KR101148719B1 - 스타틴의 제조방법 - Google Patents

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KR101148719B1
KR101148719B1 KR1020067009183A KR20067009183A KR101148719B1 KR 101148719 B1 KR101148719 B1 KR 101148719B1 KR 1020067009183 A KR1020067009183 A KR 1020067009183A KR 20067009183 A KR20067009183 A KR 20067009183A KR 101148719 B1 KR101148719 B1 KR 101148719B1
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비탈리 타라로브
게르드 쾨니그
아민 뵈르너
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라티오팜 게엠베하
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Abstract

본 발명은
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 입체선택적으로 수소화하여 하기 화학식 II-a의 화합물을 수득하고 선택적으로 하이드록실 보호기를 도입하여 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계 및
(b) 화학식 II의 화합물을 락톤화하여 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 스타틴의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112006033031774-pct00072
화학식 III
Figure 112006033031774-pct00073
화학식 II-a
Figure 112006033031774-pct00074
화학식 I-a
Figure 112006033031774-pct00075
상기 식에서,
S1은 수소 원자 또는 하이드록실 보호기를 나타내고;
S2 및 S3은 서로 독립적으로 하이드록실 보호기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 카복실 보호기를 나타낸다.

Description

스타틴의 제조방법{METHOD FOR THE PRODUCTION OF STATINS}
본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제로서 알려진 스타틴의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에서 사용하기 위한 일부의 중간체 화합물은 신규한 화합물이고, 본 발명은 또한 이들 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
스타틴은 효소 하이드록시메틸글루타릴(HMG)-CoA 환원효소를 저해하는 활성 물질의 알려진 부류이다. 활성 물질은 특히 혈액에서 콜레스테롤 강하제로서 광범위하게 사용된다. 공지된 스타틴은 예를 들어 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, BMY22089, 로수바스타틴, 글레바스타틴 및 아트로바스타틴이다. 스타틴의 합성 경로는 공지되어 있고 다수의 문헌에서 기술된다. 스타틴은 원칙적으로 소위 스타틴 측쇄가 개방된-쇄 형태 또는 락톤 형태
Figure 112009055669217-pct00001
에 결합된 방향족, 이형환 또는 방향족-이형환, 치환되거나 또는 비치환된 일-, 이- 또는 다환형 고리계를 기준으로 하고, 이때 St는 상기에서 기술된 고리 계, 즉 스타틴의 라디칼을 나타낸다. 상기에서 기술된 문헌에서 사용된 바와 같이, 용어 "스타틴"은 또한 종래에 기술된 스타틴의 약학적으로 허용된 염, 수화물, 용매화물, 에스터 및 에터를 의미하는 것으로 이해된다.
스타틴의 효능에 대한 결정적인 중요성은 상기 화학식에서 제시된 바와 같은 스타틴 측쇄에서 하이드록실 기의 3차원적 배열이다. 스타틴의 합성에서 최종 생성물의 가능한 한 높은 수율을 수득하기 위해서(상이한 입체화학을 갖는 생성물이 분리 제거되어야만 한다), 매우 초기 단계에서 입체화학을 확립하고, 추가의 단계를 입체화학을 유지하면서, 즉 입체선택적으로 수행함이 경제적으로 편리하다.
스타틴의 제조방법은 오랫동안 공지되어 왔고 화학적인 연구의 주제이다. 그중에서도 1984년의 초기 문헌[J. Org. Chem. Vol. 49, No. 21, 1984, 3994-4003]은 다음 반응을 기술한다:
Figure 112009055669217-pct00002
여기서, Ts는 토실 보호기를 나타낸다.
화합물
Figure 112009055669217-pct00003
은 첫 번째 스타탄중 하나인 콤팩틴의 락톤 라디칼의 제조를 위한 가능한 중간체로서 간주되지만, 문헌에서는 이 화합물을 단리하기 위해서는 라세메이트
Figure 112009055669217-pct00004
의 분리가 요구되는 것으로 추정하고 있고, 이는 총체적인 과정이 비효율적이 되게 한다.
현대의 스타틴의 제조를 위해서 또한 종래 기술은 상기 실릴화된 중간체를 포함하지 않는 다른 경로를 채택하였다. 상기 합성의 출발 화합물에서와 같이 5- 및 6-위치의 하이드록실 기가 가교 보호기에 의해 보호되는 알콜의 이용은 단지 몇몇 경우에서만 채택되었는데, 스타틴 합성에서의 성공률은 낮았다. 그 예가 화합물 에틸 5,6-O-아이소프로필리덴-3,5,6-트라이하이드록시헥사노에이트의 제조를 개시하는 제 EP-A 374 922 호이다. 상기 합성의 최종 생성물은 목적하는 (3R,5S)-이성질체를 단지 78:22의 비로만 함유하는데, 이는 상업적인 목적을 위해서는 만족스럽지 않다. 상기 화합물의 락톤으로의 전환은 일어나지 않았다.
한편, 예를 들어 제 EP-A 583 171 호에 개시된 바와 같이, 스타틴 합성을 개선시키기 위한 보다 최신 방법은 트라이하이드록시헥사노에이트의 3- 및 5-위치에서 하이드록실 보호기가 가교화된 보호기에 의해서 보호되는 중간체 화합물을 통해, 또는 가교화된 보호기가 전혀 없는 중간체 화합물을 통해 일어나는데, 이들 방법은 락톤화 반응을 통해 일어나지 않는다.
스타틴의 합성에서 종래 기술이 나아가는 방향의 전형적인 예가 예를 들어 제 WO 03/004450 호 및 제 WO 03/004456 호에 기술되어 있다. 상기 문헌은 추가의 반응 후 스타틴의 라디칼과 커플링할 수 있는 소위 "핵심 중간체"
Figure 112009055669217-pct00005
를 개시한다. 상기 "핵심 중간체"는 거울상선택적인 촉매에 의해 화합물
Figure 112009055669217-pct00006
의 라세미 혼합물을 가수분해하여 제조된다.
상기 방법은 스타틴 쇄의 입체화학이 초기 단계에서 확립되는 이점을 갖지만, 과정이 매우 복잡하고 화합물
Figure 112009055669217-pct00007
의 입체선택적인 가수분해가 낮은 수율과 관련되고, 측쇄의 입체화학이 추가의 과정중에 소실될 위험이 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제의 제조방법 또는 스타틴 측쇄의 제조는 그밖에 문헌[Prasad, K. et al., Tetrahedron: Asymmetry Vol. 1, No. 5, pages 307-310, 1990], [Prasad, K. et al., Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 32, pages 3391-3394, 1984], [Bennett, F. et al., J. Chem. SOC. Perkins Trans. 1, pages 133-140, 1991], 독일 특허 제 DE 35 30 798] 및 제 EP-A 1 288 213 호에 기술되어 있다.
경제적이고, 스타틴을 단순한 방식, 고 수율, 보다 적은 공정 단계를 사용하여 제조할 수 있는, 스타틴의 제조를 위한 추가의 방법이 상당한 필요하다.
본 발명에 따르면, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem., Vol. 49, No. 21, 1984, 3994-4003]에서 기술된 바와 같은 초기 실험에 근거하지만 매우 유망하지 않은 것으로 간주되었던 스타틴 합성이 양호한 수율 및 높은 광학 순도로 목적 스타틴 측쇄를 갖는 스타틴을 제공하는 것을 관찰하였다. 중간체의 일부는 문헌에서 공지되는 반면, 나머지 중간체는 신규한 화합물이다. 본 발명에 따르면, 상기 중간체를 단순한 방법 및 고수율로 제조할 수 있는 방법을 또한 발견하였다.
따라서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 입체선택적으로 수소화하여 하기 화학식 II-a의 화합물을 수득하고 선택적으로 하이드록실 보호기를 도입하여 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계 및
(b) 화학식 II의 화합물을 락톤화하여 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 스타틴의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112006033031774-pct00008
Figure 112006033031774-pct00009
Figure 112006033031774-pct00010
Figure 112006033031774-pct00011
상기 식에서,
S1은 수소 원자 또는 하이드록실 보호기를 나타내고;
S2 및 S3은 서로 독립적으로 하이드록실 보호기를 나타내거나, 또는 S2와 S3는 함께 가교 하이드록실 보호기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 카복실 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기에서 기술된 바와 같은 하기 화학식 I-a'의 중간체의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112006033031774-pct00012
라디칼 S1은 수소 원자 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다. 하이드록실 보호기는 종래 기술에 공지되어 있고, 예를 들어 일반적인 참조 문헌[Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons]을 참고할 수 있다. 적합한 하이드록실 보호기는 예를 들어 본원에서 참조로써 혼입된 제 WO 03/004450 호에서 또한 언급된다. 본 발명에 따르면 탄소원자 4 내지 10개 및 선택적으로 헤테로 원자 1 내지 3개를 갖는 하이드록실 보호기가 바람직하다. 특히 바람직하게, 하이드록실 보호기는 규소 원자, 탄소원자 5 내지 10개 및 추가의 헤테로 원자를 함유한다. 하이드록실 보호기 S1은 특히 바람직하게 트라이메틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 트라이에틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, 다이 t-부틸메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴 또는 트리스(트라이메틸실릴) 보호기이다. 가장 바람직하게, 하이드록실 보호기 S1은 t-부틸다이메틸실릴 기이다. 화학식 R-O-C(O)- 및 R-C(O)-의 보호기(여기서, R은 알킬기, 특히 C1-C6-알킬 기, 예컨대 t-부틸기 또는 아릴기, 특히 C5-C10-아릴기, 예컨대 페닐기 또는 알킬아릴기, 특히 C1-C6-알킬-C5-C10-아릴기를 나타낸다)가 또한 바람직하다.
라디칼 S2 및 S3은 통상적인 하이드록실 보호기일 수 있고, 하이드록실 보호기 S1에 관한 상기에서 언급된 동일한 하이드록실 보호기를 사용하는 것이 가능하다. 다시 한번더, 표준 작업, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons]을 참조할 수 있다. 그러나, S2 및 S3은 바람직하게 원칙적으로 공지된 바와 같이 가교화된 하이드록실 보호기를 함께 형성한다. 적합한 가교화된 하이드록실 보호기의 예는 본원에서 참고로 혼입된 제 WO 03/004450 호에 개시된다. 특히 바람직하게, 보호기 S2 및 S3은 함께 아이소프로필리덴 보호기를 형성한다.
라디칼 R1은 수소 원자 또는 카복실 보호기를 표시한다. 카복실 보호기는 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons]에 개시되어 있다. R1은 예를 들어 수소 원자 또는 C1-3-알킬 또는 C5-10아릴 라디칼을 표시할 수 있고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, C1-C10-알킬 라디칼, C5-C10-알콕시 라디칼, 이형환(탄소원자 0 내지 10개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 5개 및 황, 질소 및 산소 원자에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 5개로 구성됨) 및 작용기에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다. R1은 바람직하게 C1-8-알킬 또는 C5-10-아릴 라디칼을 표시하고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 테트라졸릴, C1-8-알킬, C1-8-알콕시, 나이트로 및 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된다.
라디칼 R1은 특히 바람직하게 C1-8-알킬 라디칼, 특히 C1-3-알킬 라디칼이고, 특히 라디칼 S1이 t-부틸다이메틸실릴 기를 나타내는 경우, 에틸 라디칼이 가장 바람직하다.
하기 화학식 I-a'의 화합물을 스타틴의 제조시 중요한 중간체 화합물인 하기 화학식 I의 화합물로 단순한 방식으로 전환시킬 수 있다:
화학식 I-a'
Figure 112006033031774-pct00013
Figure 112006033031774-pct00014
화학식 I의 화합물중 라디칼 S1은 상기에서 정의된 바와 같다:
화학식 I
Figure 112006033031774-pct00015
라디칼 R은 이를 통해 화학식 I의 화합물이 스타틴의 라디칼과 커플링될 수 있는 라디칼이고, 특히 -CH2R2, -CHO, -CH=P(R3)3,
Figure 112009055669217-pct00076
또는
Figure 112009055669217-pct00077
기이다. 기 -CH=P(R3)3은 기 --CH-+P(R3)3 기와 평형으로 존재한다. 따라서, 이들은 또한 -CH2-P+(R3)3M- 기를 포함하고, M-는 통상적인 반대 이온, 예를 들어 Hal-(Hal은 Cl, Br 또는 I이다) 또는 -O-Tos를 나타낸다.
라디칼 R이 -CH=P(R3)3,
Figure 112009055669217-pct00018
또는
Figure 112009055669217-pct00019
기인 경우, 화학식 I의 화합물은 스타틴의 적합하게 작용화된 고리 계 St와 이후에 위티그(Wittig) 반응 또는 호르너-위티그(Horner-Wittig) 반응을 진행할 수 있는 위티그 시약 또는 호르너-위티그 시약이다. 화학식 I의 화합물과 반응하여 스타틴을 수득하는 고리 계 St는 이 경우에 바람직하게 커플링 위치에서 알데하이드 기를 가져야한다.
라디칼 R3, R4 및 R5는 바람직하게 위티그 라디칼 또는 호르너-위티그 라디칼을 완성하는 통상적인 기이고, 따라서 화합물은 위티그 반응 또는 호르너-위티그 반응을 진행할 수 있다. 따라서 라디칼 R3은 선택적으로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬 라디칼 및/또는 할로겐 원자로 치환된 C5- 내지 C10-아릴 라디칼, C1-C4-알킬 라디칼 또는 C5-C10-사이클로알킬 라디칼, 특히 페닐 라디칼, n-C1-C4-알킬 라디칼 또는 사이클로헥실 라디칼을 나타낸다. 페닐 라디칼은 바람직하게 비치환된다. 바람직하게, 페닐 라디칼은 또한 1개 또는 2개의 n-C1-C4-알킬 라디칼 또는 염소 원자에 의해 치환된다. 라디칼 R4는 바람직하게 C1-C4-알킬 라디칼, 특히 n-C1-C4-알킬 라디칼, 특히 바람직하게는 에틸 기이고, 라디칼 R5는 바람직하게 C5-C10-아릴 라디칼 또는 C1-C6-알킬 라디칼, 특히 C5-C10-아릴 라디칼 또는 C1-C4-알킬 기, 특히 바람직하게 페닐, 메틸 또는 에틸 기이다. 그러나, 상기 라디칼은, 이들과 함께 이후에 요구되는 위티그(또는 호르너-위티그)반응을 수행할 수 있다면, 특정하게 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물중 라디칼 R이 알데하이드 기를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물이 반응하여 상응하는 스타틴을 수득하는 고리 계 St는 위티그 반응 또는 호르너-위티그 반응을 수행할 수 있도록 적합한 작용기를 가져야한다.
위티그 반응 및 호르너-위티그 반응은 공지된 반응이고, 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, 1992, John Wiley and Sons]과 같은 유기 화학에 적합한 교재를 참조할 수 있다.
라디칼 R이 라디칼 -CH2R2를 나타내는 경우, 라디칼 R2는 본 발명에 따르면 할로겐 원자, 특히 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 시아나이드 기(-C≡N), -CH2NH2-기 또는 기 SO2-R6 또는 이탈기를 나타낸다.
R2가 시아나이드 기를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물은 특히 R2가 -CH2NH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다. R2가 -CH2NH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 아토르바스타틴의 제조에 적합한 특히 바람직한 중간체이다.
라디칼 R2가 시아나이드 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 R2가 -CH2NH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물로 수소화하여 전환시킬 수 있다.
라디칼 R2가 라디칼 -SO2R6을 나타내는 화학식 I의 화합물은, 라디칼 R이 위티그 라디칼 또는 호르너-위티그 라디칼을 나타내는 화합물에 따라서, 예를 들어 커플링 기로서 알데하이드 기를 갖는 고리 계 St와 반응하여 스타틴을 수득할 수 있다.예를 들어 문헌[Tetrahedron Letters, 1973, 49, 4833-4836], [Synlett 1988, 26-28] 또는 [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10772-10773]에 기술된 바와 같이, 상응하는 설폰을 화학식 I-a의 알콜로부터 또는 화학식 I의 토실레이트로부터 예를 들어 설파이드와의 반응 이후에 퍼옥사이드 또는 H2O2로 후속적으로 산화시켜 직접 수득할 수 있다.
라디칼 R6은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 또는 C5-10아릴 라디칼을 나타낼 수 있고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, C1-C10-알킬 라디칼, C5-C10-알콕시 라디칼, 이형환(탄소원자 0 내지 10개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 5개 및 황, 질소 및 산소 원자에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 5개로 구성됨) 및 작용기에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다. 라디칼 R6은 바람직하게 수소 원자 또는 C1-8-알킬 또는 C5-10-아릴 라디칼을 표시하고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 테트라졸릴, C1-8-알킬, C1-8-알콕시, 나이트로 및 시아노기에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명에 따르면, 라디칼 R2는 또한 친핵 치환 반응에서 적합하게 치환된 스타틴 라디칼과의 커플링을 허용하는 통상적인 이탈기일 수 있다. 적합한 이탈기는 유기 화학에서 공지되어 있고, 본원에서 바람직하게 할로겐 원자, 특히 염소, 브롬 및 요오드 원자, 및 -O-SO2-R, (여기서, R은 바람직하게 탄소원자를 20개 미만 갖는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 라디칼, 특히 바람직하게는 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 선택적으로 1개 또는 2개의 C1-C6-알킬 라디칼로 치환되는 C5-C10-아릴 라디칼을 나타내고, 예컨대 페닐 기 또는 p-톨릴 기이다)을 의미한다. 라디칼 -O-SO2-R은 바람직하게는 -O-Tos 기이고, Tos는 토실 기를 나타낸다.
라디칼 R2는 특히 바람직하게 시아나이드 기, -CH2NH2 기 또는 라디칼 SO2-R6이다. R2의 모든 의미에 대해서, 하이드록실 보호기 S1은 특히 그의 바람직한 의미에 관해서 상기에서 정의된 바와 같다.
라디칼 R2가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 바람직하게 화학식 I-a의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다. 라디칼 R2가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 또한 라디칼 R2가 또다른 이탈기, 특히 O-토실 기를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 I-a의 화합물로부터 라디칼 R2가 -O-토실 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 것은 종래 분야에 개시되어 있다. 라디칼 R2가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 예를 들어 화합물 P(R4)3과 반응시켜 라디칼 R이 -CH=P(R3)3 기를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I-a의 화합물을 하기 반응식 2에 따라서 반응시켜 바람직한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112006033031774-pct00020
상기 식에서,
Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
1차 OH 기의 알데하이드 기로의 산화는 스웬(Swern) 산화에 의해 또는 Cr(VI):(PyH)2Cr2O7을 이용하거나(문헌[Handbook of Reagents for Organic Synthesis "Oxidizing and Reducing Agents", Ed. S. D. Burke, R. L. Danheiser, John Wiley & Sons Ltd. 1999, pages 330-334]), -Cr(VI):HPyCrClO3(문헌[Handbook of Reagents for Organic Synthesis "Oxidizing and Reducing Agents", Ed. S. D. Burke, R. L. Danheiser, John Wiley & Sons Ltd. 1999, pages 323-330])을 이용한 산화에 의해 수행될 수 있다.
토실 기의 할라이드로의 전환은 예를 들어 문헌[Weygand/Hilgetag, 4th edition, 1970, pages 232-235]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 토실 기의 시아나이드로의 전환은 예를 들어 문헌[Organikum, 16th edition, 1986, 211-216; P. Kurtz in], [Houben Mowry, Chem. Rev. 1948, 42, 189-284]에 기술되어 있다.
상기 화합물의 제조의 세부내용은 또한 예를 들어 다음 문헌에서 수득할 수 있다:
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bioorganic Chemistry(1972-1999)(1988), (8), 2291-5; (알데하이드용)
Journal of Organic Chemistry(2001), 66(20), 6803-6806; (토실레이트용)
Tetrahedron(1995), 51(48), 13217-38; (토실레이트용)
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bioorganic Chemistry(1995), (13), 1641-3; (토실레이트용)
Journal of Organic Chemistry(1984), 49(21), 3994-4003; (토실레이트용)
Fujisawa, Kamotsu et al., JP 10087568 A2, 1998, 0407 Heisei; (클로라이드용)
Chemistry Letters(1997), (8), 765-766; (클로라이드용)
Tetrahedron Letters(1996), 37(33), 6001-6004; (요오다이드용)
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bioorganic Chemistry(1972-1999)(1991), (1), 133-40; (요오다이드용) 및
Tetrahedron Letters(1988), 29 (38), 4865-8; (요오다이드용).
화학식 I의 대부분의 화합물은 신규하고, 본 발명은 또한 이들 신규한 화합물에 관한 것이다. 라디칼 S1이 t-부틸다이메틸실릴 기를 나타내고 라디칼 R이 -CHO, -CH2-O-Tos, -CH2Cl 또는 -CH2I 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 공지되어 있고 따라서 화합물로서 청구되지 않는다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 신규한 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 이때 라디칼 S1은 t-부틸다이메틸실릴 기를 나타내고 R은 -CH2R2, -CH=P(R3)3, -CH2-P+(R3)3M-,
Figure 112009055669217-pct00021
또는
Figure 112009055669217-pct00022
를 나타내고, 이때 R2는 브롬 원자, -C≡N, -CH2NH2 또는 -SO2R6을 나타내고; R3, R4 및 R5, R6, M-는 상기에서 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 상기 내용을 기준으로 용이하게 제조될 수 있다.
제 WO 93/06235 호는 일반적인 형태, 특히 일부 테트라하이드로피란-2-온 이성질체를 개시한다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음 화합물이다:
화학식 I
Figure 112006033031774-pct00023
상기 식에서,
S1은 상기에서 정의된 바와 같고,
R은 -CH2R2, -CHO 또는 -CH=P(R3)3을 나타내고,
R2는 -CH2NH2, -SO2-R6 또는 라디칼 -O-SO2R7을 나타내고, 이때 R7은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 라디칼을 나타내고, 단, 라디칼 R이 CHO 기 또는 -CH2-OTos 기를 나타내는 경우, 라디칼 S1은 t-부틸다이메틸실릴 기를 나타내지 않고,
R3은 위티그 라디칼 또는 호르너-위티그 라디칼을 완성하고;
R6은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 또는 C5-10-아릴 라디칼을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 이형환(탄소원자 0 내지 10개, 및 황, 질소 및 산소 원자에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 10개를 함유함) 및 작용기에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
M-은 반대 이온을 나타낸다.
라디칼 S1이 t-부틸다이메틸실릴 기를 나타내고, R이 -CH2R2- 또는 -CH=P(R3)3을 나타내고, 이때 R2가 -CH2NH2 기 또는 라디칼 -SO2-R6을 나타내는 것이 보다 훨씬 바람직하고,
R3은 위티그 라디칼 또는 호르너-위티그 라디칼을 완성하고;
R6은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 또는 C5-10-아릴 라디칼을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 이형환(탄소원자 0 내지 10개, 및 황, 질소 및 산소 원자에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 10개를 함유함) 및 작용기에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
M-은 반대 이온을 나타낸다.
또한, 다음 실시예를 참조한다.
본 발명에 따라서, 하기 화학식 I-a'의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물로부터 제조한다:
화학식 I-a'
Figure 112006033031774-pct00024
화학식 II
Figure 112006033031774-pct00025
상기 식에서,
라디칼 S1, S2, S3 및 R1은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 방법 단계는 원칙적으로 문헌에 공지되어 있고, 예를 들어 아세트산 중에서 가열하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 전체적으로 참조로써 혼입된 다음 문헌을 참조한다:
Journal of Organic Chemistry(1984), 49(21), 3994-4003;
유럽 특허 제 EP-A1 234 885 호;
미국 특허 제 US-B 6,417,374 호;
Journal of Organic Chemistry(2001), 66(20), 6803-6806;
Tetrahedron(1995), 51(48), 13217-38;
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bioorganic Chemistry(1995), (13), 1641-3
S1이 하이드록실 기를 나타내는 하기 화학식 II의 화합물을 라디칼 S1이 수소 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물, 즉 화학식 II-a의 화합물로부터 예를 들어 A가 통상적인 이탈기, 예컨대 할로겐(예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드)이고 S1이 하이드록실 보호기를 나타내는 화합물 S1-A와 반응시켜 제조할 수 있다:
화학식 II
Figure 112006033031774-pct00026
보호기 S1이 t-부틸다이메틸실릴 보호기를 나타내는 특히 바람직한 화학식 II의 화합물을 DMF 및 이미다졸의 혼합물 중에서 CISiMe2t-부틸과 반응시켜 유리하게 제조할 수 있다.
하기 화학식 II-a의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로부터 높은 입체선택성으로, 예를 들어 실온에서(25℃), 20 내지 80바, 특히 30 내지 70바, 예를 들어 약 50바의 범위의 증가된 압력 하에 적합한 용매, 바람직하게는 극성 양성자 용매, 특히 C1- 내지 C6-알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소를 이용하여 수소화하여 제조할 수 있다:
화학식 II-a
Figure 112006033031774-pct00027
화학식 III
Figure 112006033031774-pct00028
수소화는 바람직하게 문헌[Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163] 및 제 WO 95/18784 호에서 기술된 바와 같이 소위 Ru-BINP 촉매를 사용하여 수행되고, 상기 2개의 문헌은 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해 바람직한 촉매의 정의 및 제조에 대해서 참조함에 의해 본원에서 전체적으로 혼입된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 촉매는 (R)-Ru(BINAP)Cl2 x NEt3(Et = 에틸) 또는 (R)-Ru(BINAP)Cl2 x DMF x NEt3 구조를 갖고, 이때 BINAP는 화학식
Figure 112009055669217-pct00029
(Ph = 페닐)을 갖고, 예를 들어 문헌[Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. (R)-BINAP 대신에, (R)-Tol BINAP가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 촉매 (R)-Ru(BINAP)Cl2 ? NEt3를 이용하여, 80 이상, 특히 90 이상, 바람직하게는 95 이상, 보다 바람직하게는 99 이상의 신/안티(syn/anti)의 비를 본 발명에 따른 반응에서 달성할 수 있고, 이러한 신/안티 비는 80:20 이상의 목적 (3R,5S)-이성질체 대 목적하지 않는 이성질체의 몰 비에 해당한다. 다른 한편, 예를 들어 유럽 특허 제 EP-A 374 922 호에서 기술된 바와 같이 종래 기술에서는 78:22의 몰비 만을 달성할 수 있었다. 심지어 상응하는 (S)-BINAP 촉매를 이용하여, 입체선택적인 반응이 수득되지만 바람직하지 못한 안티-이성질체가 우세하게된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 입체선택적으로 수소화하여, 특히 (R)-RuBINAP 또는 (R)-RuTolBINAP 촉매를 사용하여 화학식 II-a의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이고, 상기 촉매는 예를 들어 제 WO 95/18784 호 또는 문헌[Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163]에 기술되고 상기에서 정의된 바와 같고, 수소화는 하기 화학식 II-a의 화합물 대 하기 화학식 II-a'의 상응하는 반-화합물의 몰비를 80:20 이상, 특히 90:10 이상, 특히 95:5 이상, 가장 바람직하게 99:1 이상으로 수득하게 한다:
화학식 II-a
Figure 112006033031774-pct00030
Figure 112006033031774-pct00031
따라서, 일반적으로, 본 발명에 따른 방법에서는 불필요한 안티-이성질체를 분리하기 위한 방법이 더 이상 필요하지 않다. 그럼에도 불구하고 상기 방법이 필요한 경우, 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물을 예를 들어 문헌[Angew. Chem. 1979, 91, 76-77]에 따라서, 예를 들어 시판되고 저렴한 S-말산으로부터 공지된 방법으로 수득할 수 있는 하기 화학식 IV의 화합물로부터 용이하게 수득할 수 있다:
Figure 112006033031774-pct00032
화학식 IV의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환은 먼저 화학식 IV의 카복실 기를 적합한 활성제, 예컨대 N,N'-카보닐다이이미다졸을 이용하여 활성화하여 유리하게 수행된다. 이어서, 활성화된 화합물을 화합물 M1R7 2X0-1과 반응시킨다. 이때, M1은 2가 또는 3가 금속 양이온, 특히 원소 주기율표의 2주족 또는 3주족 또는 2아족 또는 3아족의 금속 양이온, 특히 마그네슘, 칼슘, 아연 또는 알루미늄 이온, 특히 바람직하게는 마그네슘, 아연 또는 알루미늄 이온(Mg2+, Zn2+ 또는 Al3+)이고, 라디칼 R7은 적합한 카복실산 라디칼, 특히 부분적으로 에스터화된 다이카복실산 라디칼, 예컨대 C1-4-O2C(CH2)1-4CO2 라디칼, 예를 들어 EtO2CCH2CO2 라디칼이다. 적합한 라디칼 R7의 추가의 예는 C1-6COO 라디칼, 예컨대 CH3COO 라디칼이다. 금속 양이온 상의 2개의 라디칼 R7은 동일할 수 있지만, 또한 2개의 상이한 라디칼 R7이 금속 이온 상에 존재할 수 있다. 라디칼 X는 선택적으로 존재하는 1가 반대 이온을 나타내고 이는 금속 양이온 M1이 3가 이온인 경우 하전 보충을 제공한다. 특히 바람직하게 2개의 라디칼 R7은 상이하고, 예를 들어 라디칼 R7중 하나가 C1-4-O2C(CH2)1-4CO2 라디칼이고 나머지 라디칼은 C1-C6COO 라디칼이다. 예를 들어 화합물 Mg(CH3COO-)(EtO2CCH2CO2 -), Zn(EtO2CCH2CO-)(EtO2CCH2COO-) 또는 AlCl(EtO2CCH2CO2 -)(EtO2CCH2COO-)를 이용하여 매우 양호한 결과를 수득할 수 있다. 물론 상기 라디칼의 다른 조합 또한 본 발명에 따라 가능하다. 반응은 예를 들어 실온에서 THF중에서 수행될 수 있고 60% 초과, 바람직하게는 70% 초과의 수율을 달성하는 것이 가능하다.
금속 염은, 바람직하게 동일 반응계에서, 적합한 용매, 예컨대 에터, 예컨대 THF중에서 환류하면서 예를 들어 상응하는 금속 분말과 상응하는 산(예를 들어, EtO2CCH2COOH)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 하기 화학식 7의 측쇄를 갖는 모든 스타틴, 또는 상응하는 락톤을 바람직하게 제조할 수 있다:
Figure 112006033031774-pct00033
상기 식에서,
점선은 선택적으로 존재하는 결합을 나타낸다.
다음 스타탄 뿐만 아니라 예를 들어 이타바스타틴 및 BMY22089를 바람직하게 언급할 수 있다:
Figure 112006033031774-pct00034
하기 화학식 7a의 측쇄를 갖는 스타틴은 하기 화학식 7b의 측쇄를 갖는 상응하는 스타틴의 수소화에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112006033031774-pct00035
Figure 112006033031774-pct00036
수소화는 바람직하게는 하이드록실 기가 보호된 스타틴의 전구체 상에서 발생하고, 즉 하기 측쇄를 갖는 스타틴 상에서 발생한다:
Figure 112006033031774-pct00037
상기 식에서,
S1은 하이드록실 보호기를 나타내고, 상기 정의되어 있다.
보호기 S1(존재하는 경우)의 제거 및 락톤 고리의 개환은 본 발명에 따른 스타틴 합성의 마지막 단계로서 가수분해에 의해 발생한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물과 스타틴의 라디칼을 나타내는 고리 계 St의 커플링은 바람직하게 위티그 반응에 의해서 또는 호르너-위티그 반응에 의해서 발생한다. 이때, 스타틴의 라디칼 St는, 특히 화학식 I의 화합물이 위티그 또는 호르너-위티그 작용성을 갖는 경우 알데하이드 기로 작용화되거나, 또는 화학식 I의 화합물이 알데하이드 기를 갖는 경우 라디칼 St의 고리 계는 위티그 또는 호르너-위티그 작용성을 제공한다. 상응하는 작용화된 고리계 St의 제조방법은 예를 들어 본원에서 전체적으로 참조함에 의해 혼입된 문헌 제 WO 84/02131 호, 유럽 특허 제 EP-A 244 364 호 및 제 EP 521 471 호에 기술된다. 상기 문헌에서 명백하게 언급되지 않은 작용화된 고리 계 St를 상응하는 방식으로 제조할 수 있다. 본원에서, 제 WO 01/04100 호 및 제 WO 03/006439 호를 참조할 수 있다.
스타틴의 제조를 위한 일반적인 반응식은 하기 반응식 3이다.
Figure 112006033031774-pct00038
상기 식에서,
S1은 상기에서 정의된 바와 같고,
Px는 상기에서 정의된 바와 같은 위티그 기 또는 호르너-위티그 기, 특히 -P+(페닐)3 -OTos 기를 나타내고,
St는 스타틴의 라디칼, 예를 들어
Figure 112006033031774-pct00039
Figure 112009055669217-pct00040
(X가 각각의 경우에 결합 부위를 지시한다)을 나타낸다.
상기 반응식에서, 라디칼 Px는 또한 라디칼 -S(O2)-R6을 나타낼 수 있고, 이때 R6은 상기에서 정의된 바와 같다.
아토르바스타틴의 제조를 위한 대표적인 합성식은 하기 반응식 4이다:
Figure 112006033031774-pct00041
다이케톤
Figure 112006033031774-pct00042
은 예를 들어 제 WO-A 03/344011 호, 제 WO-A 03/24959 호, 제 WO-A 03/04457 호, 제 WO-A 03/04450 호, 제 WO-A 01/72706 호, 제 WO-A 98/04543 호, 제 US-A 5,298,627 호, 제 WO 89/07598 호 또는 문헌[Tetrahedron Letters(1992), 33(17), 2283-4]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
다음 실시예는 실시예의 방식에 의해 제시된 하기 합성 반응식 5에 관한 것이다:
Figure 112006033031774-pct00043
Figure 112006033031774-pct00044
실시예 1
메틸 (4S)-(2,2-다이메틸-다이옥솔란-4-일)아세테이트(화합물 1)
상기 화합물은 예를 들어 알드리치(Aldrich)에서 시판되거나 문헌[Chem. Letters 1984, 1389-1392] 또는 [Tetrahedron 1992, 48, 4067-4086]에 따라서 에스터 기중 하나를 선택적으로 환원시켜 메틸 (S)-말레이트로부터 시작하여 단순한 방법으로 제조할 수 있다.
NaBH4 0.28g(0.0074 mol)을 무수 THF 300㎖중 다이메틸 (S)-말레이트 113.4g(0.70 mol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, BH3?Me2S 착체 68㎖(54.5g, 0.72 mol)을 실온에서 교반하면서 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 기체성 생성물이 발생하였다. 마지막 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 유지하였다. 이후에, 메탄올 285㎖를 첨가하고, 수득된 용액을 밤새도록 실온에서 방치하였다. 휘발성 성분을 증발 제거시키고, 점성의 잔류물을 감압하에서 6시간동안 건조하였다. 잔류물을 아세톤 300㎖, Me2C(OMe)2 96.3㎖(81.6g, 0.78 mol) 및 p-TsOH?H2O 4g(0.021 mol)과 혼합하였다. 반응물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 이후에 탄산 나트륨 4g을 이용하여 중화시켰다. 반응 혼합물을 추가 1시간동안 교반하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 감압 하에서 증류시켜(74℃/6 mbar) 화학식 I의 화합물 90.6g(74.4%)을 수득하였다.
실시예 2
(4S)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)아세트산(화합물 2)
실시예 1의 화합물 50g(0.287 mol)을 빙냉된 수산화 나트륨 수용액(287㎖, 0.574 mol) 2몰에 교반하면서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 분리 제거하였다. 수성 층을 다이에틸 에터 100㎖로 혼합하고 얼음으로 냉각시켰다. 2N 황산 수소 나트륨 수용액 300㎖를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 15분동안 교반하였다. 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 감압하에서 건조하고, 수성 생성물 36g(78.3%)를 수득하였다. NMR 분광계에 의해 결정된 최종 생성물의 순도는 95%였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용할 수 있다.
1H NMR(CDCl3), δ ppm 단위: 1.37(3H, s), 1.43(3H, s), 2.58(1H, dd, J = 16.2 및 6.7 Hz), 2.75(1H, dd, J = 16.2 및 6.7 Hz), 3.68(1H, dd, J = 8.5 및 6.1 Hz), 4.17(dd, J = 8.5 및 6.0 Hz), 4.45-4.53(1H, m), 11(1H, br. s).
13C NMR(CDCl3), δ ppm 단위: 25.8(CH3), 27.2,(CH3), 39.2(CH2), 69.4(CH2), 72.1(CH), 109.9(C), 176.7(COO).
실시예 3
에틸 (4S)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-3-옥소헥사노에이트(화합물 3)
모노에틸 말로네이트 49.0g(0.371 mol) 및 마그네슘 6.0g(0.248g-원자)의 혼합물을 무수 THF 200㎖중에서 교반하면서 4시간동안 환류시킨 결과 제 1 용액을 수득하였다. 이와 동시에, 고체 N,N'-카보닐비스이미다졸 28.8g(0.177 mol)을 5 내지 10분동안의 과정중에 무수 THF 100㎖중 실시예 2의 화합물 25.8g(0.161 mol)의 용액에 첨가하고, 기체가 발생하였다. 이후에 교반을 2시간동안 실온에서 지속하였다. 이후에, 냉각된 제 1 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 남아있는 마그네슘을 무수 THF 50㎖으로 세척한 후, 세척 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖중에 용해시키고 2N 황산 수소 나트륨 수용액 430㎖와 함께 격렬히 교반하면서 산성화시켰다. 유기 상을 분리 제거하고, 2N 황산 수소 나트륨 수용액(2 x 200㎖) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200㎖)으로 연속적으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 감압 하에서(90 내지 93℃, 0.07 mbar) 증류시키고 화합물 3 26.9g(72.4%)을 수득하였다. CDCl3에서 NMR 분광은 생성물이 약 10%의 에놀 형태를 함유하는 것을 제시하였다. 다음 NMR 분광은 독점적으로 케토 형태에 관한 것이다.
1H NMR(CDCl3), δ ppm 단위: 1.28(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35(1H, s), 1.40(1H, s), 2.75(1H, dd, J = 17.1 및 6.8 Hz), 2.99(1H, dd, J = 17.1 및 6.1 Hz), 3.49(2H, s), 3.57(1H, dd, J = 8.4 및 6.6 Hz), 4.15-4.24(3H, m), 4.42-4.52(1H, m).
13C NMR(CDCl3), δ ppm 단위: 14.3(CH3), 25.7(CH3), 27.1(CH3), 47.4(CH2), 49.9(CH2), 61.7(CH2), 69.5(CH2), 71.7(CH), 109.2(C), 167.1(COO), 201(C=O).
실시예 4
에틸 (3R,4S)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-3-하이드록시헥사노에이트(화합물 4)
(a) 촉매의 제조
(R)-TolBINAP 200mg(0.295 mmol), [Ru(C6H6)Cl2]2 73.6mg(0.147 mmol) 및 DMF 2㎖의 혼합물을 100℃에서 15분동안 아르곤 하에서 교반하였다. 휘발성 성분을 증발 제거하고, 잔류물을 감압 하에서 1시간동안 50℃에서 건조시켰다. BINAP 촉매의 상기 제조방법은 문헌[Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163]을 기준으로 한다. 잔류물을 다이클로로메탄 3㎖중에 용해시키고, 트라이에틸아민 0.2㎖를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 휘발성 성분을 증발 제거하고, 잔류물을 감압 하에서 건조시켰다. 고체 생성물을 추가의 정제 및 규명 없이 다음 수소화를 위한 촉매로서 사용하였다.
(b) 실시예 3의 케톤의 수소화
무수의 산소가 없는 메탄올 10㎖중 실시예 3의 화합물 0.58g(2.5 mmol) 및 단계 (a)에서 제조된 예비촉매 4.3mg(약 0.005 mmol)의 혼합물을 초기 50 bar의 수소 압력 하에서 혐기성 조건 하에서 교반하면서 수소화하였다. 150분 후 수소 흡수가 완료되었다. 오토클래이브를 열고 혼합물을 증발시키고 감압하에서 건조시켰다. 전환 및 수율을 정량하였다. NMR 분광에 따르면, 생성물의 부분입체이성질체성 순도는 99% 초과였다. 문헌[Chem. Ber. 1998, 2035-2044]에 따라 상응하는 메틸 에스터와의 유사성에 의해 NMR 분광학에 근거하여 부분입체이성질체성 순도를 결정하였다.
1H NMR(CDCl3), δ ppm 단위: 1.27(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36(3H, s), 1.42(3H, s), 1.72-1.83(2H, m), 2.45-2.59(2H, m), 3.53-3.61(2H, m), 4.08-4.35(5H, m).
13C NMR(CDCl3), δ ppm 단위: 14.4(CH3), 25.9(CH3), 27.1(CH3), 39.9(CH2), 41.8(CH2), 60.8(CH2), 67.0(CH), 69.7(CH2), 74.6(CH), 109.4(C), 172.3(COO).
실시예 5
(3R,4S)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-3-(t-부틸다이메틸실릴옥시)헥사노에이트(화합물 5)
문헌[J. Org. Chem. 1984, 49, 3994-4003]에서의 방법에 따라서 실시예 4의 화합물로부터 88%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
(4R,6S)-4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-6-하이드록시메틸테트라하이드로피란-2-온(화합물 6)
문헌[J. Org. Chem. 1984, 49, 3994-4003]에서의 방법에 따라서 실시예 5의 화합물로부터 60%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
(4R,6S)-4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-6-(p-톨루엔설포닐옥시메틸)테트라하이드로피란-2-(화합물 8)
문헌[J. Org. Chem. 1984, 49, 3994-4003]에서의 방법에 따라서 실시예 6의 화합물로부터 91%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 입체선택적으로 수소화하여 하기 화학식 II-a의 화합물을 수득하고 선택적으로 하이드록실 보호기를 도입하여 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계 및
    (b) 화학식 II의 화합물을 락톤화하여 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 스타틴의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112011090933426-pct00045
    화학식 III
    Figure 112011090933426-pct00046
    화학식 II-a
    Figure 112011090933426-pct00078
    화학식 I-a
    Figure 112011090933426-pct00048
    상기 식에서,
    S1은 수소 원자 또는 하이드록실 보호기를 나타내고;
    S2 및 S3은 서로 독립적으로 하이드록실 보호기를 나타내고, 이 때 보호기 S2 및 S3은 가교화되며;
    R1은 수소 원자 또는 카복실 보호기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (c) 하기 화학식 I-a'의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    를 추가로 포함하는 제조방법:
    화학식 I-a'
    Figure 112009055669217-pct00049
    화학식 I
    Figure 112009055669217-pct00050
    상기 식에서,
    S1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R은 -CH2R2, -CHO, -CH=P(R3)3, -CH2-P+(R3)3M-,
    Figure 112009055669217-pct00051
    또는
    Figure 112009055669217-pct00052
    를 나타내고;
    R2는 할로겐 원자, -C≡N, -CH2NH2, -SO2R6 또는 이탈기를 나타내고;
    R3, R4 및 R5은 위티그(Wittig) 라디칼 또는 호르너-위티그(Horner-Wittig) 라디칼을 완성하고;
    R6은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 또는 C5-10-아릴 라디칼을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 이형환(탄소원자 0 내지 10개, 및 황, 질소 및 산소 원자에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 10개를 함유함) 및 작용기에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    M-은 반대 이온을 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물을 쇄 연장시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112009055669217-pct00053
    화학식 IV
    Figure 112009055669217-pct00054
  4. 제 2 항에 있어서,
    (a) 라디칼 R이 CHO 기를 나타내고, 라디칼 S1이 제 2 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 R8이 -CH=P(R3)3, -CH2P+(R3)3M-,
    Figure 112011090933426-pct00055
    또는
    Figure 112011090933426-pct00056
    (이때, R3, R4, R5 및 M은 제 2 항에서 정의된 바와 같다)를 나타내는 하기 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 라디칼 R이 -CH=P(R3)3, -CH2P+(R3)3M-,
    Figure 112011090933426-pct00057
    또는
    Figure 112011090933426-pct00058
    (이때, R3, R4, R5 및 M은 제 2 항에서 정의된 바와 같다)를 나타내는 하기 화학식 I의 화합물을 R8이 -CHO를 나타내는 하기 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 라디칼 R이 -CH2-C≡N 기인 하기 화학식 I의 화합물을 수소화하여 라디칼 R이 -CH2-CH2NH2 기인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 및
    라디칼 R이 -CH2-CH2NH2 기인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
    (d) 라디칼 R이 -CH2-C≡N 기인 하기 화학식 I의 화합물을 수소화하여 라디칼 R이 -CH2-CH2NH2 기인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 및 라디칼 R이 -CH2-CH2NH2 기인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (e) 라디칼 R이 -CH2-CH2NH2 기인 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
    를 수행한 후 선택적으로 락톤 고리를 개환하고 선택적으로 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 스타틴으로 전환시키는 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112011090933426-pct00059
    Figure 112011090933426-pct00060
    Figure 112011090933426-pct00061
    Figure 112011090933426-pct00062
    Figure 112011090933426-pct00063
    Figure 112011090933426-pct00079
    상기 화학식 5에서,
    S1은 수소 원자 또는 하이드록실 보호기를 나타내고,
    St는
    Figure 112011090933426-pct00082
    Figure 112011090933426-pct00083
    의 라디칼을 나타내며,
    이 때 X는 결합 부위를 나타낸다.
    Figure 112011090933426-pct00064
  5. 제 4 항에 있어서,
    단계 (a) 또는 (b)에서 수득된 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물로 촉매성 수소화하여 전환시키고 선택적으로 보호기 S1을 제거하고 선택적으로 락톤 고리를 개환하는 제조방법:
    화학식 5
    Figure 112011090933426-pct00065
    Figure 112011090933426-pct00066
    상기 식에서,
    S1과 St는 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    하이드록실 보호기 S1이 트라이메틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 트라이메틸실릴에틸, t-부틸다이메틸실릴, t-부틸메틸실릴, 다이-t-부틸메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴, 트리스(트라이메틸실릴) 및 파라-토실 보호기로 구성된 군에서 선택된 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    보호기 S2 및 S3이 함께 아이소프로필리덴 보호기를 나타내는 제조방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    라디칼 R이 라디칼 CH2R2를 나타내고, R2가 이탈기를 나타내고 이탈기가 할로겐 원자 및 라디칼 -OSO2-C1-C6-알킬 또는 -OSO2-C5-C10-아릴에서 선택되는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    라디칼 R1이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 또는 C4-10-아릴 라디칼을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 이형환(탄소원자 0 내지 10개, 및 황, 질소 및 산소 원자에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 10개를 함유함) 및 작용기에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 제조방법.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R3이 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬 라디칼 및/또는 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C5- 내지 C10-아릴 라디칼, C1-C4-알킬 라디칼 또는 C5-C10-사이클로알킬 라디칼을 나타내고;
    R4가 C1-C4-알킬 라디칼을 나타내고;
    R5가 C1-C6-알킬 또는 C5-C10-아릴 라디칼을 나타내는 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴이 플루바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴, 글렌바스타틴 또는 아토르바스타틴인 제조방법.
  13. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112006033031774-pct00067
    상기 식에서,
    S1 및 R은 제 2 항에서 정의된 바와 같고,
    단, 라디칼 R이 CHO, -CH2-OTos, -CH2Cl 또는 -CH2I 기를 나타내는 경우, 라디칼 S1은 t-부틸다이메틸실릴 기를 나타내지 않는다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    라디칼 S1이 t-부틸다이메틸실릴 기를 나타내고;
    라디칼 R이 -CH2R2, -CH=P(R3)3, -CH2P+(R3)3M-,
    Figure 112006033031774-pct00068
    또는
    Figure 112006033031774-pct00069
    기를 나타내고, 이때 R2가 브롬 원자, -C≡N, -CH2NH2 기 또는 라디칼 -SO2-R6이고, R3, R4, R5, R6 및 M이 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  15. 하기 화학식 II의 화합물을 락톤화하여 하기 화학식 I-a'의 화합물로 전환시키는 하기 화학식 I-a'의 화합물의 제조방법:
    화학식 I-a'
    Figure 112006033031774-pct00070
    [상기 식에서,
    라디칼 S1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 II
    Figure 112006033031774-pct00071
    [상기 식에서,
    S1, S2, S3 및 R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
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