SK285772B6 - Spôsob prípravy simvastatínu - Google Patents
Spôsob prípravy simvastatínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285772B6 SK285772B6 SK1649-2002A SK16492002A SK285772B6 SK 285772 B6 SK285772 B6 SK 285772B6 SK 16492002 A SK16492002 A SK 16492002A SK 285772 B6 SK285772 B6 SK 285772B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- simvastatin
- reaction
- group
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) reakciou chráneného diollaktonu vzorca (II) a acylačného činidla v prítomnosti imidazolu a dimetylaminopyridínu v prostredí organického rozpúšťadla priteplote -10 °C až teplote varu použitého rozpúšťadla.
Description
Vynález je z oblasti farmaceutickej chémie. Týka sa procesu výroby simvastatinu, ktorý sa ako inhibítor HMG-CoA reduktázy používa pri liečbe hypercholesterolémie.
Doterajší stav techniky
Známe procesy prípravy simvastatinu ajeho derivátov môžeme principiálne rozdeliť do dvoch syntetických postupov. Do prvej skupiny patria postupy priamej metylácie metylbutyrylového postranného reťazca v skelete lovastatínu. V druhej skupine sú tzv. transesterifikačné postupy.
Prvý typ reakcií - priama alkylácia postranného metylbytyrylového reťazca je opísaná vEP-B-137445 a EP-B-299656. Tieto postupy používajú kovové alkylamidy a metylhalogenidy. Nevýhodou týchto postupov je neúplná premena východiskového lovastatínu na simvastatín a jeho prítomnosť v konečnom produkte. Molekuly simvastatinu a lovastatínu sa líšia len metylskupinou, takže je veľmi ťažké ich navzájom oddeliť zo zmesi obsahujúcej simvastatín aj lovastatín bežnými separačnými metódami.
Druhý typ reakcii je opísaný v EP-B-33538 a pozostáva z hydrolýzy lovastatínu, laktonizácie, zavedenia chrániacej silylskupiny, acylácie, desilylácie. Acylácia prebieha pri teplote 100 °C v prítomnosti 4-pyrrolidino pyridínu alebo dialkylaminopyridínu počas 18 až 36 hodín. Tieto reakčné podmienky vedú k tvorbe podstatného množstva nežiaduceho vedľajšieho produktu (dehydroderivátu ako následok eliminácie terc.- butyldimetylsilyloxylového radikálu, ktorý plní funkciu chrániacej skupiny hydroxylu v ô-valerolaktónovom skelete. Po ukončení reakcie je v zmesi ďalej významné množstvo nezreagovaného diollaktonu.
V EP-B-287340 je opísaný zlepšený postup acylácie pri príprave antihypercholesterolemických zlúčenín, využívajúci vhodný acylchlorid v kombinácii s bromidom alkalického kovu a dialkylaminopyridínom. Reakcia prebieha pri relatívne vysokej teplote 70 °C v rozpúšťadle, výhodne v pyridíne. Množstvo dehydroderivátu sa pohybuje do 2 %.
V patentovom spise WO 00/32585 je opísaný postup acylácie chráneného diollaktonu acylchloridom aktivovaným halogenidom kovu v organickom rozpúšťadle bez prítomnosti dimetylaminopyridínu. Nevýhodou je, že nedochádza k úplnej konverzii chráneného diollaktonu na chránený simvastatín.
V US 6,252,091 sa používa pri selektívnej acylácii chráneného diollaktonu N-metylimidazol, ktorý plní úlohu bázy a súčasne aj rozpúšťadla. Reakcia prebieha pri nízkej teplote 0 až 30 °C. Množstvo nežiaduceho dehydroderivátu sa pohybuje pod 1 %. Nevýhodou uvedeného postupu je predĺžený čas reakcie - 42 hodín a použitie komerčne nedostupného N-metylimidazolu.
V patentovom spise WO 01/72734 Al sa chránený diollakton selektívne acyluje karboxylovou kyselinou, ktorá sa aktivuje trialkylfosfínom a halogénovou zlúčeninou. Množstvo dehydroderivátu sa pohybuje v intervale 1 až 2 %. Nevýhodou je predĺžený reakčný čas - 20 hodín a práca s trialkylfosfínom.
V patentovom spise WO 01/45484 A2 sa chránený derivát diollaktonu acyluje acyloxy trifenylfosfoniovou soľou počas 10 hodín. Nevýhodou je predĺžený reakčný čas a nutnosť prípravy acylačného činidla, ktoré nie je komerčne bežne dostupné.
Uvedené ťažkosti pri priemyselnej realizácii je možné odstrániť postupom podľa vynálezu, pri ktorom sa používajú komerčne bežne dostupné suroviny.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je proces prípravy zlúčeniny vzorca (I)
kde R j e C i až C12 alkyl o vá skupina,
R] je chrániaca skupina, reakciou chráneného diollaktonu vzorca (II)
kde R] je chrániaca skupina, a acylačného činidla v prítomnosti imidazolu a dimetylaminopyridínu v prostredí rozpúšťadla zo skupiny aromatických uhľovodíkov alebo chlórovaných alifatických uhľovodíkov pri teplote -10 °C až teplote varu použitého rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca (I) sú účinné antihypercholesterolemické zlúčeniny, medzi ktoré patrí aj simvastatín. Vo vzorci (I) skupina R môže byť Cj až C,2 rozvetvená alebo priama alkylová skupina, výhodne C5 alkyl a v prípade simvastatinu CH3- CH2- C(CH3)2- skupina.
Vhodným príkladom chrániacej skupiny R! sú skupiny všeobecne používané na selektívnu ochranu hydroxy skupiny ako sú silyl skupiny. Výhodné sú trialkylsilylskupiny ako, napr. izopropyldimetyl, trifenylmetyl, dimetylsilyl, terc.-butyldifenylsilyl, metyldiizopropylsilyl, tribenzylsilyl, triizopropylsilyl, najvýhodnejšie terc.-butyldimetylsilyl skupina.
Acylačné činidlo je vhodná aktivovaná forma kyseliny vzorca (III)
R-CO-OH (III), kde R skupina je rovnaká ako vo vzorci (I).
Výhodné aktivované formy kyseliny sú halogenidy alebo anhydridy kyselín, čo sú komerčné suroviny, čim sa stáva proces dostupný a vhodný na priemyselné využitie, alebo v reakčnej zmesi in situ vznikajúci intermediát vzorca (Hlc) (R-CO-Imidazol)+ X' (IIIc),
SK 285 772 B6 kde X je chlór, bróm alebo zvyšok kyseliny R-COO, R je C] až C12 alkylová skupina, výhodne CH3- CH2C(CH3)2- skupina.
Rozpúšťadlo je akékoľvek inertné rozpúšťadlo zo skupiny aromatických uhľovodíkov, výhodne toluén, alebo chlórované alifatické uhľovodíky, výhodne dichlóretán.
Doterajšie postupy acylácie chráneného diollaktonu vzorca (II) v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote, alebo pri teplote varu rozpúšťadla aj pri použití katalyzátorov typu dimetyl aminopyridínu, halogenidov alkalických kovov, 4-pyrrolidinopyridínu a v prítomnosti organickej bázy typu pyridín, trietylamín poskytovali reakčnú zmes so zvýšeným množstvom nežiadúcich produktov vedľajších reakcii, najmä dehydroderivát(nenasýtený laktón), ktorých odstránenie z reakčnej zmesi je pracné a spôsobuje problémy, napr. pri kryštalizácii amónnej soli simvastatínu.
Prekvapujúce bolo zistenie, že použitie imidazolu ako bázy v rozpúšťadle pri zvýšenej teplote alebo teplote varu rozpúšťadla a v prítomnosti katalyzátora dimetyl aminopyridínu poskytuje pri acylácii reakčnú zmes s nízkym podielom nežiaducich produktov vedľajších reakcií, najmä dehydroderivátu (typicky pod 0,8 %) a vysokým podielom produktu acylácie (typicky nad 98 %). Selektivita reakcie sa dosiahne tým, že šaržovanie surovín - rozpúšťadla, silyldiollaktonu, imidazolu, dimetylaminopyridínu a acylačného činidla sa prevádza pri -10 °C až 10 °C. Ďalej sa zistilo, žc použitie imidazolu a usporiadanie reakčných podmienok podľa predmetu patentu má vplyv na množstvo acylačného činidla, ktoré je nižšie ako pri doteraz známych postupoch acylácie chráneného diollaktonu vzorca (II). Na dosiahnutie konverzie chráneného diollaktonu vzorca (II) na zlúčeninu vzorca (I) sa používa 1,5-3 molámy prebytok acylačného činidla na použitý chránený diollakton vzorca (II), výhodne 2,3 molámy prebytok. Reakcia prebieha už pri laboratórnej teplote, vyžaduje však predĺžený reakčný čas. Zvýšenie teploty vedenia reakcie až k teplote varu organického rozpúšťadla skracuje potrebný čas konverzie chráneného diollaktonu na príslušný acylderivát, bez vplyvu na selektivitu reakcie.
Spracovanie reakčnej zmesi po ukončení acylácie je veľmi jednoduché vzhľadom na použité organické rozpúšťadlo, v ktorom je produkt acylácie rozpustný. Nezreagované acylačné činidlo sa rozloží pridaním prebytku vody, C,-C2 alkanolu alebo ich zmesi a imidazol vo forme soli sa izoluje z reakčnej zmesi filtráciou alebo extrahovaním vodou. Odstránenie chrániacej skupiny R| v zlúčenine vzorca (I) sa môže previesť známymi postupmi, v prípade simvastatinu napr. použitím tetrabutylamóniumfluoridu v prostredí kyseliny octovej (EP-B-33 538) alebo použitím BF3 eterátu (EP-A-444 888) alebo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v prostredí THF, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, metoxyetán, dietyléter (WO 01/45484 A2).
Výhodou procesu podľa predmetu vynálezu je v porovnaní so známymi postupmi vysoký výťažok produktu vzorca (I), typicky nad 98 %, vysoká reprodukovateľnosť procesu, výrazné potlačenie vedľajších reakcií a redukcia nežiaducich nečistôt najmä dehydroderivátu (nenasýtený lakton), použitie komerčne dostupných reagencií, čím sa postup stáva použiteľný v priemyselnom meradle.
Hlavnou prednosťou postupu podľa vynálezu je vysoká čistota produktu vzorca (I), čo umožňuje použitie menej náročných čistiacich operácií pri izolácii napr. simvastatínu, čim sa stáva proces výroby simvastatínu vysokej čistoty ekonomickým. Zníženie množstva acylačného činidla významne prispelo k ekológii a ekonomike výroby simvastatinu.
Spôsob výroby podľa vynálezu je ilustrovaný nasledovnými príkladmi uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad č. 1 Príprava 6(R)-[2[8(S)-(2,2-Dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-1,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-1 (S)] -4(R)-tert-butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón-u
Do 1 lt trojhrdlej banky vybavenej miešadlom, spätným chladičom sa za miešania a chladenia na -10 °C postupne našaržuje 300 ml toluénu, 40 g silyldiollaktonu (0,092 molu), 15,15 g imidazolu(0,22 molu), O,85g N,N-dimetylaminopyridínu (0,007 molu) a 29,6g 2,2-dimetylbutyrylchloridu (0,22 molu). Zmes sa pod jemným prívodom inertného plynu vyhreje do refluxu (111 až 114 °C) a mieša sa pri tejto teplote 6 hodín. Konverzia silyldiollaktonu na silylsimvastatín sa monitoruje HPLC. Čistota silylsimvastatínu je 98,12 % plošných, dehydrosimvastatín 0,55 % plošných.
Vzniknutý silylsimvastatín sa izoluje z reakčnej zmesi a môže sa previesť na simvastatin odstránením chrániacej silylskupiny známymi postupmi.
Hodnoty nameraných NMR spektier silylsimvastatínu podľa príkladu 1:
'H-NMR(300 MHz, CDCL) v ppm
NMR sotktrum
Teb, NMR SilylsimvastaEÍnu
(10,1 μ^/ml v mciwrolc) λ [nm] Λ ηΓ........ 0.2Ϊ74
239 0.31,18
247 0.2?9l
SK 285 772 B6
Príklad č. 2 Príprava 6(R)-[2[8(S)-(2-Metylpropanoyloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S)]-4(R)-tert-butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón-u (produkt)
Do 1 It trojhrdlej banky vybavenej miešadlom, spätným chladičom sa za miešania a chladenia na -10 °C postupne našaržuje 300 mi 1,2-dichlóretánu, 40 g silyldiollaktonu (0,092 molu), 15,15 g imidazolu (0,22 molu), 0,85g N,N-dimetylaminopyridínu (0,007molu) a 23,44g 2-metylpropionylchloridu (0,22molu). Zmes sa pod jemným prívodom inertného plynu vyhreje do refluxu (85 - 87 °C) a mieša sa pri tejto teplote 24 hodín. Konverzia silyldiollaktonu na 6(R)-[2[8(S)-(2-metylpropanoyloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-1,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-1 (S)] -4(R)-tert-butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón sa monitoruje HPLC. Čistota produktu je 97,5 % plošných, dehydroderivát 0,8 % plošných.
Vzniknutý produkt sa izoluje z reakčnej zmesi a môže sa previesť na 6(R)-[2[8(S)-(2-metylpropanoyloxy)-2(S), 6(R)-dimetyl-l, 2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-1 (S)]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón odstránením chrániacej silylskupiny známymi postupmi.
foioha JC
| d,'ppm | d*ppm | J/Hz | |
| J | 68.0 326 27.5 | 5.37 m 2 42 - 2.39 m | |
| 4 | 129.7 | 5 51 m | |
| 4a | 131.6 | ||
| 5 | 128.4 | 6 00 d | 9.7 |
| 6 | 133.1 | 5 78 dd | 9.7.6.2 |
| 7 | 33.8 | 2.42 2.39 m | |
| 8 | 36.8 | 1.60 m | |
| 8a | 374 | 2.20 m | |
| 9 10 C-3 CH, | 23.9 33.0 22.8 | 1.07 d | 7.4 |
| C-7-CI1, | 13 9 | 0.89 d | 7.0 |
| ľ | 76.3 | 4.64 m | |
| y 4’ | 36.0 62.5 | 4.36 m | |
| 5' | 38.6 | 2.69 dd | 17.5,5.0 |
| 6' 1“ | 170.6 177.4 | 2.58 ddd | 17.5.3.7, 1.6 |
| 2 | 34.5 | ||
| 3“ | 18.6 | ÍJ5d | 4.5 |
| 19.5 | 1.13 d | 4.5 |
Priemyselná využiteľnosť
kde Rje C, až C12 alkylová skupina, v prípade simvastatínu CH3- CH2- C(CH3)2- skupina,
Rje trialkylsilyl, triarylsilyl skupina z chráneného diollaktonu vzorca (II),
kde R] má uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pôsobením acylačného činidla na chránený diollakton vzorca (II), pričom použité acylačné činidlo je v 1,5 až 3 molámom prebytku na použitý chránený diollakton vzorca (II), v prítomnosti imidazolu a dimetylaminopyridínu v prostredí rozpúšťadla vybraného zo skupiny aromatických uhľovodíkov, výhodne toluén, alebo chlórovaných alifatických uhľovodíkov, výhodne dichlóretán, pri teplote -10 °C až teplote varu použitého rozpúšťadla.
Claims (1)
- 2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že acylačné činidlo je acylhalogenid vzorca (Hla)R-CO-halogén (Hla) alebo anhydrid kyseliny vzorca (Illb) (R-CO)2O (111b), alebo v reakčnej zmesi in situ vznikajúci intermediát vzorca (Hlc) (R-CO-Imidazol)+ X' (Hlc), kde X je chlór, bróm alebo zvyšok kyseliny R-COO, R je C| až Cl2 alkylová skupina, výhodne CH3- CH2C(CH3)2- skupina.Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri priemyselnej výrobe substancie simvastatín, ktorá sa následne používa ako inhibítor HMG-CoA reduktázy na výrobu liekových foriem na liečbu hypercholesterolémie.Koniec dokumentuPATENTOVÉ NÁROKY1. Proces prípravy zlúčeniny vzorca (I)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1649-2002A SK285772B6 (sk) | 2002-11-20 | 2002-11-20 | Spôsob prípravy simvastatínu |
| CZ20033040A CZ303914B6 (cs) | 2002-11-20 | 2003-11-07 | Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1649-2002A SK285772B6 (sk) | 2002-11-20 | 2002-11-20 | Spôsob prípravy simvastatínu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16492002A3 SK16492002A3 (sk) | 2004-06-08 |
| SK285772B6 true SK285772B6 (sk) | 2007-08-02 |
Family
ID=32391148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1649-2002A SK285772B6 (sk) | 2002-11-20 | 2002-11-20 | Spôsob prípravy simvastatínu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303914B6 (sk) |
| SK (1) | SK285772B6 (sk) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| SI9800057A (sl) * | 1998-02-26 | 1999-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| SI20116A (sl) * | 1998-12-02 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov |
-
2002
- 2002-11-20 SK SK1649-2002A patent/SK285772B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-07 CZ CZ20033040A patent/CZ303914B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20033040A3 (en) | 2004-07-14 |
| SK16492002A3 (sk) | 2004-06-08 |
| CZ303914B6 (cs) | 2013-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| JP2009185041A (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| KR100687820B1 (ko) | 나프록센 니트록시알킬에스테르의 제조방법 | |
| US6384238B1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof | |
| CZ297405B6 (cs) | Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu | |
| US6833461B2 (en) | Process for preparing simvastatin | |
| SK285772B6 (sk) | Spôsob prípravy simvastatínu | |
| EP1463723A1 (en) | Process for the preparation of simvastatin | |
| JP3946521B2 (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| KR100322630B1 (ko) | 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| US7094912B2 (en) | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones | |
| KR100286421B1 (ko) | 고지혈증 치료 화합물의 개선된 제조방법 | |
| KR100502833B1 (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 | |
| JP3852618B2 (ja) | ６−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法 | |
| KR100565958B1 (ko) | 심바스타틴의 제조방법 | |
| KR100503022B1 (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| KR20050060281A (ko) | 심바스타틴의 제조 방법 | |
| WO2005069741A2 (en) | Process for producing simvastatin using novel hydrazide intermediates | |
| KR20030040858A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 | |
| WO2005012279A1 (en) | Lactonization process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20111120 |