KR20110091534A - 모르핀-6-글루쿠로니드 또는 그의 유도체 중 하나의 합성 - Google Patents

모르핀-6-글루쿠로니드 또는 그의 유도체 중 하나의 합성 Download PDF

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KR20110091534A
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    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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Abstract

본 발명은 하기 단계를 포함하는 모르핀-6-글루쿠로니드 또는 그의 유도체 중 하나의 제조 방법에 관한 것이다: (i) 방향족 용매 및 트리메틸실란의 트리플루오로메탄술포닐의 존재하에서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물과 하기 화학식 II를 갖는 글루쿠론산 유도체를 반응시키는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 생성물과 강염기성 작용제를 반응시키는 단계; 및 후속하여, (iii) 단계 (ii)에서 수득된 생성물을 회수하는 단계.
<화학식 I>
Figure pct00054

(식 중, R1은 카르보닐 기, COR5CO 또는 SO2R6SO2를 나타냄)
<화학식 II>
Figure pct00055

(식 중, PG는 아세틸, 이소부티릴, 벤조일 또는 피발로일 기를 나타내고, X는 트리할로게노아세트아미데이트 기를 나타내고, R4는 (C1-C4)알킬카르복실레이트 기를 나타냄).

Description

모르핀-6-글루쿠로니드 또는 그의 유도체 중 하나의 합성 {SYNTHESIS OF MORPHINE-6-GLUCURONIDE OR ONE OF THE DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 모르핀-6-글루쿠로니드 (M6G) 또는 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
현재 모르핀은 중간 내지 강한 정도의 통증의 치료에 가장 널리 사용되는 진통제이다. 이러한 오피오이드 (opioid)는 수술 후 급성 통증의 약 80%의 경우에 사용된다. 높은 효능에도 불구하고, 모르핀의 사용은 오피오이드의 특징인 여러 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 호흡 저하, 구역, 구토, 장 통과의 저해, 의존성 및 내성을 수반한다 (문헌 [(Minoru Nariata et al., Pharmacol . Et Ther . 2001, 89, 1-15)]).
모르핀은 특히 모르핀-6-글루쿠로니드 (M6G)의 형성으로 이어지는 상당한 대사작용을 거친다는 것이 공지되어 있다. 이러한 대사물은 그의 친수성 때문에 뇌에 잘 침투하지 못한다. 이를 중심정맥 투여했을 때 모르핀 보다 강한 진통 효과를 나타내며, 호흡 저하, 구역 및 구토는 적게 나타났다 (문헌 [Paul et al., J. Pharmacol . Exp . The 1989, 251, 477-483; Frances et al., J. Pharmacol . Exp . The 1992, 262, 25-31]). 특허 출원 제WO 95/05831호에는 통증 치료를 위한 경구 형태의 M6G의 용도가 기재되어 있다.
M6G는 1968년에 요시무라이 등 (Yoshimurai et al.)이 합성하였다 (문헌 [Yoshimura, H.; Oguri, K.; Tsukamoto, H. Chem . Pharm . Bull . 1968, 16, 2114-2119]). 쾨니히스-크노르 (Koenigs-Knorr) 원리를 바탕으로 하는 이러한 방법은 산업적 규모에서 수율이 낮다. 또한, 최종 생산물 중에 존재하는 미량의 중금속을 제거하기가 어렵다. 마지막으로 은 염 (silver salt)을 재활용해야 한다. 또한, 루티디늄 퍼콜레이트의 존재하에서 오르토 에스테르 형태의 글리코실 공여자의 합성을 통한 M6G의 합성 방법이 특허 출원 제WO 99/64430호에 제안되었다. 그러나, 이 방법은 오직 약 30%의 낮은 글리코실화 수율을 제공한다. 게다가, 교반하면서 불균질 매질 중에서의 글리코실화를 포함하는 이 방법은 산업적 규모에서 수행하기 어렵다.
O-글리코실화를 수행하는 다른 방법, 특히 이미데이트 또는 티오아릴의 형태에서의 활성화를 통한 방법이 고안되었다. 특정 조건, 즉 엄격한 무수 (즉, 100 ppm 미만의 수분 함량) 조건하, 및 낮은 온도에서의 수행이 요구되는 이러한 공정은, 산업적 수준에서 큰 제약 사항을 부여한다. 또한, 티오아릴 중간생성물을 통한 활성화에는 일반적으로 역한 냄새를 내는 티오페놀이 사용되는데 이는 산업적 규모에서의 수행의 맥락에서 문제가 된다.
따라서 수율이 높을 뿐만 아니라 기술적 제약 사항이 최소화된, 산업적 규모로 상기 유도체를 제조하는 방법이 여전히 요구된다.
본 발명의 목적은, 글리코실화 단계를 균질 매질 중에서 수행하고, 수분이 허용되고, 즉, 3000 ppm 이하의 수분 함량이 허용되고, 약 20℃의 온도에서 수행할 수 있는, 60% 이상의 수율로 M6G 또는 그의 유도체를 제조하는 방법을 제안하는 것이다.
이러한 목적은, 매우 우수한 입체선택성을 수득할 수 있게 하는, 글리코실화 유도체의 공여자로서 트리할로아세트이미데이트를 갖는 글리코실 유도체 및 글리코실화 유도체의 수용자로서 디모르핀 유도체의 조합 사용을 포함하는 본 발명에 따른 방법을 통해 달성된다.
이제 최소의 산업적 제약사항을 갖는 만족스러운 수율의 방법이 개발되었다.
따라서, 제1 측면에 따라, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 M6G 또는 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) - 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 및 (C1-C4)알킬옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 융점이 -20℃ 이하인 방향족 용매, 및
- 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
의 존재하에서,
하기 화학식 I에 상응하는 화합물과 하기 화학식 II에 상응하는 글루쿠론산 유도체를 반응시키는 단계:
<화학식 I>
Figure pct00001
[식 중,
R1은 카르보닐 기, COR5CO (식 중, R5는 (C1-C4)알칸-디일, (C2-C4)알켄-디일, (C2-C4)알킨-디일, 헤테로(C1-C4)알칸-디일, 헤테로시클로(C3-C6)알칸-디일, (C5-C14)아렌-디일, 헤테로(C4-C10)아렌-디일, 비(C10-C16)아렌-옥시드-디일 또는 비(C10-C16)아렌-디일 기를 나타냄), SO2R6SO2 (식 중, R6은 (C1-C4)알칸-디일, (C2-C4)알켄-디일, (C2-C4)알킨-디일, 헤테로(C1-C4)알칸-디일, 헤테로시클로(C3-C6)알칸-디일, (C5-C14)아렌-디일, 헤테로(C4-C10)아렌-디일, 비(C10-C16)아렌-옥시드-디일 또는 비(C10-C16)아렌-디일 기를 나타냄)을 나타냄]
<화학식 II>
Figure pct00002
[식 중,
PG는 아세틸, 이소부티릴, 벤조일 또는 피발로일 기를 나타내고,
X는 트리할로아세트이미데이트 기를 나타내고,
R4는 (C1-C4)알킬카르복실레이트 기를 나타냄],
(ii) 단계 (i)에서 수득된 생성물과 강염기성 작용제를 반응시키는 단계, 및 이후
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 생성물을 회수하는 단계.
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 III에 상응하는 화합물이다:
<화학식 III>
Figure pct00003
[식 중,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
R2 및 R3은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 PG 기 또는 하기 화학식 IV에 상응하는 기를 나타내고,
<화학식 IV>
Figure pct00004
식 중,
R4 및 PG는 상기 정의된 바와 같고,
단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 화학식 IV의 기를 나타냄].
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00005
[식 중,
R1은 상기 정의된 바와 같음]
정의
본 발명의 맥락에서 하기 정의가 적용된다.
- PG 기: 먼저, 합성 동안 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기의 보호를 가능하게 하고, 두 번째로는 합성의 끝에 온전한 반응성 관능기의 재생을 가능하게 하는 보호기; 보호기의 예 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]에 제공되어 있으며, 특히 아세틸, 이소부티릴, 벤조일 및 피발로일 기가 언급될 것임,
- 할로겐 원자: 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자,
- (C1-C4)알킬 기: 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 포화 지방족 기; 언급할 수 있는 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등의 기가 포함됨,
- 히드록실 기: -OH 기,
- (C1-C4)알킬옥시 기: (C1-C4)알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -O-(C1-C4)알킬 기,
- 카르보닐 기: C=O 기,
- (C1-C4)알칸-디일 기: 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 2가 포화 지방족 기; 언급할 수 있는 예에는 메탄-디일 (-CH2-), 에탄-디일 (-CH2-CH2-), 프로판-2,3-디일 (-CH(CH3)CH2-), 프로판-1,3-디일 (-CH2-CH2-CH2-) 등의 기가 포함됨,
- (C2-C4)알켄-디일 기: 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 1 또는 2개의 에틸렌계 불포화를 포함하는 선형 또는 분지형, 단일불포화 또는 다중불포화 2가 지방족 기; 언급할 수 있는 예에는 에텐-디일 (-CH=CH-), 1-프로펜-1,3-디일 (-CH2-CH=CH-) 등의 기가 포함됨,
- (C2-C4)알킨-디일 기: 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 1 또는 2개의 아세틸렌계 불포화를 포함하는 선형 또는 분지형, 단일불포화 또는 다중불포화 2가 지방족 기; 언급할 수 있는 예에는 에틴-디일 (-C≡C-) 및 1-프로핀-1,3-디일 (-C≡C-CH2-) 기가 포함됨,
- (C5-C14)아렌-디일 기: 바람직하게는 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 2가 환형 방향족 기; 언급할 수 있는 예에는
Figure pct00006
Figure pct00007
기가 포함됨,
- 헤테로(C1-C4)알칸-디일 기: 상기 정의된 바와 같은, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 치환되거나 비치환된 알칸-디일 기; 언급할 수 있는 예는 에테르 옥시드-디일 기 임;
- 헤테로시클로(C3-C6)알칸-디일 기: 상기 정의된 바와 같은, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 치환되거나 비치환된 시클로(C3-C6)알칸-디일 기; 언급할 수 있는 예에는 옥시란-디일, 아지리딘-디일, 티란-디일 및 피란-디일 기가 포함됨;
- 헤테로(C4-C10)아렌-디일 기: 바람직하게는 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하는 2가 환형 방향족 기; 언급할 수 있는 예에는
Figure pct00008
기가 포함됨,
- 비(C10-C16)아렌-디일 기: 각각 가능하게는 독립적으로 치환되거나 비치환된, 바람직하게는 10 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 2개의 방향족 고리를 포함하는 2가 기; 언급할 수 있는 예는
Figure pct00009
기 임,
- 비(C10-C16)아렌-옥시드-디일 기: 각각 가능하게는 독립적으로 치환되거나 비치환된, 바람직하게는 10 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 2개의 방향족 고리를 포함하는 2가 기; 언급할 수 있는 예는
Figure pct00010
기 임, 및
- -(C1-C4)알킬카르복실레이트 기: (C1-C4)알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -CO-O-(C1-C4)알킬 기.
"강염기성 작용제"라는 표현은 당업자에게 공지된 방식으로, 중성 수용액 중에서 완전 해리되거나 중성 수용액 중에서 적어도 높은 정도로 해리되는 임의의 염기성 작용제를 나타낸다. "강염기성 작용제"라는 표현은 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화암모늄을 나타낸다.
- "실온"이라는 표현은 20 내지 25℃ 범위의 온도를 의미한다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 I의 화합물
Figure pct00011
[식 중,
R1은 카르보닐 기, COR5CO (식 중, R5는 (C1-C4)알칸-디일, (C2-C4)알켄-디일, (C2-C4)알킨-디일, 헤테로(Cx1-Cy1)알칸-디일, 헤테로시클로(C3-C6)알칸-디일, (C5-C14)아렌-디일, 헤테로(C4-C10)아렌-디일 비(C10-C16)아렌-옥시드-디일 또는 비(C10-C16)아렌-디일 기를 나타냄), SO2R6SO2 (식 중, R6은 (C1-C4)알칸-디일, (C2-C4)알켄-디일, (C2-C4)알킨-디일, 헤테로(C1-C4)알칸-디일, 헤테로시클로(C3-C6)알칸-디일, (C5-C14)아렌-디일, 헤테로(C4-C10)아렌-디일, 비(C10-C16)아렌-옥시드-디일 또는 비(C10-C16)아렌-디일 기를 나타냄)를 나타냄].
화학식 I의 화합물 중에서, 특히 다음의 것을 언급할 수 있다.
- 디모르핀-3-일 테레프탈레이트,
- 디모르핀-3-일 이소프탈레이트,
- 디모르핀-3-일 프탈레이트,
- 디모르핀-3-일 푸마레이트,
- 디모르핀-3-일 벤젠-1,2-디술포네이트,
- 디모르핀-3-일 벤젠-1,3-디술포네이트,
- 디모르핀-3-일 티오펜-2,5-디카르복실레이트,
- 디모르핀-3-일 나프탈렌-2,7-디카르복실레이트,
- 디모르핀-3-일 4,4'-옥시벤조에이트,
- 디모르핀-3-일 비페닐-4,4'-디카르복실레이트, 및
- 디모르핀-3-일 카르보네이트.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다양한 방법에 따라 제조할 수 있는데, 특히 디카르복실산을 사용하여 모르핀의 페놀기를 에스테르화하고 공비 증류로 물을 제거하여 제조할 수 있다.
하기 기재한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
본 발명의 방법의 한 특정 실시양태에 따라, 이는 단계 (i) 이전에, 화학식 R1Cl2 (식 중, R1은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 모르핀을 적어도 물, 강염기성 작용제 및 방향족 용매 (여기서 용매는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 및 (C1-C4)알킬옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 용매의 융점은 -20℃ 이하임)를 포함하는 2-상 매질 중에서 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 이러한 공정에서, 모르핀은 바람직하게는 화학식 R1Cl2의 화합물에 대해 과량으로, 예를 들어 화합물 R1Cl2 1 mol 당 모르핀 2.2 mol의 몰비로 도입된다.
사용되는 강염기성 작용제는 수산화나트륨일 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 방법에서 사용할 수 있는 용매 중에서, 특히 클로로벤젠, 톨루엔, 1,2-디클로로벤젠, 1,3,5-트리플루오로벤젠 및 메시틸렌을 언급할 수 있다. 클로로벤젠이 시약의 최상의 가용화를 제공하므로 유리하게 사용된다.
유리하게는, 모르핀 및 물의 혼합물을 먼저 제조하고, pH 10 이상을 수득가능하게 하는 양의 강염기성 작용제를 이에 첨가한다. 균질 용액이 수득될 때까지 혼합물을 교반한다. 용매 및 화학식 R1Cl2의 화합물을 이러한 균일 용액에, 바람직하게는 강하게 교반하면서 천천히 첨가하여 상 전이를 가능하게 한다.
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
이러한 화합물은 M6G 또는 그의 유도체의 합성을 위한 중간생성물로서 유용하다.
화학식 II 의 화합물
하기 화학식 II에 상응하는 글루쿠론산 유도체:
<화학식 II>
Figure pct00012
[식 중,
PG는 아세틸, 이소부티릴, 벤조일 또는 피발로일 기를 나타내고,
X는 트리할로아세트이미데이트 기를 나타내고,
R4는 (Cx1-Cy1)알킬카르복실레이트 기를 나타냄].
화학식 II의 글루쿠론산 유도체 중에서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특히 언급할 수 있다:
- PG는 아세틸 기를 나타내고,
- X는 -OCNHCl3 기 또는 -OCNPhCF3 기를 나타내고,
- R4는 메틸카르복실레이트 기를 나타냄.
본 발명에 따른 방법의 한 특정 실시양태에 따라, 화학식 II의 글루쿠론산 유도체는 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실우로네이트 트리클로로아세트이미데이트이다.
화학식 II의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실우로네이트 트리클로로아세트이미데이트는 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00013
이러한 합성 방법은 특히, 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실우로네이트 트리클로로아세트이미데이트에 대해서 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 53 (6) 684-687 (2005)]에, 트리-O 피발로일 유도체에 대해서 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995]에 및 트리-O-벤조에이트 유도체에 대해서 문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1983, 570-574]에 기재되어 있다.
단계 (i)의 파라미터
앞서 지시한 바와 같이, 본 발명의 방법에서, 단계 (i)에서 방향족 용매 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트의 존재하 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 글루쿠론산 유도체를 반응시킨다.
사용할 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 방향족 용매 중에서, 특히 클로로벤젠, 톨루엔, 1,2-디클로로벤젠, 1,3,5-트리플루오로벤젠 및 메시틸렌을 언급할 수 있다. 앞서 지시한 바와 같이, 단계 (i) 동안 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 동안 클로로벤젠이 특히 유리하게 사용된다.
한 특정 실시양태에 따라, 상기 화학식 I의 화합물에 대한 상기 화학식 II의 유도체의 몰비는 2 내지 5이고, 특히 4이다.
반응은 약 루이스 산, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf)의 존재하에서 수행한다.
화학식 I의 화합물에 대한 TMSOTf의 몰비는 2.2 내지 20이고, 특히 3.1이다.
한 특정 실시양태에 따라, TMSOTf는 두 단계에서 도입되는데, 첫 번째 분량은 화학식 I의 화합물의 두 질소를 염화시키기 위하여 글루쿠론산 유도체의 첨가 이전에 방향족 용매 중의 화학식 I의 생성물의 용액에 도입되고, 그 후 나머지 분량은 O-글리코실화를 수행하기 위하여 글루쿠론산 유도체의 첨가 이후에 도입된다.
단계 (i)을 수행하면 하기 화학식 III에 상응하는 화합물이 형성된다:
<화학식 III>
Figure pct00014
[식 중,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
R2 및 R3은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 PG 기 또는 하기 화학식 IV에 상응하는 기를 나타내고,
<화학식 IV>
Figure pct00015
식 중,
R4 및 PG는 상기 정의된 바와 같고,
단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 화학식 IV의 기를 나타냄].
본 발명의 대상은 또한 화학식 III에 상응하는 화합물이다. 이러한 화합물은 M6G 또는 그의 유도체의 합성을 위한 중간생성물로서 유용하다.
바람직하게는, R2 및 R3은 모두 화학식 IV의 기를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화학식 III의 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다:
- R1은 테레프탈로일 기를 나타내고,
- R2 및 R3 중 적어도 하나는 R4가 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로피라노실우로네이트 기이고, PG가 아세틸 기인 화학식 IV의 군을 나타냄.
이러한 화합물 중에서, 특히 다음을 언급할 수 있다:
- 6-O-아세틸모르핀-3-일 6-O-(메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)모르핀-3-일 테레프탈레이트, 및
- 비스[6-O-(메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-모르핀-3-일] 테레프탈레이트.
단계 ( ii )의 파라미터
앞서 지시한 바와 같이, 단계 (i)에서 수득된 생성물, 즉 화학식 III의 화합물을 강염기성 작용제와 반응시킨다.
한 특정 실시양태에 따라, 강염기성 작용제를 첨가하기 전에, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 임의로는 마지막에 감압하에서 증발시키면서 유기상을 추출함으로써 방향족 용매를 제거한다.
그 후, 일반적으로 화학식 III의 화합물을 수성-알코올성 혼합물, 예를 들어 메탄올/물 혼합물 중에 20/80 내지 80/20 범위의 비율로, 균일 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 용해시킨다.
이 혼합물은 일반적으로 5℃ 이하의 온도로 냉각시킨다.
그 후, 강염기성 작용제를 일반적으로 pH 10 이상, 특히 pH 12.5 이상이 수득되게 하는 양으로 혼합물에 도입하고, 바람직하게는 그 동안 온도를 5℃ 이하로 유지시킨다.
한 특정 실시양태에 따라, 강염기성 작용제는 수산화나트륨이다.
그 후, 수득된 혼합물을, 예를 들어 20℃로, 반응을 완결시키기에 충분한 시간 동안, 예를 들어 1시간 동안 가열할 수 있다.
M6G 또는 그의 유도체를 염기 형태로 수득하는 것이 요구될 때는, 먼저, 예를 들어 5℃ 이하로 냉각시킨 혼합물을, 합성되는 생성물의 pKa 보다 낮은 pH를 갖도록, 예를 들어 pH 5.6으로 산성화한다. 이러한 산성화는 특히 염산을 첨가함으로써 수행할 수 있다.
그 후, 수득된 혼합물을, 예를 들어 20℃로, 반응을 완결시키기에 충분한 시간 동안, 예를 들어 30분 동안 가열할 수 있다.
단계 ( iii )의 파라미터
단계 (ii) 후에 수득된 생성물을 수득된 형태로, 즉, 조질 형태로, 예를 들어 여과한 후 여과물을 진공하 농축시켜 회수할 수 있다.
유리하게는, 당업자에게 공지된 임의의 정제 방법에 따라, 특히 탈염 이후, 적절한 경우 이온-교환 수지 상에서의 한 단계 이상의 흡착 및 탈착, 그 후, 임의로는 1회 이상의 용해/증발/결정화 사이클을 통해 얻을 수 있는, 정제된 형태로 회수할 수 있다.
특히 잔여 나트륨 아세테이트 및 나트륨 테레프탈레이트를 제거할 목적으로 염 함량을 감소시키기 위하여, 여과물을, M6G 또는 그의 유도체의 용해를 가능하게 하는 조건하에서, 예를 들어 알콜, 특히 메탄올 중에, 예를 들어 50℃에서 3시간 동안 재현탁시킬 수 있고, 그 후 수득된 혼합물을 여과하여 고체 입자를 제거하고 수득된 잔여물을, 예를 들어 감압하 증발을 통해 건조시킬 수 있다.
이온-교환 수지를 사용하여 정제를 계속할 수 있다. 한 특정 실시양태에 따라, 앞서 수득된 잔여물을 탈염수 중에 재현탁시킨 후, 현탁액을 pH 2 내지 4, 특히 pH 3 이상으로, 예를 들어 황산을 첨가함으로써 산성화시키고, 여과하고, 예를 들어 20℃에서 30분 동안 교반하면서 M6G 또는 그의 유도체의 흡착을 가능하게 하는 조건하에서 여과물을 양이온성 수지와 접촉시킨 후, 여과하였다. 이러한 공정은 여과물에서 M6G 또는 그의 유도체가 고갈될 때까지 반복한다. 그 후, 염기성 용액, 예를 들어 수성 암모니아를 사용하여 수지를 탈착시킨다. 수득된 염기성 용액을 pH 5 내지 7, 특히 pH 6으로 산성화시킨 후, 예를 들어 감압하 증발시켜 건조시킨다.
최종적으로, 이 잔여물을 수성-알코올성 혼합물, 예를 들어 20/80 내지 80/20 범위의 비율의 메탄올/물 혼합물 중에 재현탁시키고, 그의 완전한 용해를 가능하게 하는 조건하에서, 예를 들어 30분 동안 환류에서 가열한 후 균질 혼합물을 천천히, 예를 들어 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키는데, 이때 첫 번째 결정은 35℃에서 나타난다.
결정을, 예를 들어 소결 깔때기로 단리하고, 예를 들어 메탄올로 세척하고, 최종적으로, 예를 들어 가열 및 진공하 증발을 통해 건조시킨다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 비제한적인 방식으로 예시된다.
실시예
합성
반응식 2에는 화학식 I 및 III의 중간생성물 화합물 및 또한 M6G 및 그의 유도체의 합성이 기재되어 있다.
반응식 2에서, 출발 화합물 및 시약은 그의 제조 방식이 기재되어 있지 않을 때, 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 달리 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00016
하기의 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법이 기재되어 있다. 이러한 실시예는 비제한적이고 본 발명을 단지 예시하기 위함이다.
화학식 I의 화합물의 제법
실시예 1- 디모르핀 -3-일 테레프탈레이트
Figure pct00017
테레프탈로일 클로라이드 (12.0 g, 0.0594 mol)를 2.5시간에 걸쳐 실온에서 0.66N 수산화나트륨 (300 mL, 0.198 mol) 및 클로로벤젠 (300 mL) 중 모르핀 모노히드레이트 (40.0 g, 0.132 mol)의 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 끝난 후 반응 매질을 15분 동안 교반하였다.
형성된 침전물을 여과해내고 클로로벤젠/0.66 N 수산화나트륨 혼합물 (300 mL/300 mL) 중에 재슬러리화한 후, 물로 세척하여 (3x250 mL) 디모르핀-3-일 테레프탈레이트를 백색 결정 형태로 수득하였다 (38.2 g, 92%).
Figure pct00018
하기 실시예 2 내지 11의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 2- 디모르핀 -3- 일 이소프탈레이트
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 3- 디모르핀 -3- 일 프탈레이트
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 4- 디모르핀 -3-일 푸마레이트
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 5- 디모르핀 -3-일 벤젠-1,2- 디술포네이트
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 6- 디모르핀 -3- 일 벤젠-1,3- 디술포네이트
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 7- 디모르핀 -3- 일 티오펜 -2,5- 디카르복실레이트
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 8- 디모르핀 -3- 일 나프탈렌-2,7- 디카르복실레이트
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 9 - 디모르핀 -3- 일 4,4'- 옥시벤조에이트
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 10- 디모르핀 -3- 일 비페닐 -4,4'- 디카르복실레이트
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 11- 디모르핀 -3- 일 카르보네이트
Figure pct00037
Figure pct00038
글리코실화
TMSOTf (27 ㎕, 0.15 mmol)를 실온에서 클로로벤젠 (4 mL) 중 디모르핀-3-일 테레프탈레이트 (50 mg, 0.071 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 교반한 후, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실우로네이트 트리클로로아세트이미데이트 (171 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고 TMSOTf (13 ㎕, 0.071 mmol)를 첨가하였다.
반응 매질을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
NaHCO3 (100 mg)를 첨가한 후, CH2Cl2 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리해내고 Na2SO4 상에서 건조시켰다.
용매를 감압하에서 제거하였다. 세 가지 생성물, 즉, 비스[6-O-아세틸모르핀-3-일] 테레프탈레이트, 6-O-아세틸모르핀-3-일 6-O-(메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)모르핀-3-일 테레프탈레이트 및 비스[6-O-(메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실-우로네이트)-모르핀-3-일] 테레프탈레이트의 7/30/63 비율의 혼합물을 수득하였다.
역상 제조용 크로마토그래피 (95/5에서 20/80 (H2O+0.1%TFA)/CH3CN 구배)로 정제하여 상기 세 가지 생성물을 단리할 수 있었다.
실시예 12- 비스 [6- O - 아세틸모르핀 -3- 일 ] 테레프탈레이트
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 13- 6- O - 아세틸모르핀 -3-일 6- O -( 메틸 2,3,4-트리- O -아세틸-β-D- 글 루코피라노실우로네이트)모르핀-3-일 테레프탈레이트
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 14- 비스[6- O -( 메틸 2,3,4-트리- O -아세틸-β-D- 글루코피라노실 - 우로네이트 )모르핀-3-일] 테레프탈레이트
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
O-글리코사이드 커플링으로부터 수득된 중간생성물의 비누화
커플링으로부터 수득된 유기상 (클로로벤젠)의 처리 및 추출 이후, 클로로벤젠을 감압 (15 mbar)하에서 증발시켜 갈색을 띤 오일 (m = 47.4 g)을 수득하였다. 이 오일에 메탄올 (140 ml) 및 탈염수 (35 ml)의 혼합물을 30℃에서 균질 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다.
반응기 내에서 온도가 5℃를 초과하지 않도록 조심하여 62.5 ml의 진한 수산화나트륨 용액 (30% m/m)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물 (pH = 12.72)을 20℃에서 1시간 동안 질소하에서 가열한 후 -3℃로 냉각시켰다.
37 ml의 염산 용액 (37% HCl)을 상기 수득된 혼합물 (pH = 5.6)에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 가열하고 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다 (pH는 5.6으로 안정함). 그 후, 혼합물을 여과하고 수득된 여과물을 진공 (15 mbar) 하에서 농축시켜 67.0 g의 건조 추출물을 수득하였다.
비누화 및 산성화로부터 수득된 잔여물의 정제
상기 잔여물을 500 ml의 메탄올 중에 50℃에서 3시간 동안 현탁 (탈염)시켜, 감압 (15 mbar) 하에서 여과 및 증발시킨 후, HPLC 분석 결과 모르핀 (약 30%) 및 M6G (약 70%)의 혼합물을 포함하는 잔여물 30.8 g을 수득하였다.
앞서 수득된 잔여물을 100 ml의 탈염수 중에 현탁시키고 수득된 현탁액을 98% H2SO4 (2 ml)를 사용하여 pH 3.58로 산성화시킨 후 여과하였다.
롬앤하스 (Rohm & Haas)사에서 "IRP 69"로 판매되는 6 g의 수지를 (HPLC를 통해 수득한 추정치에 따른 함유된 M6G의 중량의 3배 중량비로) 여과물에 첨가하였다. 이렇게 수득된 불균질 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 후 여과하였다.
함유된 M6G가 고갈될 때까지 공정을 반복하였다.
희석한 수성 암모니아 (3% NH4OH)를 사용하여 수득된 수지를 탈착시키고, 희석한 HCl을 사용하여 수득된 염기성 용액 (pH = 10.9)을 약 pH 5 내지 6으로 중화시켰다.
수득된 산성 수용액을 감압 (15 mbar) 하에서 증발시켜 5.6 g의 건조 잔여물을 수득하였다.
이를 HPLC로 확인하였다 (M6G 함량이 약 80%임).
M6G 의 재결정화
앞서의 건조 잔여물 (5.55 g)을 물 (166.5 ml) 및 메탄올 (277.5 ml)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 환류 (90℃)시킨 후 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 첫 번째 결정은 35℃에서 형성되었다.
결정을 소결 깔때기로 단리한 후, 5 ml의 메탄올로 세척하였다. 80℃ 15 mbar 하에서 건조시킨 후, 2.6 g의 순수한 M6G (유기물 순도 > 99%)를 단리하였다.
Figure pct00047
Figure pct00048

Claims (14)

  1. (i) - 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 및 (C1-C4)알킬옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 융점이 -20℃ 이하인 방향족 용매, 및
    - 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
    의 존재하에서,
    하기 화학식 I에 상응하는 화합물과 하기 화학식 II에 상응하는 글루쿠론산 유도체를 반응시키는 단계:
    <화학식 I>
    Figure pct00049

    [식 중,
    R1은 카르보닐 기, COR5CO (식 중, R5는 (C1-C4)알칸-디일, (C2-C4)알켄-디일, (C2-C4)알킨-디일, 헤테로(C1-C4)알칸-디일, 헤테로시클로(C3-C6)알칸-디일, (C5-C14)아렌-디일, 비(C10-C16)아렌-옥시드-디일, 비(C10-C16)아렌-디일 또는 헤테로(C4-C10)아렌-디일 기를 나타냄), SO2R6SO2 (식 중, R6은 (C1-C4)알칸-디일, (C2-C4)알켄-디일, (C2-C4)알킨-디일, 헤테로(C1-C4)알칸-디일, 헤테로시클로(C3-C6)알칸-디일, (C5-C14)아렌-디일, 헤테로(C4-C10)아렌-디일, 비(C10-C16)아렌-옥시드-디일 또는 비(C10-C16)아렌-디일 기를 나타냄)을 나타냄]
    <화학식 II>
    Figure pct00050

    [식 중,
    PG는 아세틸, 이소부티릴, 벤조일 또는 피발로일 기를 나타내고,
    X는 트리할로아세트이미데이트 기를 나타내고,
    R4는 (C1-C4)알킬카르복실레이트 기를 나타냄],
    (ii) 단계 (i)에서 수득된 생성물과 강염기성 작용제를 반응시키는 단계, 및 이후
    (iii) 단계 (ii)에서 수득된 생성물을 회수하는 단계
    를 포함하는 모르핀-6-글루쿠로니드 또는 그의 유도체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i) 이전에, 화학식 R1Cl2 (식 중, R1은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 모르핀을 적어도 물, 강염기성 작용제, 및 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기 및 (C1-C4)알킬옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 융점이 -20℃ 이하인 방향족 용매를 포함하는 2-상 매질 중에서 반응시키는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    - 디모르핀-3-일 테레프탈레이트,
    - 디모르핀-3-일 이소프탈레이트,
    - 디모르핀-3-일 프탈레이트,
    - 디모르핀-3-일 푸마레이트,
    - 디모르핀-3-일 벤젠-1,2-디술포네이트,
    - 디모르핀-3-일 벤젠-1,3-디술포네이트,
    - 디모르핀-3-일 티오펜-2,5-디카르복실레이트,
    - 디모르핀-3-일 나프탈렌-2,7-디카르복실레이트,
    - 디모르핀-3-일 4,4'-옥시벤조에이트,
    - 디모르핀-3-일 비페닐-4,4'-디카르복실레이트, 및
    - 디모르핀-3-일 카르보네이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    - PG는 아세틸 기를 나타내고,
    - X는 -OCNHCl3 기 또는 -OCNPhCF3 기를 나타내고,
    - R4는 메틸카르복실레이트 기를 나타냄.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실우로네이트 트리클로로아세트이미데이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족 용매가 클로로벤젠, 톨루엔, 1,2-디클로로벤젠, 1,3,5-트리플루오로벤젠 및 메시틸렌으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 강염기성 작용제가 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에 대한 상기 화학식 II의 글루쿠론산 유도체의 몰비가 2 내지 5인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에 대한 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트의 몰비가 2.2 내지 20인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 화학식 III의 화합물:
    <화학식 III>
    Figure pct00051

    [식 중,
    R1은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R2 및 R3은 독립적으로 제1항에서 정의된 바와 같은 PG 기 또는 하기 화학식 IV의 기를 나타내고,
    <화학식 IV>
    Figure pct00052

    식 중,
    R4 및 PG는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 화학식 IV의 기를 나타냄].
  11. 제10항에 있어서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1은 테레프탈로일 기를 나타내고,
    - R2 및 R3 중 적어도 하나는 R4가 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로피라노실우로네이트 기이고, PG가 아세틸 기인 화학식 IV의 기를 나타냄.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    - 6-O-아세틸모르핀-3-일 6-O-(메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)모르핀-3-일 테레프탈레이트, 및
    - 비스[6-O-(메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-모르핀-3-일] 테레프탈레이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00053

    [식 중,
    R1은 제1항에서 정의된 바와 같음].
  14. 제13항에 있어서,
    - 디모르핀-3-일 테레프탈레이트,
    - 디모르핀-3-일 이소프탈레이트,
    - 디모르핀-3-일 프탈레이트,
    - 디모르핀-3-일 푸마레이트,
    - 디모르핀-3-일 벤젠-1,2-디술포네이트,
    - 디모르핀-3-일 벤젠-1,3-디술포네이트,
    - 디모르핀-3-일 티오펜-2,5-디카르복실레이트,
    - 디모르핀-3-일 나프탈렌-2,7-디카르복실레이트,
    - 디모르핀-3-일 4,4'-옥시벤조에이트,
    - 디모르핀-3-일 비페닐-4,4'-디카르복실레이트, 및
    - 디모르핀-3-일 카르보네이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US10975099B2 (en) 2018-11-05 2021-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Thiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3766188A (en) * 1971-06-28 1973-10-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Carbonyldioxymorphinan derivatives
GB9116909D0 (en) * 1991-08-06 1991-09-18 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
GB2282758A (en) 1993-08-23 1995-04-19 Euro Celtique Sa Oral morphine-6-glucuronide compositions
GB2339196B (en) 1997-04-14 2001-11-07 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
WO1999064430A2 (en) * 1998-06-06 1999-12-16 Cenes Limited Morphine-6-glucuronide synthesis
GB9914382D0 (en) * 1999-06-21 1999-08-18 Ufc Limited New process for the manufacture of morphine-6-glucuronide and its analogues and also to a manufacture of new intermediaries
EP1709957A3 (en) * 2001-06-05 2007-02-14 Control Delivery Systems Sustained-release analgesic compounds
US6740641B2 (en) * 2001-07-27 2004-05-25 Euro-Celtique, S.A. Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain
AU2003223304A1 (en) * 2002-03-19 2003-10-08 Michael Holick Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof
FR2864082B1 (fr) * 2003-12-22 2006-03-10 Synt Em Nouveau derive de la morphine-6-glucuronide, composition pharmaceutique le contenant et son utilisation pour le traitement de la douleur

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