JPS63250352A - （ｒ）‐４‐アミノ‐３‐ヒドロキシブタン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン
酸の製法に関する。

発ＥＡを達成するための手段 本発明の対象は、 ａ）式： 〔式中Ｒはメチル−を六はエチル基を表わす〕の（２１
３，４Ｒ）−４−ヒドロキシゾロリンエステル−埴酸埴
を、無水媒体中で、まずアルカリ金属メトキシドまたは
一エトキシドで、次いで、次亜塩酸ｔ−ブチルで、力亀
つ最後にトリエチルアミンで処理することによシ、式：
〔式中Ｒは上記のものを表わす〕の（Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−１−ピロリン−２−カルボン酸エステルに変じ、 ｂ）こｒｔｌに、さらに精製することなしに、アルカリ
金属水ワ化物溶液中に省かし、この溶液に過酸化水素を
加え、反応混合物？、鉱酸を徐々に添加することにより
酸性にし、かつ引続き説増し、かつ濃縮にＪ：り形成し
た式： の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを得、かつ Ｃ）こｎを鉱醗金用いてＩＱ水分房して式：％式％ 酸にすること七箱伯とする、（Ｒ）−４−アミノ−６−
ヒドロキシブタン酸の製法である。

出発物質として使用される式（１）の４−ヒドロキシプ
ロリン−６導体は、それ自体は比較的簡単な方法で天然
産のＬ−４−ヒドロキシプロリンから製造できるので、
本発明による方法は、結局、後者から（Ｒ）−４−アミ
ノ−６−ヒドロキシブタン酸（ＧＡＢＯＢ　）への比較
的簡単で価格的に有利な方法全開示する。

本発明による方法により高い収率で得られる（Ｒン−４
−アミノ−６−ヒトロキシゾタンはそれ自体は、またこ
れから容易に得られるトリメチルペメインＬ−カルニチ
ンのように、薬学的にかなり重要な物質である。

本発明による方法の実際の芙施の際に、まず、式（１１
の（２Ｂ、４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンエステル−
墳ｅ場から、アルカリ金属メトキシドまたは一エトキシ
ドでの処理にエフ（２Ｓ。

４Ｒン−４−ヒドロキシプロリンエステルｔ−遊離しな
けｎばならない。このためには、有利に相当するアルコ
ール中の含液として使用さｎるナトリウムお工びカリウ
ムのメトキシドおよびエトキシドが峙に好適である。無
水メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液の使用が
有利である。アルカリ金属メトキシドまたは一エトキシ
ドは、使用（２Ｂ、４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンエ
ステル塩酸塩の１〜１．０５倍、殊に１〜１．０１倍の
モル量で使用するのが有利である。温度は有利に１Ｄ〜
３０．的に１５〜２５℃であるべきである。

引続く、遊離さ詐た（２Ｅ＋、４Ｒ）−４−ヒドロキシ
プロリンエステルの、次亜塩素ｍｔ−ブチルでの処理ｔ
−むしろ有利に非極性情剤中で５ｊ！施すべきであるの
で、穏ｆかな条件下にアルコール金できるかぎり完全に
除去し、残分を無水テトラヒドロフランまたは１．２−
ジメトキシエタンまたはこのエーテルと無水ジエチルエ
ーテルとから成る混合物中で冥施する場合が有利でるる
。次亜塩素酸ｔ−ブチルは、当初の使用（２８，４Ｒ）
−４−ヒドロキシプロリンエステル−増ｒｉｉ塙の１〜
１．０５倍、殊に１〜１．０２倍のモル量で使用するの
が１利である。

温度は刊坏１”に−４０〜−２０℃で四つべきである。

（２Ｂ、４Ｒ）〜４−ヒドロキシプロリンエステルのＮ
−塩Ｘ化に役立つ次亜塩素ｍｔ−ブチルとの反応が終了
する場合は、Ｎ−堪素一誘導体金引続き中間単離なしに
同じ浴剤（混合物）中でトリエチルアミンで処理する。

その際、脱環化水素下に窒素原子および炭素原子の間の
２−位に＝１結合が生じ、式（Ｉｔ）の（Ｒ）−４−ヒ
ｐｏ＊シー１−ビロリンー２−カルボン僚エステルが生
じる。その際、トリエチルアミンは当初の（１）（２Ｂ
、４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンエステル−堵酸墳の
１〜１．０５、術に１〜１．０５倍のモル量で使用する
のが有利である。

温度は有利に一２０〜＋１０℃で併つべきである。

トリエチルアミンの恣加後に反応混合物をより長い時間
、たとえば−晩中、０〜＋１０℃の温度で放置する場合
が有利である。次いで析出する堝七分晴し、かつ２［１
に￥な粘剤（混合物）で後洗浄する。−緒にした１：！
！液を減圧下に慎重に徊縮する。

油状物として残留する（Ｉ’ｊ）−４−ヒドロキシ−１
−ピロリン−２−カルボン醒エステルに、引続きさらに
精製することなしに、アルカリ金属水酸化物−水ｍ俄、
喘に力性ソーダ溶液中に入ｎ、遇譲化水素の水溶液を加
える。その後、徐々に鉱酸、竹に硫酸または１酸を溢加
する。

この反応混合物を１過剰の過酸化水素で、たとえば亜硫
醪す）　１７クム水苗液の添加により分解する前に、適
度に高い温度でしばらく放置する。

この反応工程ｂ）で、アルカリ金属水酸化物および過酸
化水素ｔ％当初の使用（２Ｂ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ
プロリンエステル−場１１！　ｆ７Ｊの１〜ｉ、ｏｓ、
崎に１〜１．０３倍のモル量で、かつ鉱酸を使用アルカ
リ金属水触化物に少なくとも当量で使用するのが有利で
おる。温度はこの反応工程ｂ）で有利に２０〜５０℃、
判に２０〜４０℃であるべきでろる・ 急性にされた反応混合物を、場合により減圧下に、一定
の６に−の後に、強酸性イオン交換体での処理にエジエ
（“−形にし、かつ強増基イオン交換体での処理により
ＨＯ−一形に脱塩し、かつこの脱塩さｊた溶液を減圧下
に蒸発乾個さ七る。気りの水を除去するために、残渣を
有利に数回無水エタノール中に入１％再び尚ねし、最後
ＫＥＣＥＣニジエチルエーテルに擲する。得らｎる式（
１）の（ｎ）−４−ヒドロキシ−２−ぎロリドンの結晶
は、さらにＨ’Ｈするために高度蟲窒甲で昇羅さセるこ
とができる。

最後に式■の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ぎロリドン
を過剰のｆＫ酸、９吾に骨醪および殊に墳詠中で加水分
解する。鉱酸は、使用（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンの５〜１０、船に５〜６倍のモル２および４Ｎ
〜６Ｎのｍ度で使用するのが有利である。加水分解温度
は、たとえば９０”Ｃ力為ら反応混合物の還流温度の間
にある。加水分解は還流下の加熱により行うのが刊洞で
ある。

力ロ六分解の終了後に、反応混合物？たとえは、強酸性
イオン交換体でＨ＋−形に処理し、および（Ｒ）−４−
アミノ−３−ヒドロキシブタン酸を希アンモニア水溶液
で溶離するというように後処理する。ＭＩ４ｍ液【、次
いで、減圧下に蒸発乾個させる。残留する式（ｒ！０の
（Ｒ）−４−アミノ−６−ヒドロキシブタン酸をさらに
精製するため、場合により活性炭の添加下に、水／エタ
ノールー混合物から再結晶させる。

本発明を次の芙施例につき詳述する。融点は、コフラー
（ＫｏｆＪｅｒ　）による加熱載物台顕微鏡（Ｈｅｉｚ
ｔｉａｃｈｍｉｋｒｏｓｋｏｐ　）で測定し、比旋光度
はパーキン・エル−ｖ　−（Ｐｅｒｋｉｎ−ｌｌｍｅｒ
　）社のポーラリメータ（ｐｏＡ！ａｒ１ｍａｔｅｒ　
）　２４１で測定した。

冥施例： 反応工程ａ）： 強く乾燥さｎたＣ２Ｂ、４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリ
ンメチルエステル−墳＃塙７．２４　！Ｉ（４０ｍモル
）に、フラスコ中、振動下に無水メタノール中のナトリ
クムメトキシドの１Ｎ浴液４０．０　ｄ　ｌ−加えた。

生じた懸濁液金回転蒸発器中、２５℃までの浴温で、油
状粘稠性の残分を得るまで濃縮した。この残分を無水テ
トラヒドロフランと無水ジエチルエーテルとから成る−
　　混合物（容量比２：１）１２０ｄ中に入１、かつ−
４０℃の温度で攪拌下に、新たに蒸留さｎた次亜塩素酸
ｔ−ブチル４．４０９　（４０，５ｍモル）ｔ−加えた
。溶液ｔ−４５分間かかつて一２０℃にし、その後無水
トリエチルアミン！１５．７　ｍ（４１ｍモル）を添加
した。反応混合物ｔさらに１時間にわたって一２０℃で
放憶し、その後−晩中約＋５℃で冷蔵庫中で貯蔵した。

晶出したトリエチルアミン−埴ＷＩ埴および塩化ナトリ
ウムを吸引諸過し、新鮮溶剤混合物で洗浄した。

集めたＳ液を減圧下に慎重に濃縮した。油状形で残留す
る（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−ピロリン−２−カルボ
ン酸メチルエステルから、試料を、メルク（Ｍａｒａｋ
　）社のシリカゲル６０ｔ−有するＤＣ−プレート上で
展開剤としてのクロロホルムとメタ・ノールとから成る
混合、物（容量比９：１）の使用下に薄層クロマトグラ
フィにより試験した。Ｒｆ−値は０．３６であった。

反応工程））： 反応工程ａ）で残留する油状物に、さらに精製すること
なしに、迅速に１Ｎ力性ンーダ浴液４１ｊＩ７および６
ｏｘｘｎｏｓｍ化水素水溶液４．１１ＩＪ（４０ｍモル
〕を加えた。２０分かかつて、１０　Ｎ（９１！＃　４
．５　ｗを尚加し、反応混合物をな訃４５分間にわたっ
て４０℃の温度に枳った。次いで、少量の亜硫酸ナトリ
ウムの添加により過剰の過戯化水素金分解し、清液を減
圧下にわずかになるまで濃縮し、次いで、強酸性イオン
交換体（Ｈ＋−形（Ｄｏｗｅｘ　５０　Ｗ　＊　８）　
）での処ｍ、及び強酸性イオン交換体（ＨＯ−一形（Ｄ
ｏｗｅｘ工））でノ処理にヨク、そｎぞれ１８０ｍ１１
Ｘ３０鵬のカラムで脱塩した。次いで、中性の溶液を減
圧下に蒸発乾個させた。残渣を数回無水エタノール中に
入れ、残りの水を除去するために再び蒸発濃縮嘔七％最
後に無水ジエチルエーテルと共に簿し九。最初に得らｎ
た（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン３．６７１
’に、高度真空で、原管中で、１５０〜１６０’Ｃの空
気浴温度で昇華させた。使用（２１３，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシプロリンメチルエステル−塙酸墳に対して、１
５６〜１５８℃の融点および＋５９．５゜の〔α〕Ｄ　
（○−１，１４、Ｈ２Ｏ）ｋＷする無色の結晶５．６０
．９　（理論値の８９％）が得られる。

反応工程Ｃ）： ４ＮｔＪｅ１ｉ６０ｇｊ中の（Ｒ）−４−とＦｏ＊シー
２−ピロリドン５．６０９（、５５，６ｍモルンの清液
ｔ１還流下に４時間加熱し、その後減圧下にほぼ完全に
蒸発させた。その後、残渣を水中への数回の溶解及び新
たな蒸発により過剰な墳ｆ［−除去した。次いで、残渣
を再び水中に泪かし、強酸性イオン”Ｚｍ体（Ｈ＋−形
（Ｄｏｗｅｘ　５０ｗｘ３））で光物さｎた１８０１１
１Ｘ３０１Ｂのカラム全通して加えた。イオン又奈体ｔ
−ＩＮアンモニア水浴液で溶離させ、溶離液を減圧下に
蒸発乾ン固さセ、残渣を活性炭の添加下に水／エタノー
ルー混合物から再結晶させた。２１５〜２１５℃の融点
（分解）および−２０，５°の〔α）Ｄ　（ｃ−ｚ、０
８、ＨｚＯ）　ｋ有する無色の（Ｒ）−４−アミノ−６
−ヒトロキシゾタン酵３．９８　ｇ（理論値の９４％）
が得らｎた。

従って、当初の使用（２Ｂ、４Ｒ）−４−ヒドロキシプ
ロリンメチルエステル墳醪埴に対する総収率は理論値の
約８４％でめった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸の製
   法において、 ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはメチル−またはエチル基を表わす〕の（２Ｓ
   ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンエステル−塩酸塩を
   無水媒体中で、まずアルカリ金属メトキシドまたは−エ
   トキシドで、次いで次亜塩素酸を−ブチルで、かつ最後
   にトリエチルアミンでの処理により、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒは上記のものを表わす〕の（Ｒ）−４−ヒドロ
   キシ−１−ピロリン−２−カルボン酸エステルに変じ、 ｂ）これを、さらに精製することなしに、アルカリ金属
   水酸化物溶液中に溶かし、この溶液に過酸化水素を加え
   、反応混合物を鉱酸を徐々に添加することにより酸性に
   し、かつ引続き脱塩し、かつ濃縮により形成された式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを得、かつ ｃ）これを鉱酸を用いて加水分解して式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸にする
   ことを特徴とする、（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキ
   シブタン酸の製法。 ２、反応工程ａ）でアルカリ金属メトキシドまたは−エ
   トキシドでの処理を相当するアルコール中で、次亜塩素
   酸ｔ−ブチルおよびトリエチルアミンでの処理を、無水
   テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンま
   たはこれらエーテルの１種と無水ジエチルエーテルとか
   ら成る混合物中で実施する、請求項１記載の方法。 ３、反応工程ａ）でアルカリ金属メトキシドまたは−エ
   トキシド、次亜塩素酸ｔ−ブチルおよびトリエチルアミ
   ンを、それぞれ、使用 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンエステル−塩
   酸塩の１〜１．０５倍のモル量で使用する、請求項１又
   は２記載の方法。 ４、反応工程ａ）でアルカリ金属メトキシドまたは−エ
   トキシドでの処理を１０〜３０℃で、次亜塩素酸ｔ−ブ
   チルでの処理を−４０〜 −２０℃で、かつトリエチルアミンでの処理を−２０〜
   ＋１０℃で実施する、請求項１から３までのいずれか１
   項記載の方法。 ５、反応工程ｂ）でアルカリ金属水酸化物および過酸化
   水素を、それぞれ当初の使用（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
   ロキシプロリンエステル−塩酸塩の１〜１．０５倍のモ
   ル量で、かつ鉱酸をアルカリ金属水酸化物中で少なくと
   も当量で使用する、請求項１から４までのいずれか１項
   記載の方法。 ６、反応工程ｂ）を２０〜５０℃の温度で実施する、請
   求項１から５までのいずれか１項記載の方法。 ７、反応工程ｃ）で、鉱酸を使用（Ｒ）−４−ヒドロキ
   シ−２−ピロリドンの５〜１０倍のモル量で使用する、
   請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。 ８、反応工程ｃ）を、９０℃から反応混合物の還流濃度
   の間の温度で実施する、請求項１から７までのいずれか
   １項記載の方法。