WO2016136963A1 - カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents

カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法 Download PDF

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彰彦 石川
盛太 石見
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彰彦 石川
オーピーバイオファクトリー株式会社
盛太 石見
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing cacheromycin and its derivatives.
  • the new compound represented by is named “Kakeromycin”.
  • This “chakeromycin” has antifungal activity, especially strong antibacterial activity against pathogens of candidiasis, and is likely to be antibacterial with a new action different from existing antifungal agents. R & D is expected. Further, this “chakeromycin” is expected to be developed as an anticancer agent since it exhibits cytotoxicity against HepG2 liver cancer cells and PANC-1 pancreatic cancer cells.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing cacheromycin and its derivatives by chemical synthesis.
  • the present inventors have found a method for producing cacheromycin represented by the following formula (1) and a derivative thereof by chemical synthesis, and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted hydrocarbon-oxy group, and R and n are as defined in [1].
  • R 3 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted acyl group, and R and n are as defined in [1].
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; n represents 0 or 1.
  • R is the formula (A):
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • a salt thereof according to [10] which is a group represented by: [12] Formula (2):
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted hydrocarbon-oxy group
  • n represents 0 or 1.
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted hydrocarbon-oxy group
  • n represents 0 or 1.
  • cakeromycin and its derivatives which show antifungal activity and cytotoxicity and are expected as new antifungal and anticancer agents can be produced by chemical synthesis.
  • R, R 1 and R 2 each represent an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 3 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted acyl group.
  • R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted hydrocarbon-oxy group.
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group which may be substituted” and the “hydrocarbon-” (hydrocarbon moiety) of the “hydrocarbon-oxy group which may be substituted” include C 1- 20 alkyl group, C 2-20 alkenyl group, C 2-20 alkynyl group, C 3-20 cycloalkyl group, C 3-20 cycloalkenyl group, C 6-20 aryl group, C 7-20 aralkyl group .
  • C 1-20 alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1, Examples include 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • C 2-20 alkenyl group examples include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl.
  • C 2-20 alkynyl group examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • Examples of the “C 3-20 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] Octyl and adamantyl are mentioned.
  • Examples of the “C 3-20 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • Examples of the “C 6-20 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl and 9-anthryl.
  • Examples of the “C 7-20 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” includes, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include (i) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7- to 10-membered heterocyclic bridged group.
  • aromatic heterocyclic group is, for example, a 5- to 14-membered (preferably 5- to 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 10-membered) aromatic heterocyclic group.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group is, for example, a 3 to 14 member (preferably 4) containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • a 3 to 14 member preferably 4
  • heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • To 10-membered) non-aromatic heterocyclic group is, for example, a 3 to 14 member (preferably 4) containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyr
  • Preferred examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • acyl group of the “optionally substituted acyl group” includes, for example, formyl group, carboxy group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 2-6 alkenyl-carbonyl group, C 3-10 cycloalkyl -Carbonyl group, C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, aromatic heterocyclic-carbonyl group, non-aromatic heterocyclic-carbonyl group, C Examples thereof include a 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 6-14 aryloxy-carbonyl group, a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, and a carbamoyl group.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group examples include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl , Heptanoyl.
  • C 2-6 alkenyl-carbonyl group examples include ethenylcarbonyl, 1-propenylcarbonyl, 2-propenylcarbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 1-butenylcarbonyl, 2-butenylcarbonyl, 3-butenylcarbonyl, 3-methyl-2-butenylcarbonyl, 1-pentenylcarbonyl, 2-pentenylcarbonyl, 3-pentenylcarbonyl, 4-pentenylcarbonyl, 4-methyl-3-pentenylcarbonyl, 1-hexenylcarbonyl, Examples include 3-hexenylcarbonyl and 5-hexenylcarbonyl.
  • C 3-20 cycloalkyl-carbonyl group examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl, bicyclo [2.2.1] heptylcarbonyl, bicyclo [2.2.2] Octylcarbonyl, bicyclo [3.2.1] octylcarbonyl, and adamantylcarbonyl.
  • Examples of the “C 3-20 cycloalkenyl-carbonyl group” include cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl, cycloheptenylcarbonyl, and cyclooctenylcarbonyl.
  • Examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • Examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • Examples of the “aromatic heterocycle-carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • Examples of the “non-aromatic heterocycle-carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • Examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyl And oxycarbonyl.
  • Examples of the “C 6-14 aryloxy-carbonyl group” include phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, and 2-naphthyloxycarbonyl.
  • Examples of the “C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group” include benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • Optionally substituted hydrocarbon group “optionally substituted hydrocarbon-oxy group”, “optionally substituted heterocyclic group” and “optionally substituted acyl group”
  • substituents include the following. (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (7) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, (8) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group, (9) an optionally substituted aromatic heterocyclic-oxy group, (10) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic-oxy group, (11) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyloxy group, (12) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group, (13) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group, (14) an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl
  • R is preferably an optionally substituted C 2-20 alkenyl group (eg, ethenyl), more preferably, the formula (A):
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each may be an optionally substituted C 1-20 alkyl group (eg, methyl) or an optionally substituted C 7.
  • a group represented by the formula (A) which is a -20 aralkyl group (eg benzyl), particularly preferably R 1 and R 2 are the same or different and a C 1-20 alkyl group (eg methyl ) Or a C 7-20 aralkyl group (eg, benzyl), a group represented by the formula (A).
  • R is preferably an optionally substituted C 2-20 alkenyl group (eg, ethenyl), an optionally substituted C 1-20 alkyl group (eg, heptyl). ), An optionally substituted C 6-20 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) or an optionally substituted C 7-20 aralkyl group (eg, phenylethyl), and more preferably ):
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • a C 1-20 alkyl group eg, heptyl
  • a C 6-20 aryl group eg, phenyl, naphthyl
  • a group that may be substituted A good C 7-20 aralkyl group (eg, phenylethyl)
  • R 1 and R 2 are the same or different and optionally substituted C 1-20 alkyl group (eg, methyl)
  • An optionally substituted C 1-20 alkyl group eg, heptyl
  • an optionally substituted C 6-20 aryl group an optionally substituted C 6-20 aryl group
  • R 3 is preferably an optionally substituted C 1-20 alkyl group (eg, methyl) or an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), more preferably , A C 1-20 alkyl group (eg, methyl) or a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), more preferably methyl or acetyl.
  • R 4 is preferably an optionally substituted C 1-20 alkyl group (eg, methyl), an optionally substituted C 6-20 aryl group (eg, phenyl), or an optionally substituted C A 1-20 alkyl-oxy group (eg tert-butyloxy) or an optionally substituted C 7-20 aralkyl-oxy group (eg benzyloxy), more preferably a C 1-20 alkyl group (eg , Methyl), a C 6-20 aryl group (eg, phenyl), a C 1-20 alkyl-oxy group (eg, tert-butyloxy) or a C 7-20 aralkyl-oxy group (eg, benzyloxy), and Preferred is methyl, phenyl, tert-butyloxy or benzyloxy, and particularly preferred is tert-butyloxy.
  • N 0 or 1.
  • n is preferably 1.
  • Oxime (8) can be synthesized by a dehydration condensation reaction between aldehyde (9) and hydroxylamine prepared from hydroxylamine hydrochloride and a base.
  • a base tertiary amines such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, etc. are usually 1-5 mol equivalent, preferably 1-1.5 mol, etc. with respect to hydroxylamine hydrochloride. The amount can be used, but sodium bicarbonate is particularly preferred.
  • Hydroxylamine hydrochloride is usually used in an amount of 1 to 5 mol equivalent, preferably 1 to 1.5 mol equivalent, relative to aldehyde (9).
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 50 ° C., preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 2 to 10 hours, depending on the type of reagent, reaction temperature, etc. .
  • As the reaction solvent THF, water, acetonitrile, ethyl acetate, dichloromethane, a mixed solvent thereof or the like can be used, and a mixed solvent of THF-water is particularly preferable.
  • the aldehyde (9) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Dihydroisoxazole (6A, 6B) is a nitrile oxide prepared from oxime (8) and sodium hypochlorite aqueous solution, or oxime (8) and chloramine-T, N-acylaminobutene (7A) or It can be synthesized by (3 + 2) cycloaddition reaction with N-acylaminopropene (7B).
  • the sodium hypochlorite aqueous solution or chloramine-T can be used usually in an amount of 1 to 5 mole equivalent, preferably 1 to 2 mole equivalent based on oxime 8.
  • the oxime (8) is usually used in an amount of 0.5 to 3 mole equivalent, preferably 0.8 to 1.2 mole equivalent based on N-acylaminobutene (7A) or N-acylaminopropene (7B). Can do.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 80 ° C., preferably 20 to 30 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 2 to 10 hours, depending on the type of reagent, reaction temperature, etc. .
  • As the reaction solvent THF, ethyl acetate, dichloromethane, ethanol, methanol, acetonitrile, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • N-acylaminobutene (7A) or N-acylaminopropene (7B) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • N-acylaminohydroxyketone (5A, 5B) can be synthesized by reducing the N—O bond of dihydroisoxazole (6A, 6B).
  • the reducing agent molybdenum hexacarbonyl, cobalt octacarbonyl, iron, zinc, magnesium, etc. are usually 1 to 5 moles compared to dihydroisoxazole (6A, 6B) depending on the type of reagent and reaction temperature. Equivalent amounts, preferably 1 to 2 mole equivalents can be used, but molybdenum hexacarbonyl is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 100 ° C., preferably 70 to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours, depending on the type of reagent, reaction temperature, etc. .
  • the reaction solvent acetonitrile, propionitrile, water, THF, ethyl acetate, dichloromethane, dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used, and a mixed solvent of acetonitrile-water is particularly preferable.
  • Step 4 Production of aminohydroxyketone 4A, 4B
  • Aminohydroxyketone (4A, 4B) can be synthesized by deprotecting the acyl protecting group of the amino group of N-acylaminohydroxyketone (5A, 5B).
  • the deprotecting agent trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are usually 1 to 50 mol equivalent, preferably 1 to 10 mol, relative to N-acylaminohydroxyketone (5A, 5B). Equal amounts can be used, but trifluoroacetic acid is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 50 ° C., preferably 20 to 30 ° C., and the reaction time varies depending on the type of reagent, reaction temperature, etc., but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours. .
  • the reaction solvent THF, ethyl acetate, dichloromethane, dichloroethane, a mixed solvent thereof or the like can be used, and dichloromethane and dichloroethane are particularly preferable.
  • Cyclic hemiaminal (3A, 3B) can be synthesized by intramolecular addition reaction of aminohydroxyketone (4A, 4B). Intramolecular addition reactions may proceed without the use of a reactant, but if an acid catalyst is required, trifluoroacetic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc. It can be used usually in an amount of 0.01 to 5 mole equivalent, preferably 0.01 to 1 mole equivalent relative to (4A, 4B).
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 100 ° C., preferably 30 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours, depending on the type of reagent, reaction temperature, etc. .
  • the reaction solvent THF, ethyl acetate, dichloromethane, dichloroethane, toluene, or a mixed solvent thereof can be used, and THF and dichloroethane are particularly preferable.
  • Cyclic imines (2A, 2B) can be synthesized by an intramolecular dehydration condensation reaction of cyclic hemiaminals (3A, 3B).
  • the dehydrating agent trifluoroacetic acid, acetic acid, molecular sieve, anhydrous sodium sulfate, etc. are different from cyclic hemiaminal (3A, 3B) depending on the kind of reagent, reaction temperature, etc., but usually 0.01 to 100 mol, etc. An amount, preferably 0.01 to 10 mole equivalent, can be used.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C., and the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 3 to 12 hours, depending on the type of reagent, reaction temperature, etc. .
  • the reaction solvent THF, ethyl acetate, dichloromethane, dichloroethane, toluene, or a mixed solvent thereof can be used, and THF is particularly preferable.
  • Step 7 Production of bicyclic oxaaziridine 1A, 1B
  • Bicyclic oxaaziridine (1A, 1B) can be synthesized by oxidation reaction of cyclic imine (2A, 2B).
  • cyclic imine (2A, 2B) As the oxidizing agent, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid and the like can be used usually in an amount of 1 to 5 mole equivalent, preferably 1 to 2 mole equivalent relative to the cyclic imine (2A, 2B).
  • m-Chloroperbenzoic acid is preferred.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C., and the reaction time varies depending on the type of reagent, reaction temperature, etc., but is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 2 hours. It is.
  • the reaction solvent THF, ethyl acetate, dichloromethane, dichloroethane, toluene, ethanol, methanol, acetonitrile or a mixed solvent thereof can be used, and THF and dichloromethane are particularly preferable.
  • Step 8 Production of bicyclic oxaaziridine derivatives 1-1A and 1-1B
  • Bicyclic oxaaziridine derivatives (1-1A, 1-1B) can be synthesized by protecting the hydroxyl group of bicyclic oxaaziridine (1A, 1B).
  • the corresponding halide and base as a protecting agent are usually used in an amount of 1 to 10 mol relative to the bicyclic oxaaziridine derivative (1-1A, 1-1B), respectively.
  • the protection reaction can be carried out using an equivalent amount, preferably 1 to 3 molar equivalents.
  • the halide methyl iodide is particularly preferable.
  • the base sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, n-butyllithium and the like can be used, and sodium hydride is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 50 ° C., preferably 20 to 30 ° C., and the reaction time varies depending on the type of reagent, reaction temperature, etc., but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. It is.
  • As the reaction solvent THF, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used, and dimethyl sulfoxide and acetonitrile are particularly preferable.
  • the corresponding acyl halide compound or acid anhydride is used as a protecting agent for the bicyclic oxaaziridine derivative (1-1A, 1-1B) in the presence of an amine base.
  • the protective reaction can be carried out using 1 to 10 mole equivalents, preferably 1 to 3 mole equivalents.
  • acetic anhydride is particularly preferable.
  • a tertiary amine such as triethylamine or diisopropylethylamine, or a pyridine derivative such as pyridine or dimethylaminopyridine is usually used in an amount of 1 to 10 moles relative to the bicyclic oxaaziridine derivative (1-1A, 1-1B).
  • An amount, preferably 1 to 3 mole equivalent, can be used, and triethylamine and dimethylaminopyridine are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 50 ° C., preferably 20 to 30 ° C., and the reaction time varies depending on the type of reagent, reaction temperature, etc., but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • reaction solvent THF, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used, and THF and dichloromethane are particularly preferable.
  • the cacheromycin derivatives represented by formulas (1) and (1-1) obtained by the production method of the present invention (excluding cakeromycin), and formulas (2), (3), (4), (5) and
  • the synthetic intermediate represented by (6) is a novel compound.
  • the cacheromycin and its derivatives (bicyclic oxaaziridine and its derivatives) obtained by the production method of the present invention and synthetic intermediates thereof may be salts.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, And salts with organic acids such as succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • the cacheromycin and its derivatives (bicyclic oxaaziridine and its derivatives) obtained by the production method of the present invention have strong antifungal activity against a wide range of fungi and are expected as new antifungal agents.
  • the cacheromycin and derivatives thereof are cytotoxic to cancer cells. Therefore, the compound containing the cachelomycin and its derivative as an active ingredient can be used as a medicine, an agricultural chemical or the like.
  • Fungal targeted for antifungal agents for example, genus Candida (eg: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Candida quilliermondii, Candida lusitaniae , etc.), Aspergillus (eg: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus , Aspergillus niger , Aspergillus terreus, etc.) and fungi such as Trichophyton genus (ex.
  • genus Candida eg: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Candida quilliermondii, Candida lusitaniae , etc.
  • Aspergillus eg: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus , Aspergillus niger , Aspergillus terreus, etc.
  • fungi such as Trich
  • the mycosis is not particularly limited, and examples thereof include deep dermatomycosis, deep mycosis, mycoma, or mycoemia.
  • the target crop in the case of using an antifungal agent as an agrochemical is not particularly limited.
  • cereals for example, rice, barley, wheat, rye, oats, corn, potatoes, etc.
  • Fruit trees and fruits apples, citrus fruits, pears, grapes, peaches, plums, cherry peaches, walnuts, almonds, bananas, strawberries, etc.
  • vegetables cabbage, tomatoes, spinach, broccoli, Lettuce, onion, green onion, green pepper, etc.), root vegetables (carrot, potato, sweet potato, radish, lotus root, turnip, etc.), processing crops (cotton, hemp, mulberry, honey beet, rapeseed, beet, hop, sugar cane, sugar beet, Olives, rubber, coffee, tobacco, tea, etc.), moss (pumpkins, cucumbers, watermelons, melons, etc.), pastures (orchardgrass, soy sauce) Gum, tim
  • the agrochemical can be used in the following forms, and is usually used together with adjuvants commonly used in the pharmaceutical field.
  • the cacheromycin and its derivatives obtained by the production method of the present invention can be obtained by known methods, for example, emulsion stock solution, sprayable paste, sprayable or dilutable solution, diluted emulsion, wettable powder, aqueous solvent, powder, granule. , Flowables, dry flowables, smokes, fumigants, and capsules made of, for example, polymeric materials.
  • Additives and carriers when solid preparations are intended, vegetable powders such as soybean flour, wheat flour, mineral fine powders such as diatomaceous earth, apatite, gypsum, talc, bentonite, clay, sodium benzoate, urea, Organic and inorganic compounds such as mirabilite are used.
  • liquid dosage forms vegetable oils, mineral oils, aromatic hydrocarbons such as kerosene, xylene and toluene, amides such as formamide, dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, methyl isobutyl ketone Further, ketones such as acetone, trichloroethylene, water and the like are used as a solvent.
  • a surfactant may be added if necessary to take a uniform and stable form.
  • the wettable powder, emulsion, aqueous solution, flowable agent, and dry flowable agent thus obtained are diluted with water to a predetermined concentration to form a suspension or emulsion, and the powder and granules are left as is in the soil or plant. Used in a spraying method.
  • the active ingredient content and application rate in pesticides containing cacheromycin and its derivatives obtained by the production method of the present invention can be varied widely depending on the dosage form, type of fungus to be applied, target crop, etc. Can do.
  • an antifungal agent when used as a medicine, it is orally or parenterally treated, for example, a mammal (eg, human, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, etc.).
  • a mammal eg, human, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, etc.
  • intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration can be administered by any administration route.
  • antifungal agents When administering antifungal agents transdermally, in addition to the above active ingredients, oily bases, emulsifiers and emulsion stabilizers, solubilizers, powder ingredients, polymer ingredients, adhesion improvers, film formers, pH adjustment Agents, antioxidants, antiseptics, preservatives, shape-retaining agents, moisturizers, skin protectants, fresheners, fragrances, coloring agents, chelating agents, lubricants, blood circulation promoters, astringents, tissue repair promoters, An antiperspirant, a plant extract component, an animal extract component, an anti-inflammatory agent, an antipruritic agent and the like can be blended as necessary. Any of these additives that are generally used in pharmaceutical preparations can be used.
  • Antifungals are creams, solutions, lotions, emulsions, tinctures, ointments, aqueous gels, oily gels, aerosols, etc., according to methods commonly used in the pharmaceutical formulation field. , Powders, shampoos, soaps, or enamels for nail application, etc. can be formulated and used.
  • an antifungal agent When administered orally, it can be prepared in a dosage form suitable for oral administration such as capsules, tablets, granules, powders, pills, fine granules, troches and the like. These preparations are excipients, bulking agents, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, lubricants, dispersants, buffering agents, preservatives, dissolution agents commonly used for oral preparations. It can be produced by conventional methods using additives such as adjuvants, preservatives, flavoring agents, soothing agents and stabilizers.
  • Examples of cells targeted by anticancer agents include, but are not limited to, cancer cells such as HepG2 cells (liver cancer cells) and PANC1 cells (pancreatic cancer cells). Moreover, it does not specifically limit as cancer, A brain tumor, skin cancer, leukemia, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, rectal cancer, bone meat type etc. are mentioned.
  • N-Boc aminohydroxyketone 5Aa-001 (50 mg, 0.14 mmol) was dissolved in dichloroethane (3 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was concentrated with a rotary evaporator to obtain a mixture (31 mg, 0.13 mol) of aminohydroxyketone 4Aa-001 and cyclic hemiaminal 3Aa-001 as a yellow liquid (yield 87%).
  • Step 6 A mixture of aminohydroxyketone 4Aa-001 and cyclic hemiaminal 3Aa-001 (30 mg, 0.12 mmol) was dissolved in THF (3 mL), 4A-molecular sieve (100 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was filtered using celite with ethyl acetate as a solvent, and then concentrated with a rotary evaporator to obtain cyclic imine 2Aa-001 (24 mg, 0.10 mmol) as a yellow liquid (yield 83%).
  • Step 7 Cyclic imine 2Aa-001 (9 mg, 0.039 mmol) was dissolved in THF (3 mL), m-chloroperbenzoic acid (11 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane and ethyl acetate) to obtain bicyclic oxaaziridine 1Aa-001 (3 mg, 0.012 mmol) as a yellow liquid (yield 31%) .
  • Steps 4 and 5 In the same manner as in Steps 4 and 5 of Example 1, N-Boc aminohydroxyketone 5A-01 was used as a substrate, and a mixture of aminohydroxyketone 4A-01 and cyclic hemiaminal 3A-01 was obtained as a yellow liquid ( Yield 90%).
  • Steps 6 and 7 In the same manner as in Step 6 of Example 1, a mixture of aminohydroxyketone 4A-01 and cyclic hemiaminal 3A-01 was used as a substrate to obtain cyclic imine 2A-01, and then in the same manner as in Step 7 of Example 1. Thus, bicyclic oxaaziridine 1A-01 was obtained as a yellow liquid (yield 23%).
  • Steps 4 and 5 In the same manner as in Steps 4 and 5 of Example 1, N-Boc aminohydroxyketone 5A-02 was used as a substrate, and a mixture of aminohydroxyketone 4A-02 and cyclic hemiaminal 3A-02 was obtained as a yellow liquid ( Yield 92%).
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 1.42 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 2.62-3.20 (m, 6H), 4.00-4.18 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 5H).
  • Steps 6 and 7 In the same manner as in Step 6 of Example 1, a mixture of aminohydroxyketone 4A-02 and cyclic hemiaminal 3A-02 was used as a substrate to obtain cyclic imine 2A-02, and then in the same manner as in Step 7 of Example 1. Thus, bicyclic oxaaziridine 1A-02 was obtained as a yellow liquid (yield 23%).
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 1.58-1.98 (m, 6H), 2.46-2.54 (m, 2H), 3.86-4.20 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 7.22 -7.40 (m, 5H).
  • Steps 4 and 5 In the same manner as in Steps 4 and 5 of Example 1, N-Boc aminohydroxyketone 5A-03 was used as a substrate, and a mixture of aminohydroxyketone 4A-03 and cyclic hemiaminal 3A-03 was obtained as a yellow liquid ( Yield 90%).
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 1.16-1.66 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.62-2.98 (m, 2H), 4.14-4.28 (m, 1H), 7.20 -7.52 (m, 5H).
  • Steps 6 and 7 In the same manner as in Step 6 of Example 1, using a mixture of aminohydroxyketone 4A-03 and cyclic hemiaminal 3A-03 as a substrate to obtain cyclic imine 2A-03, the same as in Step 7 of Example 1 was performed. Thus, bicyclic oxaaziridine 1A-03 was obtained as a yellow liquid (yield 25%).
  • Steps 4 and 5 In the same manner as in Steps 4 and 5 of Example 1, N-Boc aminohydroxyketone 5A-04 was used as a substrate, and a mixture of aminohydroxyketone 4A-04 and cyclic hemiaminal 3A-04 was obtained as a yellow liquid ( Yield 91%).
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 1.60-1.86 (m, 2H), 2.76-3.50 (m, 4H), 4.28-4.40 (m, 1H), 7.40-8.02 (m, 6H), 8.42 (s, 1H).
  • Steps 6 and 7 In the same manner as in Step 6 of Example 1, a mixture of aminohydroxyketone 4A-04 and cyclic hemiaminal 3A-04 was used as a substrate to obtain cyclic imine 2A-04, and then the same as in Step 7 of Example 1. Thus, bicyclic oxaaziridine 1A-04 was obtained as a yellow liquid (yield 24%).
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 1.42-1.82 (m, 2H), 1.96-2.26 (m, 2H), 3.46-3.86 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 1H), 7.10 -8.20 (m, 7H).
  • N-Boc aminohydroxyketone 5Aa-002 was obtained as a colorless liquid using dihydroisoxazole 6Aa-02 as a substrate (yield 62%).
  • Steps 4 and 5 In the same manner as in Steps 4 and 5 of Example 1, N-Boc aminohydroxyketone 5Aa-002 was used as a substrate, and a mixture of aminohydroxyketone 4Aa-002 and cyclic hemiaminal 3Aa-002 was obtained as a yellow liquid ( Yield 92%).
  • Steps 6 and 7 In the same manner as in Step 6 of Example 1, a mixture of aminohydroxyketone 4Aa-002 and cyclic hemiaminal 3Aa-002 was used as a substrate to obtain cyclic imine 2Aa-002, and then as in Step 7 of Example 1. Thus, bicyclic oxaaziridine 1Aa-002 was obtained as a yellow liquid (yield 22%). MS: m / z 336 ([M + 1], C 22 H 25 NO 2 )
  • N-Boc aminohydroxyketone 5Aa-003 was obtained as a colorless liquid using dihydroisoxazole 6Aa-03 as a substrate (yield 66%).
  • Steps 4 and 5 In the same manner as in Steps 4 and 5 of Example 1, N-Boc aminohydroxyketone 5Aa-003 was used as a substrate, and a mixture of aminohydroxyketone 4Aa-003 and cyclic hemiaminal 3Aa-003 was obtained as a yellow liquid ( Yield 82%).
  • Steps 6 and 7 In the same manner as in Step 6 of Example 1, a mixture of aminohydroxyketone 4Aa-003 and cyclic hemiaminal 3Aa-003 was used as a substrate to obtain cyclic imine 2Aa-003, and then as in Step 7 of Example 1. Thus, bicyclic oxaaziridine 1Aa-003 was obtained as a yellow liquid (yield 18%). MS: m / z 170 ([M + 1], C 9 H 15 NO 2 )
  • N-Boc aminohydroxyketone 5Aa-004 was obtained as a colorless liquid using dihydroisoxazole 6Aa-04 as a substrate (yield 65%).
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 1.43 (s, 9H), 2.46-2.84 (m, 2H), 3.14-3.42 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.14-4.22 (m , 1H), 5.12-5.20 (br, 1H), 7.10-7.60 (m, 10H).
  • Steps 4 and 5 In the same manner as in Steps 4 and 5 of Example 1, N-Boc aminohydroxyketone 5Aa-004 was used as a substrate, and a mixture of aminohydroxyketone 4Aa-004 and cyclic hemiaminal 3Aa-004 was obtained as a yellow liquid ( Yield 80%).
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 2.46-2.84 (m, 2H), 3.12-3.42 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.08-4.20 (m, 1H), 6.20 (s , 1H), 7.12-7.60 (m, 9H).
  • Steps 6 and 7 In the same manner as in Step 6 of Example 1, a mixture of aminohydroxyketone 4Aa-004 and cyclic hemiaminal 3Aa-004 was used as a substrate to obtain cyclic imine 2Aa-004, and then the same as in Step 7 of Example 1. Thus, bicyclic oxaaziridine 1Aa-004 was obtained as a yellow liquid (yield 15%). MS: m / z 342 ([M + 1], C 20 H 20 ClNO 2 )

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Abstract

　抗真菌活性及び細胞毒性を示し、新たな抗真菌剤または抗がん剤として期待されるカケロマイシンおよびその誘導体を化学合成によって製造する方法を提供すること。式（２）：［式中、Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；ｎは０または１を示す。］で表される化合物またはその塩を酸化反応に供する工程を包含する、式（１）：［式中、Ｒおよびｎは上記で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩の製造方法。

Description

カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法
　本発明は、カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法に関する。
　近年、高齢者の増加、高度医療の進展、末期癌患者の免疫不全等、真菌による感染症が増加している。これら感染症は重篤な結果をもたらし致死に至る事も多い。既存の抗真菌薬はその種類も少なく、毒性も高い事から、今までの薬剤と異なる新たな抗真菌剤の母核が望まれている。また抗真菌薬の使用により耐性菌の出現が増加し新たな薬剤の開発が切に望まれている。またキャンディン系抗真菌剤は毒性は低いが、その分子量が大きく、血清との反応性が問題になっている。アゾール系抗真菌薬はその毒性から高濃度の投与が難しいという問題を抱えている。そのため、低分子で血清との反応性が低い、毒性の低い、有効な化合物が強く望まれている。
　従来、微生物代謝産物からの医薬品シード化合物の探索は、陸上の分離源を中心に採集され微生物分離に供されてきた。現在までに発見された微生物代謝産物はペニシリンやアドリアマイシンをはじめとして、数多くの抗生物質や抗がん剤が発見され、感染症や癌などの治療薬として利用されてきた。しかし、長期間の継続的探索の結果、陸域から得られる微生物代謝産物は殆ど全て既知化合物となり、新規薬剤の候補となる二次代謝産物の取得は極めて困難となった。このため、天然物創薬企業による新規薬剤開発は急速に縮小した。この状況を打開するため、ケミカルライブラリー（天然物および合成化合物）を用いたスクリーニングが世界的な規模で行われてきた。しかし、結果は予想に反し、ケミカルライブラリーからは、有望な新規薬剤候補化合物が得られなかった。これらの状況から新たな薬剤候補化合物を得る事は極めて困難な状況となった。
　新規薬剤候補化合物の探索における上述の現状に鑑み、海洋性の微生物資源が注目されている。海洋性の微生物資源はこれまでに殆ど利用されておらず、新規の二次代謝産物発見の大きな可能性を有している。
　最近、鹿児島県・奄美群島の加計呂麻島周辺の海底砂中から採取した微生物から発見された、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される新たな化合物は、「カケロマイシン」と名付けられた。この「カケロマイシン」は、抗真菌活性、特に、カンジダ症の病原体に対して強い抗菌活性を示し、既存の抗真菌剤とは異なる新たな作用で抗菌している可能性が高く、今後のさらなる研究開発が期待される。また、この「カケロマイシン」は、ＨｅｐＧ２肝臓がん細胞、ＰＡＮＣ－１すい臓がん細胞に対し細胞毒性を示すことから、抗がん剤として開発が期待される。
　本発明の目的は、カケロマイシンおよびその誘導体を化学合成によって製造する方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下式（１）で表されるカケロマイシンおよびその誘導体を化学合成によって製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ｎは０または１を示す。］
で表される化合物またはその塩を酸化反応に供する工程を包含する、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒおよびｎは上記で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法；
［２］式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒおよびｎは［１］で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩を分子内脱水縮合反応に供して式（２）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、［１］記載の製造方法；
［３］式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒおよびｎは［１］で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩を分子内付加反応に供して式（３）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、［２］記載の製造方法；
［４］式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素－オキシ基を示し、Ｒおよびｎは［１］で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩のアミノ基のアシル保護基を脱保護反応に供して式（４）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、［３］記載の製造方法；
［５］式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｒおよびｎは［１］で定義した通りであり、Ｒ４は［４］で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩を還元反応に供して式（５）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、［４］記載の製造方法；
［６］式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、ｎは［１］で定義した通りであり、Ｒ４は［４］で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩と、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒは［１］で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩とを環化付加反応に供して式（６）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、［５］記載の製造方法；
［７］式（１）で表される化合物またはその塩の水酸基を保護反応に供して式（１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示し、Ｒおよびｎは［１］で定義した通りである。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、［１］～［６］のいずれか１項記載の製造方法；
［８］Ｒが、式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される基である、［１］～［７］のいずれか１項記載の製造方法；
［９］ｎが１である、［１］～［８］のいずれか１項記載の製造方法；
［１０］式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ｎは０または１を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１１］Ｒが、式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される基である、［１０］記載の化合物またはその塩；
［１２］式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ｎは０または１を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１３］式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ｎは０または１を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１４］式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ｎは０または１を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１５］式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素－オキシ基を示し；
ｎは０または１を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１６］式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素－オキシ基を示し；
ｎは０または１を示す。］
で表される化合物またはその塩。
　本発明の製造方法によれば、抗真菌活性及び細胞毒性を示し、新たな抗真菌剤及び抗がん剤として期待されるカケロマイシンおよびその誘導体を化学合成によって製造することができる。
　以下、本明細書中の構造式で用いられる各基の定義について詳述する。
　Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
　Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示す。
　Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素－オキシ基を示す。
　「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換されていてもよい炭化水素－オキシ基」の「炭化水素－」（炭化水素部分）としては、例えば、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基、Ｃ２－２０アルキニル基、Ｃ３－２０シクロアルキル基、Ｃ３－２０シクロアルケニル基、Ｃ６－２０アリール基、Ｃ７－２０アラルキル基が挙げられる。
　「Ｃ１－２０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　「Ｃ２－２０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　「Ｃ２－２０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　「Ｃ３－２０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　「Ｃ３－２０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　「Ｃ６－２０アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　「Ｃ７－２０アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」としては、例えば、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、芳香族複素環－カルボニル基、非芳香族複素環－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、カルバモイル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基」としては、例えば、エテニルカルボニル、１－プロペニルカルボニル、２－プロペニルカルボニル、２－メチル－１－プロペニルカルボニル、１－ブテニルカルボニル、２－ブテニルカルボニル、３－ブテニルカルボニル、３－メチル－２－ブテニルカルボニル、１－ペンテニルカルボニル、２－ペンテニルカルボニル、３－ペンテニルカルボニル、４－ペンテニルカルボニル、４－メチル－３－ペンテニルカルボニル、１－ヘキセニルカルボニル、３－ヘキセニルカルボニル、５－ヘキセニルカルボニルが挙げられる。
　「Ｃ３－２０シクロアルキル－カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルカルボニル、ビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル、アダマンチルカルボニルが挙げられる。
　「Ｃ３－２０シクロアルケニル－カルボニル基」としては、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニルが挙げられる。
　「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　「芳香族複素環－カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　「非芳香族複素環－カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」としては、例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニルが挙げられる。
　「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
　「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい炭化水素－オキシ基」、「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」の「置換基」としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
（８）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基、
（９）置換されていてもよい芳香族複素環－オキシ基、
（１０）置換されていてもよい非芳香族複素環－オキシ基、
（１１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
（１２）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基、
（１３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基、
（１４）置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基、
（１５）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基、
（１６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環－カルボニルオキシ基、
（１７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環－カルボニルオキシ基、
（１８）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、
（１９）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基、
（２０）置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環－カルボニル基、
（２８）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環－カルボニル基、
（２９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、
（３１）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルバモイル基、
（３６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環－カルバモイル基、
（３７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環－カルバモイル基、
（３８）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環－スルホニル基、
（４１）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基、
（４３）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環－スルフィニル基、
（４４）アミノ基、
（４５）置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
（４６）置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、
（４７）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環－アミノ基、
（４８）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルアミノ基、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（５１）置換されていてもよい（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基、
（５２）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
（５３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
（５４）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基、
（５５）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
（５６）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基、
（５７）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
（５９）置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
（６０）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
（６１）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい炭化水素－オキシ基」、「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」における上記「置換基」の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいＣ２－２０アルケニル基（例、エテニル）であり、より好ましくは、式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される基であり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいＣ７－２０アラルキル基（例、ベンジル）である、式（Ａ）で表される基であり、特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－２０アルキル基（例、メチル）またはＣ７－２０アラルキル基（例、ベンジル）である、式（Ａ）で表される基である。
　本発明の別の実施態様では、Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいＣ２－２０アルケニル基（例、エテニル）、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル基（例、へプチル）、置換されていてもよいＣ６－２０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または置換されていてもよいＣ７－２０アラルキル基（例、フェニルエチル）であり、より好ましくは、式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される基、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル基（例、へプチル）、置換されていてもよいＣ６－２０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または置換されていてもよいＣ７－２０アラルキル基（例、フェニルエチル）であり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ６－２０アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよいＣ７－２０アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチル）である、式（Ａ）で表される基、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル基（例、へプチル）、置換されていてもよいＣ６－２０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または置換されていてもよいＣ７－２０アラルキル基（例、フェニルエチル）であり、特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－２０アルキル基（例、メチル）、ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－２０アリール基（例、フェニル）またはＣ７－２０アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチル）である、式（Ａ）で表される基、Ｃ１－２０アルキル基（例、へプチル）、Ｃ６－２０アリール基（例、フェニル、ナフチル）またはＣ７－２０アラルキル基（例、フェニルエチル）である。
　Ｒ３は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）であり、より好ましくは、Ｃ１－２０アルキル基（例、メチル）またはＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）であり、さらに好ましくは、メチルまたはアセチルである。
　Ｒ４は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ６－２０アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ１－２０アルキル－オキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）または置換されていてもよいＣ７－２０アラルキル－オキシ基（例、ベンジルオキシ）であり、より好ましくは、Ｃ１－２０アルキル基（例、メチル）、Ｃ６－２０アリール基（例、フェニル）、Ｃ１－２０アルキル－オキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）またはＣ７－２０アラルキル－オキシ基（例、ベンジルオキシ）であり、さらに好ましくは、メチル、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシまたはベンジルオキシであり、特に好ましくはｔｅｒｔ－ブチルオキシである。
　ｎは、０または１を示す。ｎは、好ましくは１である。
　本発明の製造方法について以下に説明する。
　以下に、本発明の製造方法の全体スキームを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、各記号は上記で定義した通りである。］
　（工程１：オキシム８の製造）
　オキシム（８）は、アルデヒド（９）と、塩酸ヒドロキシルアミンと塩基とから調製されるヒドロキシルアミンとの脱水縮合反応により合成することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の３級アミン等を、塩酸ヒドロキシルアミンに対して通常１～５モル等量、好ましくは１～１．５モル等量用いることができるが、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。塩酸ヒドロキシルアミンは、アルデヒド（９）に対して通常１～５モル等量、好ましくは１～１．５モル等量用いることができる。反応温度は、通常０～５０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常１～４８時間、好ましくは２～１０時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、水、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にＴＨＦ－水の混合溶媒が好ましい。
　なお、アルデヒド（９）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　（工程２：ジヒドロイソキサゾール６Ａ、６Ｂの製造）
　ジヒドロイソキサゾール（６Ａ、６Ｂ）は、オキシム（８）と次亜塩素酸ナトリウム水溶液、あるいはオキシム（８）とクロラミン－Ｔとから調製されるニトリルオキシドと、Ｎ－アシルアミノブテン（７Ａ）あるいはＮ－アシルアミノプロペン（７Ｂ）との（３＋２）環化付加反応により合成することができる。次亜塩素酸ナトリウム水溶液、あるいはクロラミン－Ｔは、オキシム８に対して通常１～５モル等量、好ましくは１～２モル等量用いることができる。オキシム（８）は、Ｎ－アシルアミノブテン（７Ａ）あるいはＮ－アシルアミノプロペン（７Ｂ）に対して通常０．５～３モル等量、好ましくは０．８～１．２モル等量用いることができる。反応温度は、通常０～８０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常１～４８時間、好ましくは２～１０時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、アセトニトリルあるいはそれらの混合溶媒等を用いることができる。
　なお、Ｎ－アシルアミノブテン（７Ａ）またはＮ－アシルアミノプロペン（７Ｂ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　（工程３：Ｎ－アシルアミノヒドロキシケトン５Ａ、５Ｂの製造）
　Ｎ－アシルアミノヒドロキシケトン（５Ａ、５Ｂ）は、ジヒドロイソキサゾール（６Ａ、６Ｂ）のＮ－Ｏ結合を還元することにより合成することができる。還元剤としては、モリブデンヘキサカルボニル、コバルトオクタカルボニル、鉄、亜鉛、マグネシウム等を、ジヒドロイソキサゾール（６Ａ、６Ｂ）に対して、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常１～５モル等量、好ましくは１～２モル等量用いることができるが、特にモリブデンヘキサカルボニルが好ましい。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは７０～９０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常１～２４時間、好ましくは１～３時間である。反応溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、水、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にアセトニトリル－水の混合溶媒が好ましい。
　（工程４：アミノヒドロキシケトン４Ａ、４Ｂの製造）
　アミノヒドロキシケトン（４Ａ、４Ｂ）は、Ｎ－アシルアミノヒドロキシケトン（５Ａ、５Ｂ）のアミノ基のアシル保護基を脱保護することにより合成することができる。脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を、Ｎ－アシルアミノヒドロキシケトン（５Ａ、５Ｂ）に対して通常１～５０モル等量、好ましくは１～１０モル等量用いることができるが、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。反応温度は、通常０～５０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常１～２４時間、好ましくは１～３時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にジクロロメタン、ジクロロエタンが好ましい。
　（工程５：環状ヘミアミナール３Ａ、３Ｂの製造）
　環状ヘミアミナール（３Ａ、３Ｂ）は、アミノヒドロキシケトン（４Ａ、４Ｂ）の分子内付加反応により合成することができる。分子内付加反応は、特に反応剤を使用しなくても進行する場合があるが、酸触媒が必要な場合、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を、アミノヒドロキシケトン（４Ａ、４Ｂ）に対して通常０．０１～５モル等量、好ましくは０．０１～１モル等量用いることができる。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは３０～５０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常１～２４時間、好ましくは１～６時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にＴＨＦ、ジクロロエタンが好ましい。
　（工程６：環状イミン２Ａ、２Ｂの製造）
　環状イミン（２Ａ、２Ｂ）は、環状ヘミアミナール（３Ａ、３Ｂ）の分子内脱水縮合反応により合成することができる。脱水剤としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、モレキュラーシーブ、無水硫酸ナトリウム等を、環状ヘミアミナール（３Ａ、３Ｂ）に対して、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常０．０１～１００モル等量、好ましくは０．０１～１０モル等量用いることができる。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常１～２４時間、好ましくは３～１２時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にＴＨＦが好ましい。
　（工程７：双環状オキサアジリジン１Ａ、１Ｂの製造）
　双環状オキサアジリジン（１Ａ、１Ｂ）は、環状イミン（２Ａ、２Ｂ）の酸化反応により合成することができる。酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸、過酢酸等を、環状イミン（２Ａ、２Ｂ）に対して通常１～５モル等量、好ましくは１～２モル等量用いることができるが、特にｍ－クロロ過安息香酸が好ましい。反応温度は、通常０～５０℃、好ましくは１０～３０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常０．５～１２時間、好ましくは１～２時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、エタノール、メタノール、アセトニトリルあるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にＴＨＦ、ジクロロメタンが好ましい。
　（工程８：双環状オキサアジリジン誘導体１－１Ａ、１－１Ｂの製造）
　双環状オキサアジリジン誘導体（１－１Ａ、１－１Ｂ）は、双環状オキサアジリジン（１Ａ、１Ｂ）の水酸基を保護することにより合成することができる。
　Ｒ３が置換されていてもよい炭化水素基の場合、保護剤として対応するハロゲン化物、および塩基を、それぞれ双環状オキサアジリジン誘導体（１－１Ａ、１－１Ｂ）に対して通常１～１０モル等量、好ましくは１～３モル等量用いて保護反応を行うことができる。ハロゲン化物としては、特にヨウ化メチルが好ましい。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム等を用いることができるが、特に水素化ナトリウムが好ましい。反応温度は、通常０～５０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常０．５～２４時間、好ましくは１～１２時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にジメチルスルホキシド、アセトニトリルが好ましい。
　Ｒ３が置換されていてもよいアシル基の場合、保護剤として対応するハロゲン化アシル化合物または酸無水物を、アミン塩基存在下において双環状オキサアジリジン誘導体（１－１Ａ、１－１Ｂ）に対して通常１～１０モル等量、好ましくは１～３モル等量用いて保護反応を行うことができる。ハロゲン化アシル化合物または酸無水物としては、特に無水酢酸が好ましい。アミン塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン、あるいはピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン誘導体を、双環状オキサアジリジン誘導体（１－１Ａ、１－１Ｂ）に対して通常１～１０モル等量、好ましくは１～３モル等量用いることができるが、特にトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンが好ましい。反応温度は、通常０～５０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常０．５～２４時間、好ましくは１～１２時間である。反応溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にＴＨＦ、ジクロロメタンが好ましい。
　本発明の製造方法によって得られる式（１）および（１－１）で表されるカケロマイシン誘導体（カケロマイシンは除く）、ならびに式（２）、（３）、（４）、（５）および（６）で表されるその合成中間体は、新規化合物である。
　本発明の製造方法によって得られるカケロマイシンおよびその誘導体（双環状オキサアジリジンおよびその誘導体）ならびにその合成中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩のなかでも、薬学的に許容される塩が好ましい。
　本発明の製造方法によって得られるカケロマイシンおよびその誘導体（双環状オキサアジリジンおよびその誘導体）は、広範な真菌に対して強い抗真菌活性を有し、新たな抗真菌剤として期待される。また、該カケロマイシンおよびその誘導体は、癌細胞に対し細胞毒性を示す。従って、該カケロマイシンおよびその誘導体を有効成分として含有する化合物は、医薬、農薬等として使用され得る。
　抗真菌薬の標的となる真菌としては、例えば、カンジダ属（例：Candida albicans、Candida parapsilosis、Candida tropicalis、Candida krusei、Candida glabrata、Candida quilliermondii、Candida lusitaniae等）、アスペルギルス属（例：Aspergillus fumigatus、Aspergillus flavus、Aspergillus niger、Aspergillus terreus等）、トリコフィトン属（例：Trichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、Trichophyton tonsurans、Microsporum canis、Microsporum gypseum、Trichophyton verrucosum等）等の真菌が挙げられるがこれらに限定されない。また、真菌症としては、特に限定されず、深部皮膚真菌症、深在性真菌症、菌腫、または真菌血症が挙げられる。
　抗真菌薬を農薬として使用する場合の対象作物は特に限定されるものではないが、例えば、穀類（例えば、イネ、オオムギ、コムギ、ライムギ、オートムギ、トウモロコシ、高粱等）、豆類（大豆、小豆、そら豆、えんどう豆、落花生等）、果樹・果実類（リンゴ、柑橘類、梨、ブドウ、桃、梅、桜桃、クルミ、アーモンド、バナナ、イチゴ等）、野菜類（キャベツ、トマト、ほうれん草、ブロッコリー、レタス、タマネギ、ネギ、ピーマン等）、根菜類（ニンジン、馬鈴薯、サツマイモ、大根、蓮根、かぶ等）、加工用作物類（綿、麻、コウゾ、ミツマタ、菜種、ビート、ホップ、サトウキビ、テンサイ、オリーブ、ゴム、コーヒー、タバコ、茶等）、瓜類（カボチャ、キュウリ、スイカ、メロン等）、牧草類（オーチャードグラス、ソルガム、チモシー、クローバー、アルファルファ等）、芝類（高麗芝、ベントグラス等）、香料等用作物類（ラベンダー、ローズマリー、タイム、パセリ、胡椒、しょうが等）、花卉類（キク、バラ、蘭等）等の植物が挙げられる。抗真菌薬は、その有効量を対象作物および／または対象作物の種子に処理することにより、該作物における上述したような真菌と関連する病害を防除するために用いることができる。
　該農薬は、以下のような形態で使用することができ、通常、製剤分野で慣用される補助剤と一緒に使用される。本発明の製造方法によって得られるカケロマイシンおよびその誘導体は、公知の方法で、例えば乳剤原液、噴霧可能なペースト、噴霧または希釈可能な溶液、希釈乳剤、水和剤、水溶剤、粉剤、粒剤、フロアブル剤、ドライフロアブル剤、燻煙剤、燻蒸剤、そして例えばポリマー物質によるカプセル剤に製剤される。
　添加剤および担体としては、固形剤を目的とする場合は、大豆粉、小麦粉等の植物性粉末、珪藻土、燐灰石、石膏、タルク、ベントナイト、クレイ等の鉱物性微粉末、安息香酸ソーダ、尿素、芒硝等の有機および無機化合物が使用される。
　液体の剤型を目的とする場合は、植物油、鉱物油、ケロシン、キシレンおよびトルエンのような芳香族炭化水素、ホルムアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、メチルイソブチルケトンおよびアセトンのようなケトン類、トリクロルエチレン、水等を溶剤として使用する。これらの製剤において、均一なかつ安定な形態を取るために必要ならば界面活性剤を添加することもできる。このようにして得られた水和剤、乳剤、水溶液、フロアブル剤、ドライフロアブル剤は水で所定の濃度に希釈して懸濁液あるいは乳濁液として、粉剤、粒剤はそのまま、土壌または植物に散布する方法で使用される。
　本発明の製造方法によって得られるカケロマイシンおよびその誘導体を含む農薬中の有効成分含有量および施用量は、剤型や、施用の対象とする真菌の種類、対象作物等に応じて広範囲に変えることができる。
　一方、抗真菌薬を医薬として使用する場合、治療対象、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）に対して経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。
　抗真菌薬を経皮的に投与する場合、上記有効成分の他、油性基剤、乳化剤および乳化安定剤、溶解補助剤、粉末成分、高分子成分、粘着性改良剤、被膜形成剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、保型剤、保湿剤、皮膚保護剤、清涼化剤、香料、着色剤、キレート剤、潤沢剤、血行促進剤、収斂剤、組織修復促進剤、制汗剤、植物抽出成分、動物抽出成分、抗炎症剤、鎮痒剤等を必要に応じて配合することができる。これらの添加物はいずれも、一般に製剤に用いられるものが使用できる。
　抗真菌薬は、有効成分以外の上記成分等を医薬製剤分野で慣用されている方法により、クリーム剤、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤、シャンプー、石鹸、または爪塗布用エナメル剤等の外用薬として製剤化して使用することができる。
　抗真菌薬を経口的に投与する場合、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤等の経口投与に適した剤形に調製することができる。これらの製剤は経口剤のために通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。
　抗がん剤の標的となる細胞は、例えば、ＨｅｐＧ２細胞（肝臓がん細胞）、ＰＡＮＣ１細胞（すい臓がん細胞）等の癌細胞が挙げられるがこれらに限定されない。また、癌としては、特に限定されず、脳腫瘍、皮膚がん、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、直腸癌、骨肉種等が挙げられる。
　本発明は、更に以下の実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　１Ｈおよび１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルは、核磁気共鳴装置（Ｖａｒｉａｎ製、４００ＭＲおよびＭｅｒｃｕｒｙ－３００）で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マススペクトルは、ＨＰＬＣ－Ｃｈｉｐ／ＱＴＯＦ質量分析システム（アジレントテクノロジー社）で測定し、ｍ／ｚ値を示した。
　実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　（工程１）
　アルデヒド９ａ－０１（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（４７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。硫酸ナトリウム（５ｇ）を加え、反応系内の水を除去し、コットンを用いてろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製し、オキシム８ａ－０１（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た（収率９５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.85 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 3.70 (s, 2H), 6.01 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.04-7.32 (m, 5H), 7.75 (s, 1H).
　（工程２）
　オキシム８ａ－０１（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、２ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。硫酸ナトリウム（５ｇ）を加え、反応系内の水を除去し、コットンを用いてろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製し、ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－００１（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た（収率８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.41 (s, 9H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 2.75 (dd, 1H, J= 8.1, 16.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J= 10.2, 16.2 Hz), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.55-4.68 (m, 1H), 4.68-4.98 (br, 1H), 5.95 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.05-7.28 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ14.4, 28.3, 32.6, 35.2, 37.6, 39.8, 79.1, 79.6, 125.8, 128.2, 128.4, 131.5, 131.7, 139.6, 156.0, 158.8.
　（工程３）
　ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－００１（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）を加え、８５℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルを用いてセライトろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製し、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００１（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た（収率７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.20-1.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.96 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.10-3.41 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.75-5.10 (br, 1H), 6.94 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.08-7.24 (m, 5H).
　（工程４および５）
　Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００１と環状ヘミアミナール３Ａａ－００１との混合物（３１ｍｇ、０．１３ｍｏｌ）を黄色の液体として得た（収率８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.20-1.64 (m, 2H), 1.95 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 2.76-2.96 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 4.12-4.28 (m, 1H), 6.92 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.08-7.24 (m, 5H).
　（工程６）
　アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００１と環状ヘミアミナール３Ａａ－００１との混合物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、４Ａ－モレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルを溶媒でセライトを用いてろ過後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、環状イミン２Ａａ－００１（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色の液体として得た（収率８３％）。
　（工程７）
　環状イミン２Ａａ－００１（９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロ過安息香酸（１１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製し、双環状オキサアジリジン１Ａａ－００１（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を黄色の液体として得た（収率３１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.16-1.36 (m, 1H), 1.69 (d, 3H, J= 7.6 Hz), 1.80-1.98 (m, 1H), 1.99 (dd, 1H, J= 6.9, 15.1 Hz), 2.35 (ddd, 1H, J= 1.3, 6.2, 15.1 Hz), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36-3.60 (m, 3H), 3.75-3.84 (m, 1H), 5.91 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 7.05-7.28 (m, 5H).
MS: m/z 246 ([M+1], C15H19NO2)
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　（工程２）
　実施例１の工程２と同様にして、オクチルアルデヒドオキシム８Ａ－０１とＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０１を無色の液体として得た（収率７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.82 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.16-1.80 (m, 12H), 1.39 (s, 9H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H, J= 8.1, 16.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J= 10.2, 16.2 Hz), 3.10-3.24 (m, 2H), 4.48-4.60 (m, 1H), 4.92-5.00 (br, 1H).
　（工程３）
　実施例１の工程３と同様にして、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０１を基質として用い、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０１を無色の液体として得た（収率６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.83 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.16-1.76 (m, 10H), 1.40 (s, 9H), 2.32-2.60 (m, 6H), 3.16-3.44 (m, 2H), 4.00-4.26 (m, 1H), 4.96-5.04 (br, 1H).
　（工程４および５）
　実施例１の工程４および５と同様にして、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０１を基質として用い、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０１と環状ヘミアミナール３Ａ－０１との混合物を黄色の液体として得た（収率９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.83 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.16-1.76 (m, 10H), 2.32-2.60 (m, 6H), 2.64-3.02 (m, 2H), 3.98-4.16 (m, 1H).
　（工程６および７）
　実施例１の工程６と同様にして、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０１と環状ヘミアミナール３Ａ－０１との混合物を基質として用い、環状イミン２Ａ－０１を得た後、実施例１の工程７と同様にして、双環状オキサアジリジン１Ａ－０１を黄色の液体として得た（収率２３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.83 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.20-1.74 (m, 10H), 1.92-2.20 (m, 2H), 2.32-2.60 (m, 4H), 3.78-4.12 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H).
MS: m/z 214 ([M+1], C12H23NO2)
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　（工程２）
　実施例１の工程２と同様にして、３－フェニルプロピオンアルデヒドオキシム８Ａ－０２とＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０２を無色の液体として得た（収率７７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.40-2.66 (m, 2H), 2.82-3.02 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.85-4.98 (br, 1H), 7.14-7.48 (m, 5H).
　（工程３）
　実施例１の工程３と同様にして、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０２を基質として用い、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０２を無色の液体として得た（収率６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.41 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 2.64-2.94 (m, 4H), 3.04-3.42 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 1H), 4.98-5.04 (br, 1H), 7.14-7.32 (m, 5H).
　（工程４および５）
　実施例１の工程４および５と同様にして、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０２を基質として用い、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０２と環状ヘミアミナール３Ａ－０２との混合物を黄色の液体として得た（収率９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 2.62-3.20 (m, 6H), 4.00-4.18 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 5H).
　（工程６および７）
　実施例１の工程６と同様にして、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０２と環状ヘミアミナール３Ａ－０２との混合物を基質として用い、環状イミン２Ａ－０２を得た後、実施例１の工程７と同様にして、双環状オキサアジリジン１Ａ－０２を黄色の液体として得た（収率２３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.58-1.98 (m, 6H), 2.46-2.54 (m, 2H), 3.86-4.20 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H).
MS: m/z 220 ([M+1], C13H17NO2)
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　（工程２）
　実施例１の工程２と同様にして、ベンズアルデヒドオキシム８Ａ－０３とＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０３を無色の液体として得た（収率７２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.18-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.08-3.42 (m, 2H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.75-5.10 (br, 1H), 7.20-7.52 (m, 5H).
　（工程３）
　実施例１の工程３と同様にして、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０３を基質として用い、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０３を無色の液体として得た（収率６７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.18-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.08-3.42 (m, 2H), 4.15-4.29 (m, 1H), 4.72-5.12 (br, 1H), 7.20-7.52 (m, 5H).
　（工程４および５）
　実施例１の工程４および５と同様にして、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０３を基質として用い、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０３と環状ヘミアミナール３Ａ－０３との混合物を黄色の液体として得た（収率９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.16-1.66 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.62-2.98 (m, 2H), 4.14-4.28 (m, 1H), 7.20-7.52 (m, 5H).
　（工程６および７）
　実施例１の工程６と同様にして、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０３と環状ヘミアミナール３Ａ－０３との混合物を基質として用い、環状イミン２Ａ－０３を得た後、実施例１の工程７と同様にして、双環状オキサアジリジン１Ａ－０３を黄色の液体として得た（収率２５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.40-1.52 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.48-3.84 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H).
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　（工程２）
　実施例１の工程２と同様にして、２－ナフチルアルデヒドオキシム８Ａ－０４とＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０４を無色の液体として得た（収率７３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.45 (s, 9H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.02-3.20 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 4.90-5.18 (br, 1H), 7.42-8.00 (m, 7H).
　（工程３）
　実施例１の工程３と同様にして、ジヒドロイソキサゾール６Ａ－０４を基質として用い、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０４を無色の液体として得た（収率６２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 1.62-1.84 (m, 2H), 3.18-3.52 (m, 4H), 4.30-4.42 (m, 1H), 5.02-5.18 (br, 1H), 7.42-8.02 (m, 6H), 8.40 (s, 1H).
　（工程４および５）
　実施例１の工程４および５と同様にして、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａ－０４を基質として用い、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０４と環状ヘミアミナール３Ａ－０４との混合物を黄色の液体として得た（収率９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.60-1.86 (m, 2H), 2.76-3.50 (m, 4H), 4.28-4.40 (m, 1H), 7.40-8.02 (m, 6H), 8.42 (s, 1H).
　（工程６および７）
　実施例１の工程６と同様にして、アミノヒドロキシケトン４Ａ－０４と環状ヘミアミナール３Ａ－０４との混合物を基質として用い、環状イミン２Ａ－０４を得た後、実施例１の工程７と同様にして、双環状オキサアジリジン１Ａ－０４を黄色の液体として得た（収率２４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42-1.82 (m, 2H), 1.96-2.26 (m, 2H), 3.46-3.86 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 1H), 7.10-8.20 (m, 7H).
MS: m/z 242 ([M+1], C15H15NO2)
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　（工程１）
　実施例１の工程１と同様にして、アルデヒド９ａ－０２と塩酸ヒドロキシルアミンとを基質として用い、オキシム８ａ－０２を無色の固体として得た（収率９０％）。
　（工程２）
　実施例１の工程２と同様にして、オキシム８ａ－０２とＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１を基質として用い、ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－０２を無色の液体として得た（収率７１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.47 (s, 9H), 2.40-2.84 (m, 7H), 3.12-3.40 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.60-4.74 (m, 1H), 4.76-5.00 (br, 1H), 5.92 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 7.16-7.40 (m, 10H).
　（工程３）
　実施例１の工程３と同様にして、ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－０２を基質として用い、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００２を無色の液体として得た（収率６２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 2.56-2.82 (m, 7H), 3.02-3.44 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 1H), 4.92-5.02 (br, 1H), 6.81 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 7.10-7.38 (m, 10H).
　（工程４および５）
　実施例１の工程４および５と同様にして、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００２を基質として用い、アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００２と環状ヘミアミナール３Ａａ－００２との混合物を黄色の液体として得た（収率９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ2.56-2.82 (m, 7H), 2.94-3.40 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 43.98-4.10 (m, 1H), 6.78 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 7.10-7.40 (m, 10H).
　（工程６および７）
　実施例１の工程６と同様にして、アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００２と環状ヘミアミナール３Ａａ－００２との混合物を基質として用い、環状イミン２Ａａ－００２を得た後、実施例１の工程７と同様にして、双環状オキサアジリジン１Ａａ－００２を黄色の液体として得た（収率２２％）。
MS: m/z 336 ([M+1], C22H25NO2)
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　（工程１）
　実施例１の工程１と同様にして、アルデヒド９ａ－０３と塩酸ヒドロキシルアミンとを基質として用い、オキシム８ａ－０３を無色の固体として得た（収率８５％）。
　（工程２）
　実施例１の工程２と同様にして、オキシム８ａ－０３とＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１を基質として用い、ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－０３を無色の液体として得た（収率７２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.76 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.92 (s, 3H), 2.64-2.80 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 3H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.80-4.98 (br, 1H), 5.72-5.82 (m, 1H).
　（工程３）
　実施例１の工程２と同様にして、ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－０３を基質として用い、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００３を無色の液体として得た（収率６６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.84 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.10-3.42 (m, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.96-5.10 (br, 1H), 6.70-6.82 (m, 1H).
　（工程４および５）
　実施例１の工程４および５と同様にして、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００３を基質として用い、アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００３と環状ヘミアミナール３Ａａ－００３との混合物を黄色の液体として得た（収率８２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.48-1.72 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.84 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.96-3.22 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H).
　（工程６および７）
　実施例１の工程６と同様にして、アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００３と環状ヘミアミナール３Ａａ－００３との混合物を基質として用い、環状イミン２Ａａ－００３を得た後、実施例１の工程７と同様にして、双環状オキサアジリジン１Ａａ－００３を黄色の液体として得た（収率１８％）。
MS: m/z 170 ([M+1], C9H15NO2)
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　（工程１）
　実施例１の工程１と同様にして、アルデヒド９ａ－０４と塩酸ヒドロキシルアミンとを基質として用い、オキシム８ａ－０４を無色の固体として得た（収率８７％）。
　（工程２）
　実施例１の工程２と同様にして、オキシム８ａ－０４とＮ－Ｂｏｃ－アミノブテン７Ａ－０１を基質として用い、ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－０４を無色の液体として得た（収率６２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 2.44-2.80 (m, 2H), 3.12-3.40 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.62-4.76 (m, 1H), 5.10-5.18 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.12-7.56 (m, 9H).
　（工程３）
　実施例１の工程３と同様にして、ジヒドロイソキサゾール６Ａａ－０４を基質として用い、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００４を無色の液体として得た（収率６５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 2.46-2.84 (m, 2H), 3.14-3.42 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.12-5.20 (br, 1H), 7.10-7.60 (m, 10H).
　（工程４および５）
　実施例１の工程４および５と同様にして、Ｎ－Ｂｏｃアミノヒドロキシケトン５Ａａ－００４を基質として用い、アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００４と環状ヘミアミナール３Ａａ－００４との混合物を黄色の液体として得た（収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ2.46-2.84 (m, 2H), 3.12-3.42 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.08-4.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.12-7.60 (m, 9H).
　（工程６および７）
　実施例１の工程６と同様にして、アミノヒドロキシケトン４Ａａ－００４と環状ヘミアミナール３Ａａ－００４との混合物を基質として用い、環状イミン２Ａａ－００４を得た後、実施例１の工程７と同様にして、双環状オキサアジリジン１Ａａ－００４を黄色の液体として得た（収率１５％）。
MS: m/z 342 ([M+1], C20H20ClNO2)
　本発明によれば、抗真菌活性及び細胞毒性を示し、新たな抗真菌剤及び抗がん剤として期待されるカケロマイシンおよびその誘導体を化学合成によって製造する方法が提供される。
　本出願は、日本で出願された特願２０１５－０３９３６３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (16)

  1. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    ｎは０または１を示す。］
    で表される化合物またはその塩を酸化反応に供する工程を包含する、式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒおよびｎは上記で定義した通りである。］
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  2. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒおよびｎは請求項１で定義した通りである。］
    で表される化合物またはその塩を分子内脱水縮合反応に供して式（２）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項１記載の製造方法。
  3. 　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒおよびｎは請求項１で定義した通りである。］
    で表される化合物またはその塩を分子内付加反応に供して式（３）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項２記載の製造方法。
  4. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素－オキシ基を示し、Ｒおよびｎは請求項１で定義した通りである。］
    で表される化合物またはその塩のアミノ基のアシル保護基を脱保護反応に供して式（４）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項３記載の製造方法。
  5. 　式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒおよびｎは請求項１で定義した通りであり、Ｒ４は請求項４で定義した通りである。］
    で表される化合物またはその塩を還元反応に供して式（５）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項４記載の製造方法。
  6. 　式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、ｎは請求項１で定義した通りであり、Ｒ４は請求項４で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩と、式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒは請求項１で定義した通りである。］
    で表される化合物またはその塩とを環化付加反応に供して式（６）で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項５記載の製造方法。
  7. 　式（１）で表される化合物またはその塩の水酸基を保護反応に供して式（１－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示し、Ｒおよびｎは請求項１で定義した通りである。］
    で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項１～６のいずれか１項記載の製造方法。
  8. 　Ｒが、式（Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。］
    で表される基である、請求項１～７のいずれか１項記載の製造方法。
  9. 　ｎが１である、請求項１～８のいずれか１項記載の製造方法。
  10. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    ｎは０または１を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  11. 　Ｒが、式（Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。］
    で表される基である、請求項１０記載の化合物またはその塩。
  12. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    ｎは０または１を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  13. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    ｎは０または１を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  14. 　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    ｎは０または１を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  15. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素－オキシ基を示し；
    ｎは０または１を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  16. 　式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、
    Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素－オキシ基を示し；
    ｎは０または１を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
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