CN102307876B - 吗啡-6-葡萄糖苷酸或其一种衍生物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备吗啡-6-葡萄糖苷酸或其一种衍生物的方法，其包括如下步骤：(i)使式(I)化合物与式(II)葡萄糖醛酸衍生物反应，在式(I)中R1表示羰基、COR5CO或SO2R6SO2，在式(II)中PG表示乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基或特戊酰基，X表示三卤代亚氨代乙酰基氧基，及R4表示(C1-C4)烷基氧基羰基；(ii)使步骤(i)得到的产物与强碱性试剂反应；然后(iii)将步骤(ii)得到的产物回收。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备吗啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)或其一种衍生物的方法。
背景技术
吗啡是目前最广泛用于治疗中度至重度疼痛的镇痛药。这种阿片样物质被用于约80％的术后急性疼痛病例。尽管其具有高的效力，但吗啡的使用伴有多种不想要的副作用，即阿片样物质的特点，例如呼吸抑制、恶心、呕吐、小肠转运抑制、依赖性和耐受性(Minoru Nariata et al.，Pharmacol.Et Ther.2001，89，1-15)。
已知吗啡经历实质性的代谢反应，这特别导致吗啡-6-葡萄糖苷酸(M6G)的生成。这种代谢产物不容易渗透到脑中，这是因为其具有亲水性。通过中枢给药的方式，它能够产生比吗啡更强的镇痛活性，且而呼吸抑制、恶心和呕吐是减少的(Paul et al.，J.Pharmacol.Exp.The 1989，251，477-483；Frances etal.，J.Pharmacol.Exp.The 1992，262，25-31)。公开号为WO 95/05831的专利申请描述了M6G以口服形式治疗疼痛的用途。
M6G于1968年由Yoshimurai等人合成(Yoshimura，H.；Oguri，K.；Tsukamoto，H.Chem.Pharm.Bull.1968，16，2114-2119)。在工业规模的生产中，上述基于柯尼希斯-克诺尔原理(Koenigs-Knorr principle)的方法的产率是低的。而且，最终产物中以痕量存在的重金属难以除去。最后，银盐必须被循环利用。公开号为WO 99/64430的专利申请进一步提出了一种在二甲基吡啶鎓高氯酸盐(lutidinium perchlorate)的存在下，通过合成呈原酸酯形式的糖基供体来合成M6G的方法。然而，上述方法仅得到了低的糖基化率，其为约30％。再者，这些涉及在搅拌条件下在非均相介质中进行糖基化反应的方法难以在工业规模的生产中实施。
还构想了其它实现O-糖基化的方法，特别是以亚氨酸酯(imidate)或芳硫基(thioaryl)的形式来实现活化。上述过程要求在特殊条件下操作，也就是严格的无水条件，即水含量低于100ppm，及低温，这是工业水平上应用的主要限制。此外，通过芳硫基中间体来实现活化通常使用苯硫酚，其散发出令人作呕的气味，这是工业规模的生产中操作上的一个问题。
因此，仍然需要以工业规模生产这些衍生物的方法，该方法不仅具有高的产率，而且具有最少的技术限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备M6G或其衍生物且产率为至少60％的方法，所述方法的糖基化步骤在均相介质中进行，该方法对潮湿环境具有容忍性，也就是支持范围高达3000ppm的含水量，且该方法可在约20℃的温度实施。
上述目的通过本发明的方法来实现，该方法包括组合使用糖基衍生物及作为糖基化衍生物供体的三卤代亚氨代乙酸酯(trihaloacetimidate)和作为糖基化衍生物受体的双吗啡衍生物，这可得到非常好的立体选择性。
现在，发现了一种产率令人满意且具有最少工业限制的方法。
因此，根据第一个方面，本发明涉及一种制备M6G或其衍生物的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)使根据下式(I)的化合物与根据下式(II)的葡萄糖醛酸衍生物反应，
式(I)为：
其中：
R1表示羰基；COR5CO，其中R5表示(C1-C4)烷烃-二基、(C2-C4)烯烃-二基、(C2-C4)炔烃-二基、杂(C1-C4)烷烃-二基、杂环(C3-C6)烷烃-二基、(C5-C14)芳烃-二基、杂(C4-C10)芳烃-二基、二(C10-C16)芳烃-氧基-二基(bi(C10-C16)arene-oxide-diyl)或二(C10-C16)芳烃-二基；SO2R6SO2，其中R6表示(C1-C4)烷烃-二基、(C2-C4)烯烃-二基、(C2-C4)炔烃-二基、杂(C1-C4)烷烃-二基、杂环(C3-C6)烷烃-二基、(C5-C14)芳烃-二基、杂(C4-C10)芳烃-二基、二(C10-C16)芳烃-氧基-二基或二(C10-C16)芳烃-二基，
式(II)为：
其中：
PG表示乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基或特戊酰基，
X表示三卤代亚氨代乙酰基氧基(trihaloacetimidate)，及
R4表示(C1-C4)烷基氧基羰基((C1-C4)alkylcarboxylate)，
所述反应在以下物质的存在下进行：
-芳香族溶剂，所述溶剂未被取代或被一个或多个选自卤素原子、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基氧基的取代基取代，且所述溶剂具有小于或等于-20℃的熔点，及
-三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)；
(ii)使步骤(i)得到的产物与强碱性试剂反应，然后
(iii)将步骤(ii)得到的产物回收(recovering)。
本发明的一个主题也涉及根据下式(III)的化合物：
其中：
R1如前述所定义，
R2和R3独立表示如前述所定义的PG基团或根据下式(IV)的基团：
其中：
R4和PG如前述所定义，
条件是R2和R3中的至少一个表示式(IV)的基团。
本发明的一个主题也涉及根据下式(I)的化合物：
其中：
R1如前述所定义。
定义
以下定义适用于本发明的范围内：
-PG基团：保护基，其使下述成为可能：第一，在合成反应中保护反应性官能团(reactive function)例如羟基或胺，及第二，在合成反应结束时复原完整的反应性官能团；保护基及保护和脱保护方法的实例参见“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Greene et al.，2nd Edition(John Wiley&Sons，Inc.，New York)，1991；特别要提及的是乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基和特戊酰基；
-卤素原子：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
-(C1-C4)烷基：取代或未取代的、直链或支链的饱和脂肪族基团，其包含1-4个碳原子；可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等基团；
-羟基：-OH基团；
-(C1-C4)烷基氧基：-O-(C1-C4)烷基，其中基团(C1-C4)烷基如前述所定义；
-羰基：C＝O基团；
-(C1-C4)烷烃-二基：取代或未取代的、直链、支链或环状的二价饱和脂肪族基团，其包含1-4个碳原子；可提及的实例包括甲烷-二基(-CH2-)、乙烷-二基(-CH2-CH2-)、丙烷-2，3-二基(-CH(CH3)CH2-)、丙烷-1，3-二基(-CH2-CH2-CH2-)等基团；
-(C2-C4)烯烃-二基：直链或支链的、单不饱和或多不饱和的二价脂肪族基团，其包含2-4个碳原子且包含例如一个或两个乙烯基式不饱和度(ethylenic unsaturation)；可提及的实例包括乙烯-二基(-CH＝CH-)、1-丙烯-1，3-二基(-CH2-CH＝CH-)等基团；
-(C2-C4)炔烃-二基：直链或支链的、单不饱和或多不饱和的二价脂肪族基团，其包含2-4个碳原子且包含例如一个或两个乙炔基式不饱和度(acetylenic unsaturation)；可提及的实例包括乙炔-二基(-C≡C-)和1-丙炔-1，3-二基(-C≡C-CH2-)基团；
-(C5-C14)芳烃-二基：取代或未取代的二价环状芳香族基团，其优选包含5-14个碳原子；可提及的实例包括以下基团：
-杂(C1-C4)烷烃-二基：取代或未取代的如上述所定义的烷烃-二基，其优选包含1-4个碳原子且包含一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫；可提及的实例是醚-二基(ether oxide-diyl group)；
-杂环(C3-C6)烷烃-二基：取代或未取代的如上述所定义的环(C3-C6)烷烃-二基，其优选包含3-6个碳原子且包含一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫；可提及的实例包括环氧乙烷-二基、氮杂环丙烷-二基、硫杂环丙烷-二基(thirane-diyl)和吡喃-二基；
-杂(C4-C10)芳烃-二基：二价环状芳香族基团，其优选包含4-10个碳原子且包含一个或多个杂原子，例如氮、氧和硫；可提及的实例包括以下基团：
-二(C10-C16)芳烃-二基：二价基团，其包含两个芳香族环，每个环可独立被取代或未被取代，其优选包含10-16个碳原子；可提及以下基团：
-二(C10-C16)芳烃-氧基-二基：二价基团，其包含两个芳香族环，每个环独立被取代或未被取代，其包含10-16个碳原子；可提及的实例是基团
-(C1-C4)烷基氧基羰基：-CO-O-(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基如前述所定义，
-术语“强碱性试剂”以本领域技术人员知晓的方式指代任何在中性水溶液中完全解离或在中性水溶液中至少高度解离的碱性试剂。术语“强碱性试剂”特别指代氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铵，及
-术语“室温”是指范围为20-25℃的温度。
具体实施方式
式(I)的化合物
其中：
R1表示羰基；COR5CO，其中R5表示(C1-C4)烷烃-二基、(C2-C4)烯烃-二基、(C2-C4)炔烃-二基、杂(Cx1-Cy1)烷烃-二基、杂环(C3-C6)烷烃-二基、(C5-C14)芳烃-二基、杂(C4-C10)芳烃-二基、二(C10-C16)芳烃-氧基-二基或二(C10-C16)芳烃-二基；SO2R6SO2，其中R6表示(C1-C4)烷烃-二基、(C2-C4)烯烃-二基、(C2-C4)炔烃-二基、杂(C1-C4)烷烃-二基、杂环(C3-C6)烷烃-二基、(C5-C14)芳烃-二基、杂(C4-C10)芳烃-二基、二(C10-C16)芳烃-氧基-二基或二(C10-C16)芳烃-二基。
在式(I)的化合物中，特别要提及的是：
-对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-间苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-邻苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-富马酸双[吗啡-3-基]酯，
-苯-1，2-二磺酸双[吗啡-3-基]酯，
-苯-1，3-二磺酸双[吗啡-3-基]酯，
-噻吩-2，5-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，
-萘-2，7-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，
-4，4’-氧基二苯甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-联苯-4，4’-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，和
-碳酸双[吗啡-3-基]酯。
如前述所定义的式(I)的化合物可通过多种方法来制备，特别是通过使吗啡中的酚基团与二羧酸进行酯化反应，且通过共沸蒸馏来除去水。
其也可通过下面所描述的方法来制备。
根据本发明的方法的一个具体的实施方案，它在步骤(i)之前包括如下步骤：使式R1Cl2的化合物，其中R1如前述所定义，与吗啡在两相介质中反应，所述两相介质至少包含水、强碱性试剂和未取代或被一个或多个选自卤素原子、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基氧基的取代基取代的芳香族溶剂，所述芳香族溶剂具有小于或等于-20℃的熔点。
在这种制备式(I)的化合物的方法中，吗啡优选以相对于式R1Cl2的化合物过量的方式被引入，例如摩尔比为2.2mol吗啡/1mol式R1Cl2的化合物。
所使用的强碱性试剂可为氢氧化钠。
在可用于上述所定义的方法的溶剂中，特别可提及的是氯苯、甲苯、1，2-二氯苯、1，3，5-三氟苯和1，3，5-三甲基苯。使用氯苯是有利的，因为它可最好地溶解试剂。
有利地，首先制备吗啡和水的混合物，然后向其中加入可使pH大于或等于10的量的强碱性试剂。搅拌该混合物直到得到均相溶液。将溶剂和式R1Cl2的化合物优选缓慢地加到上述均一溶液中，剧烈搅拌以实现相转移。
本发明的一个主题也涉及根据式(I)的化合物。
这些化合物可用作合成M6G或其衍生物的中间体。
式(II)的化合物
根据下式(II)的葡萄糖醛酸衍生物：
其中：
PG表示乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基或特戊酰基，
X表示三卤代亚氨代乙酰基氧基，及
R4表示羧酸(Cx1-Cy1)烷基酯基团。
在式(II)的葡萄糖醛酸衍生物中，特别可提及的是那些具有一个或多个下述特征的式(II)的葡萄糖醛酸衍生物：
-PG表示乙酰基，
-X表示-OCNHCl3基团或-OCNPhCF3基团，和
-R4表示甲基氧基羰基(methylcarboxylate group)。
根据本发明的方法的一个具体的实施方案，式(II)的葡萄糖醛酸衍生物是2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯三氯亚氨代乙酸苷(methyl2，3，4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosyluronate trichloroacetimidate)。
式(II)的化合物可根据本领域技术人员众所周知的各种方法来制备。
例如，2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯三氯亚氨代乙酸苷可根据下述方案1所描述的方法来合成：
方案1
上述合成方法就2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯三氯亚氨代乙酸苷而言特别参见Chem.Pharm.Bull.53(6)684-687(2005)；就三-O-特戊酰基衍生物而言特别参见J.Chem.Soc.Perkin Trans.11995；及就三-O-苯甲酸酯衍生物而言特别参见Liebigs Ann.Chem.1983，570-574。
步骤(i)的参数
如前所述，在本发明的方法的步骤(i)中，使式(I)的化合物与式(II)的葡萄糖醛酸衍生物在芳香族溶剂和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下反应。
在可使用的上述芳香族溶剂中，特别可提及的是氯苯、甲苯、1，2-二氯苯、1，3，5-三氟苯和1，3，5-三甲基苯。如前所述，在步骤(i)中及在制备式(I)的化合物的过程中使用氯苯是特别有利的。
根据一个具体的实施方案，所述式(II)的衍生物与所述式(I)的化合物的摩尔比在2-5之间，且特别是4。
所述反应在弱的路易斯酸即三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)的存在下进行。
TMSOTf与式(I)的化合物的摩尔比在2.2-20之间，且特别是3.1。
根据一个具体的实施方案，TMSOTf分两个阶段被引入：第一部分在加入葡萄糖醛酸衍生物之前被引入到式(I)的产品在芳香族溶剂中的溶液中，从而使式(I)的化合物中的两个氮成盐，然后剩余的部分在加入葡萄糖醛酸衍生物之后被引入，从而实现O-糖基化。
进行步骤(i)导致根据下式(III)的化合物的形成：
其中：
R1如前述所定义，
R2和R3独立表示如前述所定义的PG基团或根据下式(IV)的基团：
其中：
R4和PG如前述所定义，
条件是R2和R3中的至少一个表示式(IV)的基团。
本发明的一个主题也涉及根据式(III)的化合物。这些化合物可用作合成M6G或其衍生物的中间体。
优选地，R2和R3均表示式(IV)的基团。
在本发明的主题所涉及的式(III)的化合物中，第一组化合物具有一个或多个下述特征：
-R1表示对苯二甲酰基；
-R2和R3中的至少一个表示式(IV)的基团，其中R4为2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团(methyl
2，3，4-tri-O-acetyl-β-D-glucuropryranosyluronate group)及PG为乙酰基。
在这些化合物中，特别要提及的是：
-对苯二甲酸6-O-乙酰基吗啡-3-基酯·6-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基酯，和
-对苯二甲酸双[6-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基]酯。
步骤(ii)的参数
如前所述，使步骤(i)得到的产品，也就是式(III)的化合物，与强碱性试剂反应。
根据一个具体的实施方案，在加入强碱性试剂之前，根据本领域技术人员已知的方法将芳香族溶剂除去，例如通过萃取有机相，任选以减压蒸发为结束。
通常，然后将式(III)的化合物溶解在水-醇混合物中，例如溶解在甲醇/水混合物，两者之比在20/80到80/20之间，并搅拌，直到得到均一混合物。
上述混合物通常被冷却到小于或等于5℃的温度。
然后将强碱性试剂加到混合物中，通常其加入量使pH大于或等于10且特别是大于或等于12.5，优选同时保持温度不超过5℃。
根据一个具体的实施方案，所述强碱性试剂是氢氧化钠。
然后可将得到的混合物加热，例如至20℃，加热时间足以完成反应，例如1小时。
当想要得到呈碱形式的M6G或其衍生物时，预先冷却例如至小于或等于5℃的温度的所述混合物被酸化，从而使其pH小于待合成的产品的pKa，例如被酸化至pH 5.6。上述酸化过程可特别通过加入盐酸来实现。
然后可将得到的混合物加热，例如至20℃，加热时间足以完成反应，例如30分钟。
步骤(iii)的参数
步骤(ii)得到的产品可按得到的形式即粗品形式来回收，例如通过过滤且，然后真空浓缩滤液。
有利地，其可按纯化的形式来回收，这可通过本领域技术人员已知的任何纯化方法来实现，特别是通过脱盐，其在适当的情况下如下进行：在离子交换树脂上进行一个或多个吸附和解吸步骤且，然后任选经历一个或多个溶解/蒸发/结晶循环。
为了减少盐含量以尤其达到除去残余的乙酸钠和对苯二甲酸钠的目的，可例如在可使M6G或其衍生物溶解的条件下将所述滤液在醇特别是甲醇中重新混悬，例如在50℃保持3小时，然后可将得到的混合物过滤以除去固体粒子且可将得到的残余物干燥，例如通过减压蒸发。
可采用离子交换树脂来继续进行纯化。根据一个具体的实施方案，将先前得到的残余物重新混悬在软化水中，然后将混悬液酸化至pH在2-4之间且特别是大于或等于3，例如通过加入硫酸，且过滤，在可吸附M6G或其衍生物的条件下，使滤液与阳离子树脂接触，例如在20℃搅拌30分钟，然后过滤。重复上述操作直到滤液中的M6G或其衍生物被吸附殆尽。然后树脂用碱性溶液例如氨水解吸。将得到的碱性溶液酸化至pH在5-7之间且特别是6，然后干燥，例如通过减压蒸发。
最后，将得到的残余物重新混悬在水-醇混合物中，例如重新混悬在比例范围为20/80至80/20的甲醇/水混合物中，在可使其全部溶解的条件下加热，例如回流30分钟，然后将均相混合物缓慢冷却，例如历时2小时冷却至0℃，最初的晶体出现在35℃。
分离晶体，例如经由烧结漏斗(sinter funnel)，洗涤，例如用甲醇，最后干燥，例如通过加热和真空蒸发。
本发明通过下述实施例来说明，但不限于此。
实施例
合成
方案2描述了式(I)和(III)的中间体化合物及M6G和其衍生物的合成。
在方案2中，起始化合物和试剂，当没有描述其制备方法时，是商业上可得到的，或描述在文献中，或可根据本申请描述或本领域技术人员已知的方法来制备。
方案2
以下实施例描述了根据本发明所述的某些化合物的制备。这些实施例不限制本发明，而仅用于描述本发明。
式(I)的化合物的制备
实施例1：对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯
在室温，历时2.5小时，将对苯二甲酰氯(12.0g，0.0594mol)分批加到吗啡一水合物(40.0g，0.132mol)在0.66N氢氧化钠(300mL，0.198mol)及氯苯(300mL)中的溶液中。加完后，将反应介质搅拌15分钟。
将形成的沉淀物滤出且重新在氯苯/0.66N氢氧化钠混合物(300mL/300mL)中形成浆液，然后用水(3×250mL)洗涤，从而得到呈白色晶体形式的对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯(38.2g，92％)。
10H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(s，4H，CH-对苯二甲酸酯)，6.87(d，2H，J8.0Hz，H-1)，6.67(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.83(m，2H，H-8)，5.32(m，2H，H-7)，4.95(d，2H，J 6.0Hz，H-5)，4.20(m，2H，H-6)，3.40(m，2H，H-9)，3.10(m，2H，H-10a)，2.74(m，2H，H-14)，2.67-2.61(m，2H，H-16a)，2.47(s，6H，NCH3)，2.42-2.31(m，4H，H-10b，H-16b)，2.13-2.05(m，2H，H-15a)，1.96-1.92(m，2H，H-15b).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ163.3(C＝O)，148.8(C-ipso)，134.3(C-8)，130.5(CH-对苯二甲酸酯)，129.7，128.6(C-ipso)，127.8(C-7)，126.4(C-ipso)，121.1(C-1)，120.0(C-2)，92.5(C-5)，65.9(C-6)，58.9(C-9)，46.4(C-16)，43.1(NCH3)，42.7(C-13)，40.5(C-14)35.3(C-15)，20.9(C-10).
高分辨质谱(ES)
-C42H42N2O8[M+H2]2+计算值：m/z＝351.1471
-实测值：m/z＝351.1467
下述实施例2-11的化合物以相同的方式来制备。
实施例2：间苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(t，1H，J 1.5Hz，H-2’)，8.44(dd，J 1.5Hz，J8.0Hz，H-4’，H-6’)，7.66(t，1H，J 8.0Hz，H-5’)，6.87(d，2H，J 8.0Hz，H-1)，6.67(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.83(m，2H，H-8)，5.32(m，2H，H-7)，4.95(d，2H，J 6.0Hz，H-5)，4.20(m，2H，H-6)，3.40(m，2H，H-9)，3.09(m，2H，H-10a)，2.72(m，2H，H-14)，2.66-2.60(m，2H，H-16a)，2.47(s，6H，NCH3)，2.43-2.30(m，4H，H-10b，H-16b)，2.15-2.04(m，2H，H-15a)，1.95-1.91(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝701.6
实施例3：邻苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(dd，2H，J 3.5Hz，J 6.0Hz，H-3’，H-6’)，7.67(dd，J 3.5Hz，J 6.0Hz，H-4’，H-5’)，6.87(d，2H，J 8.0Hz，H-1)，6.59(d，2H，J8.0Hz，H-2)，5.74(m，2H，H-8)，5.29(m，2H，H-7)，4.81(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.15(m，2H，H-6)，3.37(m，2H，H-9)，3.06(m，2H，H-10a)，2.70(m，2H，H-14)，2.61-2.56(m，2H，H-16a)，2.44(s，6H，NCH3)，2.42-2.27(m，4H，H-10b，H-16b)，2.08-2.05(m，2H，H-15a)，1.80(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝701.6
实施例4：富马酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(s，2H，CHCOO)，6.81(d，2H，J 8.0Hz，H-1)，6.64(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.78(m，2H，H-8)，5.30(m，2H，H-7)，4.95(d，2H，J 6.0Hz，H-5)，4.19(m，2H，H-6)，3.42(m，2H，H-9)，3.08(m，2H，H-10a)，2.74(m，2H，H-14)，2.69-2.63(m，2H，H-16a)，2.47(s，6H，NCH3)，2.42-2.30(m，4H，H-10b，H-16b)，2.16-2.06(m，2H，H-15a)，1.92(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝651.6
实施例5：苯-1，2-二磺酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(dd，2H，J 3.5Hz，J 6.0Hz，H-3’，H-6’)，7.77(dd，J 3.5Hz，J 6.0Hz，H-4’，H-5’)，6.79(d，2H，J 8.5Hz，H-1)，6.51(d，2H，J8.5Hz，H-2)，5.69(m，2H，H-8)，5.22(m，2H，H-7)，4.81(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.15(m，2H，H-6)，3.35(m，2H，H-9)，3.02(m，2H，H-10a)，2.65(m，2H，H-14)，2.60-2.54(m，2H，H-16a)，2.41(s，6H，NCH3)，2.40-2.22(m，4H，H-10b，H-16b)，2.05-2.00(m，2H，H-15a)，1.77-1.72(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝773.6
实施例6：苯-1，3-二磺酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(m，3H，H-2’，H-4’，H-6’)，7.78(t，1H，J8.5Hz，H-5’)，6.51(m，4H，H-1，H-2)，5.66(m，2H，H-8)，5.27(m，2H，H-7)，4.85(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.15(m，2H，H-6)，3.34(m，2H，H-9)，3.03(m，2H，H-10a)，2.65(m，2H，H-14)，2.61-2.55(m，2H，H-16a)，2.42(s，6H，NCH3)，2.35-2.24(m，4H，H-10b，H-16b)，2.09-1.99(m，2H，H-15a)，1.79-1.75(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝773.6
实施例7：噻吩-2，5-二羧酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，2H，CH-噻吩)，6.86(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.66(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.79(m，2H，H-8)，5.30(m，2H，H-7)，4.95(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.18(m，2H，H-6)，3.40(m，2H，H-9)，3.09(m，2H，H-10a)，2.75(m，2H，H-14)，2.68-2.62(m，2H，H-16a)，2.41(s，6H，NCH3)，2.40-2.30(m，4H，H-10b，H-16b)，2.14-2.05(m，2H，H-15a)，1.95-1.90(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝708.6
实施例8：萘-2，7-二羧酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(s，2H，H-1’，H-8’)，8.27(dd，J 1.5Hz，J8.5Hz，2H，H-3’，H-6’)，8.08(d，2H，J 8.5Hz，H-4’，H-5’)，6.92(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.69(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.84(m，2H，H-8)，5.34(m，2H，H-7)，4.95(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.20(m，2H，H-6)，3.40(m，2H，H-9)，3.11(m，2H，H-10a)，2.74(m，2H，H-14)，2.68-2.61(m，2H，H-16a)，2.47(s，6H，NCH3)，2.44-2.32(m，4H，H-10b，H-16b)，2.14-2.05(m，2H，H-15a)，1.96-1.90(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝751.6
实施例9：4，4’-氧基二苯甲酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，4H，J 8.5Hz，H-2’，H-6’)，7.14(d，4H，J8.5Hz，H-3’，H-5’)，6.87(d，2H，J 8.5Hz，H-1)，6.67(d，2H，J 8.5Hz，H-2)，5.82(m，2H，H-8)，5.31(m，2H，H-7)，4.95(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.20(m，2H，H-6)，3.40(m，2H，H-9)，3.10(m，2H，H-10a)，2.73(m，2H，H-14)，2.66-2.61(m，2H，H-16a)，2.42(s，6H，NCH3)，2.40-2.30(m，4H，H-10b，H-16b)，2.18-2.10(m，2H，H-15a)，1.95-1.90(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝793.5
实施例10：联苯-4，4’-二羧酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，4H，J 8.0Hz，H-2’，H-6’)，7.79(d，4H，J8.0Hz，H-3’，H-5’)，6.90(d，2H，J 8.0Hz，H-1)，6.68(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.84(m，2H，H-8)，5.32(m，2H，H-7)，4.95(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.22(m，2H，H-6)，3.41(m，2H，H-9)，3.11(m，2H，H-10a)，2.74(m，2H，H-14)，2.68-2.63(m，2H，H-16a)，2.43(s，6H，NCH3)，2.42-2.32(m，4H，H-10b，H-16b)，2.17-2.11(m，2H，H-15a)，1.95-1.90(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝777.5
实施例11：碳酸双[吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(d，2H，J 8.0Hz，H-1)，6.59(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.70(m，2H，H-8)，5.23(m，2H，H-7)，4.97(d，2H，J 6.5Hz，H-5)，4.15(m，2H，H-6)，3.36(m，2H，H-9)，3.11(m，2H，H-10a)，2.69(m，2H，H-14)，2.68-2.60(m，2H，H-16a)，2.43(s，6H，NCH3)，2.40-2.27(m，4H，H-10b，H-16b)，2.10-2.04(m，2H，H-15a)，1.94-1.90(m，2H，H-15b).
质谱(化学电离)：[M+H]+＝597.5
糖基化
在室温，将TMSOTf(27μL，0.15mmol)加到对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯(50mg，0.071mmol)的氯苯(4mL)溶液中。将反应混合物搅拌3分钟，随后加入2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯三氯亚氨代乙酸苷(171mg，0.36mmol)，然后加入TMSOTf(13μL，0.071mmol)。
在室温，将反应介质搅拌30分钟。
加入NaHCO3(100mg)，随后加入CH2Cl2(5mL)和水(5mL)。分离有机相并用Na2SO4干燥。
减压除去溶剂。得到以下三种产品的比例为7/30/63的混合物：对苯二甲酸双[6-O-乙酰基吗啡-3-基]酯、对苯二甲酸酯6-O-乙酰基吗啡-3-基酯·6-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基酯及对苯二甲酸双[6-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基]酯。
通过反相制备性色谱(reverse-phase preparative chromatography)(95/5至20/80(水+0.1％TFA)/CH3CN梯度)来纯化，从而使上述三种物质分离。
实施例12：对苯二甲酸双[6-O-乙酰基吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(s，4H，CH-对苯二甲酸酯)，6.91(d，2H，J8.0Hz，H-1)，6.66(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.67(m，2H，H-8)，5.46(m，2H，H-7)，5.15(m，4H，H-5，H-6)，3.43(m，2H，H-9)，3.10(m，2H，H-10a)，2.81(m，2H，H-14)，2.67(m，2H，H-16a)，2.47(s，6H，NCH3)，2.43-2.34(m，4H，H-10b，H-16b)，2.14-1.91(m，10H，CH3CO，H-15).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，163.2(C＝O)，149.5，133.6，132.5，131.8，131.6(C-ipso)，130.3(CH-对苯二甲酸酯)，129.2(C-7)，128.7(C-8)，121.9(C-1)，119.5(C-2)，88.7(C-5)，68.0(C-6)，58.9(C-9)，46.5(C-16)，42.8(NCH3)，42.7(C-13)，40.3(C-14)35.0(C-15)，20.8(C-10)，20.6(CH3CO).
高分辨质谱(ES)
-C46H46N2O10[M+H2]2+计算值：m/z＝393.1576
-实测值：m/z＝393.1560
实施例13：对苯二甲酸6-O-乙酰基吗啡-3-基酯·6-O-(2，3，4-三-O-乙酰基
-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基酯(6-O-Acetylmorphin-3-yl
6-O-(methyl 2，3，4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyluronate)morphin-3-yl
terephthalate)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(m，4H，CH-对苯二甲酸酯)，6.89(m，2H，H-1，H-1’)，6.65(m，2H，H-2，H-2’)，5.77(m，1H，H-8’)，5.68(m，1H，H-8)，5.46(m，1H，H-7)，5.33(m，1H，H-7’)，5.19(m，2H，H-3”，H-4”)，5.15(m，1H，H-6)，4.96(m，3H，H-2”，H-5，H-5’)，4.86(d，1H，J 7.5Hz，H-1”)，4.31(m，1H，H-6’)，4.05(m，1H，H-5”)，3.72(s，3H，OCH3)，3.48(m，2H，H-9，H-9’)，3.11(m，2H，H-10a，H-10a’)，2.85-2.65(m，4H，H-14，H-14’，H-16a，H-16a’)，2.52-2.37(m，10H，NCH3，H-10b，H-10b’，H-16b，H-16b’)，2.15-1.85(m，13H，H-15，H-15’，CH3CO)，1.73(s，3H，CH3CO).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，170.1，169.4，169.0，167.3，163.6，163.3(C＝O)，150.4，149.5，133.7，133.6(C-ipso)，132.0，131.6，130.8，130.6，130.3129.0，128.9(CH-对苯二甲酸酯，C-8，C-8’，C-7，C-7’，C-ipso)，122.2，122.0(C-1，C-1’)，119.6，119.3(C-2，C-2’)，99.3(C-1”)，89.8，88.7(C-5，C-5’)，73.7(C-6’)，72.7(C-5”)，71.8(C-3”或C-4”)，71.0(C-2”)，69.4(C-3”或C-4”)，67.9(C-6)，59.0，58.8(C-9，C-9’)，46.6，46.3(C-16，C-16’)，42.8(NCH3)，40.6，40.2(C-14，C-14’)35.2，34.9(C-15，C-15’)，21.2，21.0，20.7，20.6，20.5，20.4(C-10，C-10’CH3CO).
高分辨质谱(ES)
-C57H60N2O18[M+H2]2+计算值：m/z＝530.1921
-实测值：m/z＝530.1918
实施例14：对苯二甲酸双[6-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸
甲酯基团)吗啡-3-基]酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(s，4H，CH-对苯二甲酸酯)，6.90(d，2H，J8.0Hz，H-1)，6.63(d，2H，J 8.0Hz，H-2)，5.77(m，2H，H-8)，5.34(m，2H，H-7)，5.23(m，4H，H-3’，H-4’)，5.02-4.94(m，4H，H-2’，H-5)，4.86(d，2H，J 7.5Hz，H-1’)，4.32(m，2H，H-6)，4.06(d，2H，J 9.5Hz，H-5’)，3.72(s，6H，OCH3)，3.48(m，2H，H-9)，3.11(m，2H，H-10a)，2.75-2.60(m，4H，H-14，H-16a)，2.51-2.25(m，10H，NCH3，H-10b，H-16b)，2.16-1.90(m，16H，H-15，CH3CO)，1.75(s，6H，CH3CO).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.0，169.4，169.3，167.4，163.9(C＝O)，150.4，133.7，132.5，131.7，131.4(C-ipso)，130.6(CH-对苯二甲酸酯，C-8)，128.9(C-7)，122.0(C-1)，119.3(C-2)，99.2(C-1’)，88.7(C-5)，73.6(C-6)，72.9(C-5’)，71.7(C-3’或C-4’)，70.9(C-2’)，69.4(C-3’或C-4’)，58.8(C-9)，52.9(OCH3)，46.2(C-16)，43.1(NCH3)，41.1(C-14)，35.7(C-15)，21.0(C-10)，20.6，20.5，20.4(CH3CO).
高分辨质谱(ES)
-C68H74N2O26[M+H2]2+计算值：m/z＝667.2265
-实测值：m/z＝667.2253
对由O-糖苷偶联(O-glycoside coupling)得到的中间体进行皂化反应
对偶联得到的有机相(氯苯)进行处理和萃取之后，在减压(15mbar)条件下蒸发除去氯苯，从而得到呈褐色的油状物(m＝47.4g)。在30℃向该油状物中加入甲醇(140ml)和软化水(35ml)的混合物，搅拌，直到得到均相混合物。然后将该混合物冷却至-5℃。
向上述混合物中加入62.5ml浓氢氧化钠溶液(30％m/m)，注意反应器中的温度不要超过5℃。然后在氮气下将该混合物(pH＝12.72)在20℃加热1小时，然后冷却至-3℃。
将37ml盐酸溶液(37％HCl)加到上述步骤得到的混合物中(pH＝5.6)。在20℃加热该混合物并在该温度保持30分钟(pH稳定在5.6)。然后将该混合物过滤且将得到的滤液在真空(15mbar)下浓缩，从而得到67.0g干燥提取物。
对由皂化和酸化反应得到的残余物进行纯化
将该残余物在50℃混悬在500ml甲醇中且保持3小时(脱盐)，在过滤和减压(15mbar)蒸发之后，得到30.8g残余物，通过HPLC来分析，确定其为吗啡(约30％)和M6G(约70％)的混合物。
将前述步骤得到的残余物混悬在100ml软化水中且得到的混悬液用98％H2SO4(2ml)酸化至pH为3.58，然后过滤。
将6g由Rohm&Haas公司出售的名为“IRP 69”的树脂加到滤液中(重量比为3倍于根据HPLC估算的含有的M6G的重量)。将得到的非均相混合物在20℃搅拌30分钟，然后过滤。
重复上述操作直到含有的M6G被吸附殆尽。
得到的树脂用稀氨水(3％NH4OH)解吸且得到的碱性溶液(pH＝10.9)用稀HCl中和至pH在约5-6之间。
将得到的酸性水溶液在减压(15mbar)下蒸发，从而得到5.6g干燥残余物。
其通过HPLC来检测(M6G含量为约80％)。
对M6G进行重结晶
将前述干燥残余物(5.55g)混悬在水(166.5ml)和甲醇(277.5ml)的混合物中。将混合物回流(90℃)30分钟，然后历时2小时冷却至0℃。最初的晶体在35℃形成。
在烧结漏斗上分离结晶，然后用5ml甲醇洗涤。在15mbar和80℃干燥之后，分离到2.6g纯的M6G(有机纯度＞99％)。
HPLC(M6G含量)＝98.6％
质谱(化学电离)：[M+H]+＝462.2
13C NMR(75MHz，CDCl3)(D2O/交换NaOD)δ(ppm±0.01ppm)：129.71，127.42(C1，C2)；155，73，149.25(C3，C4)；98.19(C5)；111.12(C1’)；85.82，85.17，82.94，82.77，81.40(C6，C2’，C3’，C4’，C5’)；68.66(C9)；55.76(C16)；52.07(C13)；50.79(C17)；48.34(C14)；42.80(C15)；30.70(C10)；185.30(CO2H).
Claims (10)
1.一种制备吗啡-6-葡萄糖苷酸或其衍生物的方法，其由如下步骤组成：(i)使根据下式(I)的化合物与根据下式(II)的葡萄糖醛酸衍生物反应，式(I)为：
其中：
R1表示羰基；COR5CO，其中R5表示(C2-C4)烯烃-二基、 或噻吩二基；或SO2R6SO2，其中R6表示苯基-二基，
式(II)为：
其中：
PG表示乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基或特戊酰基，
X表示三卤代亚氨代乙酰基氧基，及
R4表示(C1-C4)烷基氧基羰基，
所述反应在以下物质的存在下进行：
-芳香族溶剂，所述溶剂为氯苯，及
-三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯；
(ii)使步骤(i)得到的产物与强碱性试剂反应，所述强碱性试剂为氢氧化钠；然后
(iii)将步骤(ii)得到的产物回收；
其中所述式(II)的葡萄糖醛酸衍生物与所述式(I)的化合物的摩尔比在2-5之间，以及三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯与所述式(I)的化合物的摩尔比在2.2-20之间。
2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)之前，使式R1Cl2的化合物，其中R1如权利要求1中所定义，与吗啡在两相介质中反应，所述两相介质至少包含水、强碱性试剂和芳香族溶剂，所述强碱性试剂为氢氧化钠，所述芳香族溶剂为氯苯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(I)的化合物选自：
-对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-间苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-邻苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-富马酸双[吗啡-3-基]酯，
-苯-1,2-二磺酸双[吗啡-3-基]酯，
-苯-1,3-二磺酸双[吗啡-3-基]酯，
-噻吩-2,5-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，
-萘-2,7-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，
-4,4’-氧基二苯甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-联苯-4,4’-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，和
-碳酸双[吗啡-3-基]酯。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)的化合物具有下述特征：
-PG表示乙酰基，
-X表示-OCNHCl3基团或-OCNPhCF3基团，和
-R4表示甲基氧基羰基。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)的化合物是2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯三氯亚氨代乙酸苷。
6.一种下式的化合物：
其中：
R1如权利要求1中所定义，
R2和R3独立表示如权利要求1中所定义的PG基团或下式(IV)的基团：
其中：
R4和PG如权利要求1中所定义，
条件是R2和R3中的至少一个表示式(IV)的基团。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于其具有一个或多个下述特征：
-R1表示对苯二甲酰基；
-R2和R3中的至少一个表示式(IV)的基团，其中R4为2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团及PG为乙酰基。
8.如权利要求6或7所述的化合物，其特征在于其选自：
-对苯二甲酸6-O-乙酰基吗啡-3-基酯·6-O-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基酯，和
-对苯二甲酸双[6-O-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基]酯。
9.一种下式的化合物：
其中R1如权利要求1中所定义。
10.如权利要求9所述的化合物，其选自：
-对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-间苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-邻苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-富马酸双[吗啡-3-基]酯，
-苯-1,2-二磺酸双[吗啡-3-基]酯，
-苯-1,3-二磺酸双[吗啡-3-基]酯，
-噻吩-2,5-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，
-萘-2,7-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，
-4,4’-氧基二苯甲酸双[吗啡-3-基]酯，
-联苯-4,4’-二羧酸双[吗啡-3-基]酯，和
-碳酸双[吗啡-3-基]酯。
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