HU227916B1 - Process for preparation of simvastatin and derivatives thereof - Google Patents

Process for preparation of simvastatin and derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
HU227916B1
HU227916B1 HU0100743A HUP0100743A HU227916B1 HU 227916 B1 HU227916 B1 HU 227916B1 HU 0100743 A HU0100743 A HU 0100743A HU P0100743 A HUP0100743 A HU P0100743A HU 227916 B1 HU227916 B1 HU 227916B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
protected
process according
group
acid
Prior art date
Application number
HU0100743A
Other languages
English (en)
Inventor
Silvo Zupancic
Anton Stimac
Joze Gnidovec
Original Assignee
Krka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka filed Critical Krka
Publication of HUP0100743A2 publication Critical patent/HUP0100743A2/hu
Publication of HUP0100743A3 publication Critical patent/HUP0100743A3/hu
Publication of HU227916B1 publication Critical patent/HU227916B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

LS'A
Eljárás szimvasztatín és származékai előállítására
A találmány tárgyköre a szerves kémia területébe tartozik és a HMG-COAreduktáz gátló szimvasztatinnak és származékainak az előállítási eljárására vonatkozik.
A szimvasztatín a fétszlnietlkus analógja, természetes úton, fermentációval nyert lovasztatin amely a hexahidronaftalin gyűrürendszer 8-as pozíciójában egy 2-metíl~butífát oidaliánccaí rendelkezik. Már korábban felismerték, hogy a 2-metíl~butírát-oseport 2,2~dlmetíl~butírát~esoportra történő kicserélése nagyobb HMG-CeA reduktáz. gátló hatást eredményez (J. kled. Chem,, 1988, 29(5), 849-852).
A szimvasztatín és származékai előállítását ezldáig csak kis kitermelés mellett sikerült megoldani. A technika állása szerinti eljárások további hátrányé, hogy nagymennyiségű el nem használt kiindulási anyag marad vissza a reakció befejezése után. Ezek a kiindulás? anyagok, csakúgy, mint a tekintélyes mennyiségben keletkező melléktermékek nehézségeket okoznak a termék kinyerése során. így szükség ven egy olyan eljárásra, amely ezeket a p rob témákat kikü szöböil.
A szimvasztatin és származékai előállítására szolgáló eljárások az alkalmazott szintézis tekintetében lényegében két típusra oszthatók: (A) az un. reészterezésí út és (8) a metil-butíráí lánc közvetlen metííezése.
Az EP-B-33S38 számú szabadalmi iratban az első szintézis módra mutatnak be egy példát. Egy öt lépésből álló eljárást közölnek, amely az alábbi eljárási lépeseket tartalmazza: (1) a lova.szt.atin teljes eiszáppanosítása; (2) a. lakion újraképzése; (3) szelektív szintezés; (4) re-acilezes; és (5) deszll Nézés. Az ezen eljárás során kapott kitermelési eredmények alacsonyak, alig érik el a 48 százalékot (J, Org. Chem. 56, 4929 (1991). Ez részben a szelektív szNNezésI lépésben (3) kapott 69%-os alacsony hozamnak tulajdonítható. A re-acílezést 4plrrotidíno-pírídín vagy díalkíi-eminc-pihdln jelenlétében, magas (100°C) hőmérsékleten és hosszú idő alatt (18-36 óra) hajtják végre. Ezek a reakciókörülmények vezetnek a nagymennyiségű nemkívánatos melléktermékek (teiitetlen lakion) képződéséhez, amelyek a S-valeroiakton részben alkohol védőcsoportként jelenlévő terc-butil-dlmefii-szíííloxi-csoport eliminációjának eredményeképpen keletkeznek. Továbbá a kiindulási anyagként alkalmazott dióilakion és az sí nem használódott sósav szintén nagy mennyiségben marad a reakció végen.
Az EP-8-287340 számú szabadalmi leírás javított eljárást közöl koleszterinszint csökkentő hatású vegyüietek előállítására, amelyben egy megfelelő sev-kíondot egy aíkáílíém-bromiödaS, dialkíí-amino-plhdínnei és egy polihidronafiííaíkohölla! elegyítenek a megfelelő acílezeti termék kinyerése céljából. A reakciót viszonylag magas, 70’C-os hőmérsékleten hajtják végre, így telítetten lakion melléktermék itt is keletkezik kb. 1-2% mennyiségben. Előnyös oldószerként ezenkívül pihdíht használnak, ami egyaránt káros a környezetre és az emberi szervezetre.
A második szintézis módot, azaz a metil-botirái lánc közvetlen alkllezését *» » Μ * az ΕΡ-Β-137445 és az EP~B~299656 számú szabadalmi leírások ismertetik. Az eljárás magában foglalja agy metil-halogén és egy fém-alkil-amid alkalmazását A fő hátránya ennek az eljárásnak a lermékszennyeződés, ami a jelentős mennyiségű át nem alakult kiindulási anyagnak, pl, Iovasztatinnak köszönhető, A szimvasztatín és a lovasztatín csak egy matilcsoport tekintetében különbözik egymástól, azért a mindkét vegyűietet tartalmazó elegyből nagyon bonyolult a szokásos elkülönítési eljárásokkal Izolálni így ©SV további tisztítási lépésre is szükség van, ilyen például a maradék lovasztatín szelektív hidrolízise, amelyet a WO 93Π6188 számú PCT közrebocsátásl iratban ismertetnek.
Az IN-melii-imidazol, más néven 7~metiMmidazol ismert vegyűiet. amely hhőroxi-vegyületek. ecetsavanhidridde! történő acetilezésére használható (Irt. Anal.. Chem. 50, 1542-1545 (1978)).. Ez a reakció azonban szférikusán gátolt alkoholok esetében csak csekély kitermelést nyújt. Terc-butll-aikohol esetében a kitermelés csupán 36%~os.
Ezenkívüí az Anal. Chem. az N-rnetlMmldazoí hogy , 52, 572 (1.980) irodalmi helyen az szerepei, katalizátorként is alkalmazható láncvégi hídroxilosoportot tartalmazó polimerekec efsavanhidriddei történő acetilezésekor. A találmány tárgya eljárás az (1) általános, .képletű vegyüietek előállítására,
amely képletben
R jelentése 1-12 szénatornos alkilcsoport és
- 4 .
jelentése védöcsoport vagy hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárás tartalmazza az alábbi lépéseket (a) a 01} képletö díol-lakton
db átaiakitása
(Ha) általános képletö védett diol-íaktonná, amelyben Rj jelentése védőcsoport;
(b) a (Ha) általános képletö védett dlol-lakton acilezése az (I) általános képletö vegyület ~ amelyben Rs jelentése védőcsoport - előállítása céljából; és (c) az Rí helyén léve védőcsoport fakultatív eltávolítása az R-ι helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletö vegyület előállítása céljából;
ahol az (a) és/vagy (fe) lépést N-metiMmidazol jelenlétében hajtjuk végre.
Az fi) általános képletö vegyületek hatékony koleszterínszint csökkentő szerek és ezek közé a vegyületek közé tartozik a szimvasztatin. Az (I) általános
Ο ν' ό
képletben R jelentése 1-12 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilesoport vagy 3-10 szénatomos cíkloaikiícsoport.. előnyösen δ-szénatomos alkilesoport, és különösen a CH3-C:H2~C(CH3) 2~csoport
Megfelelő vércsoportok í% helyén azok a védőcsoportok, amelyeket .szokásosan alkalmaznak a hidroxíicsoport szelektív védelmére, ilyenek pl. a szíllí·csoportok. Előnyösek a tnalkil-szllll-csopodok,. Igy az izopropH-dímetlI-szOH-, (trifenil-nietilj-dimetibszilib, termbutil-difeníkszllil-, metll-diizopröplkszíllk, tribenziiszilit-, trlrzopropli-sztlll-csoport, és különösen előnyös a terc-butli-dimefil-szililesoport.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szednti acüezésl eljárással az (!) általános képletö vegyületek nagyon hatékony módon állíthatók elő·, magas hozammal és nem keletkeznek számottevő mennyiségű nemkívánatos melléktermékek. Felismertük, hogy különösen jó eredménnyel végezhető el az eljárás, ha az (a) és a (b) lépést. N-metiWmldazol jelenlétében hajtjuk végre, Az NmetíMmidazol, úgy tűnik, katalizátor hatással van nemcsak az (a) protektiv lépésre, hanem a (b) adlezési lépésre is, és így kiváló összhozamot eredményez.
Az (a) eíjáráslépésben használt (il) képletö dlöl-lakton például a iovasztatih hidrolízisével állítható elő, az EP-B-33538 számú szabadalmi leírásban közölt eljárással.
Védőcsoportként szilil-csoportot, Így terc-butil-dlmetil-szilil-csoportot alkalmazva, az (a) lépésben kapott kitermelés gyakorlatilag 100%. Melléktermék az (a) lépésben lényegében nem keletkezik, Igy az (a) és a (b) eljárás egyedényes reakcióként végrehajtható, nem szükséges a (Haj védöcsoporttaí ellátott dióilaktont izolálni, A találmánynak ez. az előnyös kiviteli módja jelentősen leegyszerűsíti az (I) általános képletö vegyületek előállítását. Azt találtuk továbbá, hogy az N-metií-lmidazől alkalmazásának köszönhetően az (a) eljárás megvalósításához szükséges reakció idő; lecsökken és rendes körülmények között csupán 1,5 és 4 óra közötti.
Az N-metil-lmidazolt előnyösen olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami elegendő ahhoz, hogy a kiválasztott reakcióhömérsékíeten feloldja a (íl) képletö dioMaktont, Illetve a védöcsoporttaí ellátott, (Haj általános képletö dioMaktont, igy f
«'♦» « «« h« X φ φ > Jí »# ί oldószerként is szolgálhat. Mivel e vegyület mind ez (a), mind a (b) lépésben alkalmazható, ezért az (a) lépés befejezése után nem szükséges oldószert cserélni, ami nagyon előnyös akkor, ha a lépéseket egy rendszerben hajtjuk
A technika állásához tartozó eljárásokkal szemben az (a) és/vagy (b) végrehajthatóak alacsony hőmérsékleten, különösen körülbelül 0 és körülbelül 30’C közötti hőmérsékleten. Az alacsony reakeióhőmérséklek különösen a (b) aciiezési lépés elvégzésekor, a melléktermékek, így telítetlen lakion melléktermék szintjének lényeges csökkenését eredményezi. A technika állásából Ismert eljárásokban az aciiezési lépéshez szükséges hőmérséklet
1ÖöaC vagy 7Ö*C.
Az aciiezési (b) lépés előnyős kiviteli módja szerint a (Na) általános képletű védett dsoi-iaktönt egy megfelelő
R-CO-OH általános képletű aktivált savval reagáltaijuk.
Előnyös aktivált formák a megfelelő savanhidrídek vagy sav-halcgenidek. Különösen alkalmasak a sav-kloridok. A sav-halogenidek vagy savanhldhdek a kereskedelemben beszerezhetők vagy ismert kiindulási anyagok felhasználásával standard kémiai módszerekkel előállíthatók.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (b) aciiezési reakció végén kapott reakciöetegy feldolgozását nagymértékben elősegíti, ha az eiegyhez egy í~8 szénatomos alifás alkoholt, különösen metanolt adunk. Feltételezhető, hogy az alkohol reakcióba lép az át nem alakult, aktivált (III) általános képletű savval az adott észter képződése közben és így könnyebben éltévelíthatóvé válik.
A találmány szerinti eljárás adott esetben megvalósított (c) lépésében az Rt helyén lévő védőcsöportöt a szokásos módon eltávolítjuk, hogy az R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyül etekhez, így szimvasztatinhoz jussunk. A szilll-védőosoportok például teírabutií-ammóniumj/éoetsav felhasználásával hasíthatok le, ilyen eljárást ismertetnek az E.P-8¥
33538 számú szabadalmi leírásban, vagy iehasithatók bór-tnítor-éteráttal, amint ez az EP-A-4448S8 számú közzétett szabadalmi bejelentésben szerepel.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyős megvalósítási módját szemlélteti az alábbi, lovasztafinbói kiinduló raakcióváziat:
J S~8«tfc2SíC>
scoa
Ua-rrcstíiífniíJaxX·!
r:Öu4mVYH?
AcOH
Az ebben a reakelősorazatban kiindulási anyagként alkalmazott lovasztatin a kereskedelemben beszerezhető vagy ismert eljárásokkal előállítható. ilyen eljárásokat közölnek az EP-8-22478 számú szabadalmi leírásban illetve
97/05289 számú PCT közrebocsátást iratban. Első lépésben a lovasztatiní bldroilzáljuk az £P~S~33538 számú szabadalmi leírásban, megadott körülmények között és Így a (II) képletű díoMaktont kapjuk. A szliil-védőcsopot bevitele és az N-meiil-lmidazol jelenlétében végzett acflezés után a megfeleld (Π általános képletű vegyölet keletkezik. Ez a vegyúlet adott esetben tetrabutil-ammóniumfluondddai és scetsawai, tetrahidrofuránban végrehajtott kezeléssel átalakítható a védőcsoportot nem tartalmazó,. Rí helyén hidrogénatommal rendelkező (I) általános képletű vegyületté.
A találmány szerinti eljárás fő· előnye az Ismert módszerekkel szemben az,, hogy az (!) általános képletű vegyöletek. nagyobb, jellemzően 90-95%-os kitermeléssel állíthatok elő (a (II) képletű diol-Iakton-ra számítva), a melléktermékek mennyisége lecsökken, a reakció egyedényes reakcióként végrehajtható, és az alkohol reakcióelegyhez történő hozzáadása esetén az. acilezőszer felesleg könnyen eltávolítható.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk.
A példákban szereplő eljárásokban kapott termék meghatározásához HPL.C analízist végzünk.
írás 6(R)-(2-/8(S)-(2,2~dímetíI-butiríI-oxi)-2(S),8(R)-dímetíI-1,2,8,7,8,8£ hexahidro-naftiI-1(S)AetlI}~4(F^)-terc-butíi--dimetíl--szilIl-oxí-3,4,5,6~tetrahldro-2H-2-on eloaí ra
1,81 g (12 mmol) terc-butil~dlmetll-klőr-szilánt adtunk 3,2 g (10 mmol) (II) képletű megfelelő dlol-íakton N-metlí-imidazoííai készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben 3,6 órán keresztül kevertük. A kapott oldatot C°C~ra lehötöttük és 5,5 ml (39 mmol) 2,2-dímetll-butIriI-kIoridot adtunk hozzá 20 perc alatt. Az. elegyet ö*C~on egy órán át, majd szobahőmérsékleten. 42 őrén át kevertük. Ezután 7 ml metanolt öntettünk hozzá és egy órán keresztül kevertük. A kapott reakcióelegyet 250 ml butii-acetáttel felhígítottuk és 0,07 %-os sósavval (308 ml), valamint telített NaCI-oIdattal (2x125 ml) mostuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSCA-on szárítottuk, szűrtök és az illőkomponenseket vákuumban elpárologtattuk, igy a cím szerinti vegyüietet kaptuk világosbarna színű olaj formájában.
'H-NMR (SQOMHz, CDCb) PPm (a fő csúcsok); 5,97 (d, IH, J-9,75), 5,75 (dd, 1H, J-9,75, 6,15Hz), 5,43-5,62 (m, 1H>, 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, IH), 4,224 ψ*
4,33 (m, 1H), 2.17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 3SH; két 3H szingubtt 1,11-nél és egy 3H szlngulett Q;83ppm~néi), 0,06 (s. 3H), 0,05 (s, 3H).
A termék tisztasága HPtC vizsgálattal meghatározva 97-98,5 A telítetlen melléktermék szintje 0,5 % alatti. A terméktartalom 93 %.
A kapott vegyület szimvasztatinná alakítható a szíííí-yédöesoport szokásos módon történő eltávolításával
2. (összehasonlító} példa
A találmány szerinti eljárás előnyösebb voltának a bemutatása céljából ebben a példában, az EP-B-287~340 számú szabadalmi leírásban közöli eljárást Ismételtük meo.
Eljárás 6(R)-[2-/8(SH2,2-dimetfl“butinl-oxi)>2.(S),6(R)'<limetll-1!2,6,7,-8,8a(R)' nexahidro-naftíl-l(S)/-etilj-4(R)~tere~butil~dimetll-szHil-oxl-3!4;5,6-tetrahidro~2H·eírán-2-on előállítására
Lítium-bromídot (2,08 g, 12 mmol, vízmentes, 4 napig ISoX-on vákuumban szárított) adtunk, amilyen gyorsan csak lehetséges, 2,2-dimetil-butirHkíorid (1,.62 ml, 12 mmol) vízmentes pihdínnei (7 ml) készített oldatához nitrogén iégkörban. Amikor a hőmérséklet 25aO~ra süllyedt vissza, egy megfelelő szikivédőcsoporttal ellátott díol-laktont (2,604 g, 6 mmol), 4,4-dimefii-amino-pindint (0,147 g, 1,2 mmol) és píridínt (7 ml) tartalmazó oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 7ö*Oon 3,5 órán keresztül kevertük. Ezt kővetően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre íehütőttük, vízbe (70 ml) öntöttük és 2x70 ml etii-acetáttal exfrahálfuk. Az egyesített fázisokat 2x35 mi 1,2 N sósavval, 35 ml telített náthámhidrogén-karbonát oldattal és 35 telített nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és az Illő komponenseket vákuumban iogtattuk, Ily módon a cím szerinti vegyületet kaptuk világosbarna színű olaj formájában.
ί φ * * * X » φ «
X φβ « φ ΧΦΦ
- 10 ’H-NMR (300MHz, CDCh) pprn (a fő csúcsok) 5.97 (d, IH, 4^9,75), 6,76 (dd, IH, J-9,75, 6,15Hz}, 5,43-5,52 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,.224,33 (m, IH), 2.17-2.65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; kát 3H szinguleít 1,11-nél és egy 9H szingulett 0,35 ppm-nél), Ö.Ö8 (s, 3H), 0,05 (s, 3H),
A termék tisztasága HPLC vizsgálattal meghatározva csupán 83 % volt és a telítetlen melléktermék szintje 0,7 %, További 12 %, megfelelő védőcsoporttal ellátott (Ha) általános képletü díoí-laktont mutattunk ki, ami azt jelzi, hogy az acitezési reakció semmi esetre sem ktetegi'fő módon ment végbe.
♦ φφ ypontok
ο (I) általános képletű vegyületek
- .amely képletben R jelentése 1.-12 szénatomos alkllcsoport és R·, jelentése egy védöcsoport vagy hidrogénatom - eiőáílkására, azzal jellemezve, hogy (a) a Π!) képletű dioMaklont
MO.
OH ;Hí
BjC'· φ φ φ
(ha)

Claims (11)

  1. (Ha) általános képletű, védöcsoporttai ellátott díoMaktonná ~ amely képletben Rí jelentése védocsoport - alakítjuk át, (b) a védőcsoporttá! ellátóit, (Ha) általános képletű dioWaktont Rí jelentésében védőcsoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületté acHezzök és (c) adott esetben az Rí jelentésében védőcsoporttal rendelkező- (1) általános képletö vegyüietet R4 jele?
    i hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át a védőcsoport eltávolításával, ás az (a) és/vagy (b) lépést N-metil-lmidazol jelenlétében hajtjuk végre.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,, hogy az N-metiiimidazoít a (II) képletű dioWaktonnak, illetve a védőcsoporttal ellátott (Ha) általános képletű díoMaktonnak a reakcíőhőmérsékieten történő feloldásához elegendő mennyiségben alkalmazzuk.
  3. 3, Az 1 vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R< védöcsoportkénf szilll-csoponot, különösen tnalkil-szliH-csopoítoi alkalmazunk.
  4. 4. Az 1~3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,, azzal jellemezve, hogy Rí védőcsoportként ferc-butll-dimetil“Sziiii-csoportot alkalmazunk.
  5. 5. .Az Ί-4. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a »ben a (Ha) általános képletű f védőcsoporttal ellátott dioWaktont egy φ
    aktivált formájú
    R-'CO-OH (IH) .általános képletü savval adlezzQk, amely képletben R az 1, Igénypontban megadott jelentésű.
  6. 6, Az δ. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ül) általános képletü, aktivált savként egy (lila) R-CO-halogén általános képletü savhalogenídet vagy egy (IHb) (R~C0)sö általános képletü savanhídríöet alkalmazunk.
  7. 7. Az 8. Igénypont szerinti eljárás·, azzal jellemezve, hogy savhalogenldként sav-kíoridel alkalmazunk.
  8. 8, Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés befejezését követően egy 1-8 szénatomos alifás alkoholt adunk a reakcióelegyhez.
  9. 9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás alkoholként metanolt alkalmazunk.
    18. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) és a (b) eljárási lépést egyedényes reakcióként hajtjuk végre a (Ha) általános képletü védett diol-laktcn elkülönítése nélkül.
  10. 11. Az 1-10. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) és/vagy a (h) lépést körülbelül 0°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk, végre.
  11. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, « * X φ* * hogy R jelentése 5~szénatomos aikilcsoport, előnyösen CHs-CHa-CfCHajs-csoport.
HU0100743A 1998-02-26 1999-02-24 Process for preparation of simvastatin and derivatives thereof HU227916B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800057A SI9800057A (sl) 1998-02-26 1998-02-26 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
PCT/SI1999/000006 WO1999043665A1 (en) 1998-02-26 1999-02-24 Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100743A2 HUP0100743A2 (hu) 2001-11-28
HUP0100743A3 HUP0100743A3 (en) 2002-04-29
HU227916B1 true HU227916B1 (en) 2012-06-28

Family

ID=20432210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100743A HU227916B1 (en) 1998-02-26 1999-02-24 Process for preparation of simvastatin and derivatives thereof

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6252091B1 (hu)
EP (1) EP1056737B1 (hu)
AT (1) ATE243207T1 (hu)
AU (1) AU3284699A (hu)
BG (1) BG64826B1 (hu)
CZ (1) CZ297405B6 (hu)
DE (1) DE69908909T2 (hu)
EA (1) EA002370B1 (hu)
EE (1) EE04345B1 (hu)
HR (1) HRP20000467B1 (hu)
HU (1) HU227916B1 (hu)
NO (1) NO326301B1 (hu)
PL (1) PL194713B1 (hu)
RS (1) RS49712B (hu)
SI (1) SI9800057A (hu)
SK (1) SK284137B6 (hu)
UA (1) UA56303C2 (hu)
WO (1) WO1999043665A1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI20116A (sl) 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
AU1683000A (en) * 1998-12-10 2000-06-26 Kaneka Corporation Process for producing simvastatin
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
US6573392B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
CN1446088A (zh) 2000-07-27 2003-10-01 普拉斯化学品有限公司 高度纯化的辛伐他汀组合物
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
SK285772B6 (sk) * 2002-11-20 2007-08-02 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy simvastatínu
CN102070587B (zh) * 2011-01-13 2015-10-14 广东东阳光药业有限公司 一锅法制备辛伐他汀的方法
WO2014168933A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Cytodyn Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
CN104311517B (zh) * 2014-10-17 2017-06-06 上海应用技术学院 他汀内酯脱水化合物及其用途
CN104356120B (zh) * 2014-10-17 2017-05-03 上海应用技术学院 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN105111173B (zh) * 2015-06-26 2017-06-23 上海应用技术学院 他汀含氟衍生物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR69216B (hu) 1979-06-15 1982-05-07 Merck & Co Inc
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
DE3480923D1 (de) * 1983-10-11 1990-02-08 Merck & Co Inc Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten.
US4845237A (en) * 1987-04-15 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US4820850A (en) * 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
CA2036962C (en) 1990-02-26 1998-09-15 Ann E. Decamp Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
SI9500238A (en) 1995-07-27 1997-02-28 Krka Tovarna Zdravil Procedure for the production of lovastatin

Also Published As

Publication number Publication date
NO20004221D0 (no) 2000-08-23
SI9800057A (sl) 1999-08-31
HRP20000467B1 (en) 2009-02-28
AU3284699A (en) 1999-09-15
RS49712B (sr) 2007-12-31
CZ297405B6 (cs) 2006-12-13
EA200000881A1 (ru) 2001-02-26
UA56303C2 (uk) 2003-05-15
SK284137B6 (sk) 2004-09-08
DE69908909D1 (de) 2003-07-24
PL342511A1 (en) 2001-06-18
US6252091B1 (en) 2001-06-26
HRP20000467A2 (en) 2001-02-28
HUP0100743A2 (hu) 2001-11-28
SK12582000A3 (sk) 2002-01-07
EP1056737B1 (en) 2003-06-18
DE69908909T2 (de) 2003-12-04
NO20004221L (no) 2000-08-23
BG64826B1 (bg) 2006-05-31
WO1999043665A1 (en) 1999-09-02
EA002370B1 (ru) 2002-04-25
HUP0100743A3 (en) 2002-04-29
YU46600A (sh) 2003-12-31
PL194713B1 (pl) 2007-06-29
CZ20002857A3 (cs) 2000-11-15
BG104749A (en) 2001-04-30
ATE243207T1 (de) 2003-07-15
EE04345B1 (et) 2004-08-16
EP1056737A1 (en) 2000-12-06
EE200000479A (et) 2002-02-15
NO326301B1 (no) 2008-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2173830C (en) Process for producing simvastatin and analogs thereof
JP4440476B2 (ja) シンバスタチンの製造方法
HU227916B1 (en) Process for preparation of simvastatin and derivatives thereof
EP1135380A1 (en) Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof
JP2007513077A (ja) スタチン類の製造方法
EA014449B1 (ru) СПОСОБ СИНТЕЗА ИНГИБИТОРОВ HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ
US8779167B2 (en) Method for preparing a statin compound by lactonization
KR100402047B1 (ko) 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의제조방법
KR20030060425A (ko) 개선된 심바스타틴의 제조방법
KR100322630B1 (ko) 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법
US7094912B2 (en) Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones
KR100361833B1 (ko) 심바스타틴의 제조방법
KR100379939B1 (ko) [(3ｒ,5ｒ)/(3ｒ,5ｓ)]-3,5-디히드록시헥사노익산에스테르 유도체의 제조방법
JP2971966B2 (ja) ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法
KR20030040858A (ko) 심바스타틴의 신규 제조방법
CZ303914B6 (cs) Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu
KR20040019540A (ko) 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees