KR100503923B1 - 심바스타틴제조에서의중간체 - Google Patents
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Abstract
로바스타틴(lovastatin)을 출발물질로 하여 시클로프로필아미드나 부틸아미드로 처리함으로써 피라논(pyranone)고리를 개방시키는 단계, 메틸기를 2-메틸부티레이트 곁사슬에 첨가하는 단계 및 개방된 피라논 고리를 폐쇄하여 심바스타틴(simvastatin)을 제조하는 단계를 포함하는 로바스타틴 또는 메비놀린산(mevinolinic acid)으로부터 심바스타틴염을 제조하는 방법.
본 발명은 개방된 피라논 고리의 두개의 히드록시기를 보호(protect) 및 비보호(deprotect)없이 실행된다. 출발물질을 시클로프로필아민으로 처리하여 신규한 중간체인 로바스타틴 시클로프로필아미드를 거쳐 심바스타틴이 제조된다.
Description
본 발명은 본 출원인이 특허출원한 "로바스타틴(lovastatin) 또는 메비놀린산(mevinolinic acid)으로부터 심바스타틴(simvastatin)을 제조하는 방법"에 관한 것이다.
하기의 구조식Ⅰ의 화합물은 고활성의 항과콜레스테롤제를 나타낸 것으로, 환원효소 HMS-CoA를 방해함으로써 콜레스테롤이 생합성되는 것을 제한하는 작용을 한다.
구조식Ⅰ의 화합물에는 자연발효물 메비놀린(구조식 Ⅰa, R=CH3; 로바스타틴으로 알려진 것으로 미국특허번호 제4,231,938호에 개시됨), 컴팩틴(compactin, 구조식 Ib, R=H; 미국특허번호 제3,983,140호에 개시됨) 및 그 반합성과 완전합성 유사화합물이 포함되며, 이들 화합물은 모두 2-메틸부티레미트 곁사슬을 가지고있다.
2,2-디메틸부티레이트 곁사슬(예를들어, 구조식 Ⅱa의 심바스타틴, R=CH3)을 갖는 하기의 구조식 Ⅱ의 화합물은 그 2-메틸부티레이트 유사화합물 보다는 HMG-CoA 환원효소의 활성억제제로 더 알려져 있으며, 동맥경화증, 지방과다혈증, 유전적 과콜레스테롤혈증 및 유사 장애의 치료에 매우 유용하다.
최근, 로바스타틴(Ⅰa) 보다 강력한 HMG-CoA 환원억제제, 심바스타틴(Ⅱa)의 상용화로 종래의 기술 보다 경제성 및 환경 안전성이 우수한 고수율의 공정이 필요하게 되었다.
2,2-디메틸부티레이트 곁사슬을 갖는 구조식 Ⅱ(애를들어, 심바스타틴)의 화합물 및 그 제조방법이 미국특허번호 제4,444,784호와 EPO 공개특허번호 제33538호에 개시되어 있다. 그 제조공정은 다음과 같은 독특한 화학공정을 포함한다:
(1) 2-메틸부티레이트 곁사슬의 탈에스테르화 반응단계:
(2) 피라논 고리의 4-히드록시기 보호단계;
(3) 소정의 2,2-디메틸부티레이트를 형성하기 위한 곁사슬의 재에스테르화 단계; 및
(4) 4-히드록시기의 비보호단계
또한 심바스타틴은 에스테르의 α-알킬화 반응으로 제조된 것으로, 미국특허번호 제4,582,915호 및 제4,820,850호에 개시되어 있다.
미국특허번호 제4,582,915호(1986년)에는 메탈알킬아미드 및 할로겐화 메틸을 사용하여 단일 화학공정으로 메비놀린의 천연 2-(S)-메틸부티릴옥시 곁사슬을 직접 메틸화하여 심바스타틴을 얻는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 C-메틸화단계의 전환율이 열화하다는 단점이 있다. 또한 그 분자의 타측에서 메틸화에 의한 여러 불반응이 발생한다. C-메틸화 전환율은 아미드염기 및 할로겐화 메틸을 제2 또는 제3 부과함으로써 어느정도 개선될 수 있으나, 총수율은 별로 개선되지 않는다. 또한 이 공정에서 수득된 심바스타틴의 순도는 건강치료제로서의 용도로 적합한지 불명확하다.
미국특허번호 제4,820,850호(1989년)에는 아미드 염기 및 할로겐화 알킬을 단일 부과하여 메비놀린의 2-(S)-메틸부티릴옥시 곁사슬을 고전환율로 C-메털화하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에 기재된 방법은 값비싼 실릴화제인 염화 3차부틸디메틸실릴을 사용하여 중간체인 로바스타틴 부틸아미드의 2개의 히드록시기를 보호 및 비보호하는 단계를 포함하기 때문에, 6단계로 구성되어 비경제적이다.
본 발명은 심바스타틴(Ⅱa)을 제조하기 위한 신규한 방법 및 중간체를 제공한다.
그 방법은 하기의 반응도로 나타낼 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 출발물질로 로바스타틴(Ⅰa) 또는 개방고리형 로바스타틴인 메비놀린산(Ⅰc)을 사용한다. 메비놀린산은 아스퍼기러스 테리어스(Aspergillus terreus: 미국특허번호 제4,231,938호)의 발효에 의해 제조된다. 통상 출발물질로 로바스타틴(Ⅰa)이나 메비놀린산염(Ⅰc)을 사용한다. "메비놀린산"은 다른 특별한 지적이 없으면 그 염을 포함하며, 본 발명을 실행함에 있어 사용되는 다른 시약 또는 조건에 반하지 않는 한 어떠한 염이라도 사용 가능하다. 알칼리 금속염, 예를 들어 Na및 K, 바람직하게는 암모늄염을 사용할 수 있다.
로바스타틴은 이 기술분야의 공지의 방법에 의해 메비놀린산을 락톤화하여 수득될 수 있으며, 결정화를 거치지 않고 유리된다. 메비놀린산으로부터 로바스타틴으로의 자연 발생적인 전환에 의해 ca. 20%의 물질손실이 있다.
본 발명의 목적은 출발물질로서 로바스타틴 대신에 메비놀린산을 사용함으로써 상기와 같은 손실을 막는 데 있다.
본 발명의 새로운 방법에 따라, 심바스타틴(Ⅱa)은 n-알킬아민 또는 식 R3-NH2의 시클로알킬아미드(식중, R3=C3~C6)와 로바스타틴(Ⅰa) 또는 메비놀런산(Ⅰc), 바람직하게는 그 암모늄염과를 반응시켜 제조된다. 아민 R3-NH2는 시클로프로필아민이고, 생성되는 중간체는 로바스타틴 시클로프로필아미드(Ⅲb)이다. 그러하지 않으면, 아민 R3-NH2는 n-부틸아민이고, 생성되는 중간체는 로바스타틴 n-부틸아미드(Ⅲa)이다.
제조된 고리형 중간체 아미드 Ⅲa또는 Ⅲb를 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 온도 약 -35∼-40℃, THF하에 알칼리 금속아미드, 예를들어 피롤리딘화 리튬용액에 첨가한다. 피롤리딘화 리튬은 THF하에 n-BuLi과 피롤리딘과외 반응에 의해 그 장소에서 생성된다. 중간체 아미드 Ⅲa또는 Ⅲb와, 그 곳에서 생성된 염기와의 용액을 약 -35∼-40℃에서 1시간 동안 숙성시키고, 건조된 할로겐화 알킬, 바람직하게는 요오드화 메틸(2~3.5 몰당량)을 첨가한다. THF층을 무기산, 바람직하게는 염산으로 산세한 후, 중간체 Ⅳa 또는 Ⅳb를 포함하는 유성괴(oily mass)에 농축시킨다.
메탄올하의 중간체 Ⅳa 또는 Ⅳb의 용액에 2.0N의 NaOH를 정제하지 않고 첨가하고, 약 80~81℃에서 2~6시간 동안, 바람직하게는 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 약 50℃로 냉각하고, 감압하에 메탄올을 스트립한 후 물로 희석한다. 그후 혼합물을 약 10℃에서 pH 6을 유지하면서 2.0N의 HCI를 첨가하여 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하고 다시 pH 4로 산성화한다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 약 22~25℃에서 30분에 걸쳐 수산화메탄암모늄을 첨가하여 암모늄(V)의 결정체로 석출한후, 5℃로 냉각한다.
암모늄염(V)을 톨루엔등의 탄화수소 용매하에 가열하여 재락톤화한다. 혼합물을 톨루엔에 현탁하고, 질소가스 부존재하에 약 100∼110℃에서, 2∼10시간 동안, 바람직하게는 약 105℃에서, 5시간 동안 가열 교반한다. 그후 혼합물을 약 35℃로 냉각, 탄소처리, 여과한 후, 여액을 최초 부피의 1/10이 되도록 약 60℃ 감압하에 농축한다. 시클로헥산등과 같은 탄화수소 용매로부터 락톤을 결정화하여 고순도의 심바스타틴(Ⅱa)를 얻는다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 암모늄염하에 출발물질로 메비놀린산(Ⅰc)을 사용하여 로바스타틴 시클로프로필아미드(Ⅲb)로 전환한다. 메비놀린산염을 톨루엔에 현탁하고 약 100∼110℃, 바람직하게는 약 105∼107℃에서 5~6시간 동안 환류한다. 생성된 용액을 약 50∼55℃ 감압하에 톨루엔을 증류함으로써 그 부피 1/10이 되도록 농축한다. 30℃에서 시클로프로필아민을 첨가하고, 다시 그 혼합물을 약 40~50℃에서 4~5시간 동안 가열한다. 톨루엔과 반응하지 않은 시클로프로필아민을 감압하에 증류함으로써 로바스타틴 시클로프로필아미드(Ⅲb)를 정량적으로 수득할 수 있다. 디히드록시계를 보호하지 않는 상기와 유사한 방법에 의해 다음 단계인 C-메틸화 단계에서 제조된 고리형 아미드를 정제하지 않은 그대로 사용함으로써, 심바스타틴(Ⅱa)을 얻는다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
[실시 예 1]
시클로프로필아민을 이용하여 메비놀린산 암모늄염(Ⅰb)으로부터의 심바스타틴(Ⅱa)의 제조
단계-1 : N-시클로프로필-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-[[2(S)-메틸부타노일]옥시]-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디히드록시헵타논산 아미드(Ⅲb)
메비놀린산 암모늄염(Ⅰc)(12.5g, 0.296몰)을 톨루엔(400ml)에 현탁하였다. 그 혼합물을 질소가스 부존재하에 105∼107℃에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 온도를 60℃로 낮추고, 톨루엔 350ml를 증류하였다. 시클로프로필아민(12ml, 0.172몰)을 30℃에서 첨가하고, 다시 40~45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 55℃에서 톨루엔을 천천히 스트립(strip)하여 고무상의 목적 화합물을 수득하였다.
HPLC 순도=99.63%, 1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ0.495(m, 2H), δ0.50(m, 2H), δ0.86(m, 6H), δ1.08(m, 6H), δ2.3(d, 2H), δ2.6(m, 1H), δ3.7(m, 1H), δ4.18(m, 1H), δ5.4(m, 1H), δ5.5(bt, J=3.0Hz, 1H), δ5.7(dd, J=6.1, 9.5Hz, 1H), δ5.9(d, J=9.6Hz, 1H), δ6.2(bt, J=5.3Hz, 1H); IR(CHCl3): λmax 3500∼3300(b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860, 760cm-1.
상기 고무상 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-2 : N-시클로프로필-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로-2(S) ,6(R)-디메틸-8(S)-[[2,2-디메틸-부타노일]옥시]-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디히드록시헵타논산아미드(Ⅳb)
THF(50ml)하의 피롤리딘(13.5ml, 0.163몰)을 -45℃로 냉각하고, 헥산(1.6M, 100ml, 0.163몰)하의 n-부틸리튬을 온도 -20∼-15℃가 유지되도록 질소가스 분위기하에 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -20∼-25℃에서 40분 동안 교반하였다.
THF(300ml)하의 혼합물 Ⅲb 용액을 상기와 같이 제조한 후, 전 첨가과정을 통해 -35℃ 이하의 온도가 유지되는 캐뉼러(cannula)를 통해 서서히 첨가하였다. 그 용액을 -35∼-40℃에서 1시간 동안 숙성하였다. 건조된 요오드화 메틸(4.82ml, 0.077몰)을 단일 롯(lot)으로 첨가하였다. 수득된 흰빛의 탁한 용액을 -35~-33℃에서 1시간 동안 교반한 후, -10℃로 상온하고 20분 동안 숙성하였다. 이 반응 혼합물에 증류수(105ml)를 가하고 5분 동안 강력하게 교반하였다. 분리된 층중 상부 THF층을 1N HCl(105ml)로 처리하였다. THF층을 감압하에 약 40ml로 농축하여 목적화합물 Ⅳb(식중, R3는 시클로프로필)를 생성하였다.
단계-3 : 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로-1(S)-나프틸]에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피라-2-논(Ⅱb) (심바스타틴)
전 단계에서 농축된 화합물 Ⅳb를 함유하는 용액에 NaOH(2N, 25ml)과 MeOH(175ml)와의 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 80~81℃에서 2시간 동안 환류하였다. 이어 혼합물을 50℃로 냉각하고, 최대 MeOH를 감압하에 스트립하고 물(90ml)로 희석하였다. 10℃에서 2N HCl(pH 6)을 상기 용액에 첨가하여 산성화하였다. 다시 아세트산 에틸(200ml)를 첨가하고 격렬히 교반하여 pH 4로 산성화하였다. 아세트산에틸 층을 수성층으로부터 분리하였다. NH4OH과 MeOH과의 용액(1:1, 10ml)을 22∼25℃에서 30분 이상 천천히 첨가하였다. 침전물을 25℃에서 1.5시간동안 교반한 후 5℃로 냉각하고, 이온도에서 30분 동안 교반하였다. 차가운 아세트산 에틸(25ml)로 산세하고, 35℃에서 진공건조한 후, 여과하여 암모늄염(V)을 수득하였다.
전 단계에서 제조된 암모늄염(V) (10g, 0.022몰)을 톨루엔(350ml)에 현탁하였다. 그 혼합물을 질소가스 부존재하에 105℃에서 5시간 동안 가열교반하였다. 이후 용액을 35℃로 냉각하고, 활성탄(0.5g)을 가하고 0.35시간 동안 교반한 후, 셀라이트베드(celite bed)를 통해 여과하였다. 여액을 60℃ 진공하에 40ml로 농축하였다. 시클로헥산(125ml)를 첨가하여 15분 동안 환류하고, 25℃에서 1시간 동안 냉각한 후, 다시 10∼12℃에서 30분 동안 냉각하였다. 침전물을 10∼12℃에서 30분 동안 교반, 여과 및 차가운 시클로헥산(50ml)으로 산세한 후, 35℃ 진공하에 건조하여 백색의 결정(Ⅱa)을 얻었다. 이 결정을 무수 에탄올로 다시 결정하여 순도 99% 이상의 목적 화합물을 수득하였다.
[실시예 2]
시클로프로필아민을 이용하여 로바스타틴(Ⅰa)으로부터의 심바스타틴(Ⅱa)의 제조
단계-1 : N-시클로프로필-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-[[2(S)-메틸부타노일]옥시]-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디히드록시헵타논산 아미드(Ⅲb)
로바스타틴(Ⅰa) (12.5g, 0.03몰)을 25℃에서 시클로프로필아민(13ml, 0.174몰)에 현탁하였다. 그 혼합물을 40∼45℃로 천천히 가열한 후, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 잉여의 아민을 40℃ 감압하에 증발시키고, 고무상의 목적 화합물을 수득하였다. 상기 고무상 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계2-3 : 실시예 1과 같은 절차에 따라 전 단계에서 수득된 화합물(Ⅲb)을 심바스타틴(Ⅱa)으로 전환하였다.
[실시예 3 및 4]
n-부틸아민 이용하여 로바스타틴(Ⅰa)과 메비놀린산 암모늄염(Ⅰb)으로부터의 심바스타틴(Ⅱa)의 제조
시클로프로필아민 대신에 동량의 n-부틸아민을 사용한 것 외에는 실시예 1 및 2의 동일한 단계를 거쳐 출발물질로서 로바스타틴(Ⅰa) 및 메비놀린산 암모늄염(Ⅰc)으로부터 심바스타틴(Ⅱa)을 제조하였다.
본 발명을 특정 실시예를 들어 설명하였으나, 이것은 단지 예시에 불과하다. 다른 실시예들도 이 기술분야의 기술자에게 자명할 것이며, 본 청구범위의 범주내에 속할 것이다.
본 발명은 하기와 같은 현저한 특징을 갖는다:
(a) 심바스타틴은 로바스타틴 보다는 메비놀린산염을 출발물질로 하여 제조될 수 있다.
(b) 심바스타틴은 개방된 피라논 고리의 2개의 히드록시기를 보호 및 비보호하는 단계를 포함하지 않는 4단계 공정으로 제조된다. 종래의 방법은 심바스타틴 제조의 필수 단계로 히드록시기를 보호 및 비보호하는 단계가 필요하였다.
(c) 바람직한 실시예에 있어서, 신규의 중간체인 로바스타틴 시클로프로필아미드(Ⅲb)는 출발물질(로바스타틴 또는 메비놀린산염)로부터 제조될 수 있다. 그후, 이 신규한 중간체는 제2의 신규한 중간체(Ⅳb)로 전환된다.
본 발명의 공정에 의해 제조된 심바스타틴은 상용 제조에 있어 장점을 갖는다. 본 발명의 공정에 의하면 시약, 시간, 노력 및 비용의 절감과 보다 적은 단계로 고순도 및 고율의 심바스타틴을 얻을 수 있다.
Claims (6)
- 제1항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물(Ⅲ').
- 제1항에 있어서, n은 2인 것을 특징으로 하는 화합물(Ⅲ').
- 제4항에 있어서, R2는 NH4인 것을 특징으로 하는 구조식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 방법.
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E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |