SK16492002A3 - Spôsob prípravy simvastatínu - Google Patents

Description

Spôsob prípravy simvastatínu.

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti farmaceutickej chémie. Týka sa procesu výroby simvastatínu, ktorý sa ako inhibítor HMG-CoA reduktázy používa pri liečbe hypercholesterolémie.

Doterajší stav techniky

Známe procesy prípravy simvastatínu a jeho derivátov môžeme principiálne rozdeliť do dvoch syntetických postupov. Do prvej skupiny patria postupy priamej metylácie metylbutyrylového postranného reťazca v skelete lovastatínu. V druhej skupine sú tzv. transesterifikačné postupy.

Prvý typ reakcií - priama alkylácia postranného metylbytyrylového reťazca je popísaná v EP-B-137445 a EP-B-299656. Tieto postupy používajú kovové alkylamidy a metylhalogenidy. Nevýhodou týchto postupov je neúplná premena východzieho lovastatínu na simvastatín a jeho prítomnosť v konečnom produkte. Molekuly simvastatínu a lovastatínu sa líšia len metylskupinou, takže je veľmi ťažké ich navzájom oddeliť zo zmesi obsahujúcej simvastatín aj lovastatín bežnými separačnými metódami.

Druhý typ reakcií je popísaný v EP-B-33538 a pozostáva z hydrolýzy lovastatínu, laktonizácie, zavedenia chrániacej silylskupiny, acylácie, desilylácie. Acylácia prebieha pri teplote 100° C v prítomnosti 4-pyrrolidino pyridínu alebo dialkylaminopyridínu po dobu 18 až 36 hodín. Tieto reakčné podmienky vedú k tvorbe podstatného množstva nežiadúceho vedľajšieho produktu (dehydroderivátu ako následok eliminácie terc.butyldimetylsilyloxylového radikálu, ktorý plní funkciu chrániacej skupiny hydroxylu v δvalerolaktónovom skelete. Po ukončení reakcie je v zmesi ďalej významné množstvo nezreagovaného diollaktonu.

V EP-B-287340 je popísaný zlepšený postup acylácie pri príprave antihypercholesterolemických zlúčenín, využívajúci vhodný acylchlorid v kombinácii s bromidom alkalického kovu a dialkylaminopyridínom. Reakcia prebieha pri relatívne vysokej teplote 70° C v rozpúšťadle, výhodne v pyridíne. Množstvo dehydroderivátu sa pohybuje do 2%.

V patentovom spise WO 00/32585 je popísaný postup acylácie chráneného diollaktonu acylchloridom aktivovaným halogenidom kovu v organickom rozpúšťadle bez prítomnosti dimetylaminopyridínu. Nevýhodou je, že nedochádza k úplnej konverzii chráneného diollaktonu na chránený simvastatín.

V US 6,252,091 sa používa pri selektívnej acylácii chráneného diollaktonu Nmetylimidazol, ktorý plní úlohu bázy a súčasne aj rozpúšťadla. Reakcia prebieha pri nízkej teplote 0 až 30°C. Množstvo nežiadúceho dehydroderivátu sa pohybuje pod 1%. Nevýhodou uvedeného postupu je predĺžená doba reakcie - 42 hodín.

V patentovom spise WO 01/72734 Al sa chránený diollakton selektívne acyluje karboxylovou kyselinou, ktorá sa aktivuje trialkylfosfmom a halogénovou zlúčeninou. Množstvo dehydroderivátu sa pohybuje v intervale 1 až 2 %. Nevýhodou je predĺžený reakčný čas

- 20 hodín a práca s trialkylfosfmom.

V patentovom spise WO 01/45484 A2 sa chránený derivát diollaktonu acyluje acyloxy trifenylfosfoniovou soľou po dobu 10 hodín. Nevýhodou je predĺžený reakčný čas a nutnosť prípravy acylačného činidla, ktoré nie je komerčne bežne dostupné.

Uvedené ťažkosti pri priemyselnej realizácii je možné odstrániť postupom podľa vynálezu, pri ktorom sa používajú komerčne bežne dostupné suroviny.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je proces prípravy zlúčeniny vzorca (I)

kde R je Ci až C12 alkylová skupina Ri je chrániaca skupina reakciou chráneného diollaktonu vzorca (Π)

kde Ri je chrániaca skupina, na ktorý sa pôsobí acylačným činidlom v prítomnosti imidazolu v prostredí organického rozpúšťadla a dimetylaminopyridínu.

Zlúčeniny vzorca (I) sú účinné antihypercholesterolemické zlúčeniny, medzi ktoré patrí aj simvastatín . Vo vzorci (I) skupina R môže byť Ci až C12 rozvetvená alebo priama alkylová skupina, výhodne C5 alkyl a v prípade simvastatínu CH3- CH₂- C(CH3)2- skupina.

Vhodným príkladom chrániacej skupiny Ri sú skupiny všeobecne používané pre selektívnu ochranu hydroxy skupiny ako sú silyl skupiny. Výhodné sú trialkylsilylskupiny ako sú izopropyldimetyl, trifenylmetyl, dimetylsilyl, terc.-butyldifenylsilyl, metyldiizopropylsilyl, tribenzylsilyl, triizopropylsilyl, najvýhodnejšie terc.-butyldimetylsilyl skupina.

Acylačné činidlo je vhodná aktivovaná forma kyseliny vzorca (III)

R-CO-OH kde R skupina je rovnaká ako vo vzorci (I).

Výhodné aktivované formy kyseliny sú halogenidy alebo anhydridy kyselín, čo sú komerčné suroviny, čím sa stáva proces dostupný a vhodný pre priemyselné využitie, alebo v reakčnej zmesi in situ vznikajúci intermediát vzorca (IIIc) (R-CO-Imidazol)⁺ X’ (Hlc) kde X je chlór, bróm alebo zvyšok kyseliny R-COO R je Ci až C12 alkylová skupina, výhodne CH₃- CH2- C(CH₃)2- skupina.

Organické rozpúšťadlo je akékoľvek inertné rozpúšťadlo zo skupiny alifatických alebo aromatických uhľovodíkov alebo chlórované alifatické uhľovodíky, ktoré sú pri bežnej teplote kvapalné.

Doterajšie postupy acylácie chráneného diollaktonu vzorca (Π) v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote , alebo pri teplote varu rozpúšťadla aj pri použití katalyzátorov typu dimetyl aminopyridínu, halogenidov alkalických kovov, 4-pyrrolidinopyridínu a v prítomnosti organickej bázy typu pyridín, trietylamín poskytovali reakčnú zmes so zvýšeným množstvom nežiadúcich produktov vedľajších reakcií, najmä dehydroderivát(nenasýtený lakton), ktorého odstránenie z reakčnej zmesi je pracné a spôsobuje problémy napr. pri kryštalizácii amónnej soli simvastatínu.

Prekvapujúce bolo zistenie, že použitie imidazolu ako bázy v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote alebo teplote varu rozpúšťadla a v prítomnosti katalyzátora dimetylaminopyridínu poskytuje reakčnú zmes s nízkym podielom nežiadúcich produktov vedľajších reakcií, najmä dehydroderivátu (typicky pod 0,8 %) a vysokým podielom produktu acylácie( typicky nad 98 %). Selektivita reakcie sa dosiahne tým, že šaržovanie surovín organického rozpúšťadla, silyldiollaktonu, imidazolu , dimetylaminopyridínu a acylačného činidla sa prevádza pri -10 °C až 10°C. Reakcia prebieha už pri laboratórnej teplote, vyžaduje však predĺženú reakčnú dobu. Zvýšenie teploty vedenia reakcie až k teplote varu organického rozpúšťadla skracuje potrebný čas konverzie chráneného diollaktonu na príslušný acylderivát, bez vplyvu na selektivitu reakcie.

Spracovanie reakčnej zmesi po ukončení acylácie je veľmi jednoduché vzhľadom na použité organické rozpúšťadlo, v ktorom je produkt acylácie rozpustný. Nezreagované acylačné činidlo sa rozloží pridaním prebytku vody, C1-C2 alkanolu alebo ich zmesi a imidazol vo forme soli sa izoluje z reakčnej zmesi filtráciou alebo extrahovaním vodou. Odstránenie chrániacej skupiny Ri v zlúčenine vzorca (I) sa môže previesť známymi postupmi, v prípade simvastatínu napr. použitím tetrabutylamóniumfluoridu v prostredí kyseliny octovej (EP-B-33 538 ) alebo použitím BF₃ eterátu (EP-A-444 888) alebo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v prostredí THF, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, metoxyetán, dietyléter ( WO 01/45484 A2).

Výhodou procesu podľa predmetu vynálezu je v porovnaní so známymi postupmi vysoký výťažok produktu vzorca (I), typicky nad 98 %, vysoká reprodukovateľnosť procesu, výrazné potlačenie vedľajších reakcií a redukcia nežiadúcich nečistôt najmä dehydroderivátu (nenasýtený lakton), použitie komerčne dostupných reagencií, čím sa postup stáva použiteľný v priemyselnom merítku.

Hlavnou prednosťou postupu podľa vynálezu je vysoká čistota produktu vzorca (I), čo umožňuje použitie menej náročných čistiacich operácií pri izolácii napr.simvastatínu, čím sa stáva proces výroby simvastatínu vysokej čistoty ekonomickým.

Spôsob výroby podľa vynálezu je ilustrovaný nasledovnými príkladmi uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Príklad č.l

Príprava

6(R)-[2[8(S)-(2,2-dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S)] 4(R)-tert-butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-on-u.

Do 1 lt trojhrdlej banky opatrenej miešadlom, zpätným chladičom sa za miešania a chladenia na -10° C postupne našaržuje 300 ml toluénu, 40 g silyldiollaktonu (0,092 molu), 15,15 g imidazolu( 0,22 molu), 0,85g Ν,Ν-dimetylaminopyridínu ( 0,007molu) a 29,6g 2,2dimetylbutyrylchloridu (0,22molu). Zmes sa pod jemným prívodom inertného plynu vyhreje do refluxu ( 111 až 114°C) a mieša sa pri tejto teplote 6 hodín. Konverzia silyldiollaktonu na silylsimvastatín sa monitoruje HPLC. Čistota silylsimvastatínu je 98,12 % plošných, dehydrosimvastatín 0,55 % plošných.

Vzniknutý silylsimvastatín sa izoluje z reakčnej zmesi a môže sa previesť na simvastatín odstránením chrániacej silylskupiny známymi postupmi.

Príklad č.2

Príprava

6(R)-[2[8(S)-(2-metylpropanoyloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S)] 4(R)-tert-butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-on-u (produkt).

Do 1 lt trojhrdlej baňky opatrenej miešadlom, zpätným chladičom sa za miešania a chladenia na -10° C postupne našaržuje 300 ml 1,2-dichlóretánu, 40 g silyldiollaktonu (0,092 molu), 15,15 g imidazolu( 0,22 molu), 0,85g Ν,Ν-dimetylaminopyridínu ( 0,007molu) a 23,44g 2metylpropionylchloridu (0,22molu). Zmes sa pod jemným prívodom inertného plynu vyhreje do refluxu ( 85-87°C) a mieša sa pri tejto teplote 24 hodín. Konverzia silyldiollaktonu na 6(R)[2[8(S)-(2-metylpropanoyloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S)] —4(R)tert-butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-on sa monitoruje HPLC. Čistota produktu je 97,5 % plošných, dehydroderivát 0,8 % plošných.

Vzniknutý produkt sa izoluje z reakčnej zmesi a môže sa previesť na 6(R)-[2[8(S)-(2metylpropanoyloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-1,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S)] -4(R)-hydroxy3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-on odstránením chrániacej silylskupiny známymi postupmi.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri priemyselnej výrobe substancie simvastatín, ktorá sa následne používa ako inhibítor HMG-CoA reduktázy na výrobu liekových foriem pre liečbu hypercholesterolémie.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Proces prípravy zlúčeniny vzorca (I) kde R je Ci až C12 alkylová skupina, v prípade simvastatínu CH₃- CH2- C(CH₃)2- skupina. Ri je silyl, trialkylsilyl, terc.-butyldimetylsilyl alebo acyl chrániaca skupina z chráneného diollaktonu vzorca (Π) kde Ri má hore uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pôsobením acylačného činidla v prítomnosti imidazolu a dimetylaminopyridínu.
2. 2. Proces prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je inertné rozpúšťadlo zo skupiny alifatických alebo aromatických uhľovodíkov, r

   najvýhodnejšie toluén , alebo chlórované alifatické uhľovodíky, ktoré sú pri bežnej teplote kvapalné, najvýhodnejšie dichlóretán.
3. 3. Proces prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí -10 °C až 145 °C, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
4. 4. Proces prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku laž 3, vyznačujúci sa tým, že acylačné činidlo je acylhalogenid vzorca (Hla)

   R-CO-halogén (Hla) anhydrid kyseliny vzorca (IHb) (R-CO)₂O (IHb) alebo v reakčnej zmesi in situ vznikajúci intermediát vzorca (IIIc) (R-CO-Imidazol)⁺ X’ (IIIc) kde Xje chlór, bróm alebo zvyšok kyseliny R-COO,

   R je Ci až C12 alkylová skupina, výhodne CH3- CH₂- C(CH3)₂- skupina.