BE901069A

BE901069A - Procede de synthese d'acide ursodesoxycholique conjugue avec la taurine et produit ainsi obtenu.

Info

Publication number: BE901069A
Application number: BE0/214015A
Authority: BE
Inventors: M Parenti
Original assignee: Prodotti Chimici Alimentari
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-16
Publication date: 1985-03-15
Also published as: IT1167038B; IT8323951A0

Abstract

Procédé de préparation d'acide tauro-ursodésoxycholique, dans lequel on fait réagir de la taurine et de l'acide ursodésoxycholique en présence d'une amine tertiaire et d'un agent de copulation choisi parmi les dérivés de 1,2-dihydroquinoléine, l'éthyléthoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine et l'isobutylisobutyoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléi s'avérant particulièrement appropriées, et de produit ainsi obtenu; application thérapeutique dans le traitement des affections et des troubles biliaires.

Description


  "Procédé de synthèse d'acide ursodésoxycholique conjugué avec la taurine et produit ainsi obtenu" "Procédé de synthèse d'acide ursodésoxycholique conjugué avec la taurine et produit ainsi obtenu"

  
La présente invention est relative à un procédé de synthèse d'acide tauro-ursodésoxycholique qui présente, comme on le sait déjà, une application thérapeutique dans le traitement des affections et des troubles biliaires.

  
On a isolé dans le passé l'acide tauro-ursodésoxycholique à des fins de recherches à partir d'organes d'animaux et on peut préciser que celui-ci appartient à la classe des acides appelés acides biliaires conjugués. Jusqu'à présent, toutefois, aucun procédé pour sa synthèse n'a jamais été décrit. On a préparé des acides biliaires conjugués dans le passé en suivant la synthèse de Norman classique, basée sur l'utilisation d'anhydrides mixtes. En particulier, dans la technique connue antérieurement, on a décrit la synthèse par cette voie de l'acide taurocholique et de l'acide taurodésoxycholique.

  
La demanderesse a essayé d'utiliser cette

  
voie de synthèse pour la préparation du composé susmentionné; toutefois, le produit de la réaction s'est avéré très impur (pureté en acide tauro-ursodésoxycholique d'environ 90%) et il s'est avéré nécessaire d'effectuer une purification par absorption chromatographique sur colon-ne. En plus de cet inconvénient majeur, les deux procédés de synthèse susmentionnés présentent d'autres inconvénients non négligeables, tels que la longueur importante du processus, la nécessité d'éliminer les quantités considérables d'eau à basse température et le fait que la réaction n'est pas complète, lorsque l'on utilise l'eau comme cosolvant qui hydrolyse une partie

  
de l'anhydride mixte'formé.

  
Un autre procédé décrit dans la littérature est celui de Bondi et Mueller, selon lesquels la synthèse des acides biliaires conjugués passe par la formation des azothydrures des acides biliaires. Ce procédé présente également des inconvénients importants. Tout d'abord, il est nécessaire de travailler à très basse température et celle-ci détermine la vitesse d'addition des réactifs. Enfin, dans ce cas, le produit de réaction est fortement impur (pureté d'environ 90%) du fait de l'hydrolyse des azothydrures en formant ainsi des quantités importantes d'acides libres, ce qui abaisse également sensiblement les rendements de la réaction.

  
Pour ce qui est de la synthèse peptidique, on décrit dans la littérature un procédé basé sur l'utilisation de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) comme agent de copulation. Par la suite, on a proposé d'utiliser d'autres agents copulation tels que l'éthyléthoxycarbonyl1,2-dihydroquinoléine (EEDQ) et l'isobutylisobutoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine (IIDQ).

  
L'application du procédé basé sur le DCC comme agent de copulation à l'acide tauro-ursodésoxycholique n'a pas donné de résultats positifs, étant donné que l'on a constaté que cet agent de copulation était privé de tou-te réactivité comparativement à l'acide ursodésoxycholique.

  
On devait par conséquent s'attendre également à ce qu'avec les autres agents de copulation il

  
ne soit pas possible d'obtenir la réactivité nécessaire et que, par conséquent, ce procédé de synthèse ne soit pas utilisable.

  
D'une façon surprenante, on a constaté au contraire que la synthèse de l'acide tauro-ursodésoxycholique était possible et avantageusement réalisable du point de vue industriel en utilisant comme agents de copulation les dérivés quinoléiniques susmentionnés, c'est-à-dire la EEDQ et la IIDQ.

  
Par conséquent, un but de la présente invention consiste en un procédé de synthèse de l'acide tauroursodésoxycholique, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on fait réagir de l'acide ursodésoxycholique et de la taurine en présence d'un agent de copulation choisi entre l'éthyléthoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine et l'isobutylisobutoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine, et en présence d'une amine tertiaire.

  
Suivant une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention, on réalise la réaction dans un solvant polaire, de préférence le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à 90[deg.]C pendant une période de temps de 45 minutes avec la EEDQ et à 50[deg.]C pendant 30 minutes avec la IIDQ.

  
A la fin de la réaction, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on cristallise le sel de triéthylammonium d'acide tauro-ursodésoxycholique, que l'on transforme alors en sel de so-dium, d'où l'on obtient l'acide libre.

  
Le procédé de la présente invention est caractérisé par l'obtention de rendements très élevés
(supérieurs à 80%) et par la pureté élevée de l'acide obtenu, qui est également chromatographiquement pur avant la purification obtenue par cristallisation.

  
L'exemple suivant illustre le procédé de l'invention sans pour autant en constituer une limitat ion.

  
Exemple

  
On ajoute 3,44 g (27,5 millimoles) de taurine et 4,5 ml de triéthylamine à une solution d'acide ursodésoxycholique (10 g; 28,5 millimoles) et d'isobutylisobutoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine (9,8 g; 32,4 millimoles) dans 50 ml de diméthylformamide. On chauffe la suspension obtenue à 50[deg.]C pendant 30 minutes, on la refroidit ensuite à la température ambiante. On verse lentement la solution sur de l'acétate d'éthyle froid (500 ml). Il se forme une suspension de produit résineux que l'on conserve pendant une nuit au réfrigérateur. Au cours de la matinée suivante, on sépare la liqueur-mère par siphonage, on dissout le résidu avec du CH Cl

  
(150 ml) et on filtre la suspension pour éliminer la taurine n'ayant réagi. On verse la solution claire sur de l'acétate d'éthyle froid (500 ml) et on la maintient sous

  
 <EMI ID=1.1> 

  
cristallin précipité, qui est du sel de triéthylammonium d'acide tauro-ursodésoxycholique. Ce sel est très hygroscopique et se dissout, par conséquent, très rapidement dans 125 ml d'une solution méthanolique 0,2 N de NaOH. On dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle
(250 ml) et on maintient la suspension à 5[deg.]C pendant quelques heures. Ensuite, on filtre et on lave avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le sel sodique brut (avec un rendement de 80% en poids)ayant un point de fusion de 177[deg.]-179[deg.]C, celui-ci ne présentant à la chromatographie sur couche mince qu'une seule tache. En cristallisant dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient un produit qui prend à 175[deg.]C et qui fond d'une manière qui n'est pas nette en formant des bulles à 194[deg.]-195[deg.]C.

   Pour obtenir l'acide libre, on dissout le sel sodique ainsi obtenu dans du méthanol et on y fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux à 5[deg.]C. Après séparation par filtration du NaCl formé, on verse la solution claire sur de l'acétate d'éthyle. On maintient la suspension pendant 1 heure à 5[deg.]C et on filtre ensuite. On lave à l'acétate d'éthyle, et on obtient l'acide tauro-ursodésoxycholique dans un rendement quantitatif, qui prend à 110[deg.]C et qui fond d'une manière qui n'est pas nette à 133[deg.]-135[deg.]C en formant des bulles.

  
En répétant l'exemple précédent, mais en utilisant l'éthyléthoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine comme agent de copulation et en laissant la réaction se dérouler à 90[deg.]C pendant 45 minutes, on obtient les mêmes produits avec des rendements pratiquement identiques.

  
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

  
Par exemple, on pourrait également envisager l'utilisation d'autres dérivés quinoléiniques en plus des agents de copulation susmensionnés. 

REVENDICATIONS

  
1. Procédé de synthèse de l'acide tauroursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'on fait réa-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
chauffage en présence d'un agent de copulation choisi parmi les dérivés de 1,2-dihydroquinoléine et en présence d'une amine tertiaire.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de copulation est choisi parmi l'éthyléthoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine et l'isobutylisobutoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine.

3. Procédé suivant la revendication 1, ca- <EMI ID=3.1>

dans un solvant polaire.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent polaire est choisi parmi le tétrahydrofuranne et le diméthylformamide.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la triéthylamine.

6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que, lorsque l'agent de copulation est

<EMI ID=4.1>

la réaction à 90[deg.]C et pendant une durée de 45 minutes.

7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que, lorsque l'agent de copulation est l'isobutylisobutoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine, on effectue la réaction à 50[deg.]C et pendant une durée de 30 minutes.

8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'ammonium résultant de la réac'tion est transformé en le sel sodique correspondant et celui-ci est converti en acide libre. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le sel d'ammonium est le sel de triéthylammonium et en ce qu'on le purifie par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle.

10. Procédé de synthèse d'acide tauro-ursodésoxycholique, tel que décrit ci-dessus, notamment dans l'Exemple donné.

11. Acide tauro-ursodésoxycholique, tel qu'obtenu par le procédé suivant l'une quelconque des reven-

<EMI ID=5.1>