MXPA03001192A - Proceso para la preparacion de discodermolida y sus analogos. - Google Patents

Proceso para la preparacion de discodermolida y sus analogos.

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Abstract

Una síntesis más práctica para la preparación de discodermolida y análogos estructuralmente relacionados, compuestos novedososútiles en el proceso, y compuestos novedosos preparados mediante el proce

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE DISCODERMOLIDA Y SUS ANALOGOS La invención se refiere a un proceso para la preparación de discodermolida y sus análogos, a compuestos novedosos utili-zados en el proceso, y a compuestos novedosos preparados mediante el proceso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION ( +) -DISCODERMOLIDA La (+) -discodermolida es un producto natural de policétido novedoso que fue aislado a partir de los extractos de la esponja marina Discodermol ide dissoluta por los investigadores en la Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) (Gunasekera M, Longley RE, Schulte GK. Discodermolide : a new bioactive polyhy-droxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta, [la fe de erratas publicada aparece en J. Org . Chem. 1991; 56:1346]. J. Org. Chem. 1990;55:4912-15) . La discodermolida carece de un parecido estructural obvio con el paclitaxel, y no obstante, comparte con el paclitaxel (la sustancia activa del fármaco Taxol) la capacidad para estabilizar los microtúbu-los . En los ensayos basados en el mecanismo, la discodermolida es más efectiva que el paclitaxel. De hecho, de la mano de los compuestos conocidos para inducir la polimerización de tubulina purificada, la discodermolida es la más potente. Sin embargo, los microtúbulos , un componente estructural importante en las células, no son simples polímeros en equilibrio de la tubulina. Existen como ensambles dinámicos regulados impulsados por GTP de los heterodímeros de tubulina a y ß. Aunque la dinámica es relativamente lenta en las células inter-fases, al entrar a la mitosis, la velocidad de crecimiento y acortamiento se incrementa de 20 a 100 veces - el mícrotúbulo promedio se dobla sobre la mitad de las subunidades de tubulina cada 10 segundos. Este cambio en la velocidad permite que la red citoesquelética de microtúbulos se desmantele, y se ensamble un conjunto en forma de huso bipolar de microtúbulos. El huso se une a los cromosomas y los separa. La respuesta a la supresión completa de la dinámica de los microtúbulos en las células es la muerte. Sin embargo, las células mitóticas son más sensibles y el um-bral de tolerancia parece ser específicos del tipo de célula. Las moléculas como paclitaxel que se fijan con una alta afinidad a los microtúbulos, interrumpen el proceso dinámico en las células tumorales con resultados letales, inclusive cuando la proporción del fármaco fijado a la tubulina sea muy baja. La discodermolida se fija a la tubulina de una manera competitiva con el paclitaxel. Debido a que el paclitaxel ha probado ser útil en el tratamiento de algunos cánceres, otros compuestos de la misma clase mecánica pueden tener utilidad contra los desórdenes hiperproliferativos . El desarrollo futuro de la discodermolida o de análogos estructuralmente relacionados es impedido por la falta de una fuente natural confiable del compuesto o de una ruta sintética factible. La discodermolida que se presenta naturalmente es escasa, y la cosecha del organismo producto presenta problemas logísticos. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad siempre creciente de mejores síntesis que hagan posible la preparación de cantidades comercialmente aceptables de discodermolida y análogos estructuralmente relacionados .
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una síntesis más práctica de discodermolida y sus análogos. En otra modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos útiles en la preparación de discodermolida y sus análogos. En una moda-lidad adicional, la presente invención se refiere a compuestos novedosos que se preparan mediante el proceso de la presente invenció .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La esencia de la presente invención es el descubrimiento de una sintesis más práctica para la discodermolida y sus análogos. De una manera más particular, se ha descubierto que la discodermolida y sus análogos se pueden preparar mediante una reacción de tres pasos como sigue: PASO 1 III PASO 2 En donde Rj. es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido. R2 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o bencilo; R3 es hidróge-no, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), bencilo, C (O) -alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)Ph, C (O) O-alquilo (de la 12 átomos de carbono), C(0)OPh, C (O) NH-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)NHPh, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R3" es un grupo protector de hidroxilo lábil al áci-do; R4 es hidrógeno o metilo; y X es O, NH, NCH3, S, ó CH2, con la condición de que cuando X es O y R3 es un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido en el compuesto de la fórmula I, la fracción "-X-R3" en el compuesto de la fórmula V es -OH. Con respecto a los pasos individuales, el Paso 1 involucra el acoplamiento de un compuesto de cetona de la fórmula I con un compuesto de aldehido de la fórmula II mediante una reacción de aldol, para obtener un compuesto de ß-hidroxicetona de la fórmula III. El acoplamiento convenientemente se realiza con entre 1 y 20, de preferencia entre 5 y 15 equivalentes del com-puesto de cetona de la fórmula I en relación con el compuesto de aldehido de la fórmula II. El acoplamiento se conduce en la presencia de: 1) un haluro o triflato de dialquilboro, de preferencia un cloruro o triflato de boro quiral, más preferiblemente p-clorodi-isopinocanfenilborano; 2) una base, de prefe-rencia una amina, más preferiblemente trietilamina; y 3) un solvente orgánico polar, de preferencia un éter, más preferiblemente dietiléter, a una temperatura de entre -100°C y 20°C, de preferencia entre -78°C y -20°C, durante un periodo de entre 2 y 72 horas, de preferencia durante 16 horas. El Paso 2 se refiere a la reducción del compuesto de ß-hidroxicetona de la fórmula III, y más particularmente, el grupo cetona común a estos compuestos, para obtener un compuesto de 1,3-diol de la fórmula IV. La reducción se conduce en la presencia de: 1) un agente reductor de cetona, de preferencia un borohidruro, tal como triacetoxiborohidruro de tetrametila-monio; 2) un solvente orgánico polar, de preferencia acetoni-trilo; y 3) un solvente prótico, de preferencia un ácido carbo-xilico, tal como ácido acético, a una temperatura de entre 78 °C y 20°C, de preferencia entre -40°C y -10°C, durante un periodo de entre 2 y 72 horas, de preferencia durante 16 horas. Con respecto al Paso 3, involucra la lactonización y desprotección de los grupos protectores de hidroxilo lábiles al ácido de un compuesto de la fórmula IV para obtener un compuesto de la fórmula V. La reacción de lactonización y desprotección se conduce en la presencia de: 1) un ácido prótico, de preferencia una solución acuosa de ácido prótico, de preferencia una solución acuosa de haluro de hidrógeno, tal como cloruro de hidrógeno acuoso; y 2) un solvente orgánico polar, de preferencia una mezcla de solventes orgánicos polares, más preferiblemente una mezcla de un alcohol alifático y un éter, tal como metanol y tetrahidrofurano , a una temperatura de entre -20DC y 40°C, de preferencia entre 20°C y 25°C, durante un periodo de 8 horas y 7 días, de preferencia entre 16 y 72 horas, más preferiblemente entre 24 y 48 horas. En otra modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de cetona novedosos de la fórmula I : I en donde : Ri es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; Rz es alquilo es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o bencilo ; R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, C(0) alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)Ph, C (O) O-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono) , C(0)OPh, C(0)NH-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)NHPh, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R4 es hidrógeno o metilo; y X es O, NH, NCH3, S, ó CH2. Los compuestos preferidos son aquéllos de la fórmula la: en donde: cada uno de ¾' y R2 ' es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) ; es O, ó CH2; R3 y R4 son como se definen anteriormente.
Los compuestos más preferidos son aquéllos de la fórmula Ib: en donde : R3' es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), C(0) -alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), bencilo, C (O) O-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono) , o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; y Ri ' y R2' son como se definen anteriormente. Los compuestos todavía más preferidos son aquéllos de la fórmula Ic: en donde: R3" es un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido. En las definiciones anteriores: el término "alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)", como se utiliza en la presente, se re-fiere a un grupo de cadena recta o ramificada que consiste ex-elusivamente en carbono e hidrógeno, y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono)", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada que consiste exclusiva-mente en carbono e hidrógeno, y que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, 3-metilpentilo, etcétera. El término "grupos protectores de hidroxilo lábiles al ácido" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier grupo enlazado con oxigeno que se pueda remover al exponerse a un ácido. Los expertos en la materia conocen numerosos ejemplos de estos grupos, y se pueden encontrar en Greene y Wuts, Pro-tective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John iley & Sons, Nueva York, 1991. Los ejemplos específicos incluyen, pe-ro no se limitan a, t-butildimetilsililo, trietilsililo, t-butildifenilsililo, tri-isopropilsililo, metoximetilo, y tetra-hidropiranilo . En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos nove-dosos de la fórmula I. De una manera más particular, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar como se ilustra enseguida : PASO A en donde Ri, R2, R3, y X son como se definen anteriormente.
Con respecto a los pasos individuales, el Paso A involucra la adición de un grupo metilo o etilo a un compuesto de aldehido de la fórmula VI para obtener un compuesto de alcohol de la fórmula VII. La adición se realiza en la presencia de: 1) un reactivo organometálico, de preferencia un haluro de alquil-litio o de alquilmagnesio, tal como bromuro de metilmagnesio ; y 2) un solvente orgánico polar, de preferencia un éter, tal como dietiléter, a una temperatura de entre -78°C y 40°C, de preferencia entre -78°C y 0°C, más preferiblemente a aproximadamente -40°C, durante un periodo de entre 5 minutos y 24 horas, de preferencia entre 30 minutos y 2 horas, más preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. El Paso B involucra la oxidación de un compuesto de alcohol de la fórmula VI para obtener el compuesto de cetona desea-do de la fórmula I. La oxidación se realiza en la presencia de: 1) un oxidante, de preferencia una combinación de sulfóxido de dimetilo y un agente activador, más preferiblemente una combinación de sulfóxido de dimetilo y un complejo de trióxido de azufre con piridina; 2 ) una base, de preferencia una base orgá-nica, más preferiblemente una trialquilamina, tal como trieti-lamina y 3) un solvente orgánico polar, de preferencia un hidrocarburo clorado tal como diclorometano . La oxidación adecuadamente se realiza a una temperatura de entre -78 °C y 40°C, de preferencia entre 5°C y 20°C, durante un periodo de entre 5 minutos y 24 horas, de preferencia entre 1 hora y 12 horas, más preferiblemente entre 4 y 6 horas. Los compuestos de aldehido de las fórmulas II y VI son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los procesos estipulados en la literatura para otros aldehidos estructu-raímente similares . En todavía otra modalidad, la presente invención se refiere a los novedosos compuestos de ß-hidroxi-cetona de la fórmula III, y a los compuestos novedosos de 1,3-diol de la fórmula IV. Aunque el producto de cada reacción descrito anteriormen-te, si se desea, se puede purificar mediante técnicas conven-clónales, tales como cromatografía o recristalización (si es un sólido) , el producto crudo de una reacción convenientemente se emplea en la siguiente reacción sin purificación. Como es evidente para los expertos en este campo, los com-puestos de las fórmulas I y III-V contienen átomos de carbono asimétricos, y por consiguiente, se debe entender que se contemplan los estereoisómeros individuales como incluidos dentro del alcance de esta invención. Los siguientes ejemplos son para propósitos de ilustración solamente, y no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 (2R,3S, 4R) -3- [ [ (1, 1-dimetiletil ) dimetilsilil] oxi ] -N-metoxi-W, 2 , 4 -trimetil-5-oxo-hexanamid .
A una solución de 13.1 gramos (39.5 milimoles) de la mezcla diaestereomérica preparada en la Etapa 1.1 en una mezcla que comprende 150 mililitros de cloruro de metileno, 50 mililitros de sulfóxido de dimetilo, y 25 mililitros de trietilamina, se agregan por goteo, mediante un embudo de adición, 19.0 gra-mos, (120 milimoles) del complejo de trióxido de azufre-piridina en 150 mililitros de sulfóxido de dimetilo a 0°C. Luego la solución resultante se agita durante 1-1/2 horas a 0°C. Después de cuyo tiempo, la mezcla de reacción se concen-tra mediante un evaporador giratorio en un baño de enfriamiento a <10°C. Entonces la solución se diluye con 200 mililitros de éter, y luego se extrae sucesivamente con 200 mililitros de una solución de sulfato ácido de sodio 1M y 200 mililitros de salmuera. Luego se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, y la mezcla del producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación empleando hexano como el eluyente inicial-mente, y luego una mezcla eluyente de acetato de etilo al 5 por ciento en hexano, para dar el compuesto deseado como un aceite transparente . XH RMN (300 Hz, CDC13) d 4.23 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H), 2.92 (m, 2H) , 2.64 (ra, 2H), 2.08 (s, 3H) , 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.81 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .
Etapa 1.1 ( 2R, 35, 4 S) -3- [ [ ( 1 , 1-diemtiletil ) dimetilsilil ] -o i ] -5-hidroxi-JV-metoxi -N, 2 , 4-trimetil-hexanamida A una solución de 6.9 gramos (21.8 milimoles) de (2i?,3S, 4S)-3-[[(l, 1 -diemtiletil) dimetilsilil] oxi] -JV-metoxi-N, 2 , 4-trimetil-5-oxo-pentanamida en 50 mililitros de éter, se agregan 10.2 mililitros (30.5 milimoles) de una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter, por goteo, a -40°C, después de lo cual, la mezcla se agita a -20°C durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se diluye con 200 mililitros de éter, y la reacción se apaga mediante la adición de la mezcla de reac-ción a 20 gramos de hielo triturado a 0°C. Entonces la mezcla se lava con 100 mililitros de una solución de sulfato ácido de sodio 1M, y se divide con 2 porciones de 150 mililitros de éter. Luego se combinan las capas orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Entonces la mezcla del producto crudo se pa-sa por cromatografía empleando una mezcla eluyente de acetato de etilo al 20 por ciento en hexano inicialmente, y luego una mezcla eluyente de acetato de etilo al 40 por ciento en hexano, para dar dos diaestereómeros como aceites amarillos claros, los cuales se utilizan en el siguiente paso sin mayor purificación. Diaestereómero 1 : *H RMN (300 MHz CDCI3) : 6 4.08 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 3.54 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.81 (s, 9H) , 0.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.01 (d, J = 3.8 Hz, 6H) . Diaesterómero 2: XH RMN (300 MHz, CDC13): d 4.19 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 2H) , 3.86 (dd, J = 9.0, 1.51 Hz, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 1.28 (m, 2H) , 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.94 (d, 6.4 Hz, 3H) , 0.88 (d, 7.2 Hz, 3H) , 0.78 (s, 9H) , 0.01 (d, 1.3Hz, 6H) .
EJEMPLO 2 (2R, 3S, 4R,1S, QZ, 105, 115, 125, 13Z, 165, 17.R, 187?, 19S, 20S, 21E) - 19- [ (aminocarbonil ) oxil]-3,ll,17-tris[ [ (1, 1 -diemetiletil ) dime- tilsilil] oxi] -7-hidroxi-W-metoxi-N, 2, 4,10,12,14,16, 18 , 20-no- nametil-5-oxo-8 ,13,21, 23-tetracosatetraenamida .
A una solución agitada de 2.18 gramos (6.79 milimoles, 10 equivalentes) de ( + ) -ß-clorodi-isopinocanfenilborano en 4 mililitros de dietiléter a 0°C, se le agregan 1.04 mililitros (11 equivalentes, destilada sobre hidruro de calcio) de trietilami- na, y luego una solución de 2.25 gramos (6.79 milimoles, 10 equivalentes) del compuesto del Ejemplo 1 en 3 mililitros de dietiléter. Después de agitar durante 2 horas a 0°C, la mezcla se enfría a -78°C, después de cuyo tiempo se agrega una solución previamente enfriada (-78°C) de 450 miligramos (0.679 milimoles) de (2Z, A$,5S, 6S, ??, 105, lli?, 12R, 135, 145, 15E) -13- [ (aminocarbonil) oxil] -5, ll-bis[ [ (1, 1-diemetiletil ) dimetilsilil ] - oxi ] -4 , 6 , 8 , 10, 12 , 1 -hexametil-2 , 7 , 15 , 17 -octadecatetraenal en 4 mililitros de dietiléter por medio una cánula. Después de que se mantiene la mezcla resultante a una temperatura de -78°C durante 3 horas, se transfiere a un congelador (-27°C) durante 16 horas. Luego la reacción se apaga con 8 mililitros de metanol (cuyo pH se ajusta a 7 con 12 mililitros de una solución reguladora del pH) y 4 mililitros de una solución de peróxido de hidrógeno al 50 por ciento a 0°C. Después de agitar durante 2 horas 25°C, se separan las capas orgánicas. Entonces se extrae la capa orgánica 5 veces con porciones de 25 mililitros de di-clorometano. Luego se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se concentran utilizando un evaporador giratorio, y se pasan por cromatografía (Biotage, gel de sílice, gradiente del 10 al 30 por ciento de acetato de eti-lo/hexano) para dar el compuesto deseado como un aceite incoloro altamente viscoso. [oc]D+12.56° (c = 1.0, CH2C12) ; IR (CH2C1 ) 3547 (m, OH), 3359 (m, CONH2), 2958 (vs), 2990 (vs), 1729 (vs, C=0) , 1664 (m) , 1462 (s), 1385 (s), 1254(s), 1037(s), 1037(s), 1004(s), 835 (vs); XH RMN (500MHz, CDC13) d 6.61 (1H, ddd, J = 17.1, 10.5, 10.5Hz, H23) , 6.03 (1H, dd, J=11.0, 11.0 Hz, H22) , 5.50 (1H, dd, J=10.6, 10.6Hz, H9) , 5.37 (1H, dd, J=10.6, 10.5Hz, H2i) , 5.35 (1H, dd, J = 10. B, 8.5 Hz, H8) , 5.23 (1H, dd, J = 15.3, 2.1 Hz, H2,A) , 5.13 (1H, d, J = 10.2 Hz, H24B) , 5.05 (1H, d, J = 10.0 Hz, Hi3) , 4.79 (1H, t, J = 8.0 Hz, H7), 4.72 (1H, t, J = 5.9Hz,H19), 4.60-4.50 (2H, br, CONH2) , 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.3 Hz H3) , 3.74 (3H, s, NOCH3), 3.43 (1H, dd, J = 5.0, 4.1 Hz, H17), 3.31 (1H, dd, J = 5.2, 5.1Hz, Hn) , 3.13 (3H, s, NCH3), 3.08 (1H, br, OH) , 3.00 (1H, m, H20) , 2.78-2.69 (2H, m, H4+H6A) , 2.70-2.62 (1H, m, Hio) , 2.66-2.54 (2H, m, H2 + H6B) , 2.49-2.45 (1H, ra, H12) , 2.12 (1H, dd, J = 12.4, 12.3 Hz, H15A) , 1.93-1.86 (2H, m, Hie+Hia), 1.76-1.65 (1H, m, H15B), 1.62 (3H, s, Mei ) , 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me2) , 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me4) , 1.00 (3H, d, J = 3.1 Hz, Me20) , 0.99 (3H, d, J = 3.3 Hz, Meio) , 0.96-0.90 (21H, m, Meie + 2xSiC ( CH3 ) 3 ) , 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz, Mei2), 0.83 (9H, s, SiC(CH3)3, 0.73 (3H, d, J= 6.7 Hz, Me16) , 0.10 & 0.08 & 0.04 & 0.03 & 0.03 & 0.01 (6x3H, 3xSi(CH3)2); 13C RMN (100.6 MHz , CDC13) 5 212.9, 175.9, 156.9, 136.0, 133.7, 132.1, 131.9, 131.3, 129.8, 129.6, 117.9, 80.6, 78.7, 76.8, 73.6, 64.9, 62.1, 61.3, 54.7, 53.1, 51.7, 49.0, 45.1, 44.9, 37.9, 37.1, 36.2, 35.9, 35.0, 34.4, 30.0, 29.1, 26.26, 26.24, 25.97, 23.0, 18.51, 18.5 18.43, 18.14, 17.43, 16.44, 13.5, 10.99, 10.1, -3.29, -3.4, -3.5, -3,9, -4.1, -4.4; m/z (???+) 1017 (100 (MNa+) ) .
EJEMPLO 3 {2R,3S, S,5S,1S, 82, 10 S, 11 S, 12S, 13Z,16S, 17 ¾, 18i?,19S,20S, 21E)-19 [ ( aminocarbonil ) oxil] -3, 11, 17- tris [ [ (1, 1-diemetiletil ) dimetil-silil] oxi] -5, 7-hidroxi-W-metoxi-iV, 2,4,10,12,14,16,18, 20-no-nametil-8 , 13,21, 23-tetracosatetraenamida .
A una solución de 1.02 gramos (3.9 milimoles) de triaceto-xiborohidruro de tetrametilamonio en 2,2 mililitros de acetoni-trilo anhidro se le agregan 2.2 mililitros de ácido acético anhidro, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la mezcla se enfria a -29°C, y a la mezcla enfriada se le agrega una solución de 450 miligramos (0.453 mili-moles) del compuesto del Ejemplo 2 en un 1 mililitro de aceto-nitrilo anhidro. Entonces la mezcla resultante se agita a -29°C durante 18 horas, después de cuyo tiempo la reacción se apaga con 2 mililitros de tartrato de sodio y potasio acuoso 0.5N . Luego la mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente, después de lo cual se diluye con cloruro de meti-leno, y se lava con bicarbonato de sodio saturado. Entonces la capa orgánica se extrae cuatro veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan con sulfato de sodio, y se concentran al vacio. Entonces se purifica el residuo resultante mediante cromatografía por evaporación (Biotage, gel de sílice, gradiente del 10 al 30 por ciento de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto desea-do como un sólido blanco. [a]+29.75 grados (c = 0.87, CH2C12) ; 1H RMN (499.87 MHz, CDC13) 5 6.60 (1H, ddd, J= 16.8, 10.5, 10.5Hz, H23), 6.02 (1H, t, J = 11.0, H22) , 5.48 (1H, dd, J = 10.0, 9.8 Hz, H9) , 5.37 (1H, dd, J = 10.6, 11.2Hz, H2i) , 5.35 (1H, dd, J = 10.8, 8.5 Hz, H8) , 5.22 (1H, d, J = 15.8 Hz, H24A) , 5.12 (1H, d, J = 10.2 Hz H2íB) , 4.98 (1H, d, J = 10.1 Hz, Hi3) , 4.79 (1H, t, J = 6.3 Hz, H7), 4.65 (1H, t, J = 5.9 Hz, H19) , 4.60-4.50 (2H, br, CONH2), 4.20 (1H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz, H3) , 3.92 (1H, m, H5) , 3.73 (3H, s, NOCH3), 3.45 (1H, br, OH-5), 3.41 (1H, dd, J = 10.9, 4.7 Hz, H17) , 3.31 (1H, dd, J = 5.2, 5.1 Hz, Hn), 3.18 (3H, s, NCH3) , 3.08 (1H, br, OH), 2.99 (1H, m, H20) , 267 (1H, m, H10) , 2.43-2.41 (2H, m) , 2.11 (1H, t, J = 12.3 Hz), 1.90-1.87 (2H, m) , 1.76-1.58 (10H, m) , 1.25 (3H, t, Me), 1.7 (3H, d, J = 7.1 Hz, Me), 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz, Me), 0.97 (3H, d, J = 6.5 Hz, Me), 0.93-0.83 (30H, m, Me + 3x5iC (CH3) 3) , 0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz, Me), 0.10 & 0.08 & 0.04 & 0.03 & 0.03 & 0.01 (6x3H, 3xSi(CH_3) 2) . 13C RMN (100.6HMZ, CDC13) d 156.88, 140.02, 134.19, 133.66, 132.10, 131.88, 131.40, 131.30 131.11, 130.06, 129.79, 117.91, 115.44, 80.79, 80.69, 78.61, 78.32, 74.31, 70.68, 65.55, 61.66, 45.69, 40.38, 38.36, 37.92, 37.83, 37.29,36.29, 35.07, 34.91, 34.45, 32.36, 29.68, 26.21, 26.12, 26.03, 25.95, 22.95, 18.52, 18.43, 18.12, 17.41, 17.07, 16.57, 13.44, 12.29, 10.32, 10.14, -3.20, -3.43, -3.96, -4.16, -4.48 m/z (ESI+) 1019 (100 (MNa+) ) .
EJEMPLO 4 Preparación de (+) -discodermolida A una solución de 450 miligramos (0.452 milimoles) del compuesto del Ejemplo 3 en 56 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 56 mililitros de una solución acuosa de ácido clorhídrico 4N. Luego la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 24, entonces se agrega 10 mililitros de metanol, y después esta solución se agita durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. A la solución se le agregan entonces 50 mililitros de acetato de etilo, seguidos por la adición de bicarbonato de sodio a 0°C hasta un pH de 8. Luego la solución orgánica se lava con salmuera. Entonces se extrae la capa orgánica tres veces con porciones de 30 mililitros de acetato de etilo, y los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración, seguidas por cromatografía por evaporación empleando una mezcla eluyente de cloruro de metileno al 50 por ciento en acetato de etilo inicialmente, y luego acetato de etilo al 100 por ciento, produce la (+) -discodermolida . [a]+22.0° (c=1.41, MeOH) ; p.f. 122-124°C; 13C RMN (100.6MHz, CDC13) d 176.8, 160.33, 134.17, 133.92, 133.88, 133.59, 133.28, 131.59, 131.00, 118.80, 80.66, 80.22, 78.48, 76.48, 73.66, 63.70, 44.56, 42.60, 38.79, 37.71, 36.92, 36.77, 36.69, 34.97, 34.62, 23.45, 19.73, 18.25, 18.11, 16.05, 15.84, 13.27, 9.44 m/z (ESI+) 594 (100 (M+l+) ) .

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES el cual comprende, en un primer paso, acoplar un compuesto cetona de la fórmula I : con un compuesto de aldehido de la fórmula
  2. II en la presencia de un haluro o triflato de dialquilboro , base de amina, y un solvente orgánico polar, para obtener ß-hidroxicetona de la fórmula III: en un segundo paso, reducir el compuesto de cetona obtenido en el primer paso mediante su tratamiento con un reactivo de borohidruro en un solvente orgánico polar y en un solvente pró-tico, para obtener un 1,3-diol de la fórmula IV: y en un tercer paso, lactonizar y desproteger los grupos protectores de hidroxilo lábiles al ácido del 1,3-diol obtenido en el segundo paso, mediante su tratamiento con un haluro de hidrógeno disuelto en un solvente polar o una mezcla de solventes, para obtener el compuesto deseado de la fórmula V, en donde Ri es alguilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R2 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o bencilo; R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), bencilo, C(0) -alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)Ph, C (O) O-alquilo (de la 12 átomos de carbono), C(0)OPh, C (0) NH-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)NHPh, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R3" es un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R4 es hidrógeno o metilo; y X es 0, NH, NCH3, S, ó CH2, con la condición de que cuando X es 0 y R3 es un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido en el compuesto de la fórmula I, la fracción "-X-R3" en el compuesto de la fórmula V es -OH. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de acoplamiento se realiza en la presencia de ß-clorodi-isopinocanfenilborano, trietilamina , y dietiléter, a una temperatura de entre -78°C y -20°C.
  3. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de reducción se realiza en la presencia de tria-cetoxiborohidruro de tetrametilamonio, acetonitrilo, y ácido acético, a una temperatura de entre -40°C y -10°C.
  4. 4. Un proceso de acuerdo con la rei indicación 1, en donde la lactonización y desprotección de los grupos protectores de hidroxilo lábiles al ácido se realizan en la presencia de cloruro de hidrógeno acuoso, metanol, y tetrahidrofurano, a una temperatura de entre -20°C y 40°C.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula I: en donde : Ri es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R2 es alquilo es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o bencilo; R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, C (O) alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)Ph, C (O) 0-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)OPh, C(0)NH-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(Q)NHPh, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R4 es hidrógeno o metilo; y X es O, NH, NCH3, S, ó CH2.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, de la fórmula la: la en donde: cada uno de ¾' y R2' es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) ; X es 0, ó CH2; y R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 5.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, de la fórmula Ib: en donde : R3 ' es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), C (O) -alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), bencilo, C (O) O-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono) , o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; y Ri ' y R2 ' son como se definen en la reivindicación 6.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, de la fórmula Ic: le en donde : R3" es un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, e cual es ( 2R, 3S, 4 i¾) -3- [[( 1 , 1-dimetiletil ) dimetilsilil ] oxi ] -N metoxi-N, 2 , 4 -trimetil-5-oxo-hexanaraida que tiene la fórmula
  10. 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, el cual comprende, en un primer paso, la adición de un reactivo organometálico de metilo o etilo a un aldehido de la fórmula VI: en la presencia de un solvente orgánico polar, para obtener un alcohol de la fórmula VII: Vil ¾ CK, CH, y en un segundo paso, oxidar el compuesto de alcohol preparado en el primer paso, mediante su tratamiento con un oxidante y una base en un solvente orgánico polar, para obtener el compuesto deseado de la fórmula I, en donde Rx, R2/ R3, R4, y X son como se definen en la reivindicación 5.
  11. 11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el paso de adición se realiza en la presencia de bromuro de metilmagnesio y dietiléter, a una temperatura de entre -78°C y 40°C.
  12. 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el paso de oxidación se realiza en la presencia de un complejo de trióxido de azufre-piridina , trietilamina , y diclo-rometano, a una temperatura de entre -78°C y 40°C.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula III: III en donde : Ri es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R2 es alquilo es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o bencilo ; R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, C(0) alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)Ph, C (0) O-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)OPh, C(0)NH-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)NHPh, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R es hidrógeno o metilo; y X es 0, NH, NCH3, S, ó CH2; y cada uno de R3" es un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, el cual es [2R, 3S, R,1S, QZ, IOS, US, 12S, 13Z, 16S, 11R, 18R, 19S, 205, -21E) -19- [ (aminocarbonil )oxil]-3,ll,17-tris[ [ (1, 1-dimetiletil ) -dimetilsilil] oxi] -7 -hidroxi-W-metoxi- , 2 , 4, 10, 12, 14, 16, 18,20-nonametil-5-oxo-8 , 13 , 21 , 23-tetracosatetraenamida , que tiene la fórmula : en donde: Ri es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R2 es alquilo es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o bencilo; R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, C (O) alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)Ph, C (O) O-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)OPh, C(0)NH-alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono), C(0)NHPh, o un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido; R es hidrógeno o metilo; y X es O, NH, NCH3, S, ó CH2; y cada uno de R3" es un grupo protector de hidroxilo lábil al ácido. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, el cual es: ( 2.R, 3S, 4S , 5S, 7 S, 82, IOS, 11S, 12 S, 132, 16S, 17#, 18.R, 19S, -2 OS, 21E) -19- [ (aminocarbonil) oxil] -3,11, 17 - tris [ [ (1, 1-diemetil-etil ) dimetilsilil] oxi] - , 7-hidroxi-N-metoxi-W, 2,4,10,12,14,16,-18 , 20-no-nametil-8 , 13, 21 , 23-tetracosatetraenamida que tiene la fórmula:
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