CZ2003330A3 - Způsob přípravy discodermolidu a jeho analog a meziprodukty pro tento způsob - Google Patents
Způsob přípravy discodermolidu a jeho analog a meziprodukty pro tento způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003330A3 CZ2003330A3 CZ2003330A CZ2003330A CZ2003330A3 CZ 2003330 A3 CZ2003330 A3 CZ 2003330A3 CZ 2003330 A CZ2003330 A CZ 2003330A CZ 2003330 A CZ2003330 A CZ 2003330A CZ 2003330 A3 CZ2003330 A3 CZ 2003330A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 title abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- -1 ketone compound Chemical class 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QPBAAINZSOWFCC-SCRDCRAPSA-N (2r,3s,4r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-methoxy-n,2,4-trimethyl-5-oxohexanamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C(C)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C QPBAAINZSOWFCC-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 7
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 229960005499 (+)-discodermolide Drugs 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- WIXDINQBKDGXJY-XQQFMLRXSA-N (2r,3s,4r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-methoxy-n,2,4-trimethyl-5-oxopentanamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C WIXDINQBKDGXJY-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- LMPPEHJTMYUSFC-PIGZVRMJSA-N (2r,3s,4s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-hydroxy-n-methoxy-n,2,4-trimethylhexanamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C(C)O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C LMPPEHJTMYUSFC-PIGZVRMJSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N chloro-bis[(1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@@H]([C@H]1C)B(Cl)[C@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004540 process dynamic Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy .discodermolidu a jeho. analog, nových sloučenin používaných při tomto způsobu a nových sloučenin tímto způsobem připravených.
Dosavadní stav techniky
(+)-Discodermolid je nový polyketidový přírodní produkt, který byl izolován z extraktů mořské houby Discodermolide dissoluta výzkumnými pracovníky Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) (Gunasekera S. P., Gunasekera M., Longley
R. E., Schulte G. K., polyhydroxylated lactone dissoluta.
1991; 56:
Discodermolid xelem,
Taxol)
Discodermolide: from the marine [publikované erratum se objevilo v J. 1346]. J. Org. Chem. 1990; 55:
zřejmou strukturní podobnost a new bioactive sponge Díscodermia nemá
Org. Chem.
4912-15.). s paclitaa přesto se s paclitaxelem (účinná látka v léčivu podílí na schopnosti stabilizovat mikrotubuly. Při analýzách založených na mechanismu je discodermolid účinnější než paclitaxel. Ve skutečnosti je discodermolid ze skupiny sloučenin, o kterých je známo, že vyvolávají polymeraci purifikovaného tubulinu, nej silnější. Mikrotubuly, důležitá
Tato změna rychlosti mikrotubulové sítě a složka buněk, však nejsou prostými rovnovážnými polymery tubulinu. Existují jako regulované dynamické skupiny heterodimerů α a β tubulinu poháněné GTP. Ačkoliv je dynamika u buněk v interfázi .relativně nízká, po začátku mitózy se rychlost prodlužování a zkracování zvyšuje 20 až 100-násobně průměrný mikrotubulus otočí polovinu tubulinových podjednotek každých deset > sekund.
umožňuje demontáž cytoskeletální sestavení mikrotubulů do podoby bipolárního vřeténka. Vřeténko se spojí s chromozómy a oddaluje je. Odpovědí na úplnou supresi dynamiky mikrotubulů v buňkách je smrt. Mitotické buňky jsou však citlivější a zdá se, že toleranční práh je specifický dle typu buněk. Molekuly podobné paclitaxelu, které se váží s vysokou afinitou na mikrotubuly, narušují dynamiku procesu u nádorových buněk s letálními následky, i když je poměr navázaného léčiva na tubulin nízký. Discodermolid se váže na tubulin kompetítivně s paclitaxelem. Protože je prokázáno, že je paclitaxel použitelný při léčení některých karcinomů, mohou být další sloučeniny ze stejné skupiny (dle mechanismu) užitečné proti hyperproliferativním onemocněním.
Dalšímu vývoji discodermolidu nebo strukturně příbuzných analog brání nedostatek spolehlivých přírodních zdrojů sloučeniny či uskutečnitelných způsobů syntézy. Přirozeně se vyskytující discodermolid je vzácný a pěstování organismů ho prodikujících představuje logistický problém. Proto existuje stále rostoucí potřeba lepších způsobů syntézy, které by umožňovaly přípravu komerčně přijatelných množství discodermolidu a strukturně příbuzných analog.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká praktičtějšího způsobu syntézy discodermolidu a jeho analog. Podle jiného provedení se předkládaný vynález týká nových sloučenin použitelných při přípravě discodermolidu a jeho analog. Podle dalšího provedení
9
9999
se předkládaný vynález týká nových sloučenin, které se připraví způsobem podle předkládaného vynálezu.
Podstatou předkládaného vynálezu je tějšího způsobu syntézy discodermolidu a zejména zjištěno, připravit pomocí následovně:
že lze discodermolid třístupňové reakce, odhalení praktičjeho analog. Bylo a jeho analoga jak je popsáno
Stupeň 1
• · • · · · · ·
- 4 Stupeň 2
IV
Stupeň 3 kyselinou podporovaná laktonizace a deprotekce
IV -
V kde
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(0)-fenylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu
- 5 ·· · · ® · · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 99 obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části,
C(0)0-fenylovou skupinu, C(0)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní kyselém prostředí;
R3 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
X znamená. skupinu 0, NH, NCH3, S nebo CH2, s tou výhradou, že, pokud ve sloučenině obecného vzorce I znamená X skupinu 0 a R3 je chránící skupina hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí, znamená skupina -X-R3 ve sloučenině obecného vzorce V skupinu -OH.
Pokud jde o jednotlivé stupně, zahrnuje stupeň 1 spojení ketonové sloučeniny obecného vzorce I s aldehydovou sloučeninou obecného vzorce II pomocí aldolové reakce za vzniku β-hydroxyketonové sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se obvykle provádí pomocí 1 až 20, výhodně mezi 5 a 15, ekvivalentů ketonové sloučeniny obecného vzorce I, v poměru k aldehydové sloučenině obecného vzorce II. Reakce probíhá za přítomnosti: 1) dialkylbor-halogenidu či triflátu, výhodně chirálního borchloridu či triflátu, . výhodněji β-chlordiisopinocamfenylboranu; 2) báze, výhodně aminu, výhodněji triethylaminu; a 3) polárního organického rozpouštědla, výhodně etheru, výhodněji diethyletheru, při teplotě mezi -100° C a 20° C, výhodně mezi -78° C a -20° C, po dobu mezi 2 a 72 hodinami, výhodně po dobu 16 hodin.
Stupeň 2 se týká redukce β^-hydroxyketonové sloučeniny obecného vzorce III a, zejména, ketonové skupiny společné těmto sloučeninám, za vzniku 1,3-diolové sloučeniny obecného to · vzorce IV. Redukce se provádí v přítomnosti: 1) keton-redukujícího činidla, výhodně borohydridu, jako je tetramethylammonium-triacetoxyborohydrid; 2) polárního organického rozpouštědla, výhodně acetonitrilu; a 3) protického rozpouštědla, výhodně karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, při teplotě mezi -78° C a 20° C, výhodně mezi -40° C a -10° C, po dobu pohybující se mezi 2 a 72 hodinami, výhodně po dobu 16 hodin.
Pokud jde o stupeň 3, ten zahrnuje, laktonizaci a deprotekci chránících skupin hydroxylových skupin labilních v kyselém prostředí sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Laktonizační a deprotekční reakce se provádí v přítomnosti: 1) protické kyseliny, výhodně vodného roztoku protické kyseliny, výhodně vodného roztoku hydrogen-halogenidu, jako je vodný hydrogenchlorid; a 2) polárního organického rozpouštědla, výhodně směsi polárních organických rozpouštědel, výhodněji směsi alifatického alkoholu a etheru, jako je methanol a tetrahydrofuran, při teplotě mezi -20° C a 40° C, výhodně mezi 20° C a 25° C, po dobu pohybující se mezi 8 hodinami a 7 dny, výhodně mezi 16 a 72 hodinami, výhodněji mezi 24 a 48 hodinami.
Podle jiného provedení se předkládaný vynález týká nových ketonových sloučenin obecného vzorce I
ve kterém • · · · · ·
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(0)-fenylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(0)0-fenylovou skupinu, C(0)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C'(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní kyselém prostředí;
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
X znamená skupinu 0, NH, NCH3, S nebo CH2.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém každý ze symbolů Ri' a R2' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
znamená skupinu 0 nebo CH2; a
Γ « φ
- 8 sloučeniny obecného vzorce
Ř3 a R4 mají významy definované výše.
Výhodnějšími sloučeninami jsou
Ib
ve kterém
R3’ znamená alkylovou Skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, benzylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny . labilní v kyselém prostředí; a symboly Ri' a R2' nabývají významů definovaných výše.
Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce Ic
ve kterém
R3 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí.
Ve výše uvedených definicích znamená termín alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jak je zde • ·
- 9 použit, skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem tvořenou pouze atomy uhlíku a vodíku, obsahující od 1. do 6 uhlíkových atomů, zatímco termín alkylová skupina obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, jak je zde použit, označuje skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem tvořenou pouze atomy uhlíku a vodíku, obsahující od 1 do 12 uhlíkových atomů. Mezi příklady alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, atd.
Termín chránící skupina(y) hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí, jak je zde použit označuje jakoukoliv skupinu vázající se na atom kyslíku, kterou lze odstranit vystavením působení kyseliny. Mnohé příklady těchto skupin jsou odborníkovi v oboru známé a lze je nalézt v Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, 1991. Mezi konkrétní příklady patří, bez jakéhokoliv omezení, -terc-butyldimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina, methoxymethylová skupina a tetrahydropyranylová skupina.
Podle dalšího provedení se předkládaný vynález týká způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I lze zejména připravit způsobem znázorněným níže:
Stupeň A
VII
VI • · · · · ·
- 10 • · · · · ·· · • · · · · · · • · · · ···· · • ··· · · · · • · · · ···· ·· ··
Stupeň Β
kde symboly Ri,
R2, R3, R« a X nabývají významů uvedených výše.
Pokud jde o jednotlivé stupně, zahrnuje stupeň A adici methylové či ethylové skupiny k aldehydové sloučenině obecného vzorce VI za vzniku alkoholové sloučeniny obecného vzorce VIL. Adice se provádí v přítomnosti: 1) organokovového činidla·, výhodně alkyllithium- či alkylmagnesiumhalogenidu, jako je methylmagnesiumbromid; a 2) polárního organického rozpouštědla, výhodně etheru, jako je diethylether, při teplotě pohybující se mezi -78° C a 40° C, výhodně při -78° C a 0° C, výhodněji přibližně při -40° C, po dobu pohybující se mezi 5 minutami a 24 hodinami, výhodně mezi 30 minutami a 2 hodinami, výhodněji přibližně po dobu 1 hodiny.
Stupeň B zahrnuje oxidaci alkoholové sloučeniny obecného vzorce VII za vzniku požadované ketonové sloučeniny obecného vzorce I. Oxidace se provádí v přítomnosti: 1) oxidačního činidla, výhodně směs dimethylsulfoxidu a aktivačního činidla, výhodněji směs dimethylsulfoxidu a komplexu oxidu sírového s pyridinem; 2) báze, výhodně organické báze, výhodněji trialkylaminu, jako je triethylamin; a 3) polárního organického rozpouštědla, výhodně chlorovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan. Oxidaci je vhodné provádět při teplotě pohybující se mezi -78° C a 40° C, výhodně mezi 5° C a 20° C, . po dobu pohybující se mezi 5 minutami a 24 hodinami, výhodně mezi 1 hodinou a 12 hodinami, výhodněji mezi 4 a 6 hodinami.
···· ··· ·· ···· • . · · · · · ···· · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ···· ·· ··
- 11 Aldehydové sloučeniny obecného vzorce II a VI jsou buď známé nebo je lze připravit analogicky k procesům uvedeným v literatuře pro jiné, strukturně podobné aldehydy.
Podle dalšího provedení se předkláddaný vynález týká nových β-hydroxyketonových sloučenin obecného vzorce III a nových 1,3-diolových sloučenin obecného vzorce IV.
Ačkoliv lze produkt každé z reakcí uvedených výše, pokud je to žádoucí, purifikovat běžnými způsoby, jako je chromatografie či rekrystalizace (pokud jde o pevnou látku), výhodně se použije surový produkt z jedné reakce v reakci následující bez purifikace.
Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, obsahují sloučeniny obecných vzorců I a III až V asymetrické uhlíkové atomy, a proto se rozumí., že se jednotlivé stereoisomery považují za součást předkládaného vynálezu..
Následující příklady provedení vynálezu slouží pouze pro ilustraci a v žádném případě nemají nikterak omezovat rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (27?, 3S, 47?) -3- [ [ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -N-methoxy-N, 2,4-trimethyl-5-oxo-hexanamid
TBS • · · • ·
K roztoku 13,1 g (39,5 mmol) směsi diastereomerů připravené ve stupni 1.1 ve směsi obsahující 150 ml methylenchloridu, 50 ml dimethyls.ulfoxidu a 25 ml triethylaminu se při 0° C přidá, po kapkách nálevkou, 19,0 g (120 mmol) sulfurtrioxid-pyridinového komplexu ve 150 ml dimethylsulfoxidu. Výsledný roztok se poté míchá po dobu 1½ hodiny při 0° C, po kteréžto době se reakční směs koncentruje pomocí rotační odparky v ochlazovací lázni při <10° C. Roztok se poté zředí 200 ml etheru a poté se postupně extrahuje 200 ml IM roztoku hydrogensíránu sodného a 200 ml solanky. Organická vrstva se poté suší pomocí síranu sodného a směs surového produktu se purifikuje bleskovou chromatografií za použití hexanu jako počítečního eluentu a poté eluční směsi 5% ethylacetátu v hexanu za zisku požadované sloučeniny v podobě čirého oleje.
XH NMR (300 MHz, CDC13.)'5 4,23 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 2H) , 3,61 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H) 0,81 (s, 9H)., 0,00 (s, 6H) .
Stupeň 1.1:
(2Ř,3S,4S)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy-N-methoxy-N,2,4-trimethyl-hexanamid
K roztoku 6,9 g (21,8 mmol) (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-dimethylethyl )dimethylsilyl]oxy]-N-methoxy-N, 2,4-trimethyl-5-oxo-pentanamidu v 50 ml etheru se po kapkách při -40° C přidá 10,2 ml (30,5 mmol) 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru, načež se směs míchá při -20° C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se poté zředí 200 ml etheru a reakce se ukončí přidáním reakční směsi k 20 g drceného ledu o teplotě 0° C. Směs se poté promyje 100 ml IM roztoku hydrogensíranu sodného a rozdělí dvěma 150 ml porcemi etheru. Organické vrstvy se poté smíchají a suší pomocí síranu sodného. Směs surového produktu se poté podrobí chromatografii za použití eluční směsi 20% ethylace·· ···· tátu v hexanu na počátku a poté eluční směsi 40% ethylacetátu v hexanu za zisku dvou diastereomerů v podobě žlutých olejů, které se v následujícím stupni použijí bez další purifikace.
Diastereomer 1: 3H NMR(300 MHz, CDC13) : δ 4,08 (dd, J = 9,8, 6,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H) , 3,54 (d, J = 2,6 Hz, 2H) , 3,08 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,48 (m, 2H) , 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H) , 0,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,01 (d, J = 3,8 Hz, 6H) .
Diastereomer 2: XH NMR(300 MHz, CDC13) : δ 4,19 (dd, J = 12,1, 6,0 Hz, 2H)., 3,86 (dd, J = 9,0, 1,51 Hz, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,28 (m, 2H),.l,06 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, 7,2 Hz, 3H) , 0,78 (s, 9H) , 0, 01 (d, 1,3Hz, 6H) .
Příklad 2 (2R, 3S, 4R, 7S, 8Z, 10S, 11S, 12 S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19S, 2OS, 21£) -19- [ (aminokarbonyl) oxyl].-3,11,17-tris[ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-7-hydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12,14,16,18,2 0-nonamethyl-5-oxo-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid
K míchanému roztoku 2,18 g (6,79 mmol, 10 ekv.) (+)-β-chlordiisopinocamfenylboranu ve 4 ml diethyletheru se při 0° C přidá 1,04 ml (11 ekv., destilovaný přes kalciumhydrid) triethylaminu a poté roztok 2,25 g (6,79 mmol, 10 ekv.) sloučeniny z příkladu 1 ve 3 ml diethyletheru. Po míchání po dobu 2 hodin při 0° C se směs zchladí na -78° C, načež se kanylou přidá předchlazený (-78° C) roztok 450 mg (0,679 mmol) • · · · • 4 · • · · * • 4 · 4 ·
- 14 (2Z, 4S, 5S, 6S, Ί Z, 10S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15£) -13- [ (aminokarbonyl) oxyl]-5,11-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,6,8,10,12,14-hexamethyl-2,7,15,17-oktadekatetraenalu ve 4 ml diethyletheru. Poté, co se výsledná směs po dobu 3 hodin udržuje na teplotě -78° C, přenese se do mrazničky (-27° C) na 16 hodin. Reakce se poté ukončí 8 ml methanolu (jehož pH se upraví na 7 pomocí 12 ml pufrovacího roztoku) a 4 ml 50% roztoku peroxidu vodíku při 0° C. Po míchání po dobu 2 hodin při 25° C se separují organické vrstvy. Vodná vrstva se poté extrahuje pětkrát 25 ml porcemi dichlormethanu. Smíchané organické vrstvy se poté suší pomocí síranu hořečnatého, koncentruje pomocí rotační odparky a podrobí chromatografií (Biotage, silikagel, gradient 10 až 30% ethylacetát/hexan) za zisku požadované sloučeniny v podobě bezbarvého, vysoce viskózního oleje.
4,72 4,33 (1H, (1H, [a]D+12,-56° (c = 1,0, CH2C12) ; IR (CH2C12) 3547 (m, OH) , 3359 (m, CONH2), 2958 (vs) , ' 2990 (vs) , 1729 (vs, C=O) , 1664 (m) , 1462 (s), 1385 (s), 1254 (s) , 1037 (s) , 1037 (s)., 1004 (s), 835 (vs); :H NMR (500MHz, CDC13) δ 6,61 (1H, ddd, J = 17,1, 10,5,
10,5 Hz, H23), 6,03 (1H, dd, J = 11,0, 11,0 Hz, H22) , 5, 50 (1H, dd, J = 10,6, 10,6 Hz, Hg) , 5,37 (1H, dd, J = 10,6, 10,5 Hz, H2i), 5,35 (1H, dd, J = 10,8, 8,5 Hz, H8) , 5,23 (1H, dd, J =
15.3, 2,1 Hz, H24A) , 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz, H24B) , 5,05 (1H, d, J = 10,0 Hz, Hi3), 4,79 (1H, t, J= 8,0 Hz, H7) , t, J = 5, 9 Hz, Hig) , 4,60 až 4,50 (2H, br, CONH2) , dd, J= 6,9,. 4,3 Hz, H3) , 3,74 (3H, s, NOCH3) , 3,43 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz, H17), 3,31 (1H, dd, J = 5,2, 5,1 Hz, Hn) , 3,13 (3H, s, NCH3) , 3,08 (1H, br, OH), 3,00.(lH, m, H20) , 2,78 až 2,69 (2H, m, H4 +H6A) , 2,70 až 2,62 (1H, m, Ήι0) , 2,66 až 2,54 (2H, m, H2 + H6B) , 2,49 až 2,45 (1H, m, Ηχ2) , 2,12 (1H, dd, J =
12.4, 12,3 Hz, Hisa) , 1,93 až 1,86 (2H, m, H16 + His) , 1/76 až
1,65 (1H, m, H15B), 1,62 (3H, s, Mei4) , 1,14 (3H, d, J = 7,0
Hz, Me2), 1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me4) , 1,00 (3H, d, J = 3,1
Hz, Me20), 0, 99 (3H, d, J = 3,3 Hz, Me10) , 0,96 až 0,90 (21H, m,
Me18 + 2xSiC (CH3) 3) , 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz, Mei2) , 0,83 (9H, • ·
- 15 s, SiC(ČH3)3), 0,73 (3H, d, J = 6,1 Hz, Μβΐβ) , 0,10 & 0,08 &
0,04 & 0,03 & 0,03 & 0,01 (6x3H, 3xSi(CH3)2);
13C NMR (100,6 MHz, CDC13) δ 212,9, 175, 9, 156, 9, 136, 0, 133,7, 132, 1, 131, 9, 131,3, 129,8, 129,6, 117,9, 80,6, 78,7, 76,8, 73,6, 64,9, 62, 1, 61,3, 54,7, 53,1, 51,7, 49, 0, 45, 1, 44,9, 37,9, 37,1, 36, 2, 35, 9, 35,0, 34,4, 30,0, 29, 1, 26, 26, 26,24,
25,97, 23,0, 18,51, 18,5, 18,43, 18,14, 17,43, 16,44, 13,5,
10,99, 10,1, -3,29, -3,4, -3,5, -3,9, -4,1, -4,4; m/z (ESI+)
1.017 (100 (MNa+) ) .
Příklad 3 (2R, 3S,4S, 5S, 7S, QZ, 10S, 11S, 12S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19Š, 20S,21£) -19-[(aminokarbonyl)oxyl]-3,11,17-tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5,7-dihydroxy-N-methoxyN,2,4,10,12,14,16,18,2Q-nonamethyl-8,13,21,23-tetrakošatětraenamid
K roztoku 1,02 g (3,9 mmol) tetramethylammoniumtriacetoxyborohydridu v 2,2 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 2,2 ml bezvodé kyseliny octové a směs se miohá při pokojové teplotě po dobu 30 min. Směs se poté ochladí na -29° C a k ochlazené směsi se přidá roztok 450 mg (0,453 mmol) sloučeniny z příkladu 2 v 1 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se poté míchá při -29° C po dobu 18 hodin, načež se reakce ukončí 2 ml 0,5N vodného vinanu sodnodraselného. Směs se poté ponechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu, načež se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se poté čtyřikrát extrahuje methylenchloridem.
«Φ • · • · · · • · · ···· φφ
Smíchané organické vrstvy se poté promyjí solankou, suší pomocí síranu sodného a koncentrují ve vakuu. Výsledná odparek se poté purifikuje bleskovou chromatografií (Biotage, silikagel, gradient 10 až 30% ethylacetát/.hexan) za zisku požadované sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
[a]+29,75 stupňů (c = 0,87, CH2C12) ; XH NMR (499, 87MHz, CDC13) δ 6,60 (1H, ddd, J= 16,8, 10,5, 10,5 Hz, H23) , 6, 02 (1H, t, J = 11,0, H22), 5, 48 (1H, dd, J = 10,0, 9,8 Hz, H9) , 5,37 (1H, dd, J = 10,6, 11,2 Hz, H21) , 5,35 (1H, dd, J = 10,8, 8,5 Hz,
Hs), 5,22 (1H, d, 15,8 Hz, H24A) , 5,12 (1H, d, J= 10,2 Hz,
H24b) , 4,98 (1H, d, J = 10,1 Hz, H13) , 4,79 (1H, t, J = 6,3 Hz, H7), 4,65 (1H, t, J = 5,9 Hz, Hi9) , 4,60 až 4,50 (2H, br, CONH2) , 4,20 (1H, dd, J= 7,7, 2,3 Hz, H3) , 3.,92, (1H, m, H5) , 3,73 (3H, s, NOCH3), 3,45 (1H, br, OH-5) , 3,41 (1H, dd, J. =
| 10,9, 4, | ,7 Hz | , H17), | 3, 31 | (1H, dd, J | = | 5,2, 5,1 Hz, | Hn) , | 3, | 18 |
| (3H, s, | NCH3) | , 3,08 | (ÍH, | br, OH), 2, | 99 | (1H, m, H20) , | 2, 67 | (1 | H, |
| m, Hio), | 2,43 | až 2,41 (2H | , m), 2,11 | (1H | , t, J = 12,3 | Hz) , | 1, | 90 | |
| až 1,87 | (2H, | m) , 1, | 7 6 až | 1,58 (10H, | m) , | 1,25 (3H, t, | Me) , | 1, | 17 |
| (3H, d, | J = | 7,1 Hz | , Me) , | 0,99 (3H, | d, | J = 6, 4 Hz, | Me) , | 0, | 97 |
| (3H, d, | J | = 6,5 | HZ, | Me) , 0,93 | áž | 0,83 (30H, | m, | Me | + |
3xSiC(CH3)3) , 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz, Me), 0,10 & 0,08 & 0,04 & 0,03 & 0,03 & 0,01 (6x3H, 3xSi(CH3)2). 13C NMR (100,6 MHz, CDC13) δ 156, 88, 140, 02, 134,19, 133, 66, 132, 10, 131,88
| 131 | /•40, | 131,30 | , 131, |
| 80, | 69, | 78,61, | 78,32, |
| 38, | 36, | 37,92, | 37,83, |
| 2 9, | 68, | 26, 21, | 26,12, |
| 17, | 41, | 17,07, | 16,57, |
| -3, | 96, | -4,16, | -4,48. |
11, 130,06, 129,79,
| 74,31, | 70,68, | 65,55, |
| 37,29, | 36,29, | 35,07, |
| 26, 03, | 25,95, | 22,95, |
| 13,44, | 12,29, | 10,32, |
m/z (ESI+) 1019 (100
| 7,91, | 115,44, | 80,79 |
| 61,66, | 45,69, | 40,38 |
| 34,91, | 34,45, | 32,36 |
| 18,52, | 18,43, | 18, 12 |
| 10,14, -3,20, (MNa+) ) . | -3,43 |
• · • · ·· • · · • ·
- 17 Příklad 4
Příprava (+)-discodermolidu
K roztoku 450 mg (0,452 mmol) sloučeniny z příkladu 3 v 56 ml tetrahydrofuranu se přidá 56 ml vodného roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se poté míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, přidá se 10 ml methanolu a tento roztok se míchá po dobu dalších 24 hodin při pokojové teplotě. K roztoku se poté přidá 50 ml ethylacetátu, což následuje přidání hydrogenuhličitanu sodného při 0° C na pH ve výši 8. Organický roztok se poté promyje solankou. Vodná vrstva se poté třikrát extrahuje. 30 ml porcemi ethylacetátu a smíchané extrakty se suší pomocí síranu sodného. Filtrací a koncentrací následovanou bleskovou chromatografií za použití eluční směsi 50% methylenchloridu v ethylacetátu zpočátku a poté 100% ethylacetátu se získá ( + )- discodermolid.
[oc]+22,0° (c = 1,41, MeOH); teplota tání 122 až 124’ C; 13C NMR (100,6 MHz, CDC13) δ 176,8, 160,33, 134,17, 133,92, 133,88,
133,59, 133,28, 131,59, 131,00, 118,80, 80,66, 80,22, 78,48,
76, 48, 73, 66, 63,70, 44,56, 42,60, 38,79, 37,71, 36, 92, 36, 77, 36,69, 34,97, 34,62, 23,45, 19, 73, 18,25, 18, 11, 16, 05, 15, 84, 13,27, 9,44. m/z (ESI + ) 594 (100 (M+l + ) ) .
ρν Ρ>ο$->αο
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V vyznačující se tím, že se v prvním stupni spojuje ketonová sloučenina obecného vzorce IRi s aldehydovou sloučeninou obecného vzorce II v přítomnosti dialkylbor-halogenidu či triflátu, aminové báze a polárního organického rozpouštědla za vzniku β-hydroxyketonu obecného vzorce III • ·- 19 • · · · ··· ··· • * · · ·· ···· ·· ve druhém stupni se redukuje ketonová sloučenina získaná ' ve stupni prvním podrobením působení borohydridového činidla v polárním organickém rozpouštědle a protickém rozpouštědle za vzniku 1,3-diolu obecného vzorce IV a ve třetím stupni se 1,3-diol získaný ve stupni druhém podrobí laktonizaci a deprotekcí chránících skupin hydroxylových skupin labilních v kyselém prostředí podrobením působení hydrogenhalogenidu rozpuštěného v polárním rozpouštědle či směsi rozpouštědel za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce V, kdeRi znamená alkylovou skupinu obsahující- 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou • ·- 20 skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)-fenylovou skupinu, C(O)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)O-fenylovou skupinu, C(O)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylová skupiny labilní kyselém prostředí;R3 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny . labilní v kyselém prostředí;R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a znamená skupinu O, NH, NCH3,S nebo CH2, s tou výhradou, že, pokud ve sloučenině obecného vzorce I znamená X skupinu O a R3 je chránící skupina hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí, znamená skupina -X-R3 ve sloučenině obecného vzorce V skupinu -OH.
- 2. Způsob podle nároku 1, tím, že se spojovací β-chlordiisopinocamfenylboranu, při teplotě pohybující se mezi vyznačující se stupeň provádí v přítomnosti triethylaminu a diethyletheru,-78°C a -20° C.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukční stupeň provádí v přítomnosti tetramethylammonium-triacetoxyborohydridu, acetonitrilu a kyseliny octové, při teplotě pohybující se mezi -40° C a -10° C.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se stupeň laktonizace a deprotekce chránících skupin hydroxylových skupin labilních v kyselém prostředí provádí v přítomnosti vodného chlorovodíku, methanolu a tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se mezi -20° C a 40° C.- 21 ·· ···· ·· • o9 ···«
- 5. Sloučenina obecného vzorce I ve kterémRi znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;R2 znamená alkylovou. skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(0)-fenylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C (0)0-fenylovou skupinu, C (0)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní kyselém prostředí;R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; aX znamená skupinu 0, NH, NCH3, S nebo CH2.• β • to to···
- 6. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce laR„ la ve kterém každý ze symbolů Ri' a R2' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;X znamená skupinu 0 nebo CH2; aR3 a R4 mají významy definované v nároku 5.
- 7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce IbRbGH,Ib ve kterémŘ3' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylově části, benzylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylově části nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí; a symboly Ri' a R2' nabývají významů definovaných v nároku 6.Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce Ic
- 8.- 23 • · ve kterémR3 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -V-methoxy-W, 2,4-trimethyl-5-oxo-hexanamid vzorce ve kterém t-Bu znamená terc-butylovou skupinu.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5, vyznačují cí se tím, že se v prvním stupni přidá methyl- či ethylorganokovového činidla k aldehydu obecného vzorce VICH, CH3- 24 v přítomnosti polárního organického rozpouštědla za vzniku alkoholu obecného vzorce Vil a v druhém stupni se alkoholová sloučenina připravená ve stupni první oxiduje podrobením působení oxidačního činidla a báze v polárním organickém rozpouštědle za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly RlY R2., R3, R4 a X nabývají významů definovaných v nároku 5.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se adiční stupeň provádí v přítomnosti methylmagnesiumbromidu a diethyletheru, při teplotě pohybující se mezi -78° C a 40° C.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se oxidační stupeň provádí v přítomnosti sulfurtrioxid-pyridinového komplexu, triethylaminu a dichlormethanu, při teplotě pohybující se mezi -78° C a 40° C.R.h3c h3c h3c • · ve kterémRi znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;.R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(0)-fenylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(0)0-fenylovou skupinu, C(0)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní kyselém prostředí;R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; aX znamená skupinu 0, NH, NCH3, S nebo CH2, a každý ze symbolů R3 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je (2R, 3S, 4R, 7S, 8Z, 10S, 11S, 12S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19S, 20S, 21£) -19-[(aminokarbonyl)oxy]-3,11,17-tris[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-7-hydroxy-N-methoxy-N, 2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-5-oxo-8,13,21,23-tetrakosátetraenamid vzorce
- 15. Sloučenina obecného vzorce IVZR1 ve kterém .Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(0)-fenylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, v alkylové části, C(0)0-fenylovou skupinu, C(0)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní kyselém prostředí;’ • · ·- 27 R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; aX znamená skupinu 0, NH, NCH3, S nebo CH2, a každý ze symbolů R3 znamená chránící skupinu hydroxylové , skupiny labilní v kyselém prostředí.» 16. Sloučenina podle nároku 15, kterou je (2R, 3S, 4S, 5S, 7S, 8Z, 10S, 11S, 12S, 13Z, 16S, 17R, 18R, 19S, 20S, 21£) -19-[(aminokarbonyl)oxy]-3,11,17-tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] -5,7-dihydroxy-N-methoxy-N, 2,4, 10, 12, 14,16, 18,20-nonamethyl-8,13,21,23-tetra'kosatetraenamid vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63375300A | 2000-08-07 | 2000-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003330A3 true CZ2003330A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ300855B6 CZ300855B6 (cs) | 2009-08-26 |
Family
ID=24540984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030330A CZ300855B6 (cs) | 2000-08-07 | 2001-08-06 | Zpusob prípravy discodermolidu a jeho analogu a meziprodukty pro tento zpusob |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1309583B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004505963A (cs) |
| KR (1) | KR100796396B1 (cs) |
| CN (1) | CN1293067C (cs) |
| AR (1) | AR032761A1 (cs) |
| AT (1) | ATE330948T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001293726B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112876A (cs) |
| CA (1) | CA2416769C (cs) |
| CY (1) | CY1105338T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300855B6 (cs) |
| DE (1) | DE60120991T2 (cs) |
| DK (1) | DK1309583T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034459A (cs) |
| ES (1) | ES2266266T3 (cs) |
| HK (1) | HK1055962A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300742A3 (cs) |
| IL (2) | IL154109A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001192A (cs) |
| MY (1) | MY127609A (cs) |
| NO (1) | NO328365B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523999A (cs) |
| PE (1) | PE20020263A1 (cs) |
| PL (1) | PL358839A1 (cs) |
| PT (1) | PT1309583E (cs) |
| RU (1) | RU2283309C2 (cs) |
| SK (1) | SK1562003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI251591B (cs) |
| WO (1) | WO2002012220A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300590B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004009574A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Synthesis of discodermolide |
| WO2004022552A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | University Of Pittsburgh | Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof |
| US7321046B2 (en) | 2002-09-06 | 2008-01-22 | University Of Pittsburgh | Analogs of dictyostatin, intermediates therefor and methods of synthesis thereof |
| US7214708B2 (en) | 2004-11-18 | 2007-05-08 | Kosan Biosciences Incorporated | Synthetic discodermolide analogs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939168A (en) * | 1989-08-11 | 1990-07-03 | Harbor Branch Oceanographics Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use |
| GB9315802D0 (en) * | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US6096904A (en) * | 1996-12-03 | 2000-08-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives |
| US5789605A (en) * | 1996-12-03 | 1998-08-04 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof |
| WO1998048791A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of discodermolide and analogs |
| GB0101599D0 (en) * | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-08-02 TW TW090118912A patent/TWI251591B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 MY MYPI20013637A patent/MY127609A/en unknown
- 2001-08-03 AR ARP010103736A patent/AR032761A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 PE PE2001000777A patent/PE20020263A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 WO PCT/EP2001/009068 patent/WO2002012220A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-06 HU HU0300742A patent/HUP0300742A3/hu unknown
- 2001-08-06 DK DK01974118T patent/DK1309583T3/da active
- 2001-08-06 CA CA002416769A patent/CA2416769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 DE DE60120991T patent/DE60120991T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 PT PT01974118T patent/PT1309583E/pt unknown
- 2001-08-06 EP EP01974118A patent/EP1309583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 AU AU2001293726A patent/AU2001293726B2/en not_active Ceased
- 2001-08-06 SK SK156-2003A patent/SK1562003A3/sk unknown
- 2001-08-06 IL IL15410901A patent/IL154109A0/xx unknown
- 2001-08-06 AT AT01974118T patent/ATE330948T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 CN CNB018137679A patent/CN1293067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 BR BR0112876-0A patent/BR0112876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 JP JP2002518197A patent/JP2004505963A/ja active Pending
- 2001-08-06 CZ CZ20030330A patent/CZ300855B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 RU RU2003105816/04A patent/RU2283309C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 ES ES01974118T patent/ES2266266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 MX MXPA03001192A patent/MXPA03001192A/es active IP Right Grant
- 2001-08-06 AU AU9372601A patent/AU9372601A/xx active Pending
- 2001-08-06 NZ NZ523999A patent/NZ523999A/en unknown
- 2001-08-06 PL PL01358839A patent/PL358839A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 KR KR1020037001704A patent/KR100796396B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 ZA ZA200300590A patent/ZA200300590B/en unknown
- 2003-01-23 IL IL154109A patent/IL154109A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-31 EC EC2003004459A patent/ECSP034459A/es unknown
- 2003-02-06 NO NO20030587A patent/NO328365B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 HK HK03108266A patent/HK1055962A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-07 CY CY20061101284T patent/CY1105338T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10053415B2 (en) | Synthesis of a substituted indene derivative | |
| WO2013078559A1 (en) | Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene | |
| GB2280677A (en) | Total synthesis of discodermolide | |
| EP3838894A1 (en) | Method for producing intermediate useful for synethesis of sglt inhibitor | |
| US20030195176A1 (en) | Vitamin d derivatives | |
| CZ2003330A3 (cs) | Způsob přípravy discodermolidu a jeho analog a meziprodukty pro tento způsob | |
| US6506910B1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| AU2001293726A1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| US4940797A (en) | Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates | |
| WO2010022148A1 (en) | Methods for the preparation of irciniastatin and analogs thereof | |
| WO2003080567A2 (en) | Intermediates for the synthesis of discodermolide and related analogues and methods for their preparation | |
| US5155228A (en) | FK-506 C10-C18 process intermediates | |
| KR100503022B1 (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 | |
| JPH05229975A (ja) | シクロペンテノール誘導体 | |
| Okumu | Toward Total Synthesis of Azaspiracid-3 and Azaspiracid-34 | |
| Noheda Marín et al. | Synthesis of ttx intermediates | |
| JPWO2004048360A1 (ja) | マクロスフェライド類の合成方法 | |
| Crossman | Biomimetic Apporaches to the Synthesis of Polyketide Derived Marine Natural Products:(-)-Maurenone and the Spiculoic Acids | |
| Zhuang | Synthetic studies of the spongistatins | |
| Smart et al. | Full Text HTML | |
| EP0398474A2 (en) | Oxazole derivatives and intermediates for their preparation | |
| JPH06247957A (ja) | オクタヒドロナフトフラン化合物 | |
| FR2745809A1 (fr) | Procede de preparation d'isoserines utiles dans la synthese de taxoides therapeutiquement actifs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100806 |