KR20200101421A - 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, L-프롤린 및 물의 1:1:1 공결정의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 최종 중간체 (FI)를 탈아세틸화하는 단계, (b) 단계 (a)의 탈아세틸화된 최종 중간체를 L-프롤린 및 물과 반응시키고 최종 반응 생성물을 단리함으로써 화학식 I에 따른 결정질 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I에 따른 결정질 화합물의 제조 방법; 이의 중간체를 제조하는 방법; 공정 중간체 및 본 발명에 따른 방법에서 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학, 특히 합성 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 결정질 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트의 합성, 보다 구체적으로는 3가지 모든 결정 성분 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, L-프롤린 및 물의 1:1:1 공결정에 관한 것이다.
국제공개공보 WO 2007/093610은 글루코피라노실-치환된 벤조나이트릴 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 의약 용도 및 이의 제조 방법을 기재하고 있다. 이것은 다수의 다른 화합물 중에서도 또한 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠을 개시하고 있다.
국제공개공보 WO 2007/128749는 글루코피라노실-치환된 벤조나이트릴 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 의약 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 다수의 다른 화합물 중에서도, 이것은 또한 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠을 개시하고 있다.
국제공개공보 WO 2014/016381은 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 천연 아미노산의 결정질 복합체, 이의 제조 방법 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도를 기재하고 있다. 상기 국제공개공보가 결정질 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린을 기재하고 있지만, 이것은 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트를 명백하게 언급하고 있지 않다.
추가의 종래 기술은 하기와 같다:
문헌 [Li-Yuan Bao et al., Chem. Commun. 2015, 32: 6884-6900]은 터보 그리냐르 (turbo Grignard) 시약 i-PrMgCl*LiCl의 진행과 발전을 검토하고 있다.
종래 기술의 단점은 하기와 같다:
- 미정제 물질 (crude substance)로서의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠은 추가 처리/개질 없이 기술적으로 및 상업적 규모로 처리할 수 없는 비정질 오일이다.
- 수많은 중간 단계를 갖는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 복잡한 합성
- 비상업적으로 이용 가능한 출발 물질은 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 최종 합성을 위한 전구체의 합성을 필요로 한다.
따라서, 본 발명의 근복적인 목적은 상기에서 기재된 바와 같은 선행 기술의 문제점을 극복하는 합성 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 최종 중간체 (FI)를 탈아세틸화하는 단계;
(b) 최종 반응 생성물의 단리를 가능하게 하기 위해 단계 (a)의 탈아세틸화된 최종 중간체를 L-프롤린 및 물과 반응시켜 하기 화학식 (I)에 따른 결정질 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 최종 중간체 (FI)의 제조 방법에 관한 것으로서,
(a) 중간체 I1 (여기서, X는 Br 또는 I이다)을 적어도 하나의 금속화제, 바람직하게는 터보-그리냐르 (iPrMgCl*LiCl)와 반응시키고, 이어서 이러한 금속화의 반응 생성물을 중간체 I2 (여기서, PG는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)이다)에 첨가하여 중간체 I3을 생성하는 단계;
(b) 중간체 I3을 메탄올로 처리하여 중간체 I4를 생성하는 단계;
(c) 중간체 I4를 환원제, 바람직하게는 실란, 보다 바람직하게는 트리에틸실란으로 환원시켜 중간체 I5를 생성하는 단계;
(d) 중간체 I5를 아세틸화하여 최종 중간체 FI를 생성하는 단계
를 포함하고,
여기서, 바람직하게는 중간체 I3, I4 및/또는 I5 중 적어도 하나, 보다 바람직하게는 모두는 추가로 처리하기 전에, 즉, 단계 (b), (c) 및/또는 (d)를 각각 수행하기 전에 단리 및/또는 정제되지 않는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 최종 중간체 (FI)의 제조 방법에 관한 것으로서,
(a) 중간체 I1 (여기서, X는 Br 또는 I이다)을 적어도 하나의 금속화제, 바람직하게는 터보-그리냐르 (iPrMgCl*LiCl)와 반응시키고, 이어서 이러한 금속화의 반응 생성물을 중간체 I2 (여기서, PG는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)이다)에 첨가하여 중간체 I3을 생성하는 단계;
(b) 중간체 I3을 메탄올로 처리하여 중간체 I4를 생성하는 단계;
(c) 중간체 I4를 아세틸화하여 중간체 I6을 생성하는 단계;
(d) 중간체 I6을 환원제, 바람직하게는 실란, 보다 바람직하게는 트리에틸실란으로 환원시켜 최종 중간체 FI를 생성하는 단계
를 포함하고,
바람직하게는 중간체 I3, I4 및/또는 I6 중 적어도 하나, 보다 바람직하게는 모두는 추가로 처리하기 전에, 즉, 단계 (b), (c) 및/또는 (d)를 각각 수행하기 전에 단리 및/또는 정제되지 않는다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 중간체 I1의 제조 방법에 관한 것으로서,
(a) 염기, 바람직하게는 칼륨 t-부톡사이드 (KOtBu)의 존재하에 중간체 I7을 중간체 I8 (여기서, X는 Br 또는 I이고, Hal은 F 또는 Cl이다)과 반응시켜 중간체 I1을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 반응 혼합물로부터 중간체 I1을 단리하는 단계.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트에 관한 것이다:
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 중간체 (1) 내지 (13)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중간체 화합물에 관한 것이다:
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 방법에 의해 수득될 수 있는 본 출원에서 개시된 바와 같은 중간체 화합물 (1) 내지 (13)으로부터 선택된 중간체 화합물에 관한 것이다.
또 다른 추가의 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 방법에서 본 출원에서 개시된 바와 같은 중간체 화합물 (1) 내지 (13)으로부터 선택된 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 합성 방법의 장점은 하기와 같다:
- 1:1:1 공결정은 유리 화합물의 오일 형태, 즉, 결정화되고 단리되고 특성화되고 상업적 규모로 추가로 처리된 유리 화합물의 오일 형태와는 대조적으로 기술적으로 처리될 수 있다.
- "불분명한" 화학: 벤조나이트릴 모이어티 (moiety)를 갖는 분자를 포함하는 합성 전략을 개발하는 것은 매우 어려웠다 - 상기 나이트릴 모이어티가 할로겐-금속 교환 및 후속 첨가 반응을 방해할 수 있기 때문에, 비시안화 글루코사이드의 합성에 유기 마그네슘 또는 리튬 화합물을 사용하는 것은 문제가 될 수 있다.
- 추가의 합성 단계에서 할로겐화, 브롬화 또는 염소화된 전구체로부터 나중에 시아노기를 도입하는 대신에 처음부터 아글리콘에 도입함으로 인한 보다 짧고/보다 효율적이고/보다 경제적인 합성 경로
상업적으로 이용 가능한 출발 물질 또는 용이하게 제조될 수 있는 출발 물질.
본 발명의 실시형태들을 추가로 상세하게 기재하기 전에, 본 출원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는다면 복수형에 대한 언급도 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 소정의 범위 및 값은, 달리 지시되지 않거나, 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 달리 공지되지 않는다면, 1 내지 5% 정도로 달라질 수 있으므로, "약"이라는 용어는 일반적으로 상세한 설명 및 청구범위에서 생략되었다. 본 출원에서 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법들 및 물질들이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법들, 장치들 및 재료들은 이하에서 기재될 것이다. 본 출원에서 언급된 모든 간행물들은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에 보고된 물질, 부형제, 담체 및 방법들을 기재 및 개시할 목적으로 본 출원에 참조로 포함된다. 본 출원에서 그 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 개시 내용보다 선행할 자격이 없다고 인정하는 것으로 해석해서는 안된다.
본 발명의 과정에서, 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트는 하기 화학식 I로 표시되는 바와 같이 3가지 모든 결정 성분인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, L-프롤린 및 물의 1:1:1 공결정인 것으로 이해된다:
이러한 1:1:1 공결정은 국제공개공보 WO 2014/016381에서 물리화학적으로 특성화된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
(a) 최종 중간체 (FI)를 탈아세틸화하는 단계;
(b) 단계 (a)의 탈아세틸화된 최종 중간체를 L-프롤린 및 물과 반응시켜 최종 반응 생성물을 단리함으로써 하기 화학식 (I)에 따른 결정질 화합물을 형성하는 단계
를 포함하고;
여기서, 상기 탈아세틸화 단계 (a)는 하기 단계를 포함한다:
(a1) 염기, 바람직하게는 NaOH 및 물의 존재하에 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF) 중에 용해된 최종 중간체 (FI)를 반응시키는 단계;
(a2) 임의로, 단계 (a1)에서 생성된 유기상의 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF)을 적어도 하나의 상이한 유기 용매, 바람직하게는 2-프로판올로 교체하고, 임의로, 물을 첨가하는 단계.
바람직하게, 상기 결정질 화합물 형성 단계 (b)는 하기 단계를 추가로 포함한다:
(b1) 적어도 하나의 상이한 유기 용매, 바람직하게는 2-프로판올 및 물 중에 용해된 L-프롤린을, 단계 (a1) 또는 임의로 단계 (a2)에서 생성된 물-유기상 혼합물, 바람직하게는 2-프로판올 및 물에 첨가하고, 이러한 반응 혼합물을 인큐베이션 처리하는 단계;
(b2) 상기 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트를 단계 (b1)의 반응 혼합물로부터 단리하는 단계.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 최종 중간체 (FI)의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
(a) 중간체 I1 (여기서, X는 Br 또는 I이다)을 적어도 하나의 금속화제, 바람직하게는 터보-그리냐르 (iPrMgCl*LiCl)와 반응시키고, 이어서 이러한 금속화의 반응 생성물을 중간체 I2 (여기서, PG는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)이다)에 첨가하여 중간체 I3을 생성하는 단계;
(b) 중간체 I3을 메탄올로 처리하여 중간체 I4를 생성하는 단계;
(c) 중간체 I4를 환원제, 바람직하게는 실란, 보다 바람직하게는 트리에틸실란으로 환원시켜 중간체 I5를 생성하는 단계;
(d) 중간체 I5를 아세틸화하여 최종 중간체 FI를 생성하는 단계
를 포함하고,
여기서, 바람직하게는 중간체 I3, I4 및/또는 I5 중 적어도 하나, 보다 바람직하게는 모두는 추가로 처리하기 전에, 즉, 단계 (b), (c) 및/또는 (d)를 각각 수행하기 전에 단리 및/또는 정제되지 않으며; X는 I이고/이거나 PG는 트리메틸실릴 (TMS)이고, 바람직하게는 X는 I이고 PG는 트리메틸실릴 (TMS)이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 최종 중간체 (FI)의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
(a) 중간체 I1 (여기서, X는 Br 또는 I이다)을 적어도 하나의 금속화제, 바람직하게는 터보-그리냐르 (iPrMgCl*LiCl)와 반응시키고, 이어서 이러한 금속화의 반응 생성물을 중간체 I2 (여기서, PG는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)이다)에 첨가하여 중간체 I3을 생성하는 단계;
(b) 중간체 I3을 메탄올로 처리하여 중간체 I4를 생성하는 단계;
(c) 중간체 I4를 아세틸화하여 중간체 I6을 생성하는 단계;
(d) 중간체 I6을 환원제, 바람직하게는 실란, 보다 바람직하게는 트리에틸실란으로 환원시켜 최종 중간체 FI를 생성하는 단계
를 포함하고,
여기서, 바람직하게는 중간체 I3, I4 및/또는 I6 중 적어도 하나, 보다 바람직하게는 모두는 추가로 처리하기 전에, 즉, 단계 (b), (c) 및/또는 (d)를 각각 수행하기 전에 단리 및/또는 정제되지 않으며; X는 I이고/이거나 PG는 트리메틸실릴 (TMS)이고, 바람직하게는 X는 I이고 PG는 트리메틸실릴 (TMS)이다.
원칙적으로, 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 보호기가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 예시적인 보호기 (protection group: PG)로는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBS, TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 벤질 (Bn), 4-메톡시벤질 (PMB), 2-나프틸메틸 (Nap), 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에틸 카보닐 (Troc), 메틸 등이 있다. 본 발명에 따른 바람직한 보호기 (PG)는 트리메틸실릴 (TMS)이다.
환원제와 관련하여, 원칙적으로 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 환원제가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 예시적인 환원제로는 트리에틸실란, 트리프로필실란, 트리이소프로필실란 또는 디페닐실란, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등과 같은 실란이 있다. 바람직한 환원제는 실란, 보다 바람직하게는 트리에틸실란이다.
추가의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 중간체 I1의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
(a) 염기, 바람직하게는 칼륨 t-부톡사이드 (KOtBu)의 존재하에 중간체 I7을 중간체 I8 (여기서, X는 Br 또는 I이고, Hal은 F 또는 Cl이다)과 반응시켜 중간체 I1을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 반응 혼합물로부터 중간체 I1을 단리하는 단계
을 포함하고;
여기서, X는 I이고/이거나 Hal은 F이고, 바람직하게는 X는 I이고 Hal은 F이다.
추가의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중간체 화합물을 제공한다:
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 예시하는 역할을 하지만; 하기 실시예들은 본 출원에서 개시된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 - 최종 중간체 FI로부터 출발하는 화학식 I에 따른 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트의 제조
중간체 FI 30 g을 2-메틸테트라히드로푸란 130g 중에 용해시켰다. NaOH (수중 30%) 9.3 g을 첨가하고, 생성된 용액을 3 시간 동안 50°C로 가열하고, 5°C로 냉각시키고, 1 M HCl 수용액을 사용하여 pH를 9.3으로 조정하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기 용매를 2-프로판올로 교체하고, 물 3.3 g을 실온에서 첨가하였다. 물 8.5 g 및 2-프로판올 42 g 중 L-프롤린 6.3 g의 용액을 23°C에서 4 시간 내에 첨가하고, 첨가하는 동안 씨딩하였다. 생성된 현탁액을 5°C로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하였다. 2-프로판올 60 g 및 물 3.5 g의 용매 혼합물로 세척하고 진공에서 건조시킨 후, 최종 결정질 화합물은 100%의 순도를 가졌으며 (HPLC에 의해 분석), 전체 수율은 87%이었다.
실시예 2 - 중간체 I1 및 I2로부터 출발하는 최종 중간체 FI의 제조 - 변형 A
테트라하이드로푸란 (THF) 8 mL 중에 용해된 중간체 I1 (X = Br) 628 mg을 -100°C에서 t-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M) 2.4 mL와 15분 동안 반응시켰다. THF 5 mL 중에 용해된 중간체 I2 (PG = 트리메틸실릴, TMS) 934 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 -80°C로 유지하였다. 1 시간 후, 반응을 염화 암모늄 포화 수용액 14 mL로 켄칭 (quenching)시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 용매 혼합물 메탄올 9.4 mL에 용해시키고, 메탄설폰산 0.32 mL을 첨가하고, 혼합물을 55°C로 유지시켰다. 16 시간 후, 중탄산 나트륨 포화 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화 나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 I4를 수득하였다.
중간체 I4를 함유하는 잔류물 1400 mg을 22°C에서 1 시간 동안 디클로로메탄 4.5 g 및 아세토나이트릴 5g의 혼합물 중의 트리에틸실란 1.17 g 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 1.6 g으로 환원시켰다. 반응 혼합물을 2 N 수산화 나트륨 수용액 12 hg에 첨가하고, TBME로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, MeOH 7 g로 순간 처리하고, 1/5 부피까지 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 THF 8 g 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 2.2 g, N-메틸모르폴린 2.5 g 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)-피리딘으로 아세틸화하여 중간체 FI를 수득하였다. 수성 메탄올 (1:1)로부터의 분리 및 결정화에 의해, 98.4%의 순도 및 26%의 총 전체 수율로 중간체 I1을 수득하였다.
실시예 3 - 중간체 I1 및 I2로부터 출발하는 최종 중간체 FI의 제조 - 변형 B
중간체 I4를 실시예 2에서 기재된 바와 같이 수득하였다.
중간체 I4 220 mg을 디클로로메탄 5 mL 중의 아세트산 무수물 0.24 mL, N,N-디이소프로필에틸아민 390 mg 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)-피리딘으로 아세틸화시켰다. 추출 수성 후처리 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시킨 후, 아세틸화된 중간체 I6 320 mg을 트리에틸실란 0.19 mL, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 0.11 mL 및 1 당량의 물과 함께 아세토나이트릴 4 ml 중에서 환원시켰다. 중간체 FI의 순도는 > 85%이고, 수율은 26%이었다.
실시예 4a - 중간체 I7 및 I8로부터 출발하는 중간체 I1의 제조
중간체 I7 6.6 g에서, 중간체 I8 (Hal = F, X = I) 8 g을 테트라하이드로푸란 28.5 g 및 디메틸포름아미드 6.2 g 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 59 g 중 칼륨 t-부톡사이드 8 g의 용액을 -20°C에서 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 27.2 g 및 30% 수산화 나트륨 수용액 13.2 g을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 55°C에서 16 시간 동안 교반하고, 22°C로 냉각시켰다. 아세트산 10 g 및 물 25 g을 첨가하고, 상들을 분리하고, 이소프로필 아세테이트 67.5 g을 유기상에 첨가하였다. 상기 유기상을 5% 염화 나트륨 수용액 67 g으로 세척하고, 용매를 2-프로판올로 교체하였다. 씨딩하고 15°C로 냉각시킴으로써 생성물을 2-프로판올로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하여 97%의 순도 및 50%의 수율로 중간체 I1을 수득하였다.
실시예 4b - 중간체 I7 및 I8로부터 출발하는 중간체 I1의 제조
중간체 I8 (Hal = F, X = Br)을 사용하여 실시예 4a를 반복하였다. 전체 수율은 47%이고, 중간체의 순도는 > 90%이었다.
실시예 5 - 중간체 I7의 제조
50°C의 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스핀 (0.06 당량) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.05 당량)의 존재하에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (1.0 당량), 염화 아연 (1.3 당량) 및 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (1.0 당량)를 혼합함으로써 중간체 I7을 제조하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 사용한 추출 후처리에 의해 조 생성물을 수득하고, 증류에 의해 정제하였다. 수율 70%. 순도 > 97.0 %.
실시예 6 - 대체 합성 경로
약어:
iPrMgCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드; I2 = 요오드; THF = 테트라하이드로푸란; MeTHF = 2-메틸 테트라하이드로푸란; tBuOK = 칼륨 t-부톡사이드; DMF = 디메틸포름아미드; NaOH = 수산화 나트륨; iPrMgCl.LiCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드; TMS = 테트라메틸실란; MeSO3H = 메탄설폰산; MeOH = 메탄올; Et3SiH = 트리에틸실란; BF3.OEt = 붕소 트리플루오라이드 에테레이트; Ac2O = 아세트산 무수물; NMM = N-메틸모르폴린; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; Ac = 아세틸; PdOAc2 = 팔라듐(II) 아세테이트; PCy3 = 트리사이클로헥실포스핀; PhMe = 톨루엔; iPrOH = 이소프로판올.
대안으로, 상기 반응식에서 나타낸 바와 같이 합성의 후기 단계에 사클로프로필 모이어티를 부착함으로써 최종 중간체 FI를 합성할 수 있다. 화합물 2를 사용하는 대신에, 상응하는 아릴 브로모 요오도벤조나이트릴을 사용할 수 있다. 2-플루오로-4-요오도벤조나이트릴과 에틸-4-브로모페닐아세테이트 사이의 친핵성 방향족 치환/탈카복실화 커플링에 의해 아릴 브로모 요오도벤조나이트릴을 제조할 수 있다. 이어서, 아릴 브로모 요오도벤조나이트릴을 할로겐-금속 교환/락톤 첨가/산성 메탄올/환원/아세틸화의 동일한 화학 순서에 적용할 수 있다. 이어서, 사이클로프로필보론산과 같은 적절한 사이클로프로필 종과의 전이 금속 촉매된 반응에 의해 이러한 순서로부터 단리된 생성물의 사이클로프로필 모이어티를 부착하여 최종 중간체 FI를 수득하는 것이 필요하다.
상세하게, 2-플루오로-4-브로모벤조나이트릴을 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 요오드와 반응시켜 2-플루오로-4-요오도벤조나이트릴을 생성한다. 이어서, 이러한 생성된 중간체 화합물을 에틸-4-브로모페닐아세테이트와 커플링시킨 후 탈카복실화하여 2-(4-브로모벤질)-4-요오도-벤조나이트릴을 생성한다. 이어서, 본 출원에서 기재되고 청구된 최종 중간체 (FI)의 제조 방법의 단계 (b) 및 (c)와 유사하게 할로겐-금속 교환/락톤 첨가/산성 환원/아세틸화의 화학 합성 순서로 2-(4-브로모벤질)-4-요오도-벤조나이트릴을 중간체 "I2" [PG = 트리메틸실릴 (TMS)]와 반응시키고 환원시키고 아세틸화하되, 여기서, 관련 중간체 I3, I4 및 I5가 말단 벤질 모이어티 (moiety)에서 표시된 사이클로프로필 치환 대신 브로모 치환을 갖는다. 이러한 화학 합성 순서의 종료시, 사이클로프로필보론산과 같은 적절한 사이클로프로필 종과의 전이 금속 촉매된 반응에 의해 상기 사이클로프로필 모이어티를 최종 중간체 (FI)의 상응하는 브로모 유사체에 부착하여 최종 중간체 (FI)를 수득한다. 이어서, 상기 최종 중간체 (FI)를 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트의 제조 방법에 적용한다.
참고 문헌
(1) WO 2007/093610
(2) WO 2007/128749
(3) WO 2014/016381
(4) Li-Yuan Bao et al., Chem. Commun. 2015, 32: 6884-6900
Claims (14)
- 제1항에 있어서, 상기 탈아세틸화 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 방법:
(a1) 염기, 바람직하게는 NaOH 및 물의 존재하에 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF) 중에 용해된 최종 중간체 (FI)를 반응시키는 단계;
(a2) 임의로, 단계 (a1)에서 생성된 유기상의 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 메틸 테트라하이드로푸란 (MeTHF)을 적어도 하나의 상이한 유기 용매, 바람직하게는 2-프로판올로 교체하고, 임의로, 물을 첨가하는 단계. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 화합물 형성 단계 (b)가 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
(b1) 적어도 하나의 상이한 유기 용매, 바람직하게는 2-프로판올 및 물 중에 용해된 L-프롤린을, 단계 (a1) 또는 임의로 단계 (a2)에서 생성된 물-유기상 혼합물, 바람직하게는 2-프로판올 및 물에 첨가하고, 이러한 반응 혼합물을 인큐베이션 처리하는 단계;
(b2) 상기 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트를 단계 (b1)의 반응 혼합물로부터 단리하는 단계. - 최종 중간체 (FI)의 제조 방법으로서,
(a) 중간체 I1 (여기서, X는 Br 또는 I이다)을 적어도 하나의 금속화제, 바람직하게는 터보-그리냐르 (Turbo-Grignard) (iPrMgCl*LiCl)와 반응시키고, 이어서 이러한 금속화의 반응 생성물을 중간체 I2 (여기서, PG는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)이다)에 첨가하여 중간체 I3을 생성하는 단계;
(b) 중간체 I3을 메틸화하여 중간체 I4를 생성하는 단계;
(c) 중간체 I4를 환원제, 바람직하게는 실란, 보다 바람직하게는 트리에틸실란으로 환원시켜 중간체 I5를 생성하는 단계;
(d) 중간체 I5를 아세틸화하여 최종 중간체 FI를 생성하는 단계
를 포함하고,
여기서, 바람직하게는 중간체 I3, I4 및/또는 I5 중 적어도 하나, 보다 바람직하게는 모두가 추가로 처리하기 전에, 즉, 단계 (b), (c) 및/또는 (d)를 각각 수행하기 전에 단리 및/또는 정제되지 않는, 방법:
- 최종 중간체 (FI)의 제조 방법으로서,
(a) 중간체 I1 (여기서, X는 Br 또는 I이다)을 적어도 하나의 금속화제, 바람직하게는 터보-그리냐르 (iPrMgCl*LiCl)와 반응시키고, 이어서 이러한 금속화의 반응 생성물을 중간체 I2 (여기서, PG는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)이다)에 첨가하여 중간체 I3을 생성하는 단계;
(b) 중간체 I3을 메틸화하여 중간체 I4를 생성하는 단계;
(c) 중간체 I4를 아세틸화하여 중간체 I6을 생성하는 단계;
(d) 중간체 I6을 환원제, 바람직하게는 실란, 보다 바람직하게는 트리에틸실란으로 환원시켜 최종 중간체 FI를 생성하는 단계
를 포함하고,
바람직하게는 중간체 I3, I4 및/또는 I6 중 적어도 하나, 보다 바람직하게는 모두가 추가로 처리하기 전에, 즉, 단계 (b), (c) 및/또는 (d)를 각각 수행하기 전에 단리 및/또는 정제되지 않는, 방법:
- 제4항 또는 제5항에 있어서, X가 I이고/이거나 PG가 트리메틸실릴 (TMS)이고, 바람직하게는 X가 I이고 PG가 트리메틸실릴 (TMS)인, 방법.
- 제7항에 있어서, X가 I이고/이거나 Hal이 F이고, 바람직하게는 X가 I이고 Hal이 F인, 방법.
- 제10항에 있어서, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는, 중간체 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 중간체 화합물의 용도.
- 하기 단계를 포함하는, 바람직하게는 하기 단계로 이루어지는, 하기 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트의 제조 방법:
(a) 2-플루오로-4-브로모벤조나이트릴을 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 요오드와 반응시켜 2-플루오로-4-요오도벤조나이트릴을 생성하는 단계;
(b) 이어서, 2-플루오로-4-요오도벤조나이트릴을 에틸-4-브로모페닐아세테이트와 커플링시킨 후 탈카복실화하여 2-(4-브로모벤질)-4-요오도-벤조나이트릴을 생성하는 단계;
(c) 이어서, 제4항의 단계 (b) 및 (c)에 따른 할로겐-금속 교환/락톤 첨가/산성 환원/아세틸화의 화학 합성 순서로 2-(4-브로모벤질)-4-요오도-벤조나이트릴을 중간체 "I2" [PG = 트리메틸실릴 (TMS)]와 반응시키고 환원시키고 아세틸화하되, 여기서, 관련 중간체 I3, I4 및 I5가 말단 벤질 모이어티 (moiety)에서 표시된 사이클로프로필 치환 대신 브로모 치환을 갖는 단계;
(d) 이후에, 사이클로프로필보론산과 같은 적절한 사이클로프로필 종과의 전이 금속 촉매된 반응에 의해 상기 사이클로프로필 모이어티를 최종 중간체 (FI)의 상응하는 브로모 유사체에 부착하여 최종 중간체 (FI)를 수득하는 단계;
(e) 이어서, 상기 최종 중간체 (FI)를 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 따른 결정질 화합물인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 L-프롤린 모노하이드레이트의 제조 방법에 적용하는 단계. - 제13항에 있어서, 하기 합성 경로에 따른 단계를 포함하는, 바람직하게는 하기 합성 경로에 따른 단계로 이루어지는, 방법:
상기 화학식에서, 상기 약어는 하기 의미를 갖는다:
iPrMgCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드; I2 = 요오드; THF = 테트라하이드로푸란; MeTHF = 2-메틸 테트라하이드로푸란; tBuOK = 칼륨 t-부톡사이드; DMF = 디메틸포름아미드; NaOH = 수산화 나트륨; iPrMgCl.LiCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드; TMS = 테트라메틸실란; MeSO3H = 메탄설폰산; MeOH = 메탄올; Et3SiH = 트리에틸실란; BF3.OEt = 붕소 트리플루오라이드 에테레이트; Ac2O = 아세트산 무수물; NMM = N-메틸모르폴린; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; Ac = 아세틸; PdOAc2 = 팔라듐(II) 아세테이트; PCy3 = 트리사이클로헥실포스핀; PhMe = 톨루엔; iPrOH = 이소프로판올.
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