MXPA04002303A - Oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos. - Google Patents

Oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos.

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MXPA04002303A
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oxazolidin
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MXPA04002303A
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Barry Gravestock Michael
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, o un ester hidrolizable in-vivo del mismo, y compuestos como se muestran en la formula (I), en donde C es por ejemplo (D), (E), (F) ; en donde A y B se seleccionan independientemente de (i) y (ii); R2a a R3b se seleccionan independientemente de hidrogeno y fluor; Rla y Rlb se seleccionan independientemente de, por ejemplo, hidroxi, -NHC (=W)R4, (a) y (b); en donde W es O o S; R4 es, por ejemplo, hidrogeno, amino, (1-4C)alquilo; HET-1 es, por ejemplo, un anillo de heteroarilo de 5 elementos enlazado a C; HET-2 es, por ejemplo, un anillo heterociclico completamente o parcialmente insaturado, de 5 elementos enlazado a N; utiles como agentes antibacterianos; y procesos para su elaboracion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

OXAZOLIDINONA Y/O ISOXAZOLINA COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen anillos de oxazolidinona y/o isoxazolina sustituida. Esta invención se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a intermediarios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La comunidad microbiológica internacional continua expresando seria inquietud de que la evolución de resistencia antibiótica podría resultar en cepas contra las cuales los agentes antibacterianos actualmente disponibles serán inefectivos. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar ya sea como patógenos Gram positivo o Gram negativo. Los compuestos antibióticos con actividad efectiva tanto contra patógenos Gram positivo como Gran negativo generalmente se considera que tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran efectivos tanto contra patógenos Gram positivo como ciertos Gram negativo. Los patógenos Gram positivo, por ejemplo Estafilococos, Enterococos, Estreptococos y micobacterias , son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas ef.154547 resistentes las cuales son tanto difíciles de tratar como difíciles de erradicar del ambiente de hospital una vez establecidas. Los ejemplos de tales cepas son estafilococo resistente a meticilina (ERM) , estafilococos negativos de coagulasa resistentes a meticilina (E CRM) , Estreptococo pneumoniae resistente a penicilina y Enterococo faecium múltiplemente resistente. El principal antibiótico clínicamente resistente para el tratamiento de tales patógenos Gram positivo resistentes es vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y se asocia con la nefrotoxicidad y ototoxicidad . Además, y muy importantemente, la resistencia antibacteriaha a vancomicina y otros glicopéptidos también se presenta. Esta resistencia se incrementa a una proporción segura que vuelve a estos agentes menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivo. También ahora existe resistencia incrementada presentada hacia agentes tales como ß-lactamas, guinolonas y macrólidos usados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, también originadas por cepas Gram negativo incluyendo H.influenzae y M. catarrhalis . Ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona se han descrito en la técnica (por ejemplo, Walter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al in J.
Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165) . La resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos se puede desarrollar, por ejemplo, por (i) la evolución de sitios de enlace activos en las bacterias que vuelven un farmacoforo previamente activo menos efectivo o innecesario, y/o (ii) la evolución de medios para desactivar químicamente un farmacoforo dado, y/o (iii) la evolución de trayectorias de flujo. Por lo tanto, permanece una necesidad actual de encontrar nuevos agentes antibacterianos con un perfil farmacológico favorable, en particular para compuestos que contienen nuevos farmacoforos, más potentes. Se ha descubierto una clase de compuestos antibióticos potencialmente bifarmacofóricos que contienen dos anillos de oxazolidinona y/o isoxazolina sustituida, los cuales tienen actividad útil contra patógenos Gram positivo incluyendo ERM y ENCRM y, en particular, contra varias cepas que exhiben resistencia a vancomicina y/o linezólido y contra cepas E. faecium resistentes tanto a aminoglicósidos como ß-lactamas clínicamente usadas, pero también a cepas Gram negativo exigentes tales como H. influenzae, M. catarrhalis, micoplasma spp. y cepas clamidiales. Se usa el término 'bifarmacofórico' para indicar que los dos farmacoforos de oxazolidinona y/o isoxazolina sustituida pueden enlazarse independientemente a sitios de enlace de farmacoforo, donde los sitios pueden ser similares o diferentes, donde los sitios similares o diferentes pueden ser ocupados simultáneamente o no simultáneamente dentro de un organismo único, o donde la importancia relativa de diferentes modos de enlace a los sitios similares o diferentes puede variar entre dos organismos de diferente género. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, 00 en donde en (I) C es una porción biarilo C -C ' donde C y C ' son independientemente anillos de arilo o eteroarilo de modo que el fragmento central C se representa por alguno de los grupos D a L posteriores : en donde los grupos D a L se pueden unir a los anillos A y B en cualquier orientación; en donde A y B se seleccionan independientemente de i) ii) en donde i) y/o ii) se enlazan como se muestra en (I) vía la posición 3 al grupo C y se sustituyen en la posición 5 como se muestra en (I) por -CH2-Ria y -CH2-Rib; R2a, R2b, R3a y R3b son independientemente hidrógeno o flúor; Rxa y Rxb se seleccionan independientemente de hidroxi, -OSi (tri- (1-6C) alquilo) (en donde los 3 grupos (1-6C) alquilo se seleccionan independientemente de todos los grupos (1-6C) alquilo posibles) , -NR5C(=W)R4, -0C(=0)R4, en donde W es 0 o S ; R4 es hidrógeno, amino, (1-8C) alquilo, -NHR12, -N(R12) ( i3) , -OR12 o -SR12/ (2-4C) alquenilo, (1-8C) alquilarilo, mono-, di-, tri- y per-halo (1-8C) alquilo, - (CH2) p (3 -6C) cicloalquilo o - (CH2) p (3 -6C) cicloalquenilo en donde p es 0 , 1 ó 2 ; en donde en a) HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 elementos enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S, el anillo es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3 -6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo ; o HET-1 es un anillo de heteroarilo de 6 elementos enlazado a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; en donde en b) HET-2 es un anillo heterocíclico completamente o parcialmente insaturado, de 5 elementos enlazado a N que contiene ya sea (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroatomo adicional seleccionado de O y S conjuntamente con un heteroátomo de nitrógeno adicional, opcional; el anillo es opcionalmente sustituido en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C) alcoxi , (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; o HET-2 es un anillo de di-hidro-heteroarilo de 6 elementos enlazado a N que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante) , el anillo se sustituye en un átomo de C adecuado por oxo o tioxo y/o el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2 -4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1- 4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C) alcoxi, (1- 4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; y en donde en cada caso, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo en los sustituyentes en HET-1 y HET2 , o en R4 es opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más F, Cl o CN; en donde en c) 5 es hidrógeno, (3-6C) cicloalquilo, feniloxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (1-6C) alquilo (opcionalmente sustituido por ciano o (1-4C) alcoxicarbonilo) , -C02R8, -C(=0)R8, -C(=0)SR8, -C(=S)R8, P(O) (0R9) (ORio) y -S02Rii, en donde R8, R9/ io y R11 son como se definen más abajo; R5 es ciano, -COR12, -COOR12/ -CONHR12 , -CON (R12) (R13) , -S02R12, -S02NHR12, -S02N(R12) (R13) o N02/ en donde R12 y RX3 son como se definen más abajo; R7 es hidrógeno, amino, (1-8C) alquilo, -NHR12í -N (Ri2) (R13) -ORX2 o -SR12, (2-4C) alquenilo, (1-8C) alquilarilo, mono-, di-, tri- y per-halo (1-8C) alquilo, - (C¾) p (3 -6C) cicloalquilo o - (CH2) p (3-6C) cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2; R8 es hidrógeno, (3 -6C) cicloalquilo, fenilo, bencilo, (1-5C) alcanoilo, (1-6C) lquilo (opcionalmente sustituido por sustituyentes independientemente seleccionados de CISC) alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, hasta 3 átomos de halógeno y - RiRi5 (en donde Ri4 y RX5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C) alquilo y (1-4C) alquilo sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno) y (1-4C) alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno), o por cualquier grupo N (Ri4) (R15) / R14 y R15 se pueden tomar conjuntamente adicionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo sustituido o insustituido) ,- 9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C) alquilo; RX1 es (1-4C) alquilo o fenilo; R12 y Ri3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C) alquilo y (1-4C) alquilo sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno) y (1-4C) alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno), o por cualquier grupo N(Ri2) (R13) , R12 y R13 se pueden tomar conjuntamente adicionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo sustituido o insustituido; siempre que, cuando el grupo C es el grupo I o grupo J y ambos grupos A y B son oxazolidinonas y la oxazolidinona (A o B) que se enlaza al grupo piridilo en C porta un sustituyente (R1a-CH2 o R!b-CH2 respectivamente) es decir ya sea un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo entonces la oxazolidinona (B o A) enlazada al grupo fenilo en C no es sustituida por un grupo acetamidometilo (Rab-CB^ o Rxa-CH2 respectivamente) . Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde, en los grupos D a L, R2a, R2b, R3a y R3b son: independientemente hidrógeno o flúor cuando se unen a un anillo de fenilo, y hidrógeno cuando se unen a un anillo de tienilo o piridilo; Rxa y Rxb se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R4, -OC(=0)R4í en donde W es O o S ; R4 es hidrógeno, amino, (1-4C) alquilo, - H (1-4C) alquilo, - (di- (1-4C) alquilo) , -0 (1-4C) alquilo o -S (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, - (C¾) p (3-6C) cicloalquilo o -(C¾)p(3- 6C) cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2 ; en donde en a) HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 elementos enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionado de N, 0 y S, el anillo es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) lquilo, (2-4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1-4C) alquilamino, (1-4C) lquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; o HET-1 es un anillo de heteroarilo de 6 elementos enlazado a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; en donde en b) HET-2 es un anillo heterociclico completamente o parcialmente insaturado, de 5 elementos enlazado a N, que contiene ya sea (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y S conjuntamente con un heteroátomo de nitrógeno adicional, opcional; el anillo es opcionalmente sustituido en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C) alcoxi, (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) lquilo ; o HET-2 es un anillo de di-hidro-heteroarilo de 6 elementos enlazado a N que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante) , el anillo se sustituye en un átomo de C adecuado por oxo o tioxo y/o el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2 -4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1- 4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1 -4C) alcoxi , (1- 4C) alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; y en donde en cada caso, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo en los sustituyentes en HET-1 y HET-2, o en 4 es opcionalmente sustituido con uno o más F, Cl o CN; en donde en c) R5 es hidrógeno, (3-6C) cicloalquilo, feniloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (1-6C) alquilo (opcionalmente sustituido por ciano o (1-4C) alcoxicarbonilo) , -C02R8, -C(=0)R8, -C(=0)SR8/ -C(=S)R8, P (O) (0Rg) (ORio) y -S,02Rii, en donde R8, R9, Rio Y Rn son como se definen más abajo; Rs es ciano, -COR12, -COOR12, -CO HR12, -CON (R12) (Ri3) , -S02R12, -SO2 HR12, -S02N(Ri2) (R13) o N02, en donde Ri2 y Ri3 son como se definen más abajo; R7 es hidrógeno, (1-8C) alquilo, -OR12, -SRi2, amino, NHR12 , N(RX2) (R13) , (1-8C) alquilarilo o mono-, di-, tri- y per-halo (1-8C) alquilo ; R8 es hidrógeno (3-6C) cicloalquilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo, (1-5C) lcanoilo, (1-6C) alquilo (opcionalmente sustituido por sustituyentes independientemente seleccionados de (1-5C) alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, hasta 3 átomos de halógeno y -NR1Ri5 (en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y (1-4C) alquilo) ) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C) alquilo ; Ru es (1-4C) alquilo o fenilo; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o por cualquier grupo N(Ri2) (R13) , R12 Y ¾3 se pueden tomar conjuntamente adicionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo sustituido o insustituido . En ésta especificación, HET-1 como un anillo de heteroarilo de 5 elementos enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y HET-1 como un anillo de heteroarilo de 6 elementos enlazado a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, son sistemas de anillo completamente insaturados . En esta especificación, HET-2 como un anillo heterocíclico de 5 elementos enlazado a N puede ser un anillo heterocíclico completamente o parcialmente saturado, siempre que haya algún grado de insaturacion en el anillo. Los ejemplos particulares de anillos de heteroarilo de 5 elementos que contienen 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S (sin enlaces 0-0, 0-S o S-S) son pirazol, imidazol, 1 , 2 , 3-triazol , 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 1 , 2 , 3-oxadiazol , 1,2,4-oxadiazol, 1 , 2 , 5-oxadiazol , 1 , 3 , 4-oxadiazol , isotiazol, 1 , 2 , 5-tiadiazol , 1 , 2 , 4-tiadiazol y 1 , 2 , 3-tiadiazol . Los ejemplos particulares de sistemas de anillo de heteroarilo de 6 elementos que contienen hasta tres heteroátomos de nitrógeno son pirimidina, piridazina, pirazina, 1 , 2 , 3-triazina, 1 , 2 , 4-triazina y 1 , 3 , 5-triazina . Los ejemplos particulares de anillos heterocíclicos completamente o parcialmente insaturados, de 5 elementos enlazados a N, que contienen ya sea (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S conjuntamente con un heteroátomo de nitrógeno adicional, opcional incluyen, por ejemplo, pirazol, imidazol, 1 , 2 , 3-triazol (preferiblemente 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) , 1 , 2 , 4-triazol (preferiblemente 1 , 2 , 4-triazol-l-il) y tetrazol (preferiblemente tetrazol-2-il) y furazan. · Los ejemplos particulares de anillos de di-hidro-heteroarilo de 6 elementos enlazados a N que contienen hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante) , incluyen versiones di-hidro de pirimidina, piridazina, pirazina, 1 , 2 , 3-triazina, 1,2,4-triazina, 1 , 3 , 5-triazina y piridina. Los ejemplos particulares de sustituyentes de alquilo sustituido por halógeno en HET-1 y HET-2 son monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo . Un ejemplo particular de R8 como un grupo alquilo sustituido por halógeno es trifluorometilo. En esta especificación el término 'alquilo' incluye estructuras ramificadas y de cadena recta. Por ejemplo, (1-4C) alquilo incluye propilo e isopropilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena recta solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. En esta especificación, los términos 'alquenilo' y cicloalquenilo' incluyen todos los isómeros posicionales y geométricos. En esta especificación, el término 'arilo' es un grupo aromático carbocíclico insustituido, en particular fenilo, 1- y 2-naftilo.
Se siguen valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos referidos en esta especificación. Estos valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente, o después. Para evitar la duda, cada una de las especies establecidas representa un aspecto particular e independiente de esta invención. Los ejemplos de (1-4C) alquilo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo; los ejemplos de (1-6) alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo y hexilo; los ejemplos de (2-4C) alquenilo incluyen vinilo, propenilo, alilo, butenilo; los ejemplos de (1-4C) alcanoilo incluyen acetilo y propionilo; los ejemplos de (1-5C) alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y pentoxicarbonilo los ejemplos de (l-4C)alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi; los ejemplos de (1-4C) alquilamino incluyen metilamino, etilamino y propilarnino; los ejemplos de di- (1-4C) alquilamino incluyen dimetilamino , metiletilamino y etilpropilamino; los ejemplos de (1-4C) alquiltio incluyen metiltio y etiltio; los ejemplos de (3 -6C) cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; los ejemplos de (3-6C) cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo; los ejemplos de (1-8C) alquilarilo incluyen bencilo; los ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas incluyen sales de adición de ácido tales como metansulfonato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (menos preferiblemente) bromhidrato . También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales básicas tales como una sal de metal álcali por ejemplo sodio, unas sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, -etilpiperidina, procaína, dibencilamina, ?,?-dibenciletilamina, tris- (2 -hidroxietil) amina, N-metil d-glucamina y aminoácidos tal como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes y aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio. Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales las cuales son menos solubles en el solvente elegido se pueden preferir si son farmacéuticamente aceptables o no. Los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un pro- fármaco el cual se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la invención. Se puede usar un profármaco para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto original y se puede formar cuando el compuesto original contiene un sustituyente o grupo adecuado el cual se puede derivar para formar un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo véase: a) Design of Prodrugs, editada por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 42, p. 309- 396, editada por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editada por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Í3, 1- 38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) y e) N. Kakeya, et al., Ghem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Un éster hidrolizable in-vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol original . Un éster hidrolizable in-vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo o grupos hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como un resultado de la hidrólisis in-vivo del éster se descomponen para producir los grupos hidroxi originales. Los ejemplos de éteres de otadloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos que forman éster hidrolizable in-vivo para hidroxi incluye (1-10C) alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, (1-10C) alcoxicarbonilo (para producir ésteres de carbonato de alquilo) , di- (1-4C) alquilcarbamoilo y N- (di- (1-4C) alquilaminoetil) - - (1-4C) alquilcarbamoilo (para producir carbamatos) , di (1-4C) alquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, (1-4C) alquilaminometilo y di- ( (1-4C) alquilo) aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado de un átomo de nitrógeno del anillo vía un grupo enlazante metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in-vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC (O) O (1-6C) alquil-CO- (en donde RA es por ejemplo, benciloxi- (1-4C) lquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4- (1-4C) piperazin- (1-4C) alquilo, piperazin- (1-4C) alquilo y morfolin- (1-4C) alquilo . Los ésteres hidrolizables in-vivo, adicionales, incluyen ésteres fosforamídicos , y también compuestos de la invención en los cuales cualquier grupo hidroxi libre independientemente forma un éster de fosforilo (npd es 1) o fosfirilo (npd es o) de la fórmula (PD1) : HO (PD1) Los intermediarios útiles para la preparación de tales ésteres incluyen compuestos que contienen unos grupos de fórmula (PD1) en la cual cualquiera o ambos grupos -OH en (PD1) se protege independientemente por (1-4C) alquilo (tales compuestos también son compuestos interesantes en su derecho propio), fenilo o fenil- (1-4C) lquilo (tales grupos fenilo son opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, nitro, halo y (1-4C) alcoxi) . Por consiguiente, los profármacos que contienen grupos tales como (PD1) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la invención que contiene grupos hidroxi adecuados con un agente de fosforilación adecuadamente protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente cloro o dialquilamino) , seguida por la oxidación (si es necesaria) y desprotección. Cuando un compuesto de la invención contiene un número de grupo hidroxi libre, aquellos grupos que no se convierten en una funcionalidad de profármaco se pueden proteger (por ejemplo, usando un grupo t-butil-dimetilsililo) , y después desproteger. Además, los métodos enzimáticos se pueden usar para fosforilar o desfosforilar selectivamente funcionalidades de alcohol. Donde las sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in-vivo se pueden formar, esto se logra por técnicas convencionales. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de fórmula (PD1) pueden ionizarse (parcialmente o completamente) para formar sales con un número apropiado de contraiones. Por consiguiente, por via de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in-vivo de un compuesto de la invención contiene dos grupos (PD1) , existen cuatro funcionalidades HO-P- presentes en la molécula completa, cada una de las cuales puede formar una sal apropiada (es decir, la molécula completa puede formar, por ejemplo, una sal de mono-, di-, tri- o tetra-sodio) . Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en ambas posiciones C-5 de los anillos de oxazolidinona y/o isoxazolina. El diastereómero farmacéuticamente activo es de la fórmula (IA) : La presente invención incluye el diastereómero puro representado anteriormente (descrito en la presente como 'bis (5R) ' o mezclas de los diastereómeros bis (5R) y bis (5S) , por ejemplo una mezcla racemica, o diastereómeros en donde un anillo tiene la configuración 5R y el otro tiene la 5S (5R,5'S) y (5S,5'R)'). Si se usa una mezcla de enantiómeros (cualquiera de las mezclas de bis (5R) más bis (5S) o mezclas de (5 ,5'R) ) , se requerirá una cantidad mayor (dependiendo de la relación de los enantiómeros) para lograr el mismo efecto como el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. El enantiómero representado anteriormente es generalmente el enantiómero bis (5R) (dependiendo de la naturaleza de Ría, Rib, A y B) , aunque ciertos compuestos (dependientes de la naturaleza de ía, Rib, A y B) son, por ejemplo, el enantiómero bis (5S) , o enantiómero (5R,5'S) . Para ayudar al entendimiento, los Ejemplos 1 y 2 se muestran posteriormente; la naturaleza de la cadena lateral en este punto convierte el compuesto preferido (como se muestra) para ser el enantiómero bis (5S) y el bis (5R) , respectivamente.
Ejemplo 1; (5S , 5S ' ) -N- (3 - {4 ' - [5 - (acetilamino-metil) -2 -oxo- oxazolidin-3 -il] - 2 , 2 ' -difluoro-bifen.il-4-il}-2 -oxo- oxazolidin-5-ilmetil) -acetamida Ejemplo 2; áster (5R, 5Rf ) -3- [ f - (5-acetoximetil-2-oxo- oxazolidin-3 -il) - 2 , 2 ' -difluoro-bifenil-4-il] -2-oxo- oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético Adicionalmente , algunos compuestos de la invención pueden tener otros centros quirales . Se entenderá que la invención incluye todos los ópticos y diastereoisómeros , y mezclas racémicas, que poseen actividad antibacteriana. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formar ópticamente activas (por ejemplo por resolución de la forma racémica, por técnicas de recristalización, por síntesis quiral, por resolución enzimática, por biotransformación o por separación cromatográfica) y cómo determinar actividad antibacteriana como se describe después . La invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención que poseen actividad antibacteriana.
También se entenderá que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención incluye todas las formas solvatadas las cuales poseen actividad antibacteriana. También se entenderá que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir polimorfismo, y que la invención incluye todas las formas las cuales poseen actividad antibacteriana . Como se estableció antes, se ha descubierto un intervalo de compuestos que tienen buena actividad contra un amplio intervalo de patógenos Gram positivo incluyendo organismos conocidos por ser resistentes a la mayoría de los antibióticos comúnmente usados, conjuntamente con actividad contra patógenos Gram negativo exigentes tales como cepas H . influenzae, M. catarrhailis , Micoplasma y Clamidia. Los siguientes compuestos poseen propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas preferidas. Los compuestos de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, en donde C se selecciona de alguno de los grupos D a L representan aspectos separados e independientes de la invención . Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, en donde los sustituyentes A, B, ía, Rib, R2a, R2 , R3a y R3b y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen valores descritos antes, o cualquiera de los siguientes valores (los cuales se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente o después) : En una modalidad se proporcionan compuestos como se define en la presente en la fórmula (I) , en la cual el grupo C es el grupo D (dos anillos de fenilo) . En otra modalidad se proporcionan compuestos como se define en la presente en la fórmula (I) , en la cual el grupo C es el grupo E y R2a es hidrógeno. En otra modalidad se proporcionan compuestos como se define en la presente en la fórmula (I) , en la cual el grupo C es el grupo H y R2a y R2b son hidrógeno. En otra modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, F, G, H, I y J como se define en la presente. En otra modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, F, G, H, K y L como se define en la presente. En otra modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, F, G, y H como se define en la presente.
En una modalidad adicional se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, G, y I como se define en la presente . En una modalidad adicional se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, J y I como se define en la presente. Preferiblemente C es D o E. En una modalidad, preferiblemente tanto A como B son anillos de oxazolidinona . En otra modalidad, preferiblemente ya sea A o B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina . En otra modalidad, preferiblemente tanto A como B son anillos de isoxazolina. Preferiblemente, R2a y R2b son hidrógeno y uno de • R3a o R3b es hidrógeno y el otro es flúor. Más preferiblemente, Ra y R2b son hidrógeno y tanto R3a como R3b son flúor . En otra modalidad R2a y R3a son ambos flúor, R2b y R3b son ambos hidrógeno . En una modalidad adicional R2a, R2b, R3a y R3b se seleccionan para proporcionar compuestos con tres átomos de flúor presentes en los anillos de fenilo centrales. En una modalidad, cuando C es E, F, G, H, I, J o L, R2a, R2b, R3a y R3b son todos hidrógeno. En un aspecto, cuando el grupo C es el grupo I o el grupo J y tanto A como B son oxazolidinonas entonces la oxazolidinona enlazada al grupo fenilo en C no está sustituida por metil acetamida. En un aspecto adicional, cuando el grupo C es el grupo 0 o el grupo J y tanto A como B son oxazolidinonas y la oxazolidinona (B o A) enlazada al grupo fenilo en C está sustituida por un grupo acetamidometilo ( ^b-CE^ o Ria-CH2, respectivamente) entonces la oxazolidinona (A o B) que está enlazada al grupo piridilo en C porta un sustituyente (Ria-C¾ o Rib-C¾, respectivamente) que se selecciona de como se definió anteriormente. En una modalidad, Ría y Rxb se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R4, -OC(=0)R4, y en donde W, R5 y R6 son como se definieron anteriormente, R4 se selecciona de hidrógeno, amino, (1-4C) alquilo, -NH(1-4C) alquilo, -N (di- (1-4C) alquilo) , -O (1-4C) alquilo, -S(l-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, - (C¾)p (3-SC) cicloalquilo y - (CH2)p (3-6C) cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2 ; y R7 se selecciona de hidrogeno, (1-8C) alquilo, -0R12, -SRi2, amino, NHR12, N (R12) (R13) , (1-8C) alquilarilo y mono-, di-, tri- y per-halo (1-8C) alquilo. En otra modalidad, Ría y Rib se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R4, -OC(=0)R4, y en donde W, R4, R5, Re y R7 son como se definieron anteriormente, especialmente en donde R4 es (1-4C) alquilo, (1- 4C)alcoxi, cicloalquilo (particularmente ciclopropilo) o haloalquilo (particularmente diclorometilo) . En otra modalidad, R^a y Rxb se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R4, -OC(=0)R4, y en donde W, R4, R5, Re y R7 son como se definieron anteriormente, especialmente en donde R4 es (1-4C) alquilo o (1-4C) alcoxi . Los valores particulares para R5 (los cuales se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente o después) son hidrógeno, terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo . Más particularmente, R5 es hidrógeno. En un aspecto, R12 y 13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o para cualquier grupo N(Ri2) (R13) , R12 y ¾3 se pueden tomar conjuntamente adicionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo sustituido o insustituido; y Ri4 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y (1-4C) alquilo) . Preferiblemente, Rxa y Rib se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCO (1-4C) alquilo, -NHCS(1-4C) alquilo, -NHC00 (1-4C) alquilo, -0C0 ( 1 -4C) alquilo , -HN-HET-1 y HET-2. Más preferiblemente, Ría y Rxb se seleccionan independientemente de -NHCO (1-4C) alquilo, -NHCS (1-4C) alquilo, -HN-HET-1 y HET-2. En una modalidad, Ría y Rib se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe y -NHCOOMe . En una modalidad adicional Rxa se selecciona de hidroxi, -NHCO (1-4C) alquilo (especialmente -NHCOMe), -NHCS (1-4C) alquilo (especialmente -NHCSMe) , -NHCOO (1-4C) alquilo (especialmente -NHCO) Me) y -OCO (1-4C) alquilo (especialmente -OCOMe) y Rxb es HET-2. En una modalidad adicional Rxa se selecciona de hidroxi, -NHCO (1-4C) alquilo (especialmente -NHCOMe), -NHCS (1-4C) alquilo (especialmente -NHCSMe) , - HCOO (1 -4C) alquilo (especialmente -NHC0)Me) y -OCO (1-4C) alquilo (especialmente -OCOMe) y Rib es -H -HET-1. En otra modalidad ¾a y Rxb son ambos -NHCO(l-4C) alquilo (especialmente -NHCOMe) o HET-2 (especialmente 1, 2 , 3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo) . En una modalidad adicional R2a es - HCO (1-4C) alquilo (especialmente -NHCOMe) y Rxb es HET-2 (especialmente 1,2,3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo) . En una modalidad adicional, Rxa y i se seleccionan independientemente de idroxi, acetamido, 1 , 2 , 3 -triazol-l-ilo, metil-1, 2 , 3-triazol-l-ilo e isoxazolilamino . En una modalidad, HET-1 y HET-2 están insustituidos . Cuando están sustituidos, los sustituyentes preferidos se seleccionan de ( 1-4C) lquilo , especialmente metilo, y trifluorometilo . Se prefieren HET-1 y HET-2 como anillos de 5 elementos, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1 , 2 , 3 -triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo . En un aspecto, HET-2 como 1, 2 , 3-triazol-l-ilo está sustituido, preferiblemente por metilo o trifluorometilo . Una clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrogeno o ambos son flúor; Ría y Rab se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe y - HCOOMe . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Ría es hidroxi y Rxb es HET-2 , particularmente 1, 2 , 3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido) . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona,-R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Rxa es acetamido y Rxb es HET-2, particularmente 1,2,3-triazol-l-ilo (opcionalmente sustituido) . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Rxa y ib se seleccionan independientemente de - H-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2-ilo. Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) , en donde uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina; R2a y ¾£> son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o uno es flúor; ía y Rxb se seleccionan independientemente de hidroxi, - HCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1,2, 3-triazol-l-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2-ilo . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) , en donde uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina,- R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o flúor; Ría y Rib se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe , -NHCOOMe, -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2-ilo . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona; uno de R2a, R2b, R3a y R3b es flúor y los otros son hidrógeno; ¾a y Rib se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe y -NHCOOMe . Otra clase preferida de compuestos es de la formula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona; uno de R2a, R2b, R3a y R3b es flúor y los otros son hidrógeno; Rxa es hidroxi y Rib es HET-2 , particul rmente 1 , 2 , 3 -triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido) . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona; uno de R2a, R2b, R3a y R3b es flúor y los otros son hidrógeno; Rxa es acetamido y Rxb es HET-2, particularmente 1,2,3-triazol-l-ilo (opcionalmente sustituido) . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos de fenilo centrales, en donde A y B son ambos anillos de oxazolidinona; uno de R2a, R2b, R3a y R3b es flúor y los otros son hidrógeno; Rxa y Rxb se seleccionan independientemente de -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1, 2 , 3-triazol-l-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2 -ilo . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) , en donde uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina; uno de 2a, R2b, R3a y R3b es flúor y los otros son hidrógeno; Rí y ]b se seleccionan independientemente de hidroxi, - HCOMe , -NHCOOMe, -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2-ilo. Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cada uno un compuesto individual descrito en los Ejemplos, especialmente (5S, 5S' ' ) -N- (3-{4' - [5- (acetilamino-metil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2,2' -difluoro-bifenil-4 -il } -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil) -acetamida; N- [ ( (5S,5'RS) -3-{4' - [5- (hidroximetil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1, 1' -bifenil-4-il}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)metil] -acetamida; (5R,5RS' ) -3-{2-fluoro-4' - [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] -1 , 1 ' bifenil-4-il } -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona; N- [ ( (5S) -3-{4' - [ (5R) -5- (hidroximetil ) - , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1, 1' -bifenil-4-il}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)metil] -acetamida; N- [ ( (5S) -3- {4' - [ (5S) -5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3 -il] -1,1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metil] -acetamida; y (5R) -3- (3 -fluoro-4- {5- [5- (hidroximetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}fenil) -5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona . Sección de proceso: En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in-vivo del mismo. Se apreciará que durante algunos de los siguientes procesos ciertos sustituyentes pueden requerir protección para prevenir su reacción indeseada. El químico experto apreciará cuando se requiere tal protección, y cómo tales grupos protectores se pueden colocar en su lugar, y después remover. Para ejemplos de grupos protectores véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden remover por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o conocido por el químico experto como sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, tales métodos se eligen para efectuar la remoción del grupo protector con mínima alteración de grupos en otra parte de la molécula . Por consiguiente, si se incluyen reactivos, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente . Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Por consiguiente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tala como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede remover un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) . Un grupo protector alternativo, adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual se puede remover por tratamiento con una alguilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina . Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. Por consiguiente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o uno aroilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidroxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono . Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o uno etilo el cual se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Las resinas también se pueden usar como un grupo protector. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se usan para preparar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de la química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March) . La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitantes, acompañantes. Alternativamente, los materiales de partida necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados, los cuales están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. La información sobre la preparación de materiales de partida necesarios o compuestos relacionados (los cuales se pueden adaptar para formar materiales de partida necesarios) también se puede encontrar en ciertas Publicaciones de Solicitud de Patente, los contenidos de las secciones de proceso relevantes las cuales se incorporan por este medio en la presente para referencia; por ejemplo WO 94-13649; WO 98-54161; WO 99-64416; WO 99-64417; WO 00-21960; WO 01-40222. El químico orgánico experto será capaz de usar y adaptar la información contenida y referenciada dentro de las referencias anteriores, y ejemplos acompañantes en la presente y también los ejemplos en la presente, para obtener materiales de partida necesarios y productos. Por ejemplo, el químico experto será capaz de aplicar la enseñanza en la presente para compuestos de fórmula (I) en la cual dos grupos de fenilo centrales están presentes (es decir cuando el grupo C es el grupo D) para preparar los compuestos en los cuales el grupo C es cualquiera de los grupos E a L como se definió anteriormente. De manera similar, en los procesos ilustrados posteriormente el químico experto será capaz de aplicar la enseñanza cuando sea necesario para preparar compuestos en los cuales ambos anillos A y B son isoxazolina y aquellos compuestos en los cuales uno de los anillos A y B es isoxazolina y el otro oxazolidinona . Por consiguiente, la presente invención también provee que los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, se puedan preparar por un proceso (a) a (d) como sigue (en donde las variables son como se definieron anteriormente a menos que se establezca de otra forma) : a) modificando un sustituyente en, o introduciendo un sustituyente en otro compuesto de la invención usando la química estándar (véase por ejemplo, Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon) , Katritzky, Meth-Cohn & Rees) ; por ejemplo: un grupo hidroxi se puede convertir en un grupo sililoxi; un grupo acilamino o tioacilamino, por ejemplo un grupo acetamida (opcionalmente sustituido o protegido en el átomo de amido-nitrógeno) ; en un grupo aciloxi, por ejemplo un grupo acetoxi; un grupo heterociclilamino (opcionalmente sustituido o protegido en el átomo de amino-nitrógeno) , por ejemplo un grupo isoxazol-3-ilamino o un grupo 1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilamino; un grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno (opcionalmente sustituido en un carbono diferente de un átomo de carbono adyacente al átomo del anillo de nitrógeno enlazante) , por ejemplo un grupo 1, 2 , 3-triazol-l-ilo opcionalmente 4-sustituido; o un grupo amidino, por ejemplo un grupo 1- (N-cianoimino) etilamino ; tales conversiones del grupo hidroxi toman lugar directamente (por ejemplo por acilación o reacción de Mitsunobu) o a través de la intervención de uno o más derivados (por ejemplo un mesilato o una azida) ; un grupo aciloxi se puede convertir en un grupo hidroxi o en los grupos que se pueden obtener de un grupo hidroxi (ya sea directamente o a través de la intervención de un grupo hidroxi) ; un grupo sililoxi se puede convertir en un grupo hidroxi o en los grupos que se pueden obtener de un grupo hidroxi (ya sea directamente o a través de la intervención de un grupo hidroxi) ; un grupo acilamino o grupo tioacilaraino se puede convertir en otro grupo acilamino o grupo tioacilamino; en un grupo heterociclilamino (opcionalmente sustituido o protegido en el átomo de amino-nitrógeno) ; un grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno (opcionalmente sustituido en un carbono diferente de un carbono adyacente al átomo de nitrógeno enlazante), por ejemplo un grupo 1,2,3-triazol-l-ilo opcionalmente 4-sustituido; o un grupo amidino; tales conversiones del grupo acilamino toman lugar ya sea directamente o a través de la intervención de uno o más derivados tal como un grupo amino; un grupo heterociclilamino (opcionalmente sustituido o protegido en el átomo de amino-nitrógeno) se puede convertir en otro grupo heterociclil amino (opcionalmente sustituido o protegido en el átomo de amino-nitrógeno) por refuncionalización, por ejemplo por protección o desprotección del átomo de amino-nitrógeno, por introducción de un nuevo sustituyente de anillo, o por refuncionalización de un sustituyente de anillo existente; o un grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno (opcionalmente sustituido en un carbono diferente de un átomo de carbono adyacente al átomo de anillo de nitrógeno enlazante) se puede convertir en otro grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno (opcionalmente sustituido en un carbono diferente de un átomo de carbono adyacente al átomo de anillo de nitrógeno enlazante) por introducción de un nuevo sustituyente de anillo o por refuncionalización de un sustituyente de anillo existente, por ejemplo por modificación del 4-sustituyente de un grupo 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo 4-sustituido . Por ejemplo, los ejemplos extraídos de los métodos para la conversión de un grupo hidroxi en un grupo triazol opcionalmente sustituido se ilustran por el esquema de reacción: y un ejemplo extraído del intervalo de métodos regioselectivos que proceden bajo condiciones muy suaves se ilustra por el siguiente esquema de reacción que muestra la cicloadición catalizada por Cu(I) en solución alcohólica acuosa a temperaturas ambiente de azidas y alquinos terminales para producir 1, 2, 3-triazoles 4-sustituidos (V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599): b) por reacción de dos moléculas de un compuesto de la fórmula (II) (en donde X es un grupo saliente útil en el acoplamiento de paladio, por ejemplo boronato, trimetil estaño, yodo y bromo) de modo que un enlace arilo-arilo, heteroarilo-arilo, o heteroarilo-heteroarilo remplaza los dos enlaces arilo-X o heteroarilo-X. Tales métodos ahora son bien conocidos, véase por ejemplo S. P. Stanforth, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis, Tetrahedron, 54 1998 , 263-303 (?) grupo saliente X puede ser el mismo o diferente en las dos moléculas de la fórmula (II) .
Por ej empl De manera similar, esta química se puede aplicar a dos moléculas diferentes de la fórmula (II) , por ejemplo aquellas en las cuales el anillo ? no es el mismo como el anillo B, en donde X se selecciona de manera adecuada para habilitar el acoplamiento asimétrico de modo que un enlace arilo-arilo, heteroarilo-arilo, o heteroarxlo-heteroarilo remplaza dos enlaces arilo-X o heteroarilo-X diferentes. Por ejemplo.
Adicionalmente , esta química también se puede aplicar a dos moléculas diferentes de la fórmula (II) , por ejemplo aquellos en los cuales el anillo C no es el mismo como el anillo C ' , en donde X se selecciona de manera adecuada para habilitar el acoplamiento asimétrico de modo que un enlace arilo-arilo, heteroarilo-arild, o heteroarilo- heteroarilo remplaza dos enlaces arilo-X o heteroarilo-X diferentes . Por e emplo, c) por reacción de un carbamato de derivado (hetero) biarilo (III) con un oxirano apropiadamente sustituido para formar un anillo de oxazolidinona en la posición de arilo no desarrollada.
Las variaciones en este proceso, en el cual el carbamato se remplaza por un isocianato o por una amina y/o en el cual el oxirano se remplaza por un reactivo equivalente X-CH2CH (O-opcionalmente protegido) CH2Ria, donde X es un grupo desplazable, también son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, d) por reacción de un derivado (hetero) biarilo (IV) para formar un anillo de isoxazolina en la posición de arilo no desarrollada .
Las variaciones en este proceso, en el cual se obtiene el intermediario reactivo (un óxido de nitrilo IV ' ) diferente de la oxidación de una oxima (IV ) , son bien conocidas en la técnica.
(IV") Por ejemplo, la oxidación de una oxima de bifenilcarboxaldehído apropiadamente sustituida en la presencia de un derivado de alilo apropiadamente sustituido produce una isoxazolina de la estructura requerida.
La remoción de cualquiera de los grupos protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo están dentro de la experiencia de un químico orgánico ordinario usando técnicas estándar. Además, los detalles de estas etapas, por ejemplo la preparación de profármacos de éster hidrolizable ín-vivo se ha proporcionado, por ejemplo, en la sección anterior de tales ásteres. Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores usando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, por la inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada) , o por resolución de una forma racémica del compuesto o intermediario usando un procedimiento estándar, o por separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se producen) . Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de intermediarios y/o compuestos ópticamente activos. De manera similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores usando un regioisómero puro como un material de partida, o por resolución de una mezcla de regioisomeros o intermediarios usando un procedimiento estándar. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapi . De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo . La invención también proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo, para el uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como hombre . Para usar un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in-vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in-vivo, (después en esta sección referida a composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, en particular en el tratamiento de infección, normalmente se formula de conformidad con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in-vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in-vivo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la condición de enfermedad que se desee tratar, por ejemplo por administración oral, rectal o parenteral . Para estos propósitos, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (lípido) , polvos dispersables , supositorios, ungüentos, cremas, aerosoles (o vaporizadores) , gotas y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, inyectables, estériles. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o ser co-administrada. (simultáneamente, consecutivamente o separadamente) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, ß-lactamas o aminoglicósidos) y/u otros agentes anti-infeccioso (por ejemplo, un triazol antifúngico o anfotericina) . Estos pueden incluir carbapenems , por ej emplo meropenem o imipenem, para ampliar la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener o ser co-administrados con productos (BPI) de proteina que incrementa la permeabilidad/bactericidas o inhibidores de bomba de flujo para mejorar la actividad contra bacterias gram negativo y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula la cual contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, preferiblemente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Se prefiere especialmente una tableta o cápsula la cual contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el intervalo de 100 mg a 500 mg. En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo una inyección la cual contiene entre 0.1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular diaria de 0.5 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de un compuesto de esta invención, la composición se administra 1 a 4 veces por día. En otra modalidad se administra una dosis diaria de 5 mgkg"1 a 20 mgkg""1 de un compuesto de esta invención. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede dar por medio de una inyección de bolus. Alternativamente, la dosis intravenosa se puede dar por infusión continua durante un período de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir una dosis oral diaria la cual puede ser aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición se administra 1 a 4 veces por día. Una composición farmacéutica a ser dosificada intravenosamente puede contener ventajosamente (por ejemplo para mejorar la estabilidad) un agente bactericida, antioxidante o reductor adecuado, o un agente secuestrante adecuado . De lo anterior, composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de elaboración de medicamento, otras modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente también se aplican.
Actividad Antibacteriana: Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un buen espectro de actividad in vitro contra organismos Gram positivo estándar, los cuales se usan para seleccionar la actividad contra las bacterias patogénicas.
Notablemente, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran actividad contra enterococos, pneumococos y meticilina resistentes a cepas de S.aureus y estafilococos negativos de coagulasa, conjuntamente con cepas de hemofilus y moraxela. La potencia y espectro antibacterianos de un compuesto particular se pueden determinar en un sistema de prueba estándar. Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención también se pueden demostrar y valorar in-vivo en pruebas convencionales, por ejemplo por dosificación oral y/o intravenosa de un compuesto a un mamífero de sangre caliente usando técnicas estándar. Los siguientes resultados se obtuvieron en un sistema de prueba in-vitro estándar. La actividad se describe en términos de la concentración inhibidora mínima (CIM) determinada por la técnica de dilución de agar con un tamaño inoculo de 104 CFU/sitio. Típicamente, los compuestos son activos en el intervalo de 0.01 a 256 µg/ml. Los estafilococos se probaron en agar, usando un inoculo de 104 CFU/sitio y una temperatura de incubación de 37°C por 24 horas - condiciones de prueba estándar para la expresión de resistencia a meticilina. Los estreptococos y enterococos se probaron en agar suplementado con sangre de caballo desfibrilada al 5%, un inoculo de 104 CFU/sitio y una temperatura de incubación de 37°C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5% por 48 horas - la sangre se requiere para el crecimiento de algunos de los organismos de prueba. Los organismos Gram negativo exigentes se probaron en caldo Mueller-Hinton, suplementado con hemina y NAD, crecieron aeróbicamente por 24 horas a 37°C, y con un inoculo de 5xl04 CFU/pocillo. "Por ejemplo, los siguientes resultados se obtuvieron para el compuesto del Ejemplo 1: Organismo CIM (µ /tl) Stafilococo aureus: SMSQ 0.25 RMRQ 0.5 Streptococo pneumoniae 0.06 Streptococo pyogenes 0.13 Hemofilus influenzae 2.0 Moraxela catarrhalis 0.5 SMSQ = sensible a meticilina y sensible a quinolona RMRQ = resistente a meticilina y resistente a quinolona Ciertos intermediarios y/o Ejemplos de Referencia descritos después están dentro del alcance de la invención y también pueden poseer actividad útil, y se proporcionan como una característica adicional de la invención. La invención ahora se ilustra pero no limita por los siguientes Ejemplos en los cuales, a menos que se establezca de otra forma: (i) las evaporaciones se realizaron por evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos de elaboración se realizaron después de la remoción de sólidos residuales por filtración; (ii) las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir típicamente en el intervalo de 18-26°C y sin exclusión de aire a menos que se establezca de otra forma, o a menos que la persona experta de otra forma podría trabajar bajo una atmósfera inerte; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) se utilizó para purificar los compuestos y se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art . 9385) a menos que se establezca de otra forma; (iv) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no necesariamente son los máximos alcanzables; (v) la estructura de los productos finales de la invención generalmente se confirmaron por RMN ' y técnicas de espectro de masa [los espectros de resonancia magnética de protón generalmente se determinaron en DMSO-dg a menos que se establezca de otra forma usando un espectrómetro Varían Gemini 2000 que opera a una resistencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que opera a una resistencia de campo de 250 MH ; los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano como un estándar interno (escala d) y las multiplicidades de pico se muestran asi: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; los datos de espectro de masa del bombardeo atómico rápido (BAR) generalmente se obtuvieron usando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) accionado por electrorrocío y, donde sea apropiado, ya sea los datos de ion positivo o datos de ion negativo se colectaron] ; las rotaciones ópticas se determinaron a 589 nm a 20°C para soluciones 0.1 M en metanol usando un Polarímetro 341 Perkin Elmer; (vi) cada intermediario se purificó al estándar requerido para la etapa subsiguiente y se caracterizó con detalle suficiente para confirmar que la estructura asignada fuera la correcta; la pureza se valoró por CLAR, CCD, o RMN y la identidad se determinó por espectroscopia infrarroja (IR) , espectroscopia de masa o espectroscopia de RMN como sea apropiado ; (vii) en las cuales se pueden usar las siguientes abreviaturas : DMF es ?,?-dimetilformamida; DMA es N,N-dimetilacetamida; CCD cromatografía de capa delgada; CLAR es cromatografía líquida de alta presión; CLMP es cromatografía líquida de media presión; DMSO es dimetilsulfóxido; CDC13 es cloroformo deuterizado; EM es espectroscopia de masa; ER es electrorrocío; IE es impacto de electrones; IQ es ionización química; IQPA es ionización química a presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; eOH es metanol; fosforilo es (HO) 2-P (O) -0-; fosfirilo es (HO)2-P-0-; Blanqueador es "Clorox" hipoclorito de sodio al 6.15%; (viii) las temperaturas se citan como °C. Ahora se describirán las síntesis de algunos intermediarios frecuentemente usados, seguido por los Ejemplos: [3- (4-bromo-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metanol Se agregaron oxima de 4-bromo-benzaldehído (162 g, 789.9 mmol) y alcohol alílico (130.5 mi) a tetrahidrofurano (1000 mi) y luego se adicionó blanqueador (5305 mi) . La reacción se enfrió a 0°C y se agitó por 3 horas. El precipitado se colectó y se lavó con agua (2 x 300 mol) para producir el producto deseado (137 g) . RMN (DMSO-dg) d: 3.12 (dd, 1H) ; 3.32 (dd, 1H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.64 (m, 1H) ; 4.92 (t, 1H) ; 7.57 (d, 2H) ; 7.62 (d, 2H) .
Ester 3- (4-bromo-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico Se adicionó [3 - (4-bromo-fenil) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metanol (84.3 g, 328 mmol) a diclorometano anhidro (500 mi) seguido por adición de trietilamina (64.1 mi, 459.2 mmol). La solución se dejó enfriar a 0°C seguido por adición por goteo de cloruro de metan sulfonilo (30.65 mi, 396 mmol) . La reacción se agitó por 2 horas a 0°C y luego se adicionó bicarbonato de sodio acuoso (200 mi) . Después de la extracción adicional con diclorometano (2 x 200 mi) , las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo el producto deseado (110 g) . (DMSO-ds) d: 3.08 (s, 3H) ; 3.27 (dd, 1H) ; 3.47 (dd, 1H) 4.37 (m, 2H) ; 5.02 (m, 1H) ; 7.53 (m, 4H) .
-Azidometil-3- (4 -bromo- fenil ) -4 , 5-dihidro-isoxazol Se adicionó éster 3- (4-bromo-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico (55 g, 164.2 rrmol) a dimetilformamida (200 mi) seguido por adición de azida de sodio (21.4 g, 328.4 mmol) . La mezcla se calentó a 75°C por seis horas y luego se adicionó a cloruro de sodio acuoso (300 mi) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 300 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (52 g) . RM (DMSO-ds) d: 3.25 (dd, 1H) ; 3.53 (dd, 1H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.96 (m, 1H) ; 7.65 (d, 2H) ; 7.71 (d, 2H) . [3- (4-Bromo-fenil) -4, 5-diíiidro-isoxazol-5-il] -metilamina Se disolvió 5-azidometil-3 - (4-bromo-fenil) -4 , 5- . dihidro-isoxazol (52 g, 184.4 mmol) en diclorometano :metanol :agua 16:5:1 (440 mi) seguido por adición de 200 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1.6 mmol por gramo) . La mezcla se agitó por 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (200 mi) y metanol (100 mi) y luego los solventes se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (47 g) . RMN (DMSO-d6) d: 3.75 (m, 2H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.44 (dd, 1H) ; 4.69 (m, 1H) ; 7.62 (d, 2H) ; 7.68 (d, 2H) .
N- [3- (4-Bromo-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] -acetamida Se adicionaron [3 - (4-bromo-fenil) -4 , 5-dihidro-isoxazol -5 -il] -metilamina (10 g, 39.1 mmol) y trietilamina (8.2 mi, 58.6 mmol) a diclorometano anhidro (100 mi) y se enfrió a 0°C. Luego se adicionó por goteo cloruro de acetilo (3.0 mi, 43.6 mmol) y la reacción se agitó por 3 horas seguido por adición de acetato de etilo (200 mi) . El precipitado se colectó, se lavó con agua (2 x 100 mi) , y finalmente con éter etílico (2 x 50 mi) para producir el producto deseado (6.9 g) . RMN (DMSO-ds) d: 1.84 (s, 3H) ; 3.13 (dd, 1H) ; 3.28 (m, 2H) ; 3.47 (dd, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 7.6 (d, 2H) 7.67 (d, 2H) ; .8.16 (t, 1H) . 1- [3- (4-Bromo-fenil) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] -1H- [1, 2 , 3] triazol Se adicionaron 5-azidometil-3 - (4-bromo-fenil) -4 , 5-dihidro-isoxazol (12.3 g, 43.6 mmol) y biciclo [2.2.1] hepta-2 , 5-dieno (23.6 mi, 218.1 mmol) a dioxano (200 mi) , se calentó a 100°C y se agitó por seis horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo seguido por adición de éter etílico (200 mi) . El precipitado se colectó y se lavó con éter etílico (3 x 20 mi) y se secó bajo nitrógeno para producir el producto deseado (8.8 g) .
MN (DMSO-ds) d: 3.31 (dd, 1H) ; 3.62 (dd, 1H) ; 4.68 (m, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.59 (d, 2H) ; 7.69 (d, 2H) ; 7.76 (d, 1H) ; 8.17 (d, 1H) . 1- [3- (4-Bromo-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] -4-metil-1H- [1,2,3] triazol Se adicionaron [3- ( -bromo-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metilamina (10 g, 39.1 mmol) y diisopropiletilamina (33.9 ml , 195.3 mmol) a metanol anhidro (100 ml) seguido por adición de ?'- [2 , 2-dicloro-l-metiletiliden] -4-metilbencensulfonilhidrazida (14.9 g, 50.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por cuatro horas y luego se adicionó acetato de etilo. El precipitado se colectó y se lavó con agua (2 x 50 ml) para producir el producto deseado (4.49 g) . RMN (DMSO-ds) d: 2.23 (s, 3H) ; 3.28 (dd, IB); 3.59 (dd, 1H) ; 4.58 (m, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 7.59 (d, 2H) ; 7.67 (d, 2H) ; 7.86 (s, 1H) . [3- (4-Bromo-3 -fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ill -metanol Se adicionaron oxima de 4 -bromo-3 -fluoro-benzaldehído (55.7 g, 265.3 mraol) y alcohol alílico (44 mi) a tetrahidrofurano (300 mi) y luego se adicionó blanqueador (1791 mi) . La reacción se agitó por cuatro horas seguido por extracción con tetrahidrofurano (2 x 200 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (66 g) . MN (DMSO-dg) d: 3.23 (dd, 1H) ; 3.41 (dd, 1H) ; 3.55 (m, 2H) ; 4.77 (m, 1H) ; 5.05 (d, 1H) ; 7.47 (d, 1H) ; 7.6 (d, 1H) ; 7.81 (t , 1H) .
Ester 3- (4-bromo-3 -fluoro-fenil ) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico Se adicionó [3 - (4 -bromo-3 - fluoro-fenil) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metanol (30 g, 112.4 mmol) a diclorometano anhidro (300 mi) seguido por adición de trietilamina (21.8 mi, 157.3 mmol). La solución se enfrió a 0°C seguido por adición por goteo de cloruro de metansulfonilo (10.4 mi, 134.8 mmol) . La reacción se agitó por 2 horas a 0°C y luego se adicionó bicarbonato de sodio acuoso (100 mi) . Después de la extracción adicional con diclorometano (2 x 100 mi) , las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado 38.7 g) . RMN (DMSO-d6) d: 3.15 (s, 3H) , 3.18 (dd, 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 4.29 (m, 2H) ; 4.99 (m, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.76 (t, 1H) .
-Azidometil-3- ( 4-bromo-3- luoro-fenil ) -4, 5-dihidro-isoxazol Se adicionó éster 3- ( -bromo-3-fluoro-fenil ) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico (38.6 g, 111.9 mmol) a dimetilformamida (100 mi) seguido por adición de azida de sodio (14.5 g, 223.8 mmol) . La mezcla se calentó a 75°C por cinco horas y luego se adicionó a cloruro de sodio acuoso (200 mi) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (31 g) . RMN (DMSO-d6) d: 3.23 (dd, 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 3.6 (m, 2H) ; 4.99 (m, 1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.66 (d, 1H) ; 7.82 (t, 1H) . [3- (4-Bromo-3-fluoro-fenil) -4 , 5 -dihidro-isoxazol-5-il] metilamina Se disolvió 5-Azidometil-3 - (4-bromo-3-fluoro-fenil) -4 , 5 -dihidro-isoxazol (31 106.2 mraol ) en diclorometano : metanol : agua 16:5:1 (215 mi) seguido por adición de 100 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1.6 mmol por gramo) . La mezcla se agitó por 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (100 mi) y metanol (50 mi) y luego los solventes se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (27.9 g) . MN (D SO-d6) d: 2.73 (ra, 2H) ; 3.26 (dd, 1H) ; 3.41 (dd, 1H) ; 4.74 (m, 1H) ; 7.47 (d, 1H) ; 7.63 (d, 1H) ; 7.82 (t, 1H) .
N- [3 - (4-Bromo-3-fluoro-fenil) -4 , 5 -dihidro-isoxazol -5-ilmetil] -acetamida Se adicionaron [3 - (4-bromo-3 -fluoro-fenil) -4 , 5 -dihidro-isoxazol-5-il] -metilamina (9 g, 33.8 mmol) y trietilamina (7 mi, 50.8 mmol) a diclorometano anhidro (100 mi) y se enfrió a 0°C. Después se adicionó por goteo cloruro de acetilo (2.8 mi, 40.6 mmol) y la reacción se agitó por 3 horas seguido por adición de acetato de etilo (200 mi) . El precipitado se colectó y se lavó con agua (2 x 50 mi) para producir el producto deseado (5 g) . RMN (DMSO-d6) d: 1.83 (s, 3H) ; 3.15 (dd, 1H) ; 3.28 (m, 2H) ; 3.48 (dd, 1H) ; 4.81 (m, 1H) ; 7.45 (d,' 1H) ; 7.62 (d, 1H) ; 7.82 (t, 1H) , 8.16 (m, 1H) . 1- [3- (4-Bromo-3-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] -4-metil-lH- [1 , 2 , 3] triazol Se adicionaron [3 - (4-bromo-3-fluoro-fenil) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metilamina (9 g, 33.8 mmol) y diisopropiletilamina (21.8 mi, 169.5 mmol) a metanol anhidro (100 mi) seguido por adición de N' - [2 , 2 -dicloro-1-metiletiliden] -4-metilbencensulfonilhidrazida (12.9 g, 43.9 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por cuatro horas y luego se adicionó acetato de etilo. El precipitado se colectó y se lavó con agua (2 x 50 mi) para producir el producto deseado (3.89 g) . RMN (DMS0-d6) d: 2.05 (s, 3H) ; 3.07 (dd, 1H) ; 3.4 (dd, 1H) ; 4.38 (m, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.62 (t , 1H) , 7.67 (s, 1H) .
Oximá de 5-bromo-piridin-2-carbaldehído Se adicionó 5 -bromo-piridin-2 -carbaldehído (60 g, 322 mraol) a raetanol (700 mi) y luego se adicionó agua (700 mi) seguido por adición de clorhidrato de hidroxilamina (28 g, 403 mmol) . Se adicionó carbonato de sodio (20.5 g, 193.2 mmol) en agua (200 mi) y la reacción se agitó por 30 minutos. Después se adicionó agua (500 mi) y el precipitado se filtró y se lavó con agua (2 x 300 mi) para producir el producto deseado (60 g) . RMN (DMSO-de) d: 7.75 (d, 1H) ; 8.09 (t, 2H) ; 8.72 (s, 1H) ; 11.84 (s, 1H) . [3- (5-Bromo-piridin-2-il) - , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metanol Se adicionaron oxima de 5 -bromo-piridin-2 -carbaldehído (60 g, 298.5 mmol) y alcohol alílico (49.7 mi) a tetrahidrofurano (200 mi) y luego se adicionó blanqueador (2016 mi) . La reacción se agitó por cuatro horas seguido por extracción con tetrahidrofurano (2 x 200 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (38.8 g) . RMN (DMS0-d6) d: 3.2 (dd, 1H) ; 3.41 (dd, 1H) ; 3.55 (m, 2H) ; 4.8 (m, 1H) ; 5.02 (d, 1H) ; 7.84 (d, 1H) ; 8.16 (d, 1H) ; 8.8 (S, 1H) .
Ester 3- (5-bromo-piridin-2-il) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico Se adicionó [3- (5-bromo-piridin-2-il) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metanol (38.8 g, 150.5 mmol) a diclorometano anhidro (200 mi) seguido por adición de trietilamina (29.2 mi, 210.7 mmol) . La solución se enfrió a 0°C seguido por adición por goteo de cloruro de metansulfonilo (12.3 mi, 180.6 mmol) . La reacción se agitó por 2 horas a 0°C y después se adicionó bicarbonato de sodio- acuoso (100 mi) . Después de la extracción adicional con diclorometano (2 x 100 mi) , las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (30.5 g) .
RMN (DMSO-de) d: 3.24 (dd, 1H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 3.55 (m, 2H) ; 5.04 (ra, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.18 (d, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .
-Azidometil-3- (5-bromo-piridin-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol Se adicionó éster 3- ( 5-bromo-piridin-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilico del ácido metansulfónico (30.5 g, 90.77 mmol) a dimetilformamida (50 mi) seguido por adición de azida de sodio (11.8 g, 181.5 mmol) . La mezcla se calentó a 75 °C po-r cinco horas y luego se adicionó a cloruro de sodio acuoso (100 ral) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (15 g) . RMN (DMSQ-d6) d: 3.24 (dd, 1H) ; 3.55 {dd, 1H) ; 3.55 (m, 2H) ; 5.04 (m, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.18 (d, 1H) ; 8.82 (s, 1H) . [3- (5-Bromo-piridin~2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metilamina Se disolvió 5-azidometil-3- (5-bromo-piridin-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol (4.4 g, 115.6 mmol) en diclorometano:metanol: agua 16:5:1 (88 mi) seguido por adición de 25 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1.6 mmol por gramo) . La mezcla se agitó por 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (50 mi) y metanol (25 mi) y luego los solventes se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (3 g) . RMN (DMSO-de) d: 1.55 (s, 2H) ; 2.76 (m, 2H) ; 3.29 (dd, 1H) ; 3.43 (dd, 1H) ; 4.72 (m, 1H) ; 7.88 (d, 1H) ; 8.16 (d, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .
N- [3- (5-Bromo-piridin-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] -acetamida Se combinaron 5~azidometil-3- ( 5-bromo-piridin-2-il) -4 , 5-dihidro-isoxazol (3 g, 10.6 mmol) y ácido tioacético (10 mi) y se agitaron por 52 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se adicionó acetato de etilo (20 mi) . El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mi) para producir el producto deseado (1.8 g) . RMN (DMSO-d6) d: 1.25 (s, 3H) ; 3.12 (dd, 1H) ; 3.22 (t, 2H) ; 3.41 (dd, 1H) ; 4.53 (m, 1H) ; 7.79 (d, 1H) ; 8.09 (dd, 2H) 8.82 (s, 1H) . 1- [3- (5-Bromo-plridin-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilirietil] -lff-1, 2, 3-triazol Se combinaron 5-azidometil-3- ( 5-bromo-piridin-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol (1 g, 3.5 mmol) y biciclo [2.2.1] hepta-2, 5-dieno (1 mi) con dioxano (2 mi) y se sometieron a radiación de microondas en un Sintetizador Personal Smith por 900 segundos a 125"°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se adicionó acetato de etilo (5 mi) . El precipitado se filtró y lavó con acetato de etilo (2 x 5 mi) para producir el producto deseado (417 mg) . RMN (DMSO-dg) d: 3.36 (dd, 1H) ; 3.62 (dd, 1H) ; 4.6 (m, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 7.83 (d, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ; 8.16 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) . 1- [3- (5-Bromo-piridin-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] - 4-metil-lJí-l, 2, 3-triazol Se adicionaron [ 3- ( 5-Bromo-piridin-2-il) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metilamina (3.4 g, 13.3 mmol) y diisopropiletilamina (11.8 mi, 66.3 mmol) a metanol anhidro (25 mi) seguido por adición de N' - [2 , 2-dicloro-l-metiletiliden] -4-metilbencensulfonilhidrazida (5.1 g, 17.3 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por cuatro horas y luego se adicionó acetato de etilo. El precipitado se colectó y se lavó con agua (2 x 25 mi) para producir el producto deseado (793 mg) . RMN (DMSO-d6) d: 1.98 (s, 3H) ; 3.10 (dd, 1H) ; 3.36 (dd, 1H) ; 4.37 (m, 2H) ; 4.95 (m, 1H) ; 7.60 (d, 2H) ; 7.92 (d, 1H) ; 8.55 (d, 1H) . [3- ( 5-Bromo-tien-2-il ) -4 , 5-dihidro-Í5Qxazol-5-il] -metanol Se adicionaron oxima de 5-bromo-tiofen-2-carbaldehido (40.2 g, 195.2 mmol) y alcohol alilico (32.4 mi) a tetrahidrofurano (200 mi) y luego se adicionó blanqueador (1318 mi) . La reacción se agitó por cuatro horas seguido por extracción con tetrahidrofurano (2 x 200 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (19 g) . RMN (DMSO-d6) d: 2.95 (dd, 1H) ; 3.15 (dd, 1H) ; 3.27 (m, 2H) ; 4.5 (m, 1H) ; 4.85 (t, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.08 (d, 1H) .
Ester 3- (5-bromo-tien-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilico del ácido metansulfónico Se adicionó [3- (5-bromo-tien-2-il) - , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metanol (10.7 g, 40.6 mmol) a diclorometano anhidro (200 mi) seguido por adición de trietilamina (7.9 mi, 56.9 mmol) . La solución se enfrió a 0°C seguido por adición por goteo de cloruro de metansulfonilo (3.8 mi, 48.7 mmol) . La reacción se agitó por 2 horas a 0°C y luego se adicionó bicarbonato de sodio acuoso (100 mi) . Después de la extracción adicional con diclorometano (2 x 100 mi) , las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (9 g) . RMN (D SO-d6) d: 3.25 (s, 3H) ; 3.28 (dd, 1H) ; 3.57 (dd, 1H) ; 4.36 (m, 2H) ; 5.05 (m, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.32 (d, 1H) .
-Azidometil-3- ( 5-bromo-tien-2-il ) -4, 5-dihidro-isoxazol Se adicionó éster 3- (5-bromo-tien-2-il) - , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico (9 g, 26.4 mmol) a dimetilformamida (25 mi) seguido por adición de azida de sodio (3.4 g, 52.8 mmol) . La mezcla se calentó a 75°C por cinco horas y luego se adicionó a cloruro de sodio acuoso (100 mi) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (7.4 g) . RMN (DMSO-d6) d: 3.01 (dd, 1H) ; 3.3 (dd, 1H) ; 3.42 (d, 1H) ; 4.75 (m, 1H) ; 7.07 (d, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 7.78 (s, 1H) . [3- ( 5-Bromo-tien-2-il) - , 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metilamina Se disolvió 5-azidometil-3- (5-bromo-tien-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol (5 g, 17.4 mmol) en diclorometano : metanol : agua 16:5:1 (88 mi) seguido por adición de 20 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1.6 mmol por gramo) . La mezcla se agitó por 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (50 mi) y metanol (25 mi) y luego los solventes se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (4.3 g) . RMN (DMSO-d6) d: 2.55 (m, 2H) , 3.01 (dd, 1H) ; 3.2 (dd, 1H) ; 4.46 (m, 1H) ; 6.99 (d, 1H) ; 7.12 (d, 1H) . N- [3- (5-Bromo-tien-2-il) -4 , 5-dihidro-lsoxazol-5-ilmetil] -acetamida adicionaron [3- ( 5-bromo-tien-2-il) -4, 5-dihidro isoxazol-5-il] -metilamina (2.1 g, 8 mmol) y trietilamina (1.7 mi, 12 mmol) a diclorometano anhidro (50 mi) y se enfrió a 0°C. Después se adicionó por goteo cloruro de acetilo (0.670 mi, 9.6 mmol) y la reacción se agitó por 3 horas seguido por adición de acetato de etilo (100 mi) . El precipitado se colectó y se lavó con agua (2 x 25 mi) para producir el producto deseado (1.2 g) . RMN (DMSO-de) d: 1.86 (s, 3H) ; 3.15 (dd, 1H) ; 3.3 (m, 2H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 4.8 (m, 1H) ; 7.2 (d, 1H) ; 7.35 (d, 1H) , 8.2 (t, 1H) . 1- [3- ( 5-Bromo-tien-2-il) -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] -1H-1,2, 3-triazol Se combinaron 5-azidometil-3- (5-bromo-tien-2-il) -4 , 5-dihidro-isoxazol (500 mg, 1.74 mmol) y biciclo [2.2.1] hepta-2, 5-dieno (1 mi) con dioxano (2 mi) y se sometieron a radiación de microondas en un Sintetizador Personal Smith por 900 segundos a 125°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se adicionó acetato de etilo (5 mi) . El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 5 mi) para producir el producto deseado (234 mg) .
RMN (DMSO-d6) d: 3.28 (dd, 1H) ; 3.59 (dd, 1H) ; 4.66 (m, 2H) ; 5.18 (m, 1H); 7.24 (d, 1H) ; 7.35 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) . 1- [3- (5-Bromo-tien-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil] -4-metil-lff-l, 2, 3-triazol Se adicionaron [3- (5-bromo-tien-2-il) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metilamina (2.2 g, 8.4 mmol) y diisopropiletilamina (7.3 mi, 42 mmol) a metanol anhidro (50 mi) seguido por adición de Nr - [2, 2-dicloro-l-metiletiliden] -4-metilbencensulfonohidrazida (3.2 g, 10.9 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por cuatro horas y luego se adicionó acetato de etilo. El precipitado se colectó y se lavó con agua (2 x 25 mi) para producir el producto deseado (793 mg) . RMN (DMSO-d6) d: 2.23 (s, 3H) , 3.23 (dd, 1H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 4.55 (m, 2H); 5.16 (m, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.33 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) . etansulfonato de {5R) -3- ( 5-bromopirid-2-il) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo Se disolvió ( 5R) -3- (5-bromopirid-2-il) -5- (hidroximetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (15.4 g, 56.4 mM) en cloruro de metileno (150 ml) . Se adicionó trietilamina (8.00 g, 78.9 mM) y la solución se desgasificó. Se adicionó por goteo cloruro de metansulfonilo (7.75 g, 67.7 mM) y la reacción se agitó a 0o por 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso y el compuesto se extrajo usando cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para producir un sólido anaranjado claro (21.24 g) . EM (ER) : 352 (MH+) para Ci0HiiBrN2O5S RMN (DMSO-d6) d: 3.27 (s, 3H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.28 (t, 1H) ; 4.54 (dq, 2H) ; 5.05 (m, 1H) ; 8.07-8.09 (m, 2H) ; 8.53 (s, 1H) . (5R) -5- (Azidometil) -3 - ( 5-bromopirid-2-il ) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió metansulfonato de (5J?)-3-(5-bromopirid-2-il) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo (21.24 g, 56.4 mM) en N,N-dimetilformamida (200 ml) . Se adicionó azida de sodio (7.33 g, 113 mM) y la reacción se calentó a 75° por 16.5 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio seguido por agua, se secó (sulfato de magnesio) , y se evaporó in vacuo para producir un sólido amarillo claro (16.8 g) . RMN (DMSO-de) d: 3.78 (dq, 2H) ; 3.88 (dd, 1H) ; 4.25 (t, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 8.08 (m, 2H) ; 8.51 (s, 1H) . (5R) -3- (5-Bromopirid-2-il) -5- (lff-l, 2, 3-triazol-l-ilmetil ) Se disolvió {5R) -5- (azidometil) -3- (5-bromopirid-2-il) -1, 3-oxazolidin-2~ona (5.60 g, 18.7 mM) en 1,4-dioxano (12 ml) . Se adicionó biciclo [2.2.1] hepta-2 , 5-dieno (10.3 g, 112 mM) y la solución amarilla se agitó a 100° por 16 horas. La solución café se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones relevantes se combinaron para producir el producto deseado (4.36 g) como un sólido beige. EM (ER) : 324 (MH*) para Ci1H10BrN5O2 RMN (DMSO-de) d: 4.23 (m, 1H) ; 4.53 (dd, 1H) 5.09-5.11 (m, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H) ; 8.30 (dd, 1H) ; 8.40 (s, 1H) ; 8.74 (d, 1H) .
N-{ [ (55) -3- (5-Bromopirid-2-il) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil }acetamida Se disolvió {5R) -5- (azidometil) -3- (5-bromopirid-2-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona (5.60 g, 18.7 mM) en ácido tioacético (10 mi) para producir una solución amarilla. La solución se desgasificó y se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La pasta aguada espesa se concentró y el producto deseado se cristalizó a partir de acetona (100 mi) para producir el producto como un sólido amarillo claro (3.25 g) · EM (ER) : 315 (MH+) para C1iHi2BrN303 RMN (DMSO-d6) d: 1.84 (s, 3H) ; 3.453-3.46 (m, 2H) ; 3.86 (dd, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 8.08 (s, 2H) ; 8.25 (t, 1H) ; 8.52 (s, 1H) . (55) -5- (Aminometil ) -3- ( 5-bromopirid-2-il ) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5f?) -5- (azidometil) -3- ( 5-bromopirid-2-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona (5.60 g, 18.7 mM) en acetonitrilo : agua (100:10 ml) . Se adicionó trifenilfosfina (5.42 g, 20.7 mM) . La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. El liquido amarillo claro se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo luego 6% de metanol en acetato de etilo. Las fracciones relevantes se combinaron para producir el producto deseado como un sólido amarillo ligero (4.54 g) . EM (ES) : 272 (MH+) para C9H10BrN3O2. RMN (DMSO-de) d: 1.7 (s, 2H) ; 2.85 (dq, 2H) ; 3.95 (m, 1H) ; 4.16 (t, 1H) ; 4.65 (m, 1H) ; 8.05-8.10 (m, 2H) ; 8.51 (m, 1H) . {5R) -3- (5-Bromopirid-2-il) -5- [ (4-metil-lff-l, 2, 3-triazol-l-il)metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5S) -5- (aminometil) -3- (5-bromopirid-2-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona (4.54 g, 16.7 mM) en metanol (100 ml) . Se adicionó diisopropiletilamina (5.86 g, 20.9 mM) y la reacción se enfrió a 0o en un baño con hielo. Se adicionó 2-(2 , 2-dicloro-l-metiletiliden) hidrazida de ácido toluensulfónico (5.86 g, 20.9 mM) para producir una solución anaranjada. La reacción se agitó durante la noche mientras que se calentó lentamente a temperatura ambiente. El producto deseado se precipitó como un sólido amarillo (4.10 g) y se filtró. EM (ER) : 338 (MH+) para Ci2Hi2Br 502 R N (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.99 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.78-4.80 (m, 2H) ; 5.13 (m, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 8.00 (d, 1H) ; 8.08 (dd, 1H) ; 8.52 (d, 1H) . {5R) -3- (4-Yodofenil) -5- (lff-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5i ) -5- ( azidometil ) -3- ( 4-yodofenil ) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (10.0 g, 29.1 mmol) en 1,4-dioxano (100 mi) . Se adicionó biciclo [2.2.1] hepta-2 , 5-dieno (9.4 mi, 87.2 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C por 24 horas. La solución se enfrió y se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 1-10% de metanol en diclorometano como eluyente produciendo 7.2 g del producto deseado. EM (ER) 370.96 (MH+) para ??2????? 02. 1H-RMN (DMSO-de) d: 3.88 (dd, 1H) ; 4.22 (t, 1H) ; 4.84 (d, 2H) ; 5.13 (m, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.70 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) ; 8.16 (s, 1H) . (55) -5- (Aminometil) -3- ( 4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -5- ( azidometil ) -3- ( 4-yodofenil ) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (8.0 g, 23.2 mmol) en acetonitrilo (160 mi) y agua (16 mi) . Se adicionó trifenilfosfina (7.3 g, 27.9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se removieron por concentración in vacuo, y el residuo resultante se dividió entre agua (200 mi) y diclorometano (200 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 0-10% de metanol en diclorometano como el eluyente produciendo el producto deseado (6.0 g) . 1H-RMN (DMSO-ds) d: 1.73 (br s, 2H) ; 2.82 (m, 2H) ; 3.83 (dd, 1H) ; 4.04 (t, 1H) ; 4.61 (m, 1H) ; 7.41 (d, 2H) ; 7.72 (d, 2H) . (5R) -3- (4-Yodofenil) -5- [ ( 4 -metil-lH-1 , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 55) -5- ( aminometil ) -3- ( 4-yodofenil ) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (6.0 g, 18.9 mmol) en metanol (150 mi, c = 0.1 M) y se enfrió a 0°C. Se adicionó diisopropiletilamina (13.1 mi, 75.4 mmol) y la reacción se agitó a 0°C por 5 min; después se adicionó 2- ( 2 , 2-dicloro-1-metiletiliden) hidrazida de ácido toluensulfónico y la reacción se agitó durante la noche. Las sustancias volátiles se concentraron in vacuo, se adicionó diclorometano y algún producto se cristalizó de la solución; el residuo remanente se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 0 - 5% de metanol en diclorometano como el eluyente. Las fracciones relevantes se combinaron produciendo 5.5 g del producto deseado. EM (ER) 384.98 (MH+) para C13H13 IN4O2 . 1H-RMN (DMSO-dg) d: 2.22 (s, 3H) ; 3.86 (dd, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.75 (d, 2H) ; 5.09 (m, 1H) ; 7.33 (d, 2H) ; 7.72 (d, 2H) ; 7.86 (s, 1H) .
Se disolvió metansulfonato de [(5í?)-3-(4-yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo (27 g, 68 mmol) en dimetilacetamida (300 mi) . Se adicionó cuidadosamente azida de sodio (13.1 g, 202 mmol), y la solución se calentó a 80°C por 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mi) , se lavó con agua (2x) , salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía instantánea con 0-1% de metanol en diclorometano como eluyente produjo el producto deseado (19 g) . EM (ER) 344.93 (MH+) para C10H91N4O2. 1H-RMN (DMSQ-d6) d: 3.74 ( sobreposición de m, 3H) ; 4.12 (t, 1H) ; 4.89 (m, 1H) ; 7.41 (d, 2H) ; 7.74 (d, 2H) .
Metansulfona o de [ (5i) -3- (4-Yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo Se disolvió metansulfonato de [ (5R) -3-fenil-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il]metilo (41 g, 152 mmol) en cloroformo/acetonitrilo (250/250 mi) . Se adicionó trifluoroacetato de plata (50 g, 228 mmol) seguido por adición en porciones de yodo (58 g, 228 mmol) . Después de agitar la reacción durante la noche, el yodo de plata se filtró, y el filtrado se lavó con soluciones de 5% de tiosulfato de sodio (2 x 500 mi) , bicarbonato de sodio saturado (500 mi) , salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución seca se evaporó para dar el producto deseado como un sólido amarillo (32 g) que se utilizó sin purificación adicional. EM (ER) 397.93 (MH+) para C11H12IN05S. ^-RMN (DMSO-d6) d: 3.25 (s, 3H) ; 3.80 (dd, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.49 (m, 2H) ; 5.00 (m, 1H) ; 7.40 (d, 2H) ; 7.74 (d, 2H) .
Metansulfonato de [ (5R) -3-fenil-2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- W.A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673-1681 (1989) . [5R) -5- (Hidroximetil) -3- (4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona M.B. Gravestock, WO 99/64417 Acetato de [ ( 5R) -3- ( 4-Yodofenil ) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il] metilo W.A. Gregory et al, J. Med. Chem., 33, 2569-2578 (1990) .
Acetato de [( 5R) -3-fenil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo W.A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673-1681 (1989) .
E emplos Ejemplo 1: (5g, 5 ' S) -N- (3- { 4 ' - [5- (Acetilamino-metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2 , 2 ' -difluoro-bifenil-4-il } -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil) -acetamida Se agitaron (5S) -N- [3- (3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] acetamida (150 mg, 0.4 mM, ver üpjohn WO 94-13649) y bromuro de tetrabutilamonio (129 mg, 0.4 mM) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (0.5 mi) y trietilamina (210 mg, 2 mM) , y se desgasificó por burbujeo de nitrógeno. Se adicionó acetato de paladio(II) (8 mg, 0.04 mM) , y todo se calentó a 70° por 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mi) , se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que incrementa la polaridad de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano, luego 0 a 20% de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones relevantes para dar el producto deseado (47 mg) , después de la trituración con un poco de metanol. EM (ER) : 503 (MH+) para C24H24F2 4O6 RMN (DMSO-d6) d : 1.84 (s, 6H) ; 3.43 (t, 4H) ; 3.79 (dd, 2H) ; 4.18 (t, 2H) ; 4.76 (m, 2H) ; 7.44 (sobreposición de m, 4H) ; 7.59 (m, 2H) ; 8.22 (t, 2H) .
E emplo 2: Ester (5R,5'R) -3- [4' - (5-acetoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2 ,2' -difluoro-bi enil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico del ácido acético Usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, pero partiendo de éster (5i?)-3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilitietilico del ácido acético (3.79 g, 10 ir ) se produjo el compuesto del titulo (0.94 g) después de la cromatografía. EM (ER) : 505 (MH+) para C24H22F2N208 RMN (DMSO-de) d: 2.05 (s, 6H) ; 3.89 (dd, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 4.28 (dd, 2H) ; 4.35 (dd, 2H) ; 4.98 (m, 2H) ; 7.47 (sobreposición de m, 4H) ; 7.60 (m, 2H) .
Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: Éster {5R) -3- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético Se suspendió (5i?) -3- (3-Fluorofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (40 g, 0.189 M, ver Upjohn WO 94-13649) por agitación en diclorometano seco (400 mi) bajo nitrógeno. Se adicionaron trietilamina (21 g, 0.208 M) y 4-dimetilaminopiridina (0.6 g, 4.9 mM) , seguido por adición por goteo de anhídrido acético (20.3 g, 0.199 M) por 30 minutos, y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 18 horas. Se adicionó bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 mi) , la fase orgánica se separó, se lavó con 2% de fosfato diácido de sodio, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se evaporó para producir el producto deseado (49.6 g) como un aceite. EM (ER) : 254 (MH+) para Ci2H12FN04 R (CDC13) d: 2.02 (s, 3H) ; 3.84 (dd, 1H) ; 4.16 (t, 1H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.32 (dd, 1H) ; 4.95 (m, 1H) 6.95 (td, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H) .
Ester (5R) -3- (3-fluoro- -yodo-fenil) -2 -oxo-oxazolidin-5 -ilmetílico del ácido acético Se disolvió éster (5R) -3- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico del ácido acético (15.2 g, 60 mM) en una mezcla de cloroformo (100 mi) y acetonitrilo (100 mi) bajo nitrógeno, y se adicionó trifluoroacetato de plata (16.96 g, 77 mM) . Se adicionó yodo (18.07 g, 71 mM) en porciones por 30 minutos a la solución agitada vigorosamente, y se continuó la agitación a temperatura ambiente por 18 horas. Cuando la reacción aún no se completó, se adicionó una porción adicional de trifluoroacetato de plata (2.64 g, 12 mM) y la agitación se continuó por 18 horas. Después de la filtración, la mezcla se adicionó a solución de tiosulfato de sodio (3%, 200 mi) y diclorometano (200 mi) , y la fase orgánica se separó, se lavó con tiosulfato de sodio (200 mi) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mi), salmuera (200 mi), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó. El producto crudo se suspendió en isohexano (100 mi), y se adicionó suficiente éter dietilico para disolver la impureza café mientras se agitó por 1 hora. La filtración dio el producto deseado (24.3 g) como un sólido crema. EM (ER) : 380 (MH+) para C^HuFINC RMN (DMSO-d6) d: 2.03 (s, 3H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.15 (t, 1H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.30 (dd, 1H) ; 4.94 (m, 1H) ; 7.19 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H) .
E emplo 3j (5R,5'R) -4 , 4' -Bis- (5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2,2' -difluorobifenilo Se agitó éster ( 5i¾, 5 'R) -3- [ 4 ' - ( 5-acetoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2,2' -difluoro-bifenil-4-il] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico del ácido acético (940 mg, 1.86 mM) en una mezcla de metanol (70 mi) y diclorometano (60 mi), se adicionó carbonato de potasio (600 mg, 4.34 mM) , y la agitación continuó a temperatura ambiente por 20 minutos. Después de la neutralización por adición del mínimo de ácido acético, la mezcla se diluyó con agua (50 mi), y el solvente orgánico se evaporó para producir una suspensión acuosa. El sólido se filtró, se lavó con agua y un poco de éter dietílico, y se secó para producir el producto deseado (740 mg) . EM (ER) : 421 ( H+) para C2oHi8F2 206 R N (DMSO-dg) d : 3.59 (m, 2H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.88 (dd, 2H) ; 4.13 (t, 2H) ; 4.73 (m, 2H) ; 5.21 (t, 2H) ; 7.47 (s, 4H) ; 7.61 (dd, 2H) .
Ejemplo 4: (5S, 5 ' S) -4 , 4' -Bis- (5-isoxazol-3-ilaminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2,2' -difluoro-bifenilo Se disolvió éster terc-butílico del ácido N-(5R, 5' R) - (3-{ 4' - [5-?7- ( terc-Butoxicarbonil ) isoxazol-3-ilamino-metil ) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2,2' -difluoro-1 , 1 ' -bifenil-4-il } -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil ) IV-isoxazol-3-il-carbámico (150 mg, 0.2 mM) en diclorometano (5 mi), se trató con ácido trifluoroacético (5 mi) , se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y se evaporó el solvente. El residuo se trató con amoníaco acuoso diluido, se extrajo con acetato de etilo (20 mi) , la capa orgánica se lavó con agua (10 mi) , salmuera (10 mi) , se secó (sulfato de magnesio) , y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que incrementa la polaridad de 0 a 10% de metanol en diclorometano . Las fracciones relevantes se combinaron para producir el producto del título (39 mg) . EM (ER Negativo) : 597 (M-H~) para C2SH22F2N60s + HCOOH RMN (DMS0-d6) d: 3.46 (t, 4H) ; 3.86 (dd, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 4.91 (m, 2H) ; 6.01 (d, 2H) ; 6.55 (t, 2H) ; 7.44 (sobreposición de m, 4H) ; 7.61 (dd, 2H) ; 8.39 (d, 2H) .
Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue : (5.R) -3- (3 -Fluoro-4-yodofenil ) - 5 -hidroximetiloxazolidin-2 -ona Se trató éster (5R) -3- (3-fluoro-4 -yodofenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético (30 g, 79 mM) con carbonato de potasio (16.4 g, 0.119 mM) en una mezcla de metanol (800 mi) y diclorometano (240 mi) a temperatura ambiente por 25 minutos, luego se neutralizó inmediatamente por la adición de ácido acético (10 mi) y agua (500 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se disolvió en diclorometano (1.2 L) , la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y se secó (sulfato de magnesio) . La filtración y evaporación produjeron el producto deseado (23 g) . EM (ER) : 338 (MH+) por C10H9FINO3 RMN (DMSO-ds) d: 3.53 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.07 (t, 1H) ; 4.70 (m, 1H) ; 5.20 (t, 1H) ; 7.21 (dd, 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.81 (t, 1H) .
Ester {5R) -3- (3 -fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metansulfónico Se trató (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (hidroximetil ) oxazolidin-2 -ona (6.07 g, 18 mM) en diclorometano seco (200 mi) bajo nitrógeno con trietilamina (2.54 g, 25 mM) , y se introdujo en gotas cloruro de metansulfonilo (2.47 g, 22 mM) por 30 minutos a 0o. Después de la agitación 2 horas a 0o, la mezcla se diluyó con agua (200 mi) , la capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico (2N, 100 mi) , solución de bicarbonato de sodio (5%, 100 mi) , salmuera (100 mi) y se secó (sulfato de magnesio) . El residuo después de la evaporación se disolvió en el mínimo de diclorometano, y se adicionó isohexano en exceso para precipitar el producto deseado (7.05 g) .
EM (ER) : 416 (MH+) para CiiHnFIN05S RMN (DMSO-dg) d: 3.26 (s, 3H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.46 (dd, 1H) ; 4.53 (dd, 1H) ; 5.01 (m, 1H) ; 7.20 (dd, 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.83 (t, 1H) . Ester terc-butllico del ácido N- ( 5.R) - [ 3- ( 3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] ÍV-isoxazol-3-il-carbámico A hidruro de sodio (60% en aceite, 9.04 mM) suspendido en ?,-V-dimetilformamida seca (10 mi) bajo nitrógeno, se adicionó por goteo a temperatura ambiente éster terc-butílico del ácido N-isoxazol-3-il-carbámico (1.66 g, 9.04 mM) en jV,N-dimetilformamida (10 mi) . Se adicionó lentamente éster {5R) -3- (3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico del ácido metansulfónico (2.5 g, 6.02 mM) en iV^N-dimetilformamida (10 mi), y la mezcla se calentó a 75° por 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 300 mi) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) , se secó (sulfato de magnesio) , se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut® de 50 g de sílice, eluyendo con diclorometano . Las fracciones relevantes se combinaron para producir el compuesto del título (1.73 g) . EM (ER) : 504 (MH+) . para C18H19FIN305 RMN (DMS0-d6) d: 1.47 (s, 9H) ; 3.84 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.19 (t, 1H) ; 4.99 (dd, 1H) ; 4.99 (m, 1H) ; 6.83 (d, 1H) ; 7.19 (dd, 1H) ; 7.53 (dd, 1H) ; 7.82 (dd, 1H) ; 8.79 (d, 1H) . Ester terc-butílico del ácido N- ( 5.R) - [ 3 - ( 3 -Fluoro- 4-trimetilestananil-fenil ) -2-oxo-oxazolidin-5-ilirietil] N-isoxazol-3-il-carbámico Se desgasificó éster terc-butílico del ácido N- (5R) - [3- ( 3-fluoro-4-yodo-fenil ) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] IV-isoxazol-3-il-carbámico (1.44 g, 2.86 mM) en dioxano anhidro (150 mi) por burbujeo de nitrógeno, y se adicionó una solución de hexametildiestaño (ligero exceso de equivalente mol) en dioxano (50 mi) , seguido por cloruro de bis (trifenilfosfina ) paladio ( II ) (0.1 equivalente mol) . La mezcla se calentó a 110° por 20 horas, se enfrió, se filtró a través de celita y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut® de 50 g de sílice eluyendo con un gradiente de 0% a 100% de diclorometano en isohexano. Se combinaron fracciones relevantes para producir el producto deseado (1.2 g) . MN (DMSO-dg) d: 0.33 (s, 9H) ; 1.50 (s, 9H) ; 3.86 (dd, 1H) 4.00 (dd, 1H) ; 4.24 (t, 1H) ; 4.28 (dd, 1H) ; 5.02 (m, 1H) ; 6.87 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H) ; 7.43 ( sobreposición de m, 2H) ; 8.82 (d, 1H) . Ester terc-butílico del ácido N- {5R, 5' R) - (3-{4' - [5-N- (terc-Butoxicarbonil) isoxazol-3-ilamino-metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2, 2' -difluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil) N-isoxazol-3-il-carbámico Se suspendió éster terc-butilico del ácido N-(5R)-[3- (3-Fluoro-4-trimetilestanil-fenil) -2-oxo-oxazclidin-5-ilmetil] N-isoxazol-3-il-carbámico (540 mg, 1 mM) y se suspendió yoduro de cobre (I) (0.2 equivalente mol) en N,N-dimetilformamida seca (3 mi) y se desgasificó por burbujeo de nitrógeno. Se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05 equivalente mol), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 70° por 18 horas. Después del enfriamiento, se adicionó una solución de fluoruro de potasio (10%, 10 mi) , y la mezcla se agitó 15 minutos. Después de la dilución con agua (50 mi), se extrajo material orgánico con acetato de etilo (40 mi), la capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi) , salmuera (20 ral), se secó (sulfato de magnesio), y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut® de 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente que incrementa la polaridad de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano . Las fracciones relevantes se combinaron para producir el producto del título (191 mg) . RMN (DMSO-d6) d: 1.50 (s, 18H) 3.91 (dd, 2H) ; 4.01 (dd, 2H) ; 4.38 (sobreposición de m, 4H) ; 5.04 (m, 2H) ; 6.86 (d, 2H) ; 7.49 (m, 4H) ; 7.60 (dd, 2H) ; 8.81 (d, 2H) .
Ejemplo 5: acetato de ( (5R,5'RS) -3-{2-fluoro-4' - [5' - (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bi£enil-4-il}-2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il) metilo ? una solución de acetato de ( (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo (500 mg, 1.32 mM, ver Upjohn WO 94-13649) y de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfinil) ferrocen] paladio (II) - diclorometano (32 mg, 0.04 mM) en tetrahidrofurano (6 mi) se adicionó trietilamina (0.55 mi, 3.96 mM) seguido por pinacolborano (0.57 mi, 3.96 mM) . La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 65°C. Después de casi 16 horas, se adicionaron agua (600 µL) , carbonato de potasio (547 mg, 3.96 mM) , acetato de paladio (II) (15 mg, 0.07 mM) , 2- (di-t-butilfosfinil) bifenil (79 mg, 0.26 mM) y [3- ( 4-bromofenil) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (280 mg, 1.09 mM, ver Pharmacia & Upjohn WO 98-07708),) y la mezcla resultante se agitó a 65°C por casi 36 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de silice con 75% de acetato de etilo/hexanos para dar 38 mg del producto deseado. EM (IQPA) : 429 (M+l) para C22H21FN2O6 RMN (DMS0-d6) d: 2.07 (s, 3H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) ; 3.53-3.56 (m, 2H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 4.24 (t, 1H) ; 4.29-4.37 (m, 2H) ; 4.76 (m, 1H) ; 4.99-5.04 (m, 2H) ; 7.49 (dd, 1H) ; 7.63-7.67 (m, 4H) ; 7.78 (d, 2H) .
Ejemplo 6: N- [ ( (5S , 5' RS) -3- { 4' - {5- ( { [ fcerc-Butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il} -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il)met:il] acetamida Se colocaron N- ( { (5S) -2-Oxo-3- [4- (trimetilestanil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) acetamida (800 mg, 2.01 mM) , ( 5RS ) -3- (4-bromofenil) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol (746 mg, 2.01 ???) , aducto de tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0)-cloroformo (83 mg, 0.080 mM) , y tri-2-furilfosfina (37 mg, 0.16 mM) bajo nitrógeno. Se adicionó tetrahidrofurano (10 mi) y la solución se calentó a 65°C por 16 horas. Se adicionaron aducto de tris (dibencilidinacetona) dipaladio ( 0) -cloroformo adicional (42 mg, 0.04 mM) y tris-2-f rilfosfina (18 mg, 0.08 mM) y la solución se agitó unas 25 horas adicionales a 65 °C. La solución se enfrió, se absorbió directamente sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía con acetato de etilo solo para dar 870 mg del producto deseado. EM (IQPA) : 524 (M+l) para C28H37N305SÍ RMN (DMS0-d6) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 1.86 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H) ; 3.45-3.47 (m, 3H) ; 3.73-3.83 (m, 3H) ; 4.18 (m, 1H); 4.78 (m, 2H) ; 7.61-7.80 (m, 8H) ; 8.28 (t, 1H) .
Los intermediarios se prepararon como sigue: (5RS) -3- (4-Bromofenil) -5- ( { [ terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil ) -4 , 5-dihidroisoxazol Se combinaron ( 5RS) - [ 3- ( 4-bromofenil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol (6.0 g, 0.023 M, ver Pharmacia & Upjohn WO 98-07708), trietilamina (3.9 mi, 0.028 M) , y 4- (dimetilamino) piridina (0.56 g, 4.58 mM) en diclorometano (36 mi) . Una solución de cloruro de terc-butildimetilsililo (1 M en diclorometano, 26 mi, 0.028 M) se adicionó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 50% de acetato de etilo/hcxanos para producir 8.4 g del producto deseado . EM (IQPA) : 371 (M+l) para Ci0H10BrNO2 RMN (DMSO-dg) d: 0.04 (s, 3H) ; 0.06 (s, 3H) ; 0.83 (s, 9H) ; 3.18 (m, 1H) ; 3.39 (m, 1H) ; 3.72 (m, 2H) ; 4.80 (m, 1H) ; 7.60-7.68 (m, 4H) . - ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [4- (trimetil estanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol Para la preparación de este compuesto, ver ej emplo 8.
Ejemplo 7 : N- [ ( (5S,5'RS) -3- 14' - [5- (Hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il)metil] acetamida A una solución de N- [ ( ( 5S, 5' RS) -3- { 4 ' - { 5- ( { [ tere-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il ) metil] acetamida (790 mg, 1.51 mM) en tetrahidrofurano (20 mi) se adicionaron 1.5 mi de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano . La solución se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se adicionó agua (50 mi) y el producto sólido se precipitó. Los sólidos se recristalizaron a partir de acetona para dar el producto del titulo (153 mg) . EM (IQPA) : 410 ( +l) para C22H23 3O5 RMN (DMSO-d6) d: 1.86 (s, 3H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.43-3.49, (m, 3H) ; 3.53-3.56 (m, 2H) ; 3.81 (m, 1H) ; 4.18 (m, 1H) ; 4.72-4.80 (m, 2H) ; 5.02 (t, 1H) ; 7.63-7.85 (m, 8H) ; 8.27 (t, 1H) .
Ejemplo 8: ÍV- (isoxazol-3-il) carbamato de fcerc-Butil N-( (5R,5'RS) -3-{4' - [5- ({ [fce-re-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4-5-dihidroisoxazol-3-il] -2-fluoro-1 , 1' -bifenil-4-il } -2-oxo-1 , 3-oxazolidin-5-il) metilo Se colocaron en un matraz éster terc-butilico del ácido N- ( 5R) - [3- ( 3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] -N-isoxazol-3-il carbámico (580 mg, 1.15 mM) , tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0) (48 mg, 0.052 mM) y tri-2-furilfosfina (21 mg, 0.090 mM) . Los sólidos se desgasificaron y se colocaron bajo nitrógeno. Se adicionó dioxano anhidro (6 mi). La solución púrpura resultante se calentó a 100 °C. Dentro de unos minutos, la solución llegó a ser café y se adicionó una solución de 5-{{[terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -3- [4- (trimetilestanil) fenil] - , 5-dihidroisoxazol (733 mg, 1.61 mM) en dioxano (2 mi). La solución se agitó a 100°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se adsorbió en gel de silice y se sometió a cromatografía eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexanos para producir el producto deseado (636 mg) . EM (IQPA) : 567 (M+l-100) para (grupo BOC) RMN (DMSO-ds) d: 0.07 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 1.52 (s, 9H); 3.23 (dd, 1H) ; 3.49 (dd, 1H) ; 3.75 (dq, 2H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.03 (dd, 1H); 4.27-4.34 (m, 2H) ; 4.81 (m, 1H) ; 5.07 (m, 1H) ; 6.89 (br s, 1H) ; 7.48-7.78 (m, 7H) ; 8.65 (d, 1H) .
El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: (5RS)-5- ( { [terc-Butil (dimetil) silil] oxi }netil ) -3- [ - (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol Se colocaron bajo nitrógeno (5RS)-3-(4-bromofenil ) -5- ( { [ terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil ) -4,5-dihidroisoxazol (3.0 g, 8.10 mM) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (285 mg, 0.41 mM) . Se adicionó dioxano anhidro (30 mi) y la suspensión se calentó a 90°C. Se adicionó hexametildiestaño (3.00 g, 9.16 mM) y la solución resultante se agitó a 90°C por 16 horas. La solución se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos luego 5% de acetato de etilo/hexanos para producir el producto deseado (3.4 g) . RMN (DMSO-d6) d: 0.04 (s, 3H) ; 0.06 (s, 3H) ; 0.24 (s, 9H) ; 0.83 (s, 9H) ; 3.18 (m, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.72 (m, 2H) ; 4.78 (m, 1H) ; 7.54-7.62 (m, 4H) .
Ejemplo 9: N- (isoxazol-3-il) carbamato de terc-butil N- ( (5.R,5'RS) -3-{2-fluoro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidro isoxazol-3-il] -1 , 1 ' -bifenil-4-il } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-±1) metilo .
A una solución de N- ( isoxazol-3-il ) carbamato de terc-butil N- ( (51?, 5' RS) -3-{4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi } metil) -4-5-dihidroisoxazol-3-il] -2-fluoro-1, 1' -bifenil-4-il -2-oxo-l, 3-oxazclidin-5-il) metilo (620 mg, 0.93 mM) en tetrahidrofurano (10 mi) se adicionó una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1.00 mi, 1.00 mM) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se adicionó agua (aproximadamente 50 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 75% de acerato de etilo/hexanos para producir el producto deseado como un sólido blanco (477 mg) . EM (IQPA) : 553 (M+l) para C28H29FN4O7 R N (DMSO-d6) d: 1.52 (s, 9H) ; 4.99 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) 3.54-3.57 (m, 2H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.03 (dd, 1H) ; 4.27-4.34 (m, 2H) ; 4.76 (m, 1H) ; 5.01-5.08 (m, 2H) ; 6.90 (br s, 1H) ; 7.48-7.79 (m, 7H) ; 8.85 (d, 1H) .
Ejemplo 10: (5S ,5' RS) -3- {2-FlTioro-4' - [5-hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il3 -1,1' -bifenil-4-il}-5- [ (isoxazol-3-ilamino) metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona .
A una solución de N- (isoxazol-3-il) carbamato de terc-butil N- ( {5R, 5'RS) -3- { 2-fluoro- ' - [5- (hidroximetil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metilo (474 mg, 0.86 mM) en diclorometano (10 mi) se adicionó ácido trifluoroacético (5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por dos horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 75% de acetato de etilo/hexanos a 100% de acetato de etilo para producir el producto deseado 227 mg. EM (IQPA) : 453 (M+l) para C23H21F 4O5 R N (DMSO-d6) d: 3.25 (dd, 1H) ; 3.43-3.55 (m, 5H) 3.89 (dd, 1H) ; 4.24 (t, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 4.92-5.02 (m, 2H) ; 6.03 (d, 1H) ; 6.59 (t, 1H) ; 7.46-7.78 (m, 7H) ; 8.42 (d, 1H) .
E emplo 11: (5.3,5'R)-4,4' -Bis- (5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il)metil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2 , 2 ' -difluoro-bifenilo (trimetilestanil) fenil) -5- (liT-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (425 mg, 1.0 mmol) , 2-bromo-5-ciano-tiazol (189 mg, 1.0 mmol, y yoduro de cobre (I) en dimetilformamida (5 mi) se purgó con una corriente lenta de nitrógeno por 20 minutos y luego se adicionó tetraquis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (58 mg, 0.05 mmol) . La mezcla de reacción agitada se mantuvo a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 5 horas. La mezcla de reacción agitada se trató con fluoruro de potasio acuoso (10%, 20 ral) y luego se agitó por 30 minutos, se trató con acetato de etilo (20 mi) . El precipitado se aisló por filtración para producir la fracción A de producto impuro. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se trató con silice-gel (500 mg) , y se evaporó bajo presión reducida para dejar un sólido estable. El sólido se aplicó a una columna de silice-gel y se eluyó con diclorome-cano - metanol (0% - 10% de gradiente de metanol) para producir una fracción adicional B de producto impuro. Las fracciones A y B se disolvieron en DMSO (6 mi total) , se combinaron, y se purificaron por clap de fase inversa para dar el producto deseado (18 mg) . EM (ER) : 523 (MH+) para C24H20 2 8O4 1H RMN (DMSO-de) d: 3.95 (dd, 2H) ; 4.26 (t, 2H) ; 4.86 (d, 4H) ; 5.18 (m, 2H) ; 7.39 (d, 2H) ; 7.47 (m, 2H) ; 7.53 (m, 2H) ; 7.78 (s, 2H) ; 8.19 (s, 2H) .
El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: (5R) -3- [3-Fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] -5- ( lff-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3~oxazolidin-2-ona Una mezcla de (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (127- 1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (5.39 g, 13.9 mmol) y hexametildiestaño (5 g, 15.3 mmol) en dioxano (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) (487 mg, 0.69 mmol) y luego se agitó a 90 °C bajo una atmósfera de nitrógeno por 90 minutos. Se adicionó gel de sílice (5 g) luego el solvente se removió bajo presión reducida. El polvo residual se colocó en la parte superior de una columna de gel de sílice (100 g) y se eluyó (1% de metanol en dielcrometaño a 2.5% de metanol en gradiente de diclorometano) para dar el producto deseado (4.545 g) . EM (ER) 423, 425, 427 (MH+) para C15H19FB O2S11 . 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.32 (s, 9H) 3.90 (dd, 1H) ; 4.25 (t, 1H) ; 4.85 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.26 (dd, 1H) ; 7.33 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 8.18 (s, 1H) .
Ejemplo 12j (5R) -3-{2-Fluoro-4 - [5- (hidroxime il) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il}-5- [ (4-metil-lH- 1,2, 3-triazol-l-il)metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- { 4' - [5- ( { [terc-Butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -2-fluoro-1, 1' -bifenil-4-il}-5- [ ( 4-metil-lJÍ-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1,3-oxazolidin-2-ona (283 mg, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura ambiente. Se adicionó una solución 1 de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.5 mi, 0.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. El solvente se removió in vacuo luego se adicionó diclorometano (50 mi) . Este se lavó con agua (50 mi) , se separó, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró luego se concentró in vacuo sobre sílice (2 mi) . Después se sometió a cromatografía (bond elut de 10 g de gel de sílice; 0 a 6% de metanol/diclorometano) para producir 150 mg (66%) del compuesto deseado. EM (ER+) : (M+H)+ 452.28 para C23H22F 5O4 RMN (DMSO-de) d: 2.25 (s, 3H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 4.79 (d, 2H) ; 5.03 (t, 1K) ; 5.17 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.58 (dd, 1H) ; 7.62 a 7.66 (m, 3H) ; 7.77 (d, 2H) ; 7.90 (s, 1H) .
Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue. 3- ( 4-Bromofenil) -5- ( { [ terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) - 4, 5-díhidroisoxazol Se disolvió [3- (4-bromofenil) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (4.44 g, 17 mmol) en una mezcla de trietilamina (2.9 mi, 19 mmol) y diclorometano (100 mi). La solución resultante se enfrió a 0°C, luego se adicionó por goteo durante 5 minutos una solución 1M de cloruro de terc-butildimetilsililo (19 mi) en diclorometano. Se adicionó 4-dimetilamino piridina (0.423 g, 3.4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente . Se adicionó una segunda porción de cloruro de tercbutildimetilsililo (19 mi) en diclorometano y trietilamina (2.9 mi, 19 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró in vacuo luego se re-disolvieron en diclorometano (200 mi) y se lavó con agua (200 mi) . La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo sobre gel de sílice (5 mi) . Esta se sometió entonces a cromatografía de columna (bond elut de 50 g de gel de sílice: 0% a 50% de acetato de etilo/hexanos) para producir 5.405 g (84%) del compuesto deseado como cristales blancos. EM (IQPA) : (M+H) + 370 y 372 para ClsH24BrN02Si RMN (DMSO-dg) d: 0.00 (s, 3H) ; 0.02 (s, 3H) ; 0.78 (s, 9H) ; 3.13 (dd, 1H) ; 3.39 (dd, 1H) ; 3.64 (m, 1H) ; 3.66 (dd, 1H) ; 4.75 (m, 1H) ; 7.59 (dd, 4H) . - ( { [terc-Butil (dimetil) silil] oxi }metil) -3- [4- (trimetil estanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol Se disolvió 3- ( 4 -bromofenil ) -5- ( { [ terc-butil ( dimetil )silil]oxi}metil)-4, 5-dihidroisoxazol (5.403 g, 14.6 mmol) en 1,4-dioxano seco (50 mi) . La solución se colocó bajo una atmósfera de argón. Se adicionó hexametildiestaño (5.26 g, 16 mmol) seguido por cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.512 g, 0.73 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C por 90 minutos bajo una atmósfera de argón. El solvente se removió in vacuo y luego el producto crudo se re-disolvió en acetato de etilo (100 mi) . Se adicionó gel de sílice (5 mi) y la mezcla se concentró in vacuo. Esta se sometió entonces a la cromatografía de columna (bond elut de 50 g de gel de sílice: 0% a 50% de acetato de etilo/hexanos) para producir 4.893 g (74%) del compuesto deseado como un aceite incoloro . E (IQPA) : (M+H)+ 452.23, 453.24, 454.24, 455.24, 456.24, 457.24, 458.24 y 460.25 para Ci3H33N02SiSn RMN (DMSO-de) d: 0.05 (s, 3H) ; 0.07 (s, 3H) ; 0.30 (s, 9H) ; 0.84 (s, 9H) ; 3.17 (dd, 1H) ; 3.39 (dd, 1H) ; 3.60 a 3.77 (m, 2H) ; 4.76 (m, 1H) ; 7.59 (dd, 4H) . (5R) -3-{ 4' - [5- ( { [terc-Butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -2-fluoro-l, 1' -bifenil-4-il } -5- [ (4-metil-lH-1 , 2, 3-triazol-l-il ) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona - ( { [terc-Butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [4-(trimetilestanil) fenil] - , 5-dihidroisoxazol (436 mg, 0.96 mmol) , (5R) -3- ( 3-fluoro-4-yodofenil ) -5- [ ( 4-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona (386 mg, 0.96 mmol) y 2-trifurilfosfina (22 mg, 0.096 mmol) se disolvieron en 1 , 4-dioxano seco (10 mi) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de argón. Se adicionó aducto de tris (dibencilidinacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (50 mg, 0.05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a 90 °C. Se adicionaron una segunda porción de 5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [4- (trimetilestanil) fenil] - , 5-dihidroisoxazol (436 mg, 0.96 mmol), 2-trifurilfosfina (22 mg, 0.096 mmol) y aducto de tris (dibencilidinacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (50 mg, 0.05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por otras 20 horas a 90°C. Se adicionó gel de sílice (2 g) y la mezcla se concentró in vacuo. Esta se purificó por cromatografía de columna (bond elut de 20 g de gel de sílice: 30% a 100% de acetato de etilo/hexanos ) para producir 283 mg (52%) del compuesto deseado. EM (ER+) : (M+H)+ 566.39 para C29H36F 504Si RMN (DMSO-de) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 2.25 (s, 3H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.48 (dd, 1H) ; 3.70 a 3.80 (m, 2H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 5.05 (m, 3H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.58 (dd, 1H) ; 7.62 a 7.66 (m, 3H) ; 7.77 (d, 2H) ; 7.90 (s, 1H) .
Ejemplo 13: N- [ ( (5S) -3- {2-fluoro-4 - [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il ) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida Se disolvió N- [ ( (5S) -3-{ 4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil ) silil] oxi }metil ) -4 , 5-dihidroisox zol-3-il] -2-fluoro-1, 1' -bifenil-4-il}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida (164 mg, 0.3 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura ambiente. Se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1M; 0.3 mi, 0.3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. El solvente se removió in vacuo, después se agregó diclorometano (2 mi) . La purificación por cromatografía (bond elut de 10 g de Si02; 0 a 6% de metanol/diclorometano) proporcionó un sólido blanco. Este se lavó con agua (50 mi) para proporcionar 37.9 mg (29%) del compuesto deseado. EM (ER+) : (M+H)+ 428.24 para C22H22FN3O5 RMN (DMSO-d6) 5: 1.86 (s, 3H) ; 3.26 (dd, 1H) ; 3.46 (m, 3H) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.78 (m, 2H) ; 5.03 (t, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.62 a 7.68 (m, 4H) ; 7.77 (d, 2H) ; 8.28 (t, 1H) . El intermediario para este compuesto se preparó como sigue . N- [ ( (5S) -3-{4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] -2-fluoro-1, 1' -bifenil-4-il}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il ) metil] acetamxda Se disolvió 5- ({[terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil-3- [4- (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol (427 mg, 0.94 mol) , N- { [5S) -3- { 3-fluoro-4-yodofenil) -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il] metil } acetamxda (355 mg, 0.96 mmol) y 2- trifurilfos fina (22 mg, 0.094 mmol) , en 1,4-dioxano (10 mi) seco, y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó aducto de cloroformo de tris ( dibencilidinacet ona ) paladio ( 0 ) (49 mg, 0.05 mmol), y la reacción se agitó por 16 horas a 90°C. Se agregó una segunda porción de 5-({ [tere-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [4- (trimetilestanil) fenilj -4 , 5-dihidroisoxazol (427 MG, 0.94 mmol) , 2-trifurilfosfina (22 mg, 0.094 mmol) y aducto de cloroformo de tris ( dibencilidinacet ona ) aladio ( 0 ) (49 mg, 0.05 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por otras 20 horas a 90 ° C . Se agregó gel de sílice (2 g) y la mezcla se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (bond elut de 20 g de gel de sílice: 30% a 100% de acetato de etilo/hexanos ) , proporcionó 170 mg (33%) del compuesto deseado. EM (ER+) : ( +H)+ 542.42 para C28H36F 5O5S 1 RMN (DMSO-d6) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 1.86 (s, 3H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.49 (dd, 1H) ; 3.70 a 3.83 (m, 3H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.80 (m, 2H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.62 a 7.66 (m, 4H) ; 7.77 (d, 2H) ; 8.28 (t, 1H) .
Ejemplo 14: N- [ (3-{2-fluoro-4' - [ (5R) -5- (hidroximetil) -2-oxo-1 , 3-oxazolidin-3-il] -1,1' -bifenil-4-il} -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il) metil] acetamida Se disolvió N- ( {3- [3-fluoro-4 (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil } acetamida (600 mg, 1.5 mmol), ( 5S ) -5- (hidroximetil) 3- (4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (319 mg, 1.0 mmol) y 2-trifurilfosf ina (23 mg , 0.1 mmol) , en 1,4-dioxano seco (10 ml ) , y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó aducto de cloroformo de tris (dibencilidinacetona) aladio ( 0 ) (52 mg , 0.05 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a 90°C. Se agregó gel de sílice (0.5 g) , y la mezcla se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (bond elut de 10 g de gel de sílice: 0% a 5% de metanol / diclorometano) proporcionó un sólido blancuzco. Este se disolvió en dimeuilsulfóxido (0.5 ml) , y se purificó por CLAP preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua al 20% hasta acetonitrilo/agua al 70%, para dar 3.7 mg del compuesto deseado. EM (ER+) : (M+H)+ 428.31 para C22H22FN305 R N (DMSO-ds) d: 1.83 (s, 3H) ; 3.1S (dd, 1H) ; 3.28 (t, 2H) ; 3.49 (dd, 1H) ; 3.58 (dd, 1H) ; 3.70 (dd, 1H) , 3.89 (q, 1H) ; 4.14 (t, 1H) ; 4.73 (m, 1H) ; 4.79 (m, 1H) ; 5.23 (br s, 1H) ; 7.53 a 7.59 (m, 2H) ; 7.61 a 7.67 (m, 3H) ; 7.70 a 7.73 (d, 2H) ; 8.15 (t, 1H) .
Se prepararon los siguientes ejemplos por un proceso similar al Ejemplo 14 anterior: Ejemplo 15: N- [ (3-{2 ,2' -difluoro-4' -{ (5R) -5 [ (4-metil-lH 1,2, 3-triazol-l-il)metil] ) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il] -1 , lf -bifenil-4-il} -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il) metil] acetamida Rendimiento = 51 mg. EM (IQPA) : ( +H)+ 511.2 para C22H24F2N60 RMN (DMSQ-d6) d: 1.83 (s, 3H) ; 2.23 (s, 3H) ; 3.17 (dd, 1H) ; 3.29 (t, 2H) ; 3.50 (dd, 1H) ) ; 3.94 (q, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 4.79 . (m, 1H) ; 5.14 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.50 a 7.62 (m, 5H) ; 7.89 (s, 1H) ; 8.15 (t, 1H) .
Ejemplo 16: N- [ (3-{2 , 2 ' -difluoro-4 f - { (5R, S) -5-acetamidometil-4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] -1 , 1 ' -bifenil-4-il } -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il) metil] cetamida Rendimiento = 10 mg. EM (IQPA) : (M+H)+ 471.2 para C24H24F2W2O4 RMN (DMSO-d6) d: 1.83 (s, 6H) ; 3.17 (dd, 2H) ; 3.29 (t, 4H) ; 3.50 (dd, 2H) ; 4.80 (m, 2H) ; 7.55 a 7.65 (m, 6H) ; 8.16 (t, 2H) . Los intermediarios para estos compuestos se prepararon como sigue. [3- (4-bromo-3-fluorofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metan sulfonato Se disolvió [3- (4-bromo-3-fluorofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol (7.668 g, 28 mmol) , en una mezcla de trietilamina (4.68 mi, 35 mmol) y diclorometano (100 mi) . La solución resultante se enfrió a 0°C, después se agregó cloruro de metan sulfonilo (2.38 mi, 31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 20 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mi) , y después se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, después se concentró in vacuo para proporcionar 9.85 g del compuesto deseado. EM (IQPA) : (M+H)+ 352.08 & 354.08 para CnHnBrFN0S - (azidometil) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -4 , 5-dihidroisoxazol Se disolvió [3- (4-bromo-3~fluorofenil) - , 5-dihidroisoxazol-5-il] metansulfonato (9.85 g, 28 mmol) en DMF seco (100 mi) . Se agregó azida de sodio (2.73 g, 42 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se azeotropió con xileno (20 mi) . El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (100 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, después se concentró in vacuo para proporcionar 8.046 g del compuesto deseado. EM (IQPA) : (M+H)+ 299.0 & 301.0 para Ci0H8BrFN4O RMN (CDC13) d: 3.09 a 3.14 (dd, 1H) ; 3.31 a 3.41 (m, 2H) ; 3.49 a 3.52 (dd, 1H) ; 4.88 (m, 1H) ; 7.26 (dd, 1H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.53 (dd, 1H) . RMN (DMSO-ds) d: 3.23 (dd, 1H) ; 3,49 a 3.46 (m, 3H) ; 4.98 (m, 1H) ; 7.49 (dd, 1H) ; 7.67 (dd, 1H) ; 7.83 (dd, 1H) . [3- ( -bromo-3-fluorofenil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metilamina Se disolvió 5- (azidometil) -3- ( -bromo-3-fluorofenil) -4 , 5-dihidroisoxazol (8.046 g, 26.9 mmol), en una mezcla de acetonitrilo (40 mi) y agua (4 mi) . Se agregó trifenilfosfina (8.48 g, 32.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en cromatografía en columna en gel de sílice (400 mi) . El producto se eluyó con agua/acetonitrilo de 10% al 20%, después se secó por congelamiento para proporcionar 2.67 g del compuesto deseado.
EM (IQPA) : (M+H)+ 273.0 & 275.0 para Ci0H10BrFN2O R N (DMSO-ds) d: 2.73 (m, 2H) ; 3.26 (dd, 1H) ; 3.41 (dd, 1H) ; 3.25 a 3.50 (br s, 2H) ; 4.72 (m, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.58 (dd, 1H) ; 7.78 (t, 1 H) .
N-{ [3- (bromo-3-fluorofenil) - , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil } acetamida Se disolvió [3- ( 4-bromo-3-fluorofenil (-4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metilamina (1.583 g, 5.8 mmol) en una mezcla de piridina (4.7 mi, 58 mmol) y diclorometano (50 mi) . Se agregó anhídrido acético (2.74 mi, 29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (100 mi) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró después se concentró in vacuo en gel de sílice (1 g) . Esto se sometió a cromatografía en columna (bond elut de gel de sílice; 40% a 100% de acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar 1.303 g del compuesto deseado. EM (IQPA) : (M+H)+ 315.0 & 317.0 para C12H12BrF 202 R N (DMSO-d6) d:1.83 (s, 3H) ; 3.14 (dd, 1H) ; 3.28 (t, 2H) ; 3.47 (dd, 1H) ; 4.79 (m, 1H) ; 7.46 (dd, 1H) ; 7.63 (dd, 1H) ; 7.83 (t, 1H) ; 8.16 (t, 1H) . N- ( {3- [3-fluoro-4- (trimetilestanil) enil] -4,5-dihidroisoxazol-5-il] metil } acetamida Se disolvió N-{ [3- (bromo-3-fluorofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil }acetamida (1.303 g, 4.13 mmol) , en 1,4-dioxano seco (20 ml) . La solución se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó hexametildiestaño (1.49 g, 4.55 mmol), seguida por cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.216 g, 0.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 4 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente se removió in vacuo, después el producto crudo se disolvió nuevamente en acetato de etilo (100 ml) . Se agregó gel de sílice (5 ml) a la muestra y la mezcla se concentró in vacuo. Esto se sometió entonces a cromatografía en columna (bond elut de 20 g de gel de sílice: 0% hasta 100% de acetato de etilo/hexanos ) , para proporcionar 1.201 g (73%) del compuesto deseado como un sólido blanco. EM (IQPA) : (M+H)+ 397.21, 398.21, 399.21, 400.21 401.15, 402.15 & 403.15 para C15H2iFN202Sn RMN (DMSO-d6) d: 0.36 (s, 9H) ; 1.83 (s, 3H) ; 3.13 (dd, 1H) ; 3.28 (t, 2H) ; 3.45 (dd, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 7.36 (dd, 1H) ; 7.77 (br d, 1H) ; 7.53 (dd, 1H) 8.15 (t, 1H) .
Ejemplo 17: N- { [ (5S) - (2 ,2' -difluoro-4' - {5- [4-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il)metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il } -1 , 1' -bi enil-4-il) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida Se disolvió 1- ( { 3- [3-fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il }metil) -4-metil-lH-1,2, 3-triazol (427 mg, 1.0 mmol) , N-{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metil } acetamida (254 mg, 0.67 itimol) y 2-trifurilfosfina (16 mg, 0.067 mmol) , en 1,4-dioxano seco (10 ml) , y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó aducto de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) aladio (0) (35 mg, 0.033 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a 90 °C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía en columna (bond elut de 20 g de gel de sílice: 0% a 50% de metanol/diclorometano) para proporcionar 19 mg (5%) del compuesto deseado. E (ER+) : (M+H)+ 511.30 para C25H24F2 6O RMN (DMSO-d6) d: 1.86 (s, 3H) ; 2.24 (s, 3H) ; 3.32 (m, 1H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.64 (dd, 1H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.60 (m, 2?) ; 4.79 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.47 a 7.66 (m, 6H) 7.88 (s, 1H) ; 8.28 (t, 1H) . El siguiente ejemplo se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 17 anterior: Ejemplo 18: 1- ( [3-{2 ,2' -difluoro-4' - [ (5R,S) -5- (4-metil-lH-1,2, 3—briazol-l-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1, 1' -bifenil-4-il} -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metil) -4-metil-lH-1,2,3-triazol Rendimiento =49 mg EM (ER- ) : ( +H)+ 519.32 para C26H24 2N802 RMN (DMSO-de) d: 2.25 (s, 6H) ; 3.33 (m, 2H) ; 3.63 (dd, 2H) ; 4.61 (m, 4H) ; 5.19 (m, 2H) ; 7.62 (m, 6H) ; 7.88 (s, 2H) .
Se prepararon los intermediarios para este compuesto como sigue. l-{ [3- (4-bromo-3-fluorofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}-4-metil-lH-l, 2, 3-triazol Se disolvió [3- ( 4-bromo-3-fluorofenil) 4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metilamina (0.856 g, 3.1 mmol) , en una mezcla de diisopropiletilamina (2.18 mi, 12.5 mmol) y metanol seco (10 mi.). Se agregó N' - [2 , 2-dicloro-l-metiletiliden] -4-metilbencensulfonilhidrazlda (1.16 g, 3.1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó gel de sílice (4 mi) y la mezcla se concentró in vacuo. Esto entonces se purificó por cromatografía en columna (bond elut de 20 g de gel de sílice: 60% a 100% de acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar 0.834 g (78%) del compuesto deseado como un sólido blanco. EM (IQPA) : (M+H)+ 339.0 & 341.0 para Ci3Hi2BrFN40 RMN (DMSO-ds) d: 2.22 (s, 3H) ; 3.27 (dd, 1H) ; 3.58 (dd, 1H) ; 4.57 (m, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.62 (dd, 1H) ; 7.82 (t, 1H) ; 7.86 (s, 1H) . 1- ( { 3- [3-fluoro-4- (trimetilestanil ) fenil] 4 , 5-dihidroisoxazol-5-il}metil) -4-metil-l-H-l, 2, 3-triazol Se disolvió 1- { [3- (4-bromo-3-fluorofenil) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}-4-lH-l, 2, 3-triazol (1.33 g, 3.9 mmol), en 1,4-dioxano seco (20 mi). La solución se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó hexametildiestaño (1.41 g, 4.3 mmol), seguido por cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.138 g, 0.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 3 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente se removió in vacuo, después el producto crudo se disolvió nuevamente en acetato de etilo (100 mi) . Se agregó gel de sílice (5 mi) y la mezcla se concentró in vacuo. Esto se purificó por cromatografía en columna (bond elut de 20 g de gel de sílice: 50% a 100% de acetato de etilo/hexanos ) para dar 0.855 g (52%) del compuesto deseado como un sólido blanco. EM (IQPA) : (M+H)+ 421.34, 422.34, 423.34, 424.34, 425.34 & 426.44 para Ci6H2iFN OSn RMN (DMSO-d6) d: 0.36 (s, 9H) ; 2.23 (s, 3H) ; 3.27 (dd, 1H) ; 3.58 (dd, 1H) ; 4.58 (m, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 7.34 (q, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.52 (dd, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; Ejemplo 19: N- [ ( (5S) -3- {2 , 2 ' -difluoro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1 , 1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il)metil] acetamida Se disolvió N-[ ( (5S)-3-{4'-[5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] -2, 2' -difluoro-1, 1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida (416 mg, 0.74 mmol) en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente. Se agregó una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.82 mi, 0.82 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Se agregó agua (50 mi) y la capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, después se concentró in vacuo sobre sílice (2 mi) . Esto se purificó por cromatografía (bond elut de 20 g de gel de sílice; 0 6% de metanol/diclorometano) para proporcionar 125 mg (38 %) del compuesto deseado. EM (ER+) : (M+H)+ 446.27 para C22H21F2 3O5 RMN (DMSO-d6) d : 1.86 (s, 3H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.45 (m, 3H) ; 3.51 a 3.59 (m, 2H) ; 3.81 (q, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.76 a 4.81 (m, 2H) ; 5.04 (t, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.53 a 7.58 (dd, 2H) ; 7.59 a 7.66 (m, 3H) ; 8.28 (t, 1H) .
Se prepararon los siguientes ejemplos por un procedimiento similar al Ejemplo 19 anterior.
Ejemplo 20: (5R) -3- {2 , 2 ' -difluoro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]-l,l' -bifenil-4-il}-5- [ (4-metil-lH-1,2, 3-triazol-l-il)me il] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Rendimiento = 29 mg (7%| EM (ER+) : (M+H)+ 470.31 para C23H21F2N5O4 RMN (DMSO-d6) d: 2.25 (s, 3H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.45 (dd, 1H) ; 3.51 a 3.59 (m, 2H) ; 3.95 (q, 1H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.76 a 4.82 (m, 3H) ; 5.04 (t, 1H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.44 (dd, 1H) ; 7.52 a 7.64 (m, 5H) ; 7.91 (s, 1H) .
Ejemplo 21: (5R) -3- {2 ,2' -difluoro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il}-5- (1H-1 ,2 , 3-triazol-l-il)metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Rendimiento = 137 mg (7%) EM (ER+) : (M+H)+ 456.28 para C22Hi9F2 504 RMN (DMSO-d6) d: 3.25 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) ; 3.51 a 3.59 (m, 2H) ; 3.98 (q, 1H) ; 4.32 (t, 1H) ; 4.79 (m, 1H) ; 4.88 (d, 2H) ; 5.04 (t, 1H) ; 5.20 (m, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.52 a 7.64 (m, 5H) ; 7.80 (d, 1H) ; 8.21 (d, 1H) .
Ejemplo 22: N- (isoxazol-3-il) earbamato de N- ( (5R) -3-{2 ,2' -difluoro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-di idroisoxazol-3-il] -1,1'-bifenil-4-il} -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il) metil terc-b tilo Rendimiento = 186 mg (7%) EM (ER+) : (M+H)+ 571.27 para C28H28F2 4O7 RMN (DMSO-d6) d: 1.52 (s, 9H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.47 (dd, 1H) ; 3.51 a 3.60 (m, 2H) ; 3.94 (q, 1H) ; 4.04 (m, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.34 (d, 1H) ; 4.79 (m, 1H) ; 5.05 (t, 1H) ; 5.07 (m, 1H) ; 6.90 (s, 1H) ; 7.51 (dd, 1H) ; 7.55 a 7.58 (m, 2H) ; 7.59 a 7.66 (3, 3H) ; 8.85 (d, 1H) .
Ejemplo 23: (5R) -3- { 2 ' -fluoro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il} -5- (hidroximetil) - 1 , 3-oxazolidin-2-ona Rendimiento = 76 mg (23%) EM (ER+) : (M+H}+ 387.24 para C2oHi9FN205 RMN (DMSO-d6) d: 3.25 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) ; 3.51 a 3.57 (m, 2H) ; 3.59 a 3.63 (m, 1H) ; 3.70 a 3.74 (m, 1H) ; 3.91 (q, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.72 a 4.82 (m, 2H) ; 5.04 (t, 1H); 5.25 (t, 1H) ; 7.57 a 7.61 (m, 2H) ; 7.64 a 7.67 (m, 3H) ; 7.71 a 7.75 (m, 2H) .
Ejemplo 24: N- [ ( (5S) -3- {2' -fl oro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il3 -1,1' -bi£enil-4-il} -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il)metil] acetamida Rendimiento = 149 mg (61%) EM (ER+) : (M+H)+ 428.31 para C22H22 3O5 RMN (DMSO-ds) d: 1.85 (s, 3H) ; 3.24 (dd, 1H) ; 3.42 hasta 3.48 (m, 3H) ; 3.50 hasta 3.58 (m, 2H) ; 3.81 (q, 1H) ; 4.19 (t, 1H) ; 4.75 hasta 4.88 (m, 2H) ; 5.03 (t, 1H) ; 7.56 hasta 7.60 (m, 2H) ; 7.63 hasta 7.67 (m, 3H); 7.68 hasta 7.70 (m, 2H) ; 8.27 (t, 1H) .
Ejemplo 25; {3- [2 ,2-Difluoro-4' - (5-hidroximetil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il) -1 , 1' -bifenil-4-il] -4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il}metanol Rendimiento = 45 mg (60%) EM (ER+) : (M+H)+ 389.25 para C20H18F2 2O RMN (DMSO-ds) d: 3.26 (dd, 2H) ; 3.47 (dd, 2H) ; 3.51 hasta 3.59 (m, 4H) ; 4.79 (m, 2H) ; 5.04 (t, 2H) ; 7.59 hasta 7.67 (m, 6H) . Se prepararon intermediarios para los Ejemplos 19 a 25 como sigue. 3- (4-Brómo-3-fluorofenil) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil ) -4, 5-dihidroisoxazol Se disolvió [3- (4-bromo-3-fluorofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (7.518 g, 27.4 mmol) en una mezcla de trietilamina (4.59 mi, 33.0 mmol) y diclorometano (100 mi) . La solución resultante se enfrió a 0°C, después se agregó por goteo una solución 1M de terc-butildimetilsililcloruro (30.2 mi) en diclorometano durante 30 minutos. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (0.67 g, 5.48 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (200 mi) . La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in ¦vacuo para proporcionar 9.263 g (87%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. EM (ER+) : (M+H)+ 388 & 390 para Ci6H23BrFN02Si RMN (DMSO-ds) d: 0.04 (s, 3H) ; 0.06 (s, 3H) ; 0.82 (s, 9H) ; 3.19 (dd, 1H) ; 3.44 (dd, 1H) 3.68 hasta 3.78 (m, 2H) ; 4.82 (m, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.47 (t, 1H) . - ( { [terc-Butil (dimetil) silil] oxi }metal) -3- [3-fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] -4 , 5-dihidroxiisoxazol Se disolvió 3- (4-bromo-3-fluorofenil) -5- ( { [tere-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol (5.403 g, 14.6 mmol) en 1,4-dioxano seco (50 mi) . La solución se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó hexametildiestaño (5.26 g, 16 mmol) seguido por cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.512 g, 0.73 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 90 minutos bajo una atmósfera de argón. El solvente se removió in vacuo y después el producto crudo se disolvió nuevamente en acetato de etilo (100 mi) . Se agregó gel de sílice (5 mi) y la mezcla se concentró in vacuo. Esta se sometió entonces a cromatografía en columna (bond elut de 50 g de gel de sílice: 0% hasta 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar- 4.893 g (74%) del compuesto deseado como un aceite incoloro. EM (IQPA) : (M+H)+ 471, 472, 473, 474 & 475 para Ci3H32FN02SiSn R N (DMSO-d6) d: 0.05 (s, 3H) ; 0.07 (s, 3H) ; 0.35 (t, 9H) ; 0.83 (s, 9H); 3.17 (dd, 1H) ; 3.42 (dd, 1H) ; 3.68 hasta 3.77 (m, 2H) ; 4.79 (m, 1H) ; 7.35 (dd, 1H) ; 7.47 hasta 7.3 (m, 2H) .
N-[ ( (5S)-3~{4' [5-({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metal) -4, 5- dihidroisoxazol-3-il] -2,2' -difluoro-1 , 1' -bifenil-4-il } -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida oxo-1, 3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (378 mg, 1.0 itunol) y yoduro de cobre (I) (39 mg, 0.2 mmol) en l-metil-2- pirrolidinona seca (2 mi) y la mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de argón. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (58 mg, 0.05 mmol), seguida por una solución de 5- ({[terc- butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [3-fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] -4 , 5-dihidroisoxazol (525 mg, 1.1 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a 90 °C. Se agregaron agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi) y se filtraron completamente los materiales insolubles. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró in vacuo en gel de silice (2 g) . Esta se purificó por cromatografía en columna (bond elut de 20 g de gel de sílice: 25% a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 416 mg (74%) del compuesto deseado. EM (ER+) : (M+H)+ 560.38 para C28H35F2 3O5SÍ RMN (DMSO-d6) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 1.86 (s, 3H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.42 hasta 3.51 (m, 3H) ; 3.72 (dd, 1H) ; 3.78 (dd, 1H) ; 3.82 (q, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.79 (m, 1H) ; 4.84 (m, 1H) ; 7.'47 (dd, 1H) ; 7.52 hasta 7.68 (m, 5H) ; 8.28 (t, 1H) . Se prepararon los siguientes ejemplos intermediarios por un procedimiento similar al usado por los ejemplos intermediarios anteriores. (5R) -3-{4'- [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2, 2' -difluoro-1 , 1' -bifenil-4-il } -5- [ (4-metil-lH-1, 2 , 3-triazol-l-il ) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Rendimiento = 512 mg (88%) EM (ER+) : (M+H)+ 584.42 para C2gH35F2N504Si RMN (DMSO-d6) d:0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 2.71 (s, 3H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.48 (dd, 1H) ; 3.72 (dd, 1H) ; 3.78 (dd, 1H) ; 3.95 (q, 1H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.79 (d, 2H) ; 4.48 (m, 1H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.44 (dd, 1H) ; 7.51 hasta 7.68 (m, 5H) ; 7.91 (s, 1H) . Se prepararon los siguientes ejemplos intermediarios por un procedimiento similar al ejemplo anterior, pero se usó 0.4 mmol de yoduro de cobre (I) y 0.1 mmol de tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) . (5R) -3-{4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4,5- dihidroisoxazol-3-il] -2, 2' -difluoro-1, 1' -bifenil-4-il } -5- (1H- 1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Rendimiento = 355 mg (62%) EM (ER) : (M+H)+ 570.40 para C28H33F2 5O4SÍ RMN (DMSO-d6) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; '3.23 (dd, 1H) ; 3.48 (dd, 1H) ; 3.72 (d, 1H) ; 3.78 (dd, 1H) ; 3.99 (q, 1H) ; 4.32 (t, 1H) ; 4.85 (m, 1H) ; 4.88 (d, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.51 hasta 7.68 (m, 5H) 7.80 (d, 1H) ; 8.21 (d, 1H) .
N- (isoxazol-3-il) carbamato de N- ( (5R) -3-{ 4' - [5- ({ [terc- butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] - 2, 2' -difluoro-1, 1' -bifenil-4-il}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- Rendimiento = 333 mg (49%) EM (ER+) : (M+H)+ 685.4 para C34H42F2 407Si RMN (DMSO-d6) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (5, 9H) ; 1.52 (s, 9H) ; 3.24 (dd, 1H) ; 3.48 (dd, 1H) ; 3.72 (dd, 1H) ; 3.79 (dd, 1H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.01 hasta 4.07 (m, 2H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.84 (m, 1H) ; 5.07 (m, 1H) ; 6.90 (s, 1H) ; 7.50 hasta 7.66 (m, 6H) ; 8.85 (d, 1H) . (5R) -3- {4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -2' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il}-5-(hidroximetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Rendimiento = 422 mg (84%) EM (ER+) : (M+H)+ 501.36 para C26H33F 205Si RMN (DMSO-d6) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.48 (dd, 1H) ; 3.60 (dd, 1H) ; 3.71 (dd, 2H) ; 3.78 (dd, 1H) ; 3.91 (q, 1H) ; 4.16 (t, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 4.83 (m, 1H) ; 5.26 (br s, 1H) ; 7.56 hasta 7.70 (m, 5H) ; 7.73 (d, 2H) .
N-[ ( (5S) -3-{4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] -2' -fluoro-1, V -bifenil-4-il}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] acetamida Rendimiento = 310 mg (57%) EM (ER+) : (M+H)+ 501.36 para C2gH36FN305Si RMN (DMSO-dg) d: 0.06 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 1.86 (s, 3H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.45 hasta 3.51 (m, 3H) ; 3.71 (dd, 1H) ; 3.78 (dd, 1H) ; 3.82 (q, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.78 (m, 1H) ; 4.83 (m, 1H) ; 7.56 hasta 7.71 (m, 7H) ; 8.28 (t, 1H) . 3-{ 4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] -2, 2' -difluoro-1, V -bifenil-4-il] } -5-[terc-butil (dimetil) silil] oximetil-4, 5-dihidroisoxazol Rendimiento = 128128 mg EM (ER+) : (M+H)+ 617.48 para C32H,6F2 204SÍ2 RMN (DMSO-d6) d: 0.06 (S, 6H) ; 0.08 (s, 6H) ; 0.85 (s, 18H) ; 3.24 (dd, 2H) ; 3.9 (dd, 2H) ; 3.72 (dd, 2H) ; 3.79 (dd, 2H) ; 4.84 (m, 2H) ; 7.59 hasta 7.67 (m, 6H) . Ejemplo 26: (5S,5' S) -N- (3-{4 - [5- (Acetilamino-metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil-acetamida Se pesaron en un matraz y se desgasificaron N- ( { (5S) -2-OXO-3- [4- (trimetilestanil ) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-illmetal) acetamida (0.36 g, 1 ni), N-{ [ (5S) -3- ( 4-yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (0.40 g, 1.2 mM) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.037 g, 0.040 mM) y tri-2-furilfosfina (0.019, 0.080 mM) . Se agregó l-metil-2-pirrolidina (3 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 21 horas. La mezcla negra se diluyó con l-metil-2-pirrolidinona (10 mi) y se filtró a través de celite, colectando la banda marrón gue migró a través de la almohadilla. Se agregó agua a la solución causando la precipitación de un sólido ligeramente marrón. La mezcla se filtró después de estar en refrigeración por 2 horas para dar el producto deseado como un sólido marrón (0.037 g) . EM (ER+) : 467 (M+H)+ para C24H26 4O6 RMN (DMSO-d6) d: 1.77 (s, 6H) ; 3.37 (t, 4H) ; 3.72 (t, 2H) ; 4.10 (t, 2H); 4.67-4.69 (m, 2H) ; 7.55 (d, 4H) ; 7.65 (d, 4H) ; 8.20 (t, 2H) . Ejemplo 27 : (5 , 5' R) -3- [2 , 2 ' -difluoro-4 ' - (5- [4-metil-lH-1,2, 3-triazolil-l-ilmetil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) -1,1'-bifenil-4-il] -5- [ (4-metil-lH-l ,2 , 3-triazol-l-ilmetil] -1,3-oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 26, pero partiendo de (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- [ (4-metil-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il)metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.40 g 1.00 mM) y (5R) -3- [3-fluoro-4-(trimetilestanil) fenil] -5- [ (4-metil-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.53 g, 1.20 mM) , dio el compuesto del titulo como un sólido marrón (0.50 g) . EM (ESP+) : 551 (M+H)+ para C26H24 2 8O4 RMN (DMSO-de) d: 2.25 (S, 6H) ; 3.95 (dd, 2H) ; 4.30 (t, 2H) ; 4.80 (d, 4H) ; 5.16 (m, 2H) ; 7.41 (dd, 2H) ; 7.49 (m, 2H) ; 7.57 (m, 2H) ; 7.90 (s, 2H) .
Se prepararon los intermediarios para el Ejemplo 27 como sigue: (5R) -3- [3-Fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] 5- [ (4-metil-lH- 1, 2, 3-triazol-l-il ) metil ) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se colocaron en un matraz y se desgasificaron (5R) - 3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- [ (4-metil-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (5.12 g, 12.7 mM) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.45 g, 0.05 mM) . Se agregó dioxano (50 mi) seguido por hexametildiestaño (5.00 g, 15.3 mM) y la mezcla de reacción se desgasificó. La mezcla marrón-naranja se calentó a 90 °C por 20 horas, se enfrió y se adsorbió en gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando 50% de hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado como un sólido marrón (3.91 g) . EM (ER+) : 440 (M+H)+ para Ci6H2iF 402Sn RMN (DMSO-d6) d: 0.09 (t, 9H) ; 2.00 (s, 3H) ; 3.65 (dd, 1H) ; 4.00 (t, 1H) ; 4.53 (d, 2H) ; 4.88 (m, 1H) ; 7.03 (dd, 1H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.18 (dd, 1H) ; 7.64 (s, 1H) . (5R) -3- (3-Fluoro-4-yodofenil) -5- [ ( 4-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Se agregó tritluoroacetato de " plata (0.52 g, 2.35 mM) a una solución de (5R) -3- (3-fluorofenil) -5- [ (4-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-il)metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.50 g, 1.81 mM) en diclorometano (15 mL) . Se agregó yodo (0.55 g, 2.17 mM) durante 1.5 horas, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de 16 horas, los sólidos se removieron por filtración y se agregaron trifluoroacetato de plata (0.38 g, 1.72' mM) y yodo (0.27 g, 1.06 mM) adicionalmente . Después de 24 horas adicionales, se filtró la mezcla de reacción. La pasta filtrada se lavó con metanol. El metanol filtrado se concentró bajo vacio para dar 0.31 g del producto del titulo. EM (ER+) : 403 (M+H)+ para Ci3H12FIN402 RMN (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.12 (m, 1H) ; 7.17 (dd, 1H) ; 7.51 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H) ; 7.88 (s, 1H) . (5R) -3- (3-Fluorofenil) -5- [ ( 4-metil-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Se agregó N, N-diisopropiletilamina (3.20 mL, 18.35 mM) a una solución de (5S) -5- (aminometil) -3- (3-fluorofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.77 g, 3.57 mM; véase Dong Pharmaceuticals O 0194342) en metanol anhidro (25 mL) . La solución se enfrió a 0°C, y se agregó N' - [2, 2-dicloro-l-metiletilideno] -4-metinbencensulfonohidrazida (1.28 g, 4.58 mM) . La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo vacio y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando 2% de metano/diclorometano para dar 0.71 g del producto deseado. EM (ER+) : 277 (M+H)+ para Ci3Hi3F 402 RMN (DMSO-de) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.90 (dd, 1H) ; 4.25 (t, 1H) 4.77 (d, 2H) ; 5.13 (m, 1H) ; 6.99 (m, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.42-7.48 (m, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . Ejemplo 28: (5 ) -5- (Hidroximetil) -3- [4' - [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] -1 , 1' -bifenil-4-il] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se pesaron en un matraz y se desgasificaron (5R)-3- (4-yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.39 g, 1.00 mM) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.037 g, 0.040 mM) y tri-2-furilfosfina (0.0199, 0.080 mM) . Se agregó l-metil-2-pirrolidinona (3 mi) y el matraz se desgasificó. Se agregó (5R) -5-( {terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3-[4- (trimetilestanil) fenil]-l, 3-oxazolidin-2-ona (0.71 g, 1.50 mM) y el matraz se desgasificó. La reacción se agitó a 90°C por 22 horas. La mezcla negra se adsorbió en gel de sílice y se cromatografía usando acetato de etilo para dar un sólido aceitoso (1.78 g) , que se disolvió en DMSO y se purificó usando CLAP de fase inversa (acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético al 1%) . Se removió el grupo protectivo terc-butidimetilsililo adventiciamente durante la purificación de la fase inversa para dar el producto directamente como un sólido ligeramente amarillo (0.98 g) . EM (IQPA Negativo) : 436 (M+H)+ para C22H21N5O5 RMN (DMSO-d6) d : 3.44 (dd, 1H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 3.73 (t, 1H) ; 3.79 (t, 1H) ; 3.98 (t, 1H) ; 4.14 (t, 1H) ; 4.57 (m, 1H) ; 4.72 (d, 2H) ; 5.01 (m, 1H) ; 7.41 (d, 2H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.54-7.57 (m, 4H) ; 7.63 (s, 1H) ; 8.04 (s, 1H) . El intermediario (5R) -5- ( {terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -3- [ 4-trimetilestanil) fenil] - 1, 3-oxazolidin-2-ona se describe en el Ejemplo 29; el intermediario (5R) -3- (4-yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona es uno de los intermediarios descritos anteriormente en el Ejemplo 1.
Ejemplo 29: (5R) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3-[4' -{ (5R) -5- [ (4-metil-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) metil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il] -1 , 1' -bifenil-4-il) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento con en el Ejemplo 28, pero iniciado con ( 5R) -3- ( 4-yodofenil ) -5- [ ( 4-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.34 g, 1.00 mM) , dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.016 g) . RMN (DMSO-ds) d: 0.00 (s, 6H) ; 0.75 (s, 9H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.76-3.87 (m, 4H) ; 4.11 (t, 1H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.72 (d, 2H) ; 5.06 (m, 2H); 7.49-7.52 (m, 2H) ; 7.59-7.66 (m, 6H) ; 7.83 (s, 1H) .
Pueden ser preparados los intermediarios para el Ejemplo 29 como sigue: (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [4- trimetilestanil) fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Usando el procedimiento descrito para (5R)-3-[3- fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] -5- [ (4-metil-lH-l, 2, 3- triazol-l-il)metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (anterior), pero partiendo de (-5R) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metal) -3- (4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (2.45 g, 5.66 mM) , dio el compuesto del titulo como un sólido después de la cromatografía, usando hexanos después acetato de etilo/hexanos al 20% (1.59 g) . ¦ EM (ER+) : 471 (M+H)+ para Ci9H33N03SiSn RMN (DMSO-d6) d: 0.00 (s, 6H) ; 0.21 (s, 9H) ; 0.75 (s, 9H) ; 3.68-3.75 (m, 2H) ; 3.83 (d, 1H) ; 4.05 (t, 1H) ; 4.70 (m, 1H) ; 7.41-7.48 (m, 4H) . (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- (4- yodofenil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -5- (hidroximetil) -3- (4-yodofenil) - 1, 3-oxazolidin-2-ona (2.00 g, 1.00 mM) en cloruro de metileno (12 mi) . Se agregaron N, -dimetilaminopiridina (0.76 g, 7.52 mM) y trietilamina (0.76 g, 7.52 mM) , y la solución se desgasificó. Se agregó una solución 1N de cloruro de terc-butildimetilsililo en cloruro de metileno (7 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La solución amarilla se diluyó con agua y el producto se extrajo usando cloruro de metileno (3x200 mi) . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo ligero (2.54 g) .
RMN (DMSO-d6) d: 0.00 (s, 6H) ; 0.74 (s, 9H) ; 3.69-3.73 (m, 2H) ; 3.83 (d, 1H) ; 4.06 (t, 1H) ; 4.73 (m, 1H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.67 (d, 2H) .
Ejemplo 30: (5R) -5- ( { [terc-b til (dimetil) silil] oxi }metil) -3-(2' -fltioro-4' -{ (5R) -5- [ (4-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il] -1 , 1' -bifenil-4-il) -1 , 3-oxazolidin- 2-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento como en el Ej emplo 28, pero partiendo ce (5R) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -3- (4-yodofenil) -1,3-oxazolidin-2-ona (0.43 g, 1.00 mM) y agregando (5R)-3-[3-fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] -5- [ (4-metil-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.66 g, 1.50 mM) , dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.025 g) . RMN (DMSO-ds) d: 0.00 (s, 6H) ; 0.75 (s, 9H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.82-3.87 (m, 2H) ; 4.11-4.23 (m, 2H) ; 4.68-4.73 (m, 4H) ; 5.03-5.09 (m, 2H) ; 7.31-7.45 (m, 2H) ; 7.52-7.70 (m, 4H) ; 7.60-7.62 (d, 2H); 7.81-7.82 (m, dH) .
Ejemplo 31j N- [ ( (5S) -3-{4y - [ (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il] -2 , 2' -difluoro-1 ,1' -bifenil-4- l} -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-±1) metil] acetamida Usando esencialmente el mismo procedimiento como el Ejemplo 28, pero partiendo de N-{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (0.38 g, 1.00 mM) y agregando (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [3-fluoro-4- (trimetilestanil) fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.73 g, 1.50 mM) se produjo el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (0.334 g) .
RMN (DMSO-de) d: 0.00 (s, 6H) ; 0.74 (s, 9H) ; 1.79 (s, 3H) ; 3.38-3.39 (t, 2H) ; 3.70-3.83 (m, 4H) ; 4.10-4.14 (m, 2H) ; 4.70-4.76 (m, 2H) ; 7.37-7.42 (m, 3H) ; 7.56 (t, 2H) ; 8.20 (t, 1H) . Los intermediarios para el ejemplo 31 se pueden preparar como sigue: (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil}oxi}metil) -3- [3-fluoro-4- (trimetilestanil ) fenil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento como se describe para (5R) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) - 3- [ 4- (trimetilestanil) fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona, pero partiendo de ( 5R) -5- ({ [terc-butil (dimetil ) silil] oxi }metil ) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (1.97 g, 4.37 mM) se produjo el compuesto del titulo como un sólido blanco después de la cromatografía usando hexanos luego 20% acetato de etilo/hexanos (1.75 g) . EM (ER) : 489 (MH+) para C19H32F 03SiSn RMN (DMSO-d6) d: 0.00 (s, 6H) ; 0.27 (s, 9H); 0.74 (s, 9H) ; 3.69-3.76 (m, 2H) ; 3.83 (d, 1H) ; 4.06 (t, 1H) ; 4.74 (m, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.34-7.39 (m, 2H) . (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -3- (3-fluoro-4 yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento como aquel usado para (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] -oxi }metil) -3- ( -yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (anterior) , pero partiendo de (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (hidroximetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (2.0 g, 1.0 mM) se produjo el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro después de la cromatografía usando 50% · acetato de etilo/hexanos (1.94 g) . EM (ER) : 452 (MH+) para Ci6H23FI 03Si RMN (DMSO-d6) d: 0.00 (s, 6H) ; 0.75 (s, 9H) ; 3.69-3.72 (m, 2H) ; 3.84 (d, 1H) ; 4.08 (t, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.54 (d, 1H) ; 7.78 (t, 1H) .
Ejemplo 32: (5R) -3-{2-fluoro-4' -[ (5R) -5- (hidroximetil) -2-oxo-1 , 3-oxazolidin-3-il] -1,1' -bifenil-4-il } -5- [ (4-metil-lH-l ,2 , 3-triazol-l-il)metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se suspendió la (5R) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -3- (4'-{ (5R) -5- [ (4-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-il) metil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il}-l, 1'-bifenil-4-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.016 g, 0.030 mM) en tetrahidrofurano (0.5 mi) y se agregó una solución 1N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.03 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora. La suspensión turbia se concentró como un residuo blanco. EM (IQPA negativa) : 468 (MH+) para C23H22FN5O5 RMN (DMSO-dg) d: 2.28 (s, 3H) ; 3.65 (t, 1H) ; 3.71 (dd, 1H) ; 3.96 (m, 1H); 4.16 (t, 1H) ; 4.29-4.34 (m, 2H) ; 4.74-4.77 (m, 1H) ; 4.82-4.83 (d, 2H) ; 5.15-5.18 (m, 1H) ; 7.61-7.62 (d, 2H) ; 7.70-7.76 (m, 6H) ; 7.94 (s, 1H) .
Ejemplo 33 : (5R) -5- (hidroximetil) -3- (4' - { (5R) -5- [ (4-metil-lH-1,2, 3-triazol-l-il)metil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il} -1 , 1' -bi£enil-4-il) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento como se describe para el ejemplo 32, pero partiendo con (5R)-5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- (4' -{ (5R)-5-[ (4-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-il)metil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il}-l, 1' -bifenil-4-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.025 g, 0.043 mM) se produjo el compuesto del titulo como un residuo blanco. EM (ER) : 448 (MH~) para C23H23N5O5 RMN (DMSO-d6) d: 2.26 (s, 3H) ; 3.59-3.68 (dq, 2H) ; 3.78 (t, 1H) ; 3.95-4.02 (m, 2H) ; 4.12 (t, 1H) ; 4.28-4.33 (q, 1H) ; 4.72-4.73 (m, 1H) ; 4.80-4.81 (d, 2H) ; 5.16-5.19 (m, 1H) ; 7.39 (d, 1H) ; 7.56-7.60 (m, 4H) ; 7.70-7.72 (d, 2H) ; 7.93 (s, 1H) .
Ejemplo 34j (5R) -3-{4' - [5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] - 1 , 1 ' -bifenil-4-il } -5- [ (4-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvieron 5- ({ [terc-butil (dimetil ) silil] -oxi}metil) -3- [4- (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol (0.70 g, 1.6 ratiol), ( 5R) -3- ( -yodofenil) -5- [ ( 4-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-il)metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.5 g, 1.29 mmol) , tri-2-furil fosfina (0.06 g, 0.26 mmol) y tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.12 g, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) y se desgasificó tres veces. La mezcla luego se calentó a 90°C y se agitó por 18 horas. La CLE indicó que la reacción todavía no se completó, de modo que se enfrió y se agregó un adicional (0.12 g, 0.13 mmol) de tris (dibencilidenacetona) paladio (0), la mezcla se desgasificó y volvió a calentar a 110 °C por 3 horas, y 25 °C por 40 horas. La solución se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente produciendo 0.2 g del producto deseado como un sólido amarillo. EM (ER) : 548 (MH+) para C29H37N5O4SÍ XRMN (DM50-d6) d: 0.05 (d, 6H) ; 0.83 (s, 9H) ; 2.24 (s, 3H) ; 3.22 (m, 1H) ; 3.46 (m, 1H) ; 4.77 (m, 4H) ; 5.12 (m, 1H) ; 7.36 (s, 1H) ; 7.58 (m, 4H) ; 7.74 (m, 6H) ; 7.88 (s, 1H) . El material de partida para el ejemplo 34 se preparó como sigue: 1~ ( {3- [4- (trimetilestanil ) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il}metil) -1H-1, 2, 3-triazol Se disolvieron l-{ [3- (4-bromofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }-1?-1, 2, 3-triazol (3.7 g, 12.1 mmol) y trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) en 1,4-dioxano (50 mi) y la solución se desgasificó tres veces. Se agregó hexametildiestaño (5 g, 15.3 mmol) y la solución se desgasificó. La solución se agitó y se calentó a 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción negra se filtró a través de Celita y la Celita se lavó con metanol. La capa de metanol se concentró in vacuo luego se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 1.5-3% metanol en diclorometano como eluyente produciendo 4.6 g de compuesto del título. EM (ER) 393.06 (M+2H+) para Ci5H2o 4OSn 1RMN (DMSO-d6) d: 0.03 (s, 9H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.59 (dd, 1H) ; 4.64 (m, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 7.56 (s, 4H) ; 7.72 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) .
Ejemplo 35: (5R) -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -3- {4' - [5- (1H 1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1'-bifenil-4-il} -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvieron 1- ( { 3- [4- (trimetilestanil) fenil] - 4, 5-dihidroisoxazol-5-il }metil) -1H-1, 2, 3-triazol (0.33 g, 0.84 mol) , (5R) -3- (4-yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.26 g, 0.7 mmol) y tri-2-furilfosfina (0.033 g, 0.14 mmol) en 1,4-dioxano (6 mi) y se desgasificó tres veces. Se agregó tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.054 g, 0.07 mmol) y la solución se desgasificó tres veces. La solución se agitó y se calentó a 110°C por 3 horas y luego 25°C por 40 horas. La CLEM mostró que la reacción no se completó, de modo que se agregó un adicional (0.09 g, 0.1 mmol) de tris (dibencilidenacetona) aladio (0) y la mezcla se desgasificó y luego se calentó a 90°C por 6 horas, y 25°C por 12 horas. La mezcla se concentró in vacuo y luego se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente produciendo 0.05 g del producto deseado . EM (ER) 471.31 (MH+) para C24H22 8O3 XRMN (DMSO-ds) d: 3.64 (m, 2H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.30 (m, 1H) ; 4.68 (s, 1H); 4.86 (d, 2H) ; 5.17 (m, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ; 7.75 (m, 8H) ; 8.17 (d, 2H) .
E emplo 36 : (5 ) -3- {2-fluoro-4' - [5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il} -5- [ (4-metil-lH-1 , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvieron 1- ( { 3- [4- (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il }metil) -1H-1, 2, 3-triazol (0.33 g, 0.84 mmol), (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- [ (4-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-il)metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.27 g, 0.69 mmol) y tri-2-furilfosfina (0.033 g, 0.14 mmol) en 1,4-dioxano (6 mi) y se desgasificó tres veces. Se agregó tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.064 g, 0.07 mmol) y la solución se desgasificó tres veces. La solución se agitó y se calentó a 110 °C por 3 horas y luego 25°C por 40 horas. La CLEM mostró que la reacción no se completó, de modo que se agregó un adicional (0.09 g, 0.1 mmol) de tris (dibencilidenacetona) paladio (0) y la mezcla se desgasificó y luego se calentó a 90°C por 6 horas, y 25°C por 12 horas. La mezcla se concentró in vacuo y luego se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente produciendo 0.223 g del producto deseado . EM (ER) 503.23 (MH+) para C25H23F 8O3 ???? (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.63 (dd, 1H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.29 (m, 1H) ; 4.67 (m, 2H) ; 4:78 (d, 2H) ; 5.17 (m, 2H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.54 (d, 1H) ; 7.65 (mía, 7H) ; 7.89 (s, 1H) ; 8.16 (s, 1H) .
Ejemplo 37: (5R) -3-{4' -[5- ( { [ erc-btitil (dimetil) silil] -oxi}metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il } -5-(1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvieron 5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [4- (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol (0.5 g, 1.1 mmol), (5R) -3- (4-yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol 1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.49 g, 1.32 mmol), y tri-2 furilfosfina (0.051 g, 0.22 mmol) en 1,4-dioxano (6 mi) y se desgasificó tres veces. Se agregó tris (dibencilidenacetona) aladio (0) (0.1 g, 0.11 mmol) y la solución se desgasificó tres veces. La solución se agitó y se calentó a 90°C por 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo y luego se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente produciendo 0.24 g del producto deseado. E (ER) 534.42 (MH+) para C28H35N5O4S Í 1RMN (DMSO-de) d: 0.06 (d, 6H) ; 0.83 (s, 9H) ; 3.22 (dd, 1H) ; 3.46 (m, 1H); 3.73 (dd, 2H) ; 4.80 (sobreposición de m, 4H) ; 5.16 (m, 2H); 7.35 (s, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.75 (m, 7H) ; 8.19 (m, 1H) .
Ejemplo 38: N- [ ( (5S) -3-{2-flloro-4, - [5- (1H-1,2 ,3-triazol-l- ilmetil) -4 ,5-dihidroisoxazol-3-il] -1 , 1' -bifenil-4-il} -2-oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il)metil] acetamida Se disolvieron 1- ( { 3- [4- (trimetilestanil) fenil] 4, 5-dihidroisoxazol-5-il }metil) -1H-1, 2, 3-triazol (0.62 g 1.58 mmol), N-{ [ (5S ) -3- ( 3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l, 3 oxazolidin-5-il] metil } acetamida (0.5 g, 1.32 mmol) y tri-2 furilfosfina (0.08 g, 0.34 mmol) en 1,4-dioxano (6 mi) y s desgasificó tres veces. Se agregó tris (dibencilidenacetona) aladio (0) (0.16 g, 0.18 mmol) y la solución se desgasificó tres veces. La solución se agitó y se calentó a 90 °C por 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo y luego se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente produciendo 0.20 g del producto deseado. EM (ER) 479.32 (MH+) para 1RMN (DMSO-d6) d: 1.85 (s, 3H) ; 3.36 (sobreposición de m, 1H) ; 3.44 (t, 2H); 3.63 (m, 1H) ; 3.80 (m, 1H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.67 (m, 2H); 4.77 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.44 (dd, 1H) ; 7.69 (mm, 7H) ; 8.16 (s, 1H) ; 8.25 (t, 1H) .
Ejemplo 39: (5R) -3- {4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -1 , 1 ' -bifenil-4-il}-5- [ (4-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il)metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3-{4' - [5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol~3-il] -1, 1' -bifenil-4-il}-5- [ (4-metil-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.2 g, 0.37 mmol) en THF (5 mi) a 25°C. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio .3¾0 (0.11 g, 0.40 mmol) como un sólido y la reacción se agitó a 25°C por 1.5 horas. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se vertió en agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente, produciendo 0.025 g del producto deseado. EM (ER) 433.32 (MH+) para C23H23 5O4 1RMN (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.21 (dd, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.53 (m, 1H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.72 (sobreposición de m, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 5.00 (t, 1H) ; 5.12 (m, 1H) ; 7.60 (d, 2H) ; 7.75 (m, 7H) ; 7.88 (s, 1H) .
Ejemplo 40: (5R) -3-{4' - [5- (hidroximetil) -4 ,5-dihidroisoxazol-3-il] -1 , 1' -bifenil-4-^il } -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R)-3-{4'-[5-({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] -1, 1' -bifenil-4-il} -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil 3-oxazolidin-2-ona (0.24 g, 0.45 mmol) en THF (5 mi) a 25°C. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio .3H20 (0.138 g, 0.495 mmol) como un sólido y la reacción se agitó a 25 °C por 1.5 horas. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se vertió en agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente, produciendo 0.05 g del producto deseado. EM (ER) 420.30 (MH+) para C22H21 5O4 1RMN (DMSO-d6) d: 3.21 (dd, 1H) ; 3.42 (m, 2H) ; 3.53 (m, 1H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.73 (m, 1H) ; 4.87 (d, 2H) ; 4.99 (t, 1H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.75 (m, 8H) ; 8.19 (s, 1H) .
Ejemplo 41: M- { [ (5S , 5' RS) -3- (2-fluoro-4' - { 5- [ (4-metil-lH-1,2, 3-triazol-l-il)metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il} -1 , 1' -bifenil-4-il) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida Se colocaron en un matraz (5S) -N- [3- (3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] acetamida (336 mg, 1.00 mM) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (36 mg, 0.039 mM) y tri-2-furilfosfina (19 mg, 0.082 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo argón. Se agregó N-metilpirrolidinona anhidra (5 mi) , y la solución morada resultante llegó a ser café dentro de minutos. Se agregó 4-metil-1- ( {3- [4- (trimetilestanil) fenil] -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il}metil) -1H-1 , 2 , 3 -triazol (486 mg, 1.20 m ) (y la solución se desgasificó de nuevo) . La solución se calentó a 90 °C por aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se agregó agua al filtrado para precipitar el producto crudo. El . material crudo se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna de fase fenilo enlazado a éter con cubierta de extremo polar (250 x 50 mm, 10µ) . La _ fase móvil fue agua con 0.1% ácido trifluoroacético/acetonitrilo con 0.1% ácido trifluoroacético . La fase orgánica se incrementó de 20-95% durante 35 minutos con una velocidad de flujo de 100 ml/min. La colección de muestra se verificó a 254 nm. Se obtuvo un total de 97 mg del producto deseado. EM (ER) ; 493 (M+l) para C25H25FN604 RM (DMSO-d6) d: 1.84 (s, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 3.30 (dd, 1H) ; 3.43-3.45 (m sobrepuesto con agua, 2H) ; 3.62 (dd, 1H) ; 3.79 (dd, 1H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.54-4.62 (m, 2H) ; 4.77 (m, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.60-7.74 (m, 6H) ; 7.86 (s, 1H) ; 8.26 (t, 1H) . El intermediario para este compuesto se preparó como sigue : 4-metil-l- ( { 3- [ 4- (trimetilestanil) fenil] -4 , 5-dihidrolsoxazol- 5-il}metil) -lH-1, 2, 3-triazol Se disolvió l-{ [3- (4-bromo-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-il]metil}-4-metil-lH-l, 2, 3-triazol (1.78 g, 5.55 mM) , en 1,4-dioxano (20 mi) . Se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (195 mg, 0.28 mM) y la solución se desgasificó. Se agregó hexametildiestaño (2.00 g, 6.10 mM) y la solución resultante se calentó a 90 °C por aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía con 50% acetato de etilo/hexanos para producir 1.83 g del producto deseado. EM (IQPA) : 405, 406, 407 (M+l) para Ci6H22N4OSn RMN (DMSO-de) d: 0.28 (s, 9H) ; 2.21 (s, 3H) ; 3.23 (dd, 1H) ; 3.56 (dd, 1H) ; 4.54-4.57 (m, 2H) ; 5.09 (m, 1H) ; 7.56 (s, 4H) ; 7.84 (s, 1H) . Ejemplo 42: (5R, 5' RS) -3- (2-fluoro-4' -{5- [ (4-metil-lH-l,2 , 3-triazol-l-il) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il } -1 , 1 ' -bifenil-4-il) -5- (hidroxime il) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R, 5'RS) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxijmetil) -3- (2-fluoro-4 ' - {5- [ (4-metil-1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il } -1 , 1 ' -bifenil-4-il) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (90 mg, 0.16 mM) en tetrahidrofurano (5 mi) y se agregó una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0.2 mi, 0.19 mM) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna C8 (100 x 21.2 mm, 5 u) . La fase móvil fue agua con 0.1% ácido trifluoroacético/acetonitrilo con 0.1% ácido trifluoroacético . La fase orgánica se incrementó de 20-50% durante 14 minutos con una velocidad de flujo de 20 ml/min, y se verificó una longitud de onda de 280 nm, para producir 59 mg del producto del título. EM (IQPA) : 452 (M+l) para C23H22F 503 RMM (DMSO-ds) d: 2.22 (s, 3H) ; 3.30 (dd, 1H) ; 3.56-3.76 (sobreposición de m, 3H) ; 3.86 (dd, 1H) ; 4.14 (t, 1H) ; 4.54-4.62 (m, 2H) ; 4.74 (m, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.60-7.67 (m, 4H) ; 7.72 (d, 2H) ; 7.83 (s, 1H) .
El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: (5R, 5'RS) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- (2-fluoro-4'-{5- [ (4-metil-lH-l,2,3-triazol-l-il)metil] -4,5-dihidroisoxazol-3-il }-!,!' -bifenil-4-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona El procedimiento del ejemplo 41 se utilizó, pero partiendo de (5R) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (180 mg, 0.40 mM) , y 4-metil-l- ( {3- [4- (trimetilestanil) fenil] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il}metil) -1H-1, 2, 3-triazol (194 mg, 0.48 mM) . La mezcla de reacción se filtró a través de celita. Se agregó agua para precipitar el producto el cual se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía con 50% acetato de etilo/diclorometano para producir 95 mg del producto del título. EM (IQPA) : 566 (M+l) para C29H36FN5O4SÍ RMN (DMSO-d6) d: 0.03 (s, 6H) ; 0.75 (s, 9H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.24 ( sobreposición con solvente, 1H) ; 3.57 (dd, 1H) ; 3.70-3.86 (sobreposición de m, 3H) ; 4.12 (t, 1H) ; 4.49-4.57 (m, 2H) ; 4.76 (m, 1H) ; 5.07 (m, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.55-7.68 (m, 6H) ; 7.81 (s, 1H) .
Ejemplo 43: (5 , 5' RS) -3- {2-fltioro-4' - [5- (hidroximetil) -4 , 5-di idroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-.il } -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento como se describe para el ejemplo 41, pero partiendo de (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (412 mg, 1.06 mM) , y 5- ({ [tercbutil (dimetil) silil] oxi}metil) -3- [4 (trimetilestanil) fenil] - 4, 5-dihidroisoxazol (579 mg, 1.27 mM) se produjo el producto como un éter de sililo. La purificación por cromatografía de fase inversa usando agua con 0.1% ácido trifluoroacético/acetonitrilo con 0.1% ácido trifluoroacético como fase móvil, removió concomitantemente el grupo protector sililo para producir 84 mg del producto del título. EM (ER) : 438 (M+l) para C22H20FN5O4 RMN (DMSO-ds) d: 3.24 (dd, 1H) ; 3.45 (dd, 1H) ; 3.49-3.59 (m, 2H) ; 3.97 (m, 1H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 4.88-4.89 (m, 2H) 5.02 (m, 1H) ; 5.21 (m, 1H) ; 7.41 (d, 1H) ; 7.56-7.66 (sobreposición de m, 4H) ; 7.76-7.79 ( sobreposición de m, 3H) ; 8.2 (s, 1H) .
Ejemplo 44: N- [ ( (5S) -3- { 4 ' - [ (5 ) -5- (hidroximetil) -4 , 5-di idroisoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida Se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 M, 0.69 mi, 0.69 mM) a una solución de N- [( (5S) -3-{4'- [ (5R) -5- ({ [tercbutil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] - 1,1' -bifenil-4-il } -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida (300 mg, 0.57 mM) en THF (5 mi) . Después de aproximadamente 2 horas, se agregó acetato de etilo y la suspensión resultante se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y acetato de etilo para producir 140 mg del producto del titulo. EM (IQPA) : 410 (M+l) para C22H23F 304 RMN (DMSO-d6) d: 1.84 (s, 3H) ; 3.22 (dd, 1H) ; 3.41-3.49 (m, 3H) ; 3.50-3.53 (m, 2H) ; 3.79 (dd, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.70-4.77 (m, 2H) ; 5.00 (m, 1H) ; 7.64-7.78 ( sobreposición de m, 8H) ; 8.26 (t, 1H) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: N- [ ( (5S) -3-{ 4' - [ (5R) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}-metil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] -1, 1' -bifenil-4-il } -2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-ll) metll] acetamlda El procedimiento del ejemplo 41, pero partiendo de N- ( { (5S) -2-OXO-3- [4- (trimetilestanil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) acetamida (476 mg, 1.20 mM) y (5R) -3- (4-bromofenil) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol (370 mg, 1.00 mM) se utilizó para producir el producto deseado después de 7 horas a 90 °C. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando 90% acetato de etilo/hexanos produjo 398 mg del producto del título. EM (IQPA) : 524 (M+l) para C28H37N305Si RMN (DMSO-ds) d: 0.04 (s, 3H) ; 0.06 (s, 3H) ; 0.83 (s, 9H) ; 1.84 (s, 3H) ; 3.20 (dd, 1H) ; 3.40-3.47 (m, 3H) ; 3.68-3.81 (sobreposición de m, 3H) ; 4.17 (m, 1H) ; 4.72-4.80 (m, 2H) ; 7.64-7.78 (m, 8H) ; 8.26 (t, 1H) . (5R) -3- (4-bromofenil) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] -oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol La preparación de (5R) -3- (4-bromofenil) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -4 , 5-dihidroisoxazol a partir de (5R) - [3- (4-bromofenil) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol fue la misma como aquella mostrada en el ejemplo 6 para el racemato. El producto del titulo se obtuvo con 99% de rendimiento. Los datos analíticos también fueron indistinguibles de aquellos de los racematos. La mezcla racémica de [3- ( -bromofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol se separó usando una columna Chiracel OJ (500 mm x 50 mm, 10 µ) usando 30% isopropanol en hexano a una velocidad de flujo de 100 mL/min. La separación se verificó a 254 nm. El primer pico se asignó a la configuración R. [ D] = -126.8°. La asignación de la estereoquímica absoluta se hizo por comparación del signo de rotación y el orden de elución de los compuestos análogos (D. P. Curran et al., Tet.
Letters, 1988, 29(29), 3555-3558; C. Ticozzi and A.
Zanarotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421-7424) . Ejemplo 45j N- [ ( (5S) -3-{4' -[ (5S) -5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il3 -1,1' -bifenil-4-il}-2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida La preparación del compuesto del titulo fue análoga a aquella mostrada en el ejemplo 44 excepto que se utilizó N-[ ( (5S) -3-{4' - [ (5S) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-di idroísoxazol-3-il] -1,1' -bifenil-4-il}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metil] acetamida (200 mg, 0.38 mM) como el material de partida. El producto crudo se recristalizó a partir de N-metil-pirrolidinona y agua para producir 41 mg del producto del titulo. EM (ER) : 410 (M+l) para C22H23 3O RMN (DMSO-d6) d: 1.84 (s, 3H) ; 3.22 (dd, 1H) ; 3.41-3.49 (m, 3H) ; 3.50-3.53 (m, 2H) ; 3.79 (dd, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.70-4.77 (m, 2H) ; 5.00 (br s, 1H) ; 7.64-7.78 (sobreposición de m, 8H) ; 8.26 (t, 1H) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: N- [ ( (5S) -3-{4 - [ (5S) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}-metil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] -1, 1' -bifenil-4-il } -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il)metil] acetamida Se utilizó el procedimiento del ejemplo 41, pero partiendo de N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (trimetilestanil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il }metil) acetamida (476 mg, 1.20 mM) y (5S)-3-(4-bromofenil) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4,5-dihidroisoxazol (370 mg, 1.00 mM) para producir el producto deseado después de aproximadamente 20 horas a 90 °C. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando 90% acetato de etilo/hexanos produjo 284 mg del producto del título. EM (IQPA) : 524 (M+l) para C28H37 305Si RMN (DMSO-d6) d: 0.04 (s, 3H) ; 0.06 (s, 3H) ; 0.83 (s, 9H) ; 1.84 (s, 3H) ; 3.26 (dd, 1H) ; 3.40-3.47 (m, 3H) ; 3.70-3.81 (sobreposición de m, 3H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.74-4.77 (m, 2H) ; 7.64-7.78 (m, 8H) ; 8.26 (t, 1H) . (5S) -3- (4-bromofenil) -5- ( { [terc-butil (dimetil) silil] -oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol La preparación de (5S) -3- (4-bromofenil) -5- ({ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -4, 5-dihidroisoxazol a partir de (5S) -3- ( -bromofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol fue la misma como aquella mostrada en el ejemplo 6 para el racemato. El producto del título se obtuvo con 97% de rendimiento. Los datos analíticos también fueron indistinguibles de aquellos del racemato. La mezcla racémica de [3- (4-bromofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-ilJmetanol se separó usando una columna Chiracel OJ (500 mm x 50 mm, 10 µ) usando 30% isopropanol en hexano a una velocidad de flujo de 100 mL/min. La separación se verificó a 254 nm. El segundo pico se asignó a la configuración S. [ D] = +103.8. La asignación de la estereoquímica absoluta se hizo por comparación del signo de rotación y el orden de elución de los compuestos análogos (D. P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29(29), 3555-3558; C. Ticozzi and A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421-7424). Ejemplo 46; (5S) -3- (2-fluoro-4' -5- [ (4-metil) -lH-1,2,3-triazol-l-il)metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il}-l, 1' -bifenil-4-il) - 5- [ (isoxazol-3 -ilamino)metil] -1,3 -oxazolidinon-2 -ona .
A una solución de N- (isoxazol-3-il) carbamato de terc-butil N- [ (5R) -3- (2-fluoro-4 ' - { 5- [ (4-metil) -lH-1,2,3-triazol-l-il) metil] -4, 5-dihidroisoxazol-3-il} -1,1' -bifenil-4-il) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo (41 mg, 0.067 mM) en diclorometano (1 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi) . Después de aproximadamente 30 minutos, la solución se concentró bajo vacio para producir 33 mg del compuesto del título. EM (ER) : 518 (M+l) para C2sH24F 704 RM (DMSO-dg) d: 2.23 (s, 3H) ; 3.30 (dd, 1H) ; 3.43-3.50 (m, 2H) ; 3.62 (dd, 1H) ; 3.87 (dd, 1H) ; 4.21 (t,. lH); 4.54-4.62 (m, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 6.01 (s, 1H) ; 7.43-7.49 (m, 2H) ; 7.60-7.64 (m, 3H) ; 7.23 (d, 2H) ; 7.87 (s, 1H) ; 8.39 (s, 1H) .
El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: N- (isoxazol-3-il) carbamato de terc-butil N- [ (5R) -3- (2-fluoro-4' -{5- [ (4-metil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) metil] -4, 5-dihidroisoxazol-3-il} -1, 1' -bifenil-4-il) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo Se utilizó el procedimiento del ejemplo 41, pero partiendo de 4-metil-l- ( { 3- [4- (trimetilestanil) fenil] - , 5-dihidroisoxazol-5-il}metil) -1H-1, 2, 3-triazol (729 mg, 1.80 mM) y éster terc-butilico del ácido N- (5R) - [3- (3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-ilmetil] -N-ixoazol-3-il carbámico (755 mg, 1.50 mM) . Se obtuvo un total de 269 mg del producto del titulo después de la purificación por cromatografía de fase inversa usando una columna de fase fenilo enlazado a éter con cubierta de extremo polar (250 x 50 mm, 10 µ) . La fase móvil fue agua con 0.1% ácido trifluoxoacético/acetonitrilo con 0.1% ácido trifluoroacético . La fase orgánica se incrementó de 20-95% durante 35 minutos con una velocidad de flujo de 100 ml/min y la colección de muestra se verificó a 280 nm. EM (ER) : 618 (M+l) para C3iH32F 706 RMN (DMSO-d6) d: 1.51 (s, 9H) ; 2.08 (s, 3H) ; 3.32 (dd, 1H) ; 3.64 (dd, 1H) , 3.93 (dd, 1H) , 4.02 (dd, 1H) ; 4.27-4.33 (m, 2H) 4.56-4.63 (m, 2H) ; 5.06 (m, 1H) ; 5.15 (m, 1H) ; 6.89 (s, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.62-7.75 ( sobreposición de m, 6H) ; 7.75 (s, 1H) ; 8.55 (d, 1H) .
Ejemplo 47: fosfato de [3- (4' -{ (5S) -5- [ (acetilamino)metil] -2-oxo-1 , 3-oxazolidin-3-il> -1 , 1' -bifenil-4-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il3metil di-terc-butilo Se disolvieron fosfato de [3- (4-bromofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil di-terc-butilo (0.25 g, 0.55 mmol) , N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (trimetilestanil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) acetamida 80.25 g, 0.66 mmol) , tri-2-furilfosfina (0.026 g, 0.11 mmol) y tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.05 g, 0.55 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) y se desgasificó tres veces. La mezcla se calentó a 90°C y se agitó por 5 horas, luego se agitó a 25°C por 12 horas. La solución se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea de sílice con 5-10% metanol en diclorometano como eluyente produciendo 0.12 g del producto deseado como una espuma blanca amarillenta.
EM (ER) : 490.21 [ (M+3H+ - (2t-Bu) ] (masa claculada = 489.43) y 602.35 (MH+) para C3oH4oN308P 1RMN (D SO-dg) d: 1.4 (d, 18H) ; 1.84 (s, 3H) ; 3.25 (dd, 1H) ; 3.44 (t, 2H) ; 3.57 (dd, 1H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 3.99 (m, 2H) ; 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 1H) ; 4.94 (m, 1H) ; 7.65 (d, 2H) ; 7.76 (m, 6H) ; 8.26 (t, 1H) . El intermediario fosfato para el ejemplo 47 se preparó como sigue: fosfato de [3- (4-bromofenil) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il ] metil di-tere-butilo Se disolvió [3- (4-bromofenil) - , 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (2.5 g, 9.8 mmol) en diclorometano (100 mi) . A esta solución se agregaron consecutivamente di-terc-butil-N, N-dietilfosforoamidita (3.3 mi, 11.7 mmol) y lH-tetrazol (1.2 g, 17.6 mmol). Después de 1.5 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0°C y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (70%; 3.6 g, 14.7 mmol) . Después de 1.5 horas, la reacción se calentó a temperatura ambiente; se agregó una solución de bisulfito de sodio y la mezcla se agitó aproximadamente 5 minutos. Después de la dilución con diclorometano; la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x) , y los orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El residuo crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-5% metanol en diclorometano como el eluyente, resultando en 4.1 g del producto deseado . EM (ER) : 336.06 (M - 2tBu + 3H+) (calculado = 336.08) para Ci8H27BrN05P. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.38 (d, 18H) ; 3.22 (dd, 1H) ; 3.53 (dd, 1H) ; 3.98 (m, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 7.64 (q, 4H) . Ejemplo 48: fosfato ácido de [3- (4' -{ (5S) -5- [ (acetilamino) etil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il} -1 , 1' -bifenil-4-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo Se disolvió fosfato de [3- ( 4 ' - { (5S) -5- [ (acetilamino) metil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il } -1, 1' -bifenil-4-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil di-terc-butilo (95 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (1 mi) y se agregó ácido trifluoroacético (0.1 mi) . La solución se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. Se agregó diclorometano y los volátiles se removieron in vacuo. Esto se repitió dos veces con diclorometano y cinco veces con éter dietílico. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (78 mg) correspondiente al producto deseado.
EM (ER) 490.21 (MH+) para C22H24N3O8P . 1H-R N (DMSO-dg) d: 1.84 (s, 3H) ; 3.28 (dd, 1H) ; 3.44 (t, 2H) ; 3.54 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H) ; 3.94 (m, 2H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.75 (m, 1H) ; 4.91 (m, 1H); 7.66 (d, 2H) ; 7.76 (m, 6H) ; 8.26 (t, 1H) . fosfato de [3- (4' -{ (5S) -5- [ (acetilamino)metil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il } -1 , 1' -bifenil-4-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-iljmetil disodio Se suspendió fosfato ácido de [3-(4'-{ (5S) -5-[ (acetilamino) metil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il } -1, 1' -bifenil-4-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo (78 mg) en agua (15 mi) . El pH se ajustó lentamente de «pH 3.5 a «pH 7.5 usando una solución de bicarbonato de sodio saturado. Se removió el agua por liofilización resultando en 130 mg de sólido blanco (producto deseado + exceso de bicarbonato de sodio) .
Ejemplo 49j N-{ [ (5S) -3- (4- {5- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}fenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il] metil }acetamida Se colocaron en un matraz N- ( { (5S ) -2-oxo-3- [4-(trimetilestanil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il }metil) acetamida (500 mg, 1.26 mM) , [3- (5-bromotien-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (330 mg, 1.26 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (130 mg, 0.126 mM) y tri-2-furilfosfina (58 mg, 0.252 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (10 mi) y la suspensión se calentó a 90°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (220 mg) . EM (IQPA) : 416 (M+l) para C20H21 3O5S RMN (DMSO-d6) d: 1.84 (s, 3H) 3.18-3.51 (m, 6H) 3.80 (t, 1H) ; 4.15 (t, 1H) ; 4.73 (m, 2H) ; 5.08 (m, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.59 (d, 2H) ; 7.75 (d, 2H) ; 8.25 (t, 1H) .
Ejemplo 50j (5 ) -3- (4-{5- [5- (hidroxime il) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}fenil) -5- (1H-1 ,2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se colocaron en un matraz (5R) -3- (4-yodofenil) -5-(1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (214 mg, 0.58 mM) , {3- [5- (trimetilestanil) tien-2-il] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (100 mg) . EM (IQPA) : 426 (M+l) para C20H19N5O4S RMN (DMSO-d6) d: 3.18-3.57 (m, 5H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.75 (m, 1H) ; 4.84 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.53 (d, 2H) ; 7.71 (d, 2H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.18 (s, 1H) . El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: {3- [5- (trimetilestanil) tien-2-il] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il }metanol Se colocaron bajo nitrógeno [3- (5-bromotien-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (3.7 g, 14.10 mM) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (593 mg, 0.847 mM) . Se agregó dioxano anhidro (50 mi) y la suspensión se calentó a 90°C. Se agregó hexametildiestaño (5.00 g, 15.53 mM) y la solución resultante se agitó a 90°C por 16 horas. La solución se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el producto deseado (2.5 g) . EM (IQPA) : 347 (M+l) para CaiHi7N02SSn RMN (DMSO-d6) d: 0.36 (s, 9H) , 3.19 (dd, 1H) ; 3.40 (dd, 1H) ; 3.49 (br t, 2H) ; 4.70 (m, 1H) ; 4.98 (t, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.41 (d, 1H) .
Ejemplo 51j (5 ) -3- (4-{5- [5- (hidroxime il) -4,5-dihidroisoxazol-3-il3 tien-2-il}fenil) -5- [ (4-metil-lH-l ,2 ,3-triazol-l-il) me il] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se colocaron en un matraz (5R) -3- (4-yodofenil) -5-[ (4-metil-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (222 mg, 0.58 mM) , { 3- [5- (trimetilestanil) tien-2-il] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il }metanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (90 mg) . EM (IQPA) : 440 (M+l) para C21H21N5O4 S RMN (DMSO-d6) d: 2.23 (s, 3H) ; 3.18-3.56 (m, 4H) ; 3.91 (dd, IH) ; 4.26 (t, 1H) ; 4.76 (m, 3H) ; 5.01 (t, 1H) ; 5.11 (m, 1H) ; 7.35 (d, 1H); 7.50 (d, 1H) ; 7.54 (d, 2H) ; 7.71 (d, 2H) ; 7.87 (s, 1H) . Ejemplo 52: N- { [ (55) -3- (3-fl oro-4- { 5- [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}fenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- II] metil }acetamida Se colocaron en un matraz N- { [ ( 5S ) -3- ( 3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il] metil} acetamida (273 mg, 0.72 mM) , {3- [5- (trimetilestanil) tien-2-il] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il }metanol (250 mg, 0.72 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (75 mg, 0.072 mM) y tri-2-furilfosfina (34 mg, 0.145 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del titulo (180 mg) . EM (IQPA) : 434 (M+l) para C20H20N3O5S F RMN (DMSO-de) d: 1.84 (s, 3H) ; 3.19-3.52 (m, 6H) ; 3.79 (dd, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.76 (m, 2H) ; 5.01 (m, 1H) ; 7.41-7.44 (m, 2H) ; 7.56 (d, 1H) ; 7.60 (dd, 1H) ; 7.87 (t, 1H) ; 8.24 (t, 1H) . Ejemplo 53: (5R) -3- (3-fluoro-4-{5- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] ien-2-il} fenil) -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l- Se colocaron en un matraz (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3-trlazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (280 mg, 0.72 mM) , { 3- [5- (trimetilestanil) tien-2-il] -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (250 mg, 0.72 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (75 mg, 0.072 mM) y tri-2-furilfosfina (34 mg, 0.145 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (170 mg) . EM (IQPA) : 444 (M+l) para C2oHi8N504SF RMN (DMSO-de) d: 3.19-3.52 (m, 6H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.78 (m, 1H) ; 4.87 (d, 2H) ; 5.09 (m, 1H) ; 5.20 (m, 1H) ; 7.36-7.40 (m, 2H) ; 7.54-7.59 (m, 2H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.8S (t, 1H) ; 8.18 (s, 1H) .
Ejemplo 54: (5 ) -3- (3-fluoro-4- { 5- [5- (hidroximetil) -4,5- dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}fenil) -5- [ (4-metil-lH-l , 2 , 3- triazol-l-il) metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona yodofenil) -5- [ ( 4-metil-lH-l , 2, 3-triazol-l-il) metil] -1,3- oxazolidin-2-ona (232 mg, 0.58 mM) , {3- [5- (trimetilestanil ) tien-2-il] -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il }metanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (160 mg) . EM (IQPA) : 458 (M+l) para C21H20N5O4S F RMN (DMSO-d6) d: 2.23 (s, 3H) ; 3.18-3.52 (m, 4H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.69-4.84 (m, 3H) ; 5.01 (t, 1H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.37-7.40 (m, 2H) ; 7.57-7.67 (m, 2H) ; 7.84-7.94 (m, 2H) .
Ejemplo 55: (5R) -3- (3-fluoro-4- {5- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}fenil) -5- (hidroximetil) -1,3-oxazolidin-2-ona Se colocaron en un matraz (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- (hidroximetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (195 mg, 0.58 mM) , {3-[5-(trimetilestanil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (60 mg) . EM (IQPA) : 393 (M+l) para C18H17N2O5S F RMN (DMS0-d6) d: 3.19-3.72 (m, 9H) ; 3.88 (dd, 1H) ; 4.16 (t, 1H) ; 4.75 (m, 2H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.56 (d, 1H) ; 7.63 (dd, 1H) ; 7.86 (t, 1H) . Ejemplo 56: N- ({( (5S) -3- [4- (5-{5- [ (acetilamino) metil] -4,5-dihidroisoxazol-3 -il}tien-2 -il) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil}acetamida Se colocaron en un matraz N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (trimetilestanil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il }metil) acetamida (500 mg, 1.26 mM) , N-{ [3- (5-bromotien-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil } acetamida (382 mg, 1.26 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (130 mg, 0.126 mM) y tri-2-furilfosfina (58 mg, 0.252 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (85 mg) . EM (IQPA) : 457 (M+l) para C^H^N^S RMN (DMSO-dg) d: 1.83 (s, 6H) ; 3.13-3.52 (m, 6H) ; 3.80 (dd, 1H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.75 (m, 2H) ; 5.08 (m, 1H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.59 (d, 2H) ; 7.73 (d, 2H) ; 8.15 (t, 1H) ; 8.25 (t, 1H) .
Ejemplo 57j N- (5R) -3- (5-{5- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}pirid-2-il) -2-oxo- , 3-oxazolidin-5-ilmetil acetamida Se colocaron en un matraz N-{ [ (5S) -3- (5-bromopirid-2-il) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil } acetamida (181 mg, 0.58 iriM) , { 3- [5- (trimetilestanil) tien-2-il] -4 , 5-dihidroisoxazol-5-iljmetanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipáladio ( 0 ) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (118 mg) . EM (IQPA) : 417 (M- l) para C19H2o 405S RMN (DMSO-ds) d: 1.83 (s, 3H) ; 3.21-3.52 (m, 6H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.24 (t, 1H) ; 4.76 (m, 2H) ; 5.03 (m, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 8.15 (m, 2H) ; 8.26 (t, 1H) ; 8.74 (m, 1H) .
Ejemplo 58j (5R) -3- (5-{5- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}pirid-2-il) -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilme il) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se colocaron en un matraz (5R) -3- (5-bromopirid-2-il) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (187 mg, 0.58 mM) , { 3- [5- ( trimetilestanil) tien-2-il] -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il Jmetanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (99 mg) . EM (IQP¾) : 427 (M+l) para C19H18N604S RMN (DMSO-ds) d: 3.19-3.52 (m, 4H) ; 4.06 (dd, 1H) ; 4.34 (t, 1H) ; 4.75 (m, 1H) ; 4.87 (d, 2H) ; 5.02 (m, 1H) ; 5.17 (m, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.03 (d, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ; 8.16 (s, 1H) ; 8.74 (d, 1H) .
Ejemplo 59j (5R) -3- (5- {5- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] tien-2-il}pirid-2-il) -5- [ (4-metil-lH- Se colocaron en un matraz (5R) -3- (5-bromopirid-2-il) -5- [ (4-metil-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (195 mg, 0.58 mM) , { 3- [5- (trimetilestanil) tien-2-il] -4, 5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclororaetano para producir el compuesto del título (72 mg) . EM (IQPA) : 441 (M+l) para C19Hi8N604S RMN (DMSO-de) d: 2.22 (s, 3H) ; 3.19-3.52 (m, 4H) ; 4.02 (dd, 1H) ; 4.34 (t, 1H) ; 4.78 (m, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.15 (m, 2H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; 8.04 (d, 1H) ; 8.15 (m, 1H) ; 8.73 (d, 1H) .
Ejemplo 60j N-{ [ (5S) -3- (4-{2- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il]pirid-5-il}£enil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il] metil } cetamida Se colocaron en un matraz N- ( { (5S) ~2-oxo-3- [4-(trimetilestanil ) fenil] -1 , 3-oxazolidin-5-il }metil) acetamida (300 mg, 0.76 mM) , [3- [5- (bromopirid-2-il ) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (194 mg, 0.76 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (78 mg, 0.076 mM) y tri-2-furilfosfina (35 mg, 0.152 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90 °C por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (83 mg) . EM (IQPA) : 411 (M+l) para C21H22 O5 RMN (DMSO-de) d: 1.85 (s, 3H) ; 3.25-3.58 (m, 6H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.77 (m, 2H) ; 5.01 (m, 1H) ; 7.68 (d, 2H) ; 7.83 (d, 2H) ; 7.95 (d, 1H) ; 8.18 (dd, 1H) ; 8.25 (t, 1H) ; 8.98 (d, 1H) .
E jemplo 61: (5R) -3- (3-fluoro-4-{2- [5- (hidroxime il) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]pirid-5-il}fenil) -5- [ (4-me il-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il)metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se colocaron en un matraz (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5-[ (4-metil-lH-l,2,3-triazol-l-il)metil]-l,3-oxazolidin-2-ona (236 mg, 0.58 rri ) , { 3- [5- (trimetilestanil) piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0.58 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (60 mg, 0.058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0.116 mM) . Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la suspensión se calentó a 90 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (70 mg) . EM (IQPA) : 453 (M+l) para C22H2i 604F RMN (DMSO-d6) d: 2.23 (s, 3H) ; 3.25-3.54 (m, 4H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 4.84 (m, 1H) 5.01 (m, 1H) ; .16 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.58 (dd, 1H) ; 7.70 (t, 1H) ; 7.88 (s, 1H) / 7.98 (d, 1H) ; 8.05 (m, 1H) ; 8.83 (d, 1H) . El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: { 3- [5- (trimetiléstanil) pirid-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5- 11 }metanol Se colocaron bajo nitrógeno [3- (5-bromopirid-2-il) - 4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol (3.6 g, 14.0 mM) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (982 mg, 1.4 mM) . Se agregó dioxano anhidro (50 mi) y la suspensión se calentó a 90°C. Se agregó hexametildiestaño (5.00 g , 15.4 mM) y la solución resultante se agitó a 90 °C por 16 horas. La solución se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para producir el producto deseado (2.0 g) . EM (IQPA) : 341 ( +l) para C12Hi8 202Sn RMN (DMSO-d6) d: 0.33 (s, 9H) ; 3.36 (dd, 1H) ; 3.43 (dd, 1H) ; 3.54 (m, 2H) ; 4.74 (m, 1H) ; 4.98 (m, 1H) ; 7.92 (dd, 1H) ; 8.10 (dd, 1H) ; 8.98 (d, 1H) .
Ejemplo 62: N- { [ (5S).-3- (5' - {5- [ (acetilamino) metil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il } -2 , 2 ' -bitien-5-il) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il]metil }acetamida Se colocaron en un N- { [ (5S) -3- (5-yodotien-2-il) -2-oxo-1 , 3-oxazolidin-5-il] metil }carbamato de terc-butil N-acetilo (233 mg, 0.50 mM) , 4- (trimetilestanil) piridina (143 mg, 0.60 mM) , diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) (63 mg, 0.089 mM) y trietilamina (0.170 mi). Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dimetilformamida anhidra (5 mi) y la suspensión se calentó a 60 °C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 55% acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título (51 mg) . Este compuesto se disolvió en diclorometano (5 mi) , luego se trató con ácido trifluoroacético (1 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó, y el residuo se volvió a evaporar con diclorometano para producir el producto deseado como un sólido (28 mg) . P.F. : 257-260°C EM (IQPA) : 479 (M+l) para C20H22N4Os RM (DMSO-dg) d: 1.46 (s, 3H) ; 3.06 (br t, 2H) ; 3.35 (m, 1H) ; 3.74 (t, 1H); 4.46 (m, 1H) ; 6.08 (d, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; 7.86 (br t, 1H) . El N-{ [ (5S) -3- (5-yodotien-2-il) -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il] metil } carbamato de terc-butil N-acetilo utilizado en esta reacción se puede preparar por protección con un grupo terc-butoxicarbonilo de N- ( (5S) - [3 - (5-yodotien-2-il) -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il]metil) acetamida [Riedl, Bemd; Haebich, Dieter; Stolle, Andreas; Wild, Hanno; Endermann, Rainer; Bremm, KLaus Dieter; Kroll, Hein-Peter; Labischinski, Harald; Schaller, Klaus,-Werling, Hans-Otto. Preparation of 3-heteroaryl-2-oxazolidinaries as antibacterials. EP 693491 Al (1996)]. El siguiente ejemplo se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 19 anterior: Ejemplo 63: (5S) -3 - {2 , 2 ' -difluoro-4 ' - [5- (hidroxim til) -4 , 5-dihidroisoxazol-3 -il] -1, 1' -bifenil-4-il}-5- [ (isoxazol-3-ilamino)metil] -1,3 -oxazolidin-2-ona Rendimiento = 22 mg EM (ER+) : (M+H)+ 471.31 para C23H20F2 4O5 RM (DMSO-ds) : 3.20 (dd, 1H) ; 3.41 a 3.52 (m, 4H) ; 3.57 (dd7 1H) ; 3.85 (q, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.77 (m, 1H) ; 4.91 (m, 1H) ; 6.03 (d, 1H) ; 6.59 (t, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.48 a 7.57 (m, 3H) ; 7.59 a 7.65 (m, 2H) ; 8.33 (d, 1H) .
Ejemplo 64 Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la invención, un áster hidrolizable in-vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in-vivo, (después compuesto X) , para el uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 500 Lactosa Ph.Eur 430 Croscaramelosa de sodio 40 Polivinilpirrolidona 20 Estearato de magnesio 10 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 179 Croscaramelosa de sodio 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 229 Croscaramelosa de sodio 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 (d) Tableta IV mg/tableta Compuesto X 1 Lactosa Ph.Eur 92 Croscaramelosa de sodio 4 Polivinilpirrolidona 2 Estearato de magnesio 1 (e) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 389 Croscaramelosa de sodio 100 Estearato de magnesio 1 (f) Inyección I Compuesto X 50% p/v Solución acuosa isotónica a 100% (g) Inyección II (por ejemplo, bolus) Compuesto X 10% p/v Solución acuosa isotónica a 100% (h) Inyección III Compuesto X 5% p/v Solución acuosa isotónica a 100% (i) Inyección IV (por ejemplo, infusión) Compuesto X 1% p/v Solución acuosa isotónica a 100% Los amortiguadores, tensioactivos farmacéuticamente aceptables, aceites o cosolventes tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol, deslizantes (tal como dióxido de silicio) o agentes acomplej antes tal como una ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil ß-ciclodextrina o sulfobutiléter ß-ciclodextrina) se pueden usar para ayudar a la formulación. Además, los me oramientos en la solubilidad acuosa, si se desea, se pueden lograr, por ejemplo, por la conjugación de un compuesto de la invención con un fosfolipido (tal como un derivado de (fosfo) colina) para formar una emulsión micelar. Nota : Las formulaciones anteriores se pueden obtener por los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Vols. I & II (Ed. A. R. Gennaro (Chairman) et al; Editor: Mack Publishing Company, Easton, Pennylvania; 19a Edición - 1995) y "Pharmaceutics -The Science of Dosage Form Design" (Ed. M. E. Aulton; Editor: Churchill Livingstone; publicado primero en 1988) . Las tabletas (a) -(d) se pueden revestir (polímero) por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento entérico de acetato ftalato de celulosa.
Ejemplo 65j (5 ) -3- (3-fluoro-4- (6- (5-hidroximetil-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-3-il) fenil) -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se colocaron en un matraz ( 5R) -3- ( 3-fluoro-4-yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (342 mg, 0.88 mM) , {3- [5- (trimetilestanil) piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il }metanol (300 mg, 0.88 mM) , aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (91 mg, 0.088 mM, 0.1 equivalente) y tri-2-furilfosfina (41 mg, 0.176 mM, 0.2 equivalentes) . Los contenidos del matraz se desgasificaron y colocaron bajo nitrógeno. Se agregó dioxano anhidro (5 mi) y la mezcla se calentó a 90°C por 5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; elución con 5% metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título (170 mg) . EM (IQPA) : 439 (M+1H) para C2iH19N604F RM (DMS0-ds) d: 3.42-3.54 (m, 4H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.80 (m, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.00 (brs, 1H) ; 5.20 (m, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.98-8.07 (m, 2H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.82 (brs, 1H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster idrolizable in-vivo del mismo,
  2. (I) caracterizado porque en (I) C es una porción biarilo donde C y C ' son independientemente anillos de arilo heteroarilo de modo que el fragmento central C se represent por alguno de los grupos D a L posteriores: en donde los grupos D a L se pueden unir a los anillos A y B en cualquier orientación; en donde A y B se seleccionan independientemente de i) ii) en donde i) y/o ii) se enlazan como se muestra en (I) vía la posición 3 al grupo C y se sustituyen en la posición 5 como se muestra en (I) por -CH2-Ria y -CH2-Rib; 2 , R2b, R3a y R3b son independientemente hidrógeno o flúor; Rxa y Rob se seleccionan independientemente de hidroxi, -OSi (tri- (1-6C) alquilo) (en donde los 3 grupos (1-6C) alquilo se seleccionan independientemente de todos los grupos (1-6C) alquilo posibles) , -NHC(= )R4, -0C(=0)R4, en donde es 0 o S; R4 es hidrógeno, amino, (1-8C) alquilo, -NHR12, -N(Ri2) (R13) , -OR12 o -SR12, (2-4C) alquenilo, (1-8C) alquilarilo, mono-, di-, tri- y per-halo (1-8C) alquilo, - (CH2) p (3 -6C) cicloalquilo o - (CH2) p (3-6C) cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2; en donde en a) HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 elementos enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, el anillo es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 Ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3 -6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; o HET-1 es un anillo de heteroarilo de 6 elementos enlazado a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; en donde en b) HET-2 es un anillo heterocíclico completamente o parcialmente insaturado, de 5 elementos enlazado a N que contiene ya sea (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S conjuntamente con un heteroátomo de nitrógeno adicional, opcional; el anillo es opcionalmente sustituido en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) lquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di (1-4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, (1-4C) alcoxi , (1-4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; o HET-2 es un anillo de di-hidro-heteroarilo de 6 elementos enlazado a N que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante) , el anillo se sustituye en un átomo de C adecuado por oxo o tioxo y/o el anillo es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (1-4C) alquilo, (2-4C) alquenilo, (3-6C) cicloalquilo, amino, (1-4C) alquilamino, di- (1- 4C) alquilamino, (1-4C) alquiltio, " (1-4C) alcoxi , (1- 4C) alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea por esto cuaternizado) por (1-4C) alquilo; y en donde en cada caso, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo en los sustituyentes en HET-1 y HET2 , o en R es opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más F, Cl o CN; en donde en c) R5 es hidrógeno, (3-6C) cicloalquilo, feniloxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (1-6C) alquilo (opcionalmente sustituido por ciano o (1-4C) alcoxicarbonilo) , -C02R8, -C(=0)R8, -C(=0) SRB , -C(=S)R8, P(0) (0R9) (OR10 ) y -S02Rii, en donde R8, R9, Ri0 Y ¾i son como se definen más abajo; Rs es ciano, - COR12 , -COOR12, -CONHR12í -CON (R12 ) (Ri3) , -S02R12, -S02NHRi2 , -S02N(Ri2) (R13) o N02, en donde R12 y 13 son como se definen más abajo; R7 es hidrógeno, amino, (1-8C) alquilo, -NHR12 , -N(R12) (R13) , - OR12 o -SR12, (2-4C) alquenilo, (1-8C) alquilarilo, mono-, di-, tri- y per-halo (1-8C) alquilo, - (CH2) p (3-6C) cicloalquilo o - (CH2)p (3 -6C) cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2; R8 es hidrógeno, (3-6C) cicloalquilo, fenilo, bencilo, (1-5C) alcanoilo, (1-6C) alquilo (opcionalmente sustituido por sustituyentes independientemente seleccionados de CISC) alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, hasta 3 átomos de halógeno y -NR1R15 (en donde R14 y Ri5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C) alquilo y (1-4C) alquilo sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno) y (1-4C) alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno) , o por cualquier grupo N(Ri4) (R15) , R14 y R15 se pueden tomar conjuntamente adicionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo sustituido o insustituido) ; R9 y Rio se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C) alquilo; Rii es (1-4C) alquilo o fenilo; R12 y ¾3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C) alquilo y (1-4C) alquilo sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno) y (1-4C) alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno), o por cualquier grupo N(R12) (R13) , R12 y R13 se pueden tomar conjuntamente adicionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo sustituido o insustituido; siempre que, cuando el grupo C es el grupo I o grupo J y ambos grupos A y B son oxazolidinonas y la oxazolidinona (A o B) que se enlaza al grupo piridilo en C porta un sustituyente (Ria-CH2 o Rib-CH2 respectivamente) es decir ya sea un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo, entonces la oxazolidinona (B o A) enlazada al grupo fenilo en C no es sustituida por un grupo acetamidometilo (Rib-CH2 o Ria-CH2 respectivamente) . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque C es el grupo D ; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya. sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Rxa y Rab se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC0(1~ 4C)alquilo, -NHCS ( 1 - 4 C ) alquilo , -NHCOO ( 1 - 4C ) al quilo , -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 y HET-2 son de conformidad con la reivindicación 1.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque C es el grupo D ; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Raa y Rib se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCO ( 1 - C ) alquilo , NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 y HET-2 son de conformidad con la reivindicación 1.
  4. 4. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina.
  5. 5. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque C es el grupo D; A y B son ambos anillos de oxazolidinona; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; E:a y Rab se seleccionan independientemente de -NHCO (1-4C) alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1 , 2 , 3 - 1riazol -1-ilo o tetrazol-2-ilo .
  6. 6. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque C es el grupo D; uno de A o B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Ría y Rib se seleccionan independientemente de -NHCO(l-4C) alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1 , 2 , 5 - t i diazol i lo o isotiazolilo y HET-2 es 1 , 2 , 3 - tri azol - 1 - ilo o tetrazol - 2 - ilo .
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque HET-2 es 1 , 2 , 3 - triazol - 1 - ilo sustituido por metilo o trifluorometilo .
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque C se selecciona de los grupos E, J y I ; A y B son ambos anillos de oxazol idinona ; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Rxa y Rib se seleccionan independientemente de -NHCO ( 1 - C ) alquilo , -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1 , 2 , 3 - triazol -1-ilo o tetrazol - 2 - ilo .
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque C se selecciona de los grupos E, J y I ; uno de A y B es un anillo de oxazol idinona y el otro es un anillo de i soxazol ina ; R2a y R2b son ambos hidrógeno; ya sea R3a y R3b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; Ría y Rib se seleccionan independientemente de -NHCO ( 1-4C) alquilo , -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo .
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque HET-2 es 1 , 2 , 3 - triazol - 1 - ilo sustituido por metilo o trifluorometilo .
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable ??-vivo del mismo, caracterizado porque C se selecciona de los grupos E, J y I; A y B son ambos anillos de oxazolidinona ; uno de R2a, R2b, R3a y R3b es flúor y los otros son hidrógeno; R a y R h se seleccionan independientemente de -NHCO (1-4C) alquilo , -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1 , 2 , 5 -tiadiazolilo o isptiazolilo y HET-2 es 1 , 2 , 3 - 1riazol - 1 - i lo o tetrazol-2 -ilo .
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque C se selecciona de los grupos E, J y I ; uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazol ina ; uno de R2a, R2b, R3a y R3b es flúor y los otros son hidrógeno; Ría y ib se seleccionan independientemente de -NHCO ( 1 - 4C ) alquilo , -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1,2,3-triazol - 1 - ilo o tetrazol-2 -ilo .
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11 ó 12 , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado porque HET-2 es 1 , 2 , 3 - triazol - 1 - ilo sustituido con metilo o trifluoromet ilo .
  14. 14. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de : (5S , 5S ' ' ) -N- (3 - {4 ' - [5 - (acet ilamino-met il ) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2,2' - di fluoro-bi feni 1 - 4 - il } -2 -oxo-oxazolidin- 5 - ilmet il ) - acet amida ; N- [( (5S,5'RS)-3-{4'- [5- (hidroximet il ) -4,5-dihidroisoxazol -3 -il] -1, 1' -bifenil-4-il}- 2 -oxo- 1 , 3 -oxazol idin- 5 -il) metil] - acetamida ; (5R, 5RS ' ) -3- {2 -flúoro -4 ' - [5- (hidroximetil ) -4,5-dihidroisoxazol -3 -il] -1,1' bifenil-4 - il } -5 - (1H-1,2,3-triazol-1- ilmetil ) - 1 , 3 - oxazol idin- 2 - ona ; N- [( (5S) -3-{4' - [ (5R) -5- (hidroximet i1 ) -4,5-dihidroi soxazol -3-il] -1, 1' -bifenil-4-il}-2 -oxo- 1 , 3 -oxazolidin- 5 - il ) met il ] -acetamida; N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5 - (hidroximetil ) -4,5-dihidroisoxazol - 3-il] -1,1' -bifenil-4-il} -2 -oxo- 1 , 3 -oxazol idin- 5 -il ) metil] -acetamida; y (5R) -3- (3-fluoro-4- {5- [5- (hidroximetil) -4,5-dihidroi soxazol -3 -il] tien- 2 - il } f enil ) -5- (1H-1 , 2,3-triazol - 1- ilmetil ) - 1 , 3 -oxazol idin- 2 - ona ; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo.
  15. 15. Pro-fármaco, caracterizado porgue es de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones previas .
  16. 16. Compuesto de la invención, de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo, caracterizado para el uso como un medicamento .
  17. 17. Uso de un compuesto de la invención de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.
  18. 18. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la invención de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in-vivo del mismo, el proceso se caracteriza porque comprende uno de los procesos (a) a (d) : a) modificando un sustituyente en, o introduciendo un sustituyente en otro compuesto de la invención usando la química estándar; b) por reacción de dos moléculas de un compuesto de la fórmula (II) (en donde X es un grupo saliente útil en el acoplamiento de paladio) de modo que un enlace arilo-arilo, heteroar ilo-arilo , o heteroarilo-heteroarilo remplaza los dos enlaces arilo-X o heteroarilo-X; (?) c) por reacción de un carbamato de derivado (hetero ) biarilo (III) con un oxirano apropiadamente sustituido para formar un anillo de oxazolidinona en la posición de arilo no desarrollada ; o por las variaciones en este proceso, en el cual el carbamato se remplaza por un isocianato o por una amina y/o en el cual el oxirano se remplaza por un reactivo equivalente X-CH2CH (O-opcionalmente protegido ) GH2Ria , donde X es un grupo desplazable ; d) por reacción de un derivado ( he t ero ) bi aril o (IV) para formar un anillo de isoxazolina en la posición de arilo no desarrollada, o por las variaciones en este proceso, en el cual se obtiene el intermediario reactivo (un óxido de nitrilo IV ' ) diferente de la oxidación de una oxima (IV )
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