TWI251591B - Process for preparing discodermolide and analogues thereof - Google Patents
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Description
1251591 A7 ----- B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於用於製備盤皮海綿素及其類似物之方法， 利用於該方法中之新穎化合物及經由該方法所製備之新穎 化合物。 發明背景_
(+)-盤皮海綿素 装
•線 (+)-盤皮海綿素是經由研究人員在 Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI)自海中海綿盤皮海綿素 dissoluta的萃取物中所雜析之新穎聚克肽（p〇lyketide)天然 產物（Gunasekera SP，Gunasekera M, Longley RE，Schulte GK.盤 皮海綿素：來自海中海綿盤皮海綿素dissoluta之新穎生物 活性聚經基化之内g旨[published erratum出現在J. Org. Chem. 1991; 56:1346]· J. 〇rg· Chem· 1990; 55:4912-15 )。盤皮海綿素 缺少與派克泰索（paclitaxel)之顯然結構上相似性，但是它 與派克泰索（藥物Taxol中之活性物質）共有穩定化微管之 能力。在以機理爲基礎之分析中，盤皮海綿素較派克泰索 更爲有效。事實上，在熟知可引發純化之微管蛋白聚合之 少數化合物中，盤皮海綿素是最有效。然而，微管，細胞 中之主要結構組份不是微管蛋白的簡單平衡聚合物。彼等 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1251591 A7 B7 五、發明説明（2 ) 以α與β微管蛋白之雜二聚體的調節之GTP驅動動態組合 體而存在。雖然在分界面細胞中動力學是相當緩慢，但是 於進入有絲分裂時，生長和縮短之速率增加20至100倍 -每十秒鐘，平均微管轉變成半數的微管蛋白亞單位。此 種速率之改變容許細胞骨架之微管網絡解體及雙極梭形式 排列的微管組合。該梭附著至染色體而使彼等移動分開。 回應於細胞中微管動力學的完全抑制是死亡。然而，絲狀 分裂的細胞是較爲敏感而耐力低限似乎是細胞型特抗原分 子。像以高親和力連合至微管之派克泰索中斷具有致命結 果之腫瘤細胞中之動力學程序甚至當結合之藥物之微管蛋 白的比率是極低時。盤皮海綿素結合至微管蛋白與派克泰 索競爭。因爲派克泰索已證明於治療某些癌症時有效，所 以相同機理類別的其他化合物可具有對抗高增殖性疾病之 利用性。 盤皮海綿素或結構上相關之類似物的未來發展由於缺乏 可靠天然來源之化合物或可實行之合成路徑而受阻礙。天 然產生之盤皮海綿素甚至稀少且收獲產生之有機體構成邏 輯上之問題。因此，有不斷增加之須要改良式合成方法其 能製備商業上可接受數量的盤皮海綿素和結構上相關之類 似物。 發明概要 本發明係關於製備盤皮海綿素及其類似物之較爲實用之 合成法。在另外具體實施例中，本發明係關於使用以製備 盤皮海綿素及其類似物之新穎化合物。在更進一步具體實 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
.線 1251591
^2 A7 B7 五、發明説明（3 ) 施例中，本發明係關於經由本發明的方法所製備之新穎化 合物。 發明之詳述 本發明的要旨是發現用以製造盤皮海绵素及其類似物之 較爲實用之合成方法。較詳言之，頃發現：盤皮海绵素及 其類似物可經由三步驟反應予以製備如下： 步驟
β-羥基醛類偶合
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
1251591 A7 B7 五、發明説明（4 ) 步驟2 3
其中K是（C^)烷基，苄基或一個酸不穩定之羥基保護基 團；R2是（Cu)烷基或苄基；R3是氫，（Cu)烷基，芊基 CCCOCCbu)烷基、C(0)Ph、¢:(0)0((3^2)烷基、C(0)0Ph、 CCCONHCChJ烷基、C(0)NHPh或一個酸不穩定之羥基保 護基團；R3n是一個酸不穩定之羥基保護基團；R4是氫或 甲基；而X是〇，NH，NCH3，或S或CH2，其附帶條 件爲：當式I之化合物中，X是〇而R3是一個酸不穩定 之羥基保護基團時，式V之化合物中"-X-R3n部份是-0H。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1251591 A7 B7 五、發明説明（5 ) 關於個別步驟，步驟1包括經由醛酵反應使式I之酮化 合物與式II之醛化合物偶合而獲得式III的β-羥基酮化合 物。該項偶合係相對於式Π之醛化合物，使用1與20 間，較佳是5與15間當量的式I之酮化合物而便利進 行。偶合係在負1〇〇 °C至20 Ό間之溫度下（較佳在負78 °C 至負20 °C )於有下列（1)至（3)項化合物存在下予以實施歷 2至72小時之一段時間，較佳歷16小時：1)二烷基硼鹵 化物或三氟·甲續酸鹽，較佳是對掌性氯化硼或三氟甲橫酸 鹽’更佳是β-氣'一異松4婦基棚燒；2) *種驗，較佳是* 種胺，更佳是三乙胺；及3) —種極性有機溶劑，較佳是一 種醚，更佳是二乙醚。 步驟2係關於還原式III的β-經基酮化合物，（較詳言之 是此等化合物共同之酮基團）而獲得式IV的i，3-二醇化合 物，邏原係在78 °C至20 °C間之溫度（較佳是負40 °C至負 10 °C)下，於有下列1)至3)項化合物存在下予以實施歷2 至72小時之一段時間，較佳歷16小時：1) 一種酮還原 劑，較佳是氫棚化物例如四甲銨三乙醯氧基氫硼化物；2) 一種極性有機溶劑，較佳是乙腈；及3) —種質子溶劑，較 佳是一種羧酸例如乙酸。 關於步驟.3 ，它包括將式IV化合物的酸不穩定之羥基 保護基團内酯化及去保護而獲得式V化合物。内酯化及去 保護反應係在負20 C至40 °C間之溫度（較佳自20 °C至25 °C )下’於有下列Ό和2)項之化合物存在下予以實施歷8 小時至7天的一段時間，較佳自16至72小時，更佳自24 -8 - 本紙張尺度適财S ®家料(CNS) A4規格(21GX 297公釐)'---- ---—
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、線 1251591 A7 B7 五、發明説明（6 ) 至48小時：1) 一種質子酸，較佳是質子酸水溶液，較佳 是一種_化氫水溶液例如含水之氯化氫；2) —種極性有機 溶劑，較佳是極性有機溶劑之混合物，更佳是一種脂族醇 和一種醚之混合物，例如甲醇與四氫吱喃。 在另外具體實施例中，本發明係關於式I之新穎酮化合 物··
% ch3 CH; 其中 R!是（C^)烷基，芊基或一種酸不穩定之羥基保護 基團； R2是〇^_6)烷基或苄基： R3是氫，（Ck)烷基，苄基，¢:(0)((:^2)烷基， C(0)Ph，¢(0)0((3^2)燒基，C(0)0Ph，C(0)NH(C卜 12)烷基、C(0)NHPh，或是一種酸不穩定之羥基保 護基團； FU是氫或甲基；及 X 是 0，NH，NCH3，S 或 CH2。 較佳之化合物是式la的那些化合物：
(V ch3 ch: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1251591 A7 B7 五、發明説明（7 ) 其中 每一個I和R2是（Cm)烷基； X是0，或CH2 ;而 R3與R4係如上文中所界定。 更佳之化合物是式lb的那些化合物：
py ch3 ch. 其中 R，是（Ck)烷基，0(0)((^_12)烷基，芊基， 〇(0)0((^-12)烷基，或一種酸不穩定之羥基保護基 團；而
Ri·與R2’是如上文中所界定。 甚至更佳之化合物是式Ic的那些化合物：
CH3 ch3 ch: 其中 R3n是一個酸不穩定之羥基保護基團。 在上述各定義中：如本文所使用者，術語π (<^_6)烷基π 係關於僅由碳和氫所組成並具有自1至6個碳原子之直或 支鏈基團，而，如本文中所使_用者，術語”（Cm2)烷基”係 關於僅由碳和氫所組成並具有自1至12個碳原子之直或 支鏈基團。”燒基”基團的實例包括甲基、乙基、丙基、丁 基、戊基、3-甲基戊基等。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1251591 A7 B7 五、發明説明（8 ) 如本文中所使用者，術語”酸不穩定之羥基保護基團”係 關於於暴露至一種酸中時可被移除之任何氧結合基團。此 等基團的甚多實例爲熟諳該項技藝之人士所熟知且可在 1991 年紐約 John wiley & Sons 公司出版，Greene 和 Wuts， 有機合成中保護基團，第二版中見到。特定實例包括（但 不限於）第三-丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基、甲氧基甲基和四氫 口瓜喃基。. _ 在另外具體實施例中，本發明係關於用於製備式I之新 穎化合物之方法。較詳言之，式I之化合物可以如下所示 方式予以製備：
步驟A
步驟B
-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1251591 A7 B7
1251591 A7 ___ ___B7 一__ 五、發明説明（10 ) 將一種反應的粗製產物不須純化而有利採用於下列反應 中 〇 如爲熟爾該項技藝之人士顯然可見，式I或ΙΙΙ>βΙν的化 合物含有不對稱碳原子而因此，應暸解··考慮將個別之立 體異構物包括在本發明的範圍以内。 下列實例僅係爲了舉例説明之目的，益無意欲以任何方 式限制本發明的範圍。 實例1 一 (2R，3S，4R)-3[[(i，i_二甲基乙基）二甲基矽虎基]氧基]_Ν_甲 氧基-Ν，2,4-三甲基_5_酮基-己醯胺 OMe
在〇 °c下，經由加成漏斗將15〇毫升之二甲亞砜中， 19.0克（120毫莫耳）之三氧化硫吡啶錯合物逐滴加至包括 150毫升之二氣曱烷、5〇毫升之二甲亞颯和25亳升之三 乙胺之混合物中的13.1克（39.5毫莫耳）之階段1.1中所製 備之非對映體混合物溶液中。然後在〇。(：下將所得之溶液 攪拌歷1.5小時，在此段時間後，將反應混合物在<1〇乇 下之冷卻浴中經由旋轉蒸發器而濃縮。然後將溶液用2〇〇 毫升之醚稀釋，然後用200毫升的1M硫酸氫鈉溶液和 200毫升之鹽水連續萃取。然後將有機層在Na2S〇4上乾 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1251591 A7 ____B7 五、發明説明（11 ) '~ 燥，將粗製產物混合物經由急驟層析予以純化（起始採用 已烷作爲洗提液，然後採用已烷中5%乙酸乙酯的洗提液 混合物）而產生所需要之化合物係一種透明油。 lR NMR (300 MHz, CDC13)5 4.23 (dd3 J=7.5, 4.2 Hz, 2H)5 3.61 (s，3H)，3.01 (s，3H)，2.92 (m，2H)，2.64 (m，2H)，2.08 (s，3H)， 1·〇3 (d，J-6·8 Hz，3H)，0.98 (d，J=7.2 Hz，3H)，0.81 (s，9H)，0.00 (s，6H) 〇 1,1 :(汉，38,48)-3-!^1，1-二甲_基乙基）二甲基矽烷基] 氧基]-5-羥基-N-甲氧基-N，2,4-三甲基己醯胺 在負40 C下’將1〇·2毫升（30.5毫莫耳）的醚中之甲基 鎂化溴3M溶液逐滴加至50毫升醚中，6.9克（21.8毫莫 耳）的（2R，3S，4R)_3[[(1，1·二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基卜 N-甲氧基-N，2,4-二甲基-5-嗣基成醯胺溶液中，在加成後 將混合物在負20 °C下攪掉歷1小時。然後將反應混合物 用200毫升之醚稀釋及將反應經由添加反應混合物至2〇 克的0 °C下之碎冰中而驟冷。然後將混合物用100毫升之 1M硫酸氫鈉溶液洗滌並用兩個丨5〇毫升部份的醚分配。 然後將有機層合併在硫酸鈉上乾燥。然後將粗製產物混合 物層析（起始採用己烷中20%乙酸乙酯的洗提液混合物， 然後使用己烷中40%乙酸乙酯的洗提液混合物）而產生兩 種非對映立體異構物係淡黃色油，不須更進一步純化而使 用於下一步驟中。 對映立體異構物 1 : NMR (300 MHz, CDC13)5 4.08 (dd, J=9.8, 6.8 Hz，2H)，3.64 (s，3H)，3.54 (d，J=2.6 Hz，2H)，3.08 (s， -14- i紙張用中國國家標準(CNS) A4^格(21〇 x 297公爱) 1251591 A7 _____ B7 五、發明説明（Π ) 3H)，3.00 (m，2H)，1,48 (m，2H) 1.07 (d，JT=6.8 Hz，3H)，1.05 (d， 4 Hz，3H)，0.81 (s，9H)，0.76 (d，J=7.2 Hz，2H)，0.01 (d，J=3.8
Hz，6H) 〇 映立體異構物 2 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 4·19 (dd， J=12.1，6·0 Hz，2H)，3.86 (dd，J=9.0, 1.51 Hz，2H)，3.56 (s，3H)， 3.18 (m，2H)，3.01 (s，3H)，1.28 (m，2H)，1.06 (d，J=6.8 Hz，3H)， 0.94 (d，6.4 Hz，3H)，0.88 (d，7.2 Hz，3H)，0·78 (s，9H)，0.01 (d， 13 Hz, 6H) 實例2 (2R，3S，4R，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21E)-19-[(胺基羰基）氧基]-3,11-17-叁[[(1，1-二甲基乙基）二甲基矽 燒基]氧基]-7-羥基-N-甲氧基-N，2,4，10，12，14，16，18,20-壬甲 基-5-酮基_8，13,21,23_廿四、四烯醯胺
將1·〇4毫升（11當量，在氫化鈣上蒸餾）之三乙胺，然 後3毫升之二乙醚中，2 25克（6 79毫莫耳，1〇當量）之 實例1化合物溶液加至4毫升之〇 I下的二乙醚中，2.18 克（6·79毫莫耳，10當量）的氯二異松莰烯基硼烷的 經攪拌溶液中。在〇下授摔歷2小時後，將混合物冷卻 -15- 本纸張尺度適财關家標準(CNS) 1251591 A7 B7 ________ 五、發明説明（I3 ) 至負78 °C，在此段時間後，將4毫升的二乙醚之450毫 克（ 0.679 毫莫耳）的（2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15E) -13-[(胺基羰基）氧基]_5，11-雙[[(1，1-二甲基乙基）二甲基 矽烷基]氧基]-4,6,8，10，12，14-六曱基-2,7，15，17-十八四烯醛 的預冷卻（負7 8 °C )之溶液經由插管而添加在將所產生之 混合物維持在負78 °C的溫度歷3小時後，將它轉移至冷 凍器（負27 °C )歷16小時。然後將反應用8毫升之甲醇 (使用12毫升之缓衝劑溶液將其pH値調節至7 )和4毫升 的0 °C下之50%過氧化氫溶液驟冷。在25 °C下擾拌歷2 小時後，分離有機層。然後將水層用25毫升部份的二氯 甲烷萃取五次。然後將合併之有機層在MgS04上乾燥，使 用旋轉蒸發器予以濃縮並層析（Biotage，；?夕凝膠，梯度 至30%乙酸乙酯/己烷）而產生所需要之化合物係無色、高 黏滯油。 [a]D+12.56°(c=1.0, CH2C12); IR (CH2C12) 3547 (m，0H)，3359 (m， C0NH2)，2958 (vs)，2990 (VS)，1729 (vs，C=0)，1664 (m), 1462 (s)，
1385 (s), 1254 (s), 1037 (s), 1037 (s)? 1004 (s)? 835 (vs); NMR (500 MHz，CDCI3) δ 6.61 (1H，ddd，J=17.1，10.5，iq 5 hz H23) 6.03 (1H, dd，J—11.0, 11·0 Hz，H22)，5.50 (1H, dd，J=i〇 6 10 6 Hz H9)，5.37 (1H，dd，J-10.6，10.5 Hz, H21)，5.35 (1H，dd，J=l〇.8 8 5 Hz，Hg)，5.23 (1H，dd，J—15.3，2.1-Hz，H24A)，5.13 (1H，d, J=10 2 Hz，H24B)，5.05 (1H，d，J-10.0 Hz，H13)，4.79 (1H，t，J=8 0 Hz H7)
4.72 (1H，t，J=5.9 Hz，H19)，4.60-4.50 (2H，br，C〇NH£) 4 33 (1H dd, J=6.9, 4.3 Hz，H3)，3.74 (3H，s，NOCE3)，3.43 (1H，dd，J=5.0 -16 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 一--- 裝 訂
*線 1251591 A7 B7 五、發明説明（14 ) 4.1 Hz，H17)，3.31 (1H，dd，J=5.2, 5.1 Hz，Hu)，3.13 (3H，s，NCH3)， 3.08 (1H，br，OH)，3.00 (1H，m，H2。)，2.78-2.69 (2H，m，H4 +H6a)， 2.70-2.62 (1H，m，H10)，2·66-2·54 (2H, m，H2+H6B)，2.49-2.45 (1H， m，H12)，2.12 (1H, dd，J=12.4, 12.3 Hz，H15A)，1.93-1.86 (2H，m， H16+H18)，1.76-1.65 (1H，m，H15B)，1.62 (3H，s，Me14)，1.14 (3H, d，J=7.0 Hz，Me2)，1.11 (3H，d，J=7.0 Hz，Me4)，1.00 (3H，d，J=3.1 Hz, Me20)，0·99 (3H，d，J=3.3 Hz，Me10)，0.96-0.90 (21H，m， Meig+2xSiC(CH3)3), 0.88 (3H? d, J=6.6 Hz, Me^), 〇 83 (9H, s, SiC(CEs)3)，0.73 (3H，d，J=6.7 Hz，Me16)，0.10 & 0.08 & 0.04 & 0.03 & 0.03 & 0.01 (6x3H，3xSi(CH3)2); 13C NMR (100.6 MHz，CDC13) δ 212.9, 175.9, 156,9, 136.0, 133.7, 132.1，131,9，131.3，129.8，129.6，117.9，80.6，78.7，76.8，73.6, 64.9, 62.1，61.3, 54.7, 53.1，51.7, 49.0, 45.1，44.9, 37.9, 37.1，36.2, 35.9, 35.0, 34.4, 30.0, 29.1，26.26, 26.24, 25.97, 23.0, 18.51，18.5, 18.43, 18.14, 17.43, 16.44, 13.5, 10.99, 10.1，-3.29, -3.4, -3.5, -3.9, -4.1，-4.4; m/z (ESI+) 1017 (100 (MNa+))。 實例3 (2R，3S，4S，5S，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21E)-19-[(胺基羰基）氧基]-3，11-17-叁[[(1，1-二甲基乙基）二曱 基矽烷基]氧基]-5,7-二羥基-N-曱氧基-乂2,4，10，12，14，16，18,20-壬甲基-8_，13,21，23-廿四、四烯醯胺 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
“線 1251591 A7 -------- B7 五、發明説明（1S )
中，將混合物在周圍溫度下攪摔歷30分鐘。然後將混合 物冷卻至負29 C，將1毫升之無水乙腈中之45〇毫克 (0.453笔莫耳）的實例2化合物之溶液加至冷卻之混合物 中。然後將所產生之混合物在負29。〇下攪拌歷18小時， 在此段時間後，將反應用2毫升之〇·5Ν含水之酒石酸鈉 钾驟冷。然後容許混合物緩慢溫至周圍溫度，在此段時間 後’將它用一鼠甲燒稀釋並用飽和之NaHC03洗條。然後 將水層用二氯甲烷萃取四次。然後將合併之有機層用鹽水 洗滌，使用硫酸鈉乾燥及在眞空中濃縮。然後將所產生之 殘渣經由急驟層析而純化（Biotage ，矽凝膠，梯度10-30% 乙酸乙酯/己烷）而產生所需要之化合物係白色固體。 [a]+29.75 degree (c=0.87? CH2C12); lR NMR (499.87 MHz, CDC13) δ 6.60 (1H，ddd，J=16.8, 10.5, 10.5 Hz，H23)，6.02 (1H，t, J=11.0, H22)，5·48 (1H，dd，J=10.0, 9.8 Hz，_H9)，5·37 (1H，dd，J=l〇.6, 11.2 Hz，H21)，5·35 (1H，dd，J=10.8, 8.5 Hz，H8)，5.22 (1H，d，J=15.8, Hz，H24A), 5.12 (1H，d，J=10.2 Hz，H24B)，4·98 (1H，d，J=l〇」Hz， H13)，4.79 (1H，t，J=6.3 Hz，H7)，4·65 (1H，t，J=5.9 Hz，H19)，4.60· -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1251591 A7 B7 五、發明説明（l6 )
4.50 (2H，br，CONH^)，4.20 (1H，dd，J=7.7, 2.3 Hz，H3)，3.92 (1H， m，H5)，3.73 (3H，s，NOCfib)，3.45 (1H，br，OH-5)，3.41 (1H，dd， J=10.9 4.7 Hz，H17)，3.31 (1H，dd，J=5.2, 5.1 Hz，Hu)，3.18 (3H，s， NCH3)，3.08 (1H，br，OH)，2.99 (1H，m，H20)，2.67 (1H，m，H10)， 2.43-2.41 (2H，m)，2.11 (1H，t，J=12.3 Hz)，1.90-1.87 (2H，m)， 1.76-1.58 (10H，m)，1.25 (3H，t，Me)，1.17 (3H，d，J=7.1 Hz，Me)， 0.99 (3H，d，J=6.4 Hz，Me)，0·97 (3H，d，J=6.5 Hz，Me) 0.93-9.83 (30H，m，Me十3xSiC(CH3)3)，0.71 (3¾ d，J=6.8 Hz，Me)，0.10 & 0.08 & 0.04 & 0.03 & 0.03 & 0.01 (6x3H，3xSi(CEs)2)。 13C NMR (100.6 MHz，CDC13) δ 156.88，140.02，134.19，133.66, 132.10，131.88，131.40，131.30，131.11，130.06，129.79，117.91， 115.44，80.79，80.69，78.61，78.32，74.31，70.68, 65.55，61.66, 45.69，40.38，38.36，37.92，37.83，37.29, 36.29, 35.07, 34.91, 34.45，32.36，29.68，26.21，26.12，26.03，25.95，22.95，18.52, 18.43, 18.12, 17.41，17.07, 16.57, 13.44, 12.29, 10.32, 10.14, -3.20, -3.43, -3.96, -4.16, -4.48。m/z (ESI+) 1019 (100 (MNa+))。 實例4 製備（+)-盤皮海綿素 將56晕升的4N氫氣酸之水溶液加至56毫升的四氫吱 喃中450毫克（0.452毫莫耳）的實例3化合物溶液中。然後 將所產生之溶液在室溫下攪拌歷24小時，然後添加10毫 升之甲醇，然後將此溶液在室溫下攪拌歷另外24小時。 然後將50亳升之乙酸乙酯加至此溶液中，接著添加在0 °C時之NaHC〇3至pH値爲8 。然後將有機溶液用鹽水洗 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 裝 訂
-線 1251591 A7 B7 五、發明説明（Π ) 滌。然後將水層用30毫升部份的乙酸酯萃取三次，將合 併之萃取物在Na2S04上乾燥。過濾及濃縮接著急驟層析 (起始採用乙酸乙酯中50%二氯甲烷的洗提液混合物，然 後採用100%乙酸乙酯產生（+)-盤皮海綿素。 [a]+22.0°(c=1.41，MeOH);熔點 122-124 °C ; 13C NMR (100.6 MHz，CDC13) δ 176.8，160.33，134.17，133.92，133.88，133.59, 133.28, 131.59, 13L00, 118.80, 80.66, 80.22, 78.48, 76.48, 73.66, 63.70，44.56，42.60，38.79，37.71，36..92, 36.77，36.69，34.97, 34.62，23.45，19.73，18.25，18.11，16.05，15.84, 13.27，9.44.m/z (ESI+) 594 (100 (M+1+)) 〇 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
Claims (1)
1251 18912號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年12月) 8 8 8 8 A B c D
| i粟， yrtlv.v*
、申請專利範圍 1. 一種用於製備式V之化合物之方法 OH
V 該方法包括：在第一步驟中，於有一種二烷基硼鹵化 物或三氣曱續酸鹽/_，一種胺驗和一種極性有機溶劑 之存在下，使式I的酮化合物：
與式II的醛化合物偶合 OFV
而獲得式III的β-控基嗣· 72298-941202.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. A B c D 1251591 六、申請專利範圍
在第二步驟中，經由在一種極性有機溶劑和一種質子 溶劑中使用一種氫硼化物反應物處理它而還原第一步 驟中所獲得之酮化合物，獲得式IV之1，3-二醇： /R1
及，在第三步驟中，經由用經溶入一種極性溶劑或溶 劑混合物中之鹵化氫處理它.，將第二步驟中所獲得之 1,3-二醇的酸不穩定羥基保護基團内酯化和脫去保護而 獲得所需要之式V化合物，其中R!是烷基、芊 基或酸不穩定之說基保護基團；R2是（C!_6)烧基或爷 基；R3是氫，（<^_6)烷基，苄基（:(0)((3^2)烷基、 C(0)Ph、¢:(0)0((:^2)烷基、C(0)0Ph、C^CONHCCbn)烷 基、C(0)NHPh或酸不穩定之羥基保護基團；R3”是酸 不穩定之羥基保護基團；R4是氫或甲基；而X是〇， 其附帶條件為：當在式I之化合物中，X是0而R3是 酸不穩定之羥基保護基團時，式V之化合物中之 R3”部份是-0H。 72298-941202.DOC >2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 、申請專利範園 2·如申請專利範圍第1項之 78°C至負2〇。(：間之溫度下法，*中偶合步驟係在負 烷、三乙胺和二乙鍵的存在 4氣二異松获歸基爛 3·如申請專利範圍第丨項之、于从進行。 40t至負1〇t間之溫度;方其中還原步驟係在負 化物-乙腈和乙酸 ：四甲叙二乙醯氧基爛氫 、仔在下予以推 4.如申請專利範圍帛i項 。 保護基團的内S旨化和 中酸不穩定之羥基 溫度下，於含水之备蔓係在負20°c至40°C間之 予以進行。 ：化風、甲醇和四氫吱味之存在下 5· —種式I化合物，
其中 &是（c】.6)烷基； &是（c].6)烷基； R3是氫或C ! _ 6烷基矽烷基； R4是氫或甲基；而 X是0 〇 6·如申請專利範圍第5項之式I化合物，其係為式j b 72298-941202.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1251591 六、申請專利範圍
其中 R31是（(2^6)炫基石夕烧基；而 RV和r2,係（Cu)烷基。 7·如申請專利範圍第6項之式I化合物，其係為式Ic
其中 R3”是（c^)烷基矽烷基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其係具有下式之 (2R，3S，4R)-3[[(1，1-二甲棊乙基）二甲基矽烷基]氧基卜 曱乳基-Ν，2,4·三甲基-5- g同基-己酿胺 CH3 H3C\ 丨 π 0 0 Q N— H3C
CK 9· 一種用於製備如申請專利範圍第5項之式j化合物之 方法’該方法包括，在第一步驟中，於一種極性有機 存在下，添加甲4基或乙基有機金屬反應物至式
/«3
申請專利範 VI之酸中
/ ^ T 備之 R〗、 種氧化劑和-種驗處理它來氧化第Ί洛劑中使 醇化合物而+ 軋化弟—步驟中所製 物而獲侍所需要之式J化合物 3、R4和X係如申請專利範圍f 所、I、 負 10. 如申請專利範圍第9項之方法，“斤又義者。 之存 78t至，c間之溫度下，於甲心：加步驟係在 在下予以進行。 "鎂化涘和二乙醚 負 11. 如申請專利範圍第9項之方法，I 7rC至40t間之溫度τ， ：中乳化步驟係在 三乙胺和二氯f貌之存在下予以進^厂咐口定錯合物 12· —種式III化合物， 7 72298-941202.DOC -5- 8 8 8 8 A BCD 1251591 六、申請專利範圍
其中 R!是（(^_6)烷基； R2是（Cu)烷基； R3是氫或Ci_6烧基碎烧基； r4是氫或甲基； X是0 ;而 每一個R3”是三-(Cw)烷基矽烷基。 13.如申請專利範圍第12項之化合物，其係具有下式之 (2R53S54R，7S58Z510S，11S512S513Z516S517R，18R，19S520S521E) •19-[(胺基羰基）氧基]-3,11-17-叁[[(1，1·二甲基乙基） 二甲基矽烷基]氧基]-7-羥基-Ν-曱氧基-Ν，2,4510512，14，16518520-壬曱基-5-酮基-8513,21，23-廿四、 四烯醯胺
14. 一種式IV之化合物， 72298-941202.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1251591 六、申請專利範圍 /R1
其中 R!是（(^_6)烷基； R2是（Cu)烷基； R3是氫或Cl.6院基碎烧基； R4是氫或甲基； X是0 ;而 每一個R3”是三-(Cw)烷基矽烷基。 15.如申請專利範圍第1 4項之化合物，其係具有下式之 (2R，3S，4S55S57S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R519S，20S52 1E)-19-[(胺基羰基）氧基]-3，11，17-參[[(1，1-二甲基乙基） 二曱基石夕烷基]氧基]·5,7-二羥基-N-曱氧基-队2,4,10，12，14，16，18,20-壬曱基-8，13,21，23-廿四、四烯醯 胺
72298-941202.DOC - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）
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