KR100274787B1 - 독소루비신및이의염산염의제조정제방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 독소루비신 및 이의 염산염의 제조 정제방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다우노루비신을 출발물질로하고 이를 할로겐화 반응시킨 후에 엠버라이트(Amberlite) 수지상에서 독소루비신으로 직접 전환시켜 별도의 정제공정을 거치지 않고도 고순도의 목적물을 회수하게 되는 다음 화학식 1로 표시되는 독소루비신 및 이의 염산염의 제조 정제방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Description
본 발명은 독소루비신 및 이의 염산염의 제조 정제방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다우노루비신을 출발물질로하고 이를 할로겐화 반응시킨 후에 엠버라이트(Amberlite) 수지상에서 독소루비신으로 직접 전환시켜 별도의 정제공정을 거치지 않고도 고순도의 목적물을 회수하게 되는 다음 화학식 1로 표시되는 독소루비신 및 이의 염산염의 제조 정제방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1로 표시되는 독소루비신의 제조방법에 관해서는 이미 몇몇 특허에 개시되어 있으며, 가장 일반적인 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 미국특허 제 3,803,124호에 개시된 방법이라 할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 R은 탄소원자수 1 ∼ 6의 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서는 화학식 2로 표시되는 다우노루비신(또는 4'-에피다우노루비신)을 불활성 유기용매의 존재하에서 할로겐원자, 특히 브롬을 사용하여 C-14 위치를 브롬화하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는다. 그리고, 화학식 3의 화합물을 아세톤중에서 RCOOK(이때, R은 탄소원자수 1 ∼ 6의 알킬기 또는 벤질기이고, K는 알칼리금속원자를 나타냄)와 아실화반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는다. 그리고나서 화학식 4의 화합물을 저급 알코올, 함수 아세톤 등의 유기용매 중에서 알칼리의 존재하에 가수분해하여 C-14 위치를 탈아실화함으로써 목적으로하는 상기 화학식 1로 표시되는 독소루비신 및 이의 염산염을 얻고 있다. 그러나, 상기 반응식 1에 따른 공지 제조방법은 그 공정이 복잡할 뿐만 아니라 수율도 매우 낮다.
상기 반응식 1의 제조방법보다 진보된 방법으로서, 대한민국특허출원 제 81-1101호에서는 다음과 같이 합성하고 있다.
즉, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조함에 있어 무수메탄올, 디옥산, 오르토, 개미산메틸을 사용한 후 건조 에테르로 침전물을 분리한 뒤 이를 아세톤으로 희석하여 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 알칼리로 처리하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻고 있다. 그러나, 이의 제조공정중 화학식 3의 제조과정은 반응종결후 침전 및 원심분리과정과 여과과정을 수행하여야하는 등 그 공정이 매우 까다롭고, 또한 생성된 화학식 3의 화합물에 수산화나트륨 또는 인산나트륨 등의 알칼리를 처리하여 pH∼11의 조건하에서 화학식 1의 화합물로 전환시켜 잔사 (crude)상태의 고형물로 얻고 있으며, 그리고 이의 정제공정에서는 추출, 건조, 감압증류 및 재결정과정을 거친다음에 다시 알루미나 또는 실리카겔 등을 사용하는 컬럼크로마토그래피, TLC 등을 수행하므로 매우 번거로운 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 보다 효율적으로 화학식 1로 표시되는 독소루비신을 제조하고자 연구 노력하였고, 그 결과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알칼리가 아닌 산성조건하에서 엠버라이트(Amberlite) 수지상에 흡착시키면 수지상에서 화학식 3의 화합물이 화학식 1로 표시되는 화합물로 직접 전환됨과 동시에 정제까지 된다는 흥미있는 사실을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 불순한 화학식 2로 표시되는 다우노루비신 또는 이의 염으로부터 별도의 추가 정제공정없이 화학식 1로 표시되는 독소루비신 또는 이의 염산염산염을 수득하는 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 다우노루비신 또는 이의 염을 할로겐화 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하고,
상기 화학식 3의 화합물을 pH 3 ∼ 5로 조절한 후에 엠버라이트(Amberlite)수지상에 흡착시키고 물 또는 물과 극성 유기용매의 혼합용액으로 용출시켜 제조하는 다음 화학식 1로 표시되는 독소루비신 또는 이의 염산염의 제조 정제방법을 그 특징으로 한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
화학식 1
상기 화학식 3에서: X는 할로겐원자를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 2로 표시되는 다우노루비신 또는 이의 염을 할로겐화 반응시킴에 있어서, 종래 제조방법이 건조에테르를 가하여 침전물을 생성시킨후 원심분리기를 사용하여 침전물을 얻고, 이를 여과 및 세척하여야 하는 복잡하고 불편한 공정을 거치는 데 반하여, 본 발명에서는 메탄올 용매하에서의 할로겐화 반응을 수행한후에 직접 과량의 아세톤으로 처리한 뒤 감압증류하여 화학식 3의 화합물을 얻고 있으므로 보다 더 경제적이라할 수 있다. 이때, 반응용매로 사용되는 메탄올의 경우 소량의 무수메탄올을 사용하기 보다는 많은 양의 메탄올 특히 공업용 메탄올을 사용하여 반응시키게되면 보다 경제적이다.
그리고, 상기 할로겐화 반응에 의해 생성된 화학식 3으로 표시되는 화합물은 별도의 정제공정없이 잔사(crude)상태로 다음 반응에 이용될 수도 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 할로겐과 반응후에 생성된 화학식 3의 화합물이 함유된 반응용액의 pH가 일반적으로 2.0 미만을 유지하게 되며, 종래 제조방법에서는 이러한 반응용액에 수산화나트륨 등의 알칼리를 첨가하여 용액의 pH를 약 11로 유지시킨 상태에서 반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물의 염으로 전환시켰는데 반하여, 본 발명에서는 반응용액의 pH를 3 ∼ 5의 약산성으로 조절한 다음 흡착용수지에 흡착 및 용출시켜 목적으로 하는 화학식 1의 화합물을 얻는다.
본 발명에 따른 흡착반응에서 반응용액의 pH가 3.0 미만으로 유지되면 분해산물로서 독소루비신 아글리콘(Doxorubicin aglycone)이 생성되고, 반응용액의 pH가 5.0을 초과하면 독소루비신이 분해되는 문제가 있다.
그리고, 본 발명에서는 흡착용 수지로서 엠버라이트(Amberlite) 수지 예를 들면 엠버라이트 XAD2 또는 HP20를 사용한다. 이들 수지는 고다공성이면서 비이온성 특성을 가지며, 수지표면이 활성화되어 있어 불순유기물질 및 무기물질이 흡착된다.
그리고, 본 발명에서는 용출용매로서 물 단독용매 또는 물과 유기극성용매의 혼합용액을 사용하는 바, 혼합용액 사용할 때 유기극성용매는 물 부피에 대하여 5배 부피비 미만으로 함유시키도록 하며, 용출용매로서 유기극성용매의 사용량이 과량이면 분리된 화합물이 분순한 문제가 있다. 용출용 유기극성용매로서 바람직하기로는 아세톤, 메탄올, 아세토니트릴 등을 사용하는 것이다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 화학식 3의 화합물 및 화학식 1의 목적 화합물을 정제하기 위한 추가 정제공정이 필요없으며, 특히 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 반응에서의 반응용액의 pH를 약산성으로 유지시켜 수지 흡착반응에서 화학식 1로 표시되는 화합물으로의 전환 및 정제과정을 동시에 수행하는 효과를 얻고 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 독소루비신 염산염의 제조
역가가 79%이고 불순물 함량이 20%인 다우노루비신 56.4g을 메탄올 1.5ℓ 에 용해하고, 여기에 디옥산 2.0ℓ 를 가하였다. 상기 혼합물에 트리메틸 오르토포르메이트 23 ㎖를 실온에서 천천히 가한 후, 브롬함유 염화메틸렌용액(10 %W/V) 400 ㎖를 천천히 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 아세톤 8ℓ를 가하여 4시간 교반 시킨후 감압 증류하여 아세톤-물 혼합용액(4:1 V/V) 2ℓ 로 용해하였다. 1N 수산화 나트륨용액을 사용하여 pH를 3.0 ∼ 3.5로 조절한 후 1ℓ 이내로 농축하였다. 직경 6 cm의 칼럼중에 함유된 엠버라이트 수지(Amberlite XAD2, 시그마사 제품) 6ℓ 상에 상기 반응용액을 흡착시켰다. 생성물을 물 10ℓ로 세척한 다음, 물-메탄올 혼합용액(4:1 V/V)으로 용출시켜 순수한 독소루비신을 함유하는 50ℓ 의 용출물을 수집하였다. 염산을 사용하여 pH를 3.0으로 재조절한 후 1.5ℓ 의 용적으로 역삼투압 시스템(MW: 300)을 이용해서 400 psi의 압력으로 농축하고 염산으로 pH를 3.0으로 재 조절후 진공농축시킨 다음 에탄올-아세톤 혼합용액(2:1 V/V) 1ℓ를 가하여 결정화 시켰다. 생성물을 여과하고 아세톤으로 세척한 다음 4시간 동안 진공 건조하였다. 출발 다우노루비신에 대해 수득된 독소루비신 염산염의 전환 수율은 60%이며 HPLC로 측정한 결과 독소루비신의 역가는 98.5%이었고 불순물은 1.5%이었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 독소루비신 또는 이의 염산염의 제조방법은 종래 제조방법에서와 같이 복잡하고 번거러운 분리 정제공정이 필요없으며, 특히 반응 중간체로 생성되는 화학식 3의 화합물의 경우 굳이 정제공정을 거치지 않아도 목적물의 순도 및 수율면에서 전혀 문제가 없다. 따라서, 본 발명은 독소루비신 및 이의 염산염의 공업적인 생산에 매우 유용하다.
Claims (4)
- 다음 화학식 2로 표시되는 다우노루비신 또는 이의 염을 메탄올 용매하에서 할로겐화반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하고,상기 화학식 3의 화합물을 pH 3 ∼ 5로 조절한 후에 엠버라이트(Amberlite)수지상에 흡착시키고 물 또는 물과 극성유기용매의 혼합용액으로 용출시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 독소루비신 또는 이의 염산염의 제조 정제방법.화학식 2화학식 3화학식 1상기 화학식 3에서: X는 할로겐원자를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 할로겐화 반응에 의해 생성된 화학식 3의 화합물의 분리 정제과정 없이 곧바로 반응용액을 pH 3 ∼ 5로 조절한 후에 엠버라이트 수지상에 흡착시키고 물 또는 물과 극성유기용매의 혼합용액으로 용출시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 독소루비신 또는 이의 염산염의 제조 정제방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 용출과정은 수지를 물로 세척한 후에 물-메탄올 혼합용액으로 용출하는 것을 특징으로 하는 독소루비신 또는 이의 염산염의 제조 정제방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 엠버라이트(Amberlite) 수지가 엠버라이트 XAD2 또는 엠버라이트 HP2O인 것을 특징으로 하는 독소루비신 또는 이의 염산염의 제조 정제방법.
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