JP2007513077A - スタチン類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願明細書において使用される用語「スタチン」は、先行技術に記載されているスタチン類の薬学的に許容され得る塩類、水和物、溶媒和物、エステル類およびエーテル類をも更に意味するものである。
化合物:
a)式III:
b)式IIの化合物をラクトン化して式I−a:
基:−CH=P(R3)3は、基:−− CH−+P(R3)3と平衡状態で存在する。従って、これらは、基:−CH2−P+(R3)3M−(式中、M−は、例えば、Hal−(Hal=Cl、BrまたはI)または−O−Tosのような通常の反対イオンを表す)も含む。
− Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bioorganic Chemistry (1972−1999)(1988)、(8)、2291−5;(アルデヒド類に関して)
− Journal of Organic Chemistry(2001)、66(20)、6803−6806;(トシラートに関して)
− Tetrahedron(1995)、51(48)、13217−38;(トシラートに関して)
− Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bioorganic Chemistry (1995)、(13)、1641−3;(トシラートに関して)
− Journal of Organic Chemistry (1984)、49(21)、3994−4003;(トシラートに関して)
− 藤沢有、他,特開平10−087568号公報、1998年(平成10年4月7日)(塩化物に関して)
− Chemistry Letters (1997),(8),765−766;(塩化物に関して)
− Tetrahedron Letters(1996)、37(33)、6001−6004;(ヨウ化物に関して)
− Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bioorganic Chemistry(1972−1999)(1991)、(1)、133−40(ヨウ化物に関して)および
− Tetrahedron Letters(1988)、29(38)、4865−8(ヨウ化物に関して)
S1は、上記で定義した通りであり、
Rは、−CH2R2、−CHOまたは−CH=P(R3)3を表し、
R2は、−CH2NH2、−SO2−R6または−O−SO2R7(式中、R7はアルキル基、アリール基またはアルキルアリール基を表す)を表し、
但し、該R基がCHO基またはCH2−OTos基の場合、S1基はtert−ブチルジメチルシリル基ではなく、
R3は、ウィッティヒ基またはホーナー−ウィッティヒ基を完成させ、
R6は、水素原子、C1−3−アルキル基またはC5−10−アリール基であって、これらは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、および0乃至10個の炭素原子と、1乃至10個の硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子とを含む複素環及び官能基から選択される1またはそれ以上の基によって置換されていてもよく、および
M−は、反対イオンを表す化合物である。
(式中、
R2は、−CH2NH2基または−SO2−R6基を表し、
R3は、ウィッティヒ基またはホーナー−ウィッティヒ基を完成させ、
R6は、水素原子、C1−3−アルキル基またはC5−10−アリール基であって、これらは任意に、それぞれ独立して、ハロゲン原子、および0乃至10個の炭素原子と、1乃至10個の硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子とを含む複素環及び官能基から選択される1またはそれ以上の基によって置換されていてもよく、および
M−は、反対イオンを表す)の化合物が挙げられる。
− Journal of Organic Chemistry (1984),49(21),3994−4003;
− 欧州公開特許1234885号明細書;
− 米国特許第6,417,374号明細書;
− Journal of Organic Chemistry(2001),66(20),6803−6806;
− Tetrahedron (1995),51(48),13217−38;
− Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bioorganic Chemistry(1995),(13),1641−3
これらの刊行物は、援用することにより、本願明細書に完全に開示されるものである。
(R)−Ru(BINAP)Cl2 x NEt3(式中、Et=エチル)または
(R)−Ru(BINAP)Cl2 x DMF x NEt3
を有するものであり、
式中、BINAPは式:
(4S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)酢酸メチル(化合物1)
この化合物は、例えば、アルドリッチ社から市販されている、あるいは(S)−リンゴ酸ジメチルから出発して、エステル基の1つをChem.Letters1984,pp.1389−1392またはTetrahedron 1992、48、pp.4067−4086に記載の方法に従って、選択的に還元することによって簡単な手段で製造することができる。
(4S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)酢酸(化合物2)
50g(0.287mol)の実施例1の化合物を撹拌しながら、氷冷した2M水酸化ナトリウム水溶液(287ml、0.574mol)に加えた。氷浴を取り除き、混合物を2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し(3×50ml)、有機抽出物を分離した。水層を100mlのジエチルエーテルと混合し、氷で冷却した。300mlの2規定硫酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。該混合物を激しく15分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を減圧乾燥し、36g(78.3%)の液状の生成物を得た。NMRスペクトルで測定した最終生成物の純度は、95%であった。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。
1H NMR(CDCl3),δ ppm: 1.37(3H,s),1.43(3H,s),2.58(1H,dd,J=16.2および6.7Hz),2.75(1H,dd,J=16.2および6.7Hz),3.68(1H,dd,J=8.5および6.1Hz),4.17(dd,J=8.5および6.0Hz),4.45−4.53(1H,m),11(1H,br.s).
13C NMR(CDCl3),δ ppm: 25.8(CH3),27.2,(CH3),39.2(CH2),69.4(CH2),72.1(CH),109.9(C),176.7(COO).
(4S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−オキソへキサン酸エチル(化合物3)
49.0g(0.371mol)のマロン酸モノエチルと6.0g(0.248g原子)のマグネシウムとの混合物を、200mlの無水THF中で撹拌しながら4時間還流し、第1溶液を得た。これと同時に、28.8g(0.177mol)の固形N,N’−カルボニルビスイミダゾールを、5〜10分かけて、実施例2の25.8g(0.161mol)の化合物を含む100mlの無水THF溶液に加えると、ガスが発生した。次いで、室温で2時間撹拌した。そして、冷却した第1溶液をこの溶液に添加した。残存したマグネシウムを50mlの無水THFで洗浄し、次いで、洗浄液を反応混合物に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を200mlの酢酸エチルに溶解し、激しく撹拌しながら430mlの2規定の硫酸水素ナトリウム水溶液で酸性にした。有機層を分離し、順次、2規定の硫酸水素ナトリウム水溶液(2×200ml)および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を減圧下(90−93℃、0.07ミリバール)で濃縮し、26.9g(72.4%)の化合物3を得た。CDCl3中のNMRスペクトルによって、生成物は約10%のエノール型を含むことが示された。以下のNMRスペクトルは、専らケト型に関するものである。
1H NMR(CDCl3),δ ppm: 1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.35(1H,s),1.40(1H,s),2.75(1H,dd,J=17.1および6.8Hz),2.99(1H,dd,J=17.1および6.1Hz),3.49(2H,s),3.57(1H,dd,J=8.4および6.6Hz),4.15−4.24(3H,m),4.42−4.52(1H,m).
13C NMR(CDCl3),δ ppm: 14.3(CH3),25.7(CH3),27.1(CH3),47.4(CH2),49.9(CH2),61.7(CH2),69.5(CH2),71.7(CH),109.2(C),167.1(COO),201(C=O).
(3R,4S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシヘキサン酸エチル(化合物4)
a)触媒の製造
200mg(0.295mmol)の(R)−TolBINAP、73.6mg(0.147mmol)の[Ru(C6H6)Cl2]2および2mlのDMFの混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で15分間撹拌した。揮発性成分を留去し、残渣を減圧下、50℃で1時間乾燥した。BINAP触媒のこの製造方法は、刊行物Tetrahedron Lett.,1991,32,4163に基づく。残渣を3mlのジクロロメタンに溶解し、0.2mlのトリエチルアミンを加えた。室温で1時間放置後、揮発性成分を留去し、残渣を減圧乾燥した。固体状の生成物を、さらに精製および特性化することなく、以下の水素添加用触媒として使用した。
10mlの無水の酸素非含有メタノール中、0.58g(2.5mmol)の実施例3の化合物と、工程a)で製造した4.3mg(約0.005mmol)のプレ触媒との混合物を、嫌気状態で撹拌しながら室温で、最初50バール水素圧下で水素添加した。150分後、水素の吸収が終了した。オートクレーブを開き、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。転化率および収率は定量的であった。NMRスペクトルによれば、生成物のジアステレオマー純度は、99%を超えていた。ジアステレオマー純度は、Chem.Ber.,1998,pp.2035−2044に従って、対応するメチルエステル類と同様にしてNMRスペクトルに基づき測定した。
1H NMR(CDCl3),δ ppm: 1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,s),1.42(3H,s),1.72−1.83(2H,m),2.45−2.59(2H,m),3.53−3.61(2H,m),4.08−4.35(5H,m).
13C NMR(CDCl3),δ ppm: 14.4(CH3),25.9(CH3),27.1(CH3),39.9(CH2),41.8(CH2),60.8(CH2),67.0(CH),69.7(CH2),74.6(CH),109.4(C),172.3(COO).
(3R,4S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサノエート(化合物5)
J.Org.Chem.,1984,49,pp.3994−4003に記載の方法に従って、表題化合物を実施例4の化合物から収率88%で得た。
(4R,6S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−2−オン(化合物6)
J.Org.Chem.,1984,49,pp.3994−4003に記載の方法に従って、表題化合物を実施例5の化合物から収率60%で得た。
(4R,6S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(p−トルエンスルホニルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン(化合物8)
J.Org.Chem.,1984,49,pp.3994−4003に記載の方法に従って、 表題化合物を実施例6の化合物から収率91%で得た。
Claims (15)
- さらに下記の工程:
c)式I−a:
- 式Iの化合物を、下記の製造工程a)乃至e)の1つにより、次いで所望によりラクトン環を開環し、および所望により保護基を除去してスタチンに変換することを特徴とする、請求項1乃至3のいずれかに記載の製造方法:
a)式(I):
[式中、R8は、−CH=P(R3)3、−CH2−P+(R3)3M−、
b)式I:
c)式I:
d)式I:
e)式(I):
- 水酸基の保護基S1が、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエチル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルメチルシリル、ジ−tert−ブチルメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリス(トリメチルシリル)およびパラ−トシル保護基から選択されることを特徴とする、請求項1乃至5のいずれかに記載の製造方法。
- 保護基S2およびS3が架橋されていることを特徴とする、請求項1乃至6のいずれかに記載の製造方法。
- 保護基S2およびS3が一緒になってイソプロピリデン保護基を表すことを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。
- RがCH2R2基を表し、R2が脱離基を表し、この脱離基がハロゲン原子、および−OSO2−C1−C6−アルキル基または−OSO2−C5−C10−アリール基から選択されることを特徴とする、請求項2乃至7のいずれかに記載の製造方法。
- R1は、水素原子またはC1−3−アルキル基またはC4−10アリール基を表し、これらは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、0乃至10個の炭素原子と、硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選択される1乃至10個のヘテロ原子とを有する複素環基、および官能基から選択される1またはそれ以上の基によって置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1乃至9のいずれかに記載の製造方法。
- R3は、C5乃至C10−アリール基を表し、これは所望により1個または2個のC1−C4−アルキル基および/またはハロゲン原子、C1−C4−アルキル基またはC5−C10−シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R4は、C1−C4−アルキル基を表し、
R5は、C1−C6−アルキル基またはC5−C10−アリール基を表すことを特徴とする、請求項1乃至10のいずれかに記載の製造方法。 - スタチンが、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、グレンバスタチンまたはアトルバスタチンであることを特徴とする、請求項1乃至11のいずれかに記載の製造方法。
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