SK1562003A3 - Process for preparing discodermolide and analogues thereof - Google Patents
Process for preparing discodermolide and analogues thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK1562003A3 SK1562003A3 SK156-2003A SK1562003A SK1562003A3 SK 1562003 A3 SK1562003 A3 SK 1562003A3 SK 1562003 A SK1562003 A SK 1562003A SK 1562003 A3 SK1562003 A3 SK 1562003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- carbon atoms
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 19
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 title abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- -1 ketone compound Chemical class 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QPBAAINZSOWFCC-SCRDCRAPSA-N (2r,3s,4r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-methoxy-n,2,4-trimethyl-5-oxohexanamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C(C)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C QPBAAINZSOWFCC-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 7
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 6
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005499 (+)-discodermolide Drugs 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- WIXDINQBKDGXJY-XQQFMLRXSA-N (2r,3s,4r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-methoxy-n,2,4-trimethyl-5-oxopentanamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C WIXDINQBKDGXJY-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- LMPPEHJTMYUSFC-PIGZVRMJSA-N (2r,3s,4s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-hydroxy-n-methoxy-n,2,4-trimethylhexanamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C(C)O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C LMPPEHJTMYUSFC-PIGZVRMJSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001290275 Discodermia dissoluta Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N chloro-bis[(1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@@H]([C@H]1C)B(Cl)[C@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004540 process dynamic Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy discodermolidu a jeho analógov, nových zlúčenín používaných pri tomto spôsobe a nových zlúčenín pripravených týmto spôsobom.
Doterajší stav techniky
(+)-Discodermolid je nový polyketidový prírodný produkt, ktorý je izolovaný z extraktov morskej huby Discodermolide dissoluta výskumnými pracovníkmi Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) (Gunasekera S.P., Gunasekera M., Longley R.E., Schulte G.K., Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta, [publikované erratum sa objavilo v J. Org. Chem. 1991; 56: 1346]. J. Org. Chem. 1990; 55: 4912-15). Discodermolid nemá zrejmú štruktúrnu podobnosť s paclitaxelom a napriek tomu sa s paclitaxelom (účinná látka v liečive Taxol) podieľa na schopnosti stabilizovať mikrotubuly. Pri analýzach založených na mechanizme je discodermolid účinnejší ako paclitaxel. V skutočnosti, zo skupiny zlúčenín, o ktorých je známe, že vyvolávajú polymerizáciu purifikovaného tubulínu, je discodermolid najsilnejší. Mikrotubuly, dôležitá zložka buniek, však nie sú jednoduchými rovnovážnymi polymérmi tubulínu. Existujú ako regulované GTPpoháňané dynamické skupiny heterodimérov a a β tubulínu. Aj keď je dynamika u buniek v interfáze relatívne nízka, po vstupe do mitózy sa rýchlosť rastu a skracovania zvyšuje 20 až 100-násobne - priemerný mikrotubulus otočí polovicu tubulínových podjednotiek každých desať sekúnd. Táto zmena rýchlosti umožňuje demontáž cytoskeletovej mikrotubulovej siete a zostavenie mikrotubulov do. podoby bipolárneho vretienka. Vretienko sa spojí s chromozómami a odďaľuje ich. Odpoveďou na úplnú supresiu dynamiky mikrotubulov v bunkách je smrť. Mitotické bunky sú však citlivejšie a zdá sa, že prah tolerancie je špecifický podlá typu buniek. Molekuly podobné paclitaxelu, ktoré sa viažu s vysokou afinitou na mikrotubuly, narúšajú dynamiku procesu u nádorových buniek s letálnymi následkami, aj keď je pomer naviazaného liečiva na tubulín veľmi nízky. Discodermolid sa viaže na tubulín kompetitívne s paclitaxelom. Pretože je preukázané, že je paclitaxel použiteľný pri liečení niektorých karcinómov, môžu byť ďalšie zlúčeniny z rovnakej skupiny (podľa mechanizmu) užitočné proti hyperproliferatívnym ochoreniam.
Ďalšiemu vývoju discodermolidu alebo štruktúrne príbuzných analógov bráni nedostatok spoľahlivých prírodných zdrojov zlúčeniny alebo uskutočniteľných spôsobov syntézy. Prirodzene sa vyskytujúci discodermolid je vzácny a pestovanie organizmov, ktoré ho produkujú predstavuje logistický problém. Preto existuje stále rastúca potreba lepších spôsobov syntézy, ktoré by umožňovali prípravu komerčne prijatelných množstiev discodermolidu a štruktúrne príbuzných analógov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka praktickejšieho spôsobu syntézy discodermolidu a jeho analógov. Podľa iného uskutočnenia sa predložený vynález týka nových zlúčenín použiteľných pri príprave discodermolidu a jeho analógov. Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predložený vynález týka nových zlúčenín, ktoré sa pripravia spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Podstatou predloženého vynálezu je odhalenie praktickejšieho spôsobu syntézy discodermolidu a jeho analógov. Zistilo sa najmä, že je možné discodermolid a jeho analógy pripraviť trojstupňovou reakciou, ako je opísané nasledovne:
Stupeň 1
IV
Stupeň 3 kyselinou podporovaná laktonizácia a deprotekcia
kde
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu, C (0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)-fenylovú skupinu, C(0)0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)O-fenylovú skupinu, C(0)NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)NH-fenylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R3'' znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu; a
X znamená skupinu 0, NH, NCH3, S alebo CH2, s tou podmienkou, že ak v zlúčenine všeobecného vzorca I znamená X skupinu 0 a R3 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny nestála v kyslom prostredí, znamená skupina -X-R3 v zlúčenine všeobecného vzorca V skupinu -OH.
Ak ide o jednotlivé stupne, zahŕňa stupeň 1 kondenzáciu ketónovej zlúčeniny všeobecného vzorca I s aldehydovou zlúčeninou všeobecného vzorca II aldolovou reakciou, pričom vzniká β-hydroxyketónová zlúčenina všeobecného vzorca III. Reakcia sa obvykle uskutočňuje s 1 až 20, výhodne s 5 až 15, ekvivalentami ketónovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v pomere k aldehydovej zlúčenine všeobecného vzorca II. Reakcia prebieha v prítomnosti:
1) dialkylbórhalogenidu alebo triflátu, výhodne chirálneho bórchloridu alebo triflátu, výhodnejšie β-chlórdiizopinokamfenylboránu; 2) zásady, výhodne amínu, výhodnejšie trietylamínu; a 3) polárneho organického rozpúšťadla, výhodne éteru, výhodnejšie dietyléteru, pri teplote v rozsahu -100°C a 20°C, výhodne v rozsahu -78°C a -20°C, počas 2 až 72 hodín, výhodne počas 16 hodín.
Stupeň 2 sa týka redukcie β-hydroxyketónovej zlúčeniny všeobecného vzorca III a najmä ketónovej skupiny spoločnej pre tieto zlúčeniny, pričom vzniká 1,3-diolová zlúčenina všeobecného vzorca IV. Redukcia sa uskutočňuje v prítomnosti: 1) ketón-redukujúceho činidla, výhodne borohydrid, ako je tetrametylamóniumtriacetoxyborohydrid; 2) polárneho organického rozpúšťadla, výhodne acetonitrilu; a 3) protického rozpúšťadla, výhodne karboxylovej kyseliny, ako je kyselina octová, pri teplote v rozsahu -78°C a 20°C, výhodne v rozsahu -40°C a -10°C, počas 2 až .72 hodín, výhodne počas 16 hodín.
Ak ide o stupeň 3, ten zahŕňa laktonizáciu a deprotekciu v kyslom prostredí nestálych ochranných skupín hydroxylových skupín, zlúčeniny všeobecného vzorca IV, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca V. Laktonizačná a deprotekčná reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti: 1) protickej kyseliny, výhodne vodného roztoku protickej kyseliny, výhodne vodného roztoku halogenovodíka, ako je vodný chlorovodík; a 2) polárneho organického rozpúšťadla, výhodne zmesi polárnych organických rozpúš6 ťadiel, výhodnejšie zmesi alifatického alkoholu a éteru, ako je metanol a tetrahydrofurán, pri teplote v rozsahu -20°C a 40°C, výhodne v rozsahu 20°C a 25°C, počas 8 hodín až 7 dní, výhodne v rozsahu 16 a 72 hodín, výhodnejšie v rozsahu 24 a 48 hodín.
Podlá ketónových iného uskutočnenia sa predložený vynález týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I
R1.0
(I) v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu, C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)-fenylovú skupinu, C(0)0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)0-fenylovú skupinu, C(0)NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)NH-fenylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu; a
X znamená skupinu 0, NH, NCH3, S alebo 6¾.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
.v ktorom každý zo symbolov R1' a R2' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov
X znamená skupinu 0 alebo CH2; a
R3 a R4 majú významy definované skôr.
Výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ib
CH, (Ib) v ktorom
R3' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, benzylovú skupinu, C(0)O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí; a symboly R1' a R2' nadobúdajú významy definované skôr.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ic
CHý
(Ic) v ktorom
R3'' znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí.
, V skôr uvedených definíciách znamená termín alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, ako sa tu.použil, skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom tvorenú len atómami uhlíka a vodíka, obsahujúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov, zatiaľ čo termín alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 uhlíkových atómov, ako je tu použitý, označuje skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom tvorenú len atómami uhlíka a vodíka, obsahujúcu od 1 do 12 uhlíkových atómov. Medzi príklady alkylových skupín patrí metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, 3-metylpentylová skupina, atď. .
Termín ochranná skupina(y) hydroxylovej skupiny nestála v kyslom prostredí, ako sa tu použil, označuje akúkoľvek skupinu viažucu sa na atóm kyslíka, ktorá sa môže odstrániť vystavením pôsobeniu kyseliny. Viaceré príklady týchto skupín sú odborníkovi v odbore známe a je ich možné nájsť v Greene a.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley &. Sons, New York, 1991. Medzi konkrétne príklady patrí, bez akéhokoľvek obmedzenia, terc-butyldimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, metoxymetylová skupina a tetrahydropyranylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predložený vynález týka spôsobu prípravy nových zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť najmä spôsobom znázorneným ďalej:
Stupeň A
Stupeň B
kde symboly R1,
R3, R4 a X budú mať významy uvedené skôr.
Ak ide o jednotlivé stupne, zahŕňa stupeň A adíciu metylovej alebo etylovej skupiny na aldehydovú zlúčeninu všeobecného vzorca VI, pričom vzniká alkoholová zlúčenina všeobecného vzorca VII. Adícia sa uskutočňuje v prítomnosti: 1) organokovového činidla, výhodne alkyllítium- alebo alkylmagnéziumhalogenidu, ako je metylmagnéziumbromid; a 2) polárneho organického rozpúšťadla, výhodne éteru, ako je dietyléter, pri teplote od -78°C do 40°C, výhodne pri -78°C až 0°C, výhodnejšie asi pri -40°C, počas 5 minút až 24 hodín, výhodne v rozsahu 30 minút až 2 hodiny, výhodnejšie asi počas 1 hodiny.
Stupeň B zahŕňa oxidáciu alkoholovej zlúčeniny všeobecného vzorca VII, pričom vzniká požadovaná ketónová zlúčenina všeobecného vzorca I. Oxidácia sa uskutočňuje v prítomnosti: 1) oxidačného činidla, výhodne zmesi dimetylsulfoxidu a aktivačného činidla, výhodnejšie zmesi dimetylsulfoxidu a komplexu oxidu sírového s pyridínom; 2) zásady, výhodne organickej zásady, výhod10 nejšie trialkylamínu, ako je trietylamín; a 3) polárneho organického rozpúšťadla, výhodne chlórovaného uhľovodíka, ako je dichlórmetán. Oxidácia sa vhodne uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu -78°C a 40°C, výhodne v rozsahu 5°C a 20°C, počas 5 minút až 24 hodín, výhodne v rozsahu 1 hodiny a 12 hodín, výhodnejšie v rozsahu 4 až 6 hodín.
Aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca II a VI sú buď známe alebo sa môžu pripraviť analogicky k procesom uvedeným v literatúre pre iné štruktúrne podobné aldehydy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predložený vynález týka nových β-hydroxyketónových zlúčenín všeobecného vzorca III a nových 1,3-diolových zlúčenín všeobecného vzorca IV.
Aj keď sa môže produkt každej z reakcií uvedených skôr, ak je to žiaduce, čistiť bežnými spôsobmi, ako je chromatografia alebo rekryštalizácia (ak ide o pevnú látku), výhodne sa použije surový produkt z jednej reakcie v reakcii nasledujúcej bez čistenia .
Ako je odborníkovi v odbore zrejmé, zlúčeniny všeobecných vzorcov I a III až V obsahujú asymetrické uhlíkové atómy, a preto sa rozumie, že sa jednotlivé stereoizoméry považujú za súčasť predloženého vynálezu.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia len na ilustráciu a v žiadnom prípade nemajú nijako obmedzovať rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2R, 3 S, 4 R) - 3- [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetyl s ilyl ] oxy] -N-metoxy-.V, 2,4 -trimetyl-5-oxo-hexánamid
K roztoku 13,1 g (39,5 mmol) zmesi diastereomérov pripravenej v stupni 1.1 v zmesi obsahujúcej 150 ml metylénchloridu, 50 ml dimetylsulfoxidu a 25 ml trietylamínu sa pri 0°C pridá, po (120 mmol) SC>3-pyridínového Výsledný roztok sa potom kvapkách pomocou lievika, 19,0 g komplexu v 150 ml dimetylsulfoxidu mieša počas 1,5 hodiny pri 0°C, po tomto čase sa reakčné zmes koncentruje pomocou rotačnej odparky v ochladzovacom kúpeli pri < 10°C. Roztok sa potom zriedi 200 ml éteru a potom sa postupne extrahuje 200 ml IM roztoku hydrogensíranu sodného a 200 ml solanky. Organická vrstva sa potom suší síranom sodným a zmes surového produktu sa čistí flash chromatografiou s použitím hexánu ako počiatočného eluenta a potom elučnou etylacetátu v hexáne, pričom sa v podobe číreho oleja.
zmesou 5% zlúčenina získa požadovaná
| XH NMR (300 MHz, CDC13) δ | 4,23 | (dd, | J=7,5, 4,2 Hz, 2H) , |
| 3H) , 3,01 (s, 3H) , 2,92 | (m, | 2H) , | 2,64 (m, 2H), 2,08 |
| 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3H) , | 0, 98 | (d, | J=7,2 Hz, 3H), 0,81 |
| 0,00 (s, 6H). |
3,61 (s, (s, 3H), (s, 9H),
Stupeň 1.1 (2R, 3S, 4S)-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-5-hydroxy-W-metoxy-W, 2,4-trimetylhexánamid
K roztoku 6, 9 g (21,8 mmol) (2R, 3S,4R)-3-[[ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-W-metoxy-N, 2,4-trimetyl-5-oxopentánamidu v 50 ml éteru sa po kvapkách pri -40°C pridá 10,2 ml (30,5 mmol) 3M roztoku metylmagnéziumbromidu v éteri, potom sa zmes mieša pri -20°C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedi 200 ml éteru a reakcia sa ukončí pridaním reakčnej zmesi k 20 g drvené12 ho ľadu s teplotou 0°C. Zmes sa potom premyje 100 ml IM roztoku hydrogensíranu sodného a rozdelí dvoma 150 ml dielmi éteru. Organické vrstvy sa potom zmiešajú a sušia síranom sodným. Zmes surového produktu sa potom podrobí chromatografii s použitím elučnej zmesi 20% etylacetátu v hexáne na začiatku a potom elučnou zmesou 40% etylacetátu v hexáne, pričom sa získajú dva diastereoméry v podobe žltých olejov, ktoré sa v nasledujúcom stupni použijú bez ďalšieho čistenia.
| Diastereomér 1: 1H NMR | (300 | MHz, | CDC13) δ | 4,08 (dd, J=9,8, |
| 6,8 Hz, 2H) , 3,64 (s, 3H) | , 3, | 54 (d, | J=2,6 Hz, | 2H), 3,08 (s, 3H), |
| 3,00 (m, 2H), 1,48 (m, | 2H) , | 1,07 | (d, J=6,8 | Hz, 3H) , 1,05 (d, |
| J=6,4 Hz, 3H) , 0,81 (s, | 9H) , | 0,76 | (d, J=7,2 | Hz, 2H), 0,01 (d, |
| J=3,8 Hz, 6H) . | ||||
| Diastereomér 2: ΧΗ NMR | (300 | MHz, | CDCI3) δ | 4,19 (dd, J=12,l, |
| 6,0 Hz, 2H) , 3, 86 (dd, J | =9,0, | , 1,51 | . Hz, 2H), | 3,56 (s, 3 H), 3,18 |
| (m, 2H), 3,01 (s, 3H), | 1,28 | (m, | 2H) , 1,06 | (d, J=6,8 Hz, 3H), |
| 0, 94 (d, J=6,4 Hz, 3H) , | 0,88 | (d, | J=7,2 Hz, | 3H) , 0,78 (s, 9H) , |
0,01 (d, J=l,3 Hz, 6H).
Príklad 2 (2R, 35, 4R, 1S, 85, 105, 115, 125, 135, 165, 17R, 185, 195, 20S, 215) -19-[(aminokarbonyl)oxy]-3,ll,17-tris[[(l,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-7-hydroxy-N-metoxy-N, 2,4,10,12,14,16,18,20-nonametyl-5-oxo-8,13,21,23-tetrakosatetraénamid
K miešanému roztoku 2,18 g (6,79 mmol, 10 ekv.) (+)-β-chlórdiizopinocamfenylboránu v 4 ml dietyléteru sa pri 0°C pridá
1,04 ml (11 ekv., destilovaný cez kalciumhydrid) trietylaminu a potom roztok 2,25 g (6,79 mmol, 10 ekv.) zlúčeniny z príkladu 1 v 3 mi dietyléteru. Po miešaní počas 2 hodín pri 0°C sa zmes ochladí na -78°C, potom sa kanylou pridá predchladený (-78°C) roztok 450 mg (0,679 mmol) (2Z, 4S, 5S, 6S, ΊΖ, 10S, HR, 12R, 13S, 14S, 15£)-13-[(aminokarbonyl)oxy]-5,11-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,6,8,10,12,14-hexametyl-2,7,15,17-oktadekatetraenalu v 4 ml dietyléteru. Potom, ako sa výsledná zmes počas 3 hodín udržiava pri teplote -78°C, prenesie sa do mrazničky (-27°C) na 16 hodín. Reakcia sa potom ukončí 8 ml metanolu (ktorého pH sa upraví na 7 pomocou 12 ml pufrovacieho roztoku) a 4 ml 50% roztoku peroxidu vodíka pri 0°C. Po miešaní počas 2 hodín pri 25°C sa separujú organické vrstvy. Vodná vrstva sa potom extrahuje päťkrát 25 ml dielmi dichlórmetánu. Zmiešané organické vrstvy sa potom sušia síranom horečnatým, koncentrujú pomocou rotačnej odparky a podrobia chromatografii (Biotage, silikagél, gradient 10 až 30% etylacetát/hexán), pričom sa získa požadovaná zlúčenina v podobe bezfarebného, vysoko viskózneho oleja.
[a]D+12,56° (c = 1,0, CH2C12) ;
IR (CH2C12) 3547 (m, OH), 3359 (m, CONH2) , 2958 (vs), 2990 (vs), 1729 (vs, C=0), 1664 (m), 1462 (s), 1385 (s), 1254(s), 1037 (s), 1037 (s), 1004 (s), 835 (vs);
ľH NMR (500 MHz, CDC13) δ 6,61 (1H, ddd, J = 17,1, 10,5, 10,5 Hz,
H23), 6, 03 ( 1H, dd, J = 11,0, 11,0 Hz, H22) , 5, 50 (1H, dd, J =
10,6, 10,6 Hz, H9) , 5,37 (1H, dd, J = 10,6, 10,5 Hz, H2i) , 5,35' (1H, dd, J = 10,8, 8,5 Hz, Ha) , 5,23 (1H, dd, J = 15,3, 2,1 Hz,
H24A) , 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz, H24B) , 5,05 (1H, d, J = 10,0 Hz,
H13) , 4,79 (1H, t, J = 8,0 Hz, H7) , 4,72 (1H, t, J = 5,9 Hz, H19) , 4,60 až 4,50 (2H, br, CONH2) , 4,33 (1H, dd, J = 6,9, 4,3 Hz, H3) , 3,74 (3H, s, NOCH3), 3,43 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz, Hp) , 3,31 (1H, dd, J = 5,2, 5,1 Hz, Hu) , 3,13 (3H, s, NCH3) , 3,08 (1H, br, OH), 3,00 (1H, m, H20) , 2,78 až 2,69 (2H, m, H4 +H6A) , 2,70 až 2,62 (1H, m, H10) , 2,66 až 2,54 (2H, m, H2 + H6B) , 2,49 až 2,45 (1H, m, H12), 2,12 (1H, dd, J = 12,4, 12,3 Hz, H15A) , 1,93 až 1,86 (2H, m, Ηχ6 + His), 1,76 až 1,65 (1H, m, H25B) , 1,62 (3H, s, Me14),
| 1,14 | (3H, d, | J = | 7,0 | Hz, Me2), 1,11 (3H, | d, | J = 7,0 Hz, Me4), |
| 1,00 | (3H, d, | J = | 3,1 | Hz, Me20) , 0, 99 (3H, | d, | J = 3,3 Hz, Meio) , |
| 0, 96 | až 0,90 | (21H | , m, | Mej.8 + 2xSiC (CH3) 3) , | 0, | 88 (3H, d, J = 6,6 |
| Hz, | Μθΐ2 ) , 0, | 83 ( | 9H, | s, SiC(CH3)3), 0,73 | (3H, d, J = 6,7 Hz, | |
| Meie) | , 0,10 & | 0,08 | & 0, | 04 & 0,03 & 0,03 & 0, | 01 | (6x3H, 3xSi(CH3)2); |
13C NMR (100,6 MHz, CDC13) δ 212,9, 175,9, 156,9, 136, 0, 133,7,
132,1, 131, 9, 131,3, 129,8, 129, 6, 117, 9, 80,6, 78,7, 76, 8, 73,6, 64,9, 62,1, 61,3, 54,7, 53,1, 51,7, 49,0, 45,1, 44, 9, 37,9, 37,1, 36, 2, 35,9, 35,0, 34,4, 30,0, 29, 1, 26,26, 26,24,
25,97, 23,0, 18,51, 18,5, 18,43, 18,14, 17,43, 16,44, 13,5,
10,99, 10,1, -3,29, -3,4, -3,5, -3,9, -4,1, -4,4;
m/z (ESI + ) 1017 (100 (MNa+) ) .
Príklad 3 (2R, 3S, 4S, 5S,7S, 8 Z, 10S, 11 S, 12S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19S, 2OS, 21E) -19-[(aminokarbony1)oxy]-3,11,17-tris[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsily 1] oxy] - 5,7-dihydroxy-N-metoxy-A7, 2,4,10,12,14,16,18,20-nonametyl-8,13,21,23-tetrakosatetraénamid
K roztoku 1,02 g (3,9 mmol) tetrametylamóniumtriacetoxyborohydridu v 2,2 ml bezvodého acetonitrilu sa pridá 2,2 ml bezvodej kyseliny octovej a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút. Zmes sa potom ochladí na -29°C a k ochladenej zmesi sa pridá roztok 450 mg (0,453 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 v 1 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná zmes sa potom mieša pri -29°C počas 18 hodín, potom sa reakcia ukončí 2 ml 0,5N vodného vínanu sodnodraselného. Zmes sa potom nechá pomaly zohriať na izbovú teplotu, potom sa zriedi metylénchloridom a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa potom štyrikrát extrahuje metylénchloridom. Zmiešané organické vrstvy sa potom premyjú soľankou, sušia sa síranom sodným a koncentrujú vo vákuu. Výsledný odparok sa potom čistí flash chromatografiou (Biotage, silikagél, gradient 10 až 30% etylacetát/hexán), pričom sa získa požadovaná zlúčenina v podobe bielej pevnej látky.
[a]+29,75 stupňov (c = 0,87, CH2CI2) ;
3H NMR (499,87 MHz, CDC13) δ 6,60 (1H, ddd, J = 16,8, 10,5, 10,5
Hz, H23) , 6, 02 ( 1H, t, J = 11,0, H22), 5,48 ( 1H, dd, J = 10,0, 9,8 Hz, H9) , 5,37 (1H, dd, J= 10,6, 11,2 Hz, H2i) , 5,35 (1H, dd, J =
10,8, 8,5 Hz, H8), 5,22 (1H, d, J = 15,8 Hz, H24A) , 5,12 (1H, d, J = 10,2 Hz, H24b) , 4,98 (1H, d, J = 10,1 Hz, H13) , 4,79 (1H, t, J =
| 6,3 Hz, H7), 4,65 (1H, t, J = 5,9 Hz, H19) , 4,60 až | 4,50 | (2H, br, |
| CONH2) , 4,20 (1H, dd, J = 7,7, 2,3 Hz, H3) , 3,92, | (1H, | m, H5) , |
| 3,73 (3H, s, NOCH3), 3,45 (1H, br, OH-5), 3,41 (1H, | dd, J | = 10,9, |
| 4,7 Hz, H17), 3,31 (1H, dd, J = 5,2, 5,1 Hz, Hu), | 3,18 | (3H, s, |
| NCH3) , 3,08 (1H, br, OH), 2,99 (1H, m, H20) , 2,67 | (1H, | m, H10) , |
| 2,43 až 2,41 (2H, m), 2,11 (1H, t, J = 12,3 Hz), | 1, 90 | až 1,87 |
(2H, m), 1,76 až 1,58 (10H, m), 1,25 (3H, t, Me) , 1,17 (3H, d, J = 7,1 Hz, Me), 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz, Me) , 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me), 0,93 až 0,83 (30H, m, Me + 3xSiC (CH3) 3) , 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz, Me), 0,10 & 0,08 & 0,04 & 0,03 & 0,03 S 0,01 (6x3H, 3xSi (CH3) 2) · 13C NMR (100,6 MHz,
CDCI3) Ô 156,88, 140,02, 134,19,
133,66,
132,10, 131,88, 131,40, 131,30, 131,11, 130,06, 129,79, 117,91,
| 115,44, | 80,79, | 80,69, 78,61, 78,32 | |
| 45,69, | 40,38, | 38,36, | 37,92, 37,83, |
| 34,45, | 32,36, | 29,68, | 26,21, 26,12, |
| 18,43, 18,12, | 17,41, | 17,07, 16,57, | |
| 3,20, -3,43, - | 3,96, - | -4,16, -4,48. |
74,31, 37,29, 26, 03, 13,44, m/z (ESI+) 1019 (100 (MNa+) ) .
70,68, 65,55, 61,66,
36,29, 35,07, 34,91,
25,95, 22,95, 18,52,
12,29, 10,32, 10,14, Príklad 4
Príprava (+)-discodermolidu
K roztoku 450 mg (0,452 mmol) zlúčeniny z príkladu 3 v 56 ml tetrahydrofuránu sa pridá 56 ml vodného roztoku 4N kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný roztok sa potom mieša pri izbovej tep16 lote počas 24 hodín, pridá sa 10 ml metanolu a tento roztok sa mieša počas ďalších 24 hodín pri izbovej teplote. , K roztoku sa potom pridá 50 ml etylacetátu, potom sa pridá hydrogenuhličitan sodný pri 0°C na pH = 8. Organický roztok sa potom premyje solankou. Vodná vrstva sa potom trikrát extrahuje 30 ml dielmi etylacetátu a zmiešané , extrakty sa sušia' síranom sodným. Filtráciou a koncentráciou nasledovanou flash chromatografiou s použitím elučnej zmesi 50% metylénchloridu v etylacetáte na začiatku a potom 100% etylacetátu sa získa (+)-discodermolid.
[a]+22,0° (c = 1,41, MeOH); teplota topenia 122 až 124°C;
• 33,92,
C NMR (100,6 MHz, CDC13) δ 176,8, 160,33, 134, 17,
| 133,88, | 133,59, 133,28, 131,59, 131,00, | 118,80, | 80, 66, |
| 78,48, | 76,48, 73, 66, 63,70, 44,56, 42,60, | 38,79, | 37,71, |
| 36,77, | 36,69, 34, 97, 34,62, 23,45, 19,73, | 18,25, | 18,11, |
| 15,84, | 13,27, 9,44. |
80,22, 36,92, 16,05, m/z (ESI + ) 594 (100 (M+l + ) ) .
Claims (16)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni kondenzuje ketónová zlúčenina všeobecného vzorca I
R (D s aldehydovou zlúčeninou všeobecného vzorca II v prítomnosti dialkylbórhalogenidu alebo triflátu, amínovej zásady a polárneho organického rozpúšťadla, pričom vzniká β-hydro xyketón všeobecného vzorca III v druhom stupni sa redukuje ketónová zlúčenina získaná v prvom stupni podrobením pôsobeniu borohydridového činidla v polárnom organickom rozpúšťadle a protickom rozpúšťadle, pričom vzniká 1,3-diol všeobecného vzorca IV a v treťom stupni sa 1,3-diol získaný v druhom stupni podrobí laktonizácii a deprotekcii ochranných skupín hydroxylových skupín nestálych v kyslom prostredí, podrobením pôsobeniu halogenovodíka rozpusteného v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, pričom vzniká požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca V, kde
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu, C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti,
C(O)-fenylovú skupinu, C (0)0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)0-fenylovú skupinu, C(0)NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)NH-fenylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R3 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu; a
X znamená skupinu 0, NH, NCH3, S alebo CH2, s tou podmienkou, že ak v zlúčenine všeobecného vzorca I znamená X skupinu 0 a R3 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny nestála v kyslom prostredí, znamená skupina -X-R3 v zlúčenine všeobecného vzorca V skupinu -OH.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzačný stupeň uskutočňuje v prítomnosti β-chlórdiizopinokamfenylboránu, trietylamínu a dietyléteru, pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu -78°C a -20°C.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci, sa tým, že sa redukčný stupeň uskutočňuje v prítomnosti tetrametylamóniumtria'cetoxyborohydridu, acetonitrilu a kyseliny octovej, pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu -40°C a -10°C. 1
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa stupeň laktonizácie a deprotekcie ochranných skupín hydroxylových skupín nestálych v kyslom prostredí uskutočňuje v prítomnosti vodného chlorovodíka, metanolu a tetrahydrofuránu, pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu -20°C a 40°C.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu, C (O.)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(O)-fenylovú skupinu, C (O)O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(O)O-fenylovú skupinu, C(O)NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(O)NH-fenylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu; a
X znamená skupinu O, NH, NCH3, S alebo CH2.
6. Zlúčenina podlá nároku 5, všeobecného vzorca la v ktorom každý zo symbolov R1' a R2' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov
X znamená skupinu 0 alebo CH2; a
R3 a R4 majú významy definované v nároku 5.
7, všeobecného vzorca lc v ktorom
R3 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, všeobecného vzorca Ib
R11'
CH, (Ib) v ktorom
R3' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, benzylovú skupinu, C(0)O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo ochrannú skupinu hydroxylovéj skupiny nestálu v kyslom prostredí; a symboly R1' a R2' nadobúdajú významy definované v nároku 6.
8. Zlúčenina podlá nároku
9. Zlúčenina podlá nároku 8, ktorou je (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-N-metoxy-W, 2,4-trimetyl-5-oxohexánamid všeobecného vzorca
CH, v ktorom t-Bu znamená terc-butylovú skupinu.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni pridá metyl- alebo etylorganokovové činidlo k aldehydu všeobecného vzorca VI (VI) v prítomnosti polárneho organického rozpúšťadla, pričom vzniká alkohol všeobecného vzorca VII (VII) a v druhom stupni sa alkoholová zlúčenina pripravená v prvom stupni oxiduje podrobením sa pôsobeniu oxidačného činidla a zásady v polárnom organickom rozpúšťadle, pričom vzniká požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde symboly R1, R2, R3, R4 a X nadobúdajú významy definované v nároku 5.
11. Spôsob podlá nároku 10, vyznač.ujúci sa tým, že sa adičný stupeň uskutočňuje v prítomnosti metylmagnéziumbromidu a dietyléteru, pri teplote v rozsahu -78°C a 40:C.
12. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa oxidačný stupeň uskutočňuje v prítomnosti S03-pyridínového komplexu, trietylamínu a dichlórmetánu, pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu -78°C a 40°C.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca III v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu, C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(O)-fenylovú skupinu, C(O)O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)0-fenylovú skupinu, C (0)NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)NH-fenylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu; a
X znamená skupinu 0, NH, NCH3, S alebo CH2, a každý zo symbolov R3” znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí.
14. Zlúčenina podľa nároku 13, ktorou je (2R, 3S, 4R,7S,QZ,10S,11S, 12S, 13Z, 16S, 13R, 18R, 19S, 20S, 21£j -19- [ (aminokarbonyl) oxy] -3, 11,17-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-7-hydroxy-N-metoxy-W, 2,4,10,12,14,16,18,20-nonametyl-5-oxo-8,13,21,23-tetrakosatetraénamid vzorca
15. Zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu, C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)-fenylovú skupinu, C(0)0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)0-fenylovú skupinu, C(0)NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 uhlíkových atómov v alkylovej časti, C(0)NH-fenylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí;
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu; a
X znamená skupinu 0, NH, NCH3, S alebo GH2, a každý zo symbolov R3 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny nestálu v kyslom prostredí.
16. Zlúčenina podľa nároku 15, ktorou je (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,~ 10S, 11S, 12S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19S, 20S, 21£) -19- [ (aminokarbonyl)oxy]-3,ll,17-tris[[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-5,7-dihydroxy-W-metoxy-N, 2,4,10,12,14,16,18,20-nonametyl-8,13,21,23-tetrakosatetraénamid vzorca
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63375300A | 2000-08-07 | 2000-08-07 | |
| PCT/EP2001/009068 WO2002012220A2 (en) | 2000-08-07 | 2001-08-06 | Process for preparing discodermolide and analogues thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1562003A3 true SK1562003A3 (en) | 2003-08-05 |
Family
ID=24540984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK156-2003A SK1562003A3 (en) | 2000-08-07 | 2001-08-06 | Process for preparing discodermolide and analogues thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1309583B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004505963A (sk) |
| KR (1) | KR100796396B1 (sk) |
| CN (1) | CN1293067C (sk) |
| AR (1) | AR032761A1 (sk) |
| AT (1) | ATE330948T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001293726B2 (sk) |
| BR (1) | BR0112876A (sk) |
| CA (1) | CA2416769C (sk) |
| CY (1) | CY1105338T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ300855B6 (sk) |
| DE (1) | DE60120991T2 (sk) |
| DK (1) | DK1309583T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034459A (sk) |
| ES (1) | ES2266266T3 (sk) |
| HK (1) | HK1055962A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0300742A3 (sk) |
| IL (2) | IL154109A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03001192A (sk) |
| MY (1) | MY127609A (sk) |
| NO (1) | NO328365B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ523999A (sk) |
| PE (1) | PE20020263A1 (sk) |
| PL (1) | PL358839A1 (sk) |
| PT (1) | PT1309583E (sk) |
| RU (1) | RU2283309C2 (sk) |
| SK (1) | SK1562003A3 (sk) |
| TW (1) | TWI251591B (sk) |
| WO (1) | WO2002012220A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300590B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004009574A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Synthesis of discodermolide |
| WO2004022552A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | University Of Pittsburgh | Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof |
| US7321046B2 (en) | 2002-09-06 | 2008-01-22 | University Of Pittsburgh | Analogs of dictyostatin, intermediates therefor and methods of synthesis thereof |
| US7214708B2 (en) | 2004-11-18 | 2007-05-08 | Kosan Biosciences Incorporated | Synthetic discodermolide analogs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939168A (en) * | 1989-08-11 | 1990-07-03 | Harbor Branch Oceanographics Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use |
| GB9315802D0 (en) * | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US6096904A (en) * | 1996-12-03 | 2000-08-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives |
| US5789605A (en) * | 1996-12-03 | 1998-08-04 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof |
| WO1998048791A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of discodermolide and analogs |
| GB0101599D0 (en) * | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-08-02 TW TW090118912A patent/TWI251591B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 MY MYPI20013637A patent/MY127609A/en unknown
- 2001-08-03 AR ARP010103736A patent/AR032761A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 PE PE2001000777A patent/PE20020263A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 WO PCT/EP2001/009068 patent/WO2002012220A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-06 HU HU0300742A patent/HUP0300742A3/hu unknown
- 2001-08-06 DK DK01974118T patent/DK1309583T3/da active
- 2001-08-06 CA CA002416769A patent/CA2416769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 DE DE60120991T patent/DE60120991T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 PT PT01974118T patent/PT1309583E/pt unknown
- 2001-08-06 EP EP01974118A patent/EP1309583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 AU AU2001293726A patent/AU2001293726B2/en not_active Ceased
- 2001-08-06 SK SK156-2003A patent/SK1562003A3/sk unknown
- 2001-08-06 IL IL15410901A patent/IL154109A0/xx unknown
- 2001-08-06 AT AT01974118T patent/ATE330948T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 CN CNB018137679A patent/CN1293067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 BR BR0112876-0A patent/BR0112876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 JP JP2002518197A patent/JP2004505963A/ja active Pending
- 2001-08-06 CZ CZ20030330A patent/CZ300855B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 RU RU2003105816/04A patent/RU2283309C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 ES ES01974118T patent/ES2266266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 MX MXPA03001192A patent/MXPA03001192A/es active IP Right Grant
- 2001-08-06 AU AU9372601A patent/AU9372601A/xx active Pending
- 2001-08-06 NZ NZ523999A patent/NZ523999A/en unknown
- 2001-08-06 PL PL01358839A patent/PL358839A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 KR KR1020037001704A patent/KR100796396B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 ZA ZA200300590A patent/ZA200300590B/en unknown
- 2003-01-23 IL IL154109A patent/IL154109A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-31 EC EC2003004459A patent/ECSP034459A/es unknown
- 2003-02-06 NO NO20030587A patent/NO328365B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 HK HK03108266A patent/HK1055962A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-07 CY CY20061101284T patent/CY1105338T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69708591T2 (de) | Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Simvastatin | |
| HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
| US6001994A (en) | Process for making gemcitabine hydrochloride | |
| SK1562003A3 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| US6506910B1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| US5756775A (en) | Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters | |
| AU2001293726A1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| CA2435371A1 (en) | Process for preparing intermediates for the manufacture of discodermolide and discodermolide analogues | |
| US4940797A (en) | Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates | |
| CN100582073C (zh) | 制备5-羟基-3-氧-己酸衍生物的新方法 | |
| WO1999065892A1 (en) | Process to manufacture simvastatin and intermediates | |
| JP2000501738A (ja) | α，α―ジフルオロ―β―ヒドロキシチオールエステル及びその合成 | |
| US5155228A (en) | FK-506 C10-C18 process intermediates | |
| JPH04230360A (ja) | 複素環誘導体 | |
| WO2003080567A2 (en) | Intermediates for the synthesis of discodermolide and related analogues and methods for their preparation | |
| JPH06247957A (ja) | オクタヒドロナフトフラン化合物 | |
| JPWO2004048360A1 (ja) | マクロスフェライド類の合成方法 | |
| JPH07238045A (ja) | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類及びその製造方法並びにフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノンの製造方法 | |
| EP0398474A2 (en) | Oxazole derivatives and intermediates for their preparation | |
| JPH07138282A (ja) | ２４―オキソコレステロール類の製造法 | |
| JPH06793B2 (ja) | Ｅ―２―メチル―α，β―不飽和アルデヒドの合成方法 | |
| JPH061761A (ja) | γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH07179437A (ja) | ４，６−ジアルコキシ−２−ヒドロキシメチルピリミジン誘導体の製造法 | |
| KR20040019540A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |