DE69908909T2 - Verfahren zur herstellung von simvastatin und ihren derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von simvastatin und ihren derivaten

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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

    Technischer Bereich der Erfindung
  • Die Erfindung gehört zum Bereich der organischen Chemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Simvastatin und Derivaten davon.
  • Simvastatin ist ein halbsynthetisches Analogon des natürlichen Fermertationspoduktes Lovastatin, welches eine 2-Methylbutyrat Seitenkette in der 8-Position des Hexahydronaphtalin Ringsystemes hat. Es hat sich herausgestellt, dass der Ersatz der 2-Methylbutyratgruppe durch eine 2,2-Dimethylbutyratgruppe zu aktivieren Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase führt (J. Med. Chem., 1986, 29(5), 849-852).
    • Technisches Problem
  • Bisher war die Herstellung von Simvastatin und Derivaten davon lediglich in geringen Ausbeuten möglich. Die Verfahren nach dem Stand der Technik leiden weiterhin an dem Nachteil, dass nach Abschluss der Reaktion große Mengen an nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien zurückbleiben. Diese Ausgangsmaterialien sowie wesentliche Mengen an gebildeten unerwünschten Nebenprodukten führen zu Schwierigkeiten bei der Aufarbeitung des Produktes. Es besteht daher ein Bedarf an einem Verfahren, welches diese Probleme ausräumt.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Simvastatin und Derivaten davon können grundsätzlich gemäß den zwei eingesetzten Syntheseansätzen unterschieden werden, nämlich (A) der sogenannte Re-Veresterungsweg und (B) die direkte Methylierung der Methylbutyrat Seitenkette.
  • Ein Beispiel für den ersten synthetischen Ansatz ist in EP-33 538 beschrieben. Diese offenbart ein Fünf-Stufen-Verfahren, welches die Schritte (1) vollständige Verseifung von Lovastatin; (2) Relaktonisierung; (3) selektive Silylierung; (4) Re-Acylierung; und (5) Desilierung aufweist. Die angegebenen Gesamtausbeuten, die mit diesem Verfahren erhalten werden, sind niedrig, nämlich lediglich 48% (J. Org. Chem. 56, 4929 (1991)). Dies liegt teilweise an der geringen Ausbeute von 69%, die in dem selektiven Sililierungsschritt (3) erzielt wird. Weiter wird die Re- Acylierung (4) bei einer hohen Temperatur von 100 Cº für einen längeren Zeitraum (18-36 Stunden) in der Gegenwart von 4- Pyrolidino Pyridin oder Dialkylamino Pyridin durchgeführt. Diese Reaktionbedingungen führen zur Bildung einer wesentlichen Menge an unerwünschtem Nebenprodukt (ungesättigtes Lacton), welches von der Eleminierung des als Schutzgruppe des Alkohols vorhandenen tert.-Butyldimethylsilyloxi Restes von der δ-Valerolakton Einheit herrührt. Schließlich verbleiben am Ende der Reaktion ebenfalls große Mengen an eingesetztem Diollakton und nicht verbrauchtem Säurechlorid.
  • In der EP-B-287 340 wird ein verbessertes Acylierungsverfahren zur Herstellung von antihypercholesterolemischen Verbindungen offenbart, bei dem ein geeignetes Säurechlorid mit einem Aklalimetallbromid, Diaklylaminopyridin und einem Polyhydronaphtylalkohol kombiniert wird, um das entsprechende acylierte Produkt zu erhalten. Die Reaktion wird bei einer relativ hohen Temperatur von 70 Cº durchgeführt, so dass das ungesättigte Laktonnebenprodukt ebenfalls in einer Menge von 1-2% gebildet wird. Weiter ist das in dem Verfahren eingesetzte bevorzugte Lösungsmittel Pyridin, welches für die Umwelt und die Menschen schädlich ist.
  • Der zweite Syntheseansatz, die direkte Alkylierung der Methylbutyrat Seitenkette, ist in der EP-B-137 445 und der EP-B-299 656 offenbart. Die Verfahren beinhalten die Verwendung eines Metallalkylamides und Methylhalogenids. Der Hauptnachteil dieser Verfahren ist die Verunreinigung des Produktes durch eine wesentliche Menge an nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien, z. B. an Lovastatin. Da Simvastatin und Lovastatin sich lediglich durch eine Methylgruppe unterscheiden, ist es sehr schwierig, mit Hilfe konventioneller Trennverfahren das Simvastatin aus einer beide Verbindungen enthaltenen Mischungen zu isolieren. Somit ist normalerweise ein zusätzlicher Reinigungsschritt erforderlich, z. B. die selektive Hydrolyse des verbleibenden Lovastatins gemäß dem Verfahren, wie es in der WO 93/16188 offenbart ist.
  • N-Methylimidazol, ebenfalls als 1-Methylimidazol bezeichnet, ist eine bekannte Verbindung, die für die Acetylierung von Hydroxyverbindungen mit Essigsäureanhydrid geeignet ist (siehe Anal. Chem. 50, 1542-1545 (1978)). Jedoch führt die Reaktion mit sterisch gehinderten Alkoholen lediglich zu einer geringen Ausbeute. Im Falle von tert.-Butylalkohol beträgt die Ausbeute lediglich 36%.
  • Weiter wird in Anal. Chem. 52, 572 (1980) beschrieben, dass N- Methylimidazol ebenfalls als Katalysator für die Acetylierung von Hydroxyl-terminierten Polymeren mit Essigsäureanhydrid eingesetzt werden kann.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
  • in der - R eine C&sub1; bis C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe and
  • R&sub1; ist eine Schutzgruppe oder H ist,
  • zur Verfügung gestellt, bei dem
  • (a) das Diollakton der Formel (II)
  • zum geschützten Diollakton der Formel (IIa) umgewandelt wird, in der R&sub1; eine Schutzgruppe ist
  • (b) das geschützte Diollakton (IIa) acyliert wird, um Verbindung (I) zu ergeben, in der R&sub1; eine Schutzgruppe ist, und
  • (c) gegebenenfalls die Schutzgruppe R&sub1; entfernt wird, um Verbindung (I) zu ergeben, in der R&sub1; H ist, und
  • wobei die Schritte (a) und/oder (b) in der Gegenwart von N- Methylimidazol durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formeln (I) sind wirksame antihypercholesterolemische Verbindungen und schließen insbesondere Simvastatin ein. In Formel (I) kann die Gruppe R eine verzweigte oder geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkylgruppe oder eine zyklische C&sub3;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub5;-Alkylgruppe und insbesondere CH&sub3;-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-, sein.
  • Geeignete Beispiele der Schutzgruppen R&sub1; sind Gruppen, die üblicherweise zum selektiven Schutz von Hydroxygruppen verwendet werden, wie z. B. Silylgruppen. Bevorzugt sind Trialkylsilylgruppen, wie z. B. Isopropyldimethylsilyl, (Triphenylsilyl)dimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Tribenzylsilyl, Triisopropylsilyl und ein besonders bevorzugtes Beispiel ist die tert.-Butyldimethylsilylgruppe.
  • Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Verbindungen (I) mit dem erfindungsgemäßen Acylierungsverfahren in einer sehr effizienten Weise und mit hohen Ausbeuten hergestellt werden können, ohne dass wesentliche Mengen an unerwünschtem Nebenprodukt gebildet werden. Es hat sich gezeigt, dass besonders gute Ergebnisse erhalten werden, wenn N-Methylimidazol in beiden Verfahrensstufen (a) und (b) vorhanden ist. Somit scheint N- Methylimidazol nicht nur in der Schutzstufe (a), sondern auch in der Acylierungsstufe (b) als Katalysator zu fungieren, was zu einer ausgezeichneten Gesamtausbeute führt.
  • Das in Stufe (a) eingesetzte Diollakton (II) ist z. B. durch Hydrolyse von Lovastatin gemäß dem in EP-B-33 538 offenbarten Verfahren erhältlich.
  • Im Falle der Einführung einer Silylgruppe, z. B. der tert.- Butyldimethylsilylgruppe, als Schutzgruppe beträgt die in Stufe (A) erzielte Ausbeute praktisch 100%. Da in Stufe (a) praktisch keine Nebenprodukte gebildet werden, ist es möglich, die Stufen (a) und (b) als eine Eintopfreaktion durchzuführen, ohne dass das gebildete geschützte Diollakton (IIa) isoliert werden müsste. Diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung vereinfacht die Herstellung der gewünschten Verbindung (I) sehr. Es hat sich ebenfalls gezeigt, dass in Folge der Anwesenheit von N-Methylimidazol die Reaktionszeit zum Abschluss von (a) herabgesetzt wird und normalerweise lediglich 1,5 bis 4 Stunden beträgt.
  • Das N-Methylimidazol wird bevorzugt in einer Menge eingesetzt, die ausreichend ist, um beider gewählten Reaktionstemperatur das Diollakton (II) bzw. das geschützte Diollakon (IIa) aufzulösen. Es kann daher auch als Lösungsmittel dienen. Aufgrund der Möglichkeit es in Stufen (a) und (b) einzusetzen, besteht keine Notwendigkeit, das Lösungsmittel nach Abschluss von Stufe (a) zu wechseln, was sehr vorteilhaft ist, wenn eine Eintopfsynthese durchgeführt wird.
  • Im Gegensatz zu Verfahren gemäß dem Stand der Technik können die Stufen (a) und/oder (b) bei niedrigen Temperaturen und insbesondere im Bereich von etwa 0 bis 30 Cº durchgeführt werden. Die niedrige Reaktionstemperatur führt insbesondere bei Durchführung der Acylierungsreaktion (b) zu einer wesentlichen Verminderung der Menge an Nebenprodukten, wie z. B. ungesättigtem Lakton. Bei den Verfahren nach dem Stand der Technik erfordert die Acylierungsstufe Temperaturen von 100 Cº oder 70 Cº.
  • Die Acylierungsstufe (b) wird bevorzugt durchgeführt, indem das geschützte Diollakton (IIa) mit einer geeigneten aktivierten Form der Säure der Formel (III) zur Reaktion gebracht wird.
  • R-CO-OH (III)
  • Bevorzugte aktivierte Formen sind die entsprechenden Säureanhydride oder Säurehalogenide. Besonders geeignet sind Säurechloride. Die Säurehalogenide oder Säureanhydride sind kommerziell erhältliche Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien durch übliche chemische Umwandlungen hergestellt werden.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Aufarbeitung der nach Abschluss der Acylierungsreaktion in den (b) erhaltenden Mischung in einem großen Maße erleichtert wird, indem ein aliphatischer C&sub1;&submin;&sub8;-Alkohol, insbesondere Methanol, zu der Mischung hinzugegeben wird. Es wird angenommen, dass der Alkohol mit nicht umgesetzter aktivierter Säure (III) unter Bildung des entsprechenden Esters reagiert, welcher leichter entfernt werden kann.
  • In der optionalen Stufe (c) des vorliegenden Verfahrens wird die Schutzgruppe (R&sub1;) mit konventionellen Maßnahmen entfernt, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der R&sub1; H ist, wie z. B. Simvastatin. Z. B. können Silylschutzgruppen durch Verwendung von Tetrabutylammoniumflorid/Essigsäure abgespalten werden, und ein entsprechendes Verfahren ist in EP-B-33 538 beschrieben, oder durch Verwendung von Bortrifluoridetherat wie es in EP-A-444 888 beschrieben ist.
  • Eine bevorzugte Art der Durchführung des vorliegenden Verfahrens wird in der folgenden Reaktionssequenz veranschaulicht, die von Lovastatin ausgeht:
  • Das in dieser Sequenz als Startmaterial eingesetzte Lovastatin ist kommerziell erhältlich oder kann mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden, z. B. derjenigen, die in EP-B-22 478 oder WO 97/05269 beschrieben sind. In der ersten Stufe wird Lovastatin unter den in EP-B-33 538 offenbarten Bedingungen hydrolysiert, um das Diollakton (II) zu ergeben. Nach Einführung der Silylschutzgruppe und Acylierung in Gegenwart von N-Methylimidazol wird die entsprechende Verbindung (I) gebildet. Diese kann gegebenenfalls in die entschützte Verbindung (I), in der R&sub1; H ist, umgewandelt werden, indem mit Tetrabutylammoniumchlorid/Essigsäure in Tetrahydrofuran behandelt wird.
  • Die Hauptvorteile des vorliegenden Verfahrens im Vergleich zu den bekannten Verfahren sind höhere Ausbeuten an Produkt (I), typischerweise 90 bis 95% (bezogen auf das Diollakton (II)), die verringerte Menge an Nebenprodukten, die Möglichkeit, die Reaktion als Eintopfreaktion durchzuführen, und die einfache Entfernung eines Überschusses von Acylierungsmittel bei Zugabe eines Alkohols zu der Reaktionsmischung.
  • Die Erfindung wird im Folgenden an Hand von Beispielen veranschaulicht.
    • Beispiele
  • In den Beispielen wird die Gehaltsbestimmung mittels einer HPLC- Analyse durchgeführt.
    • Beispiel 1 Herstellung von 6(R)-[2[8(S)-(2,2-Dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)- dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphtyl-1(S)]ethyl]-4(R)-tertbutyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
  • 1,81 g (12 mmol) tert.-Butyldimethylchlorsilan wurden zu einer Lösung von 3,2 g (10 mmol) des entsprechenden Diollaktons der Formel (II) in N-Methylimidazol gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 Cº abgekühlt, und es wurden 5,5 ml (39 mmol) von 2,2-Dimethylbutyrylchlorid während 20 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei 0 Cº und 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 7 ml Methanol zugegeben, und es wurde eine Stunde gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 250 ml Butylacetat verdünnt und mit 0,07% HCl (300 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (2 · 125 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und flüchtige Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung als ein hellbraunes Öl zu ergeben.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) in ppm (Hauptpeaks): 5,97 (d, 1H, J = 9,75 Hz), 5,75 (dd, 1H, J = 9,75, 6.15 Hz). 5.43-5.52 (m, 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 4.48-4.64 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 2.17- 2.65 (m, 5H), 0.70-2.05 (m, 35H; mit zwei 3H-Singletts bei 1.11 und einem 9H Singlett bei 0.85 ppm), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
  • Die Reinheit des Produktes betrug nach HPLC-Bestimmung 97-98.5 Flächenprozent. Der Anteil an ungesättigten Nebenprodukten war unter 0.5%. Der Gehalt an dem Produkt betrug 93%.
  • Die gebildete Verbindung kann durch Entfernung der Silylschutzgruppe in konventioneller Weise zu Simvastatin umgewandelt werden.
    • Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
  • Um die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens zu zeigen, wurde das in Beispiel 2 von EP-B-287 340 offenbarte Verfahren nach dem Stand der Technik wiederholt.
    • Herstellung von 6(R)-[2[8(S)-(2,2-Dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)- dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphtyl-1(S)]ethyl]-4(R)-tertbutyldimethylsilyloxid-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
  • Wasserfreies Lithiumbromid (2,08 g, 12 mmol, 4 Tage bei 135 Cº im Vakuum getrocknet) wurde so schnell wie möglich zu einer Lösung von 2,2-Dimethylbutylchlorid (1,62 ml, 12 mmol) in Wasserfreiem Pyridin (7 ml) unter N&sub2; gegeben. Nachdem die Temperatur wieder bei 25 Cº lag, wurde eine Lösung des entsprechenden silylgeschützten Diollaktons (2,604 g, 6 mmol) und von 4,4-Dimethylaminopyridin (0,147 g, 1,2 mmol) in Pyridin (7 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 3,5 Stunden bei 70 Cº gerührt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in K&sub2;O (70 ml) gegossen und mit 2 · 70 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 2 · 35 ml 1,2 N HCl, 35 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 35 ml gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung als ein hellbraunes Öl zu ergeben.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) in ppm (Hauptpeaks): 5,97 (d, 1H, J = 9,75 Hz), 5,75 (dd, 1H, J = 9,75, 6.15 Hz), 5.43-5.52 (m, 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 4.48-4.64 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 2.17- 2.65 (m, 5H), 0.70-2.05 (m, 35H; mit zwei 3H-Singletts bei 1.11 und einem 9H Singlett bei 0.85 ppm), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
  • Die mittels HPLC bestimmte Reinheit des Produktes betrug lediglich 83 Flächenprozent und der Anteil an ungesättigtem Nebenprodukt war 0,7%. Weiter wurden 12% des entsprechenden geschützten Diollaktons (Formel (IIa)) nachgewiesen, was anzeigte, dass die Acylierungsreaktion keinesfalls in befriedigender Weise abgelaufen war.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
in der - R eine C&sub1;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe und
- R&sub1; eine Schutzgruppe oder H ist,
bei welchem
(a) das Diol-Lacton der Formel (II)
in das geschützte Diol-Lacton der Formel (IIa) umgewandelt wird, in welcher R&sub1; eine Schutzgruppe ist
(b) das geschützte Diol-Lacton (IIa) acyliert wird, um Verbindung (I) zu ergeben, in der R&sub1; eine Schutzgruppe ist und
(c) gegebenenfalls die Schutzgruppe R&sub1; entfernt wird, um Verbindung (I) zu ergeben, in der R&sub1; H ist, und
wobei die Stufen (a) und/oder (b) in der Gegenwart von N- Methylimidazol durchgeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das N-Methylimidazol in einer Menge verwendet wird, die ausreicht, um das Diol- Lacton (II) bzw. das geschützte Diol-Lacton (IIa) bei der Reaktionstemperatur aufzulösen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die als R&sub1; verwendete Schutzgruppe eine Silyl-Gruppe und insbesondere eine Trialkylsilyl-Gruppe ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem tert.- Butyldimethylsilyl als Schutzgruppe R&sub1; verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem in Stufe (b) das geschützte Diol-Lacton (IIa) mit einer aktivierten Form der Säure der Formel (III)
R-CO-OH (III)
acyliert wird und R wie in Anspruch 1 definiert ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem ein Säurehalogenid der Formel (IIIa)
R-CO-Halogen (IIIa)
oder Säureanhydrid der Formel (IIIb)
(R-CO)&sub2;O (IIIb)
als aktivierte Form der Säure (III) verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem ein Säurechlorid als ein Säurehalogenid verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem, nach Abschluss von Stufe (b), ein aliphatischer C&sub1;&submin;&sub8;-Alkohol zu der Reaktionsmischung gegeben wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem Methanol als aliphatischer Alkohol verwendet wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem die Stufen (a) und (b) als eine Eintopf-Reaktion ohne Isolierung des geschützten Diol-Lactons (IIa) durchgeführt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem die Stufen (a) und/oder (b) bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30ºC durchgeführt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem R eine C&sub5;-Alkylgruppe und vorzugsweise CH&sub3;-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;- ist.
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