JPH02121993A - モルフィナン誘導体の製造方法 - Google Patents
モルフィナン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH02121993A JPH02121993A JP1236808A JP23680889A JPH02121993A JP H02121993 A JPH02121993 A JP H02121993A JP 1236808 A JP1236808 A JP 1236808A JP 23680889 A JP23680889 A JP 23680889A JP H02121993 A JPH02121993 A JP H02121993A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- sulfide
- equivalents
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 150000003809 morphinane derivatives Chemical class 0.000 title 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims abstract description 16
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 229940051807 opiod analgesics morphinan derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 abstract description 18
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 abstract description 17
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 abstract description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 11
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N (1S,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-13-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N 0.000 description 1
- DZUOQMBJJSBONO-CQSZACIVSA-N (6ar)-10-methoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-11-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CC1=CC=C(OC)C(O)=C13 DZUOQMBJJSBONO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010887 Aglaia odorata Nutrition 0.000 description 1
- 240000000595 Aglaia odorata Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- OHKCLOQPSLQCQR-MBPVOVBZSA-N nalmexone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(CC=C(C)C)[C@@H]3CC5=CC=C4O OHKCLOQPSLQCQR-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- 229950008297 nalmexone Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- -1 sulfur quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は一般的には新規なモルフィナン誘導体の製造に
関する。
関する。
[発明の構成コ
特に、
本発明は一般式:
E式中、Rは、水素、C,−C,のアルキル、C3C4
のシクロアルキル、C2C−アルケニル、またはC,C
,のアルキニルから選ばれ、R1は水素であり、R2は
水酸基であるか、またはR2およびR7はそれらが結合
している炭素原子とともにC=O基を形成している] を有するモルフィナン誘導体および医薬的に許容され得
る塩の製造方法に関する。
のシクロアルキル、C2C−アルケニル、またはC,C
,のアルキニルから選ばれ、R1は水素であり、R2は
水酸基であるか、またはR2およびR7はそれらが結合
している炭素原子とともにC=O基を形成している] を有するモルフィナン誘導体および医薬的に許容され得
る塩の製造方法に関する。
すなわち、本発明の方法は、基本的にナロキサン(Rは
ビニル、CR+ RtはC=0)、ナルメキソン(Rは
2−メチル、CR+ R2はC=0)、またはナルトレ
キソン(Rはシクロプロピル、CR,R。
ビニル、CR+ RtはC=0)、ナルメキソン(Rは
2−メチル、CR+ R2はC=0)、またはナルトレ
キソン(Rはシクロプロピル、CR,R。
はC=O)、またはナルブフィン(Rはシクロブチル、
R2はI]、およびR2はOH)[これらの化合物は麻
酔薬の拮抗性をffすることか周知である]の製造方法
および、鎮痛作用が利用されろ化合物であるオキンモル
ホンの製造を可能にケる乙のである。
R2はI]、およびR2はOH)[これらの化合物は麻
酔薬の拮抗性をffすることか周知である]の製造方法
および、鎮痛作用が利用されろ化合物であるオキンモル
ホンの製造を可能にケる乙のである。
式Iの化合物中、Rが水素、またはビニル、またはシク
ロプロピルから選ばれ、crt、R2がCO基である化
合物が好ましい。
ロプロピルから選ばれ、crt、R2がCO基である化
合物が好ましい。
さらに、本発明は特に、一般式I[式中、Rは水素であ
り、cn、rt、はC=0である]の化合物および一般
式I[式中、RはビニルでありCR、R1はC−0基で
あろ]の化合物の製造方法に関オろ。
り、cn、rt、はC=0である]の化合物および一般
式I[式中、RはビニルでありCR、R1はC−0基で
あろ]の化合物の製造方法に関オろ。
[従来の技術および発明が解決しようとする課題]最近
の10年間では、三臭化ホウ素が、骨格を含む多くのモ
ルフイン誘導体、特に14位に水酸基を有する誘導体の
、3位に存在するメチルエ−ナルの還択的脱メヂルのず
ぐれた試薬として用いられてきた。
の10年間では、三臭化ホウ素が、骨格を含む多くのモ
ルフイン誘導体、特に14位に水酸基を有する誘導体の
、3位に存在するメチルエ−ナルの還択的脱メヂルのず
ぐれた試薬として用いられてきた。
事実、この試薬は高い選択性を示し、緩和な条件下で使
用することができる。三臭化ホウ素の使用がこの型の反
応に益々一般的になってはいるが、三臭化ホウ素は、そ
の毒性、高い腐食性および取扱いの困難性が工業的規模
において問題である。
用することができる。三臭化ホウ素の使用がこの型の反
応に益々一般的になってはいるが、三臭化ホウ素は、そ
の毒性、高い腐食性および取扱いの困難性が工業的規模
において問題である。
すなイつち、これまでこれらの欠点を除去し得る工業的
方法が非常に重要な課題として存在した。
方法が非常に重要な課題として存在した。
しかし、構造式1aの化合物のメチルエーテルの脱メチ
ルを生じさける適当な別の試薬の選択は困難であること
が証明されている。
ルを生じさける適当な別の試薬の選択は困難であること
が証明されている。
モルフィナン・アルカロイド類にはその複雑な構造のた
めに特別の化学的アプローチが必要であることは周知で
ある。3位の脱メチル化ら、炭素6.7および14が反
応性を何し、および/または、二重結合になる可能性の
ある炭素−炭素結合に関連しているので、なおいっそう
この規則の例外ではない。
めに特別の化学的アプローチが必要であることは周知で
ある。3位の脱メチル化ら、炭素6.7および14が反
応性を何し、および/または、二重結合になる可能性の
ある炭素−炭素結合に関連しているので、なおいっそう
この規則の例外ではない。
この結果、この脱メチル化を生じさけ得る試薬は炭素3
位および4位に生じる2個のエーテル基間に高い選択性
を示し、かっrj在する可能性のある他の官能基(ケト
ン、アルケン、アルコールなど)に影響を与えないもの
でなければならない。
位および4位に生じる2個のエーテル基間に高い選択性
を示し、かっrj在する可能性のある他の官能基(ケト
ン、アルケン、アルコールなど)に影響を与えないもの
でなければならない。
これらの理由から、構造式1aのモルフイン誘導体の各
群、例えば、オキンコドン、コデイン、デバインおよび
その各々の類似体は、実際には、それに適した試薬が存
在するのであるが、三臭化ホウ素は、これらの各群に最
も共通しているの思われろ試薬の1つである。
群、例えば、オキンコドン、コデイン、デバインおよび
その各々の類似体は、実際には、それに適した試薬が存
在するのであるが、三臭化ホウ素は、これらの各群に最
も共通しているの思われろ試薬の1つである。
従って、−船釣にメチルエーテルの脱メチルを生じさせ
るものとして公知を反応の適用することは、当然、構造
式1aのモルフィナン群に確実に利用可能であると考え
ることはできない。
るものとして公知を反応の適用することは、当然、構造
式1aのモルフィナン群に確実に利用可能であると考え
ることはできない。
これに関連してスルボン酸/スルフィト型の誘導体の組
合わせ、例えばメタンスルホン酸またはトリフルオロメ
タンスルホン酸とメヂオニンによる比較的簡単な構造の
化合物の脱メチル化か知られている。この方法は具体的
にツヤ−ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキ
ンl(J、C8,Perkinl)第2288−228
9頁(1987年)に報告されている。この方法によっ
て得られる結果は通常非常に変動しく脱メチル化化合物
の収率は30−90%まで変化する)、悪い可能性もあ
る。メトキシアセトフェノンの場合:20’Cでは反応
の進行は報告されておらず、60’Cで72時間後、p
−ヒドロキシアセトフェノンがたった30%の収率で得
られている。
合わせ、例えばメタンスルホン酸またはトリフルオロメ
タンスルホン酸とメヂオニンによる比較的簡単な構造の
化合物の脱メチル化か知られている。この方法は具体的
にツヤ−ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキ
ンl(J、C8,Perkinl)第2288−228
9頁(1987年)に報告されている。この方法によっ
て得られる結果は通常非常に変動しく脱メチル化化合物
の収率は30−90%まで変化する)、悪い可能性もあ
る。メトキシアセトフェノンの場合:20’Cでは反応
の進行は報告されておらず、60’Cで72時間後、p
−ヒドロキシアセトフェノンがたった30%の収率で得
られている。
結論として、既知の結果を考慮すると、この方法の一般
化は考えることができず、複雑な化合物への適用の問題
となるとなおさらである。
化は考えることができず、複雑な化合物への適用の問題
となるとなおさらである。
それにもかかわらず、当該方法は構造式Iaを有するあ
る種のモルフィナン誘導体、すなわち、下記の式■の化
合物の脱メチル化に申し分なく用いろことができること
が判明し、他方類似の構造の他のモルフイン群の脱メチ
ル化には全く有効でないことが立証された。
る種のモルフィナン誘導体、すなわち、下記の式■の化
合物の脱メチル化に申し分なく用いろことができること
が判明し、他方類似の構造の他のモルフイン群の脱メチ
ル化には全く有効でないことが立証された。
すなわち、驚くべきことに、当該脱メチル化反応は、1
4位に水酸基、式Iの化合物を合成する目的で6位に水
酸基またはケトン基を含む構造式laの化合物の脱メチ
ル化に効果的かっ選択的に適用することかできる。
4位に水酸基、式Iの化合物を合成する目的で6位に水
酸基またはケトン基を含む構造式laの化合物の脱メチ
ル化に効果的かっ選択的に適用することかできる。
[課題を解決するfこめの手段」
従って、本発明は一般式:
[式中、R11,およびR3は前記と同じ萄味]を有す
るモルフイン誘導体の1当量と、メタンスルホン酸およ
びトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれるスルホン
酸の5−50当量を、一般式%式% [式中、WおよびW、は同じがまたは異なって、各々は
、C,−C,の直鎖のアルキル基、例えば、nブチルで
あり、Wy、は、所望により、1個のアミノ基および1
個のカルボキル基により置換されていてもよく、または
Wおよびwlは硫黄原子とともに8個までの炭素原子を
有する飽和環例えば、テトラヒドロチオフェニル基、を
形成していてもよい] を有するスルフィドの1−5当量の存在下反応させるこ
とからなる式Iの化合物の製造方法に関する。
るモルフイン誘導体の1当量と、メタンスルホン酸およ
びトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれるスルホン
酸の5−50当量を、一般式%式% [式中、WおよびW、は同じがまたは異なって、各々は
、C,−C,の直鎖のアルキル基、例えば、nブチルで
あり、Wy、は、所望により、1個のアミノ基および1
個のカルボキル基により置換されていてもよく、または
Wおよびwlは硫黄原子とともに8個までの炭素原子を
有する飽和環例えば、テトラヒドロチオフェニル基、を
形成していてもよい] を有するスルフィドの1−5当量の存在下反応させるこ
とからなる式Iの化合物の製造方法に関する。
〜Vが1個のアミノ基および1個のカルボキシル基で置
換されているとき、式Hの化合物は硫黄基を含むアミノ
酸である。そのようなアミノ酸は好ましくはメチオニン
である。
換されているとき、式Hの化合物は硫黄基を含むアミノ
酸である。そのようなアミノ酸は好ましくはメチオニン
である。
式Hのモルフィナン誘導体は、具体的に、アメリカ合衆
国特許公開第4141897号、第4161597号お
よび第4667037号およびケミカル・アブストラク
ツ(Chem、 Abst、 )第104巻6055、
第98巻204267、第75巻107912にも記載
されている。
国特許公開第4141897号、第4161597号お
よび第4667037号およびケミカル・アブストラク
ツ(Chem、 Abst、 )第104巻6055、
第98巻204267、第75巻107912にも記載
されている。
反応は通常、好ましくは25−35当量の大過剰のスル
ホン酸と、一方、小過剰の式IIIのスルフィドで十分
である、すなわち、1−2当量の存在下で行う。
ホン酸と、一方、小過剰の式IIIのスルフィドで十分
である、すなわち、1−2当量の存在下で行う。
多くの場合、反応温度は20−60℃の範囲であり、最
高80℃まで上げろことができる・好ましくは30℃−
40℃である。
高80℃まで上げろことができる・好ましくは30℃−
40℃である。
事実、60℃以−Lでは、化合物により異なるが、最終
脱メチル化生成物の分解が始まるのがみられる。
脱メチル化生成物の分解が始まるのがみられる。
限定されるものではないが、通常次のような操作条件が
用いられる。
用いられる。
式■の化合物1当量当り、
スルホン酸30当量
式IIIのスルフィド1.5当量
反応は、好ましくは30−40℃間で、約15時間行う
。
。
得られた粗生成物を精製後、結晶母液は相当量の式Iの
化合物および再循環し得る式■の化合物を含んでいる。
化合物および再循環し得る式■の化合物を含んでいる。
他の強プロトン酸が、本発明の方法に関連して検討され
たが、脱メチル化の生成には全く有効でないことが判明
した。
たが、脱メチル化の生成には全く有効でないことが判明
した。
例えば、N−アリルノルオキシコドン(式■、式中、R
はビニル、CR1RtはC=Oである)およびクロロス
ルホン酸または硫酸15当量およびメチオニン1.5当
量を、20℃にて、i8時間ではナロキサンを生成する
ことは不可能である。
はビニル、CR1RtはC=Oである)およびクロロス
ルホン酸または硫酸15当量およびメチオニン1.5当
量を、20℃にて、i8時間ではナロキサンを生成する
ことは不可能である。
同様に、同じ条件下で超酸性樹脂の使用も失敗に終った
。
。
さらに、本発明の方法は三臭化ホウ素を使用する脱メチ
ル化方法と比較して確実な利点を呈する。
ル化方法と比較して確実な利点を呈する。
例えば、N−アリルノルオキシコドンからナロキソンの
生成の場合に、従来の方法では最終生成物を約62.5
%の収率で得ることができるが、最終生成物を回収する
目的の反応混合物の処理は、反応の過程で生成した大量
のホウ素塩のために行うことができないことが判明した
。
生成の場合に、従来の方法では最終生成物を約62.5
%の収率で得ることができるが、最終生成物を回収する
目的の反応混合物の処理は、反応の過程で生成した大量
のホウ素塩のために行うことができないことが判明した
。
N−アリルノルオキシコドンの脱メチル化にも使用した
が、本発明の方法は約63%の収率てナロキソンを生成
した。しかしながら、最終生成物のほぼ10%が追加的
に再循環液から回収された。
が、本発明の方法は約63%の収率てナロキソンを生成
した。しかしながら、最終生成物のほぼ10%が追加的
に再循環液から回収された。
また生成したナロキソンの回収は、反応混合物中でのエ
マルジョンの生成がより少ないので、より容易であると
思われろ。さらに、本発明の方法は従来の方法よりし、
使用4−る試薬の価格がより低いためにより経済的であ
ることが示されている。
マルジョンの生成がより少ないので、より容易であると
思われろ。さらに、本発明の方法は従来の方法よりし、
使用4−る試薬の価格がより低いためにより経済的であ
ることが示されている。
前述のように、本発明の方法は式Iの化合物の製造に適
y[目−ることかでき、他方で、類似の構造のモルフイ
ン誘導体の生成には全く効果がないことが証明されてい
る。
y[目−ることかでき、他方で、類似の構造のモルフイ
ン誘導体の生成には全く効果がないことが証明されてい
る。
このために、種々のメトキシ化モルフイン誘導体の種々
の群を有する種々の化合物で、本発明による好ましい条
件、すなイつち、メタンスルホン酸30当量およびメチ
オニン1.5当虫、下記に示す反応温度および時間によ
り、脱メチル化の実験を行った・ a)ナロキソンの前駆体 ■ ++ 対応化合物Y1 % 含湿合物 物 * C,=液体クロマトグラフィー C,=薄層クロマトグラフィー C)ブブレノルフィンの前駆体 下記の化合物 に適用した同じ方法は、20°Cにて、反応が非常に早
く、混合産物を生成ずろことを示した。核磁気共鳴によ
る分析は脱メチル化が起っておらず、他方で第三級ブチ
ル基が酸性媒体に抵抗しないことを示している。
の群を有する種々の化合物で、本発明による好ましい条
件、すなイつち、メタンスルホン酸30当量およびメチ
オニン1.5当虫、下記に示す反応温度および時間によ
り、脱メチル化の実験を行った・ a)ナロキソンの前駆体 ■ ++ 対応化合物Y1 % 含湿合物 物 * C,=液体クロマトグラフィー C,=薄層クロマトグラフィー C)ブブレノルフィンの前駆体 下記の化合物 に適用した同じ方法は、20°Cにて、反応が非常に早
く、混合産物を生成ずろことを示した。核磁気共鳴によ
る分析は脱メチル化が起っておらず、他方で第三級ブチ
ル基が酸性媒体に抵抗しないことを示している。
d)モルフインの前駆体
式
を有するコデインに本発明の方法を適用すると、多くの
生成物の混合物を生成する。それらの生部物のうちには
、L、C,によれば、モルフイン(約lO%)、出発物
質およびアポコデインを構成する転位生成物が検索され
た。
生成物の混合物を生成する。それらの生部物のうちには
、L、C,によれば、モルフイン(約lO%)、出発物
質およびアポコデインを構成する転位生成物が検索され
た。
e)デバイン
式:
を有するデバインに同じ型の反応を実施した。
初めに、20°Cにて、3時間で適用した本発りの方法
は式: を有する転位生成物を生成した。
は式: を有する転位生成物を生成した。
ついで、20℃にて3日後、式
を有する誘導体を生成する部分的な脱メチル化が見られ
た。
た。
これらの否定的な結果は、メタンスルホン酸またはトリ
フルオロメタンスルホン酸および弐■を有するスルフィ
ドを使用する脱メチル化方法の適用が全く驚りべきこと
に式1を有ずろ化合物を生成することをはっきりと示し
ている。
フルオロメタンスルホン酸および弐■を有するスルフィ
ドを使用する脱メチル化方法の適用が全く驚りべきこと
に式1を有ずろ化合物を生成することをはっきりと示し
ている。
本発明の方法を次の実施例により説明するか、これに限
定されるしのではない 実施例1 a)遊離塩基 45−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキノ−1
7−C2−プロペニル)(5α)モルフィチン−6−オ
ン、すなわち、N−アリールノルオキノコトン34.1
2g(0,1モル)をメタンスルホン酸2889(3モ
ル)に添加する。溶解により発熱する。DL−メチオニ
ン22.49(0,15モル)を得られた黒褐色の混合
物に408Cにて15分以内に添加する。反応混合物を
40°Cにて155時間撹拌し、ついで、アンモニアで
ptr=s9のアルカリ性にする。混合物を酢酸エチル
で抽出し、粗生成物30.79を得、これをクロロホル
ム溶液中アルミナで処理ずろ。クロロポルムから再結晶
後、ナロキソン19.8yを得る(M、p177°C)
。収率は60%である。
定されるしのではない 実施例1 a)遊離塩基 45−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキノ−1
7−C2−プロペニル)(5α)モルフィチン−6−オ
ン、すなわち、N−アリールノルオキノコトン34.1
2g(0,1モル)をメタンスルホン酸2889(3モ
ル)に添加する。溶解により発熱する。DL−メチオニ
ン22.49(0,15モル)を得られた黒褐色の混合
物に408Cにて15分以内に添加する。反応混合物を
40°Cにて155時間撹拌し、ついで、アンモニアで
ptr=s9のアルカリ性にする。混合物を酢酸エチル
で抽出し、粗生成物30.79を得、これをクロロホル
ム溶液中アルミナで処理ずろ。クロロポルムから再結晶
後、ナロキソン19.8yを得る(M、p177°C)
。収率は60%である。
再結晶母液は使用した出発物質に関し谷ナロキソン9%
および出発物質12%を含み、再循環した。
および出発物質12%を含み、再循環した。
b)塩酸塩
前に得られた精製塩基5gをメ品アセトン301に溶解
する。約10xQに濃縮後、6N塩酸5pQを温溶液に
添加する。混合物を−lO℃に冷却し、析出物を濾取し
、アセトンにて洗浄、50℃にて真空乾燥1ろ。
する。約10xQに濃縮後、6N塩酸5pQを温溶液に
添加する。混合物を−lO℃に冷却し、析出物を濾取し
、アセトンにて洗浄、50℃にて真空乾燥1ろ。
ナロキソン塩酸塩4839を得る。
収率、 87%
実施例2
ナロキソンの製造
N−アリルノルオキシコドン34.129(0,1モル
)をメタンスルホン酸288g(3モル)に添加する。
)をメタンスルホン酸288g(3モル)に添加する。
得られた溶液にDL−メチオニン2249(O15モル
)を30°Cにて15分間で添加する。
)を30°Cにて15分間で添加する。
反応混合物を30°Cにて15,5時間撹拌し、ついで
、アンモニアでDI=8−9のアルカリ性にする。混合
物を酢酸エチルで抽出し、得られた粗生成物のクロ〔1
ホルム溶液をアルミナで処理ずろ。
、アンモニアでDI=8−9のアルカリ性にする。混合
物を酢酸エチルで抽出し、得られた粗生成物のクロ〔1
ホルム溶液をアルミナで処理ずろ。
トルエンから再結晶化後、収率60%でナロキソンが得
られろ(M、p、 176℃)。
られろ(M、p、 176℃)。
トルエン母液を再循環し、かくして出発物質に対し、ナ
ロキソン7%および出発物質18%を回収する。
ロキソン7%および出発物質18%を回収する。
尤★桝J
ナロキソンの製造
N−アリルノルオキシコドン3.41y(0,01モル
)をメタンスルホン酸28.89(0,3モル)および
ノーn−ブチルスルフィド2.199(0,015モル
)を20℃にて5時間撹拌し、ついで40°Cにて14
時間、最後に60℃にて8時間撹拌する。
)をメタンスルホン酸28.89(0,3モル)および
ノーn−ブチルスルフィド2.199(0,015モル
)を20℃にて5時間撹拌し、ついで40°Cにて14
時間、最後に60℃にて8時間撹拌する。
混合物をアンモニアにてpH=8−9とし、ついで酢酸
エチルで抽出する。かくして得られた生成物のクロロホ
ルム溶液をアルミナで処理し、トルエンから再結晶化す
る。
エチルで抽出する。かくして得られた生成物のクロロホ
ルム溶液をアルミナで処理し、トルエンから再結晶化す
る。
ナロキソン1.649を得、収率50%である。
結晶母液には、出発物質に対し約9%ナロキソンが含ま
れており、これを再循環する。
れており、これを再循環する。
及1鯉先
ナロキソンの製造
N−アリルノルオキシコドン3.41i+(0,01モ
ル)、メタンスルホン酸28.89(0,3モル)およ
びテトラヒドロチオフェン+、32g(0,015モル
)を40℃にて20時間撹拌4°ろ。混合物をアンモニ
アでpit = 8−9とし、ついで酢酸エヂルで抽出
する。かくして得られたクロロホルム溶液をアルミナで
処理し、生成物をトルエンから再結晶化ずろ。
ル)、メタンスルホン酸28.89(0,3モル)およ
びテトラヒドロチオフェン+、32g(0,015モル
)を40℃にて20時間撹拌4°ろ。混合物をアンモニ
アでpit = 8−9とし、ついで酢酸エヂルで抽出
する。かくして得られたクロロホルム溶液をアルミナで
処理し、生成物をトルエンから再結晶化ずろ。
l 739のす[lキノン1.73gを得、これは収率
53%であった。結晶母液はさらに、使用した出発物質
に対し、ナロキソン9=10%が含まれ、これを再循環
ずろ。
53%であった。結晶母液はさらに、使用した出発物質
に対し、ナロキソン9=10%が含まれ、これを再循環
ずろ。
及敷鯉可
ナロキソンの製造
N−アリルノルオキシコドン1.79(5・10−3モ
ル)をトリフルオロメタンスルホン酸3.759(25
・10−3モル)とDL−メチオニン1.129(75
・1O−3モル)とトリフルオロ酢酸!Oz&の混合物
に添加する。
ル)をトリフルオロメタンスルホン酸3.759(25
・10−3モル)とDL−メチオニン1.129(75
・1O−3モル)とトリフルオロ酢酸!Oz&の混合物
に添加する。
反応混合物を20℃にて29時間撹拌、ついてアンモニ
アでpu 8−9のアルカリ性とする。酢酸エヂルで抽
出し、ついで得られたクロロホルム溶液をアルミナで処
理する。トルエンから再結晶比換、ナロキソン115g
を得、これは収率60%である。結晶母液はさらに、使
用した出発物質に対し、ナロキソン9%を含む。
アでpu 8−9のアルカリ性とする。酢酸エヂルで抽
出し、ついで得られたクロロホルム溶液をアルミナで処
理する。トルエンから再結晶比換、ナロキソン115g
を得、これは収率60%である。結晶母液はさらに、使
用した出発物質に対し、ナロキソン9%を含む。
実施例6
4.5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキン−
17−メチル(5α)モルフィナン−6オン、すなわち
オキシコドン3.159(10−”モル)、メタンスル
ホン酸28.3g(3・io−’モル)およびDL−メ
チオニン2.29(1,5・lo−2モル)の混合物を
40°Cに加熱する。反応混合物をこの温度で12時間
撹拌し、ついで氷上に注ぐ。
17−メチル(5α)モルフィナン−6オン、すなわち
オキシコドン3.159(10−”モル)、メタンスル
ホン酸28.3g(3・io−’モル)およびDL−メ
チオニン2.29(1,5・lo−2モル)の混合物を
40°Cに加熱する。反応混合物をこの温度で12時間
撹拌し、ついで氷上に注ぐ。
混合物をアンモニアでpH=8−9のアルカリ性とし、
ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、蒸発乾燥する。得られた粗生
成物(2,519)をシリカ・カラム上で純クロロホル
ムついでメタノールで勾配!容出する。
ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、蒸発乾燥する。得られた粗生
成物(2,519)をシリカ・カラム上で純クロロホル
ムついでメタノールで勾配!容出する。
オキシモルホン2.179を得、これは収率72%てあ
り、M、p、:253°Cてあった。
り、M、p、:253°Cてあった。
薄層クロマトグラフィー:[H=0.60(ジクロロメ
タン/メタノール 7/3)。
タン/メタノール 7/3)。
火1坪
17−シクロブロピルメヂルー4.5−エボキン−14
−ヒドロキノ−3−メトキノ(5α)モルフィナン−6
−オン、すなわち、メヂルナルトレキソン1g(2,8
・10−3モル)、メタンスルホン酸8.19(84・
lo−3モル)およびDL−メチオニン0.63y(4
,2・10−3モル)を混合し40°Cにて8時間撹拌
し、ついで20℃にて15時間撹拌する。反応混合物を
水上にtlぎ、p11=89になるまでアンモニアを添
加する。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧上乾燥ケる。
−ヒドロキノ−3−メトキノ(5α)モルフィナン−6
−オン、すなわち、メヂルナルトレキソン1g(2,8
・10−3モル)、メタンスルホン酸8.19(84・
lo−3モル)およびDL−メチオニン0.63y(4
,2・10−3モル)を混合し40°Cにて8時間撹拌
し、ついで20℃にて15時間撹拌する。反応混合物を
水上にtlぎ、p11=89になるまでアンモニアを添
加する。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧上乾燥ケる。
祖ナルトレキソン0779を得、純度は対照として基準
試料を用いてa、石クロマトグラフィーにより測定した
。
試料を用いてa、石クロマトグラフィーにより測定した
。
測定純度:82%
脱メチル化の化学的収率:65.5%
薄層クロマトグラフィー:Rf=0.21(トルエン、
アセトン 7/3) 実施例8 17−シクロブチルメチル−45−エポキシ6.14−
ジヒドロキシ−3−メトキシ(5α6α)モルフィナン
、すなわちメチルナルブフィン19(2,71−10−
3モル)、メタンスルホン酸7.8y(81・1O−3
モル)およびDL−メチオニン0.619(4,1・1
0−3モル)の混合物を40℃にて8時間撹拌する。
アセトン 7/3) 実施例8 17−シクロブチルメチル−45−エポキシ6.14−
ジヒドロキシ−3−メトキシ(5α6α)モルフィナン
、すなわちメチルナルブフィン19(2,71−10−
3モル)、メタンスルホン酸7.8y(81・1O−3
モル)およびDL−メチオニン0.619(4,1・1
0−3モル)の混合物を40℃にて8時間撹拌する。
反応混合物を水上に注ぎ、pH=8−9までアンモニア
を添加する。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、蒸発乾燥する。
を添加する。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、蒸発乾燥する。
粗ナルプフィン0979を得、純度を対照として基亭試
料を用いて液層クロマトクラフィーで測定する。
料を用いて液層クロマトクラフィーで測定する。
測定純度、47%
脱メチル化学的収率・47%
薄層クロマトグラフィー:Rf=0.50(ジクロロメ
タン/メタノール 85/15)聚嵐鯉黒 ナロキソンの製造 実施例1記載と同じ方法を用いて、N−アリルノルオキ
シコドン01モルから出発して、メタンスルホン酸およ
びメチオニンを変化させ、所望により反応混合物の温度
および時間を修正して、下記の結果を得た 0.15 40 F 70 5
.60.15 40 40 58 0
0.15 60 14 58 14
0.30 40 9 61
155 0.15 40 11
64 2友寞最土l ナロキソンの製造 N−アリルノルオキンコドン1.79(5・10−3モ
ル)、トリフルオロメタンスルホン酸11.25g(7
5・lo−3モル)、水1.35g(75・lo−3モ
ル)およびDL−メチオニン1.12g(7,5・1O
−3)の混合物を20°Cにて21時間撹拌する。
タン/メタノール 85/15)聚嵐鯉黒 ナロキソンの製造 実施例1記載と同じ方法を用いて、N−アリルノルオキ
シコドン01モルから出発して、メタンスルホン酸およ
びメチオニンを変化させ、所望により反応混合物の温度
および時間を修正して、下記の結果を得た 0.15 40 F 70 5
.60.15 40 40 58 0
0.15 60 14 58 14
0.30 40 9 61
155 0.15 40 11
64 2友寞最土l ナロキソンの製造 N−アリルノルオキンコドン1.79(5・10−3モ
ル)、トリフルオロメタンスルホン酸11.25g(7
5・lo−3モル)、水1.35g(75・lo−3モ
ル)およびDL−メチオニン1.12g(7,5・1O
−3)の混合物を20°Cにて21時間撹拌する。
混合物をpi−1=8−9までアンモニアを添加してア
ルカリ性とし、酢酸エヂルで抽出する。得られた生成物
をクロロホルムに溶解し、アルミナで処理し、最後にト
ルエンから再結晶化する。
ルカリ性とし、酢酸エヂルで抽出する。得られた生成物
をクロロホルムに溶解し、アルミナで処理し、最後にト
ルエンから再結晶化する。
ナロキソン1.239を得、これは収率64%である。
結晶母液は使用した出発物質に対し、未だナロキソン1
%を含有している。
%を含有している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼II [式中、Rは、水素、C_1−C_4のアルキル、C_
3−C_4のシクロアルキル、C_2−C_4アルケニ
ル、またはC_2−C_4のアルキニルから選ばれ、R
_1は水素であり、R_2は水酸基であるか、またはR
_1およびR_2はそれらが結合している炭素原子とと
もにC=O基を形成している] を有するモルフィン誘導体の1当量と、メタンスルホン
酸およびトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれるス
ルホン酸の5−50当量を、一般式W−S−W_1III [式中、WおよびW_1は同じかまたは異なって、各々
は、C_1−C_4の鎖状のアルキル基であり、W基は
、所望により、1個のアミノ基および1個のカルボキル
基により置換されていてもよく、またはWおよびW_1
は硫黄原子とともに8個までの炭素原子を有する飽和環
を形成していてもよい]を有するスルフィドの1−5当
量の存在下に反応させることを特徴とする、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I [式中、R、R_1およびR_2は前記と同じ意味]を
有するモルフィナン誘導体類および医薬的に許容され得
るその塩の製造方法 2、反応を20−60℃間の温度で行う、 請求項1記載の方法。 3、温度が30−40℃である、請求項1 記載の方法。 4、スルホン酸25−35当量を用いる、 請求項1−3のいずれか1項記載の方法。 5、式IIIのスルフィド1−2当量を用いる、請求項1
−4のいずれか1項記載の方法。 6、式IIIのスルフィドがジ−n−ブチルス ルフィドである、請求項1−5のいずれか1項記載の方
法。 7、式IIIのスルフィドがテトラヒドロチオ フェンである、請求項1−5のいずれか1項記載の方法
。 8、式IIIのスルフィドがメチオニンである、請求項1
−5のいずれか1項記載の方法。 9、式 I [式中、Rはビニルであり、CR_1R_2
はC=O基である]の化合物を製造するものである、請
求項1−8のいずれか1項記載の方法。 10、式 I [式中、Rは水素であり、CR_1R_2
はC=O基である]の化合物を製造するものである、請
求項1−8のいずれか1項記載の方法。 11、式 I [式中、Rはシクロプロピルで あり、CR_1R_2はC=O基である]の化合物を製
造するものである、請求項1−8のいずれか1項記載の
方法。 12、式 I [式中、Rはシクロブチル、R_1は水素
でありR_2は水酸基である]の化合物を製造するもの
である、請求項1−8のいずれか1項記載の方法。 13、一般式IIを有するモルフィン誘導体 と、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸から選ばれるスルホン酸を、一般式IIIを有するス
ルフィドの存在下に反応させることを特徴とする、一般
式 I を有するモルフィナン誘導体類および医薬的に許
容され得るその塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8811930 | 1988-09-13 | ||
FR8811930A FR2636330B1 (fr) | 1988-09-13 | 1988-09-13 | Procede de preparation de derives de morphinane |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02121993A true JPH02121993A (ja) | 1990-05-09 |
Family
ID=9369944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1236808A Pending JPH02121993A (ja) | 1988-09-13 | 1989-09-12 | モルフィナン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5071985A (ja) |
EP (1) | EP0359647A1 (ja) |
JP (1) | JPH02121993A (ja) |
FR (1) | FR2636330B1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993015081A1 (fr) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Toray Industries, Inc. | Derive de morphinane et utilisation en medicine |
WO1995000518A1 (fr) * | 1993-06-19 | 1995-01-05 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de morphinane a substitution 14 et son utilisation |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
US7501433B2 (en) * | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
EP2987788A1 (en) | 2002-05-17 | 2016-02-24 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
US7923454B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
US7385076B2 (en) | 2002-05-31 | 2008-06-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of phenylcarbamates |
US8017622B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
US20080125592A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-05-29 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine |
EP2073636B1 (en) | 2006-10-17 | 2012-09-05 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
CA2674915C (en) | 2006-10-17 | 2015-06-30 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
GB0624880D0 (en) | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Johnson Matthey Plc | Improved method for making analgesics |
CA2681740A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Mallinckrodt Inc. | Improved preparation of oxymorphone from oripavine |
MX2009010931A (es) * | 2007-04-16 | 2009-10-29 | Mallinckrodt Inc | Reduccion novedosa de opiaceos utilizando la reaccion de transferencia catalitica de hidrogeno. |
CN102174049A (zh) * | 2011-03-11 | 2011-09-07 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺 |
CN103113378B (zh) * | 2013-02-20 | 2016-04-06 | 北京华素制药股份有限公司 | 一种盐酸羟吗啡酮的合成方法 |
WO2015015146A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process for the preparation of oxymorphone |
GB201513203D0 (en) * | 2015-07-27 | 2015-09-09 | Cambrex Charles City Inc | New process |
ES2701855T3 (es) | 2016-05-31 | 2019-02-26 | Alcaliber Investig Desarrollo E Innovacion Slu | Proceso para la obtención de 3,14-diacetiloximorfona a partir de oripavina |
SK592017A3 (sk) | 2017-07-04 | 2019-01-08 | Saneca Pharmaceuticals A. S. | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4265890A (en) * | 1978-07-07 | 1981-05-05 | Smithkline Corporation | 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
NO793297L (no) * | 1978-10-19 | 1980-04-22 | Mallinckrodt Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon |
US4667037A (en) * | 1985-06-06 | 1987-05-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dealkylation of opioid ethers |
US4707483A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | 1-phenyl-3-benzazepines and their use for treating gastrointestinal motility disorders |
-
1988
- 1988-09-13 FR FR8811930A patent/FR2636330B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-11 EP EP89402472A patent/EP0359647A1/fr not_active Withdrawn
- 1989-09-12 JP JP1236808A patent/JPH02121993A/ja active Pending
- 1989-09-12 US US07/406,248 patent/US5071985A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993015081A1 (fr) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Toray Industries, Inc. | Derive de morphinane et utilisation en medicine |
JPH08502275A (ja) * | 1992-01-23 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5−ht▲下4▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体 |
US6277859B1 (en) | 1992-01-23 | 2001-08-21 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and its pharmaceutical applications |
US6323212B1 (en) | 1992-01-23 | 2001-11-27 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and its pharmaceutical applications |
WO1995000518A1 (fr) * | 1993-06-19 | 1995-01-05 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de morphinane a substitution 14 et son utilisation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2636330B1 (fr) | 1990-11-30 |
EP0359647A1 (fr) | 1990-03-21 |
FR2636330A1 (fr) | 1990-03-16 |
US5071985A (en) | 1991-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH02121993A (ja) | モルフィナン誘導体の製造方法 | |
JP5695296B2 (ja) | 低レベルのアルファ,ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−6−オン生成物の製造方法 | |
US4535157A (en) | Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone | |
CA1108132A (en) | Process for producing oxymorphone | |
US8067596B2 (en) | Processes for the production of (+)- “Nal” morphinan compounds | |
JP2001518444A5 (ja) | ||
EP0128684B1 (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
JP2004530638A (ja) | 結晶性ベンラファクシン塩基、及び新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
CA1244825A (en) | Process for the dealkylation of alkaloids and intermediates | |
EP0496830A4 (en) | Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via n-nor intermediates | |
US6166211A (en) | Sequential benzylic oxidations of the naloxone ring system | |
JP2852681B2 (ja) | 2―アミノ―7―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法 | |
US3828050A (en) | 3-alkoxy-14-acyloxydihydromorphinone derivatives | |
Leland et al. | Analgesic narcotic antagonists. 5. 7, 7-Dimethyldihydrocodeinones and 7, 7-dimethyldihydromorphinones | |
Frenette et al. | Stereoselective reduction of. gamma.-oxobenzenebutanoic acids | |
Csutoráas et al. | A New and Efficient One-Pot Synthesis of Apomorphine and Its Ring-A Halogenated Derivatives1 | |
US2778832A (en) | Reduction of codeinone to codeine | |
GB2109378A (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers | |
Wilds et al. | The Synthesis of 3-Hydroxy-16-equilenone, a Structural Isomer of Equilenin1 | |
JPH0119387B2 (ja) | ||
CN111333528B (zh) | 一种多构型o-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法 | |
Brands et al. | Synthesis of 3‐alkoxy‐7, 8‐didehydro‐4‐hydroxy‐N‐methylmorphinan‐6‐ones from morphine. Intermediates for novel A‐and C‐ring‐functionalized morphinans.(Chemistry of opium alkaloids, Part XXII) | |
US4552962A (en) | Antitussive 6-keto morphinans of the (+)-series | |
SU634665A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
Woudenberg et al. | Synthesis of 5β‐alkylthebaines, 5β‐alkyl‐10α‐ethylthebaines and 5β, 10α, 10β‐triethylthebaine; Diels‐Alder reactions to 5β‐alkyl‐and 5β‐alkyl‐10α‐ethyl‐6α, 14α‐ethenoisomorphinans (chemistry of opium alkaloids, Part XXXVI |