JPH06793B2 - Ｅ―２―メチル―α，β―不飽和アルデヒドの合成方法 - Google Patents

Ｅ―２―メチル―α，β―不飽和アルデヒドの合成方法

Info

Publication number
JPH06793B2
JPH06793B2 JP1127977A JP12797789A JPH06793B2 JP H06793 B2 JPH06793 B2 JP H06793B2 JP 1127977 A JP1127977 A JP 1127977A JP 12797789 A JP12797789 A JP 12797789A JP H06793 B2 JPH06793 B2 JP H06793B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imine
phenyl
temperature
mixture
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1127977A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0225490A (ja
Inventor
デスモンド リチヤード
ジー．ミルズ サンダー
ピー，ヴオランテ ラルフ
一朗 新開
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH0225490A publication Critical patent/JPH0225490A/ja
Publication of JPH06793B2 publication Critical patent/JPH06793B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1888—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of other Si-linkages, e.g. Si-N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、紫外線吸収剤として有用であり、且つＦＫ−
５０６免疫抑制剤の合成中間体としても有用であるＥ−
２−メチル−α，β−不飽和アルデヒドの製造方法に係
る。
新規の２３員トリシクロ−マクロイドＦＫ−５０６が、
極めて最近、タナカ、クロダおよび共同研究者により単
離されそして確認され〔ジャーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサィエティ（ＪＡＣＳ）、第１０９巻、
第５０３１頁、１９８７年、およびヨーロッパ特許公告
第0184162号参照〕、これが特殊な免疫抑制活性を有す
ることが明らかになった。このような薬剤の骨髄および
臓器移植に潜在的な有用性と、その特殊な構造式とか
ら、この分野で多くの研究者にＦＫ−５０６の完全合成
への努力を始めさせる目標となっている。
ＦＫ−５０６の合成に対する我々の努力に関連して、我
々はアルデヒド１（次の図式Ｉ参照）のＥ−２−メチル
−α，β−不飽和アルデヒド２への効果的な変換を必要
とした。この合成経路における合成法に関しては、アス
キン，ディー(Askin,D.)；ボランテ，アール．ピー(Vol
ante,R.P.)；レーマー，アール．エー．(Reamer,R.
A.)；リアン，ケー．エム．(Ryan,K.M.)；シンカイ，ア
イ．(Shinkai,I.)：テトラヘドロン レターズ(Tetrahe
dron Lett.)１９８８年、第２９巻、第２７７頁：ミル
ズ，エス．(Mills,S.)；デスモンド，アール．(Desmon
d,R.)；レーマー，アール．エー．(Reamer,R.A.)；ボラ
ンテ，アール．ピー．(Volante,R.P.)；シンカイ，ア
イ．(Shinkai,I.)：テトラヘドロン レターズ(Tetrahe
dron Lett.)１９８８年、第２９巻、第２８１頁を参照
されたい。
数回の合成試験の失敗の後に、我々はコーレイ(Corey)
および共同研究者の方法をシュレッシンガー(Schlessin
ger)および共同研究者の方法で改良した方法に、注意を
向けた。この方法は、図式IIに示すように、リチオ−シ
リルイミン(Iithio-sylylimine)３を使用している。
この反応剤の詳細については、次の文献を参照された
い：コーレイ，イー．ジェー．(Corey,E.J.)；エンダー
ズ，ディー．(Enders,D.)；ボック，エム．シー．(Boc
k,M.G.)テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Lett.)１
９７６年７；シュレッシンガー，アール．エッチ．(Sch
lessinger,R.H.)；ポス，エム．エー．(Poss,M.A.)；リ
チャードソン，エス．(Richardson,S.)；リン，ピー．
(Lin,P.)テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Let
t.)１９８５年、第２６巻、第２３９１頁；マイヤー
ズ，エー．アイ．(Meyers,A.I.)；ローソン，ジェー．
ピー．(Lawson,J.P.)；ウォーカー，ディー．ジー．(Wa
lker,D.G.)；リンダーマン，アール．ジェー．(Linderm
an,R.J.)ジャーナル オブ オルガニック ケミストリ
ー(J.Org.Chem.)１９８４年、第５４巻、第５１１１
頁；ドヴィット，ピー．ピー．(Dewit,P.P.)レクエーイ
トラバーイ シミーク(Rec.Trav.Chim.)１９８４年、
第１０３巻、第３６９頁；タカハシ・ティー；クタムラ
・ケー；ツジ ジェーテトラヘドロン レターズ(Tetra
hedron Lett.)１９８３年、第２４巻、第４６９５頁；
ダーギニ，エフ．(Derguini,F.)；コールドウェル，シ
ー．ジー．(Caldwell,C.G.)；モットー．エム．ジー．
(Motto,M.G.)；バロー・ネール，ブィ．(Balogh-Nair,
V.)；ナカニシ・ケー・ジャーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサィエティ(J.Am.Chem.Soc.)１９８３
年、第１０５巻、第６４６頁。しかしながら、我々はこ
の方法の使用では、Ｅ異性体とＺ異性体、即ち２(E)と
２(Z)との比率が、予想できないように大きく２：１か
ら１０：１までの範囲で変化することを見出した。
当該技術で望まれ求められているのは、２のＥ異性体が
予想できる好ましいＥ／Ｚ異性体比率で且つ高収率で合
成できる容易に利用し得る出発原料を用い得る一般的な
合成法である。
我々は、バルキーなアルキル基、例えばシクロヘキシル
基をイミノ窒素上に含有している４に類似のシリルイミ
ンを使用いて、イミンIIが好収率で高純度に得られるこ
とを見出した。更に、我々は、このシリルアミンIIのリ
チウム塩、即ちIIａをアルデヒドＩとの縮合工程で使用
することによって、イミン縮合物III(Z)とIV(E)との比
較的純粋な混合物が得られることができることを見出し
た。我々は、また驚くべきことに、この混合物を無水ト
ルフルオロ酢酸と接触させ、続いて加水分解することに
よって、高収率でＥアルデヒド異性体VIを得ることがで
きることを見出した。
本発明は、次の各工程を含む方法を提供する： ａ次の構造式のアルデヒドIを、 イミンリチウム塩IIａと、不活性有機溶媒中で、−８０
℃から−２０℃でイミンIIIおよびIVの混合物を生成さ
せるのに十分な時間反応させる。
前記式中において、アルデヒドＩ中のＰはトリオルガノ
シリル保護基であり、イミンリチウム塩IIａ中のＲ1、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ4直鎖または分枝ア
ルキルまたはフェニルから選ばれ、Ｒ4はＣ3−Ｃ8二級
または三級アルキル、フェニルまたは置換フェニルであ
る）； ｂ工程(a)からのイミンIIIおよびIVの混合物を−１０℃
から＋２５℃の温度で無水トリフルオロ酢酸と接触させ
て、イミンIII(Z)をイミンIV(E)に実質的に変化する；
そして ｃ工程(b)から得られた混合物を−５℃から＋２５℃の
温度で水と接触させて、ＥアルデヒドVIを生成する： また次の各工程を含む方法も提供する： ａイミンIIIとIVとの混合物（ここにおいて、Ｒ4がＣ3
−Ｃ8二級または三級アルキル、フェニルまたは置換フ
ェニルである）を、−１０℃から＋２５℃の温度で無水
トリフルオロ酢酸と十分な時間接触させて、実質的にイ
ミンIII(Z)をイミンIV(E)に変換する：そして ｂ工程(a)から得られた混合物を、−５℃から＋２５℃
の温度で水と接触させて次式の化合物を生成する。
本発明の方法は、次の工程図の例示によって容易に理解
されることができる。
上記の工程図（フローシート）を参照しながら、出発原
料Ｉはミルズ(Mills)および共同研究者の方法によって
製造させる〔ミルズ，エス．(Mills,S.)：デスモンド，
アール(Desmond,R.)：ボランテ，アール．ピー．(Volan
te,R.P.)；シンカイ，アイ．(Shinkai,I.)テトラヘドロ
ン レターズ(Tetrahedron Lett.)１９８８年、第２９
巻、第２８１頁〕。この目的のために参考文献としてこ
こに組み入れる。
ここで用いられているＰの記号は、以下の例で示されて
いるように、当該技術でよく知られている通常のシリル
ヒドロキシ保護基であり、以下に例示文献を示す。即
ち、米国特許第4,616,007号；ジェー．エフ．ダブリュ
ー．マックオミー（(J.F.W.McOmie)，“有機化学におけ
る保護基(Protective Groups in Organic Chemistr
y)”、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン(Lon
don)、ニューヨーク(Mew York)、１９７３年；ティー．
ダブリュー．グリーン(T.W.Greene)、“有機合成におけ
る保護基(Protective Groups in Organic Synthesi
s)”、ウィリー(Wiley)、ニューヨーク(Mew York)、１
９８１年；“ペプチド(The Peptides)”，シュレーダー
(Schroeder)およびラブケ(Lubke)，アカデミック プレ
ス(Academic Press)，ロンドン(London)、ニューヨーク
(Mew York)、１９６５年；およびハウベン−バイル(Hou
ben-Weyl)、“有機化学の各種方法(Methoden der Organ
ischen Chemie)”、第１５／１巻、ゲオルグ ティーメ
(Georg Thieme)出版、シュテュットガルト(Stuttgar
t)、１９７４年等であり、これらのすべてをこの特別の
目的のための参考文献としてここに組み入れる。またこ
れらの参考文献は、これら保護基の付加、使用法および
除去についての通常行なわれる方法をも記述している。
Ｐ記号のすべての保護基は、図示されたフローシートに
おいて、当該技術における通常のトリオルガノシリル基
であるシリルヒドロキシ保護基として図示されたフロー
シートにおいて実施可能であり、ここにおいて、“オル
ガノ”という用語は、Ｃ2−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ8−
アリールおよびＣ3−Ｃ10−アラルキル、またはこれら
の混合物を意味する。代表例には、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルジメチルシリル、
フェニルジエチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、トリフェニルシリルなどがあ
る。好ましいには、トリイソプロピルシリルである。
Iとして本方法において使用可能な原料の範囲には、次
の化合物が含まれる： ここにおいて、Ｒは (a)Ｃ1−Ｃ10アルキル置換アルキル； (b)Ｃ6シクロアルキルおよび置換Ｃ6シクロアルキルで
次の構造式を有している： ここにおいて、ｎは１−５であり、Ｘは独立的にＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルから選ばれる； (c)更に、ＲはＣ5シクロアルキルおよび置換Ｃ5シクロ
アルキルで次の構造式を有している。
ここにおいてＮは１−４であり、Ｘは上述のとおりであ
る； (d)更に、ＲはＣ6芳香族および置換Ｃ6芳香族で次の構
造式を有している： ここにおいて、ｎは１−５であり、Ｘは上述のとおりで
ある。
イミン(II)は上述のシュレッシンガー(Schlessinger)お
よび共同研究者による方法によって製造される。これを
この目的のための参照文献としてここに組み入れる。こ
の場合の出発原料であるイミンはＲ4置換基、すなわち
Ｃ3−Ｃ8二級または三級アルキル、たとえばシクロヘキ
シル、シクロペンチル（これらはアルキル置換されるこ
とができる）、テキシル(thexyl)、ｔ−ペンチル、ｔ−
ヘキシル；フェニルまたは置換フェニル例えば２−アル
キルフェニル、即ちｏ−トリル、および２，６−ジアル
キルフェニル、例えば２，６−ジメチルフェニルであ
り、特に好ましいのはシクロヘキシルである。IIａは、
例えばＮ−Ｒ4アルキル プロピオンアルデヒドイミンV
IIを、上記のオルガノリチウム反応剤、例えばｎ−ブチ
ルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチ
ルリチウムと、−７８℃で不活性溶剤、例えば、ヘキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル中で不活性雰
囲気下において反応し、続いてトリオルガノシリルクロ
リド、例えばトリエチルシリルクロリド、トリメチルシ
リルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ト
リイソプロピルシリルクロリド、トリフェニルシリルク
ロリド等のいずれかで処理する。好ましいにはトリエチ
ルシリルクロリドである。IIａは、例えばIIを、オルガ
ノリチウム反応剤、即ちｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウム、好ましく
はｓｅｃ−ブチルリチウムと、−７８℃で不活性溶剤、
例えばヘキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル
中で不活性雰囲気下において反応しその場で製造するこ
とができる。
一般的に、IIIとIVとの混合物を生成させるためのＩとI
Iａの反応は、イミンIIのリチウム塩の不活性な無水の
有機溶媒、例えばヘキサン、シクロヘキサンなどの環式
または非環式炭化水素溶剤中の溶液に無水の不活性溶
剤、例えばテトラヒドロフラン中のアルデヒドＩの溶液
を、約−７８℃から０℃の温度で不活性雰囲気、例えば
乾燥窒素雰囲気下で添加し、十分な時間攪拌してIIIとI
Vとの混合物を生成させる。
リチウム化剤はオルガノリチウムであり、ここで“オル
ガノ”という用語はＲ5がＣ1−Ｃ6アルキル、またはア
リールリチウムである例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅ
ｃ−ブチルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリ
チウム、フェニルリチウムなどであり、好ましくはｎ−
ブチルリチウムおよびｓｅｃ−ブチルリチウムである。
イミンは置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3を含み、これらの置換基
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立的に、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ6−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ8−アリール、
Ｃ7−Ｃ10−アラルキル基またはそれらの混合から選ば
れる。得られたＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3基は、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、シクロヘキシルジメチル
シリル、ジイソプロピルシクロヘキシルシリルなどであ
り、好ましくはトリエチルシリルである。
イミンII混合物のリチウム塩を一定時間−８０℃から−
３０℃で攪拌し、次に無水の不活性な溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン中のアルデヒドＩの溶液を加えるが、こ
の際のリチウムイミン塩：アルデヒドＩのモル比は、好
ましくは１２：１になる量比である。上記溶液は−７８
℃から−２０℃で短時間、例えば１時間または十分な時
間攪拌を続けられてIIIおよびIVを生成し、次に約同容
量の水を加えることで反応を停止する。III／IV混合物
の単離および精製は、例えば酢酸エチルで抽出し、次に
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃
縮することによって実施することができる。この方法を
実施するには、通常の装置を使用することができる。
次にIII／IVの濃縮混合物をトリフルオロ酢酸を使用し
て異性化して、IVの濃度を最大にしIIIの存在量を最小
にする。工程(a)からのIII／IV混合物を乾燥して不活性
な溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メ
チレン、ヘキサン、ジエチルエーテルなどの溶剤に溶解
し、次にトリフルオロ酢酸を添加するが、好ましくはII
I／IVの溶液に、０℃から２５℃の温度範囲の低温にお
いて不活性雰囲気中、例えば窒素、アルゴンなどの不活
性雰囲気下で滴下する。ここに得られる中間体Ｖを、次
に水を加えて処理し、反応混合物を低温、例えば０℃か
ら２５℃で１０−１２時間攪拌する。次にこの溶液を塩
基水溶液で処理して酸を中和し、生成した生成物VIを適
当な水と混溶しない溶剤、例えば酢酸エチル、塩化メチ
レン、クロロホルムなどの溶剤を使用して抽出する。
アルデヒドVIの収率は、一般的に、原料Ｉに基ずいて８
０乃至９５％の範囲であり、粗アルデヒドVIは通常の方
法で精製される。
次の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発
明の範囲を限定するものと考えられてはならない。
実施例１ プロピオンアルデヒドの３６１ｍＬ(5.0mol)に、０℃に
おいてＮ2雰囲気下で、シクロヘキシルアミンの５７２
ｍＬ(5.0mol)を1.5時間をかけて添加した。この反応は
初めは非常な発熱反応であって、最初のシクロヘキシル
アミンの２０ｍＬを添加することで９℃から２０℃まで
温度上昇するが、しかし１５分後には、残りの添加に対
して１８℃で安定してくる。
添加完了したところで氷浴を取脱し、反応混合物を３０
−４５分間熟成する。この間に室温にまで温められる。
この反応混合物を冷却して再び０℃に戻し、粉砕ＫＯＨ
粒２５０ｇを加え、層分離が生成した。次に粗生成物
を、新しいＫＯＨ粒を含むフラスコ中に傾斜分離して投
入し、一晩０℃−５℃において保存した。粗生成物を、
新しいＫＯＨを含む蒸留フラスコに移し、真空蒸留（２
−４mmHg）して、プロピオンアルデヒドＮ−シクロヘキ
シルイミ５の６２２ｇ（８９.４％）得た。この方法
は、Ｒ4が変っているすべてのプロピオンアルデヒドイ
ミンを製造するのに用いることができる。１ H NMR(300 MHz,CDCl3,(CH3)4Si)：δ7.62(t,1H,J=4.
9)、2.90(t of t,1H,J=10.5,J=4.2)、2.23(q of d,2H,J=
7.5,J=4.9)、1.82-1.14(m,10H)、1.03(t,3H,J=7.5)。
実施例２ ２Ｌの乾燥テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミ
ンの２１５ｍＬ（１．５３mol）の−７８℃溶液に、窒
素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウムの1.５５Ｍヘキサン
溶液の９３５ｍＬ（１．４５mol）を３０分間かけて加
えた。ここに得られた混合物を更に３０分間攪拌して添
加が完了した。−７８℃においてこの溶液に、反応内部
温度を−６０℃よりも低温に維持しながら、プロピオン
アルデヒドＮ−シクロヘキシルイミン５の１９２．２ｇ
（１．３８mol）を、１０分間をかけて加えた。残留イ
ミンを同容量の乾燥テトラヒドロフランで洗い流し、得
られた混合物を−７８℃から−７０℃の温度範囲で２時
間攪拌した。この溶液に、クロロトリエチルシランの２
３４ｍＬ（１．３９mol）を、１０分間をかけて加え
た。得られた混合物を１５分間−７５℃で攪拌した。外
部の冷却浴を取脱し、反応混合物を1.２５時間かけて−
１０℃まで温めた。１H NMRによる分析が反応完結を示
した。５００ｍＬのＨ2Ｏをゆっくりと添加して反応を
停止してから、０℃−３℃で２時間攪拌した。この反応
混合物を、７００ｍＬのヘキサンを含む分液濾斗に移し
て分層分離した。水層を３００ｍＬのヘキサンで抽出し
て、有機層を集めてＮa2ＳＯa4上で乾燥し、真空濃縮
て、粗シリルイミン６の３５０.８ｇを黄色油として得
た。この粗生成物を真空分別蒸留（沸点８４°−８６℃
／０.１mmHg）して、８８％収率で生成物を無色油とし
て得た。蒸留物の１H NMRは目的生成物と一致してい
て、少量の末同定不純物（５.９５ppm）は、これに続く
反応を妨害しなかった。１ H NMR(300 MHz,CDCl3,(CH3)4Si)：δ7.65(d,1H,J=6.
7)、2.87(tt,1H,J=10.6,4.1)、2.03(pentet,1H,J=7.
0)、1.82-1.20(m,10H)、1.16(d,3H,J=7.0)、0.96(t,9H,
J=7.8)、0.60(q,6H,J=7.9)。
この方法は、本発明で処理するＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3のすべて
の誘導体を製造するのに用いることができる。
実施例３ ヒドロキシラクトン７の８０.１ｇ（０.５６３mol）を
５６０ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液に、窒素
雰囲気下で、１３１ｍＬ（1.１２５mol）の２，６−ル
チジンを加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、次に
１５１ｍＬ（0.５６３mol）のトリイソプロピルシリル
フレート〔triisopropylsilyl triflate (TIPSOTF)〕
を３０分間にかけて滴下処理した。次に反応物を室温ま
で温め、２時間攪拌した。この反応混合物をヘキサンの
２Ｌを含む分液濾斗に移し、５００ｍＬの冷５％のＨＣ
Ｃ８６Ｂで洗浄した。有機層を、５００ｍＬのＨ2Ｏお
よび５００ｍＬの塩水で２回洗浄した。この有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥して真空濃縮し、１６6.４ｇ（９
8.９％粗収率）のＴＩＰＳラクトン８を黄色油として得
た。粗生成物は、更に精製することなしに、次の反応に
使用された。１ H NMR(300 MHz,CDCl3,(CH3)4Si)：δ4.60(t,1H,J=5.
3)、4.20(m,1H)、2.58(m,1H)、2.45(d,1H,J=11.6)、2.2
2-2.12(m,1H)、1.92-1.73(m,4H)、1.07(s,1H)。
実施例４ ワインレブ(Weinreb)のアルミニウム Ｎ−メトキシア
ミド反応剤の製法 １１７ｇ（1.１３mol）のＮ，０−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を６５０ｍＬの乾燥トルエン中に懸濁し
た０℃の懸濁液に、窒素雰囲気下で、２Ｍトリメチルア
ルミニウム／トルエン溶液の５６５ｍＬ（1.１３mol）
を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、１時間
乾燥し、生成した無色透明溶液を−２０℃に冷却した。
このアルミニウムＮ−メトキシＮ−メチルアミドの溶液
に、１６6.４ｇ（0.５５７mol）のＴＩＰＳ−保護ラク
トン８を５００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し
た溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、
３時間攪拌した。反応物を、カニューレ(cannula)を通
して１Ｌの氷冷攪拌した５％ＨＣ水溶液中に移し、次
に、その混合物を酢酸エチルの２Ｌで抽出した。酢酸エ
チル抽出液を２ＬのＨ2Ｏ、５００ｍＬの塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、５００ｍＬまで真空
濃縮して、濃厚スラリーを得た。０℃で一晩熟成した後
に、生成物を濾取し、得られた塊状物を冷ヘキサンで洗
浄し、風乾して、融点８９℃−９２℃の白色固体１４7.
２ｇを得た。２回目の析出物が１5.７ｇあり、９の合計
収量は１６2.９ｇ（８1.３％）となった。１Ｈ ＮＭＲ
は、目的の生成物と一致していた。１ H NMR(300 MHz,CDCl3,(CH3)4Si)；δ3.70(s,3H,)、
3.67-3.60(m,1H)、3.53-3.46(m,1H)、3.35(m,1H)、3.19
(s,3H)、2.88(m,1H)、2.13-1.95(m,2H)、1.89-1.79(m,1
H)、1.68-1.36(m,3H)、1.08(s,21H,)、13C NMR(300MHz,
CDCl3)：δ176.0、75.4、73.5、61.3、36.9、32.4、30.
7、25.6、18.0、17.9、12.4。
IR(CHCAl3)2940、2865、1640、1460、1380、1200、111
0、1070 cm-1。
実施例５ １９5.１ｇ（0.９５mol）の２，６−ジ−ｔ−ブチル−
４−メチルピリジンを１Ｌの乾燥塩化メチレンに溶解し
た溶液に、窒素雰囲気下で、１００ｇ（0.６１mol）の
トルフルオロメタンスルホン酸メチルを添加した。得ら
れた反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、１５4.
７ｇ（0.４３mol）のヒドロキシアミド９を７５０ｍＬ
乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を、カニューレを通し
て室温でピリジン−メチルトリフレートに加え、得られ
た混合物を３1.５時間攪拌した。ＨＰＬＣによる分析で
は、反応が９9.５％完了していることが明らかとなっ
た。５０ｍＬのＭｅＯＨを用いて反応を停止し、得られ
た混合物を５時間室温で攪拌した。この反応物を攪拌し
ながら真空濃縮して５００ｍＬにし、次に８００ｍＬの
ヘキサンで希釈した。生成固体を濾別し、そのケーキを
２回５００ｍＬづつの塩化メチレンで洗浄いた。濾液を
３回５００ｍＬづつの１０％ＨＣで洗浄し、次に５０
０ｍＬのＨ2Ｏを洗浄した。これらの洗浄水を集め、１
回５００ｍＬのヘキサンで抽出した。全部の有機層を集
めて５００ｍＬの３％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空濃縮して、１６2.５ｇ（１０１
％粗収率）の生成物１０を淡黄色油として得た。１Ｈ
ＮＭＲおよびＬＣ（液体クロマトグラフィー）による分
析が、目的生成物と一致した。１ H NMR(300 MHz,CDCl3,(CH3)4Si)：δ3.70(s,3H,)、
3.60(m,1H)、3.37(s,3H)、3.17(s,3H)、3.00(m,1H)、2.
71(app t,1H)、2.17(app dq,1H)、2.01(m,1H)、1.73(m,
1H)、1.67-1.37(m,3H,)、1.07(s,21H)、13Ｃ ＮＭＲ
（７５MHz,CDCl3,(CH3)4Si)：δ175.5、84.1、74.4、6
1.3、57.0、37.7、33.7、32.0、31.9、26.8、17.9、17.
8、12.6、12.4、12.0。
IR(film)2950、2870、1670、1465、1110 cm-1。
実施例６ １０0.０ｇ（0.２６８mol）のアミド１０を１０７５ｍ
Ｌの乾燥テトラヒドフランに溶解した−７８℃の溶液に
窒素雰囲気下で、1.５Ｍのジイソブチルアルミニウムヒ
ドリッド／トルエン溶液の１９６ｍＬ（0.２９４mol）
を滴加した。得られた混合物を1.５時間−７８℃で攪拌
し、カニューレを通して１Ｌの１０％ＨＣ、氷および
１Ｌのヘキサンの攪拌されている混合物中に移した。こ
の混合物を分液濾斗に移して分層分離し、水層を１Ｌづ
つの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集めて硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、セライトの薄層を通して濾過し、
真空濃縮してアルデヒド１を透明な黄色油として７9.８
ｇ（９4.８％粗収率）得た。１ Ｈ NMR(300 MHz,CDCl3,Me4Si)：δ9.67(s,1H,)、3.7
6(m,1H)、3.35(s,3H)、3.16(m,1H)、2.3-2.2(m,2H)、2.
0-1.85(m,2H)、1.8-1.55(m,2H)、1.44(m,1H)、1.07(s,2
1H)。１ C NMR(75MHz,CDCl3,Me4Si)：δ203.8、81.2、70.8、5
7.0、46.1、29.0、26.9、20.7、18.0、12.3。
IR(film)2950、2870、1725、1460、1110 cm-1。
実施例７ 不飽和アルデヒド２：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
２ｍＬ中の0.３６６ｇ（1.４４mmol）のイミン６の−７
８℃の溶液に、窒素雰囲気下で、1.３Ｍのｓｅｃ−ブチ
ルリチウム／シクロヘキサン溶液の1.02mL（1.３３mmo
l）を滴下した。この反応物を−７８℃で３０分間攪拌
し、次に0.３４９ｇ（1.１１mmol）のアルデヒド１を１
ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液で処理した。この混合物
を、−２０℃まで加温し、１時間攪拌した。２ｍＬの水
を添加して反応を停止し、得られた混合物を２０ｍＬづ
つの酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機抽出液
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮
した。トリフルオロ酢酸異性化方法は、残渣を５ｍＬの
ＴＨＦに溶解し、この溶液を０℃で窒素雰囲気下におい
てトリフルオロ酢酸の0.１０ｍＬ（1.323mmol）を滴下
してトリフルオロ酢酸で処理することによって行なっ
た。１時間後に、０℃で２ｍＬの水を添加し、混合物を
０℃で１２時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液中に注入し、２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空濃縮した。残渣を７％酢酸エチル／ヘキサンで
のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.３２９
ｇ（８４％）の不飽和アルデヒド２(E)を得た。化学
名：Ｅ−２−メチル−３−１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ−（３′−
メトキシ−４′−トリイソプロピルシリルオキシ−１′
−シクロヘキシル）プロペナール。１ H NMR(300 MHz,CDCl3,(CH3)4Si)：δ9.38(s,1H,)、
δ6.31(d,1H,J=9.5)、δ3.65(m,1H)、δ3.39(s,3H)、δ
3.06(m,1H)、δ2.60(m,1H)、δ2.12-1.97(m,2H)、δ1.7
7(s,3H)、δ1.76-1.11(m,4H)、δ1.08(s,21H)、13C NMR
(300MHz,CDCl3)：δ195.5、157.4、137.9、83.6、74.
1、57.5、35.8、34.3、33.1、29.2、18.1、12.6、9.3。
IR(film)2935、2865、1690、1640、1455、1380、1140、
1110、1080cm-1。
実施例８ 前記のトリフルオロ酢酸異性化操作が多くの基質につい
て繰返えされ、実施例７に記載されたＮ−シクロヘキシ
ル−イミン６のｓｅｃ−ブチルリチウム塩の使用と連結
された時には、Ｅ−メチル−α，β−不飽和アルデヒド
の再現性のある良好な収量が優れた選択性で達成される
ことができる（次表参照）。表に例示されている方法Ａ
は前記の方法と同じであり、方法Ｂは加水分解に蓚酸が
使用された以外では同様である。
不飽和カルボニル化合物を異性化する他の方法が知られ
ているけれども、本発明のこの特別な方式〔プロトコー
ル（protocol）〕は、平衡関係にある種が（恐らく）嵩
高なプロトン化イミンＶであって、その元になるアルデ
ヒドよりも大きな立体障害の傾向を有している特別な利
点を持っている。更に、我々はＺアルデヒド２(Z)が標
準的な脱水条件下でイミンIIIおよびIVに転換されるこ
とができ、次に通常の異性化条件を適用すれば、ＥがＺ
に対して高比率である製品（IV／III）を得ることがで
きる。
ＵＶ：λmaxＥｔＯＨ＝２３０nm（Ｅmax＝１８，５０
０）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラルフ ピー，ヴオランテ アメリカ合衆国，08520 ニユージヤーシ イ，イースト ウインザー，ホーソーン レーン 22 (72)発明者 新開 一朗 アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，プロスペクト ストリート 1101

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の各工程を含むことを特徴とする方法： ａ）式 （式中、Ｐはトリオルガノシリル保護基である）のアル
    デヒドＩを、式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ4直
    鎖または分枝アルキルまたはフェニルであり、Ｒ4はＣ3
    −Ｃ8二級または三級アルキル、フェニルまたは置換フ
    ェニルである）のイミンリチウム塩と不活性有機溶剤
    中、−８０℃から−２０℃で十分な時間接触させてイミ
    ンIIIおよびIVを生成させ； ｂ）工程(a)からのイミンIIIおよびIVの混合物を無水ト
    リフルオロ酢酸と−１０℃から＋２５℃の温度で十分な
    時間接触させて、イミンIII(Z)をイミンIV(E)に変化
    し； そして ｃ）工程(b)から得られた混合物を０℃から＋２５℃の
    温度で水と接触させて、アルデヒドVI を生じることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】工程(a)の反応温度が−８０℃から−６０
    ℃の範囲であり、工程(b)の反応温度が−５℃から＋５
    ℃の範囲にあり、工程(c)の反応温度が０℃から＋５℃
    の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】Ｐが、トリイソプロピルシリル、トリエチ
    ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシ
    リル、トリベンジルシリル、またはｔ−ブチルジフェニ
    ルシリルから選ばれることを特徴とする請求項１に記載
    の方法。
  4. 【請求項４】Ｐがトリイソプロピルシリルであることを
    特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ独立的にメチ
    ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニルまた
    はベンジルから選ばれることを特徴とする請求項１に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3がすべてエチルであること
    を特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】Ｒ4がシクロペンチル、シクロヘキシル、
    テキシル、ｔ−ペンチル、ｔ−ヘキシル、フェニル、ｏ
    −トリルまたは２，６−ジメチルフェニルであることを
    特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】Ｒ4がシクロヘキシルであることを特徴と
    する請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】ａ）Ｒ4がＣ3−Ｃ8二級または三級アルキ
    ルであるイミンIIIとIVとの混合物を、無水トリフルオ
    ロ酢酸と−１０℃から＋２５℃の温度で十分な時間接触
    させて本質的にイミンIII(Z)をイミンIV(E)に変換し；
    そして ｂ）(a)工程から得られた混合物を、−５℃から＋２５
    ℃の温度で水と接触させて次式のVI化合物を得る 工程を含むことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】(a)工程の温度が、−１０℃から＋２５
    ℃の範囲であり、(b)工程の温度が−５℃から＋２５℃
    の範囲であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】Ｐがトリイソプロピルシリル、トリエチ
    ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシ
    リル、トリベンジルシリル、またはｔ−ブチルジフェニ
    ルシリルから選ばれることを特徴とする請求項９に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】Ｐがトリイソプロピルシリルであること
    を特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ独立的にメチ
    ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニルまた
    はベンジルから選ばれることを特徴とする請求項９に記
    載の方法。
  14. 【請求項１４】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3がすべてエチルであるこ
    とを特徴とする請求項９に記載の方法。
  15. 【請求項１５】Ｒ4がシクロペンチル、シクロヘキシ
    ル、テキシル、ｔ−ペンチル、ｔ−ヘキシル、フェニ
    ル、ｏ−トリルまたは２，６−ジメチルフェニルである
    ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
  16. 【請求項１６】Ｒ4がシクロヘキシルであることを特徴
    とする請求項１５に記載の方法。
JP1127977A 1988-05-23 1989-05-23 Ｅ―２―メチル―α，β―不飽和アルデヒドの合成方法 Expired - Lifetime JPH06793B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19754988A 1988-05-23 1988-05-23
US197,549 1988-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0225490A JPH0225490A (ja) 1990-01-26
JPH06793B2 true JPH06793B2 (ja) 1994-01-05

Family

ID=22729863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1127977A Expired - Lifetime JPH06793B2 (ja) 1988-05-23 1989-05-23 Ｅ―２―メチル―α，β―不飽和アルデヒドの合成方法

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP0343709A3 (ja)
JP (1) JPH06793B2 (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0225490A (ja) 1990-01-26
EP0343709A3 (en) 1990-12-05
EP0343709A2 (en) 1989-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0187259B2 (en) Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters, and intermediate compounds useful for the process
EP0295880A1 (en) Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US4233231A (en) Novel vinyl-stannyl derivatives
US4914220A (en) Process for synthesis of E-2-methyl-α,β-unsaturated aldehydes
US4940797A (en) Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
JPH06793B2 (ja) Ｅ―２―メチル―α，β―不飽和アルデヒドの合成方法
US5136066A (en) Process for preparing optically active cyclopentenone derivative
US5550260A (en) Process for the production of a cyclopentenol derivative
JP4399885B2 (ja) ４−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法
JP4176201B2 (ja) ５−ハロゲノ−２−置換ピリジンの製造方法
US4453013A (en) Process for preparing novel acetylenic compounds useful as starting materials for preparing an alicyclic ketone
AU2001293726B2 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
US6180835B1 (en) Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives
US5155228A (en) FK-506 C10-C18 process intermediates
JPH11322636A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
US5231208A (en) Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
JPH078815B2 (ja) 光学活性２―メチレンシクロペンタノン誘導体とその中間体及びそれらの製法
US4477388A (en) Vinylstannyl derivatives
JP3097678B2 (ja) アファノルフィン中間体
US5227505A (en) Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
JPH10101614A (ja) α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法
JP2737214B2 (ja) ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法
JP2848937B2 (ja) 置換メチレンシクロペンタン類の製造法
US5200538A (en) Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same
JPH0411539B2 (ja)