NO328365B1 - Fremgangsmate til fremstilling av diskodermolid og analoger derav - Google Patents

Fremgangsmate til fremstilling av diskodermolid og analoger derav Download PDF

Info

Publication number
NO328365B1
NO328365B1 NO20030587A NO20030587A NO328365B1 NO 328365 B1 NO328365 B1 NO 328365B1 NO 20030587 A NO20030587 A NO 20030587A NO 20030587 A NO20030587 A NO 20030587A NO 328365 B1 NO328365 B1 NO 328365B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
hydroxyl protecting
protecting group
Prior art date
Application number
NO20030587A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030587D0 (no
NO20030587L (no
Inventor
Jr Frederick Ray Kinder
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20030587D0 publication Critical patent/NO20030587D0/no
Publication of NO20030587L publication Critical patent/NO20030587L/no
Publication of NO328365B1 publication Critical patent/NO328365B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av diskodermolid og analoger derav, nye forbindelser som anvendes i fremgangsmåten og nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten.
(+)-diskodermolid er et nytt polyketid naturprodukt som ble isolert fra ekstrakter av den marine svampen diskodermolide disoluta av forskere ved Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) (Gunasekera SP, Gunasekera M, Longley RE, Schulte GK. A new bioactive polyhydroksylated lackone from the marine sponge Discodermia dissoluta.
[publisert rettelse finnes i J. Org. Chem. 1991;56:1346]. J. Org. Chem. 1990;55:4912-15). Diskodermolid mangler tydelig strukturell likhet med paklitaxel, selv om det deler evnen til å stabilisere mikrotubuler med paklitaxel (den aktive substansen i legemidlet taxol). I mekanismebaserte assays er diskodermolid mer effektiv enn paklitaxel. Blant håndfullen av forbindelser som er kjent for å indusere polymerisasjon av renset tubulin er faktisk diskodermolid den mest potente. Imidlertid er mikrotubuler, en viktig strukturell komponent i celler, ikke enkle likevektspolymerer av tubulin. De foreligger som regulerte GTP-drevne dynamiske samlinger av heterodimerer av a- og p- tubulin. Selv om dynamikkene er relativt langsomme i interfase celler, ved mitose, øker hastigheten av vekst og forkortelse 20 til 100 ganger - en gjennomsnittlig mikrotubul vender over halvparten av tubulinsubenhetene hvert 10 sek. Denne endringen i hastighet gjør at cytoskelet mikrotubulnettverket brytes og en bipolar spindelformet pil av mikrotubuler samles. Spindelen spinnes til kromosomer og fører dem fra hverandre. Responsen på fullstendig undertrykkelse av mikrotubuldynamikkene i celler er død. Imidlertid er mitotiske celler mer sensitive og toleranseterskelen synes å være celletype spesifikk. Molekyler som paklitaxel som bindes med høy affinitet til mikrotubuler bryter den dynamiske prosessen i tumorceller med dødelig resultater til og med når forholdet av bundet legemiddel til tubulin er svært lavt. Diskotermolid binder seg til tubulin i konkurranse med paklitaxel. Siden paklitaxel har vist seg å være nyttig ved
behandling av noen krefttyper, kan andre forbindelser innenfor den samme mekanistiske klassen ha anvendelse mot hyperproliferative forstyrrelser .
Videre utvikling av diskodermolid eller strukturelt beslektede analoger er hindret av mangelen på en pålitelig naturlig kilde av forbindelsen eller av en praktisk gjennomførbar syntetisk rute. Naturlig forekommende diskodermolid er sjeldent og høsting av den produserende organismen representerer logistikkproblemer. Følgelig er det et stadig økende behov for å forbedre synteser som muliggjør fremstillingen av kommersielt akseptable mengder av diskodermolid og strukturelt beslektede analoger.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en mer praktisk syntese av diskodermolid og analoger derav. Ved en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen nye forbindelser som er nyttige ved fremstilling av diskodermolid og analoger derav. Ved en ytterligere utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Essensen i den foreliggende oppfinnelsen er oppdagelsen av en mer praktisk syntese for diskodermolid og analoger derav. Mer spesielt er det funnet at diskodermolid og analoger derav kan fremstilles ved en tre-trinns reaksjon som følger:
der Ri er (Ci.6) alkyl, benzyl eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R2 er (Ci. 6) alkyl eller benzyl; R3 er hydrogen, (Ci.6) alkyl, benzyl, C(0)(CM2) alkyl, C(0)Ph, C(0)0(CM2) alkyl, C(0)OPh, C(0)NH(CM2) alkyl, C(0)NHPh eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R3" er en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe" R4 er hydrogen eller metyl; og X er 0, NH, NCH3, S eller CH2 med det forbehold at når X er O og R3 er en syrelabilhydroksylbeskyttende gruppe i forbindelsen med formel I, er "-X-R3" enheten i forbindelsen med formel V-OH.
For de individuelle trinnene medfører trinn 1 koblingen av en ketonforbindelse med formel I med en aldehydforbindelse med formel II via en aldolreaksjon for å oppnå en P-hydroksyketonforbindelse med formel III. Koblingen utføres passende med mellom 1 og 20, foretrukket mellom 5 og 15, ekvivalenter av ketonforbindelsen med formel I relativt til aldehyd forbindelsen med formel II. Koblingen utføres i nærvær av: 1) et dialkylborhalid eller triflat, fortrinnsvis et chiralt borklorid eller triflat, mer foretrukket P-klordiisopinokampfenylboran; 2) en base, foretrukket et amin, mer foretrukket trietylamin; og 3) et polart organisk løsningsmiddel, foretrukket en eter, mer foretrukket dietyleter, ved en temperatur på mellom -100°C og 20°C, foretrukket mellom -78°C og - 20°C i en periode på mellom 2 og 72 timer, fortrinnsvis i 16 timer.
Trinn 2 vedrører en reduksjonen av P-hydroksyketonforbindelsen med formel III og mer spesielt, ketongruppen som er vanlig for slike forbindelser, for å oppnå en 1,3-diolforbindelse med formel IV. Reaksjonen utføres i nærvær av: 1) et keton reduserende middel, foretrukket et borhydrid slik som tetrametylammonium triacetoksyborhydrid; 2) et polart organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril; og 3) et protisk løsningsmiddel, foretrukket en karboksylsyre, slik som edikksyre, ved en temperatur på mellom 78°C og 20°C, foretrukket mellom -40°C og -10°C, i en periode på mellom 2 og 72 timer, fortrinnsvis i 16 timer.
Trinn 3, medfører laktoniseringen og avbeskyttelsen av de sure labile hydroksylbeskyttelsesgruppene av en forbindelse med formel IV for å oppnå en forbindelse med formel V. Laktoniseringen og avbeskyttelsesreaksjonen utføres i nærvær av: 1) en protisk syre, fortrinnsvis en vandig protisk syreløsning, foretrukket en vandig hydrogen halidløsning, slik som vandig hydrogenklorid; og 2) et polart organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en blanding av polare organiske løsningsmidler, mer foretrukket en blanding av en alifatisk alkohol og en eter, slik som metanol og tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom -20°C og 40°C, foretrukket mellom 20°C og 25°C, i en periode på 8 timer og 7 dager, foretrukket mellom 16 og 72 timer, mer foretrukket mellom 24 og 48 timer.
Ved en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen de nye ketonforbindelsene med formel I:
°0
der Ri er (Ci-6) alkyl, benzyl, eller en syrelabil hydroksylbeskyttelsesgruppe;
R2 er (C1-6) alkyl, eller benzyl;
R3 er hydrogen, (Ci-6) alkyl, benzyl, C(O) (C12) alkyl, C(0)Ph, C(0)0(CM2) alkyl, C(0)OPh, C(0)NH(CM2) alkyl, C(0)NHPh, eller en syrelabil hydroksylbeskyttelsesgruppe;
R4 er hydrogen eller metyl; og
X er O, NH, NCH3, S eller CH2.
Foretrukne forbindelser er de med formel Ia:
der hver av Ri' og R2'er (Ci-6) alkyl;
X er O, eller CH2; og
R3 og R4 er som definert over.
Mer foretrukne forbindelser er de med formel Ib:
der R3' er (Ci.6) alkyl, C(O) (C1-12) alkyl, benzyl, C(0)0(CM2)alkyl, eller en syrelabil hydroksylbeskyttelsesgruppe; og
Ri' og R2' er som definert over.
Enda mer foretrukne forbindelser er de med formel Ic:
der R3" er en syrelabil hydroksylbeskytttelsesgruppe.
I definisjonene over: refererer betegnelsen "(Ci-6)alkyl" slik det her er benyttet til en rettkjedet eller forgrenet gruppe bestående kun av karbon og hydrogen og med fra 1-6 karbonatomer, mens betegnelsen "(C1-12) alkyl" slik det her er benyttet refererer til en rettkjedet eller forgrenet gruppe bestående kun av karbon og hydrogen og med fra 1 til 12 karbonatomer. Eksempler på "alkyl" grupper inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, 3-metylpenyl, etc.
Betegnelsen "syrelabile hydroksylbeskyttelsesgrupper" slik det her er benyttet refererer til enhver oksygenbundet gruppe som kan fjernes ved eksponering for en syre. Tallrike eksempler på disse gruppene er kjent for en fagmann på området og kan finnes i Greene og Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, John Wiley & Sons, New York, 1991. Spesifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, t -butyldimetyl-silyl, trietylsilyl, t-butylfenylsilyl, triisopropylsilyl, metoksymetyl, og tetrahydropyranyl.
Ved en ytterligere utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelsene med formel I. Mer spesielt kan forbindelsene med formel I fremstilles som illustrert nedenfor:
der Ri, R2, R3, R4 og X er som definert over.
Med hensyn til de individuelle trinnene medfører trinn A addisjon av en metyl- eller etylgruppe til aldehydforbindelsen med formel VI for å oppnå en alkoholforbindelse med formel VII. Addisjonen uføres i nærvær av; 1) et organometallisk reagens, fortrinnsvis et alkyllitium- eller alkylmagnesiumhalid slik som metylmagnesiumbromid; og 2) et polart organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en eter slik som dietyleter, ved en temperatur på mellom -78°C og 40°C, fortrinnsvis ved -78°C og 0°C, mer foretrukket ved omtrent -40°C, i en periode på mellom 5 minutter og 24 timer, foretrukket mellom 30 minutter og 2 timer, mer foretrukket i omtrent 1 time.
Trinn B medfører oksidasjon av en alkoholforbindelse med formel VII for å oppnå den ønskede ketonforbindelsen med formel I. Oksidasjonen utføres i nærvær av: 1) et oksidasjonsmiddel, fortrinnsvis en kombinasjon av dimetylsulfoksid og et aktiverende middel, mer foretrukket en kombinasjon av dimetylsulfoksid og svoveltrioksidkompleks med pyridin; 2) en base, fortrinnsvis en organisk fase, mer foretrukket et trialkylamin slik som trietylamin; og 3) et polart organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et klorert hydrokarbon slik som diklormetan. Oksidasjonen utføres passende ved en temperatur på mellom -78°C og 40°C, foretrukket -5°C og 20°C, i en periode på mellom 5 minutter og 24 timer, foretrukket mellom 1 time og 12 timer, mer foretrukket mellom 4 og 6 timer.
Aldehydforbindelsene med formel II og VI er enten kjente eller kan fremstilles analogt med fremgangsmåtene som er angitt i litteraturen for andre strukturelt lignende aldehyder.
Ved ytterligere en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen de nye P-hydroksyketonforbindelsene med formel III og de nye 1,3-diol forbindelsene med formel IV.
Selv om produktet i hver av reaksjonene beskrevet over om ønskelig kan renses ved konvensjonelle teknikker slik som kromatografi og omkrystallisasjon (i tilfelle av et fast stoff), blir råproduktet fra en reaksjon fordelaktig benyttet i den påfølgende reaksjonen uten rensing.
Forbindelser med formel I og III -V inneholder, hvilket er åpenbart for en fagmann på området, asymmetriske karbonatomer og det vil derfor forstås at de individuelle stereoisomerene er ansett som å være inkludert innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.
De følgende eksemplene er kun for illustrasjonsformål og er ikke ment som å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen på noen måte.
EKSEMPEL 1
(2R,3S,4R)-3-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-N-metoksy-N,2,4-trimetyl-4-okso-heksanamid
Til en løsning av 13,1 g (39,5 mmol) av den diasteromere blandingen fremstilt i trinn 1,1 i en blanding som omfatter 150 ml metylenklorid, 50 ml dimetylsulfoksid og 25 ml trietylamin tilsettes 19,0 g (120 mmol) svoveltrioksidpyridinkompleks i 150 ml dimetylsulfoksid dråpevis via en tilsetningstrakt ved 0°C. Den oppnådde løsningen blir deretter rørt i 1,5 timer ved 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen konsentreres i en roterende fordamper i et kjølebad ved mindre enn 10°C. Løsningen blir deretter fortynnet med 200 ml eter, og ekstrahert suksessivt med 200 ml av en IM natriumhydrogensulfatløsning og 200 ml saltoppløsning. Det organiske laget blir deretter tørket over natriumsulfat og råproduktblandingen renses ved flashkromatografi ved å benytte heksan som eluent i starten og deretter en eluentblanding av 5% etylacetat i heksan til å gi den ønskede forbindelsen som en klar olje.
'H NMR (300 MHz, CDCU) 8 4,23 (dd, J = 7,5,4,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (d,J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (s,9H), 0,00 (s, 6H).
Trinn 1,1: (2R,3S,4S)-3-[[(l, 1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-5-hydroksy-N-metoksy-N,2,4-trimetyl-heksanamid
Til en løsning av 6,9 g (21,8 mmol) av (2R,3S,4R)-3-[[(l,l-dimetyletyl) dimetylsilyl]oksy]-N-metoksy-N,2,4-trimetyl-5-okso-pentanamid i 50 ml eter tilsettes 10,2 ml (30,5 mmol) av en 3M løsning av metylmagnesiumbromid eter, dråpevis, ved - 40°C, hvoretter blandingen røres ved -20°C i 1 time. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med 200 ml eter og reaksjonen quenshes ved å tilsette reaksjonsblandingen til 20 g knust is ved 0°C. Blandingen blir deretter vasket med 100 ml IM natriumhydrogensulfatløsning og fordelt med to 150 ml porsjoner eter. De organiske lagene blir deretter forenet og tørket over natriumsulfat. Råproduktblandingen blir deretter kromatografert ved å benytte en eluent blanding av 20 % etylacetat i heksan i starten og deretter en eluentblanding av 40 % etylacetat i heksan til å gi to diasteromere som lyse gule oljer som benyttes i det neste trinnet uten videre rensing.
Diasteromer 1: <J>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 4,08 (dd, J = 9,8, 6,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 3,8 Hz, 6H).
Diasteromer 2: lU NMR (300 MHz, CDC13): 8 4,19 (dd, J = 12,1,6,0 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 9,0,1,51 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, 7,2 Hz, 3H), 0,78 (s, 9H), 0,01 (d, 1,3 Hz, 6H).
EKSEMPEL 2
(2R,3 S,4R,7S,8Z, 1 OS, 11S, 12S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19S,20S,21E)-19-[(aminokarbonyl)oksyl]-3,11,17-tris[[(l ,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-7-hydroksy-N-metoksy-N,2,4,10,12,14,16,18,20-nonametyl-5-okso-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid.
Til en rørt løsning av 2,18 g (6,79 mmol, 10 ekvivalenter) av (+)-P-klorodiisopinokamfenylboran i 4 ml dietyleter ved 0°C tilsettes 1,04 ml (11 ekvivalenter, destillert over kalsiumhydrid) trietylamin og deretter en løsning av 2,25 g (6,79 mmol, 10 ekvivalenter) av forbindelsen ifølge eksempel 1 i 3 ml dietyleter. Etter røring i 2 timer ved 0°C avkjøles blandingen til -78°C, hvoretter en foravkjølt (-78°C) løsning av 450 mg (0,679 mmol) av (2Z, 4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S,15E)-13-[(amino-karbonyl)oksyl]-5,ll-bis[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-4,6,8,10,12,14-heksametyl-2,7,15,17-oktadekatetraenal i 4 ml dietyleter tilsettes via en kanyle. Etter den oppnådde blandingen er holdt ved en temperatur på -78°C i 3 timer overføres den til en fryser (-27°C) i 16 timer. Reaksjonen blir deretter quenset med 8 ml metanol (der pH justeres til 7 med 12 ml bufferløsning) og 4 ml 50% hydrogenperoksidløsning ved 0°C. Etter røring i 2 timer ved 25°C separeres de organiske lagene. Det vandige laget blir deretter ekstrahert 5 ganger med 25 ml porsjoner av diklormetan. De forenede organiske lagene blir deretter tørket over magnesiumsulfat, konsentrert ved å benytte en roterende fordamper og kromatografert (Biotage, silica gel, gradient 10-30% etylacetat/heksan) til å gi den ønskede forbindelsen som en fargeløs, høyviskøs olje.
[a]D+12,56° (c=l,0, CH2C12); IR (CH2C12) 3547 (m, OH), 3359 (m, CONH2), 2958 (vs), 2990 (vs), 1729 (vs, C=0), 1664 (m), 1462 (s), 1385 (s), 1254 (s), 1037 (s), 1037 (s), 1004 (s), 835 (vs); 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 6,61 (1H, ddd, J=17,l, 10,5, 10,5Hz, H23),6,03 (1H, dd, J=11,0,11,0 Hz, H22), 5,50 (1H, dd, J=10,6 Hz, H9), 5,37 (1H, dd, J=10,6, 10,5 Hz, H2i), 5,35 (1H, dd, J= 10,8, 8,5 Hz, H8), 5,23 (1H, dd, J=15,3, 2,1 Hz, H24a), 5,13 (1H, d, J=10,2 Hz, H24B, 5,05 (1H, d,J = 10,0 Hz, H13), 4,79 (1H, t, J
= 8,0 Hz, H7), 4,72 (1H, t, J= 5,9 Hz, Hi9), 4,60-4,50 (2H, br, CONH2), 4,33 (1H, dd, J=6,9,4,3 Hz, H3), 3,74 (3H, s, NOCH3), 3,43 (1H, dd, J=5,0,4,1 Hz, H17), 3,31 (1H,
dd, J=5,2, 5,1 Hz, Hn), 3,13 (3H, s, NCH3), 3,08 (1H, br, OH), 3,00 (1H, m, H20), 2,78-2,69 (2H, m, H4 + H6a), 2,70-2,62 (1H, m, H10), 2,66-2,54 (2H,m. H2 + H6B), 2,49-2,45 (1H, m, Hi2), 2,12 (1H, dd, J = 12,4,12,3 Hz, Hi5A), 1,93-1,86 (2H, m, H16 + H18), 1,76-1,65 (1H, m, H15B), 1,62 (3H,s,Mei4), 1,14 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me2), 1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me4), 1,00 (3H, d, J = 3,1 Hz, Me20), 0,99 (3H, d, J = 3,3 Hz, Meio), 0,96-0,90 (21H, m, Me18 + 2xSiC (CHj^), 0,88 (3H, d, J=6,6 Hz, Mei2), 0,83 (9H, s, SiC (CH3)3), 0,73 (3H, d, J=6,7 Hz,Mei6), 0,10 & 0,08 & 0,04 & 0,03 & 0,03 & 0,01 (6x3H, 3xSi(CH3)2);
<13>C NMR (100.6 MHz, CDC13) 8 212,9,175,9,156,9,136,0,133,7,132,1,131,9,131,3, 129,8,129,6,117,9, 80,6, 78,7, 76,8, 73,6, 64,9, 62,1, 61,3, 54,7, 53,1, 51,7,49,0,45,1, 44,9, 37,9, 37,1, 36,2, 35,9, 35,0, 30,0,29,1, 26,26,26,24,25,97, 23,0,18,51,18,5, 18,43,18,14,17,43,16,44,13,5,10,99,10,1, -3,29, -3,4, -3,5, -3,9, -4,1, -4,4; m/z (ESI+) 1017 (100 (MNa<+>)).
EKSEMPEL 3
(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(aminokarbonyl)-oksyl]-3,ll,17-tris[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-5,7-dihydroksy-N-metoksy-N,2,4,10,12,14,16,18,20-nonametyl-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid
Til en løsning av 1,02 g (3,9 mmol) tetrametylammonium triacetoksyborhydrid i 2,2 ml vannfri acetonitril tilsettes 2,2 ml vannfri eddiksyre og blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen blir deretter avkjølt til -29°C og til den avkjølte blandingen tilsettes en løsning av 450 mg (0,453 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 2 i 1 ml vannfri acetonitril. Den oppnådde blandingen blir deretter rørt ved
-29°C i 18 timer, hvoretter reaksjonen quenshes med 2 ml 0,5 N vandig natriumkaliumtartrat. Blandingen blir deretter varmet langsomt til romtemperatur, hvoretter den fortynnes med metylenklorid og vaskes med mettet natriumbikarbonat. Det vandige laget blir deretter ekstrahert 4 ganger med metylenklorid. De forenede organiske lagene blir så vasket med saltoppløsning, tørket med natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Den oppnådde resten blir deretter renset ved flashkromatografi (Biotage, silikagel, gradient 10-30% etylacetat/heksan) til å gi den ønskede forbindelsen som et hvit faststoff. [a]+29,75 grad (c=0,87, CH2C12); <*>H NMR (499,87MHz, CDC13) 8 6,60 (1H, ddd, J = 16,8,10,5, 10,5Hz, H23), 6,02 (1H, t, J=11,0, H22), 5,48 (1H, dd, J=10,0, 9,8 Hz, H9), 5,37 (1H, dd, J=10,6,11,2Hz, H2i), 5,35 (1H, dd, J=10,8, 8,5 Hz, H8), 5,22 (1H, d, J=15,8 Hz, H24A), 5,12 (1H, d, J=10,2 Hz, H24B), 4,98 (1H, d, J=10,l Hz, H13), 4,79 (1H, t, J=6,3 Hz, H7) 4,65 (1H, t, J=5,9 Hz, H19), 4,60-4,50 (2H, br.CONIfc), 4,20 (1H, dd, J=7,7, 2,3 Hz, H3), 3,92, (lH,m,H5), 3,73 (3H, s, NOCH3), 3,45 (1H, br, OH-5), 3,41 (1H, dd, J=10,9,4,7 Hz, H17), 3,31 (1H, dd, J=5,2, 5,1 Hz, Hu), 3,18 (3H, s, NCH3), 3,08 (1H, br, OH), 2,99 (1H, m, H20), 267 (1H, m, H10), 2,43-2,41 (2H, m), 2,11 (1H, t, J=12,3 Hz), 1,90-1,87 (2H, m), 1,76-1,58 (10H, m), 1,25 (3H, t, Me), 1,17 (3H, d, J=7,l Hz, Me), 0,99 (3H, d, J=6,4 Hz, Me), 0,97 (3H, d, J=6,5 Hz, Me), 0,93-0,83 (30H, m, Me + 3xSiC (CH^), 0,71 (3H, d, J=6,8 Hz, Me), 0,10 & 0,08 & 0,04 & 0,03 & 0,03 & 0,01 (6x3H, 3xSi(CH3)2). <13>C NMR (100,6 MHz, CDC13) 8 156,88, 140,02,134,19, 133,66,132,10,131,88,131,40,131,30131,11,130,05,129,79,117,91,115,44, 80,79, 80,69, 78,61,78,32, 74,31, 70,68, 65,55,61,66,45,69,40,38, 38,36, 37,92,37,29, 36,20, 35,07, 34,91,34,45, 32,36, 29,68,26,21, 26,12,26,03,25,95,22,95,18,52, 18,43,18,12,17,41,17,07,16,57,13,44,12,29,10,32,10,14, -3,20, -3,43, -3,96- -4,16, -4,48 m/z (ESI+) 1019 (100 (MNA<+>)).
EKSEMPEL 4
Fremstilling av (+)- diskodermolid
Til en løsning av 450 mg (0,452 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 3 i 56 ml tetrahydrofuran tilsettes 56 ml av en vandig løsning av 4N saltsyre. Den oppnådde løsningen blir deretter rørt ved romtemperatur i 24 timer, 10 ml metanol blir så tilsatt, og denne løsningen blir deretter rørt i ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Til løsningen blir deretter 50 ml etylacetat tilsatt, etterfulgt av tilsetning av natriumbikarbonat ved 0°C til en pH på 8. Den organiske løsningen blir deretter vasket med saltoppløsning. Det vandige laget blir deretter ekstrahert 3 ganger med 30 ml porsjoner av etylacetat, og de forenede ekstraktene tørkes over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering etterfulgt av flashkromatografi ved å benytte en eluent blanding av 50% metylenklorid i etylacetat i starten og deretter 100% etylacetat gir (+)-diskodermolid.
[cc]+22,0° (c=l,41, MeOH); smp. 122-124°C, <13>C NMR (100.6 MHz, CDC13) 8 176,8, 160,33,134,17,133,92,133,88,133,59,133,28,131,59, 131,00,118,80, 80,66, 80,22, 78,48,76,48, 73,66, 63,70,44,56,42,60,38,79, 37,71, 36,92, 36,77, 36,69, 34,97, 34,62,23,45,19,73,18,25,18,11,16,05,15,84,13,27, 9,44. m/z (ESI+)594 (100 (M+l<+>)).

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel V som omfatter, i et første trinn, å koble en ketonforbindelse med formel I med en aldehydforbindelse med formel II i nærvær av et dialkylborhalid eller triflat, en aminbase, og et polart organisk løsningsmiddel for å oppnå et P-hydroksyketon med formel III i et andre trinn, å redusere ketonforbindelsen som er oppnådd i det første trinnet ved å behandle den med et borhydridreagens i et polart organisk løsningsmiddel og et protisk løsningsmiddel for å oppnå en 1,3-diol med formel IV og, i et tredje trinn, og laktonisere og avbeskytte de syrelabile hydroksylbeskyttende gruppene i 1,3 diolen som er oppnådd i det andre trinnet ved å behandle det med et hydrogenhalid som er oppløst i et polart løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler for å oppnå den ønskede forbindelsen med formel V, der Rj er (Ci-6) alkyl, benzyl eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R2 er (Ci-6) alkyl eller benzyl; R3 er hydrogen, (Ci-6) alkyl, benzyl, C(0)(CM2) alkyl, C(0)Ph, C(0)0(CM2) alkyl, C(0)OPh, C(0)NH(Ci.i2) alkyl, C(0)NHPh eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R3" er en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R4 er hydrogen eller metyl; og X er O, NH, NCH3, S eller CH2, med det forbehold at når X er O og R3 er en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe i forbindelsen med formel I, så er "-X-R3" enheten i forbindelsen med formel V-OH.
2. Forbindelse med formel I: der Ri er (Ci-6) alkyl, benzyl, eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R2 er (Ci-6) alkyl eller benzyl; R3 er hydrogen, (Ci-6) alkyl, benzyl, C(O) (C1-12) alkyl, C(0)Ph, C(0)0(C,.12) alkyl, C(0)OPh, C(0)NH(Ci.6) alkyl, C(0)NHPh, eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R4 er hydrogen eller metyl; og X er O, NH, NCH3, S eller CH2.
3. Forbindelse ifølge krav 2, med formel Ia: der hver av Ri' og R2' er (C14) alkyl; X' er O eller CH2; og R3 og R4 er som definert i krav 2.
4. Forbindelse ifølge krav 3, med formel Ib: der R3' er (d.6) alkyl, C(0)(CM2) alkyl, benzyl, C(0)0(CM2) alkyl, eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; og Ri' og R2' er som definert i krav 3.
5. Forbindelse ifølge krav 4, med formel Ic: der R3" er en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 5, som er (2R, 3S, 4R)-3-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksi]-N-metoksy-N,2,4-trimetyl-5-okso-heksanamid med formelen
7. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 2 som omfatter, i et første trinn, tilsetning av et metyl- eller etylorganometallisk reagens til et aldehyd med formel VI i nærvær av et polart organisk løsningsmiddel for å oppnå en alkohol med formel VII og, i et andre trinn, oksidasjon av alkoholforbindelsen fremstilt i det første trinnet ved å behandle den med et oksidasjonsmiddel og en base i et polart organisk løsningsmiddel for å oppnå den ønskede forbindelsen med formel I, der Ri, R2, R3, R4 og X er som definert i krav 2.
8. Forbindelse med formel III: der Ri er (Ci-6) alkyl, benzyl, eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R2 er (Ci.6) alkyl, eller benzyl; R3 er hydrogen, (Ci-6) alkyl, benzyl, C(O) (CM2) alkyl, C(0)Ph, C(0)0(CM2) alkyl, C(0)OPh, C(0)Ph, C(0)NH(CM2)alkyl, C(0)NHPh eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R4 er hydrogen eller metyl; X er O, NH, NCH3, S eller CH2; og hver R3" er en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 8, som er (2R,3S,4R,7S,8Z, 10S, 11S, 12S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19S,20S,21E)-19-[(aminokarbonyl)oksy] -3,11,17-tris[[( 1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy] -7-hydroksy-N-metoksy-N,2,4,10,12,14,16,18,20- nonametyl-5-okso-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid med formelen
10. Forbindelse med formel IV: der Ri er (Ci.6) alkyl, benzyl, eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R2 er (Ci-6) alkyl, eller benzyl; R3 er hydrogen, (d-6) alkyl, benzyl, C(0)(Ci.,2) alkyl, C(0)Ph, C(0)0(Ci.i2) alkyl, C(0)OPh, C(0)NH(CM2) alkyl, C(0)NHPh, eller en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe; R4 er hydrogen eller metyl; X er O, NH, NCH3, S eller CH2; og hver R3" er en syrelabil hydroksylbeskyttende gruppe.
11. Forbindelse ifølge krav 10, som er (2R,3SJ4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17RJ18R,19S,20S,21E)-19-[(aminokarbonyl)oksy]-3,11,17-tris[[(l, 1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]-5,7-dihydroksy-N-metoksyN,2,4,10,12,14,16,18,20-nonametyl-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid med formelen
NO20030587A 2000-08-07 2003-02-06 Fremgangsmate til fremstilling av diskodermolid og analoger derav NO328365B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63375300A 2000-08-07 2000-08-07
PCT/EP2001/009068 WO2002012220A2 (en) 2000-08-07 2001-08-06 Process for preparing discodermolide and analogues thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030587D0 NO20030587D0 (no) 2003-02-06
NO20030587L NO20030587L (no) 2003-02-06
NO328365B1 true NO328365B1 (no) 2010-02-01

Family

ID=24540984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030587A NO328365B1 (no) 2000-08-07 2003-02-06 Fremgangsmate til fremstilling av diskodermolid og analoger derav

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1309583B1 (no)
JP (1) JP2004505963A (no)
KR (1) KR100796396B1 (no)
CN (1) CN1293067C (no)
AR (1) AR032761A1 (no)
AT (1) ATE330948T1 (no)
AU (2) AU9372601A (no)
BR (1) BR0112876A (no)
CA (1) CA2416769C (no)
CY (1) CY1105338T1 (no)
CZ (1) CZ300855B6 (no)
DE (1) DE60120991T2 (no)
DK (1) DK1309583T3 (no)
EC (1) ECSP034459A (no)
ES (1) ES2266266T3 (no)
HK (1) HK1055962A1 (no)
HU (1) HUP0300742A3 (no)
IL (2) IL154109A0 (no)
MX (1) MXPA03001192A (no)
MY (1) MY127609A (no)
NO (1) NO328365B1 (no)
NZ (1) NZ523999A (no)
PE (1) PE20020263A1 (no)
PL (1) PL358839A1 (no)
PT (1) PT1309583E (no)
RU (1) RU2283309C2 (no)
SK (1) SK1562003A3 (no)
TW (1) TWI251591B (no)
WO (1) WO2002012220A2 (no)
ZA (1) ZA200300590B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009574A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Novartis Ag Synthesis of discodermolide
US7321046B2 (en) 2002-09-06 2008-01-22 University Of Pittsburgh Analogs of dictyostatin, intermediates therefor and methods of synthesis thereof
AU2003263090A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 University Of Pittsburgh Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof
US7214708B2 (en) 2004-11-18 2007-05-08 Kosan Biosciences Incorporated Synthetic discodermolide analogs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939168A (en) * 1989-08-11 1990-07-03 Harbor Branch Oceanographics Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use
GB9315802D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US6096904A (en) * 1996-12-03 2000-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US5789605A (en) * 1996-12-03 1998-08-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof
AU7267298A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Regents Of The University Of California, The Synthesis of discodermolide and analogs
GB0101599D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1309583B1 (en) 2006-06-21
SK1562003A3 (en) 2003-08-05
DE60120991T2 (de) 2007-06-21
WO2002012220A2 (en) 2002-02-14
DK1309583T3 (da) 2006-10-16
CN1446208A (zh) 2003-10-01
HUP0300742A3 (en) 2005-11-28
CA2416769C (en) 2009-02-17
PT1309583E (pt) 2006-10-31
IL154109A0 (en) 2003-07-31
AU9372601A (en) 2002-02-18
PL358839A1 (en) 2004-08-23
MY127609A (en) 2006-12-29
NZ523999A (en) 2004-08-27
CZ300855B6 (cs) 2009-08-26
ZA200300590B (en) 2004-04-01
RU2283309C2 (ru) 2006-09-10
EP1309583A2 (en) 2003-05-14
AU2001293726B2 (en) 2005-04-14
CA2416769A1 (en) 2002-02-14
CN1293067C (zh) 2007-01-03
CZ2003330A3 (cs) 2003-05-14
TWI251591B (en) 2006-03-21
ES2266266T3 (es) 2007-03-01
HUP0300742A2 (hu) 2003-09-29
NO20030587D0 (no) 2003-02-06
KR100796396B1 (ko) 2008-01-21
DE60120991D1 (de) 2006-08-03
MXPA03001192A (es) 2003-06-30
NO20030587L (no) 2003-02-06
PE20020263A1 (es) 2002-05-14
KR20030040385A (ko) 2003-05-22
CY1105338T1 (el) 2010-03-03
IL154109A (en) 2008-11-03
AR032761A1 (es) 2003-11-26
JP2004505963A (ja) 2004-02-26
ECSP034459A (es) 2003-03-10
BR0112876A (pt) 2003-07-01
HK1055962A1 (en) 2004-01-30
WO2002012220A3 (en) 2002-06-13
ATE330948T1 (de) 2006-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207288B (en) Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives
GB2280677A (en) Total synthesis of discodermolide
EP0167154B1 (en) Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives
NO328365B1 (no) Fremgangsmate til fremstilling av diskodermolid og analoger derav
US6506910B1 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
AU2001293726A1 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
US4940797A (en) Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
KR101076680B1 (ko) (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
Wang et al. A concise synthesis of (+)-conagenin and its isomer using chiral tricyclic iminolactones
KR100503022B1 (ko) 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체
JP2000256244A (ja) ４−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法
KR100543172B1 (ko) 테레인 화합물의 제조방법
US9683010B2 (en) Process for the production of 21-methoxy-11-beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives
JP5082091B2 (ja) オキサゾリン化合物の製法
JPH0267250A (ja) ２，２‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法
JP2718546B2 (ja) シクロペンテノン誘導体の立体選択的製造法
JPH06793B2 (ja) Ｅ―２―メチル―α，β―不飽和アルデヒドの合成方法
KR20030040858A (ko) 심바스타틴의 신규 제조방법
FR2745809A1 (fr) Procede de preparation d&#39;isoserines utiles dans la synthese de taxoides therapeutiquement actifs
JPH0525089A (ja) ２−ヒドロキシ酸誘導体の製造法
JPS60197662A (ja) カ−バメ−ト及びその製法
JPH07138282A (ja) ２４―オキソコレステロール類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees