DE69708591T2 - Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Simvastatin - Google Patents
Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von SimvastatinInfo
- Publication number
- DE69708591T2 DE69708591T2 DE69708591T DE69708591T DE69708591T2 DE 69708591 T2 DE69708591 T2 DE 69708591T2 DE 69708591 T DE69708591 T DE 69708591T DE 69708591 T DE69708591 T DE 69708591T DE 69708591 T2 DE69708591 T2 DE 69708591T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- simvastatin
- lovastatin
- added
- reaction
- stirred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title description 23
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 22
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 21
- QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N mevinolinic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- -1 2-(S)-methylbutyryloxy side chain Chemical group 0.000 description 8
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 2-methylbutyrate Chemical compound CCC(C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical class CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical compound [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Verbindungen der unten dargestellten Struktur I sind sehr aktive antihypercholesterinäme Substanzen, die eine Unterbindung der Cholesterol- Biosynthese durch Inhibition des Enzyms HMG-CoA-Reductase bewirken.
- Verbindungen der Struktur I umfassen die natürlichen Fermentationsprodukte Mevinolin (Struktur Ia, in der R = CH&sub3;, beschrieben im U.S. Patent Nummer 4.231.938, auch bekannt unter dem Namen Lovastatin), Compactin (Strukturformel Ib, in der R = H, beschrieben im U.S. Patent Nummer 3.983.140) und eine Vielzahl hiervon abgeleiteter halbsynthetischer und vollständig synthetischer Analoga, die alle die natürliche Seitenkette 2-Methylbutyrat besitzen.
- Verbindungen der unten dargestellten Struktur II, die eine 2,2- Dimethylbutyrat Seitenkette aufweisen (z. B. Simvastatin, Strukturformel IIa, in der R = CH&sub3;) sind als aktivere Inhibitoren der HMG-CoA-Reductase bekannt als ihre 2- Methylbutyrat Analoga und daher von größerer Nutzbarkeit in der Behandlung der Arteriosklerose, der Hyperlipidämie, der familiären Hypercholesterinämie und ähnlicher Erkrankungen.
- Die kürzliche Markteinführung von Simvastatin (IIa), ein stärkerer Inhibitor der HMG-CoA-Reductase als Lovastatin (Ia), hat die Notwendigkeit eines Syntheseprozesses mit hohem Ertrag erbracht, der ökonomisch effizienter und umweltverträglicher ist, als die bisherig beschriebene Produktionsweise.
- Verbindungen der Struktur II (z. B. Simvastatin) mit der 2,2- Dimethylbutyrat Seitenkette, sowie die Methoden für ihre Herstellung sind beschrieben unter der US Patenten Nummer 4.444.784 und in der vom EPO publizierten Patentanwendung Nummer 33538. Der darin beschriebene Prozeß beinhaltet vier verschiedene Reaktionsmechanismen.
- (1) Die Deesterifizierung der 2-Methylbutyrat Seitenkette.
- (2) Die Protektion der 4-Hydroxy-Gruppe des Pyranonrings.
- (3) Die Reesterifizierung der Seitenkette um das gewünschte 2,2- Methylbutyrat zu erhalten, und
- (4) die Deprotektion der 4-Hydroxy-Gruppe.
- Dieser Syntheseweg ist langwierig und ergibt einen niedrigen Gesamtertrag.
- Simvastatin ist zudem hergestellt worden über die α-Alkylierung der Esterhälfte, wie beschrieben in den U.S. Patenten Nummer 4.582.915 und 4.820.850.
- Das U.S. Patent Nummer 4.582.915 (1986) beschreibt die direkte Methylierung der natürlichen 2-(S)-Methylbutyryloxy Seitenkette von Mevinolin in einem einzigen Reaktionsschritt mittels eines Metallalkylamids und einem Methylhalogen, um Simvastatin zu erhalten. Der Nachteil dieses Prozesses ist die niedrige Konversionsrate des C-Methylierungsschrittes. Zudem finden viele Nebenreaktionen durch Methylierungen weiterer Reaktionsstellen des Moleküls statt. Die Konversionsrate der C-Methylierung kann bis zu einem gewissen Ausmaß durch eine zweite oder dritte Beschickung mit der Amidbase und dem Methylhalogen verbessert werden. Selbst unter diesen Umständen bleibt der Gesamtertrag nur mäßig. Ebenso ist die Reinheit von Simvastatin, welches man über diesen Reaktionsprozeß erhält, grenzwertig für den Gebrauch als humanmedizinisches Gesundheitsprodukt.
- Das U.S. Patent Nummer 4.820.850 (1989) beschreibt einen Prozeß in dem eine hohe Konversionsrate der C-Methylierung an der 2-(S)-Methylbutyryloxy Seitenkette von Mevinolin durch eine einzige Beschickung mit der Amidbase und dem Methylhalogen erzielt werden kann. Der Prozeß, der in diesem Patent dargelegt wird, besteht aus sechs Reaktionsschritten und ist nicht ökonomisch, da es die Protektion und die Deprotektion der beiden Hydroxy-Gruppen des Zwischenproduktes Lovastatin-butylamid mittels der teuren, silylierenden Substanz, Tert-butyryl-dimethyl-silyl-chlorid.
- Die vorliegende Erfindung beschreibt einen neuen Syntheseprozeß und neue Zwischenprodukte für die Herstellung von Simvastatin (IIa). Der neuen Syntheseprozeß ist im folgenden Reaktionsschema dargestellt: Reaktionsschema
- Herausragende Merkmale dieser Erfindung sind:
- (a) Simvastatin kann aus einem Salz der Mevinolinsäure als Ausgangssubstanz anstelle von Lovastatin synthetisiert werden.
- (b) Simvastatin wird in einem Syntheseprozeß aus vier Reaktionsschritten hergestellt, wobei dieser Prozeß nicht die Protektion und Deprotektion der beiden Hydroxy-Gruppen am offenen Pyranonring beinhaltet. Im Gegensatz dazu, benötigen die bisherig beschriebenen Methoden die Protektion und Deprotektion der Hydroxy- Gruppen als essentielle Reaktionsschritte in der Synthese von Simvastatin.
- (c) In der bevorzugten Umsetzung, wird das neue Zwischenprodukt Lovastatin-cyclopropylamid (IIIb) hergestellt aus der Ausgangssubstanz (Lovastatin oder einem Salz der Mevinolinsäure). Dieses neue Zwischenprodukt wird dann überführt in ein zweites, neues Zwischenprodukt (IVb).
- Simvastatin, das synthetisiert wird durch den erfundenen Prozeß, hat bestimmte Vorteile in der kommerziellen Herstellung. Die Reinheit und der Ertrag von Simvastatin aus dem erfundenen Prozeß ist hoch, bei weniger Verbrauch an Reagentien, Zeit, Laboraufwand und Kosten, sowie weniger Reaktionsschritten.
- Das Ausgangsmaterial für die Methode der vorliegenden Erfindung ist Lovastatin (Ia) oder Mevinolinsäure (Ic), wobei die letztere, die offene Ringform von Lovastatin darstellt. Mevinolinsäure wird hergestellt durch Fermentation von Aspergillus terreus (siehe auch U.S. Patent Nummer 4.231.938). Entweder Lovastatin (Ia) oder die Salzform der Mevinolinsäure (Ic) werden typischerweise als Ausgangssubstanzen verwendet. Die Bezeichnung "Mevinolinsäure" bezeichnet, wenn nicht anderweitig spezifiziert, eine hiervon geeignete Salzform. Jedes Salz, das nicht mit den anderen Reagentien oder den Bedingungen interferriert, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung benötigt werden, ist zulässig. Die Alkalimetallsalze, z. B. Na und K oder, vorzugsweise die Ammoniumsalzform, können verwendet werden.
- Lovastatin erhält man aus Mevinolinsäure via Lactonisierung mit den bekannten Methoden und wird isoliert mittels verlustbringenden Kristallisationstechniken. Ein Materialverlust von ca. 20% tritt bei der Überführung von natürlich vorkommender Mevinolinsäure in Lovastatin auf. Ein Ziel dieser Erfindung ist, diesen Verlust durch Verwendung von Mevinolinsäure anstatt von Lovastatin als Ausgangssubstanz zu unterbinden.
- Entsprechend dem neuen Syntheseprozeß der vorliegenden Erfindung, wird Simvastatin (IIa) hergestellt durch reagierendes Lovastatin (Ia) oder Mevinolinsäure (Ic), vorzugsweise in der Ammoniumsalzform mit einem n- Alkylamin oder einem Cycloalkylamin der Formel R&sub3;-NH&sub2;, wobei R&sub3; C&sub3;-C&sub6; darstellt. Vorzugsweise ist das Amin R&sub3;-NH&sub2; Cyclopropylamin und das entstehende Zwischenprodukt ist Lovastatin-cyclopropylamid (IIIb). Alternativ ist das Amin R&sub3;- NH&sub2; n-Butylamin und das entstehende Zwischenprodukt ist Lovastatin-n-butylamid (IIIa).
- Das so hergestellte zyklische Zwischenprodukt, Amid IIIa oder IIIb, wird in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Alkalimetallamid-Lösung, z. B. Lithiumpyrrolidid in THF bei einer Temperatur von etwa -35ºC bis -40ºC gegeben. Lithiumpyrrolidid wird in situ gewonnen aus einer Reaktion von n-BuLi mit Pyrrolidin in THF. Die Lösung der Zwischenprodukte, Amid IIIa oder IIIb und die in situ gewonnene Base wird für eine Stunde inkubiert bei etwa -35ºC bis -40ºC und getrocknetes Alkylhalogenid, vorzugsweise Methyliodid (2 bis 3,5 mol, äq.) wird in einer einzigen Beschickung zugegeben. Die Reagentien werden für eine Stunde gerührt bei einer Temperatur von etwa -30ºC, erwärmt auf -10ºC und bei dieser Temperatur für 20 Minuten belassen. Wasser wird der Reaktionsmischung zugegeben und die Phasen getrennt. Die THF Phase wird mit einer Mineralsäure gewaschen, vorzugsweise Salzsäure, und dann zu einer öligen Masse, die die Zwischenprodukte IVa oder Ivb enthält, konzentriert.
- Zu einer Lösung der Zwischenprodukte IVa oder Ivb in Methanol wird, ohne Reinigungsschritt, 2,0N NaOH gegeben und geschwenkt bei etwa 80º-81ºC für 2 bis 6 Stunden, vorzugsweise für 2 Stunden. Die Mischung wird gekühlt auf etwa 50ºC, Methanol bei reduziertem Druck entzogen und dann mit Wasser verdünnt. Die Mischung wird dann bei etwa 10ºC durch vorsichtiges Zugeben von 2,0N HCl angesäuert bis ein pH von 6 erreicht ist, dann mit Ethylacetat unter weiterer Ansäuerung bis zu einem pH von 4 extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird separiert und das hydrolysierte Produkt als ein kristallines Material in der Form des Ammoniumsalzes (V) durch langsame Zugabe von methanolischem Ammoniumhydroxid über einen Zeitraum von 30 Minuten bei etwa 22º-25ºC, gefolgt von einer Kühlung auf 5ºC, präzipitiert.
- Das Ammoniumsalz (V) wird durch Erhitzen in einer Kohlenwasserstofflösung, wie beispielsweise Toluol, relactonisiert. Die Mischung wird in Toluol gelöst, erhitzt und bei etwa 100º-110ºC für 2 bis 10 Stunden gerührt, vorzugsweise bei etwa 105ºC für 5 Stunden, unter einer Schicht aus Stickstoffgas. Die Mischung wird dann gekühlt auf etwa 35ºC, mit Kohle versehen, gefiltert und das Filtrat unter reduziertem Druck bei einer Badtemperatur von etwa 60ºC zu einem Zehntel seines Ausgangsvolumens konzentriert. Das Lacton wird aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Cyclohexan kristallisiert, um Simvastation (IIa) mit hoher Reinheit zu erhalten.
- In der am meist bevorzugten Umsetzung des neuen Syntheseprozesses dieser Erfindung, wird Mevinolinsäure (Ic), als Ammoniumsalz vorliegend, als Ausgangssubstanz benutzt und in Lovastatin-cyclopropylamid (IIIb) übergeführt. Das Salz der Mevinolinsäure wurde in Toluol aufgelöst und für 5-6 Stunden bei einer Temperatur von 100º-110ºC, vorzugsweise bei 105º-107ºC, geschwenkt. Die sich ergebende Lösung wurde durch Destillation des Toluols bei reduziertem Druck und etwa 50º-55ºC Badtemperatur auf ein Zehntel seines Ausgangsvolumen konzentriert. Cyclopropylamin wird bei 30ºC zugegeben und die Mischung erneut für 4-5 Stunden bei etwa 40º-50ºC erwärmt. Toluol und ungebundenes Cyclopropylamin werden bei reduziertem Druck destilliert um Lovastatin-cyclopropylamid in quantitativen Mengen zu ergeben. Das so hergestellte zyklische Amid wir als solches, ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt der C-Methylierung, auf ähnliche Art wie zuvor beschrieben, benutzt, um Simvastatin (IIa), ohne Protektion des Dihydroxy-Systems, zu ergeben.
- Die folgenden Beispiele illustrieren zudem die vorliegende Erfindung.
- Das Ammoniumsalz der Mevinolinsäure (Ic, 12,5 g, 0,296 mol)) wurde in Toluol (400 ml) gelöst. Die Mischung wurde erhitzt und bei 105º-107ºC unter einer Schicht Stickstoffgas für 5 Stunden gerührt. Die Temperatur wurde reduziert auf 60ºC und etwa 350 ml Toluol abdestilliert. Cyclopropylamin (12 ml, 0,172 mol) wurde bei 30ºC zugegeben und die Lösung erneut bei 40º-45ºC für 4 Stunden gerührt. Toluol wurde langsam unter reduziertem Druck bei einer Badtemperatur von 55ºC entzogen, um ein Endprodukt in gummiartiger Form zu ergeben. HPLC Reinheit = 99,63%, (H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz)) δ 0,495 (m, 2H), δ 0,50 (m, 2H), δ 0,86 (m, 6H), δ 1,08 (m, 6H), δ 2, 3 (d, 2H), δ 2,6 (m, 1H), δ 3,7 (m, 1H), δ 4,18 (m, 1H), δ 5,4 (m, 1H), δ 5, 5 (bt, J = 3,0 Hz, 1H), δ 5,7 (dd, J = 6,1, 9,5 Hz, 1H), δ 5,9 (d, J = 9,6 Hz, 1H), δ 6,2 (bt, J = 5,3 Hz, 1H); IR (CHCl&sub3;): λ max. 3500 - 3300 (b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860, 760 cm&supmin;¹.
- Dieser Gummi wurde unmittelbar im nächsten Reaktionsschritt ohne Reinigung verwendet.
- Pyrrolidin (13,5 ml, 0,163 mol) in THF (50 ml) wurde gekühlt auf - 45ºC und n-Butyl-lithium in Hexan (1,6 M, 100 ml, 0,163 mol) unter Stickstoff in einer Rate zugegeben, um eine Temperatur von -20ºC bis -15ºC zu erhalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei -20ºC bis -25ºC für 40 Minuten gerührt.
- Eine Lösung der Verbindung IIIb in THF (300 ml) wurde, wie zuvor beschrieben, hergestellt und dann langsam über eine Kanüle zugegeben, eine Temperatur, während der gesamten Zugabe, von unter -35ºC beibehaltend. Die Lösung wurde bei -35ºC bis -40ºC für 1 Stunde inkubiert. Siebgetrocknetes Methlyiodid (4,82 ml, 0,077 mol) wurde auf einmal zugegeben. Die so erhaltene, gebrochen weiße, trübe Lösung wurde für 1 Stunde bei -35ºC bis -33ºC gerührt, dann erwärmt auf -10ºC und für 20 Minuten belassen. Destilliertes Wasser (105 ml) wurde zum Reaktionsansatz zugegeben und die Reagentien für 5 Minuten kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die obere THF Schicht mit 1 N HCL (105 ml) versetzt. Die THF Phase wurde bei reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 40 ml konzentriert, um das Endprodukt IVb zu erhalten, wobei R&sub3; Cyclopropyl darstellt.
- Zu der konzentrierten Lösung aus dem vorherigen Reaktionsschritt, der die Verbindung IVb enthält, wurde eine wässrige Lösung aus NaOH (2N, 25 ml) und MeOH (175 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 80º-81ºC für 2 Stunden geschwenkt. Die Mischung wurde gekühlt auf 50ºC, das Maximum an MeOH bei reduziertem Druck abgezogen und mit Wasser (90 ml) verdünnt. Eine Ansäuerung der Lösung erfolgte bei 10ºC durch behutsame Zugabe von 2N HCl (pH 6). Ethylacetat (200 ml) wurde zugegeben und die Mischung, unter weiterer Ansäuerung bis zu einem pH von 4, kräftig geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde von der wässrigen Phase getrennt. Eine Lösung aus NH&sub4;OH und MeOH (1 : 1,10 ml) wurde langsam über 30 Minuten bei einer Temperatur von 22º-25ºC zugegeben. Das Präzipitat wurde bei 25ºC für 1,5 Stunden gerührt, gekühlt auf 5ºC und bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Filtration, gefolgt von einem Waschvorgang mit kaltem Ethylacetat (25 ml) und Vakuumtrocknen bei 35ºC ergab das Ammoniumsalz (V).
- Das unbehandelte Ammoniumsalz aus dem vorherigen Reaktionsschritt (10 g, 0,022 mol) wurde in Toluol (350 ml) gelöst. Die Mischung wurde erhitzt und bei 105ºC unter einer Schicht Stickstoff für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 35ºC gekühlt, Aktivkohle (0,5 g) wurde zugegeben, für 0,35 Stunden gerührt und dann über ein Kieselguhr Kissen gefiltert. Das Filtrat wurde unter Vakuum bei einer Badtemperatur von 60ºC auf ein Volumen von 40 ml konzentriert. Cyclohexan (125 ml) wurde zugegeben und die Lösung erneut für 15 Minuten geschwenkt, gekühlt für eine Stunde auf 25ºC, und weiter gekühlt auf 10º-12ºC für 30 Minuten. Das Präzipitat wurde gekühlt bei 10º-12ºC für 30 Minuten, gefiltert und mit kaltem Cyclohexan (50 ml) gewaschen, unter Vakuum bei 35ºC getrocknet bis ein kristallines, weißes Produkt (IIa) entstand, welches weiterführend durch Ethanol (absolut) kristallisiert wurde, um ein Endprodukt mit einer Reinheit > 99% zu ergeben.
- Lovastatin (Ia) (12,5 g, 0,03 mol) wurde bei 25ºC gelöst in Cyclopropylamin (13 ml, 0,174 mol). Die Mischung wurde langsam erhitzt auf 40º- 45ºC und bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt. Der Überschuß an Amin wurde unter reduziertem Druck und bei 40ºC Badtemperatur verdampft, um ein Endprodukt in gummiartiger Form zu erhalten. Dieser Gummi wurde unmittelbar im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
- Schritt 2-3 Verbindung IIIb, die beim vorherigen Reaktionsschritt entstand, wurde umgewandelt in Simvastatin (IIa) durch Befolgung des gleichen Syntheseprozesses, wie beschrieben in Beispiel 1.
- Simvastatin (IIa) wurde hergestellt aus den Ausgangsmaterialien Lovastatin (Ia) und dem Ammoniumsalz der Mevinolinsäure (Ic) über die gleichen Syntheseschritten wie beschrieben in Beispiel 1 und 2, wobei equimolare Mengen Cyclopropylamin ersetzt wurden durch n-Butylamin.
- Während die Erfindung durch Bezugnahme auf spezifische Ausführungsarten beschrieben wurde, diente dies jedoch nur Illustrationszwecken. Für diejenigen Personen, die über entsprechende Fachkenntnisse verfügen, sind zahlreiche alternative Ausführungsarten zu erkennen, die als innerhalb des Umfangs des Anspruchs befindlich gelten.
Claims (6)
1. Eine Verbindung der Strukturformel III',
wobei R' methyl, R&sub3; cyclopropyl darstellt und wobei n = 1 oder 2 ist.
2. Die Verbindung aus Definition 1 wobei n = 1.
3. Die Verbindung aus Definition 1 wobei n = 2.
4. Ein Prozeß zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel III:
wobei R&sub3; cyclopropyl darstellt, das sich bildet bei Behandlung einer Verbindung der
Strukturformel I' mit Cyclopropylamin
wobei R
oder
ist und R&sub2; Na, K, oder NH&sub4; darstellt.
5. Der Prozeß von Definition 4 wobei R&sub2;NH&sub4; darstellt.
6. Der Prozeß von Definition 4 und darüber hinaus die Ausbildung
einer Methylierung der Methylbutyrat Seitenkette, um eine Verbindung mit der
Strukturformel IV zu produzieren,
wobei R&sub3; wie oben definiert ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/816,574 US5763653A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69708591D1 DE69708591D1 (de) | 2002-01-10 |
| DE69708591T2 true DE69708591T2 (de) | 2002-08-01 |
Family
ID=25221008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69708591T Expired - Fee Related DE69708591T2 (de) | 1997-03-13 | 1997-04-29 | Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Simvastatin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763653A (de) |
| EP (1) | EP0864560B1 (de) |
| AT (1) | ATE209627T1 (de) |
| CZ (1) | CZ286576B6 (de) |
| DE (1) | DE69708591T2 (de) |
| ES (1) | ES2166932T3 (de) |
| SI (1) | SI9700203A (de) |
| SK (1) | SK282909B6 (de) |
| ZA (1) | ZA974022B (de) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0940395A1 (de) * | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Verfahren zur Erzeugung von Simvatarin in und/oder deren Derivate |
| SI20070A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| KR100672269B1 (ko) * | 1998-12-10 | 2007-01-23 | 카네카 코포레이션 | 심바스타틴의 제조 방법 |
| CO5140104A1 (es) * | 1999-02-16 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen |
| AU2127500A (en) * | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| AU2001228796A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-04-02 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| KR100502833B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-25 | 보령제약 주식회사 | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 |
| SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2003-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| KR20050098313A (ko) * | 2003-02-11 | 2005-10-11 | 플러스 케미칼스 비.브이. | 제어된 범위의 심바스타틴 이량체 함량을 갖는심바스타틴의 제조 방법 |
| KR20040092790A (ko) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | 씨제이 주식회사 | 심바스타틴 중간체 제조방법 |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| EP3190123B1 (de) | 2009-09-30 | 2019-07-24 | Codexis, Inc. | Verbesserte durch lov-d-acyltransferase vermittelte acylierung |
| IN2012DN03403A (de) | 2009-10-08 | 2015-10-23 | Univ California |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (de) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4293496A (en) * | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4584389A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
| US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US4908452A (en) * | 1987-12-21 | 1990-03-13 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing nitriles |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| US5393893A (en) * | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/816,574 patent/US5763653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 ES ES97107059T patent/ES2166932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 DE DE69708591T patent/DE69708591T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 AT AT97107059T patent/ATE209627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 EP EP97107059A patent/EP0864560B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 ZA ZA9704022A patent/ZA974022B/xx unknown
- 1997-07-29 SI SI9700203A patent/SI9700203A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 CZ CZ19972650A patent/CZ286576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 SK SK1165-97A patent/SK282909B6/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0864560A1 (de) | 1998-09-16 |
| SK116597A3 (en) | 1999-05-07 |
| SK282909B6 (sk) | 2003-01-09 |
| CZ265097A3 (cs) | 1998-09-16 |
| ES2166932T3 (es) | 2002-05-01 |
| EP0864560B1 (de) | 2001-11-28 |
| DE69708591D1 (de) | 2002-01-10 |
| US5763653A (en) | 1998-06-09 |
| CZ286576B6 (cs) | 2000-05-17 |
| SI9700203A (sl) | 1998-10-31 |
| ZA974022B (en) | 1997-12-09 |
| ATE209627T1 (de) | 2001-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69708591T2 (de) | Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Simvastatin | |
| DE69706135T2 (de) | Verfahren zur Herstellung Simvastatin von Lovastatin oder Mevinolinsäure | |
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| US4351844A (en) | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation | |
| US4293496A (en) | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones | |
| AU604937B2 (en) | Process for alpha-c-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof | |
| DE69834279T2 (de) | Verfahren zu Herstellung von halb-synthetischen Statins via neue Zwischenprodukte | |
| DE69612086T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (+)compactin und (+)mevinolin derivaten mit beta-hydroxy-delta-lactonresten | |
| US6100407A (en) | Process for producing simvastatin and/or its derivatives | |
| EP0033537B1 (de) | Hydrierungsprodukte von Mevinolin und Dihydromevinolin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische, antihypercholesterinämische Zusammensetzung | |
| DE69903799T2 (de) | Verfahren zu erzeugung von simvastatin und/oder deren derivaten | |
| DE69908909T2 (de) | Verfahren zur herstellung von simvastatin und ihren derivaten | |
| DE68924205T2 (de) | 5-Sauerstoffhaltige HMG-Co-A Reduktase-Inhibitoren. | |
| US6573392B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| DE3884536T2 (de) | Hydrierverfahren zur Bildung von Di- oder Tetrahydro-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. | |
| DE60120991T2 (de) | Verfahren zu herstellung von discodermoliden und ähnlichen verbindungen | |
| EP0306263B1 (de) | Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase | |
| SK283319B6 (sk) | Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej | |
| JP2582785B2 (ja) | 新規ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤 | |
| HRP970436A2 (en) | Key intermediates in the manufacture of simvastatin | |
| AU2001293726A1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| CN1425661A (zh) | 他汀类化合物制备中的内酯化处理方法 | |
| SI9700202A (sl) | Postopek izdelave simvastatina iz lovastatina ali mevinolinske kisline | |
| WO2006072963A1 (en) | Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps | |
| HU187296B (en) | Process for the preparation of new 2-bracket-8-acyloxy-2,6-dimethyl-polyhydroxynaphthyl-1-bracket closed-ethane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |