CN1978428B - 一种(3r,5s)-氟伐他汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备(3R,5S)-氟伐他汀(I)的方法,该方法包括用式(III)的醛与式(II)的手性侧链进行缩合反应,然后经过脱保护基,还原,水解反应得到(3R,5S)-氟伐他汀(I)。
Description
技术领域
本发明涉及(3R,5S)-氟伐他汀化合物的制备方法。
背景技术
(3R,5S)-氟伐他汀化合物具有下式(I)的结构。
已知氟伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是降血脂药。氟伐他汀的两个对映体的抑酶活性差异很大,据报导:(3R,5S)-氟伐他汀抑制HMG-CoA还原酶的活性是(3S,5R)-氟伐他汀的30倍。已经公开的制备(3R,5S)-氟伐他汀的方法有两种:
1、(3R,5S)-氟伐他汀的合成方法一:
本方法采用氟苯取代的吲哚丙烯醛母核与一个手性试剂反应,形成一个手性中心,然后进行顺式还原,还原物经过重结晶纯化,进一步再水解得到(3R,5S)-氟伐他汀。该方法所用的手性试剂价格昂贵,需从国外进口,生产成本高,工业化生产经济上不合算。
2、(3R,5S)-氟伐他汀的合成方法二:
本方法酮羰基还原成羟基形成第一个手性碳时采用手性的钌(Ru),铑(Rh),铱(Ir)催化剂,该类催化剂价格高,且对环境的影响较大,因此这一方法目前而言也不具有工业化价值。
发明内容
发明人经过研究发明了一种(3R,5S)-氟伐他汀新的合成方法:
该方法采用3-(4’-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-醛(III)[简称母核醛(III)]与(S)-3-叔丁基二甲硅氧基-6-二甲氧基氧膦基-5-氧代己酸甲酯(II)[简称手性侧链(II)]进行缩合反应,再进一步脱保护基,还原,水解得到化合物(I)。
本发明提供了一种合成(3R,5S)-氟伐他汀的方法。该方法包括:用母核醛(III)与手性侧链(II)进行缩合反应得到式(IV),(III)与(II)的缩合反应是指在乙醇,甲醇或异丙醇溶液中0-28℃下碳酸钾做碱反应8-60小时,(IV)脱硅烷保护基得到(V),脱硅烷保护基采用氢氟酸,甲烷磺酸,盐酸或三氟乙酸在甲醇或乙氰溶剂中于0-25℃下反应0.5-3小时得到(V)。(V)还原得到(VI)采用三乙基硼烷或二乙基甲氧基硼烷与硼氢化钠在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中,于-75~-85℃下进行顺式还原反应,用碳酸氢钠,氯化铵或乙酸中止得到环状硼酯(VIII)或硼烷络合物(VII)中间体,环状硼酯或硼烷络合物中间体的裂解采用30%过氧化氢在乙酸乙酯中反应或加入甲醇,在低于40℃下与与甲醇共沸反复蒸馏直到裂解反应完全得到化合物(VI)(见如下反应方程式),(VI)水解反应采用在甲醇,乙醇或四氢呋喃溶剂中用氢氧化钠水解得到(I)。
Scheme 1:还原反应历程
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明,但该实施例并不是对本发明的限制。
实施例1(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-5-羰基-3-叔丁基二甲硅氧基-6-庚烯酸甲酯(IV)的制备
室温,氮气保护下,反应瓶中依次加入手性侧链(II)2.3g、无水乙醇15ml、碳酸钾832mg,搅拌反应25min后加入母核醛(III)1.52g,室温搅拌反应约48小时(TLC跟踪,己烷∶乙酸乙酯=9.5∶2),加入乙酸乙酯40ml,水20ml搅拌,分出有机层,乙酸乙酯层用水洗两次,饱和氯化钠洗一次,浓缩干得橙红色油状物粗品3.2g,硅胶柱层析分离,石油醚∶乙酸乙酯=10∶1洗脱得橙红色油状物1.8g
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.02(s,3H),0.06(S,3H),0.8(s,9H),1.7(d,6H),2.5(m,2H),2.7(m,2H),3.7(s,3H),4.6(m,1H),4.9(m,1H),6.3(d,1H),7.1(m,1H),7.2(m,2H),7.7(m,1H),7.4(m,2H),7.5(d,1H),7.6(d,1H),7.7(d,1H)
IR:2954,2930,2856,1739,1658,1687,1592,1542,1498,1223,1094,837,779,744,565
MS:M+1538,M+Na560
实施例2(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-5-羰基-3-叔丁基二甲硅氧基-6-庚烯酸甲酯(IV)的制备
室温,氮气保护下,反应瓶中依次加入手性侧链(II)33.0g、异丙醇200ml、碳酸钾12.0g,母核醛(III)14.9g,室温搅拌反应约45小时,加入水600ml,用乙酸乙酯300ml,100ml抽提两次,分出有机层,乙酸乙酯层用水500ml洗两次,饱和氯化钠洗一次,浓缩干得红色油状物粗品40.0g(IV)。
实施例3(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(V)的制备
室温,氮气保护下,反应瓶中依次加入上一步产物0.6g,乙氰5ml,40%氢氟酸0.4ml搅拌反应约1小时(TLC跟踪,己烷∶乙酸乙酯=10∶3),加入乙酸乙酯30ml,饱和碳酸氢钠2x30ml洗,水洗,饱和氯化钠洗一次,硫酸镁干燥后,有机层浓缩干得橙红色油状物粗品0.6g,硅胶柱层析分离,己烷∶乙酸乙酯=6∶4洗脱,得0.4g浅黄色固体物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.7(d,6H),2.5(m,2H),2.7(d,2H),3.6(s,3H),4.5(m,1H),4.9(m,1H),6.2(d,1H),7.1(m,1H),7.2(m,2H),7.3(m,1H),7.4(m,2H),7.5(d,1H),7.6(d,1H),7.7(d,1H)
IR:3535,2974,2955,1746,1682,1647,1612,1602,1537,1530,1496,1348.1275,1219,1161,1056,851,751,565
MS:M+1424,M+Na446
实施例4(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(V)的制备
室温,氮气保护下,反应瓶中依次加入实施例5得产物40.0g(IV),甲醇540ml,水10ml,然后加入甲烷磺酸20ml,于5℃搅拌反应约3小时(TLC:己烷/乙酸乙酯=10/3),加入水1000ml,乙酸乙酯400ml,200ml抽提,水洗,饱和氯化钠洗,硫酸镁干燥,有机层浓缩干得橙红色油状物粗品30.0g(V)。
实施例5(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(VI)的制备
氮气保护下,于三口瓶中加入四氢呋喃/甲醇(21.6ml/5.4ml),降温至-80℃下加入硼氢化钠0.239g,搅拌5min;于-78~-82℃下滴加入二乙基甲氧基硼烷(1M,5.4ml),搅拌15min;同一温度下滴加入1.6g(V)的四氢呋喃/甲醇溶液,搅拌反应45min,反应液倾入饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯(24ml/24ml)混合溶液中,加水使固体溶解,分出有机层,用饱和氯化钠洗,蒸干得固体物硼酯1.7g,加入甲醇30ml溶解后蒸干,反复三次至TLC检查(己烷∶乙酸乙酯=6∶4)硼酯已裂解完全,得橙黄色油状物粗品1.5g,硅胶柱分离,石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱,合并产物部分,蒸干得0.5g浅黄色固体物.
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.5(m,2H),1.6(d,6H),2.5(m,2H),3.7(s,3H),4.2(m,1H),4.5(m,1H),4.8(m,1H),5.7(dd,1H),6.7(d,1H),7.1(m,3H),7.2(m,1H),7.4(m,2H),7.5(m,2H)
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实施例6(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(VI)的制备
氮气保护下,于反应瓶中加入四氢呋喃/甲醇(400ml/100ml),降温至-82℃下加入硼氢化钠4.5g,搅拌5min;于-78~-82℃下滴加入二乙基甲氧基硼烷(4.09M,25ml),搅拌15min;同一温度下滴加入30.0g(V)的四氢呋喃/甲醇(136ml/34ml)溶液,搅拌反应45min,反应液倾入饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯(450ml/450ml)混合溶液中,加水450ml使固体溶解,分出有机层,用饱和氯化钠洗,硫酸钠干燥,有机相蒸干得固体物硼酯,加入甲醇溶解后蒸干,反复三次至TLC检查(己烷∶乙酸乙酯=6∶4)硼酯已裂解完全,得粗品20.8g,硅胶柱分离,石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱,合并产物部分,蒸干得13.8g黄色固体物(VI)。
实施例7(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠(I)的制备
氮气保护下,反应瓶中加入(VI)0.3g,无水乙醇15ml,于室温搅拌下滴加入1N氢氧化钠溶液0.675ml,反应1小时后,将反应物减压浓缩干,加入水溶解样品,用乙醚洗两次,水层蒸除残余的乙醚后冷冻干燥得0.24g产物(I)。
1H-NMR(D20,400MHz):δ1.41(6H,d),δ1.41(1H,m),1.6(1H,m),2.3(2H,m),3.9(1H,m),4.3(1H,m),4.7(1H,m),5.5(1H,dd),6.6(1H,d),6.8-7.4(8H,m),[6.8(1H),6.9(3H),7.2(2H),7.3(1H),7.4(1H)]
MS:M+1434
Claims (2)
1.一种制备(3R,5S)-氟伐他汀化合物(I)的方法:
1)3-(4’-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-醛(III)与(S)-3-叔丁基二甲硅氧基-6-二甲氧基氧膦基-5-氧代己酸甲酯(II)在0-28℃下乙醇,甲醇或异丙醇溶液中碳酸钾存在下反应8-60小时缩合得到(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-5-羰基-3-叔丁基二甲硅氧基-6-庚烯酸甲酯(IV):
2)(IV)与氢氟酸,甲烷磺酸,盐酸或三氟乙酸在甲醇或乙氰溶剂中于0-25℃下反应0.5-3小时脱硅烷保护基得到(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(V):
3)(V)在三乙基硼烷或二乙基甲氧基硼烷与硼氢化钠在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中,于-75~-85℃下进行反应,得到环状硼酯或硼烷络合物中间体,环状硼酯或硼烷络合物中间体的裂解采用30%过氧化氢在乙酸乙酯中反应或加入甲醇使其与甲醇共沸反复蒸馏直到裂解反应完全还原得到(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(VI):
4)(VI)水解得到(+)-(E)-7-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠(I):
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于(VI)的水解反应得到(I)采用在甲醇,乙醇或四氢呋喃溶剂中加入氢氧化钠溶液进行水解。
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Citations (4)
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CN1878763A (zh) * | 2003-11-11 | 2006-12-13 | 拉蒂奥法姆有限责任公司 | 抑制素制备方法 |
CN1740155A (zh) * | 2004-08-27 | 2006-03-01 | 浙江海正药业股份有限公司 | 选择性合成氟伐他汀的中间体及其制备方法和用途 |
CN1687032A (zh) * | 2005-05-16 | 2005-10-26 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氟伐他汀合成中间体及其制备方法和用途 |
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