CZ265097A3 - Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu - Google Patents
Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ265097A3 CZ265097A3 CZ972650A CZ265097A CZ265097A3 CZ 265097 A3 CZ265097 A3 CZ 265097A3 CZ 972650 A CZ972650 A CZ 972650A CZ 265097 A CZ265097 A CZ 265097A CZ 265097 A3 CZ265097 A3 CZ 265097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- simvastatin
- lovastatin
- preparation
- added
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title description 17
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 23
- QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N mevinolinic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 21
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 17
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 10
- -1 2- (S) -methylbutyryloxy chains Chemical group 0.000 description 9
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N azanium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class [NH4+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREYYHIKHPFJEA-UHFFFAOYSA-N lithium;1h-pyrrole Chemical compound [Li].C=1C=CNC=1 UREYYHIKHPFJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical compound [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká klíčových meziproduktů při výrobě simvastatinu a vztahuje se k patentové přihlášce nazvané Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové s ní současně zaslané.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny struktury I ukázané níže jsou velmi účinnými antihypercholesterolémickými činidly, jejichž funkcí je snížit biosyntézu cholesterolu inhibicí enzymu HMG-CoA reduktázy.
a:R-CHj b:R-H
Sloučeniny vzorce I zahrnují přírodní fermentační produkty mevinolin {struktura la, kde R je CH3, zveřejněno v U.S. patentu č. 4,231,938 a také je známý jako lovastatin), compactin (struktura Ib, kde R je H, zveřejněno v U.S, patentu č. 3,983,140), a i jejich rozmanité semisyntetické nebo zcela syntetické analogy, které všechny mají přirozený vedlejší 2-methylbutyrátový řetězec.
Sloučeniny vzorce II ukázané níže, mají vedlejší
2,2-dimethylbutyrátový řetězec (například simvastatin struktury Ila, kde R je CH3). Je známo, že jsou účinnějšími inhi««·
2-(S)-methylbutyryloxy řetězce mevinolinu v jednom chemickém kroku, užitím alkylamidu kovu a methylhalogenidu. Nedostatkem tohoto postupu je nízká rychlost přeměny při C-methylačním kroku. Dále při methylaci probíhá množství vedlejších reakcí na jiných částech molekuly. Rychlost C-methylační přeměny může být zlepšena v určitém rozsahu pomocí druhé nebo třetí dávky zásaditého amidu a methylhalogenidu. Přesto však jsou celkové výtěžky průměrné. Také čistota simvastatinu, získaného tímto postupem, se blíží hranici jeho užití, jako produktu pro léčbu.
U.S. patent číslo 4,820,850 (1989) uveřejňuje postup, který zahrnuje rychlou C-methylační přeměnu vedlejšího 2-(S)-methylbutyryloxy řetězce mevinolinu, probíhající s jednou dávkou zásaditého amidu a alkylhalogenidu. Způsob popsaný v tomto patentu zahrnuje šest kroků a není ekonomicky výhodný, protože zahrnuje ochranu a zbavení ochrany dvou hydroxy skupin meziproduktu butylamidu lovastatinu ušitím drahého silylačního činidla, tj. terč. butyldimethylsilylchloridu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nový způsob a nové vedlejší produkty pro přípravu simvastatinu (Ila). Noxy způsob může být popsán v reakčním schématu níže.
Podstatné rysy vynálezu spočívají v tom, že příprava simvastatinu může být provedena ze soli kyseliny mevinoiinové, jako výchozí látky lépe než z lavostatinu. Simvastatin je připraven ve čtyřech krocích, které nezahrnují ochranu «· · »4· a ani zbavení ochrany dvou hydroxy skupin otevřeného pyranonového kruhu, což bylo při přípravě simvastatinu pro až dosud popsané postupy ve stavu techniky nezbytné. Výhodným provedením podle vynálezu je, že nový meziprodukt lavostatin cyklopropylamid (Illb) je připraven 2 výchozího materiálu (lavostatinu nebo formy soli kyseliny mevinolinové). Tento nový meziprodukt je pak přeměněn na druhý nový meziprodukt (IVb) .
Simvastatin připravený způsobem podle vynálezu má při komerční výrobě určité výhody. Čistota i výtěžek simastatinu, připraveného způsobem podle vynálezu, je vysoký za současné malé spotřeby reakčních činidel, času, práce a výdajů a je vyroben v méně krocích.
• · · * * · • ·· · ·····<
* · · · a « ··· · · · *·« ·»· ·· «
Přehled obrázků na výkresech
Reakční schéma
III (a) R3 = Bjtyi
R3:r<j (a) R3 -= Brity] (i)R3- -<J
• · » » * » • * · ·····« »4 · · 4 4
Hll *44 *·· ·♦· ·· ·
Příklady provedení vynálezu
Výchozí látkou způsobu podle vynálezu je lovastatin (la) nebo kyselina mevinolinová (Ic), což je pozdější otevřená forma lovastatinu. Kyselinu mevinolinovou produkuje Aspergillus terreus (viz U.S. patent č. 4,231,938). Typické je, že jako výchozí látka se použije bud' lovastatin (la), nebo forma soli kyseliny mevinolinové (Ic). Pokud není termín kyselina mevinolinová specifokován jinak, zahrnuje její vhodné formy soli. Je přípustná jakákoliv forma soli, která neinterferuje s ostatními reakčními činidly nebo podmínkami, při kterých se vynález uskutečňuje. Mohou být použity soli alkalických kovů, například Na a K nebo s výhodou forma amonné soli.
Lovastatin se získá z kyseliny mevinolinové laktonizací, postupy dobře známými ve stavu techniky a je izolován pomocí krystalizačních technik, při kterých dochází ke ztrátám. Při přeměně přírodně se vyskytující kyseliny mevinolinové na lovastatin dochází k pravděpodobně 20% ztátě materiálu. Jedním z cílů 'vynálezu je eliminovat tuto ztrátu použitím kyseliny mevinolinové jako výchozího materiálu, lépe než lovastatinu.
Podle způsobu podle vynálezu je simvastatin (Ha) připraven reakcí iuvastatinu (la) nebo kyseliny mevinolinové (Ic), která je s výhodou ve formě amonné soli, s n-alkylaminem nebo cykloalkylaminem vzorce R -NH , kde R je Cý až Cý. S výhodou je amin R -NH.? cyklopropylaminem a meziprodukt, který vzniká je lovastatincyklopropylamid (Illb). Případně je aminem Fý-NIý n-butylamin a meziproduk• · · « • · «
tem, který vzniká je n-butylamid lovastatinu (lila).
Takto připravené cyklické meziprodukty, amidy lila a Illb, jsou rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu a jsou přidány do roztoku amidu alkalického kovu, například lithium pyrolididu v tetrahydrofuranu při teplotě asi -35C až -40°C. Lithium pyroličid se tvoří v in šitu reakcí n-BuLi s pyrolidinem v tetrahydrofuranu. Roztok meziproduktu, amidu lila nebo Illb a báze vzniklé v in sítu je ponechán stát jednu hodinu při asi -35°C až -40°C a poté je v jedné dávce přidán suchý alkylhalogenič , s výhodou methyljodid (2 až 3,5 molární ekvivalent). Obsahy jsou 1 hodinu míchány pří asi -30°C, dále zahřátý na -1O°C a 20 minut ponechány stát. Do reakční směsi je přidána voda a vrstvy jsou odděleny. Tetrahydrofuranová vrstva je promyta minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, a pak je koncentrována na olej ovitou hmotu, která obsahuje meziprodukty IVa nebo
IVb.
Do roztoku meziproduktu IVa nebo IVb v methanolu je bez předchozího přečištění přidán 2,ON NaOH, přičemž probíhala refluxe při asi 80°C až 81“C 2 až 6 hodin, s výhodou 2 hodiny. Směs byla ochlazena na asi 50“C a za sníženého tlaku je odstraněn methanol a pak je směs zředěna vodou. Směs je pak okyselena při asi 10°C opatrným přidáváním 2,ON HCl, za současného udržování pH 6, dále je extrahována ethylacetátem, zatímco je provedeno další okyselení na pH 4. Ethylacetátová vrstva je oddělena a hydrolyzovaný produkt je vysrážen jako krystalická látka ve formě amonné soli (V) pomocí pomalého více jak 30 minutového přídavku methanolického hydroxidu
- 8 ··· ·· « »t ««· amonného při asi 22°C až 25°C, přičemž následuje ochlazením na 5°C.
Amonná sůl (V) je opětovně laktonizována zahřátím v uhlovodíkovém rozpouštědle například toluenu. Směs je suspendována v toluenu, zahřáta a míchána při asi 100°C až 110°C 2 až 10 hodin, s výhodou při asi 105°C 5 hodin pod proudem plynného dusíku. Směs je pak ochlazena na asi 35°C, je přidán uhlík. Směs je zfiltrována a filtrát je koncentrován za sníženého tlaku při teplotě lázně asi 60°C na jednu desetinu svého původního objemu. Lakton je krystalován z uhlovodíkového rozpouštědla, například cyklohexanu, aby se získal simvastatin (Ila) o vysoké čistotě.
Nej výhodnějším provedením způsobu podle vynálezu je to, že je použita forma amonné soli kyselinty mevinolinové (Ic), jako výchozí materiál a je přeměněn na cyklopropylamid lovastatinu (Illb). Sůl kyseliny mevinolinové je suspendována v toluenu a refluxována 5 až 6 hodin při asi 100°C až 11O°C, a s výhodou při asi 105C až 1O7°C. Výsledný roztok je koncentrován na jednu desetinu svého objemu destilací toluenu za sníženého tlaku při teplotě lázně asi 55°C až 57°C. Při 30°C je přidán cyklopropylamín a směs je opět zahřívána 5 až 6 hodin při asi 40°C až 50°C. Toluen a nezreagovaný cyklopropylamín jsou vydestilovány za sníženého tlaku, čímž se získal cyklopropylamid lovastatinu(Illb) v kvantitativním výtěžku. Takto připravený cyklický amid je v příštím kroku C-methylace užit podobně, jak je popsáno výše bez ochrany dihydroxy systému, aby se získal simvastatin (Ila).
Následující příklady vynález dále objasňují.
·· ««··
Příklad 1
Příprava simvastatinu (Ila) z amonné soli kyseliny mevinolínové (lb) užitím cyklopropylaminu
Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]1(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (Illb)
Amonná sůl kyseliny mevinolínové (Ic) (12,5 g, 0,296 mol) byla suspendována v toluenu (400 ml). Směs byla zahřáta a míchána při 1O5°C až 1O7°C po dobu 5 hodin pod proudem dusíku. Poté byla teplota snížena na 60°C a bylo oddestilováno asi 350 ml toluenu. Při 30°C byl přidán cyklopropylamin (12 ml, 0,172 mol) a roztok byl znovu míchán 4 hodiny při 40°C až 45°C. Za sníženého tlaku a při teplotě lázně 55°C byl toluen pomalu odstraněn, čímž se získala titulní sloučenina v
| podobě | pryskyřice. HPLC | čistota odpovídá | 99,63%, | H NMR | |
| (CDC13, | 300 MHz) | : Ó 0,495 | (m, 2H), δ 0,50 | (m, 2H), δ | 0,86 |
| (m, 6H) | , δ 1,08 | (m, 6H), | δ 2,3 (d, 2H), δ | 2,6 (m, 1H), δ | |
| 3,7 (m, 1H) , δ | 4,18 (m, | 1H), δ 5,4 (m, | 1H), δ 5,5 | (bt, | |
| J=3,0 | Hz, 1H), | δ 5,7 (dd | , J=6,1, 9,5 Hz, | 1H), δ 5, | 9 (d, |
| J=9,6 | Hz, 1H), | δ 6,2 (bt | , J=5,3 Hz, IH); | IR(CHCI ) 3 | '7 πτ,, x |
| 3500 - | 3300 (b), | 3000, 1740, 1660, 1530, | 1450, 1210, | 860, |
760 cm'1.
Tato sloučenina v podobě pryskyřice byla užita přímo v příštím kroku bez přečištění.
Krok 2: amid N-cyklopropyl-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro2 (S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]ίο
Pyrolidin {13,5 ml, 0,163 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na -45C a pod dusíkem byl přidán n-butyllithium v hexanu (1,6 M, 100 ml, 0,163 mol) takovou rychlostí, aby se udržela teplota od -20“C do -15°C. Směs byla po dokončení přídavku míchána při -20aC az -25“C 40 minut .
Roztok sloučeniny Illb v tetrahydrofuranu (300 ml) byl připraven tak, jak je popsáno výše a pak byl pomalu přidáván kanylou, za současného udržování teploty pod -35C v průběhu celého přídavku. Roztok byl ponechán 1 hodinu stát při -35°C až -40“C. V jedné dávce byl přidán prosetý, suchý methyljodid (4,82 ml, 0,077 mol) . Takto získaný, ne zcela bílý, zakalený roztok byl 1 hodinu míchán při -35°C až -40”C, pak ohřát na -10°C a nechán stát 20 minut. Do reakční směsi byla přidána destilovaná voda (105 ml) a obsah byl 5 minut silně míchán. Vrstvy byly odděleny a horní tetrahydrofuranová vrstva byla podrobena reakci s IN HC1 (105 ml). Tetrahydrofuranová vrstva byla zakoncentrována za sníženého tlaku na objem asi 40 ml, aby se vytěžila titulní sloučenina IVb, kde R3 je cyklopropyl.
Krok 3: 6(R)-[2 -[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-1(S)-naftyl]ethyl]-4(R)hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Ha) (simvastatin)
Do zakoncentrovaného roztoku z předešlého kroku obsahujícího sloučeninu IVb byl přidán vodný roztok NaOH (2N, 25 ml) a methanol (175 ml). Směs byla 2 hodiny refluxována při
80“C až 81UC a ochlazena na 50°C. Za sníženého tlaku bylo odstraněno maximum methanolu a směs byla rozpuštěna ve vodě (90 ml). Okyselení roztoku bylo provedeno opatrným přidáváním 2N HC1 (pH 6). Bylo přidáno 200 ml ethylacetátu a směs byla prudce promíchávána, zatímco probíhalo další okyselováni na pH 4. Vrstva ethylacetátu byla oddělena od vodné vrstvy. Roztok hydroxidu amonného a methanolu v poměru 1:1 (10 ml) byl pomalu přidáván více jak 30 minut při 22°C až 2 5'^C. Sraženiny byly míchány při 25°C po dobu 1,5 hodiny, ochlazeny na 5°C a 30 minut míchány při této teplotě. Po filtraci následovalo promytí studeným ethylacetátem (25 ml) a sušení ve vakuu při 35°C, čímž se získala amonná sůl (V).
Surová amonná sůl (V) z předešlého kroku (10 g, 0,022 mol) byla suspendována v toluenu (350 ml). Směs byla ohřátá a míchána při 105°C pod proudem dusíku po dobu 5 hodin. Roztok byl ochlazen na 35°C, bylo přidáno aktivované uhlí (0,5 g) za současného 0,35 hodinového míchání a pak byl roztok přefiltrován přes vrstvu celitu. Filtrát byl dále zakoncentrován ve vakuu na objem 40 ml při 60°C lázně. Bylo přidáno 125 ml cyklohexanu a roztok byl 15 minut znovu refluxován a i hodinu chlazen na 25°C a dále byl chlazen 30 minut na 10°C aŽ 12°C. Sraženiny byly míchány při 10 až 12”C 30 minut, filtrovány a promyty studeným cyklohexanem (50 ml), ve vakuu vysušeny při 35°C, aby se získal bílý krystalický produkt (Ha) , který byl dále krystalován z bezvodého ethanolu, aby se získal titulní produkt o vyšší jak 99% čistotě.
Ί >·
Příklad 2
Příprava simvastatinu (Ha) z lovastatinu (Ia) užitím cyklopropylaminu
Krok l: amid N-cyklopropyl-7- [1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[2(S)-methylbutanoyl]oxy]1(S)-naftyl]- 3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (IVb)
Lovastatin (Ia) (12,5 g, 0,03 mol) byl suspendován v cyklopropylaminu (13 ml, 0,174 mol) při 25°C. Směs byla pomalu zahřívána na 40°C až 45°C a míchána při této teplotě 5 hodin. Přebytek aminu byl odpařen za sníženém tlaku a 40°C lázni, aby se získala titulní sloučenina ve formě gumy. Tato guma byla přímo užita v příštím kroku bez předešlého přečištění.
Kroky 2, 3: Sloučenina (Illb) získaná z předcházejícího kroku byla přeměněna na simvastatin (Ila) stejným postupem jak je popsáno v příkladu I.
Příklady 3 a 4
Příprava simastatinu (Ha) z lovastatinu (Ia) a amonné soli kyseliny mevinolinové (Ic) ušitím n-butylaminu
Simastatin (Ila) byl připraven z lovastatinu (Ia) a amonné soli kyseliny mevinolinové (Ic) jako výchozích látek. Postupovalo se podle stejných kroků, jak je popsáno v příkladu I a II, ale na místo cyklopropylaminu bylo použito ekvimolární množství n-butylaminu.
Speeúf-ic-ká—provedení- podle- vynálezu j rou. -pm izr il natra -
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina strukturního vzorce III
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde n-1.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde n=2 .
- 4. Způsob přípravy sloučeniny strukturního vzorce III in kde je cyklopropyl, zahrnující reakci sloučeniny strukturního vzorce I kde R je a R je Ka, K nebo NH s cyklopropylamidem.
- 5. Způsob podle nároku 4, kde R, je NRý ,
- 6. Způsob podle nároku 4 dále zahrnuje methylaci postranního methylbutyrátového řetězce, aby vznikla sloučenina strukturního vzorce IV rv kde R je definováno výše.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/816,574 US5763653A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ265097A3 true CZ265097A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ286576B6 CZ286576B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=25221008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972650A CZ286576B6 (cs) | 1997-03-13 | 1997-08-20 | Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763653A (cs) |
| EP (1) | EP0864560B1 (cs) |
| AT (1) | ATE209627T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286576B6 (cs) |
| DE (1) | DE69708591T2 (cs) |
| ES (1) | ES2166932T3 (cs) |
| SI (1) | SI9700203A (cs) |
| SK (1) | SK282909B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA974022B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0940395A1 (en) * | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Process for producing simvastatin and/or its derivatives |
| SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| EP1533308B1 (en) * | 1998-12-10 | 2014-01-15 | Kaneka Corporation | A process for producing a simvastatin precursor |
| CO5140104A1 (es) * | 1999-02-16 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| AU2127500A (en) * | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| WO2002024675A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-28 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| KR100502833B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-25 | 보령제약 주식회사 | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 |
| SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2003-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US6995277B2 (en) | 2003-02-11 | 2006-02-07 | Plus Chemicals, B.V. | Process for preparing simvastatin having controlled ranges of simvastatin dimer content |
| KR20040092790A (ko) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | 씨제이 주식회사 | 심바스타틴 중간체 제조방법 |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| DK3190123T3 (da) | 2009-09-30 | 2019-09-30 | Codexis Inc | Forbedret lov-d acyltransferase medieret acylering |
| IN2012DN03403A (cs) | 2009-10-08 | 2015-10-23 | Univ California |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (cs) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4293496A (en) * | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4584389A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
| US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US4908452A (en) * | 1987-12-21 | 1990-03-13 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing nitriles |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| US5393893A (en) * | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/816,574 patent/US5763653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 ES ES97107059T patent/ES2166932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 DE DE69708591T patent/DE69708591T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 AT AT97107059T patent/ATE209627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 EP EP97107059A patent/EP0864560B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 ZA ZA9704022A patent/ZA974022B/xx unknown
- 1997-07-29 SI SI9700203A patent/SI9700203A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 CZ CZ19972650A patent/CZ286576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 SK SK1165-97A patent/SK282909B6/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA974022B (en) | 1997-12-09 |
| DE69708591D1 (de) | 2002-01-10 |
| ATE209627T1 (de) | 2001-12-15 |
| SI9700203A (sl) | 1998-10-31 |
| EP0864560B1 (en) | 2001-11-28 |
| SK282909B6 (sk) | 2003-01-09 |
| ES2166932T3 (es) | 2002-05-01 |
| EP0864560A1 (en) | 1998-09-16 |
| DE69708591T2 (de) | 2002-08-01 |
| SK116597A3 (en) | 1999-05-07 |
| CZ286576B6 (cs) | 2000-05-17 |
| US5763653A (en) | 1998-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ265097A3 (cs) | Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu | |
| US4820850A (en) | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof | |
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| DE69706135T2 (de) | Verfahren zur Herstellung Simvastatin von Lovastatin oder Mevinolinsäure | |
| AU747219B2 (en) | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates | |
| JPWO2000034264A1 (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| US6384238B1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof | |
| EP0349063B1 (en) | 5-oxygenated HMG-COA reductase inhibitors | |
| EP0296810B1 (en) | Novel intermediates and processes for preparing hmg-coa reductase inhibitors | |
| SK283319B6 (sk) | Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej | |
| US6573392B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny | |
| KR100503923B1 (ko) | 심바스타틴제조에서의중간체 | |
| JP3802481B2 (ja) | スタチンの製造における新しいラクトン化方法 | |
| WO2006072963A1 (en) | Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| WO2005069741A2 (en) | Process for producing simvastatin using novel hydrazide intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050820 |