JPH02129197A - ダウノルビシンをドキソルビシンに転換する改良方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジカルボン酸のドキソルビシンを酸性媒体中
において加水分解することよシドキソルビシンを製造す
る改良方法に関する。

ドキソルビシンは、最初、低収率ではあるがｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ　ｗａｒ、　ｃａ
ｓｉｕｓの培誉フロスから単離された（アメリカ特許第
４５９Ｑ０２８号公報）。

次いでドキソルビシンは、下記の方法によシダウノｉイ
シンから合成された。

すなわち、メタノールを１８〜４０％含有する環状エー
テル中において、臭累またはヨウ素を用いてダウンマイ
シンをハロゲン化して、相当する１４−ノ・ａ誘導体を
生成する。

ドキソルビシンは、この中間体’１ｉ−ｉ！接アルカリ
加水分解することによシ製造される。

また１４−ハローダウノルビシンを、アセトンの存在下
、アルカリ金属アセテ−）Ｔｈ用いて処理することによ
り、１４−アセトキシ　ダウノルビシン全生成し、次に
これをアルカリ加水分解することによシ闇接的にダウノ
ルビシンは製造される。

前記アメリカ特許公報に記載てれている、塩酸ダウノル
ビシンから塩酸ドキソルビシンを生成する場合の総状率
は、直接加水分解する方法が３７％（実施例１）である
が、中間体である１４−アセトキシ−ダウノルビシンを
加水分解する方法は僅かにＣＬ８％であるにすぎない。

減成をおこす副反応を抑えるために、いろ−ろな保護基
を用いることが研究された（実施例５および６）。しか
しながら、この厄介な問題はその総状率の改善には全く
役立たなかった。実際のところ、生成物はクロマトグラ
フィーによる精製によってのみ単離され、その収率はき
わめて低かった。

国際公開時計ＷＯ８６１００７３号公報には、ケタール
、主として１３．１３−ジメトキシケタールの生成に導
き、その結果中間体である１４−プロモ−ダウノルビシ
ンを安定にする条件を利用して塩酸ダウノルビシン全ブ
ロム化する改良方法が記載されている。

この中間体を塩酸ドキソルビシンに転換する前記の方法
は、アセトンで稀釈した塩酸で処置して遊離のケトンに
導くことからなる。

この遊離のケトンを単離することなしにギ酸ナトリウム
で処理して、その１４−ホルミロキシ誘導体とする。こ
の１４−ホルミロキシ中間体の加水分解は、その１４−
アセトキシ中間体の加水分解に使用されるアルカリ性条
件（ｐＨ１ｃＬ３）よりももっと穏和なアルカリ性条件
（ｐＨ７，６〜ａＯ）の下で行なうことが可能である。

しかしながら、この国際特許出願の改変方法は、塩酸ダ
ウノルビシンから塩酸ドキソルビシンを生成する場合の
総状率を極く僅かしか改善するにすぎず、３７％から４
２．４％に増加するだけである。

驚くべきことには、ドキソルビシンの成る種の新規のエ
ステルは、酸性条件下で加水分解することができ、この
よう罠して生成し九ドキンルビシンの収率は、前記のエ
ステル、たとえば酢酸ドキソルビシンをアルカリ加水分
解をするか、または１４−プロモ−ダウノルビシンを直
接アルカリ加水分解することにより得られたドキソルビ
シンの収率よシもはるかに高いことが見いだされた。こ
れらの酸性で加水分解することが可能なエステルは、ダ
ウノルビシンからドキソルビシンを製造する改良方法に
おいて有用な中間体である。

本発明の好ましい実施態様においては、１４−プロモ−
ダウノルビシンの遊離体かケタール体のいずれから、酸
性で加水分解することが可能なエステルが製造され、単
離されることなしに加水分解されて、高収率でドキソル
ビシンを生成−する。

特に好ましい実施態様においては、１４−プロモ−ダウ
ノルビシン　ケタール、望ましくはそのジエチルケター
ルを、遊離の１４−プロモ−ダウノルビシンが生成する
ように１酸、たとえば塩酸か臭化水素酸、好ましくはシ
ュウ酸を用いて水の中において処理する。

この遊離の１４−プロモ−ダウノルビシンは、単離され
ることなしに、６以下のｐＨで、酸のアルカリ金属塩、
好ましくはシュウ酸のアルカリ金属塩を用いて直ちに処
理される。その結果、敵性で加水分解をすることが可能
なドキソルビシンとのエステルが生成する。この生成し
たドキソルビシンのエステルはそのまま加水分解されて
、ドキソルビシンが生成する。

また、生理的ｐＨにおいて、酸性で加水分解することが
可能なドキソルビシンのニステルモ特許を精求するもの
である。

特に好ましいエステルは、ドキソルビシン　１４−オキ
サレートである。

本発明のもう一つの発明は、遊離体かケタール体のいず
れかである１４−プロモーダウノルビシ７’（ｉ＝、ｐ
Ｈ１〜６において、他の溶媒を用いることなしに１シエ
ウ酸水溶液金用いて処理し、ドキソルビシン　１４−オ
キサレートを生成する方法である。

本発明のさらにもう一つの発明においては、遊離体かケ
タール体のいずれかである１４−プロモ−ダウノルビシ
ンを、他の溶媒金柑いることなしに、シュウ酸水溶液？
用いて処理しドキソルビシンを生成する。

本発明の好ましい実施態様においては、ダウノルビシン
のジェトキシケタール（１４−フロモーダウノルビシン
）を生ｂｚする条件の下でダウノルビシ／のブロム化を
行なう。

不発明のもう一つの好ましい実施態様においては、ドキ
ソルビシンのシュウ酸との塩の水υ液を高分子樹脂に吸
着し、その後、水、メタノールおよび塩酸の混合液を用
いて選択的に分離し、次いでエタノール／アセトン／塩
酸から晶出させることにより純粋な生成物が得られる。

代りに１　ドキソルビシンを、シュウ酸との塩として水
性加水分解した混合液からうまく単離すること本できる
。この塩は水に対する溶解性が低いので、その反応混合
液から直接晶出することＫより単離することができる。

もし必要があれば、このシュウ酸との基金エタノール／
塩酸で処理し、次いでアセトンで沈殿させることにより
塩酸ドキンルビシンに転換する。

また、シェラ酸ドキソルビシン全新規な化学的存在物と
して特許を請求する。

驚くべきことには、ドキソルビシンの成る種のエステル
は、加水分解するのにアルカリ性条件を必要としないこ
とを見いだした。

本発明の方法は、容易に利用することが可能な中間体で
あり、かつ遊離体かケタール体のいずれかである１４−
プロモ−ダウノルビシンを、ワン・ポット法により高収
率でドキソルビシンに転換することができるようにする
ために、この知見を利用するものである。

本発明の方法の特に有利な点は、それ自体公知の方法で
ブロム化することにより、ダウノルビシンから得られる
中間体であり、かつ遊離体かケタール体のいずれかであ
る１４−プロモ−ダウノルビシンを、有機溶媒を全く使
用することなしに、直接ドキソルビシンに転換すること
である。反応溶媒として水を使用することは、溶媒コス
ト全かなり節約できるとともに１生理的な面でも安全性
の面でも利点がある。

新規な本方法の好ましい条件は、遊離体かまたはケター
ル体のいずれかである１４−プロモ−ダウノルビシンの
水溶液またはサスベンジンをシュウ酸によって下記のｐ
Ｈで処理することからなる。

すなわち、始めはｐＨ１〜２で処理するが、これはケタ
ール基が存在する場合にはそのケタール基金加水分解す
るためである。次いで、ｐｌ−１全２〜６、好ましくは
３〜５に上げるが、これは遊離体の１４−プロモ−ダウ
ノルビシンをドキソルビシンに転換するためである。

前記の１４−プロモ−ダウノルビシン　１５．１３−ジ
メトキシケタールとは異なシ、１４−プロモ−ダウノル
ビシン　１３、１５−ジェトキシケタールは、水に対す
る溶解性が著しく低いので、工業的規模でも簡単なやり
方でこの中間体を単離して精製することが可能であるこ
とを見いだした。その上、このジェトキシ誘導体は、き
わめて容易にマ九効果的に脱ケタールされる。このよう
に１ジメトキシケタ一ル体の脱ケタールは、鉱ｒＲ（塩
酸）の使用とともにトランス−ケタール化が可能な溶媒
（アセトン）の使用を必要とするのに対して、相当する
ジェトキシケタール体は、次におこる置換と加水分解の
段階で使用するその有機酸を用いて、水の中において加
水分解することができる。

好ましい有機酸はシュウ酸である。

二塩基酸であるシェラ酸全使用することによシ得られる
利点は、加水分解反応混合液がドキソルビシンをシュウ
酸との塩として含有することであ）、またこの塩が高分
子吸着樹脂にきわめて容易に吸着されることである。

この塩が吸着されやすいのは、この塩が酢酸、ギ酸ま念
は塩酸のよりな一塩基酸との塩とは異なって、おそらく
−塩基酸との塩のことを考えると、はるかに大きな分子
量を有しているためであると考えられる。いったん高分
子吸着樹脂に吸着させｆｃ後、たとえば水を使ってドキ
ソルビシンを洗滌して無機塩やその他の不純物を取シ除
き、それから水、メタノールおよび塩酸の適当な混合液
を使って選択的にドキソルビシンを溶離する。精製され
た塩酸ドキソルビシンは、濃縮してからエタノール／ア
セトン／塩酸から晶出することＫよって得られる。

次に実施例を挙けて本発明の詳細な説明するが、この実
施例はいかなる意味においても本発明を限定するもので
はない。

実施例１ アメリカ特許第５８０５１２４号公報の記載に従って生
成した１０ｆの１４−プロモ−ダウノルビシンｆ、２５
９のシ＾つ酸を含有し重炭酸ナトリウムを用いてｐＨｔ
−五５〜４．０は調整した１リツトルの水に溶解した。

この溶液を４５〜５０℃で４８時間攪拌した。冷却する
とドキソルビシン（７ｆ。

定量　９０％）がシェラ酸との塩として沈殿した。

実施例２ ２００１１１１の無水エタノールと、２０ｄのトリエチ
ルオルトホルメートとを含有する２００ｄのジオキサン
の混合液に１０ｆの塩酸ダウノルビシンを溶解した液に
、温度ｔ−１６〜１８℃に保ちなから２ｆの臭化水素ガ
スを吹きこみ、次いで五５ｔの臭素を加えた。ケタール
化を伴なうがブロム化を行なった後、（Ｌ５Ｆのメタ重
亜硫酸ナトリウムを加えることＫよシ過剰の臭素を取り
除い之。重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを約４に調整し
た後、ロータリー・エバポレーターによってこの反応混
合液を蒸発させて半結晶体の残渣を得た。この１４−プ
ロモ−ダウノルビシン　１５．１５−ジェトキシケター
ルからなる残渣を取シ出して１６００ｄの水に加え、４
０ｔのシェラ酸を用いて処理した。ケタール基を脱離さ
せるために１この溶液を２０〜２５℃の室温で一晩攪拌
した。１０チの炭酸ナトリウム溶液を用いてこの溶液’
１ｐＨＡ７に調整し、４８時間５０℃に保った。その結
果、ドキソルビシン　１４−オキサレートが生成し、続
いてそのオキサレート基が加水分解されてドキソルビシ
ンへの転換が行なわれた。

ＸＡＤ　７６１　フェノール樹脂のコラムにその熱溶液
を注入して吸着させ、次いでメタノールと稀塩酸の混合
液を用いて溶出することＫよシ、生成物を単離した。こ
の溶出液を減圧下に蒸発させることにより塩酸ドキンル
ビシンを得た。これをエタノール／稀塩酸／アセトンか
ら再結晶することによシ純粋な塩酸ドキソルビシンを得
た。これは真正なサンプルと一致した。精製生成物の収
量：＆Ｏｆ０ 実施例３ 実施例２の記載に従って２．５ｔの塩酸ダウノルビシン
から生成し、少量の水とともに研和した後、濾過するこ
とにより単離した３ｆの１４−プロモ−ダウノルビシン
　１３．１３−ジェトキシケタールｉ１５（１ｗｊの５
優シ為つ酸水溶液にいれ、２５〜３０℃で一晩攪拌した
。こうすることによりケタール基の加水分解が完了した
。５慢重炭酸ナトリウム溶液を用いてそのｐＨｔ−４５
に調整し、次いでこの反応混合液を２日間５０℃に保っ
た。それからアメリカ薬局方２１版に従って、反応混合
液についてＨＰＬＣ定量分析を行なっ友結果、ｔ７５Ｆ
のドキソルビシンが遊離物質として得られた。

Ｂｐ−１ａ　　リバース・フェーズ　シリカゲル・コラ
ムを用いた製造用ＨＰＬＣＫよって単離全行ない、Ｌ５
Ｆの塩酸ドキソルビシンが得られた。その純度は９ａｌ
ｌであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ジカルボン酸のドキソルビシンエステルを酸性媒体
   中において加水分解するドキソルビシンの製造方法。 ２）有機溶媒を用いることなしに、水性媒体中において
   、遊離体かケタール体のいずれかである１４−プロモダ
   ウノルビシンとジカルボン酸とを反応させることによっ
   て、前記ジカルボン酸のドキソルビシンエステルを生成
   し、このエステルを酸性媒体中において加水分解する、
   請求項１に記載の製造方法。 ３）有機溶媒を用いることなしに、水性媒体中において
   、遊離体かケタール体のいずれかである１４−プロモ−
   ダウノルビシンとジカルボン酸とを反応させることによ
   り生成したエステルを、単離することなしに、酸性媒体
   中において直接加水分解する、請求項２に記載の製造方
   法。 ４）有機溶媒を用いることなしに、水性媒体中において
   、ｐＨ１〜６で、遊離体かケタール体のいずれかである
   １４−プロモ−ダウノルビシンとジカルボン酸とを反応
   させる、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。 ５）有機溶媒を用いることなしに、水性媒体中において
   、始めはｐＨ１〜２で、ケタール基の加水分解後はｐＨ
   ２〜６で、１４−プロモ−ダウノルビシン１３，１３−
   ジエチルケタールとジカルボン酸とを反応させる、請求
   項１〜４０いずれかに記載の製造方法。