KR20080076124A - 아토르바스타틴의 제조방법 - Google Patents

아토르바스타틴의 제조방법 Download PDF

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안순길
이홍우
임종래
강성권
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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴의 새로운 제조방법에 대한 것으로, 본 발명에 따라 아토르바스타틴의 새로운 중간체와 그를 이용한 아토르바스타틴의 안전하고 대량생산이 가능한 제조방법이 제공된다.
아토르바스타틴 헤미칼슘염, 아세트산, 몰레큘라시브

Description

아토르바스타틴의 제조방법 {Synthetic process of atorvastatin}
본 발명은 아토르바스타틴(atorvastatin)의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 아토르바스타틴의 새로운 중간체 및 그를 이용한 아토르바스타틴의 제조방법에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품은 통상적으로 '스타틴(statin)'으로 불리는 데, 이 중 가장 먼저 개발된 제 1세대 화합물로는 발효산물인 심바스타틴(Simvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 프라바스타틴(Pravastatin)등이 있고, 합성의약인 제 2세대 화합물로는 아토르바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로서바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 있다.
이 중 특히 아토르바스타틴은 '스타틴'계 의약 중 최근 3년간 가장 성장률이 높아 2000 년기준 50억불의 시장을 형성해 전체 의약 중 매출액기준 3위이고, 성장률도 연평균 30%를 상회하는 등 매우 유망한 화합물이다.
상업적으로 아토르바스타틴이 생산되는 워너램버트사의 방법(WO 89/07598)에는 아토르바스타틴의 제조방법이 개시되어 있는데, 이는 하기 반응식(1)에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식 A로 표시되는 1,4-디온 화합물을 화학식 B로 표시되는 키랄중간체와 반응시켜 화학식 C를 거쳐 최종 아토르바스타틴을 제조한다.
Figure 112007013863563-PAT00001
Figure 112007013863563-PAT00002
Figure 112007013863563-PAT00003
상기 반응식(1)에서 화학식(A)의 화합물과 화학식(B)의 화합물의 반응은 톨 루엔 또는 사이클로헥산, 혹은 이들의 혼합물과 같은 탄화수소계 용매중에서 환류시키고 나서, HCl 수용액등의 산 수용액과 접촉시키는 단계를 포함한다.
그러나, 상기 반응식(1)에 따른 제조방법은 반응시간이 매우 길어짐에 따라 부반응이 증가하고(약 24hr), 생성된 부반응물의 제거가 용이하지 않으므로 수율이 낮은 문제점이 있다.
WO 02/057274호에서는 반응식(2)에서와 같이 화학식(A)의 화합물 및 화학식(D)의 화합물을 크실렌 용매하에서 아세트산을 이용하여 환류시켜서 축합시키는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112007013863563-PAT00004
Figure 112007013863563-PAT00005
그러나, 상기 반응식(2)에 따른 제조방법은 반응시간이 매우 길 뿐 아니라(약 44hr), 반응에 사용된 용매가 크실렌이므로 높은 반응온도를 요구한다(110℃ 이상). 또한 크실렌의 b.p.가 높으므로 잔류용매의 제거가 어렵고, 용매 자체의 독성으로 인해 작업자의 안전에 많은 문제점을 야기시킬 수 있기 때문에 실제 산업현장에서 적용하기에는 적합하지 않다.
WO 04/106299호에서는 반응식(3)에서와 같이 화학식(F) 및 (B)의 화합물을 헵탄, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란의 혼합용매하에서 피발산을 이용하여 환류시켜서 축합하는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112007013863563-PAT00006
Figure 112007013863563-PAT00007
그러나, 상기 반응식(3)에 따른 제조방법은 반응시간이 매우 길고(22hr~ 25hr), 높은 반응온도를 요구하므로 부반응이 증가하고, 생성된 부반응물의 제거가 용이하지 않으므로 수율이 낮다. 또한 상기 반응식(3)에서 이용되는 피발산은 좋지않은 냄새가 나고, 인체에도 해로우므로 실제 산업현장에서 생산제법으로 이용하기에는 적합지 않다.
WO 05/012246호에서는 반응식(4)에서와 같이 화학식(A) 및 (B)의 화합물을 테트라하이드로퓨란 용매하에 환류시키고 나서, 컬럼을 이용한 분리정제 방법을 포함하고 있다.
Figure 112007013863563-PAT00008
Figure 112007013863563-PAT00009
상기 반응식(4)에서 이용된 다이케토 화합물은 WO 89/07598호와는 달리 본 발명에 이용된 다이케토 화합물과 매우 유사한 구조를 가지고 있다. 그러나, 상기 반응식(4)에 따른 제조방법은 WO 89/07598호에서 개시한 방법과 마찬가지로 반응시간이 매우 길 뿐 아니라(약 2일), 수율도 약 19% 정도로 매우 낮아 실제 산업현장에서 적용하기가 곤란하다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점들을 극복할 수 있는 아토르바스타틴의 제조방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 안전하며 대량생산이 가능한 신규한 아토르바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식(2)의 화합물과 화학식(3)의 화합물을 산과 알콜용매 하에서 일정한 온도 조건으로 수분제거제와 함께 축합반응하여 하기 화학식(4)의 화합물을 제조하는 방법과
Figure 112007013863563-PAT00010
Figure 112007013863563-PAT00011
Figure 112007013863563-PAT00012
(상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이다.)
상기 얻어진 화학식(4)의 화합물의 에스테르기를 아닐린으로 치환반응하여 하기 화학식(5)의 화합물을 얻는 단계: 및
화학식(5)의 화합물을 탈보호화반응 및 칼슘염형성 반응을 하여 화학식(1)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007013863563-PAT00013
Figure 112007013863563-PAT00014
본 발명의 제조방법 중 상기 화학식(2)의 화합물과 화학식(3)의 화합물의 축 합반응은 유기용매하에서 산과 수분제거제의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기에서 유기용매로는 펜탄, 헥산 또는 헵탄같은 탄화수소 용매; 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌같은 방향족 용매; 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디옥산 또는 디이소프로필에테르 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올같은 알콜성 용매; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드같은 극성용매, 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 알콜성 용매, 가장 바람직하게는 메탄올이다.
산으로서는, 피발산, p-톨루엔 설폰산 또는 아세트산이며 바람직하게는 아세트산이다. 수분제거제로서는, 몰레큘라시브, 무수황산나트륨 또는 무수황산마그네슘이 사용될 수 있으며 바람직하게는 몰레큘라시브이다.
또한, 상기 축합반응시 반응온도는 20℃~110℃이고, 바람직하게는 50℃~90℃, 더욱 바람직하게는 70℃에서 수행될 수 있으며, 반응온도가 20℃보다 낮거나 110℃를 초과하는 경우, 반응이 진행되지 않거나 부반응물이 생성되어 수율을 현저히 감소시킨다. 또한, 반응시간은 약 1~24시간이며, 바람직하게는 약 1~10시간, 더욱 바람직하게는 약 2~6시간이다.
상기의 축합반응에서 가장 중요한 요소는 반응시 생성되는 수분으로 인해 화학식(4)의 R기가 위치한 에스테르기가 가수분해를 일으켜 원하지 않는 부산물을 생성할 수 있다는 것이다.
그러므로 반응 중에 생성되는 수분을 제거하여야만 원하지 않는 부반응이 일어나지 않도록 제어할 수 있으며, 이러한 수분을 제거하기 위해서는 다양한 수분제 거제를 이용하여 방지할 수 있다.
이러한 수분제거제를 사용한 예는 미국화학회 유기화학지에 등재된 문헌(J. Org. Chem., 2005, 70, 1745-1753)에 잘 알려져 있다.
상기 축합반응 후, 화학식(5)의 화합물을 얻기 위한 화학식(4)의 화합물의 치환반응은 WO 2005/012246호 공보에 개시된 방법을 이용해서 수행될 수 있으며, 아닐린의 존재하에서 수행된다. 반응 용매로서는 극성용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올같은 알콜성 용매; 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디옥산 또는 디이소프로필에테르같은 에테르 용매; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드에서 실행될 수 있다. 바람직하게는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드을 이용하며, 더욱 바람직하게는 디메틸포름아미드를 이용한다.
상기 반응에서 치환체로 이용되는 아닐린은 화학식(4)의 화합물 1 당량에 대해서 5~50 당량이 바람직하며, 10~30 당량이 가장 바람직하다. 치환반응시 반응온도는 50℃~100℃가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 70℃~90℃이고, 반응시간은 6~36시간이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 15~25시간이다.
또한, 상기 얻어진 화학식(5)의 화합물의 탈보호화반응 및 칼슘염형성 반응을 거쳐 화학식(1)의 화합물을 합성하기 위한 방법은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (WO 02/057274호). 예를 들면, 보란 보호기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 염기와의 접촉에 의해 탈보호화 되는데, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액이 이용될 수 있다. 메탄올은 용매로서 편리하게 이용된다. 또한 탈보호화 반응시 동시에 가수분해 반응을 수행할 수 있으며, 별도의 정제과정없이 칼슘염형 성 반응을 진행할 수 있다. 앞서 기술한 수산화나트륨을 이용한 탈보호화반응 및 가수분해반응 후 나트륨 염 형태의 화합물을 수득한 후, 염화칼슘을 이용하여 원하는 아토르바스타틴 헤미칼슘염을 얻을 수 있다.
상기 반응에서 이용되는 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올같은 알콜성 용매; 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디옥산 또는 디이소프로필에테르같은 에테르 용매; 정제수 또는 이의 혼합물이며, 바람직하게는 알콜성 용매 및 정제수의 혼합물이 이용되고, 더욱 바람직하게는 메탄올과 정제수의 혼합물이 이용된다.
상기 반응은 수산화나트륨과 염화칼슘의 존재하에 실행될 수 있다.
염화칼슘 및 수산화나트륨의 당량은 정확히 1 당량이어야 한다 (염화칼슘 첨가시 수산화칼슘을 형성하기 때문에 과량의 수산화나트륨은 사용할 수 없다).
반응온도는 20℃~100℃이며, 바람직하게는 40℃~80℃이고, 더욱 바람직하게는 55℃~65℃이고, 반응시간은 약 1~24시간이며, 바람직하게는 약 2~12시간, 더욱 바람직하게는 5~8시간이다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠지만, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 -1-(2-((4R,6R)-6-(2-t- 부톡시 -2- 옥소에틸 )-2- 페닐 -1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)에틸)-5-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-4- 페닐 -1H-피롤-3-카르복실레이트(화학식(4)의 화합물)의 제조
메탄올(2.0L)에 화학식(2)의 화합물(100.0g)과, 화학식(3)의 화합물(89.6g), 아세트산(160ml) 및 몰레큘라시브(100.0g)를 차례로 가한후, 이 혼합물을 70℃에서 4시간 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응액을 여과하여 여액을 진공 중에서 농축시킨후, 반응물을 디에틸에테르(2.0L)와 물(1.5L)로 분리하였다. 유기상을 1N 염산 수용액(1.0L)을 이용하여 세척한후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 제거하여 갈색의 오일을 얻었다. 얻어진 오일 화합물을 디클로로메탄(2.0L)를 이용하여 희석하여, 중탄산나트륨 수용액(1.5L)으로 세척하였다. 유기상을 분리한후, 용매를 진공중에서 제거하여 황색의 오일을 얻었고, 이 오일을 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(112.0g, 56%).
IR (film) 2922, 1761, 1740, 1600, 1515 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.50 (m, 4H), 1.83 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H), 3.22-3.92 (m, 11H), 6.91-7.41 (m, 12H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ESI) m/z (M+1) 640.3
실시예 2
t-부틸-2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4- 플루오로페닐 )-5-이소프로필-3- 페닐 -4-( 페닐카바모일 )-1H-피롤-1-일)에틸)-2- 페닐 -1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트(화학식 (5)의 화합물)의 제조
디메틸포름이미드(20ml)에 화학식(4)의 화합물(100.0g)를 용해시키고, 아닐 린(291.0g)을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 18시간 교반시켰다. 냉각 및 진공 중에서 농축시킨 후, 반응물을 디에틸에테르(2.0L)와 물(1.5L)로 분리하였다. 유기상을 염화나트륨 수용액(1.5L)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 황색의 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(88.0g, 80%).
IR (film) 2916, 1741, 1662, 1598, 1507 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.51 (m, 4H), 1.82 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H), 3.21-3.90 (m, 8H), 6.91-7.41 (m, 17H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.79 (s, 1H); MS (ESI) m/z (M+1) 701.3
실시예 3
(3R,5R)-7-(2-(4- 플루오로페닐 )-5-이소프로필-3- 페닐 -4-( 페닐카바모일 )-1H-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산, 헤미칼슘 염(화학식(1)의 화합물)의 제조
메탄올(1.0L)/물(0.2L)의 혼합용매에 화학식(5)의 화합물(60.0g)를 현탁교반시키고 상온에서 수산화나트륨(3.4g)을 가한 후, 6시간 교반시켰다. 가수분해 및 탈보호화 반응 종결여부를 HPLC를 이용하여 확인한 후, 반응액에 물(1.0L)을 첨가하고, 에틸아세테이트(1.0L)/헵탄(1.0L) 혼합액을 이용하여 2회 세척하였다. 또 다른 반응부를 준비하여 물(4.0L)에 CaCl2ㆍ2H2O(12.6g)을 용해시킨후 온도를 60℃로 유지시켰다. 반응 혼합물의 온도를 60℃로 가열한 후, 앞서 제조한 CaCl2 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 종료후 15℃로 서서히 냉각시켜 여과하였다. 필터 케이크를 물(1.0L)로 세척한 후, 50℃에서 진공 건조시켜 아토르바스타틴 헤미칼슘 염을 얻었다(35.0g, 71%).
IR (KBr) 3406, 1651, 1600, 1565, 1510, 1441, 1412, 1316, 1222, 1154, 843, 752 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.51 (m, 4H), 1.80 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H), 3.11-3.98 (m, 8H), 6.95-7.32 (m, 12H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z (M+1) 559.2
본 발명의 방법에 따라 아토르바스타틴을 안전하게 대량생산할 수 있는 방법이 제공된다.

Claims (8)

  1. 화학식(4)의 화합물의 에스테르 기를 아닐린으로 치환반응하여 화학식(5)의 화합물을 얻는 단계: 및
    상기 화학식(5)의 화합물을 탈보호화반응 및 칼슘염형성 반응을 하여 화학식(1)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112007013863563-PAT00015
    [화학식 5]
    Figure 112007013863563-PAT00016
    [화학식 1]
    Figure 112007013863563-PAT00017
  2. 제1항에 있어서, 상기 탈보호화반응은 가수분해반응을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식(4)의 화합물은 하기 화학식(2)의 화합물과 화학식(3)의 화합물을 산과 알콜용매 하에서 일정한 온도 조건으로 수분제거제와 함께 축합반응하여 제조하는 것인 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112007013863563-PAT00018
    [화학식 3]
    Figure 112007013863563-PAT00019
    [화학식 4]
    Figure 112007013863563-PAT00020
    (상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이다.)
  4. 제3항에 있어서, 알콜용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올인 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 수분제거제가 몰레큘라시브, 무수황산나트륨 또는 무수황산마그네슘인 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 반응 온도는 50℃~90℃인 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 산이 아세트산인 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
  8. 하기 화학식(4)의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112007013863563-PAT00021
    상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이다.
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KR1020070015619A KR20080076124A (ko) 2007-02-14 2007-02-14 아토르바스타틴의 제조방법

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