HUT52516A - Process for producing doxorubicin from daunorubicin - Google Patents
Process for producing doxorubicin from daunorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- HUT52516A HUT52516A HU893682A HU368289A HUT52516A HU T52516 A HUT52516 A HU T52516A HU 893682 A HU893682 A HU 893682A HU 368289 A HU368289 A HU 368289A HU T52516 A HUT52516 A HU T52516A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- doxorubicin
- daunorubicin
- acid
- bromo
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás doxorubicin előállítására, doxorubicin dikarbonsavval alkotott észterének savas közegben végzett hidrolízisével.
A doxorubicint - alacsony hozammal - először a Streptomyces peucetius var. caesius fermentációs tápközegéból izolálták (3 590 028 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Ezt követően a doxorubicint daunorubicinből szintetizálták (3 803 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), úgy, hogy a kiindulási vegyületet 18 - 40 % metanolt tartalmazó ciklusos éterben balogánezve a megfelelő 14-halogén-származékká alakították; a doxorubicint vagy közvetlenül, lúgos hidrolízissel állították elő ebből a köztitermékből, vagy közvetett utón, úgy, hogy a 14-halogén származékot aceton jelenlétében alkálifém-acetáttal 14-acetoxi-daunorubicinné alakították, és ezt lúgosán hidxolizálták. Az összhozam (daunorubicin—hídrogén-klóridból doxorubicin—hidrogén-kloriddá) a fenti szabadalmi leírás szerint közvetlen hidrolízis esetén 37 % (1. példa), mig a 14-acetoxi -daunorubicin-köz ti termék lúgos hidrolízise esetén (2. példa) csak 0,8 %. A bomlást okozó mellékreakciók kiküszöbölésére vizsgálták a különböző védőcsoportok alkalmazását (5. és 6. példa). A szintézisutnak ilyen meghosszabitása azonban nem vezetett az összhozam növekedéséhez, és a termékeket rendkívül alacsony hozammal csak kromatográfiás tisztítás után sikerült izolálni.
A WO 86/00073 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi leírásban javított eljárást ismertetnek de.unorubi···« ·>
• * · · · · · • » ·· ·· * * « « · « • ···· ·« ··
- 3 cin—hidrogén-klorid brómozására olyan körülmények között, amelyek ke tálképződésbez - lényegében 13,13-dimetoxi-ketál képződéséhez - vezetnek, igy stabilizálják a 14-bróm-daunorubicint. A fenti köztiterméket úgy alakítják doxorubicin— —hidrogén-kloriddá, hogy acetonban híg sósavval kezelik, és az igy kapott szabad ketont izolálás nélkül nátrium-formiáttal kezelve 14-formil-oxi-származékká alakítják. A 14-formil-oxi-származékot enyhébb (pH 7,6 - 8,0) lúgos hidrolízissel lehet hidrolizálni, mint ami a 14-acetoxi-köztitermék hidrolíziséhez szükséges (pH 10,3). A fenti módosított eljárás azonban csak kismértékű növekedést eredményez a daunorubicin—hidrogén-klorid doxorubicin—hidrogén-kloriddá alakításának összhozamában (37 %-ról 42,4 %-ra növekedik az összhozam).
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a doxorubicin bizonyos uj észterei savas körülmények között hidrolizálhatók, és igy a doxorubicin sokkal nagyobb hozammal kapható, mint a korábban ismertetett észterek -például doxorubicin-acetát - lúgos hidrolízisével elérhető hozam, vagy a 14-bróm-daunorubicin közvetlen lúgos hidrolízisével elérhető hozam. így a savasan hidrolizálható észterek értékes köztitermékek a doxorubicin duanorubucunből való előállítására szolgáló javított eljárásban.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítása során ezeket a savasan hidrolizálható észtereket 14-bróm-daunorubicinből - szabad vagy ketálozott formából állítjuk elő, és közvetlenül hidrolizáljuk, igy magas hozammal doxorubicint kapunk.
• · • · ·
- 4 Egy különösen előnyös megvalósítás szerint 14-bróm-dauncrubicin-ketált - előnyösen d ietoxi-ke tált - vízben savval - például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy még előnyösebben oxálsavval kezelünk, és a kapott szabad 14-bróm-daunorubicint izolálás nélkül, közvetlenül pH 6 alatti értéken egy sav - előnyösen cxálsav - alkálifémsójával kezeljük, amely a d oxorubicinne 1 savasan bidrolizálbató észtert képez, és az igy kapott doxorubicin-észtert in situ bidrolizáljuk doxorubicinne.
A találmány szerinti eljárás a fiziológiás pH-n savasan hidrolizálbat ó doxorubicin-észterek előállítására is vonatkozik.
Különösen előnyös észter a doxorubicin-14-oxalát.
A találmány szerinti eljárás során a 14-bróm-dauncrubicint - szabad formában vagy ke tál formában - pH 1 - 6 értéken egyéb oldószer távollétében vizes oxálsavoldattal kezelve doxorubicin-14-oxaláttá alakítjuk.
A találmány szerinti másik eljárás során a 14-bróm-daunorubicint - szabad vagy ketálozoztt formában - egyéb oldószer távollétében vizes oxálsavoldattal kezeve doxorubicinné alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítása szerint a daunorubicin brómozását dietoxi-ketál (14-bróm-daunorubicin—13,13—dietoxi-ketál) képződésére vezető körülmények között végezzük.
Másik előnyös megvalósítási mód szerint a doxorubicin oxálsavval alkotott sójának vizes oldatát makromolekulás gyantán ad szorbeáljuk, majd a tiszta terméket viz, metanol és • 9
- 5 hidrog^n-klorid elegyével végzett szelektív deszorpcióval, majd etanol, aceton és hidrogén-klorid elegyéből való kristályosítással nyerjük ki.
A doxorubicint a vizes bidrolizis-elegyből célszerűen oxálsavval képzett sója formájában is izolálhatjuk. Ez a. só vízben rosszul oldódik, igy a re akcióé légyből közvetlenül kristályosítva is izolálható. Kívánt esetben az oxálsavval alkotott sót etanolos hidrogén-kloriddal kezelve, majd acetonnal kicsapva doxorubicin—bidrogén-kloriddá alakíthatjuk.
A doxorubicic-oxalát uj vegyület, amelynek előállítása szintén a találmány tárgykörébe tartozik.
A találmányt közelebbről az alábbiakban ismertetjük.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos doxorubicin-észterek hidrolíziséhez nem kell lúgos körülményeket alkalmazni.
A találmány szerinti eljárás ezen a felismerésen alapul, miszerint a szabad vagy ketálozott formában lévő, könynyen hozzáférhető 14-bróm-daunorubicin 'köz ti terméket egy reakcióedényben, nagy hozammal alakítjuk doxorubicinné.
A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy a daunorubicinből ismert módon brómozássel előállított 14-bróm-daunorubicin közti terméket (szabad vagy ketálozott formában) közvetlenül, szerves oldószerek alkalmazása nélkül alakitjuk doxorubicinné. A viz, mint reakcióközeg alkalmazása jelentős megtakarítást jelent az oldószer-költségekben, valamint környezetvédelmi és biztonságtechnikai előnyökkel is jár.
• · · ·
- 6 A találmány szerinti uj eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a 14-bróm-daunorubicint - szabad formában vagy ke tál formájában - vizes oldatban vagy szuszpenzióban oxálsavval kezeljük, kezdetben pH 1 - 2 értéken az adott esetben jelenlévő ke tálcsoport hidrolizálására, majd a pH-t 2 és 6, előnyösen 3 és 5 közötti értékre emeljük, a szabad formában lévő 14-bróm-daunorubicin doxorubicinné alakítására.
Azt tapasztaltuk, hogy a korábban ismertetett 14-bróm-daunorubicin-13',13-dimetoxi-ketállal ellentétben a megfelelő 13,13-die toxi-ke tál alkalmazása jelentős előnyökkel jár, mégpedig azért, mert az utóbbi vegyület lényegesen nehezebben oldódik vízben, és ez lehetővé teszi a közti termék egyszerű izolálását és tisztítását, ipari méretekben; továbbá a dietoxi-származék sokkal könnyebben és hatékonyabban deketálozható. Míg a dímetoxi-ketál deketálozásához ásványi savat (hidrogén-bromidot) és transz-ke tálozásra alkalmas oldószert (aceton.t) kell használni, a megfelelő dietoxi-ketál vízben, ugyanazzal a szerves savval hidrolizálbató, mint amita következő szubsztituciós és hidrolízis-lépésben alkalmazunk. Szerves savként előnyösen oxálsavat használunk.
A kétbázisu oxálsav alkalmazásából származó további előny az, hogy a hidrolízis reakcióé legye a doxorubicint oxálsavval képzett sója formájában tartalmazza, és ez a só könnyen ad szőrbe álód ik makromolekulás adszorpciós gyantákon, az egybázisu savakkal - például ecetsavval, hangyasavval vagy hidrogén-kloriddal - ellentétben, valószínűleg a só nagyobb móltömege következtében (mivel két molekula doxorubicin képez egy molekula oxálsavval sót), az egybázisu • ·
- 7 savakkal képzett sókhoz viszonyítva. A makromolekulás adszorpciós gyantához való kötődés után a doxorubicánt a szervetlen sóktól és egyéb szennyeződésektől - például vízzel végzett - mosással megszabadíthatjuk, majd megfelelő, vízből, metanolból és hidrogén-kloridból álló eleggyel szelektíven deszorbeálhatjuk. Koncentrálás és etanol—acetón—bidrogén-klorid elegyből végzett kristályosítás után tisztított doxorubicin—hidrogén-kloridot kapunk.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa g 14-bróm-daunorubicint - amelyet a 3 803 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő - 25 g oxálsavat tartalmazó 1 liter vízben oldunk, és a pH-t nátrium-bidrogén-karbonáttal 3,5 - 4,0 értékre állítjuk. Az oldatot 45 - 50 °C-on 48 órán keresztül keverjük. Az oldatból hűtés közben a doxorubicin oxálsavval képzett só formájába^ kiválik. 7 g (90 %) terméket kapunk.
2. példa g daunorubicin—hidrogén-klorid 20 ml vízmentes etanollal és 200 ml, 20 ml trietil-ortoformiátot tartalmazó dioxánnal készült oldatához a hőmérsékletet 16 - 18 °C-on tartva 2 g hidrogén-bromid-gázt, majd 3,5 g brómot adunk. A brómozás befejezése után - amely egyidejűleg ketálozás is végbemegy - a bróm feleslegét 0,5 g nátrium-metabiszufit hozzáadásával eltávolitjük, majd a pH-t kb. 4-re állítjuk nátri um-hidrogén-karbonáttal, és a reakcióelegyet rotációs bepárló segítségével bepároljuk.
A félig kristályos maradékként kapott 14-bróm-daunorubicin-13,13-dietoxi-ke tált 600 ml vízben felvesszük és 40 g oxálsavval kezeljük. Az oldatot szobahőmérsékleten (20 - 25 °C-on) egy éjszakán keresztül keverve eltávolítjuk a ke tálcsoportot. Az oldat pH-ját 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal 3,7-re állítjuk, és 48 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Ez alatt az idő alatt teljesen végbemegy a doxorubicinné alakítás (a köztitermék doxorubicin-14-oxalát képződése és az oxalátcsoport ezt követő hidrolízise). A terméket úgy izoláljuk, hogy a forró oldatot XAD 761 fenolos gyantával töltött oszlopon ad szőrbeáljuk, majd metanol és hig sósavoldat elegyével eluáljuk. Az eluátumokat csökkentett nyomáson be pároljuk, majd a kapott doxorubicin—hidrogén-kloridot etanol, hig sósavoldat és aceton elegyéből átkristályositjuk.
6,0 g tiszta doxorubicin—hidrogén-kloridot kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az autentikus mintáéval.
3. példa g 14-bróm-daunorubicin-13,13-dietoxi-ketált amelyet a 2. példában leírtak szerint állítunk elő 2,5 g daunorubicin—hidrogén-kloridból, és kis mennyiségű vizzel való eldörzsölés után szűréssel izolálunk - 150 ml 5 %-os vizes oxálsavoldatban egy éjszakán keresztül 25 - 30 °C-on keverünk, ezalatt az idő alatt a ketálcsoport hidrolízise teljesen lejátszódik. A pH-t 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal
- 9 3,5-re állítjuk, majd a reakcióelegyet 2 napon keresztül 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással kvantitatív vizsgálatnak vetjük alá (a USP XXI feltételeit alkalmazva). A vizsgálat eredménye szerint 1,75 g doxorubicin van jelen (szabad formában).
Preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett izolálás után (RP-18 fordított fázisú szilikagél-oszlop alkalmazásával) 1,5 g doxorubicin—bidrogén-kloridot kapunk, amelynek tisztasága 98,9 %.
Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás doxorubicin előállítására, azzal jellemezve , hogy a doxorubicin dikarbonsavval alkotott észterét savas közegben hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy doxorubicin dikarbonsavval alkotott észtereként szabad formában lévő, vagy ketálozott 14-bróm-daunorubicinből és dikarbonsavból vizes közegben, szerves oldószer távollétében előállított észtert használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a szabad formában lévő, vagy ketálozott 14-bróm-daunorubicinből és dikarbonsavból vizes közegben, szerves oldószer távollétében előállított észtert közvetlenül, izolálás nélkül, savas közegben hidrolizáljuk.
4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy doxorubicin dikarbonsavval alkotott észtereként szabad formában lévő, vagy ketálozott 14-bróm-daunorubicinből és dikarbonsavból vizes közegben, szerves oldószer távollétében, pH 1 - 2 értéken előállított észtert használunk.
5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy doxorubicin dikarbonsavval alkotott észtereként 14-bróm-daunorubicin-
-13,13-dietPxi-ketálból és dikarbonsavból vizes közegben, szer vés oldószer távollétében, pH 1 - 2 értéken előállított, majd pH 2 - 6 értéken hidrolízissel deketálozott észtert használunk.
Claims (1)
- DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft fi A6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8822260A IT1230505B (it) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | Procedimento per la conversione della daunorubicina in doxorubicina. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52516A true HUT52516A (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=11193796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893682A HUT52516A (en) | 1988-10-11 | 1989-07-20 | Process for producing doxorubicin from daunorubicin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008380A (hu) |
| EP (1) | EP0363604A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02129197A (hu) |
| KR (1) | KR900006357A (hu) |
| AU (1) | AU615774B2 (hu) |
| HU (1) | HUT52516A (hu) |
| IL (1) | IL91154A (hu) |
| IT (1) | IT1230505B (hu) |
| ZA (1) | ZA895727B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5976830A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-02 | The Ohio State University Research Foundation | Methods of producing doxorubicin |
| FR2753703B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1998-12-04 | Procede de synthese de l'acide mercapto-3-propionique | |
| ES2151632T3 (es) * | 1996-12-16 | 2001-01-01 | Pharmachemie Bv | Un proceso para preparar epirubicina o sales de adicion de acidos de la misma a partir de daunorubicina. |
| RU2014133467A (ru) * | 2012-02-17 | 2016-04-10 | Селшн Корпорейшн | Термочувствительные составы в виде наночастиц и способ их получения |
| JP6682504B2 (ja) * | 2015-03-30 | 2020-04-15 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | エピルビシンの製造方法およびその新規な製造中間体 |
| CN108350015A (zh) * | 2015-11-05 | 2018-07-31 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种表柔比星或其盐酸盐的分离纯化方法 |
| EP3509605A4 (en) | 2016-09-09 | 2020-05-27 | Irisys, Inc. | LIPOSOMAL ANTI-CANCER COMPOSITIONS |
| CN106749447B (zh) * | 2017-01-10 | 2018-02-13 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物 |
| CN108484689B (zh) * | 2018-03-06 | 2020-11-10 | 道中道（菏泽）制药有限公司 | 一种戊柔比星合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB691364A (en) * | 1949-02-18 | 1953-05-13 | Nat Starch Products Inc | Polysaccharide derivatives of substituted dicarboxylic acids |
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1566330A (en) * | 1977-02-16 | 1980-04-30 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| JPS56156300A (en) * | 1980-04-26 | 1981-12-02 | Microbial Chem Res Found | Novel preparative method of anthracyclin derivative |
| GB8413464D0 (en) * | 1984-05-25 | 1984-07-04 | Erba Farmitalia | Anthracycline-anionic polymer conjugates |
| WO1986000073A1 (en) * | 1984-06-14 | 1986-01-03 | BIOGAL Gyógyszergyár | Process for preparing adriamycine and halide salts thereof |
| WO1990000173A1 (en) * | 1988-06-27 | 1990-01-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 4'-deoxy-2'-halo-anthracycline antibiotics, methods for their use, and intermediates and methods for synthesis thereof |
-
1988
- 1988-10-11 IT IT8822260A patent/IT1230505B/it active
- 1988-11-09 US US07/269,199 patent/US5008380A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-20 HU HU893682A patent/HUT52516A/hu unknown
- 1989-07-27 AU AU39011/89A patent/AU615774B2/en not_active Ceased
- 1989-07-27 ZA ZA895727A patent/ZA895727B/xx unknown
- 1989-07-28 IL IL9115489A patent/IL91154A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-07 JP JP1204524A patent/JPH02129197A/ja active Pending
- 1989-08-13 EP EP89114981A patent/EP0363604A3/en not_active Ceased
- 1989-08-30 KR KR1019890012408A patent/KR900006357A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900006357A (ko) | 1990-05-08 |
| JPH02129197A (ja) | 1990-05-17 |
| AU615774B2 (en) | 1991-10-10 |
| IL91154A (en) | 1994-01-25 |
| EP0363604A3 (en) | 1990-07-25 |
| EP0363604A2 (en) | 1990-04-18 |
| AU3901189A (en) | 1990-04-26 |
| IT8822260A0 (it) | 1988-10-11 |
| IL91154A0 (en) | 1990-03-19 |
| ZA895727B (en) | 1990-04-25 |
| IT1230505B (it) | 1991-10-25 |
| US5008380A (en) | 1991-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1450748A3 (ru) | Способ очистки сырого 4-деметоксидаунорубицина | |
| JP2751385B2 (ja) | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 | |
| US20130005954A1 (en) | Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof | |
| HUT52516A (en) | Process for producing doxorubicin from daunorubicin | |
| JP2008247922A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JPH06197782A (ja) | 粗クラブラン酸の精製方法 | |
| US4061676A (en) | Recovery of doxycycline and products thereof | |
| GB2144748A (en) | Aspartame synthesis | |
| US3860607A (en) | Process for preparing hydroxy-l-proline or n-acetyl-hydroxy-l-proline from hydrolyzed gelatin | |
| JP2000086690A (ja) | ロキシスロマイシンの精製方法 | |
| JPH0684367B2 (ja) | フオルスコリン誘導体の新規製造法 | |
| IE841312L (en) | Aspartame synthesis | |
| JPS58118568A (ja) | インド−ル誘導体の製法 | |
| Overby | Reciprocal Resolution of DL-tryptophan and DL-α-phenylethylamine | |
| KR100274787B1 (ko) | 독소루비신및이의염산염의제조정제방법 | |
| JPS58124750A (ja) | Ｎ−アシル−ｌ−カルノシンの製造法 | |
| RU2644674C1 (ru) | Способ получения 3,3',3'',3'''-(3,8,13,17-тетраметилпорфирин-2,7,12,18-тетраил) тетрапропионовой кислоты (копропорфирина) | |
| JPH09249687A (ja) | ６−ｏ−マンノピラノシル−１，５−グルコノラクトン、及びその製造法とその中間体 | |
| HU180506B (en) | Process for producing 4-amino-butyric acid derivatives | |
| JPS58188862A (ja) | Ｎ−アシルカルノシンの製造法 | |
| WO1992009599A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 1-(2,3-DIDEOXY-β-D-glycero-PENT-2-ENOFURANOSYL)THYMINE | |
| KR0167723B1 (ko) | 베타-히드록시 이소부티르산의 정제방법 | |
| HU209450B (en) | Process for preparing adriamycin and its hydrochloride salt | |
| JPH0156072B2 (hu) | ||
| JPH1070993A (ja) | 分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |