DE60120991T2 - Verfahren zu herstellung von discodermoliden und ähnlichen verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Discodermolid und Analoga davon, neue Verbindungen, die in dem Verfahren eingesetzt werden, und neue Verbindungen, die durch das Verfahren hergestellt werden.
  • Hintergrund der Erfindung
    Figure 00010001
    (+)-Discodermolid
  • (+)-Discodermolid ist ein neues Polyketidnaturprodukt, das aus Extrakten des Meeresschwamms Discodermolid dissoluta von Forschern der Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) isoliert wurde (S. P. Gunasekera, M. Gunasekera, R. E. Longley, G. K. Schulte. Discodemrolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta. [Veröffentlichte Berichtigung erfolgt in J. Org. Chem. 1991; 56: 1346]. J. Org. Chem. 1990; 55: 4912–4915.). Discodermolid fehlt eine ersichtliche strukturelle Ähnlichkeit zu Paclitaxel, dennoch hat es mit Paclitaxel (die wirksame Substanz oder der Wirkstoff in dem Arzneimittel Taxol) die Fähigkeit gemeinsam Mikrotubuli zu stabilisieren. Bei Mechanismus basierenden Tests ist Discodermolid wirksamer als Paclitaxel. In der Tat ist von den Handvoll Verbindungen, die bekannt sind, die Polymerisation von gereinigtem Tubulin zu induzieren, Discodermolid das potenteste oder wirksamste. Mikrotubuli, ein Hauptstrukturbestandteil in Zellen, sind jedoch nicht einfach Gleichgewichtspolymere von Tubulin. Sie existieren als regulierte GTP-getriebene dynamische Anordnungen von Heterodimeren von α- und β-Tubulin. Obwohl die Dynamiken relativ langsam sind in Interphasenzellen, nimmt nach Eintreten der Mitose die Rate oder die Geschwindigkeit des Wachstums und der Verringerung um das 20- bis 100-fache zu – der durchschnittliche Mikrotubulus setzt die Hälfte der Tubulinsubeinheiten alle 10 Sekunden um. Diese Veränderung in der Rate oder Geschwindigkeit erlaubt es dem cytoskeletalen Mikrotubulusnetzwerk abzubauen und einem dipolar Spindel geformten Array von Mikrotubuli aufzubauen. Die Spindel heftet sich an Chromosome und bewegt sie auseinander. Die Antwort, um die Suppression von Mikrotubulusdynamiken in Zellen zu vervollständigen, ist der Tod. Mitotische Zellen sind jedoch empfindlicher, und der Toleranzgrenzwert scheint zelltypspezifisch zu sein. Moleküle wie Paclitaxel, die mit hoher Affinität an Mikrotubuli binden, stören den Dynamikprozess in Tumorzellen mit tödlichen Ergebnissen, selbst wenn das Verhältnis von gebundenem Arzneimittel zu Tubulin sehr gering ist. Discodermolid bindet kompetitiv mit Paclitaxel an Tubulin. Da Paclitaxel erwiesenermaßen nützlich ist bei der Behandlung von einigen Krebsen können andere Verbindungen der gleichen mechanistischen Klasse Nützlichkeit gegen hyperproliferative Störungen aufweisen.
  • Die zukünftige Entwicklung von Discodermolid oder strukturell verwandten Analoga wird behindert durch den Mangel einer verlässlichen natürlichen Quelle der Verbindung oder einer ausführbaren synthetischen Route. Natürlich auftretendes Discodermolid ist selten und die Ernte der erzeugenden Organismen stellt logistische Probleme bereit. Demzufolge gibt es einen stets wachsenden Bedarf an ver besserten Synthesen, welche die Herstellung von kommerziell akzeptablen Mengen an Discodermolid und strukturell verwandten Analoga ermöglichen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine praktischere Synthese von Discodermolid und Analoga davon. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, die nützlich sind bei der Herstellung von Discodermolid und Analoga davon. Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, die hergestellt werden durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das Wesentliche der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung einer praktischeren Synthese für Discodermolid und Analoga davon. Insbesondere wurde entdeckt, dass Discodermolid und Analoga davon hergestellt werden können durch eine Dreistufenreaktion wie folgt: Stufe 1
    Figure 00020001
    Stufe 2
    Figure 00030001
    Stufe 3
    Figure 00030002
    wobei R1 für (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R2 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht; R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, C(O)Ph, C(O)O(C1-C12)-Alkyl, C(O)OPh, C(O)NH(C1-C12)-Alkyl, C(O)NHPh oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R3'' für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R4 für Wasserstoff oder Methyl steht; und X für O, NH, NCH3, S oder CH2 steht, mit der Maßgabe, dass der „-X-R3"-Rest in der Verbindung der Formel V für -OH steht, wenn X für O steht und R3 für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe in der Verbindung der Formel I steht.
  • Bei den einzelnen Stufen schließt die Stufe 1 die Kupplung einer Ketonverbindung der Formel I mit einer Aldehydverbindung der Formel II ein über eine Aldol-Reaktion, um eine β-Hydroxyketonverbindung der Formel III zu erhalten. Die Kupplung wird zweckmäßig ausgeführt mit zwischen 1 und 20, vorzugsweise zwischen 5 und 15, Äquivalenten der Ketonverbindung der Formel I in Bezug auf die Aldehydverbindung der Formel II. Die Kupplung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Dialkylborhalogenid oder Triflat, vorzugsweise einem chiralen Borchlorid oder Triflat, besonders bevorzugt β-Chlordiisopinocamphenylboran; 2) einer Base, vorzugsweise einem Amin, besonders bevorzugt Triethylamin; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, besonders bevorzugt Diethylether, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 20°C, vorzugsweise zwischen –78°C und –20°C, über einen Zeitraum von zwischen 2 und 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden.
  • Die Stufe 2 betrifft die Reduktion der β-Hydroxyketonverbindung der Formel III und insbesondere der Ketongruppe, die solchen Verbindungen gemein ist, um eine 1,3-Diolverbindung der Formel IV zu erhalten. Die Reduktion wird ausgeführt in Gegenwart von: 1) einem Ketonreduktionsmittel, vorzugsweise einem Borhydrid, wie Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid; 2) einem polaren organischen Lösemit tel, vorzugsweise Acetonitril; und 3) einem protischen Lösemittel, vorzugsweise einer Carbonsäure, wie Essigsäure, bei einer Temperatur von zwischen –78°C und 20°C, vorzugsweise zwischen –40°C und –10°C über einen Zeitraum von zwischen 2 und 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden.
  • Die Stufe 3 schließt die Lactonisierung und Entfernung der säurelabilen Hydroxylschutzgruppen von einer Verbindung der Formel IV ein, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten. Die Lactonisierung und die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen wird ausgeführt in Gegenwart von: 1) einer protischen Säure, vorzugsweise einer wässrigen protischen Säurelösung, vorzugsweise einer wässrigen Halogenwasserstofflösung, wie wässrigem Chlorwasserstoff; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch von polaren organischen Lösemitteln, besonders bevorzugt einem Gemisch eines aliphatischen Alkohols und eines Ethers, wie Methanol und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen –20°C und 40°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 25°C, über einen Zeitraum von 8 Stunden und 7 Tagen, vorzugsweise zwischen 16 und 72 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 24 und 48 Stunden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die neuen Ketonverbindungen der Formel I:
    Figure 00040001
    wobei
    R1 für (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht;
    R2 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht;
    R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, C(O)Ph, C(O)O(C1-C12)-Alkyl, C(O)OPh, C(O)NH(C1-C12)-Alkyl, C(O)NHPh oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht;
    R4 für Wasserstoff oder Methyl steht; und
    X für O, NH, NCH3, S oder CH2 steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel Ia:
    Figure 00040002
    wobei
    jedes R1' und R2' für (C1-C6)-Alkyl steht;
    X' für O oder CH2 steht; und
    R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen sind solche der Formel Ib:
    Figure 00050001
    wobei
    R3' für (C1-C6)-Alkyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, Benzyl, C(O)O(C1-C12)-Alkyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; und
    R1' und R2' wie oben definiert sind.
  • Darüber hinaus noch bevorzugtere Verbindungen sind solche der Formel Ic:
    Figure 00050002
    wobei R3'' für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht.
  • Bei den obigen Definitionen bezieht sich der Begriff „(C1-C6)-Alkyl", wie er hierin verwendet wird, auf eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe, die nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei sich der Begriff „(C1-C12)-Alkyl", wie er hierin verwendet wird, auf eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe bezieht, die nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und die von 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele von „Alkyl"-Gruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, 3-Methylpentyl, etc. ein.
  • Der Begriff „säurelabile Hydroxylschutzgruppen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf beliebige sauerstoffgebundene Gruppen, die entfernt werden können nach Aussetzung oder Exposition gegenüber einer Säure. Zahlreiche Beispiele dieser Gruppen sind den Leuten vom Fach bekannt und können gefunden werden in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York, 1991. Spezielle Beispiele schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, tert.-Butyldimethylsilyl, Triethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Triisopropylsilyl, Methoxymethyl und Tetrahydorpyranyl ein.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Insbesondere können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden wie unten abgebildet: Stufe A
    Figure 00060001
    Stufe B
    Figure 00060002
    wobei R1, R2, R3, R4 und X wie oben definiert sind.
  • Bei den einzelnen Stufen schließt die Stufe A die Addition einer Methyl- oder Ethylgruppe an eine Aldehydverbindung der Formel VI ein, um eine Alkoholverbindung der Formel VII zu erhalten. Die Addition wird ausgeführt in Gegenwart von: 1) einem metallorganischen Reagenz, vorzugsweise einem Alkyllithium oder einem Alkylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiumbromid; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Diethylether, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 40°C, vorzugsweise bei –78°C und 0°C, besonders bevorzugt bei –40°C, über einen Zeitraum von zwischen 5 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 2 Stunden, ganz besonders bevorzugt etwa 1 Stunde.
  • Die Stufe B schließt die Oxidation einer Alkoholverbindung der Formel VII ein, um die gewünschte Ketonverbindung der Formel 1 zu erhalten. Die Oxidation wird ausgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einer Kombination von Dimethylsulfoxid und einem Aktivierungsmittel, besonders bevorzugt einer Kombination von Dimethylsulfoxid und einem Schwefeltrioxidkomplex mit Pyridin; 2) einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, besonders bevorzugt einem Trialkylamin, wie Triethylamin; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan. Die Oxidation wird geeigneterweise ausgeführt bei einer Temperatur zwischen –78°C und 40°C, vorzugsweise zwischen 5°C und 20°C, über einen Zeitraum von zwischen 5 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 12 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 4 und 6 Stunden.
  • Die Aldehydverbindungen der Formeln II und VI sind entweder bekannt oder können analog zu Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur gezeigt sind für andere strukturell ähnliche Aldehyde.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die neuen β-Hydroxyketonverbindungen der Formel III und die neuen 1,3-Diolverbindungen der Formel IV.
  • Obwohl das Produkt jeder oben beschriebenen Reaktion, wenn gewünscht, gereinigt werden kann durch herkömmliche Techniken, wie Chromatographie oder Umkristallisation (wenn ein Feststoff), wird das rohe Produkt von einer Reaktion vorteilhafterweise in der folgenden Reaktion ohne Reinigung eingesetzt.
  • Wie es dem Fachmann ersichtlich ist, enthalten die Verbindungen der Formeln I und III bis V asymmetrische Kohlenstoffatome, und es sollte daher verstanden werden, dass die einzelnen Stereoisomere als innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung eingeschlossen betrachtet werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zu Zwecken der Veranschaulichung und sind nicht dazu beabsichtigt, den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
  • Beispiel 1 (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-methoxy-N,2,4-trimethyl-5-oxohexanamid
    Figure 00070001
  • Zu einer Lösung von 13,1 g (39,5 mmol) des diastereomeren Gemischs, hergestellt in der Stufe 1.1 in einem Gemisch, das 150 ml Methylenchlorid, 50 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml Triethylamin umfasst, werden tropfenweise über einen Tropftrichter 19,0 g (120 mmol) von einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 150 ml Dimethylsulfoxid bei 0°C gegeben. Die erhaltene Lösung wird dann 1,5 h lang bei 0°C gerührt, wobei nach dieser Zeit das Reaktionsgemisch über einen Rotationsverdampfer in einem Kühlbad bei < 10°C konzentriert wird. Die Lösung wird dann mit 200 ml Ether verdünnt und dann nacheinander mit 200 ml einer 1 M Natriumhydrogensulfatlösung und 200 ml Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet, und das rohe Produktgemisch wird durch Flash-Chromatographie unter Einsatz von Hexan als Elutionsmittel am Anfang und dann einem Elutionsgemisch von 5% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die gewünschte Verbindung als klares Öl zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,23 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 2H); 3,61 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
  • Stufe 1.1: (2R,3S,4S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy-N-methoxy-N,2,4-trimethylhexanamid
  • Zu einer Lösung von 6,9 g (21,8 mmol) (2R,3S,4S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-methoxy-N,2,4-trimethyl-5-oxopentanamid in 50 ml Ether werden 10,2 ml (30,5 mmol) einer 3 M Lösung Methylmagnesiumbromid in Ether tropfenweise bei –40°C gegeben, woraufhin das Gemisch 1 h lang bei –20°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Ether verdünnt, und die Reaktion wird gequenscht oder gestoppt durch Zugabe des Reaktionsgemisches zu 20 g zerstoßenem Eis bei 0°C. Das Gemisch wird dann mit 100 ml 1 M Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen und zwischen zwei 150 ml Portionen Ether verteilt. Die organischen Phasen werden dann vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das rohe Produktgemisch wird dann chromatographiert unter Einsatz eines Elutionsgemisches von 20% Ethylacetat in Hexan am Anfang und dann einem Elutionsgemisch von 40% Ethylacetat in Hexan, um zwei Diastereomere als leicht gelbe Öle zu erhalten, die verwendet werden in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung.
    Diastereomer 1: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,08 (dd, J = 9,8, 6,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 3,8 Hz, 6H).
    Diastereomer 2: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,19 (dd, J = 12,1, 6,0 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 9,0, 1,51 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, 7,2 Hz, 3H), 0,78 (s, 9H), 0,01 (d, 1,3 Hz, 6H).
  • Beispiel 2 (2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(Aminocarbonyl)oxy]-3,11,17-tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-7-hydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-5-oxo-8,13,21,23-tetracosatetraenamid
    Figure 00080001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,18 g (6,79 mmol, 10 Äquivalente) von (+)-β-Chlordiisopinocamphenylboran in 4 ml Diethylether bei 0°C werden 1,04 ml (11 Äquivalente, destilliert über Calciumhydrid) Triethylamin und dann eine Lösung von 2,25 g (6,79 mmol, 10 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 1 in 3 ml Diethylether zugegeben. Nach 2 h Rühren bei 0°C wird das Gemisch auf –78°C gekühlt, woraufhin eine vorgekühlte (–78°C) Lösung von 450 mg (0,679 mmol) (2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S,15E)-13-[(Aminocarbonyl)oxy]-5,11-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,6,8,10,12,14-hexamethyl-2,7,15,17-octadecatetraenal in 4 ml Diethylether über eine Kanüle zugegeben werden. Nachdem das erhaltene Gemisch 3 h lang bei einer Temperatur von –78°C gehalten wird, wird es 16 h lang in einen Gefrierschrank oder ein Gefrierfach (–27°C) gegeben. Die Reaktion wird mit 8 ml Methanol (dessen pH mit 12 ml Pufferlösung auf 7 eingestellt ist) und 4 ml 50% Wasserstoffperoxidlösung bei 0°C gestoppt oder gequenscht. Nach 2 h Rühren bei 25°C werden die organischen Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird dann fünfmal mit 25 ml Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert und chromatographiert (Biotage, Kieselgel, Gradient 10 bis 30% Ethylacetat/Hexan), um die gewünschte Verbindung als farbloses, hoch viskoses Öl zu ergeben.
    [α]D +12,56° (c = 1,0, CH2Cl2); IR (CH2Cl2) 3547 (m, OH), 3359 (m, CHNH2), 2958 (vs), 2990 (vs), 1729 (vs, C=O), 1664 (m), 1462 (s), 1385 (s), 1254 (s), 1037 (s), 1037 (s), 1004 (s), 835 (vs); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6,61 (1H, ddd, J = 17,1, 10,5, 10,5 Hz, H23), 6,03 (1H, dd, J = 11,0, 11,0 Hz, H22), 5,50 (1H, dd, J = 10,6, 10,6 Hz, H9), 5,37 (1H, dd, J = 10,6, 10,5 Hz, H21), 5,35 (1H, dd, J = 10,8, 8,5 Hz, H8), 5,23 (1H, dd, J = 15,3, 2,1 Hz, H24A), 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz, H24B), 5,05 (1H, d, J = 10,0 Hz, H13), 4,79 (1H, t, J = 8,0 Hz, H7), 4,72 (1H, t, J = 5,9 Hz, H19), 4,60–4,50 (2H, br, CONH2), 4,33 (1H, dd J = 6,9, 4,3 Hz, H3), 3,74 (3H, s, NOCH3), 3,43 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz, H17), 3,31 (1H, dd, J = 5,2, 5,1 Hz, H11), 3,13 (3H, s, NCH3), 3,08 (1H, br, OH), 3,00 (1H, m, H20), 2,78–2,69 (2H, m, H4 + H6A), 2,70–2,62 (1H, m, H10), 2,66–2,54 (2H, m, H2 + H6B), 2,49–2,45 (1H, m, H12), 2,12 (1H, dd, J = 12,4, 12,3 Hz, H15A), 1,93–1,86 (2H, m, H16 + H18), 1,76–1,65 (1H, m, H15B), 1,62 (3H, s, Me14), 1,14 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me2), 1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me4), 1,00 (3H, d, J = 3,1 Hz, Me20), 0,99 (3H, d, J = 3,3 Hz, Me10), 0,96–0,90 (21H, m, Me18 + 2 × SiC(CH3)3), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz, Me12), 0,83 (9H, s, SiC(CH3)3), 0,73 (3H, d, J = 6,7 Hz, Me16), 0,10 & 0,08 & 0,04 & 0,03 & 0,03 & 0,01 (6 × 3H, SiC(CH3)2);
    13C NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ 212,9, 175,9, 156,9, 136,0, 133,7, 132,1, 131,9, 131,3, 129,8, 129,6, 117,9, 80,6, 78,7, 76,8, 73,6, 64,9, 62,1, 61,3, 54,7, 53,1, 51,7, 49,0, 45,1, 44,9, 37,9, 37,1, 36,2, 35,9, 35,0, 34,4, 30,0, 29,1, 26,26, 26,24, 25,97, 23,0, 18,51, 18,5, 18,43, 18,14, 17,43, 16,44, 13,5, 10,99, 10,1, –3,29, –3,4, –3,5, –3,9, –4,1, –4,4; m/z (ESI+) 1017 (100 (MNa+)).
  • Beispiel 3 (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(Aminocarbonyl)oxy]-3,11,17-tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5,7-dihydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-8,13,21,23-tetracosatetraenamid
    Figure 00090001
  • Zu einer Lösung von 1,02 g (3,9 mmol) Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid in 2,2 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,2 ml wasserfreie Essigsäure gegeben, und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur 30 min lang gerührt. Das Gemisch wird dann auf –29°C gekühlt, und zu dem gekühlten Gemisch wird eine Lösung von 450 mg, (0,453 mmol) der Verbindung von Beispiel 2 in 1 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann 18 h lang bei –29°C gerührt, woraufhin die Reaktion gestoppt oder gequenscht wird mit 2 ml 0,5 N wässrigem Natriumkaliumtartrat. Das Gemisch lässt man dann langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen, woraufhin es mit Methylenchlorid verdünnt wird und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen wird. Die wässrige Phase wird dann viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird dann durch Flash-Chromatographie (Biotage, Kieselgel, Gradient 10–30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    [α] +29,75° (c = 0,87, CH2Cl2); 1H NMR (499,87 MHz, CDCl3) δ 6,60 (1H, ddd, J = 16,8, 10,5, 10,5 Hz, H23), 6,02 (1H, t, J = 11,0 Hz, H22), 5,48 (1H, dd, J = 10,0, 9,8 Hz, H9), 5,37 (1H, dd, J = 10,6, 11,2 Hz, H21), 5,35 (1H, dd, J = 10,8, 8,5 Hz, H8), 5,22 (1H, d, J = 15,8 Hz, H24A), 5,12 (1H, d, J = 10,2 Hz, H24B), 4,98 (1H, d; J = 10,1 Hz, H13), 4,79 (1H, t, J = 6,3 Hz, H7), 4,65 (1H, t, J = 5,9 Hz, H19), 4,60–4,50 (2H, br, CONH2), 4,20 (1H, dd, J = 7,7, 2,3 Hz, H3), 3,92 (1H, m, H5), 3,73 (3H, s, NOCH3), 3,45 (1H, br, OH-5), 3,41 (1H, dd, J = 10,9, 4,7 Hz, H17), 3,31 (1H, dd, J = 5,2, 5,1 Hz, H11), 3,18 (3H, s, NCH3), 3,08 (1H, br, OH), 2,99 (1H, M, H20), 2,67 (1H, m, H10), 2,43–2,41 (2H, m), 2,11 (1H, t, J = 12,3 Hz), 1,90–1,87 (2H, m), 1,76–1,58 (10H, m), 1,25 (3H, t, Me), 1,17 (3H, d, J = 7,1 Hz, Me), 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz, Me), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me), 0,93–0,83 (30H, M, Me + 3 × SiC(CH3)3), 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz, Me), 0,10 & 0,08 & 0,04 & 0,03 & 0,03 & 0,01 (6 × 3H, 3 × Si(CH3)2). 13C NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ 156,88, 140,02, 134,19, 133,66, 132,10, 131,88, 131,40, 131,30, 131,11, 130,06, 129,79, 117,91, 115,44, 80,79, 80,69, 78,61, 78,32, 74,31, 70,68, 65,55, 61,66, 45,69, 40,38, 38,36, 37,92, 37,83, 37,29, 36,29, 35,07, 34,91, 34,45, 32,36, 29,68, 26,21, 26,12, 26,03, 25,95, 22,95, 18,52, 18,43, 18,12, 17,41, 17,07, 16,57, 13,44, 12,29, 10,32, 10,14, –3,20, –3,43, –3,96, –4,16, –4,48. m/z (ESI+) 1019 (100 (MNa+)).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (+)-Discodermolid
  • Zu einer Lösung von 450 mg (0,452 mmol) der Verbindung von Beispiel 3 in 56 ml Tetrahydrofuran werden 56 ml einer wässrigen Lösung von 4 N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird dann bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt, 10 ml Ethanol werden dann zugegeben, und diese Lösung wird dann zusätzliche 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung werden dann 50 ml Ethylacetat gegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumbicarbonat bei 0°C bis zu einem pH von 8. Die organische Lösung wird dann mit Salzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dann dreimal mit 30 ml Portionen Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration nach einer Flash-Chromatographie unter Einsatz eines Elutionsgemischs von 50% Methylenchlorid in Ethylacetat am Anfang und dann 100% Ethylacetat ergibt (+)-Discodermolid.
    [α] +22,0° (c = 1,41, MeOH); Schmp 122–124°C; 13C NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ 176,8, 160,33, 134,17, 133,92, 133,88, 133,59, 133,28, 131,59, 131,00, 118,80, 80,66, 80,22, 78,48, 76,48, 73,66, 63,70, 44,56, 42,60, 38,79, 37,71, 36,92, 36,77, 36,69, 34,97, 34,62, 23,45, 19,73, 18,25, 18,11, 16,05, 15,84, 13,27, 9,44. m/z (ESI+) 594 (100 (M + 1+)).

Claims (16)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00110001
    wobei das Verfahren in einer ersten Stufe eine Kupplung einer Ketonverbindung der Formel I
    Figure 00110002
    mit einer Aldehydverbindung der Formel II
    Figure 00110003
    in Gegenwart eines Dialkylborhalogenids oder Triflats, einer Aminbase und eines polaren organischen Lösemittels umfasst, um ein β-Hydroxyketon der Formel III
    Figure 00110004
    zu erhalten, in einer zweiten Stufe eine Reduzierung der Ketonverbindung, die in der ersten Stufe erhalten wurde, durch deren Behandlung mit einem Borhydridreagenz in einem polaren organischen Lösemittel und einem protischen Lösemittel, um ein 1,3-Diol der Formel IV
    Figure 00120001
    zu erhalten, und in einer dritten Stufe eine Lactonisierung und Entfernung der säurelabilen Hydroxylschutzgruppen des in der zweiten Stufe erhaltenen 1,3-Diols durch dessen Behandlung mit einem in einem polaren Lösemittel oder Gemisch von Lösemitteln gelösten Halogenwasserstoff, um die gewünschte Verbindung der Formel V zu erhalten, wobei R1 für (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R2 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht; R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, C(O)Ph, C(O)O(C1-C12)-Alkyl, C(O)OPh, C(O)NH(C1-C12)-Alkyl, C(O)NHPh oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R3'' für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R4 für Wasserstoff oder Methyl steht; und X für O, NH, NCH3, S oder CH2 steht, mit der Maßgabe, dass der „-X-R3"-Rest in der Verbindung der Formel V für -OH steht, wenn X für O steht und R3 für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe in der Verbindung der Formel I steht.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kupplungsstufe in Gegenwart von β-Chlordiisopinocamphenylboran, Triethylamin und Diethylether bei einer Temperatur zwischen –78°C und –20°C durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reduktionsstufe in Gegenwart von Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid, Acetonitril und Essigsäure bei einer Temperatur von zwischen –40°C und –10°C durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Stufe der Lactonisierung und Entfernung der säurelabilen Hydroxylschutzgruppen in Gegenwart von wässrigem Chlorwasserstoff, Methanol und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von zwischen –20°C und 40°C ausgeführt wird.
  5. Verbindung der Formel I:
    Figure 00120002
    wobei R1 für (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R2 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht; R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, C(O)Ph, C(O)O(C1-C12)-Alkyl, C(O)OPh, C(O)NH(C1-C12)-Alkyl, C(O)NHPh oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R4 für Wasserstoff oder Methyl steht; und X für O, NH, NCH3, S oder CH2 steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel Ia:
    Figure 00130001
    wobei jedes R1' und R2' für (C1-C6)-Alkyl steht; X' für O oder CH2 steht; und R3 und R4 wie in Anspruch 5 definiert sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel Ib:
    Figure 00130002
    wobei R3' für (C1-C6)-Alkyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, Benzyl, C(O)O(C1-C12)-Alkyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; und R1' und R2' wie in Anspruch 6 definiert sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel Ic:
    Figure 00130003
    wobei R3'' für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, die für (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-methoxy-N,2,4-trimethyl-5-oxo-hexanamid steht, das folgende Formel
    Figure 00140001
    aufweist.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, wobei das Verfahren in einer ersten Stufe eine Addition eines metallorganischen Methyl- oder Ethyl-Reagenzes zu einem Aldehyd der Formel VI
    Figure 00140002
    in Gegenwart eines polaren organischen Lösemittels umfasst, um einen Alkohol der Formel VII
    Figure 00140003
    zu erhalten, und in einer zweiten Stufe eine Oxidation der in der ersten Stufe hergestellten Alkoholverbindung durch dessen Behandlung mit einem Oxidationsmittel und einer Base in einem polaren organischen Lösemittel, um die gewünschte Verbindung der Formel 1 zu erhalten, wobei R1, R2, R3, R4 und X wie in Anspruch 5 definiert sind.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Additionsstufe in Gegenwart von Methylmagnesiumbromid und Diethylether bei einer Temperatur von zwischen –78°C und 40°C ausgeführt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Oxidationsstufe in Gegenwart eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes, Triethylamin und Dichlormethan bei einer Temperatur von zwischen –78°C und 40°C ausgeführt wird.
  13. Verbindung der Formel III:
    Figure 00150001
    wobei R1 für (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R2 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht; R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, C(O)Ph, C(O)O(C1-C12)-Alkyl, C(O)OPh, C(O)NH(C1-C12)-Alkyl, C(O)NHPh oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R4 für Wasserstoff oder Methyl steht; X für O, NH, NCH3, S oder CH2 steht; und jedes R3'' für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, die für (2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(Aminocarbonyl)oxy]-3,11,17-tris[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-7-hydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-5-oxo-8,13,21,23-tetracosatetraenamid steht, das die folgende Formel
    Figure 00150002
    aufweist.
  15. Verbindung der Formel IV:
    Figure 00150003
    wobei R1 für (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R2 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht; R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, C(O)(C1-C12)-Alkyl, C(O)Ph, C(O)O(C1-C12)-Alkyl, C(O)OPh, C(O)NH(C1-C12)-Alkyl, C(O)NHPh oder eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht; R4 für Wasserstoff oder Methyl steht; X für O, NH, NCH3, S oder CH2 steht; und jedes R3'' für eine säurelabile Hydroxylschutzgruppe steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, die für (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S,21E)-19-[(Aminocarbonyl)oxy]-3,11,17-tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5,7-dihydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-8,13,21,23-tetracosatetraenamid steht, das die folgende Formel
    Figure 00160001
    aufweist.
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