UA56303C2 - Спосіб одержання симвастатину та його похідних - Google Patents
Спосіб одержання симвастатину та його похідних Download PDFInfo
- Publication number
- UA56303C2 UA56303C2 UA2000095504A UA200095504A UA56303C2 UA 56303 C2 UA56303 C2 UA 56303C2 UA 2000095504 A UA2000095504 A UA 2000095504A UA 200095504 A UA200095504 A UA 200095504A UA 56303 C2 UA56303 C2 UA 56303C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- differs
- formula
- dihydroxylactone
- group
- paragraphs
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title abstract description 11
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 4
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical group C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 9
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical group O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб одержання симвастатину та його похідних, в якому для поліпшення захисту лактону-попередника і покращення протікання реакції ацилювання, що застосовується для введення необхідного бокового ланцюга в положення 8 гексагідронафталінового циклу, використовується N-метилімідазол.
Description
Опис винаходу
Даний винахід належить до галузі органічної Хімії до способу одержання інгібітора 2 гідроксиметилглутарил-СоА-редуктази - симвастатину та його похідних.
Симвастатин є напівсичстетичним аналогом природного продукту ферментації ловастатину, що містить 2-метилбутиратний боковий ланцюг у положенні 8 гексагідронафталінової циклічної системи. Виявлено, що заміна 2-метилбутиратної групи на 2,2-диметилбутиратну групу приводить до більш активних інгібіторів гідроксиметилглутарил-СоА-редуктази (9). Мей. Спет., 1986, 29(5), 849-852).
Раніше одержання симвастатину та його похідних було можливим лише з низьким виходом. Способам, що відповідають попередньому рівню техніки, притаманний той недолік, що по закінченні реакції залишаються великі кількості невикористаних вихідних речовин. Ці вихідні речовини, а також значні кількості небажаних побічних продуктів, що утворилися, приводять до ускладнень при виділенні продукту. Таким чином, необхідний спосіб, у якому ці ускладнення подолано.
Відомі способи одержання симвастатину та його похідних можна в основному поділити відповідно до двох використовуваних синтетичних підходів, а саме, (А) з так званою схемою переетерифікації і (В) із прямим метилуванням метилбутиратного бокового ланцюга.
Приклад першого синтетичного підходу описаний в ЕР-В-33538. У ньому розкритий п'ятистадійний спосіб, який включає стадії (1) вичерпного омилення ловастатину; (2) перелактонізації; (3) селективного силілування; (4) переацилування; і (5) десилілування. Опубліковані повні виходи, що досягаються при цьому способі, є низькими, а саме лише 4895 (У. Огд. Спет. 56, 4929 (1991)). Це частково приписується дорівнюючому 6990 низькому виходу на стадії селективного силілування (3). Крім того, переацилування (4) проводиться при високій температурі, яка дорівнює 1007С, протягом тривалого часу (18-36 годин) у присутності 4-піролідинопіридину чи діалкіламінопіридину. Такі умови проведення реакції приводять до одержання значної кількості небажаного с побічного продукту (ненасиченого лактону), що утворюється внаслідок елімінування Ге) трет-бутилдиметилсилілоксильного радикала, наявного в якості захисної групи спирту, від 5-валеролактонового фрагмента. Крім того, наприкінці реакції також залишаються великі кількості вихідного дигідроксилактону і невитраченого хлорангідриду кислоти.
В ЕР-В-287340 розкрито поліпшений спосіб одержання антигіперхолестеринемічних сполук, який включає Шк реакцію підхожого хлорангідриду кислоти з бромідом лужного металу, діалкіламінопіридином і «з полігідронафтиловим спиртом з одержанням відповідного ацилованого продукту. Реакція проводиться при відносно високій температурі, що дорівнює 70"С, так що в кількості близько 1-296 також утворюється побічний о продукт-ненасичений лактон. Крім того, для використання в цьому способі більш прийнятним розчинником є (Се) піридин, що небезпечний для навколишнього середовища і людини.
Зо Другий синтетичний підхід, пряме алкілування метилбутиратного бокового ланцюга, розкритий в ЕР-В-137445 юю
Її ЕР-В-299656. Ці способи включають використання алкіламіду металу і метилгалогеніду. Основним недоліком цих способів є забруднення продукту значною кількістю вихідних речовин, що не прореагували, наприклад, ловастатину. Оскільки симвастатин і ловастатин відрізняються один від одного тільки однією метильною групою, « за допомогою звичайних методів поділу дуже важко виділити симвастатин із суміші, що містить обидві ці З7З 70 сполуки. З цієї причини звичайно необхідна додаткова стадія очищення, наприклад, селективний гідроліз с ловастатину, що залишився, методом, розкритим у УМО 93/16188. "з М-Метилімідазол, який також називається 1-метилімідазолом, є відомою сполукою, що використовується при ацетилуванні гідроксисполук оцтовим ангідридом (див. АпаЇ. Спет. 50, 1542-1545 (1978)). Однак зі стерично загальмованими спиртами ця реакція дає поганий вихід. У випадку трет-бутилового спирту вихід складає лише 75 Звор, о Крім того, у АпаЇ. Спет. 52, 572 (1980) показано, що М-метилімідазол також можна використовувати як (Ге) каталізатор при ацетилуванні полімерів з кінцевими гідроксильними групами за допомогою оцтового ангідриду. сю Відповідно до цього винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (І) о 50 ко о (9) сю» о у вто 59 сна
Ф) ка не 60
ФО де К означає алкільну групу з 1-12 атомами вуглецю і К; означає захисну групу чи Н, і цей спосіб включає (а) перетворення дигідроксилактону формули (ІЇ) б5
Но. (в) е) он
СН
Нас (3) на захищений дигідроксилактон формули (Іа), де Ку означає захисну групу, ко. (в) он сь не (Па) сеІ (Б) ацилування захищеного дигідроксилактону формули (Іа) з одержанням сполуки (І), де Кі означає захисну і) групу, і (с) необов'язкове вилучення захисної групи Ку з одержанням сполуки (І) де К; означає Н, і в якому стадії (а) і/або (б) проводяться в присутності М-метилімідазолу. с зо Сполуки формули (І) є ефективними антигіперхолестеринемічними сполуками і, зокрема, включають симвастатин. У формулі (І) група К може являти собою розгалужену чи лінійну алкільну групу з 1-12 атомами о вуглецю або циклоалкільну групу з 3-10 атомами вуглецю, більш прийнятно алкільну групу з 5 атомами вуглецю, с особливо СНУ-СНо-С(СН3)»-.
Підхожими прикладами захисних груп Кі є групи, що, як правило, використовуються для селективного ісе) зв Захисту гідроксильних груп, такі як силільні групи. Більш прийнятними є триалкілсилільні групи, такі як ю ізопропілдиметилсилільна, (трифенілметил)диметилсилільна, трет-бутилдифенілсилільна, метилдіїзопропілсилільна, трибензилсилільна, триіїзопропілсилільна, а особливо прийнятним прикладом є трет-бутилдиметилсилільна група.
Несподівано було показано, що сполуки (І) можна одержати за допомогою процесу ацилування, що «
Відповідає даному винаходу, в дуже ефективний спосіб і з високим виходом без утворення значних кількостей (З) с небажаного побічного продукту. Виявлено, що особливо гарні результати виходять, коли М-метилімідазол наявний на обох стадіях процесу, (а) і (5). Таким чином, М-метилімідазол, очевидно, діє як каталізатор не ;» тільки на стадії захисту (а), але і на стадії ацилування (б), що приводить до чудового сумарного виходу.
Дигідроксилактон (І), який використовується на стадії (а), можна одержати, наприклад, шляхом гідролізу ловастатину методом, розкритим в ЕР-В-33538. с У випадку введення силільної групи, такої як трет-бутилдиметильна захисна група, вихід на стадії (а) сягає практично 10095. Оскільки на стадії (а) побічний продукт практично не утворюється, можна проводити
Ме, стадії (а) і (Б) як реакцію в одній посудині без виділення захищеного дигідроксилактону (Па), що утворився. 2) Ця більш прийнятна реалізація даного винаходу значно спрощує одержання цільової сполуки (І). Також 5р Виявлено, що через присутність М-метилімідазолу тривалість протікання реакції (а) зменшується і звичайно о складає лише від 1,5 до 4 год. сю М-Метилімідазол більш прийнятно використовувати в кількості, достатній для того, щоб при вибраній температурі реакції розчинявся дигідроксилактон (Ії) і захищений дигідроксилактон (Па) відповідно. Тому він може також служити розчинником. З огляду на можливість його застосування на стадіях (а) і (Б), немає необхідності заміняти розчинник по закінченні стадії (а), що дуже сприятливо при проведенні синтезу в одній посудині.
Ф) На відміну від відомого рівня техніки стадії (а) або (Б) можна проводити при низьких температурах, ка зокрема, у діапазоні від приблизно 0 до приблизно 30"С. Низька температура реакції, особливо при проведенні реакції ацилування (б) приводить до значного зниження вмісту побічних продуктів, таких як ненасичений лактон. во У способах, що відповідають відомому рівню техніки, для проведення стадії ацилування необхідна температура, що дорівнює 100 або 70"С.
Стадію ацилування (б) більш прийнятне проводити шляхом введення захищеного дигідроксилактону (Па) у реакцію з підхожою активованою формою кислоти формули (1) к-СО-ОН (І) 65 Більш прийнятними активованими формами є ангідриди відповідних кислот або їх галогенангідриди. Ці галогенангідриди кислот і ангідриди кислот наявні у продажу або їх можна одержати з відомих вихідних речовин з використанням стандартних хімічних реакцій.
Несподівано було виявлено, що обробка реакційної суміші, отриманої після завершення реакції ацилування (в), значною мірою полегшується при додаванні до цієї суміші аліфатичного спирту з 1-8 атомами вуглецю, особливо метанолу. Було зроблено припущення, що спирт взаємодіє з активованою кислотою (ІІ), яка не прореагувала, з утворенням відповідного складного ефіру, який легше вилучити.
На необов'язковій стадії (с) цього процесу захисну групу Кі вилучають звичайними способами й одержують відповідну сполуку формули (І), де Ку означає Н, таку як симвастатин. Наприклад, силільні захисні групи можна відщепити за допомогою системи тетрабутиламонійфторид/оцтова кислота, і відповідна процедура описана в 7/0 ЕР-В-33538 або шляхом використання ефірату трифториду бору, як це розкрито в ЕР-А-444888.
Більш прийнятний спосіб проведення даного процесу ілюструється такою послідовністю реакцій, що починається з ловастатину: но о но (в) о о ї он (в; - 2 -- р он сну
Сну . не не с о
І-ВимебіЮ, (в) но (в) о Ге со зо 1 іВимез5ІС1 о пвод4МЕ/ТНЕ о 2 ВСОСІ ї АСОН І о
М-метилимидазол я7 ото ---- я7оТо со ст Сну (Се)
Ну не ю «-Ви - трет-бутил; Ме - метил; пВи - н-бутил; Ас - ацетил; ТНЕ - тетрагідрофуран ч то Ловастатин, що використовується у цій послідовності реакцій як вихідна речовина, наявний у продажу або а с його можна одержати за допомогою відомих способів, наприклад, способів, розкритих в ЕР-В-22478 чи МО :з» 97/05269. На першій стадії ловастатин гідролізують в умовах, розкритих у ЕР-В-33538, з одержанням дигідроксилактону (ІІ). Після введення силільної захисної групи й ацилування в присутності М-метилімідазолу утворюється відповідна сполука (І), її можна перетворити на сполуку (І) без захисної групи, де К. означає Н, сл 15 шляхом обробки за допомогою системи тетрабутиламонійфторид/оцтова кислота в тетрагідрофурані.
Основними перевагами цього способу порівняно з відомими способами є високі виходи продукту (І), які (о) звичайно сягають 90-9595 (у розрахунку на дигідроксилактон (ІЇ)), знижена кількість побічних продуктів, с можливість проведення реакції в одній посудині і легкість вилучення надлишку ацилувального реагенту, що здійснюється шляхом додавання спирту до реакційної суміші. («в) Нижче даний винахід ілюструється прикладами. с» Приклади
У цих прикладах зміст визначають за допомогою ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії).
При описі спектрів ЯМР використані такі позначення: а-дублет, з-синглет, т-мультиплет.
Приклад 1 59 Одержання
ГФ) 6(КО-І2(8(5)-(2,2-диметилбутирилокси)-2(5),6(К)-диметил-1,2,6,7,8,ва(К)-гексагідронафтил-1(5)|-етил|-(К)-трет 7 -бутилдиметилсилілокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-піран-2-ону 1,81м (12ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилану додають до розчину 3,2г (1Оммоль) відповідного дигідроксилактону формули (ІІ) у М-метилімідазолі, та суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері бо азоту протягом З3,5год. Одержаний розчин охолоджують до 0"С і протягом 20 хвилин додають 5,5мл (ЗОммоль) 2,2-диметилбутирилхлориду. Суміш перемішують протягом год при 0"С і потім протягом 42год при кімнатній температурі. Додають 7мл метанолу та суміш перемішують протягом год. Одержану суміш розбавляють за допомогою 250мл бутилацетату і промивають 0,795 розчином НСІ (З0О0мл) та насиченим розчином Масі в (2х125мМл). Об'єднані органічні фази сушать над безводним Моезо,, фільтрують і випарюють леткі компоненти у вакуумі, одержуючи зазначену сполуку у вигляді ясно-коричневої олії.
"НА-ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗ) у м. ч. (головні піки): 5,97 (а, ІН, 9У-9,75Гц), 5,75 (ад, ІН, 9-9,75, 6,15ГЦ), 5,43-5,52 (т, ІН), 5,26-5,35 (т, ІН), 4,48-4,64 (т, ІН), 4,22-4,33 (т, ІН), 2,17-2,65 (т, 5Н), 0,70-2,05 (т,
З5Н; що містить два ЗН синглети при 1,11 і УН синглет при 0,85 м. ч.), 0,06 (в, ЗН), 0,05 (в, ЗН).
Чистота продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить 97-98,595 площі. Вміст ненасиченого побічного продукту складає менше 0,595. Вміст продукту становить 9395.
Отриману сполуку можна перетворити на симвастатин шляхом вилучення силільної захисної групи, здійснюваного у стандартний спосіб.
Приклад 2 (порівняльний приклад)
Щоб продемонструвати перевагу способу, що відповідає цьому винаходу, повторено спосіб, який відповідає відомому рівню техніки, розкритий у прикладі 2 в ЕР-В-287340.
Одержання 6(КО-І2(8(5)-(2,2-диметилбутирилокси)-2(5),6(К)-диметил-1,2,6,7,8,ва(К)-гексагідронафтил-1(5)|-етил|-(К)-трет -бутилдиметилсилілокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-піран-2-ону
Бромід літію (2,08м, 12ммоль, безводний, підданий сушінню у вакуумі протягом 4 діб при 1357С) якнайшвидше додають в атмосфері Мо до розчину 2,2-диметилбутирилхлориду (1,62мл, 12ммоль) у безводному піридині (Умл). Після зниження температури до 25"С додають розчин відповідного дигідроксилактону, захищеного силільними групами (2,604м, бммоль) і 4,4-диметиламінопіридину (0,147м, 1,2ммоль) у піридині (Умл). Суміш перемішують при 707С протягом З3З,5год. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури,
Виливають у НО (7Омл) та екстрагують за допомогою 2х7Омл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивають за допомогою 2хЗ35мл 1,2н. розчину НОСІ, З5мл насиченого розчину МансСОз, З5мл насиченого розчину Масі, сушать над безводним Ма»ЗО,) фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи зазначену сполуку у вигляді ясно-коричневої олії.
ТНА-ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗ) у м. ч. (головні піки): 5,97 (а, ІН, 9У-9,75Гц), 5,75 (а9, ІН, 9-9,75, 6,15Гц), см 5,43-5,52 (т, ІН), 5,26-5,35 (т, ІН), 4,48-4,64 (т, ІН), 4,22-4,33 (т, ІН), 2,17-2,65 (т, 5Н), 0,70-2,05 (т, о
З5Н; що містить два ЗН синглети при 1,11 і УН синглет при 0,85 м. ч.), 0,06 (в, ЗН), 0,05 (в, ЗН).
Чистота продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить лише 8395 площі, а вміст ненасиченого побічного продукту складає 0,795. Крім того, виявлено 1290 відповідного захищеного дигідроксилактону (формула (Па)), що свідчить про те, що реакція ацилування не протікала задовільним чином. со о
Claims (12)
1. Спосіб одержання сполуки формули (І) і-й 35 (), ю ле) (в) о 40 ші о;
. т - " Ве Сну 1 (22) нс оо З о 50 де К означає алкільну групу з 1-12 атомами вуглецю і Ку; означає захисну групу або Н, що включає: сю (а) перетворення дигідроксилактону формули (ІЇ) но о о (8) іме) 60 Фін! СН б5 НС на захищений дигідроксилактон формули (Іа), (МПа), ко (в) в) 70 он сн нс де К; означає захисну групу, (Б) ацилювання захищеного дигідроксилактону формули (Па) з одержанням сполуки (І), де К 4 означає захисну групу, і (с) необов'язкове вилучення захисної групи Ку з одержанням сполуки (І), де К; означає Н, і в якому стадії (а) і/або (б) проводять в присутності М-метилімідазолу.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що М-метилімідазол використовують в кількості, достатній для розчинення дигідроксилактону (ІІ) і захищеного дигідроксилактону (Іа) відповідно при температурі проведення реакції. Га
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що захисна група, яку використовують як К., являє собою о силільну групу і, зокрема, триалкілсилільну групу.
4. Спосіб за будь-яким з пп. від 1 до З, який відрізняється тим, що як захисну групу Кі використовують трет-бутилдиметилсилільну групу.
5. Спосіб за будь-яким з пп. від 1 до 4, який відрізняється тим, що на стадії (р) захищений дигідроксилактон с формули (Па) адилюють активованою формою кислоти формули (ЇЇ) в-со-он (І) о Іі К є таким, як визначено в п. 1. со б.
Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що як активовану форму кислоти (ІІ) використовують галогенангідрид кислоти формули (Па) о к-СО-галоген (Ша) ю чи ангідрид кислоти формули (ПВ) (К-СО)20 (ПІБ).
7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що як галогенангідрид кислоти використовують хлорангідрид « кислоти.
8. Спосіб за будь-яким з пп. від 1 до 7, який відрізняється тим, що по закінченні стадії (5) до реакційної ЩО с суміші додають аліфатичний спирт із 1-8 атомами вуглецю.
ц
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що як аліфатичний спирт використовують метанол. "»
10. Спосіб за будь-яким з пп. від 1 до 9, який відрізняється тим, що стадії (а) і (Б) проводять як реакцію в одній посудині без виділення захищеного дигідроксилактону (Іа).
11. Спосіб за будь-яким з пп. від 1 до 10, який відрізняється тим, що стадії (а) і/або (Б) проводять при ос температурі від приблизно 0 до приблизно 30"С.
12. Спосіб за будь-яким з пп. від 1 до 11, який відрізняється тим, що К означає алкільну групу з 5 атомами б вуглецю, більш прийнятно СНз-СНо-С(СН 3)2-. (95) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с» науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800057A SI9800057A (sl) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| PCT/SI1999/000006 WO1999043665A1 (en) | 1998-02-26 | 1999-02-24 | Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56303C2 true UA56303C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=20432210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095504A UA56303C2 (uk) | 1998-02-26 | 1999-02-24 | Спосіб одержання симвастатину та його похідних |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252091B1 (uk) |
| EP (1) | EP1056737B1 (uk) |
| AT (1) | ATE243207T1 (uk) |
| AU (1) | AU3284699A (uk) |
| BG (1) | BG64826B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ297405B6 (uk) |
| DE (1) | DE69908909T2 (uk) |
| EA (1) | EA002370B1 (uk) |
| EE (1) | EE04345B1 (uk) |
| HR (1) | HRP20000467B1 (uk) |
| HU (1) | HU227916B1 (uk) |
| NO (1) | NO326301B1 (uk) |
| PL (1) | PL194713B1 (uk) |
| RS (1) | RS49712B (uk) |
| SI (1) | SI9800057A (uk) |
| SK (1) | SK284137B6 (uk) |
| UA (1) | UA56303C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999043665A1 (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20116A (sl) | 1998-12-02 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov |
| AU1683000A (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-26 | Kaneka Corporation | Process for producing simvastatin |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| US6573392B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| CN1446088A (zh) | 2000-07-27 | 2003-10-01 | 普拉斯化学品有限公司 | 高度纯化的辛伐他汀组合物 |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| SK285772B6 (sk) * | 2002-11-20 | 2007-08-02 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy simvastatínu |
| CN102070587B (zh) * | 2011-01-13 | 2015-10-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一锅法制备辛伐他汀的方法 |
| WO2014168933A1 (en) | 2013-04-08 | 2014-10-16 | Cytodyn Inc. | Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines |
| CN104311517B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-06-06 | 上海应用技术学院 | 他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN104356120B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-05-03 | 上海应用技术学院 | 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN105111173B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-06-23 | 上海应用技术学院 | 他汀含氟衍生物及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR69216B (uk) | 1979-06-15 | 1982-05-07 | Merck & Co Inc | |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| DE3480923D1 (de) * | 1983-10-11 | 1990-02-08 | Merck & Co Inc | Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten. |
| US4845237A (en) * | 1987-04-15 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| CA2036962C (en) | 1990-02-26 | 1998-09-15 | Ann E. Decamp | Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| SI9500238A (en) | 1995-07-27 | 1997-02-28 | Krka Tovarna Zdravil | Procedure for the production of lovastatin |
-
1998
- 1998-02-26 SI SI9800057A patent/SI9800057A/sl unknown
-
1999
- 1999-02-24 EP EP99936072A patent/EP1056737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AT AT99936072T patent/ATE243207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CZ CZ20002857A patent/CZ297405B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 SK SK1258-2000A patent/SK284137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EA EA200000881A patent/EA002370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 PL PL99342511A patent/PL194713B1/pl unknown
- 1999-02-24 AU AU32846/99A patent/AU3284699A/en not_active Abandoned
- 1999-02-24 DE DE69908909T patent/DE69908909T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 RS YUP-466/00A patent/RS49712B/sr unknown
- 1999-02-24 UA UA2000095504A patent/UA56303C2/uk unknown
- 1999-02-24 HU HU0100743A patent/HU227916B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/SI1999/000006 patent/WO1999043665A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-24 EE EEP200000479A patent/EE04345B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-07 HR HR20000467A patent/HRP20000467B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 NO NO20004221A patent/NO326301B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 BG BG104749A patent/BG64826B1/bg unknown
- 2000-09-22 US US09/668,101 patent/US6252091B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20004221D0 (no) | 2000-08-23 |
| SI9800057A (sl) | 1999-08-31 |
| HRP20000467B1 (en) | 2009-02-28 |
| AU3284699A (en) | 1999-09-15 |
| RS49712B (sr) | 2007-12-31 |
| CZ297405B6 (cs) | 2006-12-13 |
| EA200000881A1 (ru) | 2001-02-26 |
| SK284137B6 (sk) | 2004-09-08 |
| DE69908909D1 (de) | 2003-07-24 |
| PL342511A1 (en) | 2001-06-18 |
| US6252091B1 (en) | 2001-06-26 |
| HRP20000467A2 (en) | 2001-02-28 |
| HUP0100743A2 (hu) | 2001-11-28 |
| SK12582000A3 (sk) | 2002-01-07 |
| EP1056737B1 (en) | 2003-06-18 |
| DE69908909T2 (de) | 2003-12-04 |
| NO20004221L (no) | 2000-08-23 |
| BG64826B1 (bg) | 2006-05-31 |
| WO1999043665A1 (en) | 1999-09-02 |
| EA002370B1 (ru) | 2002-04-25 |
| HUP0100743A3 (en) | 2002-04-29 |
| HU227916B1 (en) | 2012-06-28 |
| YU46600A (sh) | 2003-12-31 |
| PL194713B1 (pl) | 2007-06-29 |
| CZ20002857A3 (cs) | 2000-11-15 |
| BG104749A (en) | 2001-04-30 |
| ATE243207T1 (de) | 2003-07-15 |
| EE04345B1 (et) | 2004-08-16 |
| EP1056737A1 (en) | 2000-12-06 |
| EE200000479A (et) | 2002-02-15 |
| NO326301B1 (no) | 2008-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2392264C2 (ru) | Получение производных глицерола и соответствующих промежуточных продуктов | |
| UA56303C2 (uk) | Спосіб одержання симвастатину та його похідних | |
| KR100672269B1 (ko) | 심바스타틴의 제조 방법 | |
| KR100538674B1 (ko) | 신규 중간체를 통한 반합성 스타틴의 제조 방법 | |
| US6472542B1 (en) | Method for alkylating the alpha carbon of the 2-methylbutyrate secondary chain of lovastatin | |
| AU743309B2 (en) | Process for producing simvastatin | |
| EP1149086B1 (en) | Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| US7094912B2 (en) | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones | |
| KR100322630B1 (ko) | 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| WO2022195288A1 (en) | Process for the preparation of an n-acylethanolamide derivative | |
| JP5623099B2 (ja) | Ｎ−オキシカルボニル−（２ｓ）−オキシカルボニル−（５ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法 | |
| CZ20033040A3 (en) | Process for preparing simvastatin and derivatives thereof | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| KR20030040858A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 | |
| EP1786765A1 (en) | An improved process for lactonization in the preparation of statins |