF(10 mL)中のアルキン425(1.8 g、4.4 mmol)、ナトリウムアジド(0.43 g、6.6 mmol)、塩化アンモニウム(0.35 g、6.6 mmol)、ヨウ化銅(I)(84 mg、0.44 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.5 mL、20 mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃にて48時間加熱する。DMFを減圧除去し、残渣をMeOH(5 mL)、CH₂Cl₂(50 mL)、濃水酸化アンモニウム(20 mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)に溶解する。室温にて2時間攪拌した後、有機相を分離し、飽和NH₄Cl溶液および水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率88%にて1.75 mgのトリアゾール4276を得る。MS(ESI)：453.1(100%)(M+H)⁺、475.2(M+Na)⁺。

実施例72−トリアゾール4278の合成
反応工程式47は、トリアゾール4278の合成を表す。
反応工程式47

butyn−3−yl tosylate：ブチン−3−イルトシレート

アルキン426の合成
DMF(5 mL)中のアミン54(422 mg、1.18 mmol)、ブチン−3−イルトシレート(265 mg、1.18 mmol)、ヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン、0.2 mL、1.15 mmol)およびヨウ化カリウム(17 mg、0.1 mmol)の混合物を70℃にて15時間加熱する。DMFを減圧除去する。残渣をTHF(10 mL)および水(2 mL)の混合溶媒に溶解し、K₂CO₃(276 mg、2 mmol)、次いで、ジ−tert−ブチルジカーボネート(218 mg、1 mmol)を加える。反応物を室温にて12時間攪拌し、THFを減圧除去する。40 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率22%にて210 mgのアルキン426を得る。MS(ESI)：410.1、532.1(M+Na)⁺、573.1(100%)。

トリアゾール427の合成
DMF(3 mL)中のアルキン426(150 mg、0.29 mmol)、ナトリウムアジド(29 mg、0.44 mmol)、アンモニウムクロリド(24 mg、0.44 mmol)、ヨウ化銅(I)(56 mg、0.29 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.26 mL、1.5 mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃にて24時間加熱する。DMFを減圧除去し、残渣をCH₂Cl₂および濃水酸化アンモニウム溶液に溶解する。有機相を分離し、飽和NH₄Cl溶液および水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率95%にて155 mgのトリアゾール427を得る。MS(ESI)：453.1(100%)、575.1(M+Na)⁺。

化合物4278の合成
CH₂Cl₂(5 mL)およびMeOH(1 mL)中のトリアゾール427(155 mg、0.28 mmol)の溶液に、2 mlのHCl溶液(4.0M ジオキサン溶液)を加える。室温にて15時間攪拌した後、反応物を濃縮し、EtOAc/MeOHで洗浄して、収率95%にて130 mgの化合物4278を得る。MS(ESI)：453.1.1(100%)(M+H)⁺。

実施例73−化合物4316および4314の合成
モルホリン4316の合成
反応工程式48は、モルホリン4316の合成を表す。
反応工程式48

文献(Thompson、W. J.らのJ. Med. Chem. 1992、35、1685)に報告されているように、モルホリンおよびブロモアセチルブロミドから公知のブロミド428を合成する。メチルアルコール(2 mL)、塩化メチレン(2 mL)およびヒューニッヒ塩基(2 mL)の混合物中のアミン54(86 mg、0.23 mmol)の溶液に、0℃にてブロミド428(32 mg、0.23 mmol)を加える。反応混合物を室温まで温め、油浴上で80℃にて18時間加熱する。溶液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(14：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH：NH₄OH)により精製して、66 mgの化合物4316を得る。1HNMR(300 MHz、CD₃OD)：δ7.50−7.22(m、7H)、4.77−4.69(m、1H)、4.06(t、J＝9 Hz、1H)、3.77(dd、J＝6、3 Hz、1H)、3.70(s、1H)、3.55−3.46(m、8H)、3.39−3.36(m、3H)、3.34−3.30(m、2H)、1.86(s、3H)。LCMS(ESI)m/e 485(M+H)⁺。

ピペラジン4314の合成
反応工程式49は、ピペラジン4314の合成を表す。
反応工程式49

文献(Thompson、W. J.らのJ. Med. Chem. 1992、35、1685)の手順にしたがって、臭化物429から1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルおよびブロモアセチルブロミドを合成する。1HNMR(300 MHz、CDCl₃)：δ3.86(s、2H)、3.61−3.41(m、8H)、1.46(s、9H)。化合物4316で記載した手順と同様にして、アミン54および臭化物429から化合物430を合成する。LCMS(ESI)m/e 584(M+H)⁺。CH₂Cl₂−CF₃COOH(1：1、4 mL)中の430(50 mg、0.085 mmol)の溶液を0℃にて1時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物を精製(7：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)した後、35 mgの化合物4314を得る。1HNMR(300 MHz、CD₃OD)：δ7.51−7.23(m、7H)、4.73−4.67(m、1H)、4.07(t、J＝9 Hz、1H)、3.75(dd、J＝8、3 Hz、1H)、3.73(s. 2H)、3.48−3.41(m、6H)、3.24(s、2H)、3.21−3.19(m、2H)、2.75−2.65(m、4H)、1.87(s、3H)。LCMS(ESI)m/e 484(M+H)⁺。

実施例74−トリアゾール5001の合成
反応工程式50は、トリアゾール5001の合成を表す。
反応工程式50

トリアゾール501の合成
DMF(2 mL)中の1H−1,2,3−トリアゾール−5−チオールナトリウム塩502(246 mg、2 mmol)および2−(Boc−アミノ)エチルブロミド503(448 mg、2 mmol)の混合物を室温にて2時間攪拌する。50 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して、収率94%にて458 mgのトリアゾール501を無色油状物で得る。MS(ESI)：267.0(100%)(M+Na)⁺。

トリアゾール504の合成
CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(2 mL)中のトリアゾール501(458 mg、1.88 mmol)の溶液に、4 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて2時間攪拌した後、反応物を濃縮乾固する。残渣をDMF(7 mL)に溶解し、次いで、クロリド90(377 mg、1 mmol)およびヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン、0.8 mL、4.6 mmol)を加える。溶液を70℃にて3時間加熱する。DMFを減圧除去し、残渣をTHF(10 mL)および水(2 mL)の混合溶媒に溶解する。次いで、K₂CO₃(414 mg、3 mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(545 mg、2.5 mmol)を加え、反応物を室温にて12時間攪拌する。THFを減圧除去し、50 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15：1：0.1 CH₂Cl₂/MeOH/ NH₃・H₂O)により精製して、収率33%にて192 mgのトリアゾール504を得る。MS(ESI)：485.1(100%)、607.2(M+Na)⁺。

化合物5001の合成
CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(2 mL)中のトリアゾール504(192 mg、0.33 mmol)の溶液に、4 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて12時間攪拌した後、反応物を濃縮し、EtOAc/MeOHで洗浄して、収率94%にて150 mgのトリアゾール5001を得る。MS(ESI)：485.1(100%)(M+H)⁺、507.2(M+Na)⁺。

実施例75−トリアゾール5002の合成
反応工程式51は、トリアゾール5002の合成を表す。
反応工程式51

トリアゾール505の合成
DMF(2 mL)中の1H−1,2,3−トリアゾール−5−チオールナトリウム塩502(246 mg、2 mmol)および2−(BOC−アミノ)プロピルブロミド506(476 mg、2 mmol)の混合物を室温にて1時間攪拌する。50 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して、収率98%にて508 mgのトリアゾール505を無色油状物で得る。MS(ESI)：281.1(100%,(M+Na)⁺)。

トリアゾール507の合成
CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(2 mL)中のトリアゾール505(365 mg、1.36 mmol)の溶液に、4 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて2時間攪拌した後、反応物を濃縮乾固する。残渣をDMF(5 mL)に溶解し、次いで、クロリド90(377 mg、1 mmol)およびヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン、0.52 mL、3 mmol)を加える。溶液を50℃にて10時間加熱する。DMFを減圧除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.1 CH₂Cl₂/MeOH/ NH₃・H₂O)により精製して、230 mgの粗トリアゾール5002を得る(90%純度、MS(ESI)：499.1(100%)(M+H)⁺)。
5002の遊離塩基をTHF(10 mL)および水(2 mL)の混合溶媒に溶解し、次いで、K₂CO₃(138 mg、1 mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(207 mg、0.95 mmol)を加える。反応物を室温にて12時間攪拌する。THFを減圧除去する。50 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15：1：0.05 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率37%にて220 mgのトリアゾール507を得る。MS(ESI)：499.3(100%)、621.1(M+Na)⁺。

化合物5002の合成
CH₂Cl₂(5 mL)およびMeOH(1 mL)中の507(98 mg、0.16 mmol)の溶液に、2 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて12時間攪拌した後、反応物を濃縮し、EtOAc/MeOHで洗浄して、収率95%にて78 mgの化合物5002を得る。MS(ESI)：499.1(100%,(M+H)⁺)。

実施例76−トリアゾール5007の合成
反応工程式52は、トリアゾール5007の合成を表す。
反応工程式52

CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(2 mL)中のトリアゾール501(488 mg、2 mmol)の溶液に、4 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて2時間攪拌した後、反応物を濃縮乾固する。残渣をDMF(5 mL)に溶解し、次いで、クロリド123(541 mg、1.4 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.7 mL、4 mmol)を加える。溶液を50℃にて18時間加熱する。DMFを減圧除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.15 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率36%にて250 mgの化合物5007を得る。MS(ESI)：495.0(100%)(M+H)⁺。
化合物5007の遊離塩基をCH₂Cl₂(5 mL)およびMeOH(5 mL)に溶解する。2 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を0℃にて加える。室温にて1時間攪拌した後、反応物を濃縮し、EtOAc/MeOHで洗浄して、収率97%にて260 mgのHCl塩化合物5007を得る。MS(ESI)：495.1(100%)(M+H)⁺。

実施例77−トリアゾール5005の合成
反応工程式53は、トリアゾール5005の合成を表す。
反応工程式53

トリアゾール508の合成
THF(5 mL)およびMeOH(2 mL)中の1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール509(202 mg、2 mmol)および2−(BOC−アミノ)エチルブロミド503(448 mg、2 mmol)の溶液に、NaOMeのMeOH溶液(25重量%、432 mg、2 mmol)を加える。室温にて2時間攪拌した後、50 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して、収率95%にて464 mgのトリアゾール508を無色油状物で得る。MS(ESI)：266.8(100%)(M+Na)⁺。

トリアゾール510の合成
CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(2 mL)中のトリアゾール508(366 mg、1.5 mmol)の溶液に、4 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて3時間攪拌した後、反応物を濃縮乾固する。残渣をDMF(5 mL)に溶解し、次いで、クロリド90(377 mg、1 mmol)およびヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン、0.7 mL、4 mmol)を加える。溶液を50℃にて12時間加熱する。DMFを減圧除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.15 CH₂Cl₂/MeOH/ NH₃・H₂O)により精製して、250 mgの粗化合物5005を得る(85%純度、MS(ESI)：485.1(100%)(M+H)⁺)。
THF(10 mL)および水(2 mL)の混合溶媒に粗5005を溶解し、次いで、K₂CO₃(276 mg、2 mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(218 mg、1 mmol)を加える。反応物を室温にて12時間攪拌する。THFを減圧除去する。50 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15：1：0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率26%にて150 mgの510を得る。MS(ESI)：485.1(100%)、607.1(M+Na)⁺。

化合物5005の合成
CH₂Cl₂(10 mL)およびMeOH(2 mL)中のトリアゾール510(150 mg、0.26 mmol)の溶液に、2 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて12時間攪拌した後、反応物を濃縮し、EtOAc/MeOHで洗浄して、収率89%にて120 mgの化合物5005を得る。MS(ESI)：485.1(100%,(M+H)⁺)、507.0(M+Na)⁺。

実施例78−5011の合成
反応工程式54は、トリアゾール5011の合成を表す。
反応工程式54

acetonitrile：アセトニトリル、1H−1,2,4−triazole−3−thiol：1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール

化合物511の合成
DMF(5 mL)中のアミン54(714 mg、2 mmol)、2R−(−)−グリシジルトシレート512(456 mg、2 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44 mL、2.5 mmol)およびヨウ化カリウム(33 mg、0.2 mmol)の混合物を70℃にて1時間加熱する。反応物を50 mlのEtOAcで希釈する。溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10：1：0.1 CH₂Cl₂/MeOH/ NH₃・H₂O)により精製して、収率42%にて350 mgの化合物511を得る。MS(ESI)：414.1(100%)、436.0(M+Na)⁺。

化合物513の合成
THF(10 mL)およびDMF(1 mL)中の化合物511(160 mg、0.39 mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(138 mg、0.63 mmol)、トリエチルアミン(0.2 mL、1.4 mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジンを加える。反応物を室温にて1時間攪拌し、THFを減圧除去する。40 mlのEtOAcを加え、溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15：1：0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率70%にて138 mgの化合物513を得る。MS(ESI)：514.1(100%)(M+H)⁺、536.1(M+Na)⁺。

化合物514の合成
アセトニトリル(2 mL)中の化合物513(120 mg、0.23 mmol)およびLiClO₄(27 mg、0.25 mmol)の溶液に、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール509(24 mg、0.23 mmol)を加える。反応物を100℃にて6日間加熱し、濃縮乾固する。粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15：1：0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃・H₂O)により精製して、収率53%にて75 mgの化合物514を得る。MS(ESI)：515.1(100%)、615.1(M+H)⁺。

化合物5011の合成
CH₂Cl₂(5 mL)およびMeOH(1 mL)中の化合物514(75 mg、0.12 mmol)の溶液に、1 mlのHCl溶液(4.0 Mジオキサン溶液)を加える。室温にて24時間攪拌した後、反応物を濃縮し、EtOAc/MeOHで洗浄して、収率94%にて62 mgの5011を得る。MS(ESI)：515.1(100%)(M+H)⁺。

参照することによる組み込み
本明細書に引用された特許文献および科学論文は、すべての意味について、参照することにより組み込まれる。
等価物
本発明は、本発明の精神または本質的特徴を逸脱することなく他の特定の形態に具体化することができる。したがって、前述の具体例は、本明細書に記載された発明における限定というよりもむしろ、あらゆる点で具体例であるとみなされるべきである。このように、本発明の範囲は、前述の記載によって、というよりもむしろ添付の請求の範囲によって表示され、請求の範囲の等価性の意味および範囲に入るすべての変化は、その範囲に包含される。

Claims

構造式：

で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
化合物が互変異性体である請求項１に記載の化合物。
医薬的に許容しうる塩が、非毒性無機または有機酸塩である請求項１または２に記載の化合物。
非毒性無機または有機酸が、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコーリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテイン酸、フェニル酢酸、ホスホリル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選ばれる請求項３に記載の化合物。
酸が、塩酸である請求項４に記載の化合物。