KR20010009846A - 심바스타틴 제조에 유용한 중간체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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KR20010009846A
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Abstract

본 발명은 고지혈증 치료제로서 공지된 심바스타틴을 제조하는데 유용한 중간체, 그 제조방법, 및 그 중간체로부터 심바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

심바스타틴 제조에 유용한 중간체 및 그의 제조방법{Intermediates useful for manufacturing simvastatin and processes for the preparation thereof}
본 발명은 고지혈증 치료제로서 공지된 심바스타틴을 제조하는데 유용한 중간체, 그 제조방법, 및 그 중간체로부터 심바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
심바스타틴을 제조하기 위한 종래의 방법으로는 미국특허 제4,444,784호에 개시된 바와 같이, 로바스타틴을 출발물질로 하여 피라논 고리와 2-메틸부틸 에스테르를 가수분해한 후 다시 피라논 고리를 형성한 후, 피라논 고리의 히드록시기를 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 블로킹한 다음, 디메틸부틸 클로라이드로 에스테르화 반응을 하고, 블로킹된 히드록시기를 탈블로킹하여 심바스타틴을 제조하였다(하기 반응식 1 참조).
상기 식에서, TBS는 t-부틸디메틸 실릴기이다.
또한 Journal of Organic Chemistry 56, 4929(1991)에서는, 부틸아민으로 피라논 고리를 아미드로 가수분해한 후, t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 두 개의 히드록시기를 블로킹한 다음, t-부틸리튬과 요오드메탄으로 메틸화반응을 한 후, 메탄술폰산으로 탈블로킹하고, 가성소다로 아미드를 가수분해한 후, 염산 및 암모니아수 처리를 거친 후, 톨루엔 용매하에서 피라논 고리를 다시 형성시켜 심바스타틴을 제조하였다(하기 반응식 2 참조).
상기 식에서, TBS는 t-부틸디메틸 실릴기이다.
그러나, 상기 미국 특허 공보 제4,444,784호에 따라 심바스타틴을 제조할 경우, t-부틸디메틸실릴 클로라이드의 가격이 비쌀 뿐 아니라, 가수분해가 매우 어렵고 부산물이 과량 생성되어 전체 수율이 48%로 매우 저조하다. 또한 Journal of Organic Chemistry 56, 4929(1991)에 따라 심바스타틴을 제조할 경우 t-부틸디메틸실릴 클로라이드의 가격이 비싸고 여러 단계의 공정을 거쳐서 제조하기 때문에 경제성이 떨어지는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자는 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 새로운 중간체를 거쳐 심바스타틴을 제조할 경우 수율이 높고 부산물의 생성이 적다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 심바스타틴 제조에 유용한 중간체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 중간체의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 중간체로부터 심바스타틴을 제조하는 방법을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 심바스타틴 제조에 유용한 신규 화합물로서 하기 화학식 1의 화합물을 포함한다.
상기 화학식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬기이며, R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이다.
본 발명은 로바스타틴과 탄소수 1 내지 4의 알킬아민과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 공정(공정-1) 및 화학식 2의 화합물에 아세탈 형성 화합물을 반응시키는 공정(공정-2)을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 포함한다.
상기 화학식에서, R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이다.
본 발명에 따른 제조방법에서 반응물질로 사용되는 로바스타틴은 심바스타틴과 같이 고지혈증 치료제로서 하기 화학식 3의 구조를 갖는다.
본 발명에 따른 제조방법에서 공정-1에서 사용되는 알킬아민은 로바스타틴의 피라논 고리를 가수분해하여 화학식 2의 화합물을 생성시킨다. 본 발명에서 사용가능한 알킬아민으로는 부틸아민이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 공정-2에서 사용되는 아세탈 형성 화합물은 화학식 2의 화합물의 2개의 히드록시기와 반응하여 아세탈 구조를 형성한다. 본 발명에서 사용가능한 아세탈 형성 화합물로는 아세톤 또는 탄소수 1 내지 6의 디알콕시알칸이 바람직하며, 디알콕시알칸중에 디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판 또는 2,2-디에톡시프로판 등이 더욱 바람직하다.
상기 아세탈 형성 화합물의 당량비는 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3.0당량, 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도 및 반응시간은 각각 20∼150℃, 30분 내지 5시간이 바람직하고 50∼100℃ 및 1 내지 2시간이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물로부터 메틸화반응 및 피라논 고리형성반응을 거쳐 심바스타틴을 제조하는 방법을 포함한다.
상기 메틸화 반응은 삼차부틸리튬과 요오드메탄을 사용하여 수행할 수 있으며, 피라논고리 형성반응은 가성소다와 염산을 사용하여 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 로바스타틴 부틸아미드 아세탈 (R1=메틸, R2=메틸)
로바스타틴 8.08g과 부틸아민 2.92g을 아세토니트릴 100ml에 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 감압증류로 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 100ml를 투입하여 상온으로 냉각하였다. 3N 염산 용액과 물로 반응액을 씻어준 다음 감압증류로 용매를 제거하여 로바스타틴 부틸아미드를 형성하였다. 여기에 아세톤 100ml와 염산 용액 5ml를 가하고 6시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 감압농축하고 아세톤과 헥산으로 재결정하여 흰색 결정 형태의 표제 화합물 8.5g을 얻었다.
수율: 84%
융점: 194℃
NMR(CDCl3, ppm): 6.27(t, 1H), 5.98(d, 1H), 5.72(dd, 1H), 5.48(bt, 1H), 5.36(bt, 1H), 1.38(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.08(d, 3H), 1.02(d, 3H), 0.95(t, 3H), 0.86(m, 6H)
실시예 2: 로바스타틴 부틸아미드 아세탈 (R1=메틸, R2=메틸)
실시예 1에서 아세톤과 염산 대신에 2,2-디메톡시프로판을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 하여 흰색 결정 형태의 로바스타틴 부틸아미드 아세탈 9.2g을 얻었다.
수율: 91%
융점: 194℃
NMR(CDCl3, ppm): 6.27(t, 1H), 5.98(d, 1H), 5.72(dd, 1H), 5.48(bt, 1H), 5.36(bt, 1H), 1.38(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.08(d, 3H), 1.02(d, 3H), 0.95(t, 3H), 0.86(m, 6H)
실시예 3: 로바스타틴 부틸아미드 아세탈 (R1=수소, R2=수소)
실시예 1에서 아세톤과 염산 대신에 디메톡시메탄을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 하여 흰색 결정 형태의 로바스타틴 부틸아미드 아세탈 8.7g을 얻었다.
수율: 89%
융점: 206℃
NMR(CDCl3, ppm): 6.25(t, 1H), 5.97(d, 1H), 5.70(dd, 1H), 5.47(bt, 1H), 5.36(bt, 1H), 4.85(s, 2H), 1.12(d, 3H), 1.04(d, 3H), 0.99(t, 3H), 0.91(m, 6H)
실시예 4: 심바스타틴의 제조
실시예 2에서 얻은 로바스타틴 부틸아미드 아세탈 10.1g을 테트라히드로퓨란 25g과 시클로헥산 25g 용액에 용해시킨 후 -35℃로 냉각하였다. 건조된 피롤리딘 5ml를 -25℃로 냉각하고 부틸리튬 헥산 용액 30ml를 -20℃ 이하에서 적가하였다. 이 용액을 로바스타틴 부틸아미드 아세탈 용액에 미리 냉각한 -30℃ 이하에서 서서히 적가하였다. 적가 완료후 -30℃ 이하에서 2시간 동안 교반한 후 요오드메탄 4.3g을 서서히 가한 후 -10℃ 이하에서 2시간 동안 교반하였다.
반응이 완결된 후 물 200ml를 서서히 가하고, 층분리하여 유기층을 분리한 후 용매를 감압증류로 제거하였다. 다음, 3N 가성소다 용액 50ml를 가하고, 80℃ 이상에서 4시간 동안 가열한 후, 50℃로 냉각하고 3N 염산용액으로 pH를 6∼7로 맞추었다. 에틸아세테이트 100ml로 2회 추출한 후 28% 암모니아수와 메탄올을 가하여 암모늄 염을 형성시켜 여과하였다. 여과한 암모늄 염을 톨루엔 200ml에 가하고 5시간 동안 환류시킨 후 용매를 감압증류로 제거하여 오일상의 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올과 물의 혼합 용매에서 재결정하여 순수한 심바스타틴 7.45g을 얻었다.
수율: 89%
융점: 136℃
고유 광회전도(Specific Rotation)(0.5%, 아세토니트릴 용액): (+)289。
NMR(CDCl3, ppm): 5.98(d, 1H), 5.73(dd, 1H), 5.50(bt, 1H), 5.38(bt, 1H), 1.12(d, 3H), 1.04(d, 3H), 0.99(t, 3H), 0.91(m, 6H)
비교예: 심바스타틴의 제조
미국 특허 공보 제 4,444,784호에 따라 심바스타틴을 제조하였다. 로바스타틴 8.08g을 1N 수산화리튬 수용액 200ml에 가한 후 가압용기에서 135℃로 승온하여 12시간 동안 반응시켰다. 이후, 상온으로 냉각하여 pH를 2에 맞추어 에틸아세테이트로 추출하고 감압증류로 용매를 제거하였다. 톨루엔 200ml에 다시 녹인 후 4시간 동안 물을 제거하면서 환류시켰다. 반응이 완결된 후 용매를 제거하고 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 3.0g과 이미다졸 2.7g을 디메틸포름아미드 50ml에 녹인 후 상온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응액을 에테르와 물로 층분리시킨 후, 유기층을 감압증류로 용매를 제거하였다. 생성물과 4-메틸아미노피리딘 0.3g을 피리딘 100ml에 용해시킨 후 0℃ 이하로 냉각하고 피발로일 클로라이드 9.6g을 서서히 적가하고 0℃ 이하에서 1시간 동안 교반한 후 상온에서 4일 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 에테르와 묽은 염산용액으로 층분리한 후 용매를 제거하였다. 이것을 테트라히드로퓨란 50ml에 녹인후 이 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 6.3g과 초산 1.6g을 테트라히드로퓨란 50ml에 용해한 용액에 20℃ 이하에서 서서히 가하고 18시간 동안 교반시켰다. 에테르와 묽은 염산 수용액으로 층분리한 후 건조시키고 용매를 제거하여 심바스타틴 3.7g을 얻었다.
수율: 44%
융점: 137℃
NMR(CDCl3, ppm): 5.98(d, 1H), 5.74(dd, 1H), 5.49(bt, 1H), 5.36(bt, 1H), 1.12(d, 3H), 1.04(d, 3H), 0.98(t, 3H), 0.91(m, 6H)
본 발명에 화학식 1의 화합물을 중간체로 하여 심바스타틴을 제조할 경우, 종래의 제조방법에 비해, 수율이 높고 부산물의 생성이 적은 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물.
    1
    상기 화학식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬기이고, R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이다.
  2. 화학식 2의 화합물에 아세탈 형성 화합물을 반응시키는 공정(공정-2)을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    1 2
    상기 화학식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬기이며, R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이다.
  3. 제2항에 있어서, 공정-2에서 사용되는 아세탈 형성 화합물이 아세톤 또는 탄소수 1 내지 6의 디알콕시알칸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 디알콕시알칸이 디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판 또는 2,2-디에톡시프로판인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 화학식 1의 화합물으로부터 메틸화반응 및 피라논 고리형성반응을 거쳐 심바스타틴을 제조하는 방법.
    1
    상기 화학식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬기이며, R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020017162A (ko) * 2000-08-29 2002-03-07 구광시 고지혈증 치료제 심바스타틴의 개선된 제조 방법

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KR970074750A (ko) * 1996-05-30 1997-12-10 에스 케이 파타와리 심바스타틴 제조에서의 중간체
WO1998032751A1 (en) * 1997-01-28 1998-07-30 Plus Chemicals B.V. Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates

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